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KR810000631B1 - 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)유도체의 제조방법 - Google Patents

치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)유도체의 제조방법 Download PDF

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KR810000631B1
KR810000631B1 KR7701785A KR770001785A KR810000631B1 KR 810000631 B1 KR810000631 B1 KR 810000631B1 KR 7701785 A KR7701785 A KR 7701785A KR 770001785 A KR770001785 A KR 770001785A KR 810000631 B1 KR810000631 B1 KR 810000631B1
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KR
South Korea
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acid
formula
imidazoline
preparing
imidazdines
Prior art date
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KR7701785A
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English (en)
Inventor
슈테레 헬무트
쾨페 헤르베르트
슈톡하우스 크라우스
쿰머 베르너
회프케 볼프강
쿤 프란쯔-요젭
Original Assignee
오토 팡케
씨. 에이취. 뵈링거 존
페터 페르호프
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 진통제와 고혈압 치료제로 유용한 다음 구조식(I)의 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)유도체 및 이의 생리학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
R1,R2및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로 메틸 또는 시아노이고
R4는 다음 구조식의 그룹이다.
Figure kpo00002
(여기서 n은 2,3,4 또는 5이다.
미합중국 특허 제 4,025,607호에는 진통작용과 저혈압 작용을 나타내는 다음 구조식의 프로파길-치환된-2-아닐리노-2-이미다졸린 및 이의 약학적으로 무독한 산부가염이 기술되어 있는데 여기에는 치환체가 사이클로 알킬-메틸인 화합물에 대해서는 기술되어 있지 않다.
Figure kpo00003
상기 구조식에서
R1,R2및 R3는 같거나 다를 수 있으며, 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 트리플루오로 메틸이고
R4및 R5는 각각 수소 또는 프로파길이며
단 R4및 R5가 동시에 수소이거나 동시에 프로파길일 수는 없다.
본 발명의 구조식(I)화합물은 다음과 같이 제조한다. 즉, 다음 구조식(II)의 2-페닐아미노-이미다졸리딘을 다음 구조식(III)의 할라이드와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00004
상기 구조식에서
R1,R2,R3,및 n은 상기 기술한 바와 같고 Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
구조식(II)의 2-아릴아미노-이미다졸리딘을 알킬화시킬 때 치환은 교량적 역할을 하는 질소원자에서 유일하게 일어난다.
치환제의 위치는 NMR-스펙트럼 분석에 의해 알 수 있다.
[참고 : K. H. Pook and H. stable Liebigs. Ann. Chem. 751, 159ff(1971)]
본 발명의 반응은 반응물질을, 바람직하기로는 극성 또는 비극성 유기용매 존재하에 50 내지 150℃로 가열하는 것이 효과적이다. 특정한 반응조건은 반응물질의 반응성에 크게 좌우된다. 알킬화시키는 동안에는 과량의 할라이드를 사용하는 것이 좋으며 산결합제 존재하에 반응시키는 것이 좋다.
구조식(II)의 출발물질은, 예를 들면 벨기에 특허 제 623,305호, 제 687,657호, 제 705,944호에 기술되어 있는 방법으로 제조한다.
구조식(III)의 출발물질은 기본을 이루는 일급 알콜을 할로겐화시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 구조식(I)의 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)는 통상의 방법에 의해 이의 생리학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
염형성에 적합한 산으로는 염산, 브롬산, 요드화 ,수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 카프로산, 발레르산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 락트산 , 타타르산, 시트르산, 만산, 벤조산, P-하이드록시벤조산, P-아미노벤조산, 프탈산, 신남산, 살리실산, 아스코르크산, 메탄설폰산, 8-클로로테오필린 등이 있다.
본 발명 화합물 및 이의 산부가염은 진통작용을 나타내므로 미그레인에 의한 것과 같은 여러가지 통증치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 진통작용은 쥐에게 비틀림 시험과 열판시험을 하여 검사한다.
