KR810001817B1 - 페니실린 설폭사이드로부터 설피닐클로라이드를 제조하는 방법 - Google Patents

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Description

페니실린 설폭사이드로부터 설피닐클로라이드를 제조하는 방법

본 발명은 중간체로 유용한 다음 일반식(I)의 설피닐 클로라이드의 개량된 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서 R₁은 카복실산의 보호 그룹이고, R은a)수소, C₁~C₃알킬, 할로메틸, 시아노메틸, 벤질옥시, 4-니트로벤질옥시, 3급-부틸옥시 2,2,2-트리클로로에톡시, 4-메톡시벤질옥시, 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일; 또는 b)페닐 또는 하나 또는 두개의 할로겐, 보호된 하이드록시, 하니트, 로시아, 노트리플루오로메틸, C₁~C₄알킬, 또는 C₁~C₄알콕시치등으로 치환된 페닐을 나타내는 R', 또는 c) R＂가 상기 R'와 같거나 또는 1,4-사이클로헥사디에닐, 2-티에닐, 또는 3-티에닐; m은 0또는 1, Q는 산소 또는 황으로서 m이 1이면 R＂가 R'인 일반식 R＂-()의 그룹이거나, 또는; d) R＂는 상기에서와 같고 R₂는 보호된 하이드록시 또는 보호된 이미노인 일반식

의 그룹이다.

본 발명은 페니실린 설폭사이드 에스테르 75℃내지 135℃의 온도에서 알킬렌 옥사이드 및 산화칼슘 존재하에 N-클로로할로겐화제와 반응시켜 2-클로로-설리닐아제티딘-4-은 중간체를 제조하는 개량된 제조방법에 관한 것이다. 알킬렌옥사이드, 칼슘옥사이드 및 알켈렌 옥사이드와 칼슘옥사이드의 모든 전환생성물에 분리하여 얻은 중간체 물질을 프리델-크래프트(Friedel-Craft)촉매 존재하에서 페환시켜 3-엑서메틸렌세팜 설폭사이드를 제조할 수 있다.

최근에 발행된 미합중국특허 제3,843,682호에는 2-클로로설피닐-3-이미도-아제티딘-4-온으로도 명령되는 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-이미도-1-아제티디닐)3-부테노에이트 에스테르 제조방법이 기술되어 있다. 이 화합물은 75℃ 내지 120℃에서 상응하는 페니실린 설폭사이드 에스테르를 설퍼릴 클로라이드와 반응시켜 제조한다. 이 방법은 출발물질로서 6-이미도 페니실린 설폭사이드 에스테르를 사용할때에만 극한되므로 이 방법에 의해서는 3-이미도-치환-2-클로로설피닐아제티딘-4-온만이 제조된다. 천연의 페니실린 G 및/또는 페니실린 V의 쉽게 얻을 수 있는 페니실린 설폭사이드 유도체를 포함한 6-아미도 페니실린 설폭사이드 에스테르의 사용 또는 사용 가능성에 관하여는 발표된 바 없다.

출발물질로서 6-아미도 페니실린 설폭사이드에 스테르를 사용 하는 미합중국 특허 제3,843,682호에 기술된 반응을 진행시킬때 수득되는 생성물은 2-클로설피닐아제티딘-4-은 생성물이 함유되어 있지 않거나 또는 기껏해야 통상의 분석법에 의해서는 검지할 수 없을 정도의 미량을 함유하는 복잡한 혼합물이다. 그러므로 이 이전에 기술된 방법은 출발물질인 페니실린 설폭사이드의 6번 위치에 아미드성 수소가 없는 것을 필요로 하기 때문에 명백한 결점을 갖게 된다.

1976년 6월 23일 발행된 벨기에 특허 제837040호에는 6-아미도 페니실린 설폭사이드 에스테르로부터 설피닐 클로라이드인 중간물질을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이 방법은 575。내지 135℃에서 N-클로로할로겐화제로 페니실린 설폭사이드를 처리하는 방법이다.

이제 6-아미도 페니실린 설촉 사이드를 상기에 기술된 반응에 따라 설피닐클로라이드로 전환시키는 전환도는 반응규모가 연구용인 실험실적 분량이상으로 증가되면, 즉 예를 들면 출발물질인 페니실린 설폭사이드를 50g이상으로 사용할 경우에는 상당히 감소하게 된다는 것이 명백해졌다.

본 발명에서는 대규모 반응에 있어서(약 100밀리몰 이상) 6-아미도 페니실린 설폭사이드가 상응하는 설피닐클로라이드로 전환되는 전환도는 실질적으로 칼슘옥사이드 존재하에서 반응을 진행시키면 현저히 증가됨을 발견하였다.

본 발명의 제법에 의해 제조된 2-클로로설피닐 아제티딘-4-온은 링을 페환시켜 3-엑소메틸렌세팜설폭사이드에스테르를 제조할 수 있다. 2-클로로설피닐아제티딘-4-울을 상응하는 3-액소메틸렌세팜설폭사이드로 페환시키는 반응은 프리델-크래프트 촉매로 유도한, 설피닐 클로라이드와 출발물질인 아제티딘-4-은의 올레핀 부분이 포함되는 분자내반응이 의해 이루어진다. 이 반응은 일반적으로 프리델-크레프트촉매로서 염화제2주석을 사용하여 진행시킨다.

본 발명의 제법은 다음 일반식(II)의 페니실 린설폭사이드를 약 75℃내지 135℃의 온도에서, 무수 조건하에 불활성 용매중에서 다음 일반식(III)의 에폭사이드 화합물 존재하에 N-클로로할로겐화제와 반응시켜 상기 일반식(I)의 설피닐 클로라이드를 제조하는 방법에 관한 것으로 칼슘 옥사이드 존재하에서 반응을 진행시키는 것을 개량된 점으로 한다.

상기 일반식에서 R_X는 수소 또는 메틸이고 R₁과 R은 기술한 바와 같다.

본 발명의 제법에 의해 제조되는 설피닐 클로라이드의 아미드 작용기의 일반식은 이다. 이 아미드 작용기중 바람직한 것은 R은 다음과 같은 것이다.

a)수소, C₁~C₃알킬, 할로메틸, 시아노메틸, 벤질옥시, 4-니트로벤질옥시, 3급-부틸옥시 2,2,2-트리클로로에톡시, 4-메톡시벤질옥시, 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일이거나, 또는 b)페닐 또는 하나 또는 두개의 할로겐, 보호된 하이드록시,니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁~C₄알킬, 또는 C₁~C₄알콕시등으로 치환된 페닐을 나타내는 R'이거나; 또는 c) R＂가 상기 R'이거나 또는 1,4-사이클로헥사디에닐, 2-티에닐, 또는 3-티에닐이고; m은 0또는 1, Q는 산소 또는 황이고 m이 1이면 R＂가 R'인 일반식

의 그룹이다.

