KR930010496B1 - 폴리-4-아미노피롤-2-카복스아미도 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항바이러스제 및 항암제로서 유용한 일반식(Ⅰ)의 디스타마이신 A 유도체, 즉 폴리-4-아미노피롤-2-카복스아미도 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; R은 (a)-NHR3[여기에서 R3는 (a')-CON(NO)R₄(여기에서, R4는 비치환되거나 할로겐으로 치환된 C₁-C₄알킬이다), 또는 (b')-CO(CH₂)m-R5(여기에서, R5는 할로겐, 옥시라닐, 메틸옥시라닐, 아지리디닐, 사이클로프로필, 또는 지환족 α,β-불포화된 케톤 또는 락톤의 잔기이며, m은 0 또는 1 내지 4 의 정수이다)이다], 또는 (b)
[여기에서, R6 및 R7은 옥시란메틸, 아지리딘 메틸, 또는 할로겐 또는 -OSO2R8(여기에서, R8은 C₁-C₄알킬 또는 페닐이다)으로 2-치환된 C2-C₄ 알킬로 동일하거나, R6및 R7중의 하나는 수소이고 다른 하나는 상기 정의한 바와 같다]이며, 각각의 R₁그룹은 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R2는 염기성 또는 산성 잔기로 또는 유리되거나 글리코실화된 하이드록시 그룹으로 말단화된 C1-C6알킬 그룹이며; 단, n이 1인 경우, R₂는
가 아니다.
디스타마이신 A는 하기 구조식을 갖는 화합물로 문헌[참조 : Nature 203, 1064(1964)]에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 상기 단서하의 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 일반식(Ⅰ)에 의해 커버되는 가능한 모든 이성체의 혼합물 형태 및 별개의 형태도 포함한다.
상기 일반식(Ⅰ)에 있어서, 여러 치환체중 바람직한 특징은 다음과 같다 : R₄가 비치환된 C₁-C₄알킬인 경우, 메틸 및 에틸, 특히 메틸이 바람직하다.
R₄가 할로겐에 의해 치환된 C₁-C₄알킬인 경우, 할로겐은 염소 또는 브롬이 바람직하며, 이 경우 바람직한 R₄는 클로로에틸 및 플루오로에틸이다.
바람직한 n의 값은 0,1 및 2이다.
R5가 할로겐인 경우, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
R5가 지환족 α, β-불포화된 케톤 또는 락톤의 잔기, 예를 들면
그룹, 또는 각각 그룹
인 경우, 바람직한 R5는 옥시라닐
; 1-아지리디닐
; 사이클로프로필
; 그룹
또는 그룹
이다.
바람직한 m값은 0,1 또는 2이다.
R6및 R7이 할로겐으로 2-치환된 C₂-C₄알킬 그룹인 경우, 2- 클로로에틸이 바람직하다.
R6및 R7이 -OSO2R8그룹으로 2-치환된 C₂-C₄알킬 그룹인 경우, 그룹 -CH₂-CH₂-OSO2R8(여기에서, R8은 C₁-C₄알킬, 바람직하게는 메틸이다)이 바람직하다.
각 그룹 R₁은 독립적으로 C₁-C₄알킬, 특히 메틸인 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 모든 R₁그룹이 메틸인 것이다.
상기 단서에서, R₂가 염기성 잔기로 말단화된 C₁-C6알킬 그룹인 경우, C₁-C6알킬은 C₁-C₄알킬, 특히 에틸 또는 n-프로필이 바람직하며, 염기성 잔기는 아미노 그룹; 모노-또는 디- C₁-C6알킬 아미노그룹(예 : 디- C₁-C₄-알킬아미노); 아미디노 그룹;
; 또는 질소함유 헤테로 사이클릭환(예 : 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐 및 옥사졸리디닐)이 바람직하다. 이들 특정 헤테로사이클릭 환은 질소함유 헤테로사이클릭환이 상술한 것이면 모두 바람직하다.
R₂가 염기성 잔기로 말단화된 C₁-C6알킬 그룹인 경우, 상기 단서하에서 바람직한 예로는
(여기에서, p는 1 내지 4의 정수이다)를 들 수 있다.
R₂가 산성 잔기를 말단화된 C₁-C6알킬 그룹인 경우, C₁-C6알킬은 바람직하게는 C₁-C₄ 알킬, 특히 에틸 또는 n-프로필이며, 산성 잔기는 바람직하게는 카복시 그룹이다.
산성 잔기로 말단화된 C₁-C8알킬 그룹인 바람직한 R₂의 예는 -(CH₂)p-COOH 그룹 (여기에서, p는 1내지 4의 정수이다)이다.
R₂가 유리 하이드록시 그룹으로 말단화된 C₁-C6알킬 그룹인 경우의 예는 -(CH₂)p-CH2OH 그룹 (여기에서, p는 1 내지 4의 정수이다)이다.
R₂가 글리코실화된 하이드록시 그룹으로 말단화된 C₁-C6알킬 그룹인 경우의 예는 -(CH₂)p-CH₂-O-D 그룹 (여기에서, p는 상기 정의한 바와 같고, D는 슈가-또는 아미노-슈가 잔기이다)이다.
