FI83640B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83640B FI83640B FI862959A FI862959A FI83640B FI 83640 B FI83640 B FI 83640B FI 862959 A FI862959 A FI 862959A FI 862959 A FI862959 A FI 862959A FI 83640 B FI83640 B FI 83640B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrole
- carboxamido
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyamides (AREA)
Description
1 83640
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten poly-4-amino-pyrroli-2-karboksamidojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää poly-4-aminopyrroli-2-5 karboksamidojohdannaisten valmistamiseksi.
Distamysiini A on hyvin tunnettu seuraavan kaavan mukainen yhdiste
NH
HOC--NH\ / l
>-1 ^NH-CH„-CH_-C
10 || il 2 2 ^NH
u 1 o J
CH3 15 Esimerkki distamysiini A:ta koskevasta kirjallisuudesta on julkaisu Nature 203, (1964), s. 1 064.
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten poly-4-aminopyrroli-2-karb-oksamidojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyt-20 tävien suolojen valmistamiseksi, i T t 1 _, (I) v25 ° I iT in „ L R °Jn ^nac-n-r 1 I il 2 R1 o jossa kaavassa 30 n on 0 tai jokin kokonaisluku 1-4; R on a) -NHR3, jossa R3 on a') -C0N(N0 )R4, jolloin R4 on C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai 2 83640 b’) -CO(CH2)b-R5, jolloin R5 on halogeeni, ok-siranyyli, metyylioksiranyyli tai atsiridinyyli; ja m on 0, 1 tai 2; tai b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin halogeeni-5 substituoitu alkyyli; kukin Rx on toisistaan riippumatta vety tai C1.4-alkyyli; R2 on Cx_6-alkyyli, joka päättyy emäksiseen tai happamaan ryhmään, joka voi olla di-Cx_6-alkyyliamino-, amidino- tai imidatsoliryhmä; sillä edellytyksellä, että n ei ole 1, 10 kun R2 on -CH2CH2C(NH2)NH.
Keksintö käsittää myös kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joita koskevat edellä esitetyt ehdot, samoin kuin kaikki mahdolliset kaavan I käsittämät isomeerit, sekä erikseen että seoksina. 15 Kun R4 on substituoimaton Cx-C4-alkyyli, pidetään parhaina metyyliä ja etyyliä, erityisesti metyyliä.
Kun R4 on Cx-C4-alkyyli, joka on substituoitu halogeenilla, on halogeeni edullisesti kloori tai bromi; tässä tapauksessa ovat parhaina pidettyjä R4:n merkityksiä kloo-20 rietyyli ja fluorietyyli.
Kun R5 on halogeeni, se on edullisesti kloori tai bromi.
R6:n ja R7:n tarkoittama C2-C4-alkyyliryhmä, joka on 2-substituoitu halogeenilla, on edullisesti 2-kloorietyy-25 li.
Kukin Rx on edullisesti toisistaan riippumatta C1-C4-alkyyli, erityisen edullisesti metyyli, ja edullisimmin kaikki Rx:t ovat metyylejä.
Ottaen huomioon edellä määritellyt ehdot, on R:n 30 ollessa Cx-C6-alkyyliryhmä, joka päättyy emäksiseen ryh mään, Cx-C6-alkyyli edullisesti Cx-C4-alkyyli, erityisen edullisesti etyyli tai n-propyyli, ja emäksinen ryhmä on esimerkiksi aminoryhmä; mono- tai di-Cx-C6-alkyyliaminoryh-mä, esim. di-C1-C4-alkyyliamino, amidino- tai imidatsolyy-35 liryhmä.
3 83640
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviin suoloihin sisältyvät sekä suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, joko epäorgaanisten happojen, kuten esimerkiksi kloorivety-, bromivety-, 5 typpi- ja rikkihapon, tai orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi sitruuna-, viini-, maleiini-, fumaari-, metaani-sulfoni- ja etaanisulfonihapon kanssa, että suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen, joko epäorgaanisten emästen, kuten esimerkiksi alkalimetalli-, esim. natrium- 10 tai kalium-, tai maa-alkalimetalli-, esim. kalsium- tai magnesium- tai sinkki- tai alumiinihydroksidin tai orgaanisten emästen, kuten esimerkiksi alifaattisten amiinien, kuten esim. metyyliamiinin, dietyyliamiinin, trietyyli-amiinin, etyyliamiinin ja heterosyklisten amiinien, esim.
15 piperidiinin kanssa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat happojen kanssa voivat olla esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on emäksiseen ryhmään päättyvä C1-C6-alkyyliryhmä, suoloja hapon, esim. jonkin edellä mainituista, kanssa.
20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat emästen kans sa voivat olla esim. kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R2 on happamaan ryhmään päättyvä Cj-Cg-alkyyliryhmä, suoloja emäksen, esim. jonkin edellä mainituista, kanssa.
Erityisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ryhmän 25 tässä keksinnössä muodostavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, 1 tai 2; R on a) -NHR3, jossa R3 on 30 a' ) -CON(NO)R4, jolloin R4 on C1.4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai b') -C0(CH2)„-R5, jolloin R5 on halogeeni, ok-siranyyli, metyylioksiranyyli tai atsiridinyyli; ja m on 0, 1 tai 2; tai 35 b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin halogeeni- substituoitu alkyyli; 4 83640 kukin Ra on toisistaan riippumatta vety tai C^-alkyyli; R2 on Ci.g-alkyyli, joka päättyy emäksiseen tai happamaan ryhmään; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Eri substituenttien edullisimpina pidetyt merkityk-5 set ovat samoja, jotka on esitetty aikaisemmin kaavaa I koskevina.
Erityisen edullisena pidetty yhdisteryhmä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 0, 1 tai 2; 10 R on a) -NHR3, jossa R3 on a' ) -C0N(N0)R4, jolloin R4 on Cj^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai b* ) -C0(CH2)n-Rs, jolloin R5 on halogeeni, ok-15 siranyyli tai 1-atsiridinyyli; ja m on 0, 1 tai 2; tai b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin halogeeni-substituoitu alkyyli; kukin R: on toisistaan riippumatta vety tai C1.4-alkyyli; R2 on C1.6-alkyyli, joka päättyy emäksiseen ryhmään; ja nii-20 den farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti kloorivetyhapon kanssa.
Edellä esitetyssä erityisen edullisena pidetyssä yhdisteryhmässä R4:n tarkoittama C^-C^-alkyyliryhmä on edullisesti metyyli tai etyyli; halogeeniatomi on edullisesti .25 kloori; R6:n ja R7:n tarkoittama 2-halogeenisubstituoitu C2-C4-alkyyliryhmä on edullisesti 2-kloorietyyli; R7:n tarkoittama C^-C^-alkyyliryhmä on edullisesti metyyli; R2:n tarkoittama C^-Cj-alkyyliryhmä on edullisesti Ca-C4-alkyyli, erityisesti etyyli tai n-propyyli; erityisen edullisia R2:n 30 merkityksiä ovat aikaisemmin erityisesti mainitut, erityisesti -(CH2)pC(NH2)NH, joissa p on jokin kokonaisluku 1-4, erityisesti 2 tai 3.
