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KR950011408B1 - 디스타마이신 a 동족체의 제조방법 - Google Patents

디스타마이신 a 동족체의 제조방법 Download PDF

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Publication number
KR950011408B1
KR950011408B1 KR1019870004929A KR870004929A KR950011408B1 KR 950011408 B1 KR950011408 B1 KR 950011408B1 KR 1019870004929 A KR1019870004929 A KR 1019870004929A KR 870004929 A KR870004929 A KR 870004929A KR 950011408 B1 KR950011408 B1 KR 950011408B1
Authority
KR
South Korea
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carboxamido
pyrrole
methyl
compound
propionamidine
Prior art date
Application number
KR1019870004929A
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KR870011129A (ko
Inventor
라자리 에토레
아르카모네 페데리코
펜코 세르지오
안토니에타 베리니 마리아
몬겔리 니콜라
Original Assignee
팜이탈리아 카를로 에르바 에스. 알. 엘.
지오르지오 오를란도
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 팜이탈리아 카를로 에르바 에스. 알. 엘., 지오르지오 오를란도 filed Critical 팜이탈리아 카를로 에르바 에스. 알. 엘.
Publication of KR870011129A publication Critical patent/KR870011129A/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

디스타미이신 A 동족체의 제조방법
본 발명은 공지된 하기의 구조식의 디스타마이신 A항생제와 관련된 항종양 알킬화제 및 항바이러스제에 관한 것으로서, 디스타마이신 A항생제는 피롤아미딘 항생제의 일종이며 복재 및 전사로 간섭되는 DNA-AT서열과 가역적이며 선택적으로 상호작용하는 것으로 보고되었다[참고:Nature 203, 1064(1964);FEBS Letters 7(1970) 90;Prog. Nucleic Acids Res. Mol Biol., 15, 285(1975)].
Figure kpo00001
본 발명은 디스타마이신 포르밀 그룹이 알킬화 그룹을 함유하는 방향족, 치환족 또는 헤테로사이클릭 잔기로 치환된 신규한 디스타마이신 A동족체, 이의 제조방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 항종양제 및 항바이러스제로서의 상기 화합물과 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물을 제공한다.
Figure kpo00002
상기식에서, n은 2, 3 또는 4이고;
A는
Figure kpo00003
-Het-(여기서, Het는 피롤을 제외한 5원 또는 6원 헤테로모노사이클릭 환인다)로부터 선택된 2가 라디칼이며, 당해 라디칼을 치환되지 않거나 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 및 트리플로오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되며; R1및 R2중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 a) 그룹이고
Figure kpo00004
(여기서, R3은 치환되지 않거나 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-C6알킬; 페닐; 또는 사이클로헥실이다); 또는 b)그룹 -CO-(CH2)m-R4(여기에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아지리디닐 또는 옥시라닐이다)이거나; R1및 R2는 동일하며, 둘다 수소이거나, 둘다 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시에 의해 치환된 C1-C6알킬 그룹이다.
본 발명은 또한 일반식(I)화합물의 약제학적으로 허용되는 염 뿐만 아니라 일반식(I)에 포함되는 가능한 모든 이성체, 개개의 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
알콕시 그룹의 지방족 잔기 및 알킬 그룹은 측쇄이거나 직쇄일 수 있다.
C1-C6알킬 그룹은 바람직하게는 C1-C4알킬, 특히 예를들면, 메틸, 에틸,
Figure kpo00005
프로필, 이소프로필,
Figure kpo00006
부틸 및 3급 부틸이다.
C1-C6알콕시는 바람직하게는 C1-C4알콕시, 특히, 예를들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 3급부톡시이다. 할로겐 원자는 바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소이다. A가 위에서 정의한 바와 같은 헤테로모노사이클릭 환을 나타내는 경우, 이는 바람직하게는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개 함유하는 5원 또는 6원, 포화되거나 불포화된, 가장 바람직하게는 불포화된 헤테로 모노사이클릭 환이다.
헤테로모노사이클릭의 예는 티오펜, 티아졸, 피리딘, 이소옥사졸, 푸란, 트리아졸 및 아미다졸이다. 바람직하게는 이들 환은 치환되지 않거나 C1-C6알킬, 특히 메틸에 의해 치환되며; 치환된 헤테로모노사이클릭의 예는 1-메틸-이미다졸이다.
일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과의 염이다.
무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 질산이다. 유기산의 예는 아세트산, 프로피온산, 석신산, 말론산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산이다.
특히 바람직한 n값은 3이다.
