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KR880002042B1 - 사이프로헵타딘-3-카복실산의 에스테르 및 이의 제조방법 - Google Patents

사이프로헵타딘-3-카복실산의 에스테르 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR880002042B1
KR880002042B1 KR1019830001539A KR830001539A KR880002042B1 KR 880002042 B1 KR880002042 B1 KR 880002042B1 KR 1019830001539 A KR1019830001539 A KR 1019830001539A KR 830001539 A KR830001539 A KR 830001539A KR 880002042 B1 KR880002042 B1 KR 880002042B1
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KR
South Korea
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methyl
compound
hydrogen
dibenzo
alkyl
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KR1019830001539A
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KR840004422A (ko
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씨. 레미 대비드
브이. 클라인슈미트 브레들리
Original Assignee
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
제임스 에프. 너톤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드, 제임스 에프. 너톤 filed Critical 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Publication of KR840004422A publication Critical patent/KR840004422A/ko
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Abstract

내용 없음.

Description

사이프로헵타딘-3-카복실산의 에스테르 및 이의 제조방법
본 발명은 진토제로 유효한 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, X는 1)-CH=CH-, 2)-CH2CH2-, 3)-CH2-O-, 4)-O-CH2, 5) -CH2-S-, 6)-S-CH2, 7)-S-또는, 8)-O-이고, R은
Figure kpo00002
Figure kpo00003
R1은 1) C1-3알킬 또는 2)-CH2-
Figure kpo00004
이고, R2는 1)수소, 2)C1-3알킬 또는 3)플루오로이다.
본 발명 화합물은 말초 도파민 길항활성 때문에 진토제로 사용된다. 말초 도파민 수용체의 자극에 의해 유발되는 심한 구토, 위-식도 역류 및/또는 소화불량은 정신질환 치료제와 같은 도파민 길항제의 처리에 민감한 반응을 나타낸다. 그러나, 이러한 처리에 의해 중추신경계가 바람직하지 못하고 명백한 영향을 받을 수 있다. 더욱이, 브로모크립틴 또는 ℓ-도파와 같은 도파민 효능제로 파킨슨씨병을 치료하는데 있어서, 목적하는 파킨슨 증후군 치료 작용을 차단시키지도 않는 중추적으로 활성인 도파민 길황제로는 심한 구토 및 다른 부작용을 성공적으로 치료할 수 없다. 따라서, 상기 기원의 부작용을 억제하지만 도파민 효능제의 중추 도파민 효능 활성을 방해하지 않거나 공지된 도파민 길항제의 바람직하지 못한 영향을 중추계에 끼치지 않는 약제가 요구되고 있다.이러한 약제로서 돔페리돈이 영국 특허 제1,542,514호에 기술되어 있다.
본 발명은 혈-뇌 관문을 통과할 수 있는 도파민 길항제의 능력을 제한 또는 제거하는 방법으로 강력한 도파민 길항제로부터 유도됨으로써 말초적으로 선택적인 도파민 길항제이며 화학 수용체 트리거 죤중 도파민수용체의 자극에 의해 유발되는 구토증 뿐만 아니라 수술후의 구토증, 만성 소아 구토, 방사용법 및 화합요법에 의해 유도된 구토, 및 편두통및 월결불순과 연관되거나 특발성으로 일어나는 오심을 포함하여 기타 여러 원인에 의해 발생되는 구토증 및 오심을 치료하는데 유효한 신규의 화합물 그룹을 제공한다.
본 발명의 화합물은 위내의 도파민 수용체를 자극하거나 다른 원인에 의해 유발되는 위-식도 역류 및 위공복지연으로 인해 야기되는 소화불량, 정찬후의 소화불량 도는 원인 불명의 병인에 의한 소화불량과 같은 위장 장애를 치료하는 데에도 유효하다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 신규한 제조 방법, 활성성분에서 신규의 화합물중 하나를 단독으로 또는 도파민 효능제와 조합하여 사용한 약제, 및 본 발명의 신규 화합물의 도파민 길항유효량을 투여하여 구토증, 위-식도 역류 및/또는 소화불량을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 태양에 있어서, X는 -CH=CH-, -CH2-CH2-, 또는 -S-이고,
R은
Figure kpo00005
이며, R1은 -CH3이고, R2는 수소이다.