Erityisiä esimerkkejä edullisina pidetyistä yhdisteistä ovat:
5 f * O
O \J w I o /S-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4- (3-metyyli-3-nitrosoureido) - pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7propionami- diini; /3-/N-metyyli-4-/Jl-metyyli-4-/3- (2-kloor ie tyyli) -3-nitroso-5 ureidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pro- pionamidiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/3-metyyli-3-nitrosoureidq7pyr- roli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq/propyylidime- tyyliamiini; 10 3-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-/3-(2-kloorietyyli) -3-nitroso- ureido7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pro-pyylidimetyyliamiini; 3-/ft-metyyli-4-/fa-metyyli-4-/N-metyyli-4- (3-metyyli-3-nitro-soureido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyr-15 roli-2-karboksamidq7propyylidimetyyliamiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/3-(2-kloorietyy-li)-3-nitrosoureidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karb-oksamido/pyrroli-2-karboksamido/propyylidimetyyliamiini; N-deformyyli-N-/lQ-metyyli-4- (3-metyyli-3-nitrosoureido) pyr-20 roli-2-karboksamido_/distamysiini A; N-deformyyli-N-/fa-metyyli-4-/3- (2-kloorietyyli) -3-nitroso-ureidq7pyrroli-2-karboksamidq7distamysiini A; . 3-/N-metyyli-4-/iJ-metyyli-4~/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3- metyyli-3-nit.rosoureido) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-• 25 karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksaxnidq7-propyylidimetyyliamiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/”3- (2-kloorietyyli)-3-nitrosoureidq7pyrroli-2-karboksamidq7- pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-30 karboksamido_7propyylidimetyyliamiini; /3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(oksiraanikarboksamido)pyrroli- 2- karboksamido7pyrroli-2-karboksamido_7propionamidiini; 3- /N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(oksiraanikarboksamido)pyrro- li-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamido-7propyylidimetyyli- : 35 amiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(oksiraanikarboksamido) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7pyrro-li-2-karboksamidq7propyylidimetyyliamiini; 6 83640 N-deformyy li-N-/lJ-metyyli-4- (oksiraanikarboksamido) pyrro-li-2-karboksamido/distamysiini A; 3-/to-metyyli-4-^N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4- (oksiraanikarboksamido) pyrroli-2-karboksamido_7pyrroli-2-karboks-5 amido7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propyy-1idimetyy1iami ini ; /5/N-metyyli-4-/il-metyyli-4- (syklopropyylikarboksamido) pyrrol i-2-karboksamido,7 pyrrol i-2-karboksamidq7propionamidiini; 3-^i-metyyli-4-/ii-metyyli-4- (syklopropyylikarboksamido) -10 pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq/propyylidi-metyyliamiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/*N-metyyli-4- (syklopropyyli-karboksamido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli/-2-karboksami-dq7pyrroli-2-karboksamidq7propyylidimetyyliamiini; 15 N-deformyyli-N-/fa-metyyli-4-(syklopropyylikarboksamido)-pyrroli-2-karboksamidq7distamysiini A; 3-^lJ-metyyli-4-/$J-metyyli-4-/fa-metyyli-4-/N-metyyli-4- (syklopropyylikarboksamido) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamido./pyrroli-2-karboksamido./pyrroli-2-karboksami-20 do^propyylidimetyyliamiini; /5-/N-metyyli -4-/N-metyyli-4- (3-metyylioksiraanikarboksami-: do)pyrroli-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamidq/propion- .·. amidiini; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3-metyylioksiraanikarboksamido)-. 25 pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamido/propyylidi-metyyliamiini; 3-/N-metyyli-4-/ii-metyyli-4-/ii-metyyli-4- (3-metyylioksiraa-n ikarboksamido)pyrro1i-3-karboksamido7pyrro1i-2-karboks-amido/pyrroli-2-karboksamidq/propyylidimetyyliamiini; 30 N-deformyyli-N-/lI-metyyli-4- (3-metyylioksiraanikarboksami-• ·· do)pyrroli-2-karboksamido/distamysiini A; 3-/ft-metyyli~4-/N-metyyli-4-/Tto-metyyli-4-/N-metyyli-4- (3-metyylioksiraanikarboksamido)pyrroli-2-karboksamido7pyrro- ; li-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboks- · 35 amidq7propyylidimetyyliamiini; /3-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-(2-kloorietyylikarboksamido)-pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propionami-diini; 7 83640 3-/to-metyyli-4-/lJ-metyyli-4- (2-kloorietyylikarboksamido) -pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7propyylidi-metyy1iamiini; 3-/l·J-metyyli-4-/ίJ-metyyli-4-/M-metyyli-4- (2-kloorietyyli-5 karboksaraido) pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksami-do/pyrro1i-2-karboksamido7propyy1idime tyyliamiini; N-deformyyli-N-/N-metyyli-4-(2-kloorietyylikarboksamido) -pyrroli-2-karboksamido/distamysiini A; 3-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-(2-10 kloorietyylikarboksamido)pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2- karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamido7“ propyylidimetyyliamiini; -metyyli-4~6ii-nietyyli-4-^l-(atsiridiini)karboksamido7-pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7propionami-15 diini; 3-/N-metyyli-4-/lI-nietyyli-4-/f1 - (atsiridiini) karboksamido7-pyrroli--2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propyylidi-metyyliamiini; 3-/ii-metyyli -4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/'1 - (atsiridiini) -20 karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7-pyrroli-2-karboksamido7propyylidimetyyliamiini; N-deformyyli-N-/N-metyyli-4-^1 -(atsiridiini)karboksamidq7~ pyrroli-2-karboksamido7distamysiini A; 3-6to-inetyyli-4-/I>l-inetyyli-4-/iJ-metyyli-4-/N-metyyli-4-7l -25 atsiridiini)karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2- karboksamido7pyrroli-3-karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7-propyylidimetyyliamiini; /3-6to"i|[ietyyli-4-/N-metyyli-4-/U/N-bis (2-kloorietyyliamino)7~ pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7propionami-30 diini; 3-/li-metyyli-4-ZiI-metyyli-4-^N,N-bis(2-kloorietyyliainino)7“ pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamido7propyylidime- tyyliamiini; 3-/iJ-metyyli-4-/N-metyyli-4-/to--metyyli-4-/N ,Ν-bis(2-kloori-35 etyyliamino)7pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboksamidq7“ pyrroli-2-karboksamido7propyy1idimetyyliamiini; N-deformyyli-N-/fo-metyyli-4-£tJ,N-bis (2-kloorietyyliamino)7~ pyrroli-2-karboksamido7distamysiini A; 8 83640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis(2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2- karboksamido]propyylidimetyyliaraiini; j a 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, erityisesti hydrokloridit.
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa menetelmässä a) kaavan V mukainen yhdiste 10
_ f H
in _, s w ^ f ifi ITI Ίι—n r ° ^ “V 11 jL- 8 15 1 i S ? ?.-n-r2 R1 Rx 0 jossa n, ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa 20 0 n Z'-C-N(NO)R4 (VI) jossa R4 on edellä määritelty ja Z' on poistuva ryhmä; tai 25 b) kaavan V mukainen yhdiste, jossa R2, R2 ja n ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa Z-C0(CH2)„R5 (VII) 30 jossa R5 ja m ovat edellä määriteltyjä ja Z on poistuva ryhmä; tai c) kaavan V mukainen yhdiste, jossa R2, R2 ja m ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VIII mu-35 kaisen yhdisteen kanssa 9 83640 X-CH-CH2 (VIII) N(/ jossa X on vety tai C^-alkyyli, jolloin saadaan kaavan IX 5 mukainen yhdiste x V^n Γη Ί H (IX) *° XW”W”X3~;-, A υ L I o -*η i 1 »1 R1 15 jossa Rlf R2 ja n ovat edellä määriteltyjä ja kumpikin X merkitsee samaa kuin kaavassa VIII, ja halogenoidaan kaavan IX mukainen yhdiste, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolaksi, tai muodostetaan vapaa yhdiste suolasta ja/tai haluttaessa jaetaan kaavan I mukaisten 20 isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.
Poistuva ryhmä Z yhdisteessä VII voi olla esimerkiksi halogeeniatomi, esim. kloori tai bromi, tai imidat-solyyli- tai fenoksiryhmä.
Poistuva ryhmä Z' yhdisteessä VI voi olla esimer-·. 25 kiksi atsidoryhmä tai trikloorifenoksi- tai sukkiini-imi-do-N-oksiryhmä.
Liuotin on edullisesti inertti orgaaninen liuotin, joka on valittu esim. seuraavista: dialkyylisulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi, alifaattisen hapon dialkyyli- 30 amidit, esim. dimetyyliformamidi; heterosykliset amiinit, kuten pyridiini; alifaattiset alkoholit, ja myös vesi. Erityisen edullisena pidetty liuotin on dimetyyliformamidi.
Reaktiolämpötila voi olla välillä noin -50 - +50 °C.
35 Reaktion vaatima aika voi vaihdella välillä noin 0,5-2 tuntia.
10 83640
Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VI mukaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja edullisesti käyttäen ylimäärää kaavan VI mukaista yhdistettä, esim. noin 1,1-2 moolia yhdis-5 tettä VI 1 moolia kohti yhdistettä V. Liuotin on edullisesti inertti orgaaninen liuotin, joka on valittu esim. seuraavista: dialkyylisulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi, alifaattisen hapon dialkyyliamidit, esim. dimetyyli-formamidi tai dimetyyliasetamidi, fosforihappotriamidi tai 10 heksametyylifosforiamidi tai esimerkiksi dioksaani tai di-metoksietaani. Dimetyyliformamidi (DMF) on erityisen edullisena pidetty liuotin.