R그룹을 상세히 설명하면 다음과 같다. 수소, 메티, 에틸 n-프로필, 이소프로필, 벤질옥시, t-부틸옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 4-메톡시-벤질옥시, 페닐, 2-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-포밀옥시페닐, 4-니트로페닐, 2-시아노페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-에틸페닐, 4-n-프로필페닐, 4-t-부틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-이소프로필옥시페닐, 4-이소부틸옥시페닐, 1,4-사이클로 헥사디에닐메틸, 벤질, 3-브로모벤질, 2,5-디클로로벤질, 4-클로로아세톡시벤질, 2-니트로벤질, 3-시아노벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-n-부틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-이소프로폭시벤질, 페녹시메틸, 3-요도페녹시, 4-플루오로페녹시메틸, 3-벤질옥시페녹시메틸, 4-벤즈하이드록시페녹시메틸, 3-트리틸옥시페녹시메틸, 4-니트로벤질옥시페녹시메틸, 4-트리메틸실릴옥시페녹시벤질, 3-니트로페녹시메틸, 4-시아노페녹시메틸, 2-트리플루오로메틸메틸페녹시메틸, 3-메틸페녹시메틸, 4-n-프로필페녹시메틸, 4-n-부틸페녹시메틸, 3-메톡시페녹시메틸, 4-에톡시페녹시메틸, 페닐티오메틸, 3-요도메틸티오메틸, 4-플루오로페닐티오메틸, 3-벤질옥시페닐티오메틸, 4-벤즈하이드릴옥시페닐티오메틸, 3-트리틸옥시페닐티오메틸, 4-니트로-벤질옥시페녹시티오메틸, 4-트리메틸실릴옥시페닐티오메틸, 3-니트로페닐티오메틸, 4-시아노페닐티오메틸, 2-트리플루오로메틸페닐티오메틸, 3-메틸페닐티오메틸, 4-n-프로필페닐티오메틸, 4-n-부틸페닐티오메틸, 3-메톡시페닐티오메틸, 4-에톡시페닐티오메틸, α-(벤즈하이드릴옥시)-티엔-2-일메틸, α-(4-니트로벤질옥시)-티엔-2-일메틸, α-(t-부틸옥시카보닐아미노)-티엔-2-일메틸, α-(포밀옥시)-티엔-3-일메틸, α-(벤질옥시)-티엔-3-일메틸, α-(벤질옥시카보닐아미노)-티엔-3-일메틸, α-(클로로아세톡시)-티엔-2-일메틸, α-(t-부틸옥시)-티엔-2-일메틸, α-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-티엔-2-일메틸, α-트리틸옥시벤질, α-(4-메톡시벤질옥시)벤질, α-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)벤질, α-(트리메틸실릴옥시)-4-브로모벤질, α-(벤즈하이드릴옥시카보닐아미노)-3-클로벤질, α-(트리메틸실릴아미노)-4-플루오로벤질, α,4-디(포밀옥시)벤질, α-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-3-클로로아세톡시벤질, α-(4-메톡시벤질옥시카보닐아미노)-4-벤즈하이드릴옥시벤질, α-벤질옥시-3-니트로벤질, α(4-니트로벤질옥시)-2-시아노벤질, α-(t-부톡시카보닐아미노)-4-트리플루오로메틸벤질, α-포밀옥시-4-메틸벤질, α-벤질옥시카보닐아미노-3-n-부틸벤질, α-(벤질옥시카보닐아미노)-4-메톡시벤질, α-포름옥시-3-이소프로폭시벤질, 티엔-2-일메틸, 티엔-3-일메틸 또는 3-(2-클로페녹시)-5-메틸이속사졸일.

R로 정의된 그룹중에서 특히 바람직한 것은 일반식 의 그룹이다. 이중에서 특히 바람직한 것은 R＂가 2-티에닐 또는 페닐인 것이다.

R＂가 페닐이면 m이 1일때 가 산소인 것이 더욱 바람직하다.

R그룹의 정의중에서 ＂보호된 아미노＂와 ＂보호된 하이드록시＂라는 용어가 사용된다.

본 명세서에서의 ＂보호된 아미노＂란 3급-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐-4-니트로-벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로에톡시카보닐, 메틸아세토아세테이트로 제조하는 1-카보메톡시-2-프로페닐 또는 트리메틸실릴과 같은 통상적인 아미노 차단그룹중에 하나로 치환된 아미노 그룹을 말한다. 기타 전형적인 아미노의 보호그룹은 문헌(참조 : J. W. Barton, Protective Groups in Orga-nic Chemistry J. F. W. Mcomie, Ed., Plenum Press, New York, N,Y. 1973 Chapter 2.)

이러한 모든 그룹도 본 명세서에서 ＂보호된 아미노＂에 해당된다.

본 명세서에서 ＂보호된 하이드록시＂란 포밀옥시 그룹, 클로아아세톡시그룹, 벤질옥시그룹, 벤즈하이드릴옥시그룹, 트리틸옥시그룹, 4-니트로베질옥시그룹 또는 트리메틸실릴옥시 그룹과 같은 하이드록실그룹으로 생성된 쉽게 분해될 수 있는 그룹을 말한다. 문헌(참조 : C. B. Reese, Protecting Groupsin Organic Chemistry, supra, Chapter 3)에 기술된 기타 하이드록시 보호그룹도 본 명세서에서 ＂보호된 하이드록시＂에 해당된다.

상기 일반식에서 R₁은 카복실산 보호그룹을 나타낸다. 본 명세서에서 사용할때의 ＂보호된 복시카＂와 ＂카복실산 보호그룹＂이란 화합물의 다른 작용기 부위와 관련있는 일 단계반응 또는 여러 반응단계를 진행시킬때 화합물의 카복실산 작용기를 차하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용하는 카복실산 보호 그룹중의 하나에 의해 보호된 카복시 그룹을 말한다. 이러한 보호된 카복시 그룹은 가스분해 또는 수첨분해법에 의해 상응하는 카복실산으로 쉽게 분해되는 것이다. 카복실산보호그룹에는 C₄~C₆3급-알킬, 부틸, 벤질, 4-메톡시벤질, C₂~C₆알킬노일옥시벤질, 2-오도메틸, 4-니트로벤질, 디페닐메틸(벤즈하이드릴), 펜아실, p-할로펜아실, 디메틸알릴, 2,2,2-트리할로에틸, 석신이미도메틸 또는 프탈이미도메틸이 있으며 여기서 할로는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 이러한 에스테르 형성 그룹의 성질은 생성된 에스테르가 본 발명의 제법에 따라 반응 조건하에서 안정하기만 하면 별로 상관이 없다. 더우기, 문헌 (참조: E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry J. F. W. Mcomie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y. 1973, Chapter 5.

기술된 것과 같은 기타의 공지된 카복시 보호그룹도 본 명세서에서 ＂보호된 카복시＂에 포함된다.

본 발명의 제법에 의해 제조되는 바람직한 설피닐클로라이드의 카복실산 보호그룹이 상세한 예는 다음과 같다.

t-보틸, t-아밀, t-헥실, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, 2-요도, 벤질, p-니트로베질, 석신이미도메틸, 프탈이미도, p-메톡시벤질, 벤즈하이드릴, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 피로피온옥시메틸, 펜아실, p-클로로펜아실, p-브로모펜아실등.

바람직한 카복실산 하이드록시, 아미노 및 카복시 그룹은 이에만 한정시키는 것은 아니다. 그러한 그들의 기능한 원하는 생성물을 제조하는 동안 반응성이 큰 작용기 그룹을 보호하는 것이다. 다음으로 이들은 분자의 다른 부분의 분해없이 제거된다. 이러한 보호 그룹들은 문헌에많이 공지되어 있으며 그 용도도 본 발명의 제법에 있어 마찬가지로 응용할 수 있는 것이다. 본 발명의 제법에서 출발물질로 사용되는 모든 페니실린 설폭사이드는 천연의 페니실린 G 및 /또는 페니실린 V와 같은 입수할 수 있는 페니실린 공급원으로 부터 쉽게 제조할 수 있다는 것은 페닐실린과 세팔로스포린 분야에서 통상의 기술을 가진 자에게는 명백한 것이다.

6-아미노 페닐실린산(6-APA)는 당분야에 공지된 방법에 의해 상기의 천연페니실린중의 하나로부터 6-아실 작용기를 분해하여 제조할 수 있다.

널리 알려진 방법에 의해서 6-APA로 부터 본 발명의 모든 출발물질을 제조할 수 있다. 예를 들면 6-APA는 전형적인 에스테르화 방법을 사용하여 3-카복실 작용기를 에스테르화시켜 원하는 에스테르로 전환시킬 수 있다.

더우기 6-APA의 아미노그룹은 아실화시켜 로 정의되는 모든 그룹을 제조할 수 있다.이것은 6-APA를 원하는 아실그룹의 산의 활성형과 반응시켜 달성한다. 이러한 활성형에는 상응하느 산할라이드, 무수물 또는 펜타클로로페닐 에스테르와 같은 활성에스테르가 있다.

더우기 페니실린은 공지된 광범위한 조건하에서 페니실린을 m-클로로과벤조산 또는 나트륨 퍼요데이트로처리하여 산화시킬 수 있다.

이러한 전환반응, 6-APA로의 분해반응, 에스테르화반응, 아실화반응 및 산화반응은 원하는 구조상의 변형순서와 일치하도록 순서에 관계없이 진행 시킬 수 있다. 모든 경우에 모든 이러한 전환반응은 이분야에 있는 통상의 기술을 지닌자에게 잘 이해되고 쉽게 이용가능한 반응방법, 조건과 반응물질을 사용하여 달성할 수 있다.