슈가 잔기의 예는 글루코즈, 만노즈 또는 리보즈 잔기를 들 수 있으며, 아미노-슈가 잔기의 예는 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 임의로 염화될 수 있는 다우노사민 잔기를 들 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산, 즉 염산, 하이드로브롬산, 질산 및 황산과 같은 무기산과의 염, 또는 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 시트르산, 타타르산, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산과 같은 유기산과의 염; 및 약제학적으로 허용되는 염기, 즉 알칼리 금속 (예 : 나트륨 또는 칼륨), 또는 알칼리-토금속(예 : 칼슘 또는 마그네슘) 하이드록사이드, 또는 아연 또는 알루미늄 하이드록사이드와 같은 무기염기와의 염, 또는 지방족 아민[예 : 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민; 및 헤테로사이클릭아민(예 : 피페리딘)]과 같은 유기 염기와의 염이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 산과의 염은 R₂가 염기 잔기로 말단화된 C₁-C6알킬 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물과 산(예 : 상술한 것들 중의 하나)과의 염일 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 염기와의 염은 예를 들면, R₂가 산성 잔기로 말단화된 C₁-C6알킬 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물과 염기(예 : 상술한 것 중의 하나)와의 염일 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 그룹의 화합물은 상기한 단서하에서, n은 0 또는 1 또는 2이고; R은 (a) - NHR₃[여기에서, R₃는 (a')-CON(NO)R₄(여기에서, R₄는 할로겐으로 치환된 C₁-C₄ 알킬이다), 또는 (b')-CO(CH₂)m-R5(여기에서, R5는 할로겐, 옥시라닐, 1-아지리디닐, 사이클로프로필, 또는 지환족 α,β-불포화된 락톤의 잔기이며, m은 0 또는 1 또는 2이다)이다], 또는
[여기에서, R6 및 R7은 옥시란메틸, 1-아지리딘 메틸, 또는 할로겐 또는 그룹 -OSO2R8(여기에서, R8은 C₁-C₄알킬이다)으로 2-치환된 C₂-C₄알킬로 동일하다]이며, 각각의 R₁그룹은 독립적으로 C₁-C₄알킬이고; R₂는 염기성 잔기로 말단화된 C₁-C6알킬 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산, 특히 염산과의 염이다.
상기한 바람직한 그룹의 화합물에서, R₄에 대한 C₁-C₄알킬 그룹은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이며; 할로겐 원자는 바람직하게는 염소이고; 지환족 α,β-불포화된 락톤의 잔기는 바람직하게는 그룹
이며; R6및 R7에서 C₂-C₄알킬 그룹은 바람직하게는 에틸이고; R6및 R7이 할로겐으로 2-치환된 C₂-C₄ 알킬 그룹인 경우, 2- 클로로에틸이 바람직하며; R6및 R7이 그룹 -OSO2R8(여기에서, R8은 C₁-C₄알킬이다)으로 2-치환된 C₂-C₄알킬인 경우, 메탄설포닐옥시에틸이 바람직하고; R₁에 대한 C₁-C₄알킬 그룹은 바람직하게는 메틸이며; R₂치환체에서 C₁-C6알킬 그룹은 바람직하게는 C₁-C₄알킬, 특히 에틸 또는 n-프로필이며, 말단 염기성 잔기는 바람직하게는 아미노, 모노-또는 디-C₁-C6알킬아미노, 아미디노, 그룹
, 또는 질소 함유 헤테로사이클릭환이며; 특히 바람직한 R₂는 상술한 것중, 특히
및
(여기에서, p는 1 내지 4의 정수, 특히 2 또는 3이다)이다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물의 특정 예는 다음과 같다 :
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본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법으로 제공하며, 이 방법은 (A) 일반식(Ⅴ)의 화합물(여기에서 R₁, R₂ 및 n은 상기 정의한 바와 같다)을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 R이 -NHR₃이고 R₃가 -CON(NO)R₄(여기에서, R₄는 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하거나; (B) 일반식(Ⅴ)의 화합물(여기에서, R₁, R₂ 및 n은 상기 정의한 바와 같다)을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 R이 -NHR₃이고 R₃은 -CO(CH₂)m-R5-(여기에서, m 및 R5는 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하거나; (C) 일반식(Ⅴ)의 화합물(여기에서, R₁, R₂ 및 n은 상기 정의한 바와 같다)을 일반식 (Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 R이
(여기에서, R6, R7은 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 변형시키고; 경우에 따라, 상기한 단서하 또는 단서의 적용없이 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R₂잔기를 변화시켜 R₂잔기가 상이한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고/하거나, 경우에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염화시키거나 염으로부터 유리 화합물을 수득하고/하거나, 경우에 따라 일반식(Ⅰ)의 이성체 혼합물을 단일 이성체로 분리시킴을 특징으로 한다.
상기식에서, R₁, R₂, n, R₄, m 및 R5 는 상기 정의한 바와 같으며, Z 및 Z'는 이탈그룹이며, X는 수소, C₁-C₂알킬 또는 할로메틸이다.
일반식(Ⅶ)의 화합물에서 이탈그룹 Z의 예로는 할로겐원자(예를 들면, 염소 또는 브롬), 또는 이미다졸릴 또는 페녹시 그룹을 들 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 화합물에서 이탈그룹 Z'의 예로는 아지도 그룹 또는 트리클로로페녹시 또는 석신이미도-N-옥시 그룹을 들 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물과 일반식(Ⅵ)의 화합물과의 반응은 용매존재하에, 바람직하게는 과량의 일반식(Ⅵ)의 화합물, 예를 들면, 일반식(Ⅴ)의 화합물 1몰당 일반식(Ⅵ)의 화합물 약 1.1 내지 약 2몰을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 용매는 디알킬설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드), 지방족 산 디알킬아미드(예 : 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드), 인산 트리아미드 또는 헥사메틸포스포르아미드 중에서 선택된 불활성 유기용매, 또는 디옥산 또는 디메톡시에탄인 것이 바람직하다. 디메틸포름아미드(DMF)가 특히 바람직한 용매이다. 반응온도는 약 -10℃ 내지 약 25℃의 범위에서 변화할 수 있으나, 0℃가 특히 바람직한 온도이다. 반응에 필요한 시간은 약 0.5 내지 약 6시간 범위내에서 변화할 수 있다.
또한, 일반식(Ⅴ)의 화합물과 일반식(Ⅶ)의 화합물과의 반응은 용매 존재하에, 바람직하게는 과량의 일반식(Ⅶ)의 화합물, 예를 들면 일반식(Ⅴ)의 화합물 1몰당 일반식(Ⅶ)의 화합물 약 1.1 내지 약 2몰을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 용매는 디알킬설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드), 지방족산 디알킬아미드(예 : 디메틸포름아미드), 헤테로사이클릭아민(예 : 피리딘), 지방족 알콜 및 물 중에서 선택된 불활성 유기용매인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 용매는 DMF이다.