Reaktiolämpötila voi olla noin -10 - +25 °C, vaikka 0 °C on erityisen edullisena pidetty lämpötila.
15 Myös kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VII mu kaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja edullisesti käyttäen ylimäärää kaavan VII mukaista yhdistettä, esim. noin 1,1-2 moolia yhdistettä VII 1 moolia kohti yhdistettä V. Liuotin on 20 edullisesti inertti orgaaninen liuotin, joka on valittu esim. seuraavista: dialkyylisulfoksidit, esim. dimetyyli-sulfoksidi, alifaattisen hapon dialkyyliamidit, esim. dimetyyliformamidi; heterosykliset amiinit, kuten pyridiini; alifaattiset alkoholit ja myös vesi. Dimetyyliformamidi 25 (DMF) on erityisen edullisena pidetty liuotin.
Reaktiolämpötila voi olla välillä noin -50 - +50 °C.
Reaktion vaatima aika voi vaihdella välillä noin 0,5-2 tuntia.
Kun X kaavan VIII mukaisessa yhdisteessä on halo-30 geenimetyyli, se on edullisesti kloorimetyyli tai bromime-tyyli.
Kaavan V mukaisen yhdisteen ja kaavan VIII mukaisen yhdisteen välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa ja edullisesti käyttäen ylimäärää kaavan - 35 VIII mukaista yhdistettä, esim. noin 25 - 50 moolia kaavan VIII mukaista yhdistettä 1 moolia kohti yhdistettä V.
11 83640
Liuotin voi olla esim. vesi, alifaattinen alkoholi, kuten metanoli tai etanoli, alifaattinen karboksyylihappo, kuten esimerkiksi etikkahappo, alifaattisen hapon dialkyy-liamidi, esim. dimetyyliformamidi, tai dialkyylisulfoksi-5 di, esim. dimetyylisulfoksidi, dioksaani tai dimetoksi- etaani. Metanoli on erityisen edullisena pidetty liuotin.
Reaktiolämpötila voi olla välillä noin -20 - +25 °C.
Reaktion vaatima aika voi vaihdella välillä noin 2 - 48 tuntia.
10 Kaavan IX mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan I
mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on ryhmä -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat aikaisemmin määriteltyjä, voidaan suorittaa orgaanisessa kemiassa yleisesti käytettyjen reaktioiden avulla.
Siten esimerkiksi kaavan IX mukainen yhdiste, jossa 15 kukin ryhmä X on vety tai Cj-Cj-alkyyli, voidaan saattaa reagoimaan halogenoivan aineen, kuten esimerkiksi halogeenin, esim. kloorin tai bromin, tai tionyylihalogenidin, esim. tionyylikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä -NR6R7, jossa R6 ja R7 20 ovat kumpikin C2-C4-alkyyli, joka on 2-substituoitu halogeenilla, esim. kloorilla tai bromilla.
Toisaalta kaavan IX mukainen yhdiste, jossa kukin ryhmä X on halogeenimetyyli, esim. kloorimetyyli tai bro-mimetyyli, voidaan saattaa reagoimaan emäksen kanssa, jol-25 loin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on ryhmä -NR6R7, jossa R6 ja R, ovat kumpikin C2-C4-alkyyli, joka on 2-substituoitu ryhmällä -0-S02Re, jossa Ra on edellä määritelty.
Emäs voi olla joko epäorgaaninen emäs, kuten esi-30 merkiksi alkalimetalli-, esim. natrium- tai kaliumhydrok-sidi, tai maa-alkalimetalli-, esim. kalsium- tai magne-siumhydroksidi; tai orgaaninen emäs, kuten esimerkiksi alifaattinen amiini, esim. trimetyyliamiini, tai hetero-syklinen amiini, esim. pyridiini, piperidiini, morfoliini 35 tai metyylimorfOliini.
i2 83640
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on ryhmä -NR6R7, voidaan valmistaa kaavan IX mukaisesta yhdisteestä orgaanisessa kemiassa hyvin tunnettujen reaktioiden avulla ja noudattaen tunnettuja menetelmiä.
5 Kaavan I mukaisen yhdisteen R2-ryhmän muunnokset kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa on erilainen R2-ryhmä, voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Esimerkkejä tällaisista muunnoksista ovat esim. 10 seuraavat: A' ) R2-ryhmässä, joka on amidinoryhmään -C(NH2)NH päättyvä C1-C6-alkyyliryhmä, muutetaan amidinoryhmä hetero-sykliseksi renkaaksi, joka voi olla esim. imidatsoliren-gas, tai karboksiryhmäksi; 15 B' ) R2-ryhmässä, joka on ryhmään -C00H päättyvä
Cj-Cg-alkyyliryhmä, muutetaan ryhmä -COOH ryhmäksi -CH2OH; ja C ) R2-ryhmässä, joka on vapaaseen hydroksiryhmään päättyvä Ci-Cg-alkyyliryhmä, muutetaan vapaa hydroksi gly-20 kosiloiduksi hydroksiryhmäksi.
Mitä tulee edellä esitetyn kohdan A') muunnoksiin, voidaan amidinoryhmän muuttaminen 2-imidatsolirenkaaksi suorittaa esim. saattamalla se reagoimaan esim. aminoaset-aldehydin dimetyyliasetaalin kanssa tunnettujen menetel-. 25 mien mukaisesti, kun taas etyleenidiamiinia voidaan käyt tää amidinon muuttamiseen 2-imidatsoliiniksi; muuttaminen muiksi heterosyklisiksi ryhmiksi voidaan suorittaa vastaavalla tavalla käyttäen tunnettuja menetelmiä.
Amidinoryhmän muuttamiseen karboksidiksi voidaan 30 käyttää esim. emäksistä hydrolyysiä, esim. natriumhydrok- sidin avulla metanolissa palautustislauslämpötilassa tapahtuvaa hydrolyysiä käyttäen.
Karboksiryhmän muuttaminen ryhmäksi -CH2OH, kuten kohdassa B'), voidaan suorittaa esim. pelkistämällä tavan-35 omaisella menetelmällä, esim. käyttäen yhdistettä NaBH4 pelkistävänä aineena.
« 83640
Tavanomaisia eetteröintimenetelmiä voidaan noudattaa vapaan hydroksiryhmän muuttamiseksi glykosiloiduksi hydroksiryhmäksi, kuten kohdassa C).
Kuten on selvää, voidaan edellä esitetyt R2-ryhmän 5 muutokset suorittaa, jos kaavan I mukaisessa molekyylissä ei ole läsnä häiritseviä ryhmiä. Muussa tapauksessa täytyy mahdollisesti läsnäolevat häiritsevät ryhmät ensin suojata ja palauttaa sitten entiselleen tavanomaisin menettelyin, kun R2:n muuttaminen on suoritettu loppuun.
10 Suolan muodostaminen kaavan I mukaisesta yhdistees tä ja vapaan yhdisteen valmistaminen suolasta voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Tavanomaisia menetelmiä, kuten esimerkiksi fraktio-kiteytystä ja kromatografiaa voidaan käyttää myös mahdol-15 liseen kaavan I mukaisten isomeerien seoksen jakamiseen yksittäisiksi isomeereiksi.
Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisun J. Med. Chem. 25, (1982), ss. 178 - 182 mukaisesti.
20 Kaavojen VII ja VIII mukaiset yhdisteet ovat myös tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä tunnetuista yhdisteistä. Erityisesti esimerkiksi kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat joko kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita tai ne voidaan valmistaa 25 aktivoimalkla lähtöaineina olevat karboksijohdannaiset tavanomaisella menetelmällä.
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet ovat yleensä kaupallisesti saatavissa olevia tuotteita.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tun-30 netuilla menetelmillä, esim. niillä, joita on selostettu GB-patenttijulkaisuissa 1 009 797 ja 1 061 639, samoin kuin niillä, jotka on kuvattu aikaisemmin tässä selityksessä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset 35 yhdisteet ovat hyödyllisiä virusten vastaisina ja kasvaimia vastustavina aineina.
i4 83640
Ne osoittavat esimerkiksi huomattavaa tehokkuutta tautia aiheuttavien virusten lisääntymisen estämisessä ja suojelevat kudossoluja virustartunnoilta.
Niillä ilmenee esimerkiksi aktiivisuutta DNA-viruk-5 siä vastaan, kuten esimerkiksi Herpes-, esim. Herpes simplex- ja Herpes zoster-viruksia, ja adenoviruksia ja retro-viruksia vastaan, kuten esimerkiksi sarkoomaviruksia, esim. hiiren sarkoomavirusta, ja leukemiaviruksia, esim. Friend-leukemiavirusta vastaan.