본 발명의 제법에 사용되는 페니실린 설폭사이드에스테르중 바람직한 것은 다음 일반식(IV)의 화합물이다.

상기 일반식에서 m은 0 또는 1, 바람직하기로는 1이고 R₁은 카복실산 보호그룹, 바람직하기로는 P-니트로벤질이다.

마찬가지로 본 발명의 제법에 의해 상기 에스테르로부터 제조되는 바람직한 설피닐 클로라이드는 다음 일반식(V)의 화합물이다.

상기 일반식에서 m은 0 또는 1, 바람직하기로는 1이고 R₁은 카복실산 보호그룹, 바람직하기로는 P-니트로벤질이다.

그밖에 본 발명에서 사용하기에 바람직한 페니실린설폭사이드 에스테르는 다음 일반식(IV)의 화합물이다.

상기 일반식에서 R₁은 카복실산 보호그룹, 바람직하기로는 P-니트로벤질이다.

마찬가지로 본 발명의 제법에 의해 상기 에스테르로부터 제조되는 그밖의 바람직한 설피닐 클로라이드는 다음 일반식(VII)의 화합물이다.

상기 일반식에서 R₁은 카복실산 보호그룹, 바람직하기로는 P-니트로벤질이다.

본 발며의 제법에 의해 제조되는 설피닐 클로라이드는 상승된 온도에서 페니실린 설폭사이드와 N-클로로 할로겐화제와의 작용에 의해 제조되는 것이다.

＂N-클로로 할로겐화제＂란 설피닐 클로라이드의 제조로 부터의 부산물로써 다음과 같은 특징을 지닌 질소함유 화합물을 생성하기에 충분한 전자 흡인력(electron-withdrawing strength)을 갖는 반응물질의 구조적 잔기의 질소원자에 직접 결합된 적어도 한개의 염소를 갖는 시약을 의미한다. 이렇게 제조된 질소함유 화합물은 첫째 N-클로할로겐화제에 상응하나 염소 원자가 수소에 의해 치환된 것이다. 둘째로 이 질소 함유화합물은 주로 전자 흡인 부위의 성질에 기인하여 설피닐클로라이드 생성물에 대해 불활성이다.

본 발명의 제법에 사용되는 N-클로로 할로겐화제는 다음 일반식(VIII)화합물이 바람직하다.

상기 식에서 R₄는 수소, 염소, C₁~C₃알킬, 사이클로헥실, 페닐 또는 염소, 브롬, 메틸 또는 니트로로 치환된 페닐이고,

R₄와 R₅가 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 일반식

의 복소환그룹 또는

인 그룹이고 여기서 R₃는 0-페닐렌 또는 -(CH₂)n-이고 n은 2 또는 3이다.

설피닐 클로라이드를 제조하는데 사용할 수 있는 여러 형태의 바람직한 N-클로로 화합물은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 N-클로로화합물에는 a)우레아, b)아미드, c)우레탄, d)설폰아미드, e)설포이미드 및 f)이미드가 있다.

본 발명에서 사용할 수 있는 바람직한 N-클로로 우레아는 일반적인 다음 일반식(IX)을 가진다.

상기식에서 R₄는 수소, 염소, C₁~C₃알킬, 사이클로헥실, 페닐 또는 염소, 브롬, 메틸 또는 니트로로 치환된 페닐이고, R₆는 C₁-C₃알킬, 사이클로헥실, 페닐 또는 염소, 브롬, 또는 니트로로 치환된 페닐이다.

이러한 우레아의 예를 들면 다음과 같다.

N,N'-디클로로-N-메틸우레아 :

N/N'-디클로로-N-에틸-N'-사이클로헥실우레아;

N,N'-디클로로-N-페닐우레아 : N,N'-디클로로-N,N'-디페닐우레아 : N,N'-디클로로-N-(P-톨릴)우레아 : N,N'-디클로로-N-(M-클로로페닐)-N'-메틸우레아 : N,N'-디클로로-N,N'-디사이클로헥실우레아 : N,N'-디클로로-N-이소프로필-N'-(P-톨릴)우레아 : N,N'-디클로로-N-페닐-N'-프로필우레아 : N,N'-디클로로-N-사이클로헥실-N'-(P-니트로페닐)우레아 : N,N,N-트리클로로-N-메틸우레아 : 또는 N,NN'-트리클로로-N-페닐우레아.

본 발명에서는 사용할수 있는 바람직한 N-클로로아미드는 다음 일반식(X)의 화합물이다.

상기 일반식에서

R₄와 R₆는 상기 기술한 바와 같다.

이러한 아미드의 예에는 N-클로아세트아미드, N-클로프로피온아미드, N-클로로-N-메틸아세트아미드, N,N-디클로로아세트아미드, N-클로로-N-사이클로헥실아세트아미드, N-클로로-N-N-에틸벤즈아미드, N-클로로-P-클로로벤즈아미드, N-클로로-P-톨루아미드, N-클로로-N-페닐프로피온아미드, N-클로로-N(m-브르모페닐)부틸아미드, N-클로로헥사하이드로 벤즈아미드, 또는 N,2,4-트리클로로아세트아닐리드가 있다.

본 발명의 설피닐 클로라이드 제조에 사용할 수 있는 바람직한 N-클로로 우레탄은 다음 일반식(XI)의 화합물이다.

상기 일반식에서

R₄와 R₆는 상기 기술한 바와 같다.

이러한 아미드의 예에는 N-클로아세트아미드, N-클로프로피온아미드, N-클로로-N-메틸아세트아미드, N,N-디클로로아세트아미드, N-클로로-N-사이클로헥실아세트아미드, N-클로로-N-N-에틸벤즈아미드, N-클로로-P-클로로벤즈아미드, N-클로로-P-톨루아미드, N-클로로-N-페닐프로피온아미드, N-클로로-N(m-브르모페닐)부틸아미드, N-클로로헥사하이드로 벤즈아미드, 또는 N,2,4-트리클로로아세트아닐리드가 있다.

상기 일반식에서

R₄와 R₆는 상기 기술한 바와 같다.

이러한 우레탄에는 메틸N,N-디클로카바메이트, 에틸 N,N-디클로카바메이트,페닐, N, N-디클로로카메이트, 사이클로헥실 N,N-디클로로카바네이트, 메틸 N-클로로카바메이트, 에틸-N-클로로카바메이트, 에틸 N-사이클헥실-N-클로로카바메이트, 페닐 N-클로로카바메이트, 페닐 N-페닐-N-클로로카바네이트, P-톨릴 N-클로로카바메이트, m-클로로페닐 N-메틸-N-클로로카바메이트, 사이클로헥실 N-사이클로헥실-N-클로로카바메이트, 이소프로필 N-P-톨릴-N-클로로 카바메이트, 페닐 N-프로필-N-클로로카바메이트, 또는 사이클로헥실 N-P-니트로페닐-N-클로로카바메이트가 있다.

본 발명의 설피닐 클로라이드 제조에 사용할 수 있는 바람직한 N-클로로설폰아미드는 다음 일반식(XII)의 화합물이다.

상기 일반식에서

R₄와 R₆는 상기 기술한 바와 같다.

할로겐화제로 사용할 수 있는 설폰아미드의 예를 들면 N,N-디클로로벤젠-설폰아미드, N,N-디클로로메탄설폰아미드, N,N-디클로로사이클로헥산설폰아미드, N,N-디클로로-P-톨루엔설폰아미드, N-클로로메탄설폰아미드, N-사이클로헥실-N-클로로벤젠설폰아미드, N-사이클로헥실-N-클로로에탄설폰아미드, N-클로벤젠설폰아미드, N-페닐-N-클로로벤젠설폰아미드, N-클로로-P-톨루엔설폰아미드, N-에틸-N-클로로-m-니트로벤젠설폰아미드, N-메틸-N-클로로-m-클로벤젠설폰아미드, N-메틸-N-클로로-P-톨루엔설폰아미드, N-사이클로헥실-N-클로로사이클로헥산설폰아미드, N-P-톨릴-N-클로로이소프로판설폰아미드, N-프로필-N-클로로벤젠설폰아미드, 또는 N-P-니트로페닐-N-클로사이클로헥산설폰아미드가 있다.

