KR800000504B1 - 2, 6-이치환된 2-페닐아미노-이미다졸리딘의 제조방법 - Google Patents

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Description

2,6-이치환된 2-페닐아미노-이미다졸리딘의 제조방법

본 발명은 여러가지 고혈압 치료제로서 혈압강하 작용을 가지는 다음 구조식(I)의 2,6-이치환된 2-페닐아미노-이미다졸리딘 및 생리적으로 무독한 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 Z는 2-에틸-6-메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,6-디하이드록시페닐, 2,6-디트리플루오로메톡시페닐, 2-브로모-6-메틸페닐, 2-브로모-6-클로로페닐, 2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐, 또는 2-플루오로-6-트리플루오로 메틸페닐이다.

오랫동안 2-페닐아미노-이미다졸리딘은 우수한 약학작용 및 치료 작용으로 커다란 관심을 끌어왔다.

따라서 이러한 형태의 화합물은 문헌에 종종 발표되었으며 예를들어 벨기에 특허 제623,305호, 653,933호, 687,656호, 187,657호 및 705,944호에 기술되어 있다.

여기에는 또한 2-페닐아미노-이미다졸리딘의 제조방법도 실려있다.

최근 시험에 의하면 중추 α-아드레나린성 자극은 2-페닐-이미다졸리딘류의 구조에 기인한다는 것이 밝혀졌다. 따라서 이러한 구조작용에 의해 상기와 같은 유도체만이 우수한 혈압 강하 작용을 나타내며 페닐과 이미다졸리딘은 서로 비평면적 구조를 가진다는 것이 밝혀졌다.

이경우 페닐환이 C-N 단일결합 주위를 자유회전하는 것이 저해되며 이 두환은 서로 거의 수직으로 되어 있다.

즉 2-페닐아미노-이미다졸리딘과 반응시켜 다음구조식의 방향족 부분의 오르소 위치를 치환시킴으로써 비평면을 이룩한다.

이 위치에 있는 거대원자들 및 원자 그룹은 각각 C-N 단일결합 주위를 페닐환이 자유로이 회전하는 것을 방해하며 따라서 두개의 환이 서로 같은 평면위치에 있을 가능성도 없어 진다.

본발명에 따른 구조식(I)화합물은 다음 구조식(II) 화합물을 에틸렌디아민과 반응시키고 임의로, 상기에서 수득한 생성물을 생리적으로 무독한 이의 산부가염으로 전환시켜 제조한다.

상기 구조식에서 Z는 상술한 바와같고 X 및 Y는 서로 같거나 다르게 할로겐원자 (바람직하기로는 염소), 설프하이드릴, 알킬티오, 알콕시, 하이드록시, 아미노 또는 니트로아미노 그룹이고 여기서 알킬 그룹은 1-4개의 탄소원자를 함유한다.

출발물질인 구조식(II)화합물은 예를들면 이소시아나이드 디할라이드 (특히 이소시아나이드 디클로라이드), 티오우레아, O-알킬 우레아 (및 이들의 산부가염), S-알킬티오우레아 (및 이들의 산부가염), 구아니딘 및 이들의 산부가염, 카바민산 에스테르, 티오카바민산 클로라이드, 알킬티오-카바민산 클로라이드 또는 니트로구아니딘이 있으며 이들 화합물중 알킬그룹은 1-4개의 탄소원자를 함유한다.

이반응은 X 및 Y기에 따라 0° 내지 200℃에서 수행되며 용매로는 극성프로틱, 극성아프로틱 또는 비극성 용매가 사용될 수 있다.

X와 Y기에 따라 본반응은 상승온도에서 용매를 사용하지 않고 잘 수행될 수 있다. X 및 Y기의 하나 또는 둘다 할로겐원자를 나타내는 경우는 반응에 산결합제를 사용하는 것이 바람직하며 반응시간은 출발물질의 반응성에 따라 다른데 수분내지 수시간이 걸린다.

출발물질로 사용되는 구조식(II) 화합물은 다음과 같은 반응도식중 하나에 따라 얻는다.

[반응식 1]

[반응식 2]

반응식(I)에 따라 원하는 벤조산 및 이의 이성체를 얻고 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 분리한다.

2,6-디트리플루오로메틸아닐린을 제조하는데 중간단계인 2,6-디플루오로메틸페닐-리튬의 합성법은 예를들어 지. 할라스등의 J. Soc. Dyers ＆ Colourists 1970, 86, 200에 기재되어 있다.

본발명에 따라 제조된 구조식(I)의 2-페닐-아미노이미다졸리딘은 통상의 방법에 따라 이들의 생리적으로 무독한 산부가염으로 전환시킬 수가 있다. 이러한 염 형성에 적절한 산으로는 염산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 불화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 카프론산, 발레르산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, P-하이드록시 벤조산, P-아미노벤조산, 프탈산, 신남산, 살리실산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 에탄포스포르산, 8-클로로티오필린 등이 있다.