10 Esimerkiksi Herpes-, Coxackie- ja Respiratory syn- cytial-viruksia testattiin nestemäisessä elatusaineessa saeuraavalla tavalla.
Yhdisteiden kaksinkertainen laimennussarja 200:sta l,5:een pg:aan/ml jaettiin rinnakkaisina 96:n syvennyksen 15 pienoislaatoille 0,1 ml/syvennys kudosviljelyä varten.
Solususpensioita (2 x 105 solua/ml), tartuttamatto-mia solumyrkkyvaikutuksen kontrolloimiseksi, tai sellaisia, jotka oli tartutettu noin 5 x 10"3 TCID50:llä virusta-/solu, lisättiin välittömästi 0,1 ml/syvennys. 3-5 päi-20 vän inkuboinnin jälkeen 37 °C:ssa 5 %:n C02-pitoisuudessa, soluviljelmät tutkittiin mikroskoopin avulla ja määritettiin suurin mahdollinen siedetty annos (MxTD) sekä pienin mahdollinen inhiboiva konsentraatio (MIC). MxTD on yhdisteen suurin mahdollinen konsentraatio, joka sallii soluma-25 toissa tiheyden ja morfologian suhteen samanlaisen kasvun kuin kontrolleissa. MIC on pienin mahdollinen konsentraatio, jolla ilmenee sytopaattisen vaikutuksen väheneminen verrattaessa tartutettuihin kontrolleihin.
Yhdisteiden katsottiin olevan aktiivisia, kun nii-30 den aktiivisuusindeksi, joka oli laskettu suhteen MxTD/MIC avulla, oli £ 2.
Siten esimerkiksi keksinnön mukaisesti valmistetulle yhdisteelle, 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-nitropropyyli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb-35 oksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido] - 15 83640 propyylidimetyyliamiinille (sisäinen koodi FCE 24558), suoritetut in vitro-testit antavat aktiivisuusindeksin noin 8 käytettäessä Herpes simplex-viruksilla tartutettuja Hep#2-soluja, ja noin 4 Coxsackie B-viruksilla tartutettu-5 jen Hep#2-solujen ollessa kysymyksessä. Distamysiini A:lie samat testit antavat aktiivisuusindeksin noin 4 Herpes simplex:illä tartutettujen Hep#2-solujen kohdalla ja aktiivisuusindeksin < 1 Coxsackie B:llä tartutettujen Hep#2-solujen kohdalla.
10 Kaavan 1 mukaisilla, keksinnön mukaisesti valmiste tuilla yhdisteillä on myös solun kasvua ehkäiseviä ominaisuuksia kasvainsoluja kohtaan, joten ne ovat hyödyllisiä esim. erilaisten kasvainten kasvun, kuten esimerkiksi syöpien, esim. rinta-, keuhko-, rakko-, paksusuoli-, munasar-15 ja- ja kohdun limakalvosyövän estämisessä. Muita uudiskas-vutapauksia, joissa yhdisteitä voitaisiin käyttää, ovat esimerkiksi sarkoomat, esim. pehmeäkudos- ja luusarkoomat ja hematologiset pahanlaatuisuudet, kuten esimerkiksi leukemiat.
20 Uusien yhdisteiden sytotoksisiteetti testattiin mufin L1210 -leukemiasoluja kohtaan. Solut saatiin tuumoreista ja viljeltiin soluviljelmissä. Sytotoksisteetti määritettiin laskemalla elossa olevat solut 48 tunnin kasvun ja 4 tunnin käsittelyn jälkeen. Kasvua käsitellyissä 25 viljelmissä verrattiin vertailuviljelmiin. ID50-arvot (annokset, jotka pystyvät inhiboimaan 50 % solukasvusta verrattuna kontrolliryhmään), laskettiin käyristä, jotka osoittavat annoksen ja tehon suhdetta.
16 83640
Taulukko
Yhdiste ID50 fip/ml L 1210 leukemiasoluja 5 _
Distamysiini A 180 FCE 25289 0,045 FCE 24813 8,8 FCE 24701 70 10 FCE 24663 16 FCE 24599 7 FCE 25291 0,008 FCE 24662 0,06 FCE 24603 19 15 FCE 25550 0,45 FCE 25486 0,036 FCE 25289: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-(oksiraanikarboks-20 amido)pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi; FCE 24813: 0-[N-metyyli-4-[N-metyyli-3-[3-(2-kloorietyy- li )-3-nitrosoureido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb-oksamido]propionamidiini-hydrokloridi; FCE 24707: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-(3- 25 metyyli-3-nitrosoureido)pyrroli-2-karboksiamido]propyyli- . . dimetyyliamiini-hydrokloridi; FCE 24663: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyy- li)-3-nitrosoureido]pyrroli-2-karboksiamido]pyrroli-2-karboksamido]propyy1idimetyy1iamiimi-hydrok1oridi; 30 FCE 24599: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N- metyyli-4- [3-( 2-kloorietyyli ) -3-nitrosoureido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-do]pyrroli-2-karboksamido]pyrrolidimetyyliamiini-hydro-kloridi; i7 83640 FCE 25291: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis( 2-kloorietyyliamino) ] pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido]dlstamysiini A-hydrokloridi; FCE 24662: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N,N-bis(2-kloori-5 etyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydro kloridi; FCE 24603: β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis(2-kloorietyyliamino )]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-do]propionamidiini-hydrokloridi; 10 FCE 25550: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N- metyyli-4- [N, N-bis( 2-kloorietyyliamino) ] pyrroli-2-karboks-amido] pyrroli-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido]propyyli-dimetyyliamiini-hydrokloridi; FCE 25486: B-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N- 15 metyyli-4-[N,N-bis( 2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboks- amido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrro-li-2-karboksamido]etyyli-t2-imidatsoli]-hydrokloridi.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa tavanomaisia teitä, esimerkiksi ruoansulatuska-20 navan ulkopuolisesta esim. laskimoruiskeena tai -infuu- siona, lihakseen, ihon alaisesti, ulkonaisesti tai suun kautta. Annostus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta sekä antamistavasta.
Esimerkiksi sopiva annos suun kautta annettavaksi 25 aikuisille ihmisille voi vaihdella välillä noin 0,1 - 100 mg annosta kohti, joka annetaan 1-4 kertaa päivässä.
Valmistetut farmaseuttiset valmisteet sisältävät kaavan I mukaisen yhdisteen aktiivisena aineosana yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-30 aineen kanssa.
Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tavallisesti noudattaen tavanomaisia menetelmiä, ja ne annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.
Esimerkiksi laskimoruiskeena tai -infuusiona käy-35 tettävät liuokset voivat sisältää kantaja-aineena esimer- ie 83640 kiksi steriiliä vettä tai ne voivat edullisesti olla steriilejä isotonisia suolavesiliuoksia.
Lihasruiskeina käytettävät suspensiot tai liuokset voivat sisältää yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa farma-5 seuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, esim. propyleeniglykolia, ja haluttaessa sopivan määrän lidoka-iinihydrokloridia.
Ulkonaisesti käytettävissä valmisteissa, esim. voi-10 teissä, liuoksissa ja tahnoissa, jotka on tarkoitettu ihotautien hoitoon, aktiivinen aineosa voidaan sekoittaa tavanomaisiin rasvaisiin täyteaineisiin tai emulgoimisainei-siin.
Suun kautta annettavat, kiinteässä muodossa, esim. 15 tabletteina ja kapseleina olevat valmisteet voivat sisältää yhdessä aktiivisen yhdisteen kanssa laimennusaineita, esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, selluloosaa, maissitärkkelystä ja perunatärkkelystä; liukastavia aineita, esim. piidioksidia, talkkia, steariinihappoa, magne-20 sium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja, sideaineita, esim. tärkkelyksiä, arabikumeja, gelatiinia, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa ja polyvi-nyylipyrrolidonia; hajotusaineita, esim. tärkkelystä, al-giinihappoa, alginaatteja ja natriumtärkkelysglykolaattia; 25 kuohuseoksia; väriaineita; vaahdotusaineita; kostutusai- neita, esim. lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaat-teja; ja yleensä myrkyttömiä ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa valmisteissa. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmis-30 taa tunnetulla tavalla, esimerkiksi sekoitus-, granulointi-, tablettien valmistus-, sokerilla päällystys- tai kalvolla päällystysmenetelmillä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat, mutta eivät rajoita keksintöä.