설피닐 클로라이드를 제조하는데 사용할 수 있는 던욱 바람직한 N-클로로할로겐화제는 다음 일반식(XIII)의 설프이미드이다.

상기 일반식에서 R₃는 0-페닐렌, -CH₂-CH₂-또는-CH₂-CH₂이다.

이 화합물에는 0-설폰벤조의 N-클로로이미드, β-설포프로피오닉 N-클로로이미드와 γ-설포부티릭 N-클로로이미드가 포함된다.

본 발명의 설피닐 클로라이드 제조에 사용되는 바람직한 N-클로로할로 겐화제는 다음 일반식(XIV)의 N-클로로이미드가 있다.

상기 일반식에서 R₃는 0-페닐렌, -CH₂-CH₂-또는-CH₂-CH₂이다.

이 화합물에는 N-클로로프탈아미드, N-클로로석신이미드 및 N-클로로글루타르이미드가 포함된다.

본 발명의 제법에 사용되는 N-클로로할로겐화제는 대부분은 시판되고 있으며 이들 모두는 화학분야에 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 제법에 사용되는 매우 바람직한 N-클로로 할로겐화제는 N-클로로이미드, 특히 N-클로로석신이미드 또는 N-클로로프탈이미드가 좋으며 특히 N-클로로프탈이미드가 좋다.

페니실린 설폭사이드와 N-클로로 할로 겐제와의 반응은 에폭사이드화 합물과 칼슘옥 사이드 존재하에서 진행시킨다. 일반적으로 페니실 린설포사이드 에스테르일몰에 대하여 최소한 1몰로부터 1.5몰까지의 할로겐화제가 사용된다. 더 많은 양의 할로겐화제를 사용할 수도 있으나 이로인한 이득은 없다. 그러므로 반응물은 페니실린설폭사이드 에스테르 일몰당 약 1.0내지 1.1.몰의 할로겐화제의 비율로 사용하는 것이바람직하다. 생성된 혼합물은 바람직하기로는 적당한 불활성 유기용매에 용해시켜 75 내지 135℃로 가열한다. 반응온도는 100 내지 120℃가 바람직하며 가장 바람직하기로는 102 내지 110℃이다.

＂불활성 유기용매＂란 설피닐 클로라이드 생성조건하에서 반응물 또는 생성물과 반응하지 않는 유기용매를 의미한다. 적당한 불활성 용매는 적어도 반응온도 만큼 높은 비점을 갖는 것으로 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 에틸 벤젠 또는 큐멘과 같은 방향족 탄화수소, 사염화탄소, 클로로벤젠, 브로모포름, 브로모벤젠, 에틸렌 디클로라이드 1,1,2-트리클로에탄 또는 에틸렌 디브로마이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 헵탄, 옥탄, 노난 또는 메칸과 같은 개화된 쇄상 탄화수소 또는 그 밖의 모든 적당한 불화성 용매로 톨루엔 또는 1,1,2-트리클로로 에탄을 사용하며 온도는 환류조건하의 반응온도로 한 것이다.

본 발명의 제법에 필요한 것은 무수 조건하에서 반응을 진행시키는 것이다. ＂무수 조건＂이란 전혀 수분이 없는 것이 아니라 실질적인 양의 수분의 반응혼액에 혼입되는 것을 피하는 것을 의미한다. 이것은 반응계를 무수 상태로 할수 있는 공지된 모든 방법에 의해 달성할 수 있다. 할로겐화제는 일반적으로 물과 반응하기 때문에 보통 반응혼합불중의 수분원(源)이 되지 않는다. 보통 반응계에 있는 과량의 수분은 사용된 용매중의 수분에 기인한 것이다. 그러므로 일반적으로 용매를 미리 처리하여 잔류 수분을 제거시킨다. 용매는 반응에 사용하기 전에 수분과 결합되는 탈수제와 접촉시킴으로써 효과적으로 탈수시켜 어느정도까지는 무수 상태로 할수 있다. 이러한 탈수제에는 전형적으로 무수 황산나트륨, 황산마그네슘, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 칼슘카바이드, 염화칼슘, 수소화칼슘, 황산칼륨, 산화칼슘 또는 분자제, 특히 3A형과 4몰과 공비되는 용매의 경우에는, 용매가 공비될 때 수분을 모율 수 있는 통상의 딘-스타크(Dean-stark)트랩 또는 바렛트(Barrett)형 수분 트랩과 같은 공지된 형태의 화학 장치를 사용하여 용매를 환류시켜 수분을 제거할 수 있다.

출발물질인 페니실린 설폭사이드 에스테르 자체에도 수분이 함유되어 있을 수 있다. 이것은 전형적인 건조방법, 예를 들면 50℃이하인 저온 의오븐에서 진공하에 페니실린 설폭사이드를 탈수시켜 제거할 수 있다. 또한 페니실린 설폭사이드 에스테르를 용매에 가하여 그혼합물을 공비시켜 물을 제거할 수도 있다.

페니실린 설폭사이드 에스테르, N-클로로 할로겐화제, 에폭사이드 화합물 및 칼슘 옥사이드를 함유한 혼합물은 일반적으로 0.5 내지 4시간동안, 바람직하기로는 1 내지 2시간동안 정해진 범위의 온도에서 가열한 후 설피닐클로라이드를 반응 혼합물로부터 분리시킬 수 있다. 이 반응혼합물로부터 설피닐 클로라이드를 분리시킬 수는 있으나 다음 반응을 진행시키기전에 반응혼합물로부터 이것을 분리시키는 것이 필수적인 것은 아니다. 상기에서 지적한 바와 같이 설피닐 클로라이드는 3-액소메틸렌 세팜 설촉사이드를 제조하는데 중간체로서 사용할 수 있다. 이때에는 설피닐 클로라이드 그 자체를 분리시킬 필요는 없으나 설피닐 클로라이드 반응혼합물을 먼저 3-엑소 메틸렌 세팜 설폭사이드를 제조하는데 사용하기전에 다음에 기술하는 방법으로 처리해야만 한다.

많은 경우에 반응 혼합물중에는 비알라리성 산제거제를 함유시키는 것이 바람직하다. 아직 규명되지 않은 어떤 이유로 인해 반응에 해로운 소량의 염화수소가 반응계에 방출되기 때문에 첨가하는 것이 좋다.

비알카리성 산 제거제는 보통 설피닐 클로라이드를 생성하는 염화수소 없는 반응 매질중에서는 완전히 불활성이지만 생성될 수도 있는 염화수소와 반응할 정도로 활성화되어 반은 매질로부터 염화수소를 제거한다.

전형적인 비알카리성 산 제거제에는 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 1,2-에폭시부탄, 에피클로로하이드린, 또는 1,2-에폭시-3-페녹시-프로판과 같은 에폭시화합물이 있다. 이러한 물질은 비알킬리성이지만 반응계에 있는 산성물질과 반응하여 산성물질을 제거한다.

설피닐 클로라이드 제조반응은 비알카리성 산제거제인 에폭사이드 화합물 존재하에서, 특히 프로필렌옥사이드 또는 1,2-에폭시부탄 존재하에서 반응을 진행시킬때 산화칼슘을 이 반응혼합물에 가하면 페니실린 설폭사이드가 원하는 설피닐 클로라이드로 전환되는 것을 촉진시키는데 있어 대단히 유리하다는 것이 발견되었다. 이것은 반응규모가 50g 이상의 페니실린 설폭사이드인 출발물질을 사용하는 규모일 경우에 특히 확실이다.

벨기에 특허제 837040호의 방법으로 페니실린 설폭사이드를 설피닐 클로라이드로 전확시킬때 반응규모를 크게함에 따라 전환율은 현저히 감소함이 발견되었다. 그러므로 본 발명 방법은 특히 출발물질을 적어도 50g의 페니실린 설폭사이드를 사용하여 설피닐 클로라이드를 제조하는 경우에 특히 경우하다.