이 신규의 화합물 및 이의 산부가염은 유효한 치료작용, 특히 혈압 강하작용을 가지며 따라서 각종 고혈압 치료에 사용할 수가 있다. 구조식(I)의 화합물을 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며 복용량은 0.1-80㎎, 바람직 하기로는 0.5-30㎎ 이다.

구조식(I)의 화합물 및 이의 산부가염은 다른 형의 유효성분과 함께 사용할 수도 있다. 적당한 제제로는 정제, 캅셀제, 좌제, 용액 또는 분제가 있으며 이를 제조하기 위해 통상의 부형제, 담체, 붕해제, 활제 또는 방출을 지연시키기 위한 물질이 사용될 수 있다.

다음 실시예는 본발명을 구체적으로 설명하는 예로서 본발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

2-(2-에틸-6-메틸페닐아미노)-이미다졸리딘

322g(0.96몰)의 N-(2-에틸-6-메틸페닐)-S-메틸이소 티오우로늄 하이드로요오다이드를 96㎖의 에틸렌디아민과 오일욕중에서 교반하면서 150℃로 20분간 가열한다. 과잉의 에틸렌디아민을 진공증발시킨 다음 점성잔류물을 소량의 메탄올에 취하고 50%의 수산화칼륨 용액으로, 동시에 물을 가하면서 조염기를 침전시킨다. 이는 얼음으로 냉각시키면서 진행시킨다. 수상을 경사시킨 다음 오일상의 염기를 클로로 포름에 용해하고 이클로로포름 용액을 무수황산 마그네슘으로 탈수 시킨후 진공증발 시킨다.

잔류물을 희염산에 용해하여 얻은 용액을 여러 pH에서 (희수산화 나트륨 용액을 가해) 에테르로 추출한다. 박층 크로마토그래피에 의해 순수한 획분을 모아 진공 증발시켜 건조한다. 이를 다시 Al₂O₃상에서 크로마토그래피(용출제도 클로로포름사용)로 정제하여 융점 134-136℃의 고순도 이미다졸린 염기 32.4g(이론치의 16.6%)을 얻는다.

[실시예 2]

2-(2,6-디플루오로페닐아미노)-이미다졸리딘

2,6-디플루오로아닐린으로 부터 얻은 티오우레아 5.8g(문헌 : J. of Medical Chemistry 11/4,814(1968)(융점 148 내지 149℃)을 30㎖의 무수메탄올 중에서 2.8㎖의 메틸요오다이드와 함께 환류온도에서 3시간 동안 가열한다. 이로부터 얻은 융점 150℃의 N-(2,6-디플루오로페닐)-S-메틸-이소티오우로늄 하이드로요오다이드(정량적수율로)를 3.1㎖의 에틸렌디아민(150%)과 함께 오일욕 중에서 교반하면서 155 내지 160℃로 가열한다. 도중 메틸메르캅탄과 암모니아가 달아난다. 15분후 반응생성물을 20㏄의 메탄올에 취하고 활성탄으로 정제한다.

여과후 투명한 담황색 용액을 50%의 수산화칼륨 용액으로 알칼리화 한 다음 분리된 고체 이미다졸린 염기를 흡인시킨다. 물로 씻고 건조시킨후 박층 크로마토그래피하여 1.3g(21.4%)의 순수염기를 수득한다. (융점 169-170℃).

2-(2,6-디플루오로페닐아미노)-이미다졸리딘의 염산염은 248-250℃에서 용해되며 이는 백색으로 물과 알코올에 잘 용해된다.

[실시예 3]

2-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-이미다졸리딘

반응식 1에 따라 얻은 융점 179 내지 180℃의 2-클로로-6-플루오로-아닐린 염산염을 클로로벤젠중에서 암모늄로다나이드와 반응시켜 N-(2-클로로-6-플루오로페닐(-티오우레아(융점 135℃)를 얻고 이를 메틸요오다이드와 반응시켜 N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-S-메틸-이소티오우로늄 하이드로 요오다이드를 얻는다. 13.2g의 이소티오우로늄 하이드로요오다이드를 3.8㎖의 에틸렌디아민(150%)과 함께 오일욕중에서 교반 하면서 15분간 150-160℃로 가열한다. 투명하고 균일한 용융물을 냉각시킨 후 약 30㎖의 메탄올에 용해하고 이 용액을 활성탄으로 정제한 다음 이미다졸린 염기를 50%의 수산화칼륨 용액으로 (얼음으로 냉각시키면서)침전시킨다.