반응온도는 약 -50℃ 내지 약 50℃의 범위일 수 있다. 반응에 필요한 시간을 대략 0.5 내지 24시간내에서 변화할 수 있다.
일반식(Ⅷ)의 화합물에서 X가 할로메틸인 경우, 클로로메틸 또는 브로모메틸이 바람직하다.
일반식(Ⅴ)의 화합물과 일반식(Ⅷ)의 화합물과의 반응은 용매 존재하에, 바람직하게는 과량의 일반식(Ⅷ)의 화합물, 예를 들면 일반식(Ⅴ)의 화합물 1몰당 일반식(Ⅷ)의 화합물 약 25 내지 약 50몰을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
용매는 예를 들면 물, 지방족 알콜(예 : 메탄올 또는 에탄올), 지방족 카복실산(예 : 아세트산), 지방족 산디알킬아미드(예 : 디메틸포름아미드), 또는 디알킬설폭사이드(예 : 디메틸설폭사이드), 디옥산, 또는 디메톡시에탄일 수 있다. 특히 바람직한 용매는 메탄올이다.
반응온도는 약 -20℃ 내지 약 25℃의 범위일 수 있다. 반응에 필요한 시간은 약 2 내지 약 48시간의 범위내에서 변화할 수 있다.
일반식(Ⅸ)의 화합물을 R이 그룹
(여기에서, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 것은 유기화학에서 통상 사용하는 반응으로 수행할 수 있다.
예를 들면, 각각의 그룹 X가 수소 또는 C₁-C₂ 알킬인 일반식(Ⅸ)의 화합물을 할로겐(예 : 염소 또는 브롬), 또는 티오닐 할라이드(예 : 티오닐클로라이드)와 같은 할로겐화제와 반응시켜 R이 그룹
(여기에서, 각 R6및 R7은 염소 또는 브롬과 같은 할로겐으로 2-치환된 C₂-C₄알킬이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다.
유사하게, X가 수소 또는 C₁-C₂알킬인 일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식 R8SO3H(여기에서, R8은 상기 정의한 바와 같다)의 설폰산, 바람직하게는 상응하는 설포닐 할라이드(예 : 클로라이드)또는 무수물과 같은 이의 반응성 유도체와 반응시켜 R이 그룹
[여기에서, 각 R6및 R7은 그룹 -O-SO2R8(여기에서, R8은 상기 정의한 바와 같다)으로 2-치환된 C₂-C₄알킬이다]인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. 한편, 각각의 그룹 X가 할로메틸(예 : 클로로메틸 또는 브로모메틸)인 일반식(Ⅸ)의 화합물을 염기와 반응시켜 R이 그룹
(여기에서, 각 R6및 R7은 옥시란메틸이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다.
염기는 알칼리 금속 (예 : 나트륨 또는 칼륨)하이드록사이드, 또는 알칼리-토금속(예 : 칼슘 또는 마그네슘)하이드록사이드와 같은 무기염기이거나, 지방족아민(예 : 트리메틸아민)또는 헤테로사이클릭아민(예 : 피리딘, 피레리딘, 모르풀린 또는 메틸모르폴린)과 같은 유기염기일 수 있다.
R이 그룹
인 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물을 유기화학에서 공지된 반응 및 다음과 같은 공지방법으로 일반식(Ⅸ)의 화합물로부터 제조할 수 있다.
R₂잔기가 다른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하기 위하여 상기 단서하 또는 단서의 적용없이 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R₂성분을 병형시키는 것은 공지 방법에 따라 수행할 수 있다.
그러한 변형의 예는 다음과 같다 :
(a') 아미디노 그룹
으로 말단화된 C1-C6알킬 그룹인 R2잔기에서 아미디노 그룹을 예를 들면 2-이미다졸
또는 2-이미다졸린
환일 수 있는 헤테로사이클릭 환, 또는 카복시 그룹으로 전환시키고, (b')-COOH그룹으로 말단화된 C1-C6알킬 그룹인 R₂잔기에서 -COOH를 -CH₂OH로 전화시키며, (c') 유리 하이드록시 그룹으로 말단화된 C1-C6알킬그룹인 R₂잔기에서 유리하이드록시를 글리코실화된 하이드록시 그룹으로 전환시킨다.
상기한 (a')의 변형에 있어서, 아미디노 그룹의 2-이미다졸 환으로 전환시키는 것은 예를 들면, 공지 방법에 따라 아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈과 반응시킴으로써 수행할 수 있으며, 한편 에틸렌디아민은 아미디노를 2-이미다졸린으로 전환시키는데 사용할 수 있고, 다른 헤테로사이클릭 환으로의 전환은 공지방법에 의해 유사한 방법으로 수행할 수 있다. 염기성 가수분해 (예 : 환류온도에서 메탄올중에서 수산화나트륨을 사용)는 아미디노 그룹을 카복시로 전환시키는데 사용할 수 있다.
상기한(b')항에서 카복시 그룹의 -CH₂OH로의 변형은 통상의 방법, 예를 들면 환원제로서 NaBH4를 사용하여 환원시켜 수행할 수 있다.
통상의 에테르화 방법을 상기 (c')항의 유리 하이드록시 그룹을 글리코실화된 하이드록시 그룹으로 전환시키는데 사용할 수 있다.
R₂잔기에서 상기한 바와 같은 변화는 나머지 일반식(Ⅰ)의 화합물 분자상에 간섭 그룹 없이 수행할 수 있다. 달리는 예비보호시키고 R₂상의 변형이 완결된 후 통상의 방법으로 복귀시키는데 간섭 그룹이 필요할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염화 및 염으로부터의 유리 화합물의 제조는 공지 방법에 따라 수행할 수 있다.
분별결정 및 크로마토그라피와 같은 통상의 방법을 사용하여 임의로 일반식(Ⅰ)의 이성체 혼합물을 단일 이성체로 분리할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물을 공지 화합물인 상응하는 니트로 유도체를 환원시켜 수득하거나 공지 화합물로부터 공지 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 화합물은 공지 화합물이며, 문헌[참조 : J. Med. Chem, (1982), 25, 178-182]에 따라 제조할 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 화합물과 일반식(Ⅷ)의 화합물도 역시 공지 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지 방법으로 제조할 수 있다.