35 Lyhenteet DMSO, THF, CDI, DMF, DCC, DCU ja ACOH
tarkoittavat samassa järjestyksessä dimetyylisulfoksidia, 19 83640 tetrahydrofuraania, karbonyylidi-imidatsolia, dimetyyli-formamidia, disykloheksyylikarbodi-imidiä, disykloheksyy-liureaa ja etikkahappoa.
Esimerkki 1 5 Sekoitettuun vesiliuokseen, jossa oli N,N-dimetyy- liaminopropyyliamiinia (2,03 g 40 ml:ssa vettä) ja natriumbikarbonaattia (3,36 g) huoneen lämpötilassa, lisättiin liuos, jossa oli N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-yylihappokloridia (4 g) 5 ml:ssa bentseeniä. Saatua seosta 10 sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin bentseenillä (2 x 50 ml). Kuivatut orgaaniset uutteet konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin petrolieette-ristä, jolloin saatiin 3,5 g puhdasta 3-[N-metyyli-4-nit-15 ropyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiinia valkei na neulasina; sp. 118 - 120 °C.
NMR (DMS0-d6) 6: 1,60 (2H, m); 2,12 (6H, s); 3,23 (2H, t); 3,20 (2H, m); 3,88 (3H, s); 7,73 (1H, d); 8,08 (1H, bd); ja 8,35 (1H, bt).
20 Esimerkki 2
Esimerkin 1 yhdiste (3,4 g) liuotettiin etanoliin (40 ml) ja laimennettiin kloorivetyhappoon (20 ml) ja pelkistettiin Pd-katalyytin (5 % hiilellä) avulla H2-paineessa (50 psi) Parr'in laitteessa. Lisättiin vettä (20 ml) ja 25 katalyytti suodatettiin pois. Saatu liuos konsentroitiin ja jäännös liuotettiin veteen (40 ml). Lisättiin natriumbikarbonaattia (4 g) ja sen jälkeen liuosta, jossa oli N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboksyylihappokloridia (2,8 g) 20 ml:ssa bentseeniä. Saatua seosta sekoitettiion noin 2 30 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja uutettiin sitten klo roformilla. Kuivatut orgaaniset uutteet konsentroitiin . . tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla (CHCl3/EtOH/NH4OH; 75:25:0,6), jolloin saatiin 4,7 g 3-[N-metyyli-4-(N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-35 amido)pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiiniakel- taisena kiinteänä aineena; sp. 178 - 180 °C.
20 83 640 NMR (CDC13) δ: 1,74 (2H, m); 2,30 (6H, s); 2,49 (2H, t); 3,44 (2H, m); 3,88 (3H, s); 3,99 (3H, s); 6,58 (1H, d); 7,21 (1H, d); 7,38 (1H, d); 7,6 (1H, br); ja 8,80 (1H, bs).
5 Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat yhdisteet: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-nitropyr-roli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb-oksamido]propyylidimetyyliamiini; sp. 175 °C (haj.).
10 NMR (DMS0-d6) 6: 1,63 (2H, m); 2,22 (6H, s); 2,38 (2H, t); 3,16 (2H, dt); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,87 (3H, s); 3.97 (3H, s); 6,80 - 7,30 (6H, m); 7,59 (1H, d); 8,04 (1H, t); 8,16 (1H, d); 9,84 (1H, bs); 9,95 (1H, bs); ja 10,26 (1H, bs).
15 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy- li-4-nitropyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]-py rroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyyli-dimetyyliamiini; sp. 195 °C (haj.).
NMR (DMSO-d6) 6: 1,64 (2H, m); 2,13 (6H, s); 2,27 (2H, t); 20 3,20 (2H, dt); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,88 (3H, s); 3.98 (3H, s); 6,82 (1H, d); 7,04 (2H, m); 7,18 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,58 (1H, d); 8,18 (1H, d); 8,02 (1H, t); 9,86 (1H, s); 9,94 (1H, s); ja 10,25 (1H, s).
β- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-25 amido]pyrroli-2-karboksamido]propionamidiini-hydrokloridi; β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-nitropyr-roli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb-oksamidojpropionamidiini-hydrokloridi; ja β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-30 li-4-nitropyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]- pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propionami-diini-hydrokloridi.
Esimerkki 3 β- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-35 amido] pyrroli-2-karboksamido] propionamidiini-hydrokloridia (900 mg), joka oli liuotettu liuotinseokseen, jossa oli 2i 8 3 640 150 ml etanolia, 75 ml vettä ja 9 ml 2N HCl:a, hydrattiin Parr'in laitteessa 45 min ajan 45 psi:n H2-paineessa huoneen lämpötilassa käyttäen Pd-katalyyttiä (10 % hiilellä). Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyh-5 jössä, jolloin saatiin 930 mg raakaa B-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-aminopyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboks-amido]propionamidiini-dihydrokloridia. Jäännös liuotettiin metyylialkoholiin (60 ml), jäähdytettiin -20 °C:seen ja sitä käsiteltiin 12 ml:11a etyleenioksidia. 15 min kulut-10 tua lämpötilan annettiin nousta ja seos jätettiin huoneen lämpötilaan yön ajaksi. Liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin, sen jälkeen kun oli kromatografoitu käyttäen Si02:a, joka oli pesty HCl:lla, 800 mg puhdasta B-{N-metyy-li-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-(2-hydroksietyyliamino)]pyrro-15 li-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propionamidiini- hydrokloridia.
Massaspektri: m/e 419 (M*); 420 (M* +1).
1H-NMR (DMS0-d6) 6: 2,63 (2H, t); 2,90 - 3,80 (10H, m); 4,55 (2H, br); 6,30 (1H, d); 6,52 (1H, d); 6,92 (1H, d); 20 7,12 (1H, d); 8,20 (1H, t); 8,70 (2H, bs); 9,01 (2H, bs); ja 9,63 (1H, s).
UV (95-%:inen EtOH): A max 245, £= 16,352; 292, £- 15,070
Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat 25 yhdisteet: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N, N-bis-( 2-hydroksietyyliamino )]pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydro-kloridi; 3- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4 - [N, N-bis-( 2-hydroksi-30 etyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami- do]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-( 2-hydroksi-etyyliamino) ] pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] propyylidimetyyli-35 amiini-hydrokloridi; ja 22 83640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-li-4- [N, N-bis( 2-hydroksi-etyyliamino )]pyrroli-2-karboks-amido] pyrroli-2-karboksarnido] pyrroli-2-karboks-amido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hyd-5 rokloridi.
Esimerkki 4
Sekoitettu liuos, jossa oli β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N, N-bis-(2-hydroksietyyliamino)]pyrroli-2-karb-oksamido]pyrroli-2-karboksamido]propionamidiini-hydroklo-10 ridia (717 mg) kuivassa pyridiinissä (10 ml), jäähdytettiin jäähauteella. Sitä käsiteltiin typpi-ilmakehässä liuoksella, jossa oli metaanisulfonyylikloridia pyridiinissä (1,27M; 2,7 ml) ja sekoitettiin 5 °C:ssa 45 minuutin ajan. Kun oli suoritettu sammuttaminen metyylialkoholilla, 15 seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja se haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote kromatografoitiin käyttäen piidioksidia, jolloin saatiin 440 mg β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N, N-bis-( 2-kloorietyyliamino) ] pyrroli-2-karb-oksamido]pyrroli-2-karboksamido]propionamidiini-hydroklo-20 ridia.
1H-NMR (DMS0-d6) 6: 2,63 (2H, t); 3,30 - 3,80 (10H, m); 3,78 (3H, s); 3,81 (3H, s); 6,42 (1H, d); 6,55 (1H, d); 6,92 (1H, d); 7,17 (1H, d); 8,20 (1H, t); 8,70 (2H, bs); 9,02 (2H, bs); ja 9,68 (1H, s).