설피닐 클로라이드의 제조에 사용하는 에폭사이드 화합물의 양은 적어도 생성된 염화수소의 양에 대응하기에 충분한 정도의 분량이 필요하다. 그러므로 에폭사이드 화합물은 과량은 필요치 않으나 보통 페니실린 설폭사이드 1몰당 2내지 1몰 특히 5몰정도의 에폭사이드를 사용한다. 이정도 과량은 설피닐 클로라이드 제조에 있어 역효과를 초래하지 않고 사용할 수 있다. 그러나, 과량의 에폭사이드 화합물의 존재는 설피닐 클로라이드의 생성물을 함유한 혼합물 자체를 상응하는 3-엑소메틸렌세팜 설폭사이드로 전환에 사용할 경우에 특히 심각하다. 그러므로 프리델-크래프트 촉매를 사용하여 링을 폐환하기전에 과량의 에폭사이드뿐 아니라 에폭사이드 화합물과 염화수소와 반응하여 생성된 모든 생성물을 설피닐클로라이드의 반응혼합물로부터 분리해내는 것이 매우 바람직하다. 이것은 일반적으로 과량의 에폭사이드가 제거되기에 충분한 기간동안 일정조건하에서 반응혼액을 증류시켜 달성할 수 있다.

상기에 지적한 바와 같이 본 발명은 페니실린 설폭사이드를 N-클로로 할로겐화제와 반응시켜 설피닐클로라이드를 생성시킬때에 칼슘 옥사이드와 에폭사이드 화합물의 함께 존재시키는 시도를 하였다. 칼슘옥사이드의 분량은 페니실린 설폭사이드 출발물질 1몰달 100 내지 500g 바람직하기로는 200내지 250g을 사용한다. 칼슘 옥사이드는 설피닐 클로라이드를 제조하는 기간동안 전반적으로 존재시키며 과량의 에폭사이드 화합물을 제거하는 동안에도 존재시킨다. 그후에 이것은 잔류반응혼합물로부터 여과에 의해 쉽게 분리시킨다.

본 발명에 의한 설피닐 클로라이드의 전형적인 제법은 칼슘옥사이드와 몰당량의 페니실린 설폭사이드 및 N-클로로 할로겐화제를 미리 탈수시킨 적절한 용매에 혼합시켜 실시한다. 그후에 프로필렌 옥사이드 또는 1,2-에폭시부탄을 가하고 생성된 혼합물을 정해진 기간 동안 원하는 온도에서 가열해준다. 바람직하기로는 사용한 용매는 존재하는 프로필렌 옥사이드 또는 1,2-에폭시부탄과 함께 반응 혼합물을 환류시켜 온도가 유지될 수 있는 것이다. 톨루엔이 이러한 적당한 용매이다. 반응시간이 완료되면 반응혼액을 신속히 증류시켜 과량의 엑폭사이드를 제거한다. 잔류혼액을 냉각하고 여과한다. 용매를 증발시켜 설피닐 클로라이드 생성물을 수득한다.

본 발명에 의해 제조되는 설피닐 클로라이드는 다음과 같다.

3급-부틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부노에이트; 3급-부틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부노에이트; 벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-프름아미드-1-아제티디닐)-3-부노에이트; 2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부노에이트; P-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-부틸아미도-1-아제티디닐)-3-부노에이트; P-메톡시벤젠 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-클로로아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부노에이트; 벤즈하이드릴 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-시아노 아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부노에이트; P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4-니트로벤질옥시카바미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; t-아밀 2-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-척질옥시카바미도-1-아제티디닐)-3-부노에이트; t-헥실 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(t-부틸옥시카바미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 2-요도에틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2',2',2'-트리클로로에톡시카바미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 아세톡시메틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4'-메톡시벤질옥시카바미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2'-티에닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; t-아밀 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-벤즈아미도-1-아제티디닐)-3-부노에이트; 펜아실 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4'-클로로벤즈아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-클로로펜아실- 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(3'-포밀옥시벤즈아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 피발로일옥시메틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4'-니트로벤즈아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 이소프로필 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2'-시아노벤즈아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 석신이미도에틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4'-트리플루오로메틸벤즈아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 프탈이미도메틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(3'-메틸벤즈아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; t-부틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2'-메톡시 벤즈아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(1',4'-사이클로헥산디에닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2'-티에닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-메톡시벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페닐 아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부노에이트; 2,2,2 -트리클로로에틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-1-아제티디닐)-3-부노에이트; P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2',5'-티클로로페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(3'-브르모페녹시아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; t-부틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4'-클로로아세톡시페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 이소부틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(3'-포름옥시 페녹시아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2'-니트로페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-메톡시벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4'-니트로페녹시아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 벤즈히드릴 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(3'-시아노페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-브로모페나실 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2'-시아노페녹시아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 프로피온옥시메틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4'-트리플루오로메틸페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 2,2,2-트리브로모에틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(3'-트리플루오로메틸페녹시아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 2-요도에틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2'-에틸페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 아세톡시메틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4'-이소프로필페녹시아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; t-부틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(3'-에톡시페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4'-이소프로폭시페녹시아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(α-포르밀옥시페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-메톡시벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(α-벤즈히드릴옥시페닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 질벤 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2-티에닐-α-벤질옥시아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 벤즈히드릴 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(α-벤즈히드릴옥시페닐 아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(α-벤질옥시카보닐아미노페닐 아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; t-부틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(α-t-부틸옥시카보닐아미도페닐 아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2-티에닐-α-P-니트로벤질옥시카보닐아미노아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(3'-티에닐아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-메톡시벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-페닐아세트아미도-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 벤즈하이드릴 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2', 5'-티클로로페닐티오 아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; t- 부틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4'-클로로아세톡시페닐티오 아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(3'-니트로페닐티오아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-니트로벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(2'-시아노페닐티오아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; P-메톡시벤질 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4'-트리플루오로메틸페닐티오아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 벤질 3-메틸-2-[[3-클로로설피닐-4-옥소-3-[3'-(2＂-클로로 페닐)-5'-메틸이속사졸-4'-일카바마이도]-1-아제티디닐]]-5-부노에이트; 아세톡시메틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(3'-메틸페닐티오아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트; 또는 2,2,2 - 트리클로로에틸 3-메틸-2-[2-클로로설피닐-4-옥소-3-(4'-메톡시페닐티오아세트아미도)-1-아제티디닐]-3-부노에이트.

상기 지적한 바와 같이 본 발며의 제법에 의해 제조되는 설피닐클로라이드는 중간체로써 유효하며 설피닐 클로라이드를 염화 제2주석과 같은 프리델-크래프트 촉매에 의해 폐환시켜 상응하는 3-엑소메틸렌페팜설폭사이드로 전환시킬 수 있다.

일반적으로 폐환 반응은 무수 불활성 유기용매 중에서 진행시킨다. 여러가지 부수불활성 유기용매를 폐환반응을 위한 매질로 사용할 수 있다. ＂불활성 유기용매＂란 폐환 조건하에서 반응물질 또는 생성물과 반응하지 않은 유기용매를 의미한다. 설피닐 클로라이드 출발물질은 다른 산클로라이드 시약과 마찬가지로 가수분해되기 쉬우며 알코올이나 아민과 같은 기타 양자성 화합물에 의해 공격받기 쉬우므로 수분과 이러한 기타 양자성 화합물은 반응매질에 없어야 한다. 따라서 무수의 비양자성 용매가 바람직하다. 시판되고 있는 무수용매에 있는 것과 같은 극소량의 물은 괜찮으나 이 폐환반응은 무수조건하에서 진행시키는 것이 바람직하다. 적당한 용매는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 ; 클로로벤젠, 니트로벤젠, 또는 니트로 메시틸렌,; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 사염화 탄소, 1,2-디클로에탄(에틸렌 클로라이드), 1,1,2-트리클로로에탄, 1,1-디브로모-2-클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소 및 그 밖의 당 분야에 숙련가들에게 공지되어 있는, 이황화탄소 및 니트로 메탄과 같은 프리델-크패프트형 반응에 적당한 용매가 있다. 바람직한 용매는 방향족 탄화수소, 특히 벤젠, 톨루엔과 크실렌, 가장 바람직하기로는 톨루엔; 할로겐화 지방족 탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드와 에틸렌 클로라이드이다.