특히, 예를 들면, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 시판제품 이거나, 모 카복시-유도체의 활성화로 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
일반식(Ⅷ)의 화합물은 통상 시판하는 제품이다. 본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물은 항암제 및 항바이러스제로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 병원성 바이러스의 재생활성을 방지하는데 탁월한 효과를 나타내며, 바이러스 감염으로부터 조직세포를 보호한다.
예를 들면, 이들은 헤르페스 바이러스[예 : 헤르페스 심플렉스(herpes simples) 및 헤르페스 조스터(herpes zoster)] 및 아데노 바이러스(Adenovirus)와 같은 DNA 바이러스, 사르코마 바이러스(Sorcoma virus) [예 : 쥐의 사르코마 바이러스] 및 로케미아 바이러스(Leukemia virus)[예 : 프렌드 로케미아 바이러스(Friend leukomia virus)]와 같은 레트로바이러스(retrovirus)에 대하여 활성을 나타낸다. 그러므로, 예를 들면, 헤르페스, 콕스삭키(coxsackie) 및 호흡계 신시티알 바이러스는 다음과 같은 유체 배지에서 시험한다. 200 내지 1.5mcg/ml의 화합물의 연속 2배 희석액을 조직 배양용 96웰 미세판에 웰당 0.1ml씩 이중으로 분배한다.
감염되지 않은 세포독성 대조용 세포현탁액(2×105세포수/ml) 또는 세포당 5×10-3TCID50의 바이러스로 감염된 세포현탁액(2×105세포수/ml)을 즉시 웰당 0.1ml씩 가한다.
CO₂ 5% 중에서 37℃에서 3 내지 5일 동안 배양한 후, 현미경 관찰로 배양물을 평가하고 최대 허용양(MxTD) 및 최소억제농도(MIC)를 측정한다. MxTD는 밀도와 형태에 있어서 대조물과 유사한 단일층의 성장을 허용하는 화합물의 최대농도이다. MIC는 감염된 대조물과 비교하여 세포변성 효과의 감소를 측정하는 최소농도이다.
화합물은 MxTD/MIC의 비로 계산한 활성도 지수가 2이상일 경우에 활성인 것으로 간주한다.
또한, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 종양세포에 대하여 정균특성을 나타내기 때문에, 이들은 암(예 : 유방암, 폐암, 방광암, 결장암), 난소 및 자궁내 종양과 같은 각종 종양의 성장을 억제하는 데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 종양(neoplasias)에 대해서도 적용되는 것을 알 수 있는데, 그 예로는 욕종양(sarcomas)(예 : 연질 근육 및 골격의 욕종)과 혈액학적 악성종양(예 : 백혈병)을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 경로로, 예를 들면, 비경구(예 : 정맥내 주사 및 주입), 근육내, 피하, 국소 또는 경구투여할 수 있다. 투여량은 환자의 연령, 체중, 상태에 따라, 그리고 투여방법에 따라 정해진다. 예를 들면 성인의 적당한 용량은 하루 1 내지 4회씩, 1회 투여당 약 0.1 내지 100mg정도이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 활성물질로서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 보통 통상적인 방법에 따라 제조되며, 약제학적으로 적절한 형태로 투여된다.
예로써, 침제의 정맥내 주사용 용액은 담체로서 멸균수를 함유할 수 있다. 또는 바람직하게 이들 용액은 멸균된 등장성 염수용액 형태일 수 있다.
근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성화합물과 함께 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브유, 에틸올레이트, 글리콜(예 : 프로필렌글리콜), 및 경우에 따라 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
국소적 적용형태(예 : 크림제, 로션제 또는 피부병 치료용 연고제)에 있어서, 활성성분은 유지성 또는 유화성 부형제와 혼합할 수 있다. 고형의 경구 형태(예 : 정체 또는 캡슐제)는 활성물질과 함께 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 셀룰로즈, 옥수수전분 및 감자전분), 윤활제(예 : 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌글리콜), 결합제(예 : 전분, 아리비아껌, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈), 붕해제(예 : 전분, 알긴산, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트), 포화제(effervescing mixture), 염료, 감미제, 습윤제(예 : 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트), 및 일반적으로 약제학적 제형에서 사용되는 비독성 및 약리학적 불활성물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를 들면, 혼합화, 과립화, 정제화, 당-제피화 또는 필름-제피화 또는 필름-제피와 공정으로 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 일반식(Ⅰ)의 활성물질을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 제형화함을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따라 본 발명의 조성물을 환자에게 투여함을 특징으로 하는, 바이러스 감염 및 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
약어 DMSO, THF, CDI, DMF, DCC, DCU 및 ACOH는 각각 디메틸설폭사이드 테트라하이드로푸란, 카보닐디이미다졸, 디메틸포름아미드, 디사이클로헥실카보디이미드, 디사이클로헥실 우레아 및 아세트산을 나타낸다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하는 것이지, 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
[실시예 1]
N,N-디메틸아미노프로필아민(물 40ml중의 2.03g) 및 중탄산나트륨(3.36g)의 교반된 수용액에 실온에서 벤젠 5ml중의 N-메틸-4-니트로피롤-2-카복실산 클로라이드(4g) 용액을 가한다. 생성혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 염화나트륨으로 포화시키며, 벤젤(2×20ml)으로 추출한다. 무수 유기 추출물을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 경석유 에테르로부터 결정화하여, 융점이 118 내지 120℃인 백색 침상의 순수한 3-[N-메틸-4-니트로-피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 3.5g을 수득한다.
N.M.R(CMSO-d6)δ : 1.60(2H,m), 2.12(6H,s), 3.23(2H.t), 3.20(2H,m), 3.88(3H,s), 7.37(1H,d), 8.08(1H,bd), 8.35(1H,bt).