25 UV (95-%:inen EtOH): ^max 245, S= 17,373 293, £= 15,450.
Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat yhdisteet; β-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-30 ( 2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2- karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] propionamidiini-hydro-kloridi; N-deformyyli-N- [N-metyyli-4- [N, N-bis- (2-kloorietyyliamino )]pyrroli-2-karboksamido]distamysiiniA-hydroklori-> 35 di; 23 83640 N-deformyyli-N- [N-metyyli-4- [N, N-bis-( 2-kloorietyy-1iamino)]pyrroli-2-karboksamido]di stamysi ini A-hydroklori-di, NMR (DMSO-d6) 6: 2,63 (2H, t); 3,20 - 3,9 (10H, m); 3,80 -5 3,85 (3H, s); 6,46 (1H, d); 6,58 (1H, d); 6,90 - 7,30 (6H, m); 8,20 (1H, t); 8,73 (2H, br); 9,00 (2H, br); 9,70 (1H, bs); ja 9,90 (2H, s); N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-( 2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-10 karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi; N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N,N-bis-(2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi; 15 3- [N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N, N-bis-(2-kloorietyy liamino ) ]pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] -propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N,N-bis-( 2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-2 0 karboksamido ] pyrrol i - 2 -karboksamido ] propyy 1 idime tyy 1 i ami i - ni-hydrokloridi; ja 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N, N-bis-(2-kloorietyyliamino)]pyrroli-2-karboksami-do]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-25 2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi.
Esimerkki 5 Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 8-[N-me-tyyli-4-(N-metyy1i-4-aminopyrroli-2-karboksamido)pyrro1i-2-karboksamido]propionamidiini-dihydrokloridia (0,404 g) 5 30 ml:ssa DMF:a ja 320 mg 2,4,5-trikloorifenyyli-N-metyyli-N-nitrosokarbamaattia [valmistettu julkaisun J. Med. Chem. 25, (1982), s. 178 mukaisesti], lisättiin tipoittain liuos, jossa oli di-isopropyylietyyliamiinia (0,164 ml) 8 mlrssa DMF:a. Saatua liuosta sekoitettiin tunnin ajan 0 35 °C:ssa. Reaktioseos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös puh distettiin pylväskromatografian avulla, jolloin saatiin 24 8 3 6 4 0 251 mg 8-[N-metyyli-4-(3-metyyli-3-nitrosoureido)pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksamido] propionamidiini-hyd-rokloridia.
UV (95-%:inen EtOH) X max 241, £« 21,611 5 293, 6- 28,207 IR (KBr) V> cm-1: 3 500 - 2 800; 2 500 - 2 200, 1 450, 970 ja 650.
NMR (DMSO-d6) 6: 2,59 (2H, m); 3,15 (3H, s); 3,48 (2H, m); 3,79 (3H, s); 3,85 (3H, s); 7,01 - 7,31 (4H, m); 8,61 (2H, 10 br); 8,97 (2H, br); 9,91 (2H, b); ja 10,61 (1H, bs).
Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat yhdisteet; B-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureidopyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-15 do]propionamidiini-hydrokloridi, NMR (DMS0-d6) 6: 2,61 (2H, t); 3,50 (2H, m); 3,69 (2H, t); 3,81 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,19 (2H, t); 6,90 - 7,25 (4H, m); 8,19 (1H, t); ja 8,55 - 10,72 (6H, m); 3- [N-metyyli-4- [N-me tyyli-[3-metyyli-3-nitrosourei-20 do]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyyli- dimetyyliamiini-hydrokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyyli)-3-nitrosoureido]pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karboksami-do]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi, 25 NMR (DMSO-d6) 6: 1,84 (2H, m); 2,70 (6H, s); 2,90 - 3,90 (6H, m); 3,81 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,18 (2H, t); 6,85 - 7,30 (4H, m); 8,15 (1H, t); ja 8,93 - 9,75 (3H, m); 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-(3-metyyli -3-nitrosoureido )pyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-karb-30 oksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini- hydrokloridi, NMR (DMS0-d6) 6: 1,80 (2H, m); 2,53 (6H, s); 2,78 (2H, m); 3,18 (3H, s); 3,20 (2H, m); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,88 (3H, s); 6,85 - 7,25 (6H, m); 8,10 (1H, t); ja 9,85 -35 10,70 (3H, m); 25 83640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyyli) -3-nitrosoureido] pyrroli-2-karboksamido]pyr-roli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi, NMR (DMSO-d6) 6: 1,98 (2H, m); 2,65 (6H, s); 2,90 (2H, t); 5 3,81 (3H, s); 3,87 (3H, s); 3,89 (3H, s); 4,09 (2H, t); 6,85 - 7,30 (6H, m); 8,12 (1H, t); ja 9,80 - 10,8 (3H, m); N-defonnyyll-N- [N-metyyli-4-(3-metyyli-3-nitroso-ureido) pyrrol i-2-karboksamido] distamysiini A-hydrokloridi ; N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-[3-(2-kloorietyyli)-3-10 nitrosoureido]pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi ; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-li-4-( 3-metyyli-2-nitrosoureido )pyrroli-2-karboksamido] -pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-15 karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi, NMR (DMSO-d6) 6: 1,90 (2H, m); 2,73 (6H, s); 3,19 (3H, s); 3,82 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,86 (3H, s); 6,90 - 7,30 (8H, m); 8,13 (1H, t); ja 9,88 - 10,70 (4H, t); 20 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy- li-4- [3-( 2-kloorietyyli ) -3-nitrosoureido]pyrroli-2-karb-oksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido] -pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydroklori-di, 25 NMR (DMS0-d6) 6: 1,90 (2H, m); 2,60 (6H, s); 2,875 (2H, t); 3,15 - 4,00 (16H, m); 4,22 (2H, t); 6,80 - 7,30 (8H, m); 8,00 (1H, t); 9,63 (1H, bs); 9,70 (1H, s); 9,77 (1H, s); ja 10,48 (1H, s); 8- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4- (oksiraanikarboksami-30 do)pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propion- amidiini-hydrokloridi; 3- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4- (oksiraanikarboksami-do )pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido] propyyli-dimetyyliamiini-hydrokloridi? ja 26 8 3 640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-(oksiraa-nikarboksamido)pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboks-amido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini.
Esimerkki 6 5 Liuokseen, Jossa oli (2R,3R)-3-metyylioksiraani- karboksyylihappoa (765 mg) kuivassa THFissa (20 ml) jäähdytettynä -20 °C:seen, lisättiin N-metyylimorfoliinia (0,825 ml) ja sitten pivaloyylikloridia (0,920 ml). Saatua suspensiota sekoitettiin -20 °C:ssa 20 min ajan, jonka jäl-10 keen se lisättiin jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 2,6 g 3- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4-[N-metyyli-4-aminopyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-do]propyylidimetyyliamidiini-dihydrokloridia DMFrssa (50 ml) ja NaHC03:a (0,4 g). Seosta sekoitettiin 30 minuutin 15 ajan 0 °C:ssa ja sitten 4 tuntia huoneen lämpötilassa.
Liuottimet haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännös kro-matografoitiin käyttäen Si02:a (liuotin: CHC13/CH30H/2N HC1; 100:100:1), jolloin saatiin 1,4 g 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N-metyyli-4-[3-metyyli-(2R,3R)-oksiraanikarboksaml-20 do]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli- 2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridia.
NMR (DMS0-d6) 6: 1,25 (3H, d); 3,3 (1H, m); ja 3,60 (1H, d); [J = 4,7 Hz (cis)].
Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat 25 yhdisteet: N-deformyyli-N-[N-metyyli-4-(oksiraanikarboksami-do)pyrroli-2-karboksamido]distamysiini A-hydrokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli- 4-oksiraanikarboksamido)pyrroli-2-karboksamido]-pyrro-30 li-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyy liamiini -hydrokloridi; β - [ N-metyyl i - 4 - [ N-me tyy 1 i - 4 - (syk 1 opr opyy 1 ikar boks -amido)pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pro-pionamidiini-hydrokloridi; 27 e 7 3-/ft-metyyli-4-^N-metyyli-4-(syklopropyylikarboksamido)pyrrol i-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propyylidimetyy-liamiinihydrokloridi; 3-^to-metyyli-4-/fa-metyyli-4-/N-metyyli-4-(syklopropyyli-5 karboksamido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7- propyylidimetyyliamiinihydrokloridi; N-deformyyli-N-/li-metyyli-4- (syklopropyylikarboksamido)pyr-roli-2-karboksamidq7distamysiini A-hydrokloridi; 3-/to-metyyli-4-/N-metyyli-4-/lJ-metyyli-4-/N-metyyli-4-1 Ö (syklopropyylikarboksamido) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli- 2- karboksamido/pyrroli-2-karboksamido_7pyrroli-2-karboksami-do^propyylidimetyyliamiinihydrokloridi; /3-/U-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3-metyylioksiraanikarboksami-do) pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7propionami-diinihydrokloridi; 3- /N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3-metyylioksiraanikarboksami-do)pyrrol i-2-karboksamidq.7pyrroli-2-karboksamido./propyyli-dimetyyliamiinihydrokloridi; 3-/U-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3-metyylioksiraa-20 nikarboksamido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksami- do_/pyrroli-2-karboksamido/propyylidimetyyliamiinihydroklo-ridi; N-deformyyli-N-Zto-metyyli^-(3-metyylioksiraanikarboksami-do) pyrroli-2-karboksamido_7distamysiini A-hydrokloridi; 25 3-,Zto-metyyli-4-/N-metyyli-4-/ft-metyyli-4-/N-metyyli-4-(3- metyylioksiraanikarboksamido)pyrroli-2-karboksamidq7pyrro-li-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamido7pyrroli-2-karboks-amido./propyylidimetyy liamiinihydrokloridi; /3-^fa-metyyli-4-/N-metyyli-4-(2-kloorietyylikarboksamido) pyr- roli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7propionamidiini- hydrokloridi; 3-^to-metyyli-4-/lJ-metyyli-4- (2-kloorietyylikarboksamido) -pyrroli-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamidq/propyylidi- metyyliamiinihydrokloridi; 35 3-/U-metyyli-4-/U-metyyli-4-/U-metyyli-4-(2-kloorietyylikarboksamido) pyrroli-2-karboksamidoj7pyrroli-2-karboksami-dq/pyrroli-2-karboksamidoypropyylidimetyyliamiinihydrokloridi; 28 b w i u N-deformyyli-N-/N-metyyli-4- (2-kloorietyylikarboksamido) -pyrroli-2-karboksamidq/distamysiini A-hydrokloridi; 3-ZN-metyyli-4-/l'J-metyyli-4-/N-metyyli-4-/to-metyyli-4- (2-kloorietyylikarboksamido)pyrrol i-2-karboksamido./ pyrroli-2-5 karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksami- do/propyylidimetyyliamiinihydrokloridi; /i-/N-metyyli-4-/tJ-metyyli-4-/“l- (atsiridiini) karboksamidc>7-pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamido_7propionami-diinihydrokloridi; 10 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/1 -(atsiridiini)karboksamido7~ pyrroli-2-karboksamidoJ7pyrroli-2-karboksamidq7propyylidi-metyyliamiinihydrokloridi; 3-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/N-metyyli-4-/'l - (atsiridiini) -karboksamidq7pyrroli-2-karbokairiidq7pyrroli-2-karboksaraido/- 15 pyrroli-2-karboksamidq7 propyylidimetyyliamiini-hydroklori- di, NMR (DMSO-d6)£:1,90 (2H, m); 2,08 (4H, s); 2,71 (6H, s) ; 2,83 - 3,40 (4H, m); 3,81 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,87 (3H, s) ; 6,9 - 7,3 (6H, m); 8,20 (1H, t); 9,87 (1H, s) ; 20 ja 9,91 (2H, s) .
N-deformyyli-N-/to-metyyli-4-/'1 - (atsiridiini) karboksamidoj-pyrroli-2-karboksamido<7distamysiini A-hydrokloridi; ; NMR (DMSO-dg) & : 2,08 (4H, s) ; 2,62 (2H, t) ; 3,54 (2H, m) ? 3,81 (6H, s); 3,83 (6H, s); 6,8 - 7,3 (8H, m); 8,20 (1H, 25 t); 8,80 (4H, br); 9,70 (1H, br); ja 9,88 (3H, br).
3-/'N-metyyli-4-/i'i-inetyyli-4-/to-metyyli-4-/N-inetyyli-4-/1-(atsiridiini)karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq/pyrroli-2-karboksamidq7pyrroli-2-karboksamidq7-propyylidimetyyliamiinihvdrokloridi.
30 NMR (DMSO-dg) & : 1,91 (2H, m); 2,07 (4H, s); 2,82 - 3,42 (4H, m); 3,81 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,87 (3H, s); 6,9 - 7,3 (8H, s); 8,19 (1H, bt); 9,88 (1H, bs); 9,91 (2H, bs); ja 9,96 (1H, bs).
29 83640
Esimerkki 7
Sekoitettuun vesiliuokseen, jossa oli 3-[N-metyyli- 4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-aminopyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidi-5 metyyliamiini-hydrokloridia (2,3 g 200 mlrssa vettä) ja natriumbikarbonaattia (1,5 g), lisättiin liuos, jossa oli N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboksyylihappokloridia (1,0 g) 25 ml:ssa THF:a huoneen lämpötilassa.
Saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja 10 sekoitettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, jäännös otettiin talteen veteen, pH säädettiin arvoon 13 2N NaOHrlla ja uutettiin kloroformin ja metanolin seoksella (70:30). Kuivatut orgaaniset uutteet konsentroitiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-15 f iän avulla (CHCl3/MeOH/NH4OH; 70:30:1), jolloin saatiin 2,6 g 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli- 4-nitropyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrrol i - 2 -karboksamido] pyrrol i - 2 -karboksamido ] propyy 1 idime-tyyliamiinia keltaisena kiinteänä aineena; sp. 195 °C 20 (haj.).
NMR (DMS0-d6) 6: 1,64 (2H, m); 2,13 (6H, s); 2,27 (2H, t); 3,20 (2H, dt); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,88 (3H, s); 3,98 (3H, s); 6,82 (1H, d); 7,04 (2H, m); 7,18 (1H, d); 7,26 (2H, d); 7,58 (1H, d); 8,18 (1H, d); 8,02 (1H, t); 25 9,86 (1H, s); 9,94 (1H, s); ja 10,25 (1H, s).
Vastaavalla menetelmällä voidaan valmistaa seuraa-vat yhdisteet: 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboksamido] pyrroli-2-30 karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami- do]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini, NMR (DMS0-d6) 6: 1,68 (2H, m); 2,32 (6H, s); 3,81 (3H, s); 3,88 (9H, bs); 3,97 (3H, s), 6,8 - 7,3 (8H, s); 7,60 (1H, d); 8,04 (1H, bt); 8,18 (1H, d); ja 9,85 - 10,27 (4H, b, 35 ss, NH); v» 30 83640 ja 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy li -4- [N-metyyli-4-[N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboksami-do]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboks-5 amido]propyylidimetyyliamiini, NMR (DMSO-d6) 6: 1,68 (2H, m); 2,32 (6H, s); 3,81 (3H, s); 3,88 (9H, bs); 3,97 (3H, s); 6,8 - 7,3 (8H, m); 7,60 (1H, d); 8,04 (1H, bt); 8,18 (1H, d); ja 9,85 - 10,27 (4H, b, ss, NH).
10 Esimerkki 8 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-li-4-nitropyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidi-metyyliamiinia (800 mg) liuotettiin liuotinseokseen, jossa 15 oli CH30H:a (70 ml), vettä (30 ml) ja IN HCl:a (3 ml), ja pelkistettiin käyttäen Pd-katalyyttiä (10 % hiilellä) H2-paineessa (50 psi).
Katalyytti suodatettiin pois, saatu liuos konsentroitiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/-20 etanolista, jolloin saatiin 760 mg 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4- [N-metyyli-4- [N-metyyli-4-nitropyrroli-2-karboks-amido]pyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksamido]pyr-roli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido] propyylidime-tyyliamiini-hydrokloridia; 25 NMR (DMSO-d6) 6: 1,88 (2H, m); 2,72 (6H, s); 3,81 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,86 (3H, s); 3,90 (3H, s); 6,9 - 7,3 (8H, m); 8,13 (1H, bt); 8,87 (1H, bs); 9,91 (1H, bs); 10,09 (1H, bs); ja 10,2 (3H, b, NH).
Vastaavalla menetelmällä voidaan saada seuraavat 30 yhdisteet: 3- [N-metyyli-4- [N-me tyy 1 i - 4 - ami nopyr rol i - 2 -karboks -amido]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hyd-rokloridi; 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-aminopyr-35 roli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karb- oksamido]propyylidimetyyliamiini-hydrokloridi; 3i 83640 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy-ll-4-aminopyrroli-2-karboksamldo]pyrroli-2-karboksamido]-pyrroli-2-karboksaraldo]pyrroll-2-karboksamido]propyylldi-metyyllamiini-hydrokloridl; ja 5 3-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyyli-4-[N-metyy li-4- [N-metyyli-4-aminopyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksamido]pyrroli-2-karboksami-do]pyrroli-2-karboksamido]propyylidimetyyliamiini-hydro-kloridi.