특히 바람직한 A는
Figure kpo00007
및 -Het-(여기에서, Het는 위에서 정의한 바와 같으며, 특히 전술한 특정한 헤테로모노사이클릭 환중의 하나, 특히 예를 들면, 티오펜, 티아졸 및 1-메틸-아미다졸이다)이다.
그룹
Figure kpo00008
에 대하여 특히 바람직한 것은
Figure kpo00009
(여기서, R3은 치환되지 않거나, 할로-치환된 C1-C6알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 2-클로로에틸이다);(b')-NH-CO-(CH2)m-R4(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3, 특히 0이고, R4는 아지리디닐 또는 옥시라닐이다); 또는
Figure kpo00010
(여기서, R'1및 R'2는 동일하고, 각각 할로-치환된 C1-C6알킬, 예를들면, 2-클로로에틸이다)이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 n이 3이고; A가
Figure kpo00011
및 그룹 -Het[여기서, -Het-는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하며 치환되지 않거나 C1-C6알킬에 의해 치환된 5원 또는 6원 헤테로 모노사이클릭 환(단, 피롤은 제외)이다]으로부터 선택된 2가 라디칼이며; 그룹
Figure kpo00012
Figure kpo00013
(여기서, R3은 치환되지 않거나, 할로-치환된 C1-C6알킬이다), 또는 (ii)
Figure kpo00014
(여기서, R'1및 R'2는 동일하고, 각각 할로-치환된 C1-C6알킬이다]인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기의 바람직한 화합물중에서 바람직한 Het는 티오펜, 티아졸, 피리딘, 이소옥사졸, 푸란, 트리아졸 및 1-메틸-이미다졸이며; R3이 치환되지 않은 C1-C6알킬인 경우에는, 메틸 및 에틸이 바람직한데, 특히 메틸이 더 바람직하다; R3및/또는 R'1, 및 R'2가 할로-치환된 C1-C6알킬인 경우에는, 2-클로로에틸이 바람직하다.
본 발명의 특정한 화합물, 특히 염산과의 염 형태의 화합물의 예는 다음과 같다; β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-(N'-메틸-N'-니트로소우레이도-벤젠)-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘; β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-(N'-(2-클로로에틸)-N'-니트로우소우레이도-벤젠)-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘; β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-N, N-비스(2-클로로에틸)아미노티오펜-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘; β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1 -메틸-4-[4-N, N-비스(2-클로로에틸)아미노-벤젠-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 및 β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[3-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노-벤젠-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘.
본 발명은 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 일반식(I)의 화합물을 염화하거나 염으로부터 유리 화합물을 수득하고/하거나, 경우에 따라, 일반식(I)의 이성체들의 혼합물을 단일 이성체로 분리시킴을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
상기식에서, R1, R2, A 및 n은 위에서 정의한 바와 같고, X는 하이드록시 또는 이탈 그룹이다.
화합물(Ⅲ)중의 이탈 그룹 X는, 예를 들면, 할로겐, 특히 염소, 또는 기타의 치환 가능한 그룹(예:2, 4, 5-트리클로로 페녹시, 2, 4-디니트로페녹시, 석신이미도-N-옥시 또는 이미다졸릴)일 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 X거-OH인 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응은 바람직하게는 유기 또는 무기염기(예:트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 또는 탄산나트륨 또는 중탄산 나트륨) 및 축합제[예:N-에틸-N'(3-디메틸아미노프로필)키보디이미드, 또는 바람직하게는 N, N'-디메틸설폭사이드, 헥사메틸프로스포트리아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 에틸알코올, 벤젠 또는 피리딘]속에서 1:1 내지 1:2이 분자비로 수행된다. 반응온도는 약 -10℃ 내지 약 50℃로, 반응시간은 약 1 내지 약 24시간으로 변화시킬 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 X가 할로겐이나 기타의 이탈 그룹(예:2, 4, 5-트리클로로페녹시 또는 석신이미도-N-옥시 또는 이미다졸릴)인 일반식(Ⅲ)이 화합물과의 반응은 축합제 없이 유사한 조건하에서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 R1및 R2중의 하나가 수소이고 다른 하나는 상기에서 a)하에서 정의한 바와 같은 그룹
Figure kpo00017
이며, X가 -OH인 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응에 시용되는 바람직한 용매는, 예를들면, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포, 트리아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 바람직하게는 디메틸포름아미도이고; 바람직한 염기는 유기 염기(예:트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸아민)이며; 바람직한 반응시간은 약 1 내지 약 12시간이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 R1및 R2중의 하나는 수소이고 다른 하나는 a)하에서 정의한 바와 같은 그룹
Figure kpo00018
이며, X가 할로겐 원자 또는 기타의 이탈 그룹(예:2, 4, 5-트리클로로페녹시 또는 석신이미도-N-옥시 또는 이미다졸릴)인 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응에서 바람직한 용매는, 예를들면, 디메틸포름 아미드 또는 피리딘이고; 바람직한 염기는 유기 염기(예:디이소프로필에틸아민)이며; 바람직한 온도는 약 0℃ 내지 약 25℃이고; 바람직한 반응시간은 약 2시간 내지 약 10시간이다.