설피닐 클로라이드 제조에 사용하는 모든 용매는 역시 아제티디논 설피닐 클로라이드를 폐환시키는데도 사용할 수 있다. 따라서 설피닐 클로라이드는 폐환반응을 진행시키기 전에 생성된 반응혼합물로부터 분리시킬 필요가 없다. 그러나 이 폐환 방법을 사용할 때는 설피닐 클로라이드 출발물질을 함유한 반응혼합물은 사용하기 전에 처리하여 첫째 에폭사이드 화합물, 그후에 칼슘 옥사이드와 그의 모든 반응생성물을 제거하는 것은 필수적인 것이다. 이것은 먼저 반응혼액을 증류시켜 비점이 낮은 에폭사이드를 제거한 후에 반은혼합물을 여과하여 칼슘 옥사이드 및 그 밖의 불용성물질을 제거함으로써 편리하게 수행할 수 있다.

얻어진 여액은 그후에 프리델-크래프트 촉매에 의한 폐환반응을 이용한다.

아제티디논 설피닐 클로라이드의 폐환반응은 -20℃ 내지 ±100℃, 바람직하기로는 10℃ 내지 60℃의 온도에서 진행시키며 폐환 반응의 최적온도는 사용된 프리델-크래프트 촉매의 증류에 의해 정해진다. 예를 들어 염화 제2주석을 사용할 때는 폐환반응은 실온에서 진행시키는 반면 기타의 프리델-크래프트 촉매를 사용하면 더 높은 온도를 필요로 한다.

폐환반응의 완결을 확인키 위해서는 촉매를 설피닐 클로라이드 출발물질 일몰당 적어도 일당량의 프리델-크래프트를 사용한다. 일당량 이하의 프리델-크래프트 촉매를 사용하면 생성물의 전환율이 낮아지므로 미반응 설피닐 클로라이드가 일부 남게된다. 전형적으로 프리델-크래프트 촉매의 사용량은 설피닐 클로라이드 일몰당 1당량 약간 넘는 양에서부터 약 2당량 까지이다.

바람직하기로는 설피닐 클로라이드 일몰당 약 1.1 당량의 촉매를 사용한다.

반응시간은 일반적으로 15분 내지 2시간이며 반응시간은 반응물질의 종류, 사용한 용매 및 반응이 진행되는 온도에 따라 어느 정도 달라진다. 통상적으로 반응은 반응물을 바람직한 온도에서 1 내지 16시간 동안 접촉시킨 후에 완결된다. 반응혼합물은 예를 들어 대조용 크로마토그래프피에 의해 폐환반응의 완결여부를 쉽게 결정할 수 있다.

본 발명의 설피닐 클로라이드의 폐환 반응에 의해 제조된 3-엑소메틸렌세팜 설촉사이드는 통상의 설험방법에 의해 분리 및 정제를 할수 있다. 이러한 방법에는 크로마토그래피에 의한 분리, 여과, 결정화, 제결정방법 등이 있다.

3-엑소메틸렌 세팜 설폭사이드인 폐환 생성물은 항생물질 화합물의 제조에 중간물질로써 유용하다.

엑소 메틸린세팜은 다음 일반식(X V)인 신규의 세핌 항생물질을 제조하는데 사용할 수 있다.

상기 일반식에서 R₇은 예를 들어 염소, 브롬 또는 메톡시이다.

3-엑소메틸렌세팜 화합물의 이러한 화학적 전화방법은 화학문헌(참조 : Robert R. Chauvette and Pamela A. Pennington, Journal of the American Chemical Society 96, 4986(1974))에 발표되어 있다.

일반적으로 3-엑소메틸세팜 화합물은 낮은 온도에서 오존분해 반응시켜 3-하이드록시세펨으로 전환시키고 실온에서, 1당량의 트리에틸아민을 함유하는 테트라하이드로푸란 중에서 디아조메탄으로 처리하여 3-메톡시 세펨 유도체를 얻을 수 있다. 3-할로 세펨은 N,N-디메틸포름 아미이드 중의 삼염화인 또는 삼브롬화인과 같은 할로겐화제로 처리하여 3-하이드록시세펨 에스테르로부터 유도된 것이다.

상용하는 세펨산은 강력한 항균작용을 갖는다. 이것은 에스테르기를 분해하여 수득할 수 있다. 탈에스테르화 반응은 보호그룹의 성질에 따라 다음과 같은 여러가지 기지의 방법에 의해 실시할 수 있다.

1)트리플루오로 아세트산, 프롬산 또는 염산과 같은 산으로 처리하거나; 또는 2) 아연과 프롬산, 아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하거나; 3또는 3) 팔라듐, 배금, 로듐 또는 이들의 화합물 존재하에 현탁액중에서 또는 황산바륨, 목탄 또는 알루미나와 같은 감체상에서 수소화시키는 방법.

본발명은 다음과 같은 비교실시예와 비교하여 설명하기로 한다. 이것은 어떠한 이유로도 이 실시예에 의해 본 발명의 범위를 제한코자 하는 것은 아니다.

[실시예 1]

P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-엑소 메틸렌세팜-7-카복실레이트-1-옥사이드의 제조.

A . 칼슘 옥사이드를 사용하지 않은 반응

톨루엔(1.5ℓ)를 공비시켜 150ml의 물질을 제거하며 탈수시킨다. 반응장치에 반응물을 옮기기 위하여 50ml를 더 제거한다. 가열을 중지하고 50g의 P-니트로벤질 6-페녹시 아세트아미도-2,2-디메틸페남-3-카복실레이트-1-옥사이드와 23g의 N-클로로프탈이미드를 첨가한다. 딘-스타크 수분트랩을 장치에 붙이고 약 1 : 1의 염화칼슘과 산화 마그네슘 14.3g의 혼합물을 이 수분트랩에 넣는다.

다시 가열하고 45ml의 프로필렌 옥사이드를 가한후 102℃에서 혼합물을 환류시킨다. 혼합물은 약70분후에 맑게 된다. 75분 후 반응혼합물의 시료를 NMR에 걸어보면 설피닐클로라이드 중간체가 준재함이 스팩트럼상에 나타난다. 100분후 염화칼슘과 산화마그네슘 혼합물을 함유한 수분트랩은 새수분 트랩과 바꾸고 혼합물을 증류시킨다.

35분이상 110.5℃로 반응혼합물의 온도를 높이면 315ml의 물질이 제거된다. 그후 혼합물을 20분에 걸쳐 10℃로 냉각한다. 반응혼액을 여과하고 여액을 미리 냉각시킨 25ml의 톨루엔중의 염화 제2주석의 혼합물에 가해준다. 생성된 혼합물을 붉은색 케이크가 생성될 때까지 철야 교반한다.

이 케이크를 여과한 후 250ml의 아세톤과 500ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성된 추출물을 1ℓ의 물로 세척한후 500ml의 염수로 세척한다. 유기 혼합물을 증발시켜 반응량으로 줄이고 냉가시켜 결정화시킨다. 생성된 혼합물을 여과하고 고체물질을 진공상태의 실온에서 건조하여 22.7g(45.4%)의 상기 표제화합물을 얻는다.

B. 칼슘 옥사이드 준재하의 반응

톨루엔(2.0ℓ)를 공비시켜 200ml의 물질을 제거하여 탈수한다. 또 100ml의 톨루엔을 반응계에 반응물질을 옮길 목적에 사용키 위해 제거한다.

가열을 멈추고 50g의 P-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸 페남-3-카복실레이트-1-옥사이드, 22g의 N-클로로프탈이미드와 22g의 칼슘 옥사이드를 가한다. 가열하고 35ml의 프로필렌 옥사이드를 103 내지 104℃로 환류시키며 첨가한다. 혼합물을 104℃에서 75분간 가열한 후 545ml의 물질을 30분간 110℃로 반응 혼합물의 온도를 높여 증류시켜 제거한다. 그후에 생성된 혼합물을 10℃로 냉각하고 여과한다. 여액을 미리 냉각시킨 50ml의 톨루엔과 25ml의 염화 제2주석의 혼합물에 가한다. 그후에 생성된 혼합물을 10시간동안 고체물질을 형성시키며 교반해준다.

고체물질을 여과하여 모은후 500ml의 에틸 아세테이트와 250ml의 아세톤 혼액으로 추출한다. 추출물은 500ml의 물로 세척하고 반응량으로 증발시키고 철야 냉각시킨다.