더욱 바람직한 태양에 있어서, X는 -CH=CH-이고,
R은
Figure kpo00006
이며, R1은 -CH3이고, R2는 수소이다.
X가 -CH=CH-인 신규의 화합물 그룹은 우선성 및 좌선성 아트로프이성체 및 이의 라세미 혼합물로서 존재한다. 실질적으로, 목적으로 말초 도파민 길항 활성을 모두 좌선성 에난티오머에 의해 얻어지지 때문에, 라세미체가 본 발명의 신규한 말초적으로 활성인 도파민 화합물의 범위내에 포함되지만 좌선성 에난티오머가 본 발명의 바람직한 태양이다.
본 발명의 신규한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 신규의 화합물과, 약제학적으로 허용되는 산부가 염을 제공해주는 것으로서 본 분야에 알려져 있는 유기 또는 무기산으로부터 형성된 산 부가염으로서, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 2수소인산염, 황산염, 시트레이트, 파모에이트, 피루베이트, 나프실레이트, 이세티오네이트, 말리에이트, 푸마레이트 등이다.
이들 염은, 물, 알콜, 에테르, 또는 클로로포름과 같은 적합한 용매중의 등분자량의 유리 염기 화합물과 목적하는 산의 용액을 혼합하고 침전된 염을 수거하거나 용매를 증발시켜 생성물을 회수하여 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명의 신규한 제조방법을 하기의 반응도식으로 설명한다.
Figure kpo00007
상기 식에서, X, R, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, Y는 Cl, Br또는 I중에서 선택된 할로겐이다.
본 발명의 방법은 헥사메틸 포스포르아미드(HMPA), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 1, 1, 3, 3-테트라메틸우레아등과 같은 반응 조건에 불활성인 유기용매중에서, 강유기염기(예, 트리에틸아민(TFA), N-메틸피페리딘, 피리딘 등), 무기염기(예, 탄산나트륨, 수성 수산화나트륨 등), 또는 강염기 이온교환 수지(예, 다우웩스-1(OH-), IRA-400(OH-)등)와 같은 산수용체의 존재하에 두반응물을 혼합시킴을 특징으로 한다. 바람직한 용매는 용매는 HMPA및 DMSO이고 바람직한 산수용체는 TEA이다. 축합반응은 약 5℃ 내지 약 100℃의 어느 온도에서나 가능하지만, 주변온도(15 내지 25℃)에서 수행함이 편리하다. 부분적으로 온도에 따라, 반응은 약 6 내지 약 24시간내에 거의 완결된다. 반응은 밤새 또는 약 16 내지 20시간동안 수행하는 것이 편리하다.
사이프로헵타딘 에스테르 유도체의 에난티오머는 상술한 방법에 따라 사이프로헵타딘-3-카복실산의 에난티오머로부터 제조하거나, 필요한 경우 목적 에스테르의 라세미체를, 실시예 1, 단계 B에서 예시된 단일메틸에스테르의 분할과 같이, 디-P-타르타르산과 함께 형성된 것과 같은 디아스테레오머 염의 바람직한 결정화와 같은 공지된 기술에 따라 분할시킨다.
이들 유도체의 유효한 활성측면에서 볼때, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 투여 목적에 따라 다양한 약제학적 조성물로 제형화할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해 활성 성분으로 염기 또는 산 부가염 형태인 도파민 길항유효량의 특정 화합물을 투여에 바람직한 제제형태에 따라 광범위한 형태를 형성시킬 수 있는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 완전한 혼합물로 합한다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구 주사에 적합한 단위용량형이 바람직하다. 예를들면, 조성물을 경구용량형으로 제조할 경우, 통상적인 어떠한 약제매질도 사용할 수 있으며, 예를들면, 물, 글리콜, 오일 및 알콜은 현탁액 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 경구용 액체제제에, 또는 전분, 슈가 카올린, 윤활제, 결합제 및 붕해제와 같은 고체 담체는 분말, 환제, 캅셀 및 정제에 사용할 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캅셀이 가장 유리한 경구 용량단위 형이며, 이 경우 약제학적 고체 담체가 사용된다. 비경구용 조성물의 경우 사용되는 담체는 적어도 대부분 멸균수로 이루어지지만 담체가 염수용액, 글루코즈용액 또는 염수와 글루코즈용액의 혼합물로 이루어지는 경우엔 담체중에 다른 성분이 함유될 수도 있다. 주사용 현탁액은 또한 적합한 액체 담체 및 현탁화제를 사용하여 제조할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 산 부가염은 상응하는 염기 형태에 비해 수용성이 크기 때문에, 수성 조성물의 제조에 더욱 적합하다.