일반식(Ⅱ)이 화합물과 R1및 R2중의 하나가 수소이고, 다른 하나는 b)하에서 정의된 바와 같은 그룹-CO-(CH2)m-R4이며 X가 OH 또는 할로겐이거나 기타의 이탈 그룹인 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응에 사용되는 바람직한 용매는, 예를들면, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포트리 아미드, 디메틸아세트아미드, 또는 바람직하게는 디메틸포름아미드이고; 바람직한 염기는 유기 염기(예; 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸아민)이며; 바람직한 반응시간은 약 2 내지 약 24시간이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 R1및 R2가 동일하며 둘다 수소이거나 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6알킬 그룹이며 X가 할로겐 또는 기타의 이탈그룹인 일반식(Ⅲ)의 화합물과의 반응에 사용되는 바람직한 염기는 유기 및 무기 염기(예; 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸아민 또는 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨)이고; 바람직한 용매는, 예를들면, 에틸 알코오러, 벤젠, 디메틸포름아미드, 피리딘, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스트리아미드 이며; 바람직한 온도는 실온이고; 바람직한 반응시간은 약 18시간이다.
축합제가 추가로 존재하는 것을 제외한 유사 조건이 또한 화합물(Ⅱ)와 X가 -OH인 상응하는 화합물(Ⅲ)과의 반응에 바람직하다; 이를 위한 바람직한 축합제는 디사이클로게실카보디이미드이고 바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 화합물이거나 공지의 화합물로부터 공지의 방법으로 제조할 수 있다. [참조:Arcamone et al..Gazzetta Chim. Ital. 97, 1097 (1067) ]. 또한, 일반식(Ⅲ)이 화합물도 공지의 화합물이거나 유기화학분야에서 잘 설명된 반응을 통하여 공지의 화합물로부터 제조할 수 있다.[참조:J. Med. Chem. 9, 882 (1966)and 25, 178(1982)].
일반식(I)의 화합물의 염화 및 염으로부터 유리 화합물의 제조는 공지된 표준방법으로 수행할 수 있다.
또한, 잘 알려진 공정(예를들면, 분별결정화 또는 크로마토그래피)은 일반식(I)의 이성체 혼합물을 단일 이성체로 분리하는데 사용할 수 있다.
상술한 공정에 따라 제조된 일반식(I)의 신규한 화합물은 통상적인 방법(예:실리카 겔 또는 알루미나칼럼 크로마토그래피)및/또는 유기 용매[예:저급 지방족 알코올(예:메틸, 에틸 또는 이소프로필 알코올), 또는 디메틸포름아미드]로부터의 재결정화로 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 향종양제 및 항바이러스제로서 유용하다. 이들은 특히 종양세포에 대하여 세포독성 특성으로 나타내어 예를 들면, 암(예:유방암, 폐암, 담낭암, 결장암), 난소종양 및 자궁내막종양 등의 각종 종양의 성장을 억제하는데 유용하다. 본 발명의 화합물을 적용할 수 있는 기타의 종양은, 예를들면, 육종(예:연조직 및 골육종)과 악성 혈액종양(예:백혈병)이다. 다음 표에는 본 발명의 화합물인 β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-N, N-비스(2-클로로에틸)아미노-벤젠-1-카복스아미드]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온이미딘 하이드로클로라이드(내부 코드 FCE 24517)와 β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-N,N-비스(2-클로로에틸)아미노티오펜-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온 아미딘 하이디로클로라이드(내부 코드 FCE 24690)를 가장 유사하고 가장 널리 공지되고 연구된 것으로 여겨지는 참조 화합물인 디스타마이신 A와 비교한 시험관내 항종양 활성 데이타가 기재되어 있다.
시험관내 항종양 활성은 쥐의 L 1210 백혈병 세포, L-PAM내성 백혈병 세포 및 P 388 백혈병 세포 뿐만 아니라 HeLa세포에 대해 수행한 세포 독성 연구로 평가한다. 생체내 종양으로부터 세포를 유도한 다음, 세포 배지에서 배양한다. 세포를 10번째 계대배양까지 사용한자. 4시간동안 처리하고, 약물이 없는 배지에서 48시간 동안 성장시킨 후, 생존 세포수를 계산하여 세포 독성을 측정한다. HeLa세포에 대해서는 문헌[참조:"Cancer Chemother. Pharmacol. 1:249-254, 1978]에 따르는 콜로니 억제시험을 이용한다. 처리한 배지중의 세포성장 %를 대조용의 세포성장 %와 비교한다. IDso값(대조용에 대해 50%의 세포성장을 억제하는 용량)을 용량-반응곡선에 대해 계산한다.