흡인여과하고 물로 세척한후 건조시켜 융점 139-142℃의 표제화합물 1.8g(이론치의 22.2%)을 얻는다. 통상의 방법에 따라 융점 260 내지 262℃의 염산염을 얻으며 박층 크로마토그라피하여 정제한다.

[실시예 4]

2-(2,6-디메톡시페닐이미노)-이미다졸리딘

1.77g의 N-(2,6-디메톡시페닐)-S-메틸이소티오우로늄 하이드로요오다이드(융점 193-195℃)를 0.5㎖의 에틸렌 디아민과 함께 10㎖의 n-부탄올중에서 1시간 동안 환류시켜 융점 207 내지 208℃의 2-(2,6-디메톡시페닐이미노)-이미다졸리딘 하이드로요오다이드 0.5g을 얻는다.

이는 물에 용해되기 어렵지만 에탄올과 디메틸 설폭사이드에 쉽게 용해된다.

이미다졸리딘 염기의 제조

상기에서 얻은 1.5g의 하이드로요오다이드를 75㎖의 물에 용해하고 5N 수산화나트륨 용액을 사용하여 이미다졸리딘 염기를 유리시킨다. 이것은 처음에는 용해되어 있는 상태이다. 단지 보통의 염으로 염석시킨 다음 고형으로 분리시키고 이를 클로로포름에 취해 클로로포름 용액을 분리시킨후 무수황산 마그네슘으로 탈수시키고 진공증발시켜 소량으로 만든다. 무수에테르를 가해 염기를 결정화한다.

수득량 : 0.5g, 융점 : 155-157℃

[실시예 5]

2-(2,6-디-트리플루오로메틸페닐아미노)이미다졸리딘

1.25g (0.004몰)의 N-(2,6-디-트리플루오로메틸페닐)-이소시아나이드 디클로라이드 [1,3-디-(트리플루오로메틸)-벤젠으로 부터 2,6-디-(트리플루오로메틸)-벤조산 (융점 136-138℃), 2,6-디-(트리플루오로메틸)-벤즈아마이드 (융점 200-202℃), 2,6-디-(트리플루오로메틸)-아닐린 및 2,6-디-(트리플루오로메틸)-포름아닐린 (융점 179-181℃)을 경유 하여 제조]를 2.7g의 에틸렌디아민과 함께 15㎖의 무수에테르중에서 교반하면서 10℃로 반응시킨다.

이소시아나이드 디클로라이드를 완전히 가한후 방치하여 실온까지 올리고 30분간 더 교반을 계속한다. 이 반응 혼합물을 진공증발 건조시킨 다음 잔류물을 희염산에 용해한다. 정제하기 위해 pH 약 5.5에서 에테르로 두번 추출한 다음 수성 이미다졸린 염산염 용액을 5N수산화나트륨 용액으로, 동시에 석유 에테르를 가하면서 알카리화한 다음 결정화한다.

흡인시킨후 소량의 물과 석유 에테르로 세척하고 건조시킨 다음 약간 오염된 이미다졸리딘 염기를 얻는다.

융점 170 내지 174℃, 수득량 : 360㎎ (이론치의 30.2%) 조염기를 정제하기 위해 실리카겔 상에서 용출제로 메탄올:아세톤:클로로포름=6:3:15의 혼합물을 사용하여 크로마토 그라피하여 순수한 2-(2,6-디-트리플루오로메틸페닐이미노)-이미다졸리딘을 얻는다.

융점 177 내지 178℃

[실시예 6]

2-(2-브로모-6-메틸페닐이미노)-이미다졸리딘

반응식 2에 따라 합성한 2-브로모-6-메틸아닐린을 반응시켜 N-(2-브로모-6-메틸페닐)-티오우레아(융점 166-168℃)를 경유하여 N-(2-브로모-6-메틸페닐)-S-메틸 이소티오우로늄 하이드로요오다이드를 얻고 17.4g (0.045몰)을 4.5㎖의 에틸렌디아민과 함께 50㎖의 에틸렌글라이콜-모노메틸 에테르중에서 10시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 진공으로 증발건조시키고 반고형 잔류물을 메탄올에 용해한 후 활성탄으로 처리하고 다음에 이 메탄올성 용액을 50% 수산화 칼륨 용액으로 알칼리화 한다.

침전된 이미다졸리딘 염기를 흡인여과하고 더 정제하기 위해서 희염산에 용해시킨 다음 이 염산용액을 pH치로 여러가지로 바꾸면서 에테르로 추출한다.

박층 크로마토그래피에 의해 거의 순수하게 얻은 획분을 모아 무수황산 마그네슘 상에서 증발 탄수시킨 다음 잔류물을 소량의 무수 에테르와 교반시켜 결정화한다.