상기 표제화합물(28.55g : 57%)을 얻는다.

[실시예 2]

P-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-엑소 메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조.

A . 칼슘 옥사이드를 사용하지 않은 반응

톨루엔(2.1ℓ)를 증류시켜 160ml의 용매를 제거하며 탈수시킨다. 반응매질에 반응물을 옮기기 위하여 50ml를 더 제거한다. 가열을 멈추고 17.1g(34밀리몰)의 P-니트로벤질 6-페닐아세트아미도-2,2-디메틸페남-3-카복실레이트-1-옥사이드7.8g(37.4밀리몰)의 N-클로로프탈이미드와 12ml의 프로필렌옥사이드를 첨가한다. 혼합물을 100분동안 103℃에서 환류시킨후 증류시켜 총 170ml의 물질을 약30분에 걸쳐 제거한다. 생성된 혼액을 0 내지 5℃로 냉각한다. 생성된 결정성 프탈이미드 부산물을 그후에 여과하여 제거한다. 여액을 8.5ml의 톨루엔 중의 염화 제2주석의 미리 냉각시킨 혼액을 가한다. 혼액을 실온으로 가온되는 때까지 철야교반한다. 생성된 고체물질을 여과하여 모으고 톨루엔으로 완전히 세척한다.

그후에 고체물질을 85ml의 아세톤과 170ml의 물로 2회 추출한다. 유기층을 분리해내고 반응량으로 중발하고 실온으로 냉각시켜 결정화시킨다. 상기 표제화합물(4.0g ; 25%)을 얻는다.

B. 칼슘 옥사이드 준재하의 반응

부분의 반응을 반응혼액을 칼슘 옥사이드를 함유시키는 점마을 제외하고 반복한다. 물질은 다음과 같은 양으로 사용한다.

48.5g(100밀리몰)의 P-니트로벤질-6-페닐아세트아미도-2,2-디메틸페닐-3-카복실데이트-1-옥사이드, 48g의 칼슘옥사이드, 22g의 N-클로로프탈아미드 및 35ml의 프로필레 옥사이드.

상기 표제 화합물(14.9g : 32.6%)를 얻는다.

[실시예 3]

2,2,2-트리클로로 에틸 7-페녹시-아세트 아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조.

A. 칼슘 옥사이드를 사용하지 않는 반응

2의 톨루엔을 증류하여 200ml의 물질 제거하여 탈수한다. 가열을 멈추고 49.8g(100밀리몰)의 2,2,2-트리클로로에틸 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸페남-3-카복실레이트-1-옥사이드와 20.4g의 N-클로로프탈이미드를 첨가한다. 혼합물을 가열하고 35ml의 프로필레 옥사이드를 첨가한다. 총 혼액을 103℃에서 100분간 환류시킨후 35분에 걸쳐 온도를 103 내지 110℃로 높여 705ml의 혼합물을 증류시켜 제거한다. 혼액을 5 내지 10℃로 냉각한 후 여과한다. 여액을 50ml의 톨루엔과 25ml의 염화 제2주석의 미리 냉각시킨 혼액을 가한다. 적색이고 고체물질을 제거한 생성된 혼합물을 색이 흙갈색으로 변하고 소량의 고체물질이 생길 때까지 15분간 교반해 준다. 혼합물을 밤새 교반한 후 여과하여 연갈색 입자상인 케이크를 얻는다. 케이크를 에틸 아세테이트에 용해한다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 2회 세척한다. 그후에 유기층을 증발시켜 농밀한 검상물질을 얻는다.

어 검상물질을 실온에서 밤새 방치한 메탄올을 검상물질에 가한다.결정화가 일언난다. 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척하여 14.4g(28.9%)의 상기 표제 화합물을 얻는다.

B. 칼슘 옥사이드 존재하의 반응

부분의 반응을 반응혼액을 25g의 칼슘 옥사이드를 함유시키는 점만 제외하고 반복시킨다.

상기 제목의 화합물(18.6g : 37.3%)을 얻는다.

[실시예 4]

P-니트로벤질 7-페녹시 아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조(스텐레스스틸 용기, 시험공장 규모).

A. 칼슘 옥사이드를 사용하지 않는 반응

30갈론의 스텐레스스틸 용기에 76ℓ의 톨루엔을 가한다. 톨루엔을 증류하여 19ℓ의 물질을 제거시켜 탈수한다. 또 14ℓ의 툴루엔을 제거하여 43ℓ을 얻는다. 질소 가스하의 톨루엔을 그후에 70℃로 냉각하고 1.75kg의 P-니트로벤질 6-페녹시 아세트아미도-2,2-디메틸 페남-3-카복실레이트-1-옥사이드를 가한다. 열을 더 가하고 혼액의 온도가 85℃가 되면 1,400ml의 프로필레 옥사이드를 가한다. 가열을 계속하고 혼액을 102℃에서 환류시킨다. 총 700g의 N-클로로프탈아미드를 그후에 약 7분 간격으로 87.5g씩 가한다.

N-클로로프탈이미드의 부가를 완결하기 전에 350ml의 프로필렌 옥사이드를 가한다. 또 175ml의 프로필렌 옥사이드를 N-클로로프탈이미드의 부가를 완결히킨후 약 1시간에 걸쳐 가한다. 혼액을 첫번째 N-클로로프탈이미드 부가후에 100 내지 102℃에서 2.5시간 동안 환류시킨다. 52.5ℓ인 혼액을 약 61℃로 냉각하고 혼액을 농축시켜 물질의 용량을 38ℓ가 되게한다.

그후에 혼액을 여과하여 30갈론 글래스-라인된 875ml의 염화 제2주석과 13ℓ의 클로로의 -2℃로 미리 냉각시킨 혼액을 함유한 용기에 넣는다. 온도를 +14℃로 올리고 그후에 0 내지 5℃로 냉각한다. 그후에 혼액을 철야 교반해 준다. 생성된 적색 침전을 여과하고 고체물질을 8.75ℓ의 아세톤과 17.5ℓ의 에틸아세테이트혼액에 용해시킨다. 용액을 17.5ℓ의 물로 세척하고 그후에 17.5ℓ의 염수로 세척한다.

분리하고 15.5ℓ로 농축하고 0 내지 5℃로 냉각한 후 밤새 교반해준다. 생성된 혼액을 그후에 여과하고 모은 고체물질을 1.75ℓ의 에틸 아세테이트로 세척하고 45 내지 50℃에서 건조하여 389.6g*23.7%)의 상기 제목의 화합물을 얻는다.

B. 칼슘 옥사이드 존재하의 반응

이 반응은 실질적으로 N-클로로프탈이미드를 한번에 가하고 반응을 75칼론짜리 스티렌스 스틸 용기내에서 시키는 점만 달리하고 A부분에서 사용한 조건하에서 진행시키며 다음과 같은 양의 물질을 사용한다.

144ℓ의 톨루엔(2회 증류하여 탈수) : 5.25kg의 산화 칼슘 : 5.25kg의 P-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸페닐-3-카복실레이트-1-옥사이드: 2.415g의 N-클로로프탈아미드 : 4.2ℓ의 프로필렌 옥사이드: 2.625ml의 염화 제2주석 : 23.6ℓ의 아세톤과 52.5ℓ의 에틸아세테이트 : 105ℓ의 몰.

상기량을 사용하여 상기 A부분의 조건하에서 2.47g(47.4%)의 상기 제목의 화합물을 얻는다.

[실시예 5]

P-니트로벤질 7-페녹시 아세트아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조(유리용기, 시험공장 규모).

A. 산화 칼슘을 사용하지 않는 반응

3-갈론짜리 글라스 라이된 용기에 56ℓ의 톨루엔을 가한다. 톨루엔을 2회 증류하여 9ℓ의 증류물을 제거하여 탈수한다. 혼액을 실온으로 냉각하고 질소가스를 충진한다. 나머지 톨루엔의 17.5ℓ를 N-클로로프탈아미드 반응물의 용매로 사용하고 4.4ℓ는 전달용기 세척용으로 사용한다.나머지 톨루엔을 가열하고 85℃가 되면 1.75kg의 P-니트로벤질 6-페녹시 아세트아미도-2,2-디메틸 페남-3-카복실레이트-1-옥사이드를 첨가한다. 90℃에 이르면 1,400ml의 프로필레 옥사이드를 가한후. 17.5ℓ의 톨루엔중의 700g의 N-클로로프탈아미드를 70분에 걸쳐 가해준다.