[표 1]
Figure kpo00019
1) 4시간 동안 처리한 후에 평가한 세포 독성;
2) 48시간 동안 처리한 후에 평가한 세포 독성;
3) 24시간 동안 처리한 후에 수행한 콜로니 억제 시험.
본 발명의 화합물은 또한 병원성 바이러스의 재생성 활성을 억제하는데 있어서 현저한 효과를 나타내며, 바이러스성 감염으로부터 조직세포를 보호한다.
예를 들면, 이들은 DNA바이러스[예:포진(단순포진 바이러스 및 대상포진 바이러스0], 바이러스 박시니아, RNA바이러스[예:리노바이러스(Rhinovirus)], 아데노바이러스(Adenovirus) 및 레트로바이러스[예:육종 바이러스(예:이의 육종 바이러스)및 백혈병 바이러스 {예:프렌드(Friend)백혈병 바이러스}]에 대한 활성을 나타낸다. 따라서, 예를들면, 표진, 콕삭키속 및 호흡 합포체 바이러스를 다음과 같은 유체 배지에서 시험한다. 일련의 200 내지 1.5mcg/ml의 화합물의 2배 희석액을 조직배양을 위해 96웰(well)의 마이크로플레이트에 2개의 0.1mk/웰로 분배한다.
약 5×10-3TCID50의 바이러스/세포로 감염된 세포 현탁액(2×105세포/ml)을 0.1ml/웰에 즉시 가한다. 5% CO2중에 37℃에서 3 내지 5일간 배양시킨 후, 세포 배양물을 현미경으로 관찰하여 평가하고, 최소억제 농도(MIC)를 측정한다(여기서, MIC는 감염된 대조용과 비교하여 세포병변 효과의 감소를 결정하는 최소 농도이다).
본 발명의 화합물은 통상적인 경로에 의해, 예를 들면, 비경구(예:정맥주사 또는 주입)근육내, 피하내, 국소 또는 경구 투여할 수 있다.
투여량은 환자의 나이, 체중 및 상태와 투여경로에 따라 다르다.
예를들면, 성인에 투여하기에 적합한 투여량은 1일 1 내지 4회의 예비투여량으로 약 0.1 내지 약 200 내지 250mg일 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제와 혼합하여 홀성물질로서 일반식(I)의 화합물을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 다음의 통상적인 방법으로 제조하고 약제학적으로 적합한 형태로 투여한다. 예를들면, 정맥내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서, 예를들면, 멸균수를 함유하거나, 멸균된 등장성 식염수의 형태일 수 있다.
근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께, 예를들면, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예:프로필렌 글리콜)등의 약제학적으로 허용되는 담체 및, 경우에 따라, 적절한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
피부 치료에 사용하기 위한 국소 적용형태(예:크림, 로션 또는 페이스트)인 경우, 활성 성분은 통상적인 유지성 또는 유화성 부형제와 혼합할 수 있다.
정제와 캅셀제 등의 고체 경구형태는 활성 화합물과 함께, 희석제(예:락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 셀룰로오즈, 옥수수 전분 및 감자 전분); 윤활제(예:실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜); 결합제(예:전분, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸 셀룰로오즈, 카복시메틸, 셀롤로오즈, 폴리비닐피롤리돈); 붕해제(예:전분, 알긴산, 알긴산염, 나트륨 전분 글리콜레이트); 포화제:염료:감미제:습윤제(예:레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트); 및 일반적으로, 약제학적 제제중에 사용되는 약제학적으로 불활성인 비독성 물질을 함유할 수 있다. 상기한 약제학적 제제는 공지의 방법으로, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화 당의화, 또는 제피화 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라, 종양 및 바이러스성 감염의 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 조성물을 투여함을 특징으로하여 종양과 바이러스성 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것으로 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드 대신에 약어 DMF 및 DMSO를 각각 사용한다.
[실시예 1]
β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-(N'-메틸-N'-니트로 소우레이도벤젠)1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드.