[참조 :1) 비틀림시험 : Blumberg, Wolf and Dayton, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118 (1965) 763,
2) 열판시험 : Woolfe and MacDonald, J.Pharmacol Exp. Ther. 80 (1944) 300]
시험결과, 신규의 2-페닐아미노-이미다졸린은 모르핀의 진통작용보다 100배가 더 강한 것으로 나타났다.
독일연방 공화국 공개 명세서 제 1,958,201호에 기술된 N-알릴-2-페닐아미노-이미다졸린-(2)와 비교해 볼때 본 발명 화합물의 작용은 100배 강한 것을 알 수 있다.
구조식(I)의 화합물, 특히 치환체로 사이클로프로필 메틸 또는 사이클로부틸메틸 그룹을 갖는 화합물 및 이의 산부가염은 진통작용 이외에 뚜력한 서맥(徐脈)작용을 나타내므로 관상동맥성 질환의 치료에 유용하다. 심장 박동에 대한 영향은 토끼와 고양이에 대해 검사해 보았다.
용량단위는 0.1 내지 80mg, 바람직하기로는 1 내지 30mg을 사용할 수 있다.
구조식(I)의 화합물 또는 이의 산부가염은 그밖의 다른 활성물질과 함께 사용할 수 있다. 갈렌식 투여에 적합한 형태는 정제, 캡슐제, 좌제, 액제 또는 산제이며 이들은 통상의 갈렌식 부형제, 담체, 붕해제와 활탁제, 또는 서방출형 제제를 위한 물질을 사용하여 제조한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하며 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
2-[N-(사이클로프로필메틸)-N-(2,6-디클로로페닐)-아미노-2-이미다졸린
Figure kpo00005
6.9g(0.03몰)의2-(2,6-디클로로페닐아미노)-이미다졸리딘을 2.9g(=110%)의 클로로메틸사이클로 프로판 및 4g의 수산화나트륨용액과 함께 50ml의 무수 톨루엔내에서 교반하며 32시간동안 환류시킨다음 진공하에 증발, 건조시키고 잔사를 약 1N염산에 용해시킨다. 에테르로 수회 추출하여 에테르층을 제거하고 회수산화나트륨 용액을 가하여 pH를 알칼리성화 시킨 후에 테르로 추출한다. 박층 크로마토그라피한 후 순수한 획분을 합하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨 다음 진공하에 증발시켜 융점이 126° 내지 129℃인 2-[N-(사이클로프로필메틸)-N-(2,6-디클로로페닐)-아미노]-2-이미다졸린 0.9g(이론치의 10.6%)을 수득한다.
[실시예 2]
2-[N-(사이클로프로필메틸)-N-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)
-아미노]-2-이미다졸린
Figure kpo00006
8g(0.032몰)의 2-플루오로-6-트리풀루오로메틸페닐이미노-이미다졸리딘을 4.6g(=105%)의 브로모메틸사이클로프로판 및 5cc의 트리에틸아민과 함께 25ml의 무수톨루엔 존재하에 튜브내에서 18시간동안 120℃로 가열한다. 냉각시킨 후 경사시켜 고체 잔사를 분리하고 이 고체 잔사를 150cc의 1N 회염산에 용해시킨다. 에테르 수회 추출하여 에테르층을 제거하고 회수산화나트륨을 가하여 알칼리성화시킨 후 에테르로 추출한다. 수득된 에테르획분을 박층 크로마토그라피항 순수한 획분을 모으고 무수 황산칼슘(drierite)상에서 탈수시킨 후 진공하에 증발, 건조시킨다.
잔사를 석유에테르와 함께 교반하여 결정화시킨 다음 흡인 여과하고 건조시켜 융점이 126°내지 127℃인 2-[N-(사이클로프로필메틸)-N-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)-아미노]-2-이미다졸린 5.7g(이론치의 58.4%)을 수득한다.
상기와 같은 방법으로 다음 표의 화합물을 수득한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
[제형 실시예]
[실시예 A :정 제]
2-[N-(2,6-디클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)아미노]-이미다졸린-(2)
Figure kpo00011
제법
활성성분을 부형제의 일부와 혼합하고 가용성 전분의 수용액으로 완전히 후 통상의 방법으로 체를 사용하여 과립화 시킨다. 과립을 나머지 부형제와 혼합하고 250mg중량의 나정으로 압축한 다음 통상의 방법으로 서당, 탈크, 아라비아검으로 코팅한다.
[실시예 B : 앰플제]
2-[N-(2,6-디클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)아미노]-이미다졸린-(2)
Figure kpo00012
제 법
활성 성분과 염화나트륨을 물에 용해시키고 질소가스하에 유리 앰플에 충진시킨다.
[실시예 C : 드롭제]
2-[N-(2,6-디클로로페닐)-N-(사이클로프로필메틸)아미노]-이미다졸린-(2)
Figure kpo00013

Claims (1)

  1. 다음 구조식(II)의 2-페닐-이미노이미다졸리딘을 다음 구조식(III)의 사이클로알킬메틸-할라이드와 반응시킴을 특징으로하여 다음 구조식(I)의 N-사이클로알킬메틸-2-페닐아미노-이미다졸린-(2) 및 이의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기 구조식에서
    R1,R2및 R3는 같거나 다를 수 있으며 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 하이드록시, 트리플루오로 메틸 또는 시아노이고
    R4는 다음 구조식의 그룹이고
    Figure kpo00015
    (n은 2,3,4 또는 5이다.)
    Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
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