투여의 용이성 및 용량 균일성을 위해, 상술한 약제학적 조성물을 용량 단위 형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원 명세서에서 사용된 "용량 단위형"은 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 목적으로 치료효과를 얻기위해 계산된 예정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 용량단위형의 예로는 정제(금이 새겨진 정제 제피정을 포함), 캅셀제, 환제, 분말낭, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼량 및 테이블스푼량 및 이의 분리된 수회 용량형을 들 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 파킨슨씨병 치료에 사용되는 것과 같은 도파민 효능제와 조합하여 제형화 하는 것이 유리하다.
단위용량중의 일반식(Ⅰ)의 활성 성분의 양은 단독으로 또는 도파민 효능제와 조합하여 사용하든간에 1 내지 400mg, 바람직하게는 5 내지 250mg일 수 있다.
본 발명의 신규한 치료방법은 신규 화합물중의 하나를 말초적으로 선택적인 도파민 길항제를 필요로 하는 환자에게 예방적으로 또는 치료적으로 투여함을 특징으로 한다. 투여 경로는 경구, 직장내·정맥내, 근육내 또는 피하일 수 있다. 활성 성분 0.1 내지 20mg/kg/일, 바람직하게는 0.5내지 10mg/kg/일의 용량이 일반적으로는 적합하며, 바람직하다면, 주어진 용량을 1일에 2 내지 4회 분할하여 투여할 수도 있다.
정확한 단위 용량형 및 용량수준은 치료받는 개개환자의 요구에 따라 결정되므로 결국 임상의사의 판단에 의해 정해진다는 것을 알아야 한다.
신규 화합물에 대한 상기 설명에서, 사이프로헵타딘 유도체(X=-CH=CH-)는 에난티오머로서 존재하며 우선성 에난티오머는 실질적으로 진토활성이 없다고 지적하였다. 그럼에도 불구하고, 이들 우선성 에난티오머는 라세미화 방법으로부터 얻어지는 라세미 생성물에 대해 출발물질로서 유효한 본 발명의 다른 실시태양을 형성한다. 라세미화 방법은 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등과 같은 불활성 용매중의 우성성 에난티오머의 용액을 광학 활성이 소멸될 때까지 가열시킴을 특징으로 한다. 약 10 내지 30시간동안 65 내지 약 150℃의 온도를 사용할 수 있으나, 약 26시간동안 톨루엔을 환류시키는 것이 바람직하다.
[실시예 1]
(-)-(2, 5-디옥소-1-피롤리디닐)메틸 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복 실레이트
단계 A: (±)-에틸 5-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-3-카복실레니이트의 제조 무수에탄올 60ml중의 라세미 5-(1-메틸-4피페리딜리덴)-5H-디벤조 [a,d]사이크로헵텐-3-카복실산 (0.03몰) 및 등몰량의 조론 트리플루오라이드 에테레이트를 밤새 환류시킨다. 용액을 증발 , 건조시키고 잔사를 에테르와 중탄산나트륨의 포화 수용액 사이에 분배시킨다. 에테르를 분리 시키고 황산 마그네슘상에 건조시킨다. 생성된 에틸 에스테르를 아세토니트릴로부터 결정화한다. 융점:102 내지 103℃.
단계 B: (±)-에틸 5-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-3-카복실레이트의 분할
무수에탄올 50ml중의 라세미체 5.00g(0.0319몰)의 용액에 에탄올 50ml중의 디-p-톨루오일-d-타르타르산5.38g(0.0139몰)을 가한다. 균질한 용액을 가온한 다음 냉가시킨다. 냉각함에 따라 형성된 결정성 침전물을 여과하여 분리하고 냉 메탄올로 세척한 다음 65℃에서 건조시켜 3.90의 물질(A로 표시)을 수득한다. 등명한 에탄올 여액과 세척액을 합한다(B로 표시)
3.90g의 A를 무수 에탄올로부터 2회에 걸쳐 재결정화하여 회전 상수
Figure kpo00008
-165°,
Figure kpo00009
-175°,
Figure kpo00010
-211° ,
Figure kpo00011
-523° (c=0.0074g/ml피리딘)인 생성물을 수득한다. 이 물질(3.46g)을 수중에 용해시키고 탄산나트륨 용액을 가한다. 생성된 침전물을 에테르로 추출하고 물로 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과후,에테르를 증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴로 연마하고 여과하여 수거하고 진공하에서 78℃로 건조시켜 융점이 94 내지 96℃인 (-)-에틸 5-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-3-카복실레이트 1,50g을 수득한다;
Figure kpo00012
-207°,
Figure kpo00013
-220°,
Figure kpo00014
-268 ,
Figure kpo00015
-728° (C=0.008895g/ml CHCl₃).