[실시예 2]
실시예 1의 화합물(3.4g)을 에탄올(40ml)중에 용해시키고, 염산(200ml)으로 희석하며, 파르(Parr) 장치중에서 H₂압력(50psi)하에서 Pd 촉매(탄소상 5%)상에서 환원시킨다. 물(20ml)을 가하고 촉매를 여과시킨다. 생성용액을 농축하고, 잔사를 물(40ml)중에 용해시킨다. 중탄산나트륨(4g)을 가한다음, 벤젠 20ml중의 N-메틸-4-니트로피롤-2-카복실산 클로라이드(2.8g)의 용액을 가한다. 생성혼합물을 실온에서 약 2시간동안 교반한 후, 클로로포름으로 추출한다.
무수 유기 추출물을 진공에서 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그라피(CHCI₃75, EtOH 95% 25, NH4OH 0.6)에 의해 정제하여 융점이 178 내지 180℃인 황색의 고형 3-[N-메틸-4-(N-메틸-4-니트로피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-디메틸아민 4.7g을 수득한다.
N.M.R(CDCI₃)δ : 1.74(2H,m), 2.30(6H,s), 2.49(2H.t), 3.44(2H,m), 3.88(3H,s), 3.99(3H,s), 6.58(1H,d), 7.21(1H,d), 7.38(1H,d), 7.6(1H,br), 8.80(1H,bs).
유사한 방법으로 다음 화합물들을 수득할 수 있다 :
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-니트로피롤-2-카복스아미드]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸 아민, 융점 175℃(분해);
N.M.R(CMSO-d6)δ : 1.63(2H,m), 2.22(6H,s), 2.38(2H,t), 3.16(2H,oH), 3.80(2H,s), 3.85(3H,s), 3.87(3H,s), 3.97(3H,s), 6.80-7.30(6H,m), 7.59(1H,d), 8.04(1H,d), 8.16(1H,d), 9.84(1H,bs), 9.95(1H,bs), 10.26(1H, bs).
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-니트로피롤-2-카복스아미드]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민,
융점 195℃(분해) :
N.M.R(DMSO-d6)δ : 1.64(2H,m), 2.13(6H,s), 2.27(2H,t), 3.20(2H,dt), 3.80(3H,s), 3.85(3H,s), 3.88(3H,s), 3.98(3H,s), 6.82(1H,d), 7.04(2H,m), 7.18(1H,d), 7.26(2H,d), 7.58(1H,d), 8.18(1H,d), 8.02(1H,t). 9.86(1H,s), 9.94(1H,s), 10.25(1H,s);
β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-니트로피롤-2-카복스아미드]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드; β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-니트로피롤-2-카복스아미드]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘-하이드로클로아이드; β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-니트로피롤-2-카복스아미드]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘-하이드로클로라이드.
[실시예 3]
에탄올 150ml, 물 75ml 및 2N HCI 9ml중에 용해된 β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-니트로피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드(900mg)을 파르장치 중에서 Pd 촉매(탄소상 10%)존재하 실온에서 H₂ 45psi의 압력으로 45분간 수소화시킨다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 증발시켜 조 β-(N-메틸-4-[N-메틸-4-아미노피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온 아미딘 디하이드로클로라이드 930mg을 수득한다.
잔사를 메틸알콜(60ml)에 용해시키고, -20℃로 냉각하여 에틸렌옥사이드 12ml로 처리한다. 15분 후 온도를 상승시키고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치한다. 용액을 증발 건조시킨 후, HCI로 세척된 SiO₂상에서 크로마토그라피하여 순수 β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N,N-비스-(2-하이드록시에틸아미노)]피롤-2-카복스아미드]피롤-2-카복스아미도)프로피온아미딘 하이드로클로라이드 800mg을 수득한다.
질량 스펙트럼 : m/e 419(M+); 420(M++1), H-N.M.R(디메틸-d6설폭사이드)δ : 2.63(2H,t), 2.90-3.80(10H,m), 4.55(2H,br), 6.30(1H,d), 6.52(1H,d), 6.92(1H,d), 7.12(1H,d), 8.20(1H,t), 8.70(2H,bs), 9.01(2H,bs), 9.63(1H,s).
U.V. (EtOH 95%) : λmax ε=
245, 16,352
292, 15.070
유사한 방법으로 다음 화합물을 수득할 수 있다. N-데포밀-N-(N-메틸-4-[N,N-비스(2-하이드록시에틸아미노)]피롤-2-카복스아미도]디스타마이신 A하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N,N-비스(2-하이드록시에틸아미노)]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N,N-비스(2-하이드록시 에틸아미노)]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N,N-비스(2-하이드록시에틸아미노)]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드.
[실시예 4]
무수 피리딘(10ml)중의 β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N,N-비스(2-하이드록시에틸아미노)]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드 교반된 용액(717mg)을 빙욕으로 냉각시키고, 피리딘(1.27M, 2.7ml)중의 메탄설포닐클로라이드 용액으로 질소대기하에서 처리하며, 5℃에서 45분간 교반한다. 메틸알콜로 급냉시킨 후, 실온에서 승온시키고 증발건조시킨다. 조생성물을 실리카상에서 크로마토그라피하여 β-(N-메틸-4-[N-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸아미노)]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드 440mg을 수득한다.
H1-N.M.R, (디메틸-d6설폭사이드)δ : 2.63(2H,t), 3.30-3.80(10H,m), 3.78(3H,s), 3.81(3H,s), 6.42(1H,d), 6.55(1H,d), 6.92(1H,d), 7.17(1H,d), 8.20(1H,t), 8.70(2H,bs), 9.02(1H,bs), 9.68(1H,s).
U.V. (EtOH 95%) : λmax ε=
245 17,373
293 15.450.
유사한 방법으로 다음 화합물을 수득할 수 있다 : β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸 아미노)]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드; N-데포밀-N-[N-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸아미노)]피롤-2-카복스아미도]디스타마이신 A 하이드로클로라이드,
N.M.R.(DMSO-d6) δ : 2.63(2H,t), 3.20-3.9(10H,m), 3.80-3.85(3H,s), 6.46(1H,d), 6.58(1H,d), 6.90-7.30(6H,m), 8.20(1H,t), 8.73(2H,br), 9.00(2H,br), 9.70(1H,bs), 9.90(2H,s).