DMF 1ml중에 트리메틸아민 0.1ml의 용액을 질소하에 실온에서 DMF 2.5ml중의 N-데포르밀 디스타마이신 0.41g의 교반된 용액에 5분 이내에 가한다. 15분 후에 4-(N-니트로소-N-메틸우레이도)벤조산 0.17g과 디사이클로헥실카보디이미드 0.16g과 디사이클로헥실카보디이미드 0.16g을 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 에테르 25ml를 가한다. 여과하여 수거한 고체를 에틸 아세테이트, 메탄올 및 아세트산의 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 융점이 205내지 210℃ (분해)(이소프로판올로부터)인 표제 화합물을 0.175g 수득한다. FD-MS: m/z 572[6,(M-C2H2N2O2)+];
555[7.5, (M-NH3-C2H2N2O2)+]; 502(100);
PMR(DMSO_d6)δ;
10.90(광범위한 신호, 1H)
10.31(s, 1H)
9.99, 9.92(s, 2H)
8.97, 8.63(광범위한 신호, 4H)
8.22(t, J=5.5Hz, 1H)
7.97, 7.86(2개이 이중선, J=8.8Hz, 4H)
7.32, 7.24, 7.18, 7.11, 7.06, 6.94(광범위한 신호, 6H)
3.86, 3.83, 3.80(s, 9H)
3.48(m, 2H)
3.17(s, 3H)
2.60(m, 2H)
또한 유사한 공정으로 N-데포를밀디스타마이신의 상응한는 N'-(2-클로로에틸)-N'-니트로소우레이도 벤조일 유도체 즉, 융점이 182℃(분해)인 화합물 β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-(N'(2-클로로-에틸-N'-니트로소우레이도벤젠)-1-키복스아민도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스이미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드를 제조할 수 있다.
MS-FD : M+(707); M+-17(690); M+-70(637)
PMR(DMSO_d6)δ : 2.39(t, 2H)
3.50(dt, 2H)
3.69(t, 2H)
3.79(s, 3H)
3.85(s, 3H)
3.89(s, 3H)
4.19(t, 2H)
6.89-7.25(m, 8H)
7.88(m, 2H)
9.01(b, 4H)
9.92(s, 1H)
9.94(s, 1H)
10.06(s, 1H)
UV(EtOH 95%; C=0.00172% : λ max ε
240 30,294
310 41,587
[실시예 2]
β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-(4-N, N-비스(2-클로로에틸)아미노티오펜-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드
1단계-중간체 4-[N, N-비스-(2-클로로에틸)]-아미노
티오펜-2-카복실산
출발물질 메틸-4-니트로티오펜-2-카복실레이트 1.74g을 문헌[참조 : Can. J. Chem. 44, 2888(1966)for the reduction of the 5-nitrothiophen derivative]에 따라 염화수소로 포화된 메탄올 용액 속에서 아연으로 환원시켜(디이소프로필 에테르로부터의)융점이 81 내지 82℃인 메틸-4-아미노티오펜-2-카복실레이트를 0.90g수득한다.
차거운 에틸렌 옥사이드 4g을 교반하에 5℃에서 40% 수성 아세트산 12.5ml중의 메틸-4-아미노티오펜-4-카복실레이트 0.9g의 용액에 혼입한다. 밀봉된 플라스크 속에서 실온에서 밤새 유지시킨 혼합물을 소용적으로 농축시킨 다음, 물 25ml로 희석한다. 고형 중탄산나트륨을 가한 다음, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다.
유기 용매를 증발시켜(에틸아세테이트-헥산 : 60/40로부터의)융점이 68 내지 69℃인 메틸-4-[N, N-비스-(2-하이드록시에틸)]아미노티오펜-2-카복실레이트를 담갈색 오일로서 1.3g수득한 다음, 정치시켜 고형화시킨다.
수득된 비스-하이드록시에틸아미노 유도체(1.3g)를 옥시염화인 1.96ml에 용해시킨 다음, 혼합물을 45분 동안 환류시킨다. 진공하에 증발시킨 후, 검은색 잔류물을 100℃에서 3시간 동안 진한 염산 7.75ml로 처리한다. 혼합물을 냉각시키고, 냉수 25ml를 가한 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 용매를 증발시키고, 고형 잔류물을 에틸 아세테이트-메탄올의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하여(벤젠-헥산 : 60/40으로부터의)융점이 135 내지 137℃인 4-[N, N-비스-(2-클로로에틸)]-아미노티오펜-2-카복실산을 0.49g 수득한다.
EI/MS : m/z 267(11, M+); 218(100); 63(57);
PMR(CDCl3)δ:
9.50(광범위한 신호, 1H)
7.45(d, J=2.3Hz, 1H)
6.30(d, J=2.3Hz, 1H)
3.63(s, 8H).
2단계-표제 화합물
DMF 0.5ml중의 트리에틸아민 0.1ml의 용액을 질소하에서 실온에서 DMF 4.5ml중의 데포르밀디스타마이신 디하이드로 클로라이드 0.45g의 용액에 가한다.