에탄올 여액 및 세척액, B를 실온에서 6일동안 정치시키면서 이 동안에 상등액을 소량의 경정성 잔사로부터 경사분리시킨다. 이 상등액을 실온에서 14일간 정치시킨후 이 상등액을 다시 경사분리시킨다. 에탄올을 증발시켜 제거한다. 잔사를 수증에 용해시키고 과량의 탄산나트륨 용액으로 처리한다. 생성된 침전물을 에테르로 추출하고, 물로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 에테르를 증발시켜 융점이 94 내지 95℃인 (+)-에틸 5-(1-메틸-4-피페리딜덴)-5H-디벤조[a.d]사이클로헵텐-3-카복실레이트 2.03g을 수득한다.
이 물질은 회전에 의해 축정된 바와 같이 93%의 광학적 순도를 갖는다;
Figure kpo00016
+178°,
Figure kpo00017
+189°,
Figure kpo00018
+230°,
Figure kpo00019
+622° (C=0.00869g/ml CHCl3).
단계 C : (-)-5-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-디벤조 [a,d]사이클로헵텐-3-카복실산의 제조메탄올 55ml중의 (-)-에틸 5-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-3-카복실레이트 1.24g과 2N 수산화칼륨 4.12ml의 용액을 7일간 실온에서 교반시킨다. 메탄올을 25℃에서 증발시켜 제거한다. 잔사를 수중에 용해시키고 50ml의 에테르로 추출시킨다. 등명한 무색 수성상을 빙초산으로 산성화시킨다. 형성된 침전물을 여과하여 제거하고 물로 완전히 세척한다. 진공하에 100℃에서 건조시킨 후 용점이 300 내지 305℃인 (-)-5-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실산 1.08g을 수득한다 ;
Figure kpo00020
-180°,
Figure kpo00021
-194°,
Figure kpo00022
-239°,
Figure kpo00023
-675°(=0.004968g/ml 0.10NHCl).
Rf : 0.70(형광 실리카겔, n-부탄올/아세트산/물=5 : 2: 3).
유사하게, 93%의 광학적 순도를 갖는 융점이 302 내지 305℃인 (+)-5-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실산을 제조하였다 ;
Figure kpo00024
+152°,+163°,
Figure kpo00026
+201°,
Figure kpo00027
+572°(=0.005611g/ml 0.10NHCl).
단계 D : (-)-(2, 5-디옥소-1-피롤리디닐)메틸 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트의 제조
(-)-5-(1-메틸-4-피페리딜리덴-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐 -5-일리덴)-3-카복실산 2.00g(0.00544몰), 디메틸설폭사이드 10m및 트리에틸아민 0.55g(0.00544몰)의 혼합물에 디메틸설폭사이드 10ml중의 석신이미도 메틸 브로마이트 1.05g(0.00544몰)의 용액에 가한다. 혼합물을 주변온도에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 여과하여 미반응된 출발산을 회수한다. 회수된 0.55g의 트리에틸 아민, 1.05g의 석신이 미도메틸 브로마이드 및 12ml의 헥사메틸포스포르아미드를 혼합하고 스팀욕상에서 5분간 가열시킨다. 균질용액을 주변온도에서 밤새 교반시킨다. 상기에서 수득된 디메틸 설폭사이드 여액을 헥사메틸 포스포르아미드 용액과 합하고 이 혼합물을 50ml의 탄산나트륨 포화수용액이 함유된 물 400ml에 붓는다. 혼합물을 톨루엔 100ml씩으로 3회 추출시키고 합한 톨루엔 추출물을 물로 세척한 다음 황상 마그네슘상에서 건조시키고, 여과한후, 용매를 증발시켜 제거한다. 잔사를 아세토니트릴로 부터 재결정화시켜 융점이 136 내지 188℃인 순수한 (-)-(2, 5-디옥소-1-피롤리디닐)메틸 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트를 수득한다 ;
Figure kpo00028
-211°,
Figure kpo00029
-255°,
Figure kpo00030
-274°,
Figure kpo00031
-752°(=0.5141CHCl3).