N-데포밀-N-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N,N-비스(클로로에틸아미노) ]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]디스타마이신 A하이드로클로라이드; N-데포밀-N-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N, N-비스(클로로에틸아미노)]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]디스타마이신 A 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N, N-비스(2-클로로에틸아미노)]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N, N -비스(2-클로로에틸아미노)]피톨-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; 3- [N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N,N-비스(2-클로로에틸아미노)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드.
[실시예 5]
DMF 5ml중의 β-[N-메틸-4-(N-메틸-4-아미노피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 디하이드로클로라이드(0.404g) 및 2,4,5-트리클로로페닐-N-메틸-N-니트로소 카바메이트[J. Med. Chem. 25, 178(1982)에 따라 제조] 320mg의 빙냉 용액에 DMF 8ml중의 디이소프로필에틸아민 용액(0.164ml)을 적가한다.
생성용액을 0℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(3-메틸-3-니트로소우레이도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드 251mg을 수득한다.
U.V.(EtOH 95%)λmax · ε
241 21,611
293 28,207
1.R. (KBr) νcm-1: 3500-2800, 2500-2200, 1450, 970, 650
N.M.R. (OMSO-d6) δ : 2.59(2H, m), 3.15(3H.s), 3.48(2H. m), 3.79(3H,s), 3.85(3H,s). 7.01-7.
31 (4H, m), 8.61 (2H, br), 8.97(2H, br), 9.91 (2H, b), 10.61 (IH. bs) .
유사한 방법으로 다음 화합물을 수득할 수 있다 :
β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[3-(2-클로로에틸)-3-니트로소우레이도]-피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드.
N.M.R.(DMSO-d6) δ : 2.61(2H,t), 3.50(2H,m). 3.69(2H,t), 3.81(3H,s), 3.87(3H,s), 4.19(2H,t). 6.90-7.25(4H, m), 8.19(1H,t). 8.55-10.72(6H,m).
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(3-메틸-3-니트로소우레이도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; 3- [N-메틸-4-[N-메틸-4-[3-(2-클로로에틸) -3-니트로소우레이도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드,
N.M.R(DMSO-d6) δ : 1.84(2H, m), 2.70(6H,s), 2.90-3.90(6H, m), 3.81(3H,s), 3.87(3H,s). 4.18(2H,t), 6.85-7.30(4H,m), 8.15(IH,t), 8.93-9.75(3H.m).
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(3-메틸-3-니트로소우레이도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드.
N.M.R.(DMSO-d6) δ : 1.80(2H,m), 2.53(6H.s), 2.78(2H,m). 3.18(3H.s), 3.20(2H,m). 3.80(; 3H.s), 3.85(3H.s) , 3.88(3H,s), 6.85-7.25(6H, m), 8.10(1H,t). 9.85-10.70(3H, m)
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[3-(2-클로로에틸)-2-니트로소우레이도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드,
N.M.R.(DMSO-d6) δ : 1.98(2H,m), 2.65(6H,s), 2.90(2H.t), 3.81(3H,s), 3.87(3H,s). 3.89(3H,s), 4.09(2H,t), 6,85-7.30(6H, m), 8.12(1H,t), 9.80-10.8(3H, m).
N-데포밀-N-[N-메틸-4-(3-메틸-3-니트로소우레이도)피롤-2-카복스아도]디스타마이신 A하이드로클로라이드; N-데포밀-N-[N-메틸-4-[3-(2-클로로에틸)-3-니트로소우레이도]피롤-2-카복스아미도]디스타마이신 A 하이드로클로라이드, 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(3-메틸-3-니트로소우레이도)피롤-2-키복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드.
N.M.R.(DMSO-d6) δ : 1.90(2H,m). 2.73(6H,s), 3.19(3H,m), 3.82(3H,s), 3.84(3H,s),3.85(3H,s). 3.86(3H,s), 6.90-7.30(8H. m). 8.13(1H,t), 9.88-10.70 (4H.m).
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(3-(2-클로로에틸)-3-니트로소우레이도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드,
N.M.R.(DMSO-d6./CDCl₃)δ : 1.90(2H,m), 2.60(6H,s), 2.85(2H,t), 3.15-4.00(16H, m). 4.22(2H,t). 6.80-7.30(8H,m), 8.00(1H,t), 9.63(1H,bs). 9.70(IH.s), 9.77(IH,s). 10.48(IH,s).
β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(옥시란 카복스아미도)]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도 프로피온아미딘 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(옥시란 카복스아미도) 피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드 .
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(옥시란 카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-3-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 .
[실시예 6]
-20℃로 냉각된 무수 THF(20m1)중의 (2R,3R)-3-메틸-옥시란-카복실산(765mg) 용액애 N-메틸모르플린(0.825m1) 및 이어서 피발로일 클로라이드(0.920m1)를 가한다. 생성된 현탁액을 -2O℃에서 20분간 교반한 다음. DMF(50ml) 중의 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-아미노피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 디하이드로클로라이드 2.6g 및 NaHCO₃(0.4g)의 냉각 용액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 증발 건조시키고, 잔사를 SiO₂상에서 크로마토그라피(용매 CHCI₃ 100/CH₃OH 100/ HCI₂)하여 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[3-메틸-(2R,3R)옥시란카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드 1.4g을 수득한다.
N.M.R.(DMSO-d6) δ : 1.25 (3H,d), 3.3(1H,m), 3.60(1H,d), [J =4.7Hz (시스)].
유사한 방법으로 다음 화합물을 수득할 수 있다 :
N-데포밀-N-[N-메틸-4-(옥시란카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]디스타마이신 A 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(옥시란카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(사이클로프로필카복스아미도)피롤-2-카복스아이도] 피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(사이클로프로필카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(사이클로프로필카복스아미도)피롤-2-카복스아미도-]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; N-데포밀-N-[N-메틸-4-(사이를로프로필카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]디스타마이신 A 하이드로를로라이드 : 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(사이클로프로필카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸 아민 하이드로클로라이드; β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(3-메틸옥시란카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메 틸-4-(3-메틸옥시란카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸 아민 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(3-메틸옥시란카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; N-데포밀 -N-[N-메틸-4-(3-메틸옥시란카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]디스타마이신 A 하이드로클로라이드 : 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(3-메틸옥시란카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(2-클로로에틸카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(2-클로로에틸카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(2-클로로에틸카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-(3-클로로에 틸 카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; β- [N-메틸-4-[N-메틸-4-[1-(아지리딘)카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[1-(아지리딘)카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4- [1-(아지리딘)카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드; N-데포밀-N-[N-메틸-4-[1-(아지리딘)카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]디스타마이 신 A 하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[1-(아지리딘)카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 하이드로클로라이드.