혼합물을 4-[N, N-비스-(2-클로로에틸)]아미노티오펜-2-카복실산 0.23g과 디사이클로헥실카보디이미드 0.77g으로 조금씩 처리한다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, 여과하고, 진공하에 증발건조 시킨다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물(9:1 및 8:2의 용적비)로 용출하면서 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하여(이소프로필 알코올로부터 재결정화시킨 후) 융점이 199 내지 204℃인 표제 화합물을 0.22g 수득한다.
FD-MS : m/z 703 MH+;
PMR(DMSO_d6)δ:
10.28(광범위한 신호, 1H)
9.94, 9.98(s, 2H)
8.9-9.3(광범위한 신호, 4H)
8.24(t, J=5.5Hz, 1H)
7.67, 6.44(2개의 이중선, J=5.5Hz, 1H)
7.24, 7.18, 7.07, 7.04, 6.92(d, J=1.8Hz, 6H)
3.85, 3.83, 3.79(s, 9H)
3.8-3.6(m, 8H)
3.47(m, 2H)
2.57(m, 2H)
유사한 공정으로 다음 화합물을 제조할 수 있다; β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-[N, N-비스(2-클로로에틸)]아미노아미다졸-1-메틸-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스이미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드; β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[5-[N, N-비스(2-클로로에틸)]아미노이미다졸-1-메틸-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스이미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미오]프로피온아미딘 하이드로클로라이드; β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-[N, N-비스(2-클로로에틸)]아미노이미다졸-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스이미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드; β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[5-[N, N-비스(2-클로로에틸)아미노이미다졸-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스이미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드.
[실시예 3]
β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-[N, N-비스(2-클로로에틸)아미노 벤젠-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스이미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘
하이드로클로라이드
물 3ml중의 중탄산나트륨 0.195g의 용액을 에탄올 21ml중의 데포르밀디스타마이신 0.4g의 냉각 용액에 가한다. 당해 혼합물에 벤젠 3ml 중의 4-N, N-(2-클로로에틸)아미노벤조일 클로라이드 0.32g의 용액을 적가한다. 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반한다.
진공하에 증발시켜 고체 잔류물을 수득한 다음, 클로로포름-메탄올(9:1 및 7:3의 용적비)의 혼합물로 용출하면서 실리카 겔 컬럼에서 크로마토그래피하여(이소프로필알코올 및 에틸 에테르로부터의)융점이 295℃(분해)인 표제 화합물을 0.22g 수득한다.
FD-MS : m/z 697 (34, MH+); 679(100, M-NH3);
PMR(DMSO_d6)δ:
T=50℃
9.91(s, 2H)
9. 82, 9.79(s, 2H)
8.94, 8.51(광범위한 신호, 4H)
8.11(t, J=5.5Hz, 1H)
7.85, 6.82(2개의 이중선, J=8.9Hz, 4H)
7,26, 7.20, 7.15, 7.07, 7.05, 6.94(d, J=1.6Hz, 6H)
3.85, 3.84, 3.81(s, 9H)
3.78(s, 8H)
3.51(m, 2H)
2.64(t, J=6.6Hz, 2H).
유사한 공정으로 다음 화합물을 수득할 수 있다; β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[3-N, N-비스(2-클로로에틸)아미노벤젠-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드.
융점 : 170℃ (분해);
MS-FD : M+_17(679); M+-70(626); M+_2(CH2CH2Cl)(571);
PMR(DMSO_d6)δ : 2.63(t, 3H)
3.35-4.00(m, 19H)
6.80-7.40(m, 10H)
8.20(t, 1H)
8.88(b, 4H)
9.90(1, 1H)
9.94(s, 1H)
10.15(s, 1H)
UV(EtOH 95%; C=0.003107% : λ max ε
235 35,896
262 35,309
310 39,200;
β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-옥시란카보닐 아미노벤젠-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드;
β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[3-옥시란카보닐 아미노벤젠-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드;
β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-1-(아지리딘)키보닐이미노벤젠-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드;
β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[3-1-(아지리딘)키보닐이미노벤젠-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드;
β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-N, N-비스(2-클로로에틸아미노-벤젠)-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드.
MS-FRB·819(M++1), 783(M++1HCL);
PMR(DMSO_d6)δ : 2.62(2H, t)
3.2-4.0(10H, m)
3.79(3H, s)
3.80(3H, s)
3.82(3H, s)
6.80(2H, m)
6.90-7.30(8H, m)
7.87(2H, m)
8.20(1H, t)
8.90(4H, b)
9.90(3H, s)
10.01(1H, s)
UV(EtOH 95%; λ max ε
236 32,532
313 68,403.