원소분석 : C27H26N2O4
계산치 : C 73.29, H 5.92, N 6.33
실측치 : C 73.09, H 5.96, N 6.37
실시예 1, 단계 D에 실질적으로 기술된 방법을 사용하여, 석신이미도메틸브로마이드 및 적합한 카복실산으로부터 다음의 화합물로 수득한다 : (±)-(2, 5-디옥소-1-피롤리디닐)메틸 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트, 융점 : 162 내지 165℃. (+)-2, 5-디옥소-1-피롤리디닐)메틸5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트, 유점 : 185 내지 187℃. (2, 5-디옥소-1-피롤리디닐)메틸 10, 11-디하이드로-5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트, 융점 : 140 내지 142℃. (2, 5-디옥소-1-피롤리디닐)메틸 9-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-9H-티옥산텐-2-카복실레이트, 융점 178 내지 180℃
[실시예 2]
(±)-(3-메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트
(±)-5-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실산 1.0g(0.00302몰), 트리에틸아민 0.31g (0.0030몰) 및 헥사메틸포스포르아미드 40ml의 혼합물에 1H-1-클로로메틸-3-메틸-2, 5-디옥소-2, 3, 4, 5-테트라하이드로이미다졸 0.456g(0.0030몰)을 가한다. 혼합물을 교반시키고 오일욕내에서 18시간동안 100℃로 가열한다. 냉각시킨후, 물 25ml 및 탄산나트륨 포화용액 25ml을 반응물에 가한다. 그런 다음 혼합물을 50ml 분취량의 에테르로 10회 추출한다. 합한 에테르 추출물을 물 75ml씩으로 10회 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과한후, 용매를 회전 증발기상에서 제거한다. 백색 결정성 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 192 내지 194℃인 (±)-(3-메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트를 수득한다.
원소분석 : C27H27N3O4
계산치 : C 70.88, H 5.95, N 9.19
실측치 : C 70.60, H 6.12, N 9.20
[실시예 3]
(-)-(3-메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트
실시예 2의 방법에서의 라세미 카복실산 대신에 좌선성 에난티오머를 사용하여, 반응 혼합물을 스팀욕상에서 10분간 가열시킨 다음 실온에서 18시간동안 방치하여 융점이 188 내지 189℃인 (-)-(3-메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-메틸 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트를 수득한다.
Figure kpo00032
-207°,
Figure kpo00033
-220°,
Figure kpo00034
-207°,
Figure kpo00035
-733°(CHCl3).
원소분석 : C27H26N3O4
계산치 : C 70.88, H 5.95, N 9.19
실측치 : C 71.02, H 5.05, N 9.29
[실시예 4]
(+)-(3-메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트
실시예 2의 방법에서의 라세미 카복실산 대신에 우선성 에난티오머를 사용하여, 반응 혼합물을 스틱욕상에서 10분간 가열시킨후 실온에서 24시간 동안 방치하여 융점이 189 내지 190℃인 (+)-(3-메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트를 수득한다.
Figure kpo00036
+208°,
Figure kpo00037
+222°,
Figure kpo00038
+270°,
Figure kpo00039
+733°(CHCl3).
원소분석 : C27H26N3O4
계산치 : C 70.88, H 5.95, N 9.19
실측치 : C 71.12, H 6.10, N 9.20.
[실시예 5]
(+)-(3-메틸-2, 5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트의 라세미화
톨루엔 50ml중의 0.50g의 (+)-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸5-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-3-카복실레이트(
Figure kpo00040
=208°)의 용액을 교반시키고 26시간동안 환류시킨다. 26시간이 경과할 즈음에 용액은
Figure kpo00041
=0.0°를 나타낸다. 진공하에 톨루엔을 증발시켜 크로마토그래피적으로 순수한 융점이 191 내지 194℃인 (±)-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸5-(1-메틸-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-3-카복실레이트를 수득한다.