[실시예 7]
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-아미노피롤-2-카복스아미]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 디하이드로클로라이드(물 200m1 중의 2.3g) 및 중탄산나트륨(1.5g)의 교반된 수용액에 THF 25m1 중의 N-메틸-4-니트로피롤-2-카복실산 클로라이드(1.0g)의 용액을 실온에서 가한다.
생성혼합물을 교반하면서 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고 잔사를 물에 용해시키고, pH를 NaOH 2N을 사용하여 13으로 만들며. CHCI₃및 메탄올의 70 : 30 혼합물로 추출한다. 무수 유기3추출물을 진공에서 농축하고. 잔사를 컬럼 크로마토그라피(CHCI₃, 70, MeOH 30, NH₄OH 1)로 정제하여 융점이 195℃(분해)인 황색고체로서 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-니트로피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 2.6g을 수득한다.
N.M.R.(DMSO-d6) δ : 1.64(2H,m), 2.13(6H,s), 2.27(2H,t). 3.20(2H,dt), 3.80(3H,s), 3.85(3H,s), 3.88(3H,s). 3.98(3H,s). 6.82(IH.d), 7.04(2H,m), 7.18(IH,d), 7.26(2H,d), 7.58(IH,d), 8.18(IH,d), 8.02(IH.t), 9.86(IH,s), 9.94(IH,s), 10.25(IH,s)
유사한 방법을 사용하여 다음 화합물을 수득할 수 있다 .
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-니트로피롤-3-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민,
N.M.R.(DMSO-d6)δ : 1.68(2H,m), 2.32(6H,s), 3.81(3H,s), 3.88(9H,bs), 3.97(3H,s), 6.8-7.3(8H,m), 7.60(1H.d), 8.04(1H. bt), 8.18(1H,d), 9.85-10.27(4H, b,ss, NH), 및
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-니트로피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민,
N.M.R.(DMSO-d6) δ : 1.68(2H,m), 2.32(6H,s). 3.81(3H,s), 3.88(9H,bs), 3.97(3H,d). 6.8-7.3(8H,m). 7.60(1H, d), 8.04(1H, bt). 8.18(1H,d), 9.85-10.27(4H, b, ss, NH).
[실시예 8]
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-니트로피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 화합물(800mg)을 CH₃OH(70m1), H₂O(30m1) 및 IN HCI(3ml)의 혼합물에 용해시키고, H₂압력(50psi)하에서 Pd 촉매(탄소상 10%) 상에서 환원시킨다.
촉매를 여과하고 생성된 용액을 진공 농축하며, 잔사를 에틸아세테이트/에탄올로부터 결정화하여 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-아미노피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 디하이드로클로라이드 760mg을 수득한다.
N.M.R(DMSO-d6) δ : 1.88(2H,m), 2.72(6H,s), 3.81(3H,s), 3.85(3H,s). 3.86(3H,s), 3.90(3H,s), 6.9-7.3(8H,m). 8.13(IH, bt), 8.87(IH, bs) , 9.91(IH. bs), 10.19(IH, bs). 10.2 (3H, b, NH+)
유사한 방법을 사용하여 다음 화합물을 수득할 수 있다 :
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-하미노피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 디하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-아미노피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도 프로필-디메틸아민 디하이드로클로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-아미노피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민 디하이드로를로라이드; 3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-아미노피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-더메틸아민 디하이드로클로라이드.
[실시예 9]
메탄올 60m1중의 디스타마이신 A 하이드로클로라이드(2g)용액을 아미노아세트알데하이드 디메틸아세탈(0.5ml)로 처리하고 실온에서 5시간 동안 방치한 후, 아미노아세트알데하이드 디메틸 아세탈을 추가로 가하고 용액을 16시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조생성물을 IN 옥살산 수용액 100m1중에 용해시키고 70℃에서 4시간 이상 유지시킨다.
수용액을 증발 건조시키고, 고형 잔사를 아세톤으로 수회 세척하며 수집하여, 3.5N HCI 알콜성 용액과량으로 처리한다.
용매를 진공하에서 제거하고, 조생성물을 아세톤으로 추출하고 여과하며 수집하여 β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-(4-포밀아미노)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]에틸-[2-이미다졸]하이드로클로라이드 1.1g (52.5%)을 수득한다.
N.M.R.(DMSO-d6) δ : 2.83(2H,bt), 3.50(2H,m), 3.82(3H,s), 3.85(6H,s), 6.80-1.25(8H,m), 8.10(IH, bt), 8.13(IH, bs). 9.87(2H. bs), 10.00 (IH, bs) .
[실시예 10]
메탄올 4ml중의 디스타마이신 A하이드로클로라이드(200mg)용액을 에틸렌디아민(0.1ml)으로 처리한다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 방치하고, 진공에서 증발시킨다. 잔사를 아세톤(30ml)에 용해시키고, 30분간 교반한 후, 여과하여 β-[N-메틸-4-메틸-4-(N-메틸-4-포밀아미노피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]에틸-[2-(2-이미다졸린)]하이드로클로라이드 20mg을 수득한다.
N.M.R.(DMSO-d6)δ : 2.68(2H,bt), 3.52(2H,bd), 3.76(4H,bs). 3.80(3H,s), 3.83(6H,s), 6.8-7.3(6H, m). 8.12(IH,d). 8.27(IH, bt), 9.90(2H, bs). 10.11(IH, bs) .