Claims (4)
- 32 83 6 40 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten poly-4-aminopyrroli-2-karboksamidojohdannaisten 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, — R\-1 H h J) /N N__ h 10 k| V 1 I /nn (I> 1. il R1 o 15 jossa kaavassa n on 0 tai jokin kokonaisluku 1-4; Ron a) -NHR3, jossa R3 on a' ) -CON(NO)R4, jolloin R4 on Cx_4-alkyyli, 20 joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla; tai b' ) -CO(CH2)n-R5, jolloin R5 on halogeeni, ok-siranyyli, metyylioksiranyyli tai atsiridinyyli; ja m on 0, 1 tai 2; tai b) -NR6R7, jossa R6 ja R7 ovat kumpikin halogeeni-25 substituoitu alkyyli; kukin Rx on toisistaan riippumatta vety tai C1.4-alkyyli; R2 on Cj.g-alkyyli, joka päättyy emäksiseen tai happamaan ryhmään, joka voi olla di-C1_6-alkyyliamino-, amidino- tai imidatsoliryhmä; sillä edellytyksellä, että n ei ole 1, 30 kun R2 on -CH2CH2C(NH2)NH; tunnettu siitä, että a) kaavan V mukainen yhdiste H2N^_ Γ h | I / N\ H (V) [V i Ϊ l Ri Jn Rl ϋ 33 83 640 jossa n, Rx ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa O n
- 5 Z'-C-N(NO)R4 (VI) jossa R4 on edellä määritelty ja Z' on poistuva ryhmä; tai b) kaavan V mukainen yhdiste, jossa Rlt R2 ja n ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VII mu- 10 kaisen yhdisteen kanssa Z-CO(CH2)bR5 (VII) jossa R5 ja m ovat edellä määriteltyjä ja Z on poistuva 15 ryhmä; tai c) kaavan V mukainen yhdiste, jossa R2, R2 ja m ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa
- 20 X-CH-CH2 (VIII) V jossa X on vety tai C^-alkyyli, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste 25 XV^n Γη j (IX)
- 30 R 0 L | o Jn i 2
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858517922A GB8517922D0 (en) | 1985-07-16 | 1985-07-16 | Carboxamido derivatives |
| GB8517922 | 1985-07-16 | ||
| GB8613594 | 1986-06-04 | ||
| GB868613594A GB8613594D0 (en) | 1986-06-04 | 1986-06-04 | Poly-4-aminopyrrole-2-carboxamido derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862959A0 FI862959A0 (fi) | 1986-07-16 |
| FI862959A FI862959A (fi) | 1987-01-17 |
| FI83640B true FI83640B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83640C FI83640C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=26289538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862959A FI83640C (fi) | 1985-07-16 | 1986-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0780843B2 (fi) |
| KR (1) | KR930010496B1 (fi) |
| CN (1) | CN1018825B (fi) |
| AT (1) | AT387013B (fi) |
| AU (1) | AU587841B2 (fi) |
| BE (1) | BE905110A (fi) |
| CA (1) | CA1285934C (fi) |
| CH (1) | CH674206A5 (fi) |
| CS (1) | CS276981B6 (fi) |
| DE (1) | DE3623880A1 (fi) |
| DK (1) | DK335986A (fi) |
| ES (1) | ES2000502A6 (fi) |
| FI (1) | FI83640C (fi) |
| FR (1) | FR2585018B1 (fi) |
| GB (1) | GB2178036B (fi) |
| GR (1) | GR861841B (fi) |
| HU (1) | HU205949B (fi) |
| IE (1) | IE59073B1 (fi) |
| IL (1) | IL79402A (fi) |
| IT (1) | IT1196488B (fi) |
| NL (1) | NL8601837A (fi) |
| NO (1) | NO168826C (fi) |
| NZ (1) | NZ216829A (fi) |
| PH (1) | PH24714A (fi) |
| PT (1) | PT82984B (fi) |
| SE (1) | SE468642B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
| GB8906709D0 (en) * | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| IT1243389B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Menarini Farma Ind | Derivati poliaminopirrolcarbossiamidici, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| WO1992013838A1 (en) * | 1991-02-06 | 1992-08-20 | Synphar Laboratories, Inc. | Oligopeptide antiretroviral agents |
| IT1247878B (it) * | 1991-02-15 | 1995-01-05 | Menarini Farma Ind | Derivati poli-4-aminopirrol-2-carbossiamidici,processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| GB2260134A (en) * | 1991-10-04 | 1993-04-07 | Erba Carlo Spa | Derivatives of poly-5-amino-3-carboxy-1-methyl compounds |
| IT1262921B (it) * | 1992-01-10 | 1996-07-22 | Federico Arcamone | Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono |
| GB9416005D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| US5717110A (en) * | 1995-09-12 | 1998-02-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | UCH15 compounds |
| WO1997028123A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB0011059D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| GB0015447D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
| GB0016447D0 (en) | 2000-07-04 | 2000-08-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | Process for preparing distamycin derivatives |
| US6969592B2 (en) | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR86210E (fi) | 1963-04-04 | 1966-03-23 | ||
| DE1795539A1 (de) * | 1963-07-26 | 1972-01-13 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen |
| BE666612A (fi) * | 1963-07-26 | 1965-11-03 | ||
| US3420844A (en) * | 1963-07-26 | 1969-01-07 | Farmaceutici Italia | Pyrrole-2-carboxamido-propionamidines |
| NL130086C (fi) * | 1964-07-14 | 1970-06-15 | ||
| CN85103908A (zh) * | 1985-07-16 | 1986-11-05 | 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 | 制备4′-表多克索红菌素的新方法 |
-
1986
- 1986-07-11 SE SE8603098A patent/SE468642B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-07-11 AT AT0188886A patent/AT387013B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 HU HU862904A patent/HU205949B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 AU AU60202/86A patent/AU587841B2/en not_active Ceased
- 1986-07-14 ES ES8600290A patent/ES2000502A6/es not_active Expired
- 1986-07-14 IL IL79402A patent/IL79402A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-14 NL NL8601837A patent/NL8601837A/xx not_active Application Discontinuation
- 1986-07-14 NZ NZ216829A patent/NZ216829A/xx unknown
- 1986-07-14 IE IE187586A patent/IE59073B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 PH PH34014A patent/PH24714A/en unknown
- 1986-07-15 CH CH2820/86A patent/CH674206A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 CA CA000513760A patent/CA1285934C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-15 JP JP61164879A patent/JPH0780843B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 KR KR1019860005715A patent/KR930010496B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 PT PT82984A patent/PT82984B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 IT IT21125/86A patent/IT1196488B/it active
- 1986-07-15 DE DE3623880A patent/DE3623880A1/de not_active Withdrawn
- 1986-07-15 BE BE0/216924A patent/BE905110A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 NO NO862860A patent/NO168826C/no unknown
- 1986-07-15 FR FR868610294A patent/FR2585018B1/fr not_active Expired
- 1986-07-15 DK DK335986A patent/DK335986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-07-15 GR GR861841A patent/GR861841B/el unknown
- 1986-07-16 GB GB8617292A patent/GB2178036B/en not_active Expired
- 1986-07-16 CS CS865412A patent/CS276981B6/cs unknown
- 1986-07-16 FI FI862959A patent/FI83640C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 CN CN86104787A patent/CN1018825B/zh not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83640B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidderivat. | |
| EP0246868B1 (en) | Site specific alkylating agents | |
| FI95463B (fi) | Menetelmä anti-tuumoriaineina käyttökelpoisten akryloyylisubstituoitujen pyrrolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0937070B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| FI82929C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara distamycinderivat. | |
| EP1064281B1 (en) | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents | |
| US4766142A (en) | Poly-4-aminopyrrole-2-carboxamido derivatives and their use as antiuiral or antitumor agents | |
| AU724511B2 (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| EP0880499A1 (en) | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents | |
| IL126840A (en) | History of dystmycin, a process for their preparation and use in the production of anti-tumor and anti-viral substances | |
| US5049579A (en) | Site specific alkylating agents | |
| KR100469778B1 (ko) | 디스타마이신유도체,이의제조방법,및항종양성및항바이러스성제제로서의이들의용도 | |
| MXPA99000875A (en) | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S., P.A. |