[실시예 6]
(±)-((2, 3-디하이드로-3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸) 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐 -3-카복실레이트
(±)-5-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐 -3-카복실산 1.00g(0.00302몰), 트리에틸아민 0.31g(0.0030몰) 및 헥사메틸포스포르아미드(HMPA) 8ml의 혼합물에 0.60g(0.0030몰)의 1-클로로메틸-1, 2-디하이드로-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-2-온을 가한다. 혼합물을 교반 시키고 오일욕내에서 100℃로 10시간동안 가열시킨다. 냉각시킨후, 50ml의 탄산나트륨 포화 용액 및 200ml의 물을 반응물에 가한다. 혼합물을 75ml 분취량의 톨루엔으로 4회 추출시킨다. 합한 톨루엔 추출물을 물 100ml씩으로 5회 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과한후 톨루엔을 회전증발기상에서 제거한다. 백색 결정성 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 182 내지 184℃인 0.64(43%)의 (±)-(2, 3-디하이드로-3-메틸-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸) 5-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트를 수득한다.
원소분석 : C31H29N3O3
계산치 : C 75.74, H 5.95, N 8.55
실측치 : C 75.75, H 6.01, N 8.66.
[실시예 7]
(±)-(1H-이미다졸-1-일)메틸 5-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-5H-디벤조[a, d]사이클로헵텐-3-카복실레이트
실시예 3에 실질적으로 기술된 방법에 따라, 단 실시예 3에서 사용된 1-클로로메틸-1, 3-디하이드로-3-메틸-3H-벤즈이미다졸-2-온 대신에 등분자량의 (1H-이미다졸-1-일)메틸 브로마이드를 사용하여 융점이 118 내지 121℃인 표제 라세미 화합물을 수득한다.
원소분석 : C26H25N3O2
계산치 : C 75.89, H 6.12, N 10.21
실측치 : C 75.51, H 6.17, N 10.18.
실시예 1 내지 7에 실질적으로 기술된 방법에 따라, TEA의 존재하에 적합한 카복실산 및 RCH2Br로 부터 하기 화합물을 제조한다.
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044

Claims (10)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 강염기의 존재하에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00045
    Figure kpo00046
    상기 식에서, X는 -CH=CH-이고,
    Figure kpo00047
    R1는 C1-3알킬 또는 -CH2-
    Figure kpo00048
    이고, R2는 수소, C1-3알킬 또는 플루오로이며, Y는 Cl, Br 및 Ⅰ중에서 선택되는 할로겐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 -CH=CH-이고,
    R이
    Figure kpo00049
    이며, R1이 -CH3이고, R2가 수소인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, X가 -CH=CH-이고, R이
    Figure kpo00050
    이며, R3이 -CH3이고, R2가 수소인 방법.
  4. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00051
    상기 식에서, X는 -CH=CH-이고,
    Figure kpo00052
    R1는 C1-3알킬 또는 -CH2-
    Figure kpo00053
    이고, R2는 수소, C1-3알킬 또는 플루오로이다.
  5. 제 4 항에 있어서, X가 -CH=CH-이고,
    Figure kpo00054
    R1이 -CH3이고, R2가 수소인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, X가 -CH=CH -이고, R이
    Figure kpo00055
    이며, R1이 -CH3이고, R2가 수소인 화합물.
  7. 약제학적 담체 및 말초 선택적 도파민 길항 유효량의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유함을 특징으로 하는 약제학적 말초 선택적 도파민 길항 조성물.
    Figure kpo00056
    상기 식에서, X가 -CH=CH-이고,
    Figure kpo00057
    R1는 C1-3알킬 또는 -CH2-
    Figure kpo00058
    이고, R2는 수소, C1-3알킬 또는 플루오로이다.
  8. 제 7 항에 있어서, X가 -CH=CH-이고,
    Figure kpo00059
    -CH3이고, R2가 수소인 화합물을 함유하는 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, X가 -CH=CH-이고, R이
    Figure kpo00060
    이며, R1는 -CH3이고, R2는 수소인 화합물을 함유하는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 수득된 생성물을 계속해서 광학적으로 분할하여 일반식(Ⅰ) 화합물의 (-)-에난티오머 및 (+)-에난티오머를 생성시키는 방법.
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