유사한 방법으로 다음 화합물을 수득할 수 있다 : β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-포밀아미노피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]에틸-[2-(3,4,5,6-테트라하이드로-퍼리미딘)]하이드로클로라이드,
N.M.R.(DMSO-d6)δ : 1.75(2H,m), 2.60(2H,t). 3.00-3.70(6H,m), 3.81(3H,s), 3.84(6H,s), 6.80-7.30(6H,m), 8.12(IH,d), 8.25(IH,t). 9.90(2H,s), 10.15(IH,s); 및 β-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-포밀아미노피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]에틸-[2-(4,5-디하이드로)-옥사졸],
N.M.R.(DMSO)δ : 2.42(2H,t), 3.42(2H,m), 3.5-4.40(4H,m), 3.80(3H,s), 3.85(6H,s), 6.80-7.30(6H, m). 8.00 (IH,t), 8.15(IH,d), 9.90(2H,s), 10.00(IH,s)
[실시예 11]
각각이 중량이 0.250g이며, 활성물질 50mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다 : 조성물(10,000정당)
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-니트로피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카 500g
복스아미도]프로필-디 메틸아민
락토즈 1.400g
옥수수전분 500g
활석분말 80g
마그네슘 스테아레이트 20g
3-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-4-[N-메틸-니트로피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로필-디메틸아민, 락토즈 및 절반의 옥수수전분을 혼합하고. 혼합물을 0.5mm메쉬의 체로 거른다. 옥수수 전분(l0g)을 온수(90ml)에 현탁시키고, 생성된 페이스트를 사용하여 분말을 과립화한다. 과립을 건조시켜. 1.4mm 메쉬의 체로 거르고. 잔류량의 전분, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 가하여 조심스럽게 혼합하여 정제를 제조한다.
Claims (9)
- 일반식(V)의 화합물을 일반식(Vl)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I )화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 이성체를 제조하는 방법상기식에서, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; R은 -NHR₃[여기에서, R₃는 -CON(NO)R₄ (여기에서, R₄는 비치환되거나 할로겐으로 치환된 C₁-C₄알킬이다)이다]이며, 각각의 R₁ 그룹은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬이고; R₂는 염기성 또는 산성잔기로, 또는 유리되거나 글리코실화된 하이드록시그룹으로 말단화된 C1-C6 알킬 그룹이며, 단, n이 1인 경우, R2는고, Z'는 이탈그룹이다.
- 제1항에 있어서, n이 0,1 또는 2이고, R이 -NHR₃[여기에서, R₃는 -CON(NO)R₄ (여기에서, R₄는 할로겐으로 치화된 C₁-C₄알킬이다)이다]이며. 각각의 R₁이 독립적으로 C₁-C₄알킬이고, R₂가 염기성 잔기로 말단화된 C₁-C6알킬그룹인 방법.
- 제2항에 있어서, R₂치환체의 말단 염기성 잔기가. 아미노; 모노- 또는 디-Cl-C6-알킬아미노; 아미디노;; 및 질소-함유 헤테로사이클릭환중에서 선택되는 방법.
- 일반식(V)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ia)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 이성체를 제조하는 방법.상기식에서, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; R은 -NHR₃[여기에서, R₃는 -CO(CH₂)m-R5 (여기에서, R5는 할로겐, 옥시라닐, 메틸옥시라닐, 아지리디닐, 사이클로프로필 또는 지환족 α, β-불포화된 케톤 또는 락톤의 잔기이고, m은 0 또는 1 내지 4의 정수이다)이다]이며; 각각의 R₁ 그룹은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고; R₂는 염기성 또는 산성잔기로, 또는 유리되거나 글리코실화된 하이드록시그룹으로 말단화된 C₁-C6알킬 그룹이며, 단 n이 1인 경우 R₂ 는가 아니고, Z는 이탈그룹이다.
- 제4항에 있어서, n이 0,1 또는 2이고. R이 -NHR₃[여기에서, R₃는 -CO(CH₂)m-R5 (여기에서,R5는 할로겐, 옥시라닐, 1-아지리디닐, 사이클로프로필 또는 지환족 α,β-불포화된 락톤이고, m은 0,1 또는2이다)이다]이며, 각각의 R₁이 독립적으로 C₁-C₄알킬이고, R₂가 염기성 잔기로 말단화된 C1-C6알킬 그룹인 방법.
- 제5항에 있어서, R₂치환체의 말단 염기성 잔기가, 아미노; 모노- 또는 디-C₁-C5-알킬아미노; 아미디노; 그룹; 및 질소 - 함유 헤테로사이클릭환중에서 선택되는 방법.
- 일반식(V)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득하고, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 R이인 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(lb)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 이성체를 제조하는 방법.상기식에서, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; R은[여기에서, R6및 R7은 옥시란메틸, 아지리딘 메틸, 또는 할로겐 또는 -OSO2R8(여기에서, R8은 C₁-C₄알킬 또는 페닐이다)로 2-치환된 C₂-C₄알킬로 동일하거나; R6 및 R7중의 하나는 수소이고. 다른 하나는 상기 정의한 바와 같다]이며, 각가의 R₁그룹은 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬이고; R₂는 염기성 또는 산성잔기로, 또는 유리되거나 글리코실화된 하이드록시그룹으로 말단화된 C1-C6 알킬 그룹이며, 단 , n이 1인 경우, R2는가 아니고, X는 수소, C₁-C₂ 알킬 또는 할로메틸이다.
- 제7항에 있어서, n이 0,1 또는 2이고, R이[여기에서, R6및 R7는 옥시란메틸, 1-아지리딘 메틸, 또는 할로겐 또는 -OSO2R8(여기에서, R6는 C₁-C₄알킬이다)에 의해 2-치환된 C₂-C₄ 알킬 그룹으로 동일하다]이며, 각각의 R₁이 독립적으로 C₁-C₄알킬이고, R₂가 염기성 잔기로 말단화된 C₁-C6알킬그룹인 방법.
- 제8항에 있어서, R₂치환체의 말단 염기성 잔기가, 아미노; 모노- 또는 디-C₁-C6-알킬아미노; 아미디노; 그룹; 및 질소 -함유 헤테로사이클릭환중에서 선택되는 방법.
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