[실시예 4]
각각의 중량이 0.25g이고 활성 물질 50mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조할 수 있다;
β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-N, N-비스(2-클로로에틸)아미노벤젠-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘
하이드로클로라이드 500g
락토즈 1,400g
옥수수 전분 500g
탈크 분말 80g
마그네슘 스테아레이트 20g
β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-N, N-비스(2-클로로에틸)아미노-벤젠-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로로라이드, 락토즈 및 옥수수 전분 절반(250g)을 혼합하고, 혼합물을 메쉬 크기가 0.5mm인 체에 밀어 넣는다. 옥수수 전분(10g)을 온수 (90ml)에 현탁시키고, 생성된 페이스트를 분말을 과립화하는데 사용한다. 과립을 건조시키고, 메쉬 크기가 1.4mm인 제에서 분쇄한 다음, 전분, 탈크 및 마그네슘 스테아레이트 잔여량을 가하고, 조심스럽게 혼합한 다음, 정제로 가공한다.
[실시예 5]
용량이 0.200g이고 활성 물질 20mg을 함유하는 캅셀을 다음과 같이 제조할 수도 있다;
캅셀 500개당 조성;
β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-N, N-비스(2-클로로에틸)아미노 벤젠-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘
하이드로클로라이드 10g
락토즈 80g
옥수수 전분 5g
마그네슘 스테아레이트 5g
당해 제형은 두 조각의 경질 젤라틴 캅셀로 캅셀화되고, 각 캅셀을 개당 0.200g의 용량을 함유할 수 있다.
[실시예 6]
근육내 주사 25mg/ml
주사 가능한 약제학적 조성물은 멸균 프로필렌 글리콜(1000ml)에 β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-N, N-비스(2-클로로에틸)아미노티오펜-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 하이드로클로라이드 25g을 용해시킨 다음, 1 내지 5ml의 앰플에 넣고 밀봉함으로써 제조할 수 있다.

Claims (3)

  1. 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 일반식(I)이 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 단일 이성체 또는 이러한 이성체의 혼합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기식에서, n은 2, 3 또는 4이고;
    A는
    Figure kpo00023
    -Het-(여기서, Het는 피롤을 제외한 5원 또는 6원 헤테로모노사이클릭 환이다)로부터 선택된 2가 라디칼이며, 당해 라디칼은 치환되지 않거나, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 하나이상의 치환제에 의해 치환되며; R1및 R2중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 a)그룹
    Figure kpo00024
    (여기서, R3은 치환되지 않거나 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-C6알킬; 페닐; 또는 사이클로헥실이다)또는 b) 그룹 -CO-(CH2)m-R4(여기서, m은 0, 1, 2 또는 3이고, R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아지리디닐 또는 옥시라닐이다)이거나, R1및 R2는 동일하며, 둘다 수소이거나, 둘다 치환되지 않거나 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6알콕시에 의해 치환된 C1-C6알킬 그룹이며; X는 하이드록시 또는 이탈그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 5원 또는 6원 헤테로모노사이클릭 환이 티오펜, 티아졸, 피리딘, 이소옥사졸, 푸란, 트리아졸, 이미다졸 또는 1-메틸-이미다졸인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-(N'-메틸-N'-니트로소우레이도-벤젠)-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘; β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-(N'-(2-클로로에틸)-N'-니트로소우레이도-벤젠)-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘; β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-N, N-비스(2-클로로에틸)아미노티오펜2-키복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘; β-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[4-N, N-비스(2-클로로에틸)아미노-벤젠-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘 및 β-[1-메틸-4-[3-N, N-비스(2-클로로에틸)-아미노-벤젠)-1-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]피롤-2-카복스아미도]프로피온아미딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 염산염 형태로서 제조하는 방법.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN85103908A (zh) * 1985-07-16 1986-11-05 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 制备4′-表多克索红菌素的新方法
GB8906709D0 (en) * 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
IT1262921B (it) * 1992-01-10 1996-07-22 Federico Arcamone Agenti antitumorali analoghi di oligopeptidi pirrol-amidinici retroversi processi di preparazione e prodotti farmaceutici che li contengono
IT1271456B (it) * 1993-03-01 1997-05-28 Menarini Farma Ind Composti pirrol-amidinici, e loro sali farmaceuticamente accettabili, processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB9416005D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5821258A (en) * 1994-12-27 1998-10-13 Mitsui Chemicals, Inc. Phenylbenzimidazole derivatives
CA2180206A1 (en) * 1995-06-30 1996-12-31 Motoya Ohshika Freeze-dried preparation for pharmaceutical use
GB9514993D0 (en) * 1995-07-21 1995-09-20 Pharmacia Spa Site specific phenyl nitrogen mustards
US5808087A (en) * 1995-11-29 1998-09-15 Mitsui Chemicals, Inc. Sulfonium salts of pyrrolylbenzimidazoles
WO1997028123A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
US6506906B1 (en) 1996-02-26 2003-01-14 California Institute Of Technology Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity
WO1998037066A1 (en) 1996-02-26 1998-08-27 California Institute Of Technology Improved polyamides for binding in the minor groove of double stranded dna
US6635417B1 (en) 1996-07-31 2003-10-21 California Institute Of Technology Complex formation between DSDNA and oligomer of cyclic heterocycles
US6555692B1 (en) 1996-02-26 2003-04-29 California Institute Of Technology Preparation and use of bifunctional molecules having DNA sequence binding specificity
WO1998045284A1 (en) 1996-02-26 1998-10-15 California Institute Of Technology Stereochemical control of the dna binding affinity, sequence specificity, and orientation-preference of chiral hairpin polyamides in the minor groove
US6143901A (en) * 1996-07-31 2000-11-07 Genesoft, Inc. Complex formation between dsDNA and pyrrole imidazole polyamides
US6090947A (en) 1996-02-26 2000-07-18 California Institute Of Technology Method for the synthesis of pyrrole and imidazole carboxamides on a solid support
GB9610079D0 (en) * 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
US5998140A (en) * 1996-07-31 1999-12-07 The Scripps Research Institute Complex formation between dsDNA and oligomer of cyclic heterocycles
GB9623522D0 (en) * 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
GB9806692D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9816653D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816652D0 (en) * 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
KR20010063274A (ko) * 1999-12-22 2001-07-09 성재갑 〔1-{〔1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸-1h-이미다졸-5-일〕메틸}-4-(1-나프틸)-1h-피롤-3-일〕(4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 약학적 조성물
US6559125B1 (en) 2000-01-28 2003-05-06 California Institute Of Technology Polyamide-alkylator conjugates and related products and method
US6555693B2 (en) 2000-03-16 2003-04-29 Genesoft, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
US7078536B2 (en) * 2001-03-14 2006-07-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Charged compounds comprising a nucleic acid binding moiety and uses therefor
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
GB0015447D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents
GB0015446D0 (en) 2000-06-23 2000-08-16 Pharmacia & Upjohn Spa Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
GB0016447D0 (en) 2000-07-04 2000-08-23 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
GB0029004D0 (en) 2000-11-28 2001-01-10 Pharmacia & Upjohn Spa Process for preparing distamycin derivatives
US7122626B2 (en) * 2001-04-26 2006-10-17 Genesoft Pharmceuticals, Inc. Halogen-substitued thienyl compounds
US6969592B2 (en) 2001-09-26 2005-11-29 Pharmacia Italia S.P.A. Method for predicting the sensitivity to chemotherapy
EP1539151B1 (en) 2002-08-02 2009-03-18 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
AU2003285958A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-25 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
CA2508769A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
GB202114032D0 (en) * 2021-09-30 2021-11-17 Univ Strathclyde Antivirals

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR86210E (ko) * 1963-04-04 1966-03-23
FR90359E (ko) * 1963-07-26 1968-02-14
DE1795539A1 (de) * 1963-07-26 1972-01-13 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolderivaten und ihren Salzen
US3420844A (en) * 1963-07-26 1969-01-07 Farmaceutici Italia Pyrrole-2-carboxamido-propionamidines
NL130086C (ko) * 1964-07-14 1970-06-15
CN85103908A (zh) * 1985-07-16 1986-11-05 法米塔利·卡洛·埃尔巴有限公司 制备4′-表多克索红菌素的新方法
GB8517922D0 (en) * 1985-07-16 1985-08-21 Erba Farmitalia Carboxamido derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3781716T2 (de) 1993-03-11
GB8612218D0 (en) 1986-06-25
CA1314551C (en) 1993-03-16
AU7316387A (en) 1987-11-26
EP0246868B1 (en) 1992-09-16
IL82553A (en) 1991-06-10
AU597659B2 (en) 1990-06-07
PT84896A (en) 1987-06-01
DK254587D0 (da) 1987-05-19
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SG3793G (en) 1993-03-12
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HUT44044A (en) 1988-01-28
MX9203122A (es) 1992-07-01
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SU1528316A3 (ru) 1989-12-07
IL82553A0 (en) 1987-11-30
US5017599A (en) 1991-05-21
HK31993A (en) 1993-04-08
DE3781716D1 (de) 1992-10-22
DK254587A (da) 1987-11-21

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