N-클로로프탈이미드의 용액을 가하는 동안 또 350ml의 프로필렌 옥사이드를 가한다.

N-클로로프탈이미드 부가를 완결한 후 또 75ml의 프로필렌 옥사이드에 이어서 150ml의 프로필렌 옥사이드를 가한다. 102 내지 103℃에서 환류시킨 혼합물을 처음에 N-클로로프탈이미드의 부가를 마친후 총 3시간 40분동안 가열, 환류시킨다. 그후에 혼액을 냉각시킨다.

43℃가 되면 혼액을 용량이 42ℓ로 줄어들때까지 진공상태에서 농축시킨다. 그후에 혼액을 여과하고 여액을 30칼론짜리 글라스 라이된 용기에 가한다. 혼액에 그후에 858ml의 염화 제2주석을 가하고 반응 혼액을 14。 내지 17。로 울린다. 혼액을 적색 침전이 생성될 때까지 밤새 교반해준다. 침전을 여과하고 4ℓ의 톨루엔으로 세척한다. 그후에 적색 침전을 8.75ℓ의 아세톤에 용해시킨다. 에틸 아세테이트(17.5ℓ)와 물(17.5ℓ)을 그후에 가한다. 생성된 혼액을 교반한 후 분리한다. 유기층을 1.75ℓ의 함수로 세척한 후 16ℓ로 농축한다. 농축물을 0 내지 5℃로 냉각하고 밤새 교반해준다.

생성된 혼합물을 여과하고 모은 고체물질을 1ℓ의 에틸아세테이트와 교반하고 40 내지 45℃의 진공상태에서 건조하여 70.16g(4.1%)의 상기 표제화합물을 얻는다.

B. 칼슘 옥사이드 존재하의 반응

200칼론짜리 글라스 라이된 용기에 400ℓ의 2회 탈수시킨 톨루엔을 가해준다. 그후에 톨루엔에 14.6kg의 P-니트로벤질 6-페녹시아세트 아미도-2,2-디메틸페남-3-카복실레이트-1-옥사이드와 6.67kg의 N-클로로프탈 이미드를 가한다. 혼액을 100℃로 가열하고 4분에 걸쳐 11.68ℓ의 프로필렌 옥사이드를 가해준다.

혼액을 102 내지 103℃에서 90분간 환류시키고 그후에 45분에 걸쳐 농축시킨다. 71ℓ의 물질을 제거하고 온도를 103℃에서 110 내지 111℃로 올린다. 그후에 혼액을 약 95℃로 냉각한 후 여과하고 108ℓ의 톨루엔주으이 7.3ℓ의 염화 제2주석의 혼액에 가하고 -6℃로 냉각한다. 여과를 마친 후 30ℓ의 톨루엔을 더가하여 혼액을 옮김을 완결시킨다. 그후에 혼액을 17 내지 20℃에서 밤새 교반해 준다. 생성된 고체물질을 여과하여 모으고 73ℓ의 아세톤에 용해시킨다. 그후에 아세톤 용액에 146ℓ의 에틸 아세테이트를 가하고 이어 292ℓ의 물을 가한다. 혼액을 5분간 교반한 후 분리한다. 유기층을 진공상태에서 농축하여 약 135ℓ가 되게하고 0 내지 5℃로 냉각시키고 그 온도에서 밤새 방치한다.

생성된 혼액을 여과하고 모은 고체물질의 25ℓ의 에틸 아세테이트로 세척하고 50℃에서 건조시켜 6.8kg(46.9%)의 상기 제목의 화합물을 얻는다.

[실시예 6]

P-니트로벤질 7-페녹시아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조

A 칼슘 옥사이드를 사용하지 않은 반응

2ℓ의 톨루엔을 증류시켜 200ml의 물질을 제거하여 탈수시킨다. 가열을 멈추고 50g의 P-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸페남-3-카복실레이트-1-옥사이드와 23g의 N-클로로프탈아미드를 가한다. 혼액을 108℃에서 78분 동안 환류시킨 후 440ml의 혼액을 22분간에 걸쳐 증류시켜 제거한다. 혼액을 10℃로 냉각한후 여과한다. 여액을 40ml의 톨루엔과 25ml의 염화 제2주석의 미리 냉각시킨 혼액에가해준다. 생성된 혼액은 밝은 주홍색이며 입자성 침전이 생긴다. 혼액을 빈욕으로 냉각시키며 약 한시간 동안 교반한후 실온에서 교반하고 철야 냉장시켜 22.8g(45.6%)의 상기 표제화합물을 얻는다.

B. 칼슘 옥사이드 존재하의 반응

A부분의 반응을 반응혼액에 25g의 칼슘 옥사이드를 함유시킨 점만 달리하고 반복한다.

상기 표제 화합물(29.4g : 59.1%)을 얻는다.

[실시예 7]

P-니트로벤질 7-페녹시아미도-3-메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 제조

A 칼슘 옥사이드를 사용하지 않은 반응

2ℓ의 톨루엔을 증류시켜 200ml의 물질을 제거하여 탈수시킨다. 가열을 멈추고 50g의 P-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸페남-3-카복실레이트-1-옥사이드와 15.2g의 N-클로로석신이미드를 첨가한다. 혼액을 가열하고 35ml의 프로필렌 옥사이드를 가해준다. 총 혼액을 104℃에서 100분간 환류시킨 후 725ml의 혼액을 103 내지 110.5℃로 온도를 높이고 35분간에 증류시켜 제거한다. 혼액을 10℃로 냉각한후 여과한다. 여액을 50ml의 톨루엔과 25ml의 염화 제2주석의 미리 냉각시킨 혼액에 가해준다. 혼액을 밤새 교반한후 5 내지 10℃에서 10분간 교반해준다. 그후 혼액을 여과하고 모은 고체물질을 250ml의 아세톤과 500ml의 에틸 아세테이트의 혼액에 용해시킨다. 용액을 500ml의 물로 세척하고 반응량으로 증발시킨다. 결정화는 일어나지 않는다. 이 혼합물에 상기 표제 화합물을 결정핵으로 소량 넣어주고 내장시킨다.그러나 결정핵을 가하고 3일간 냉장을 시킨 후에도 결정화는 일어나지 않는다. 생성물의 수율을 낮으며 실질적으로 20%이하이다.

B. 칼슘 옥사이드 존재하의 반응

상기 A의 반응을 반응혼액에 25g의 칼슘 옥사이드를 함유시키며 16.6g의 N-클로로석신이미드를 사용하는 점만 달리하여 반복한다.

상기 표제 화합물(23.35g : 46.7%)을 얻는다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(II)의 페니실린 설폭사이드를 75。 내지 135℃, 무수 조건하의 불활성 용매중에서, 다음 일반식(I)인 에폭사이드 칼슘 옥사이드 존재하에 N-클로로 할로겐화제와 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 설피닐 클로라이드이 제조방법.

   

   상기 일반식에서 R_X은 수소 또는 메틸이고, R₁은 카복실산 보호 그룹이고, R은a)수소, C₁~C₃알킬, 할로메틸, 시아노메틸, 벤질옥시, 4-니트로벤질옥시, 3급-부틸옥시 2,2,2-트리클로로에톡시, 4-메톡시벤질옥시, 3-(2-클로로페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-일이거나, 또는 b)페닐 또는 한개 또는 두개의 할로겐, 보호된 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁~C₄알킬, 또는 C₁~C₄알콕시로 치환된 페닐을 나타내는 R' 그룹이거나, 또는 c) R＂가 상기 R'와 같거나 또는 1,4-사이클로헥사디에닐, 2-티에닐 또는 3-티에닐이고, m이 0또는 1이며, 단 m이 1이면 R＂가 R'이며 산소 또는 황인 일반식 R＂-()의 그룹이거나, 또는; d) R＂는 상기와 같고 R₂는 보호된 하이드록시 또는 보호된 아미노 그룹인 일반식

   

   의 그룹이다.