수득량 : 2.6g, 융점 : 140- 내지 145℃

고순도의 염기로 전환하기 위해서 실리카겔 상에서 메탄올:아세톤:클로로포름=6:3:15를 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피한다. 이렇게 정제된 화합물의 융점은 142-144℃이다.

[실시예 7]

2-(2-브로모-6-클로로-페닐이미노)-이미다졸리딘 하이드로클로라이드

필요한 2-브로모-6-클로로아닐린을 반응식 2에 상응하는 3-클로로-2-니트로벤조산으로부터

3-클로로-2-니트로-벤조일클로라이드 (융점 62 내지 64℃)

3-클로로-2-니트로-벤즈아마이드 (융점 200 내지 203℃),

3-클로로-2-니트로-아닐린 (융점 60 내지 65℃) 및

3-클로로-2-니트로-브로모벤젠을 거쳐 아닐린으로 환원시켜 제조한다.

2-브로모-6-클로로-아닐린을 메틸 요오다이드와 반응시켜 N-(2-브로모-6-클로로페닐)-티오우레아(융점 148 내지 153℃)를 경유하여 N-(2-브로모-6-클로로페닐)-S-메틸이소티오우로늄 하이드로요오다이드를 얻고 이 하이드로 요오다이드 8.3g (0.021몰)을 20㎖의 n-부탄올 중에서 2.1㎖의 에틸렌디아민과 함께 16시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 이를 빙냉하여 침전을 분리시킨 다음 흡인 여과하고 이 모액을 진공증발시켜 건조시킨다. 잔류물로 남은 오일을 희염산에 용해하고 이 염산용액을 추출한 다음 에테르추출액은 버린다. 수상을 여러 pH에서 에테르로 추출하고 박층크로마토그래피에 의해 얻은 순수한 획분을 모아 무수황산 마그네슘상에서 진공 증발 탈수시킨다. 잔류물을 에테르에 용해하고 에테르성 염산으로 하이드로클로라이드를 침전시킨후 흡인여과하고 건조시킨다.

수득량 : 1.5g, 융점 297 내지 300℃

[실시예 8]

2-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐이미노)-이미다졸리딘하이드로 클로라이드

9g의 N-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-이소시아나이드 디클로라이드 [반응식 1에 따라 3-클로로-벤조트리플루오라이드로 부터 2-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조산(융점 120 내지 123℃), 2-클로로-6-트리플루오로메틸-아닐린(오일상) 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-포름아닐리드(융점 167 내지 170℃)를 경유하여 얻는다.]를 10℃에서 100㏄의 무수에테르 중에서 교반시키며 21.6㎖의 에틸렌디아민 (10배 과잉)과 반응시킨다. 30분후 이 반응혼합물을 진공 증발시켜 건조시키고 잔류오일을 희염산에 용해시킨다. 에테르로 2회 추출한후 수상을 분리하여 활성탄으로 처리한 다음 pH를 높히면서 (수산화 나트륨 용액으로 알칼리화)에테르로 추출한다. 박층 크로마토그래피에 의해 얻는 순수 에테르 획분을 모아 건조하고 이미다졸리딘 하이드로클로라이드를 콩고 산 반응시까지 에테르성 염산과 혼합하여 침전시켜 순수한 2-(2-클로로-6-트리플루오로메틸페닐이미노)-이미다졸리딘하이드로클로라이드를 수득한다.

수득량 : 3.2g(32.9%), 융점 277 내지 279℃,

백색 결정 물질을 물과 저급알코올에 용해한다.

[실시예 9]

2-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐이미노)-이미다졸리딘-하이드로클로라이드

실시예 8과 같은 방법으로 반응식 1에 따라 중간체인 2-플루오로-6-트리플루오로메틸 벤조산 (융점 81내지 84℃), 2-플루오로-6-트리플루오로메틸 아닐린 (오일), 2-플루오로-6-트리플루오로메틸포름아닐리드 (융점 116 내지 118℃)를 거쳐서 얻은 이소시아나이드 디클로라이드를 에틸렌 디아민과 반응시켜서 상기 표제화합물을 얻는다.

수율 : 44.9%, 융점 262 내지 264℃

다음의 예는 본발명에 따라 얻은 화합물을 의약제제로 만드는 조제예이다.

[조제예 1 : 정제]

2-(2,6-디-트리플루오로메틸-페닐이미노)-

[제조]

각 성분을 잘 혼합하고 이 혼합물을 통상의 방법에 따라 과립화 한다. 이를 압착하여 15㎎의 유효성분을 함유하는 430㎎의 정제를 만든다.

[조제예 2 : 젤라틴 캅셀제]

캅셀의 함유성분은 다음과 같다.

2-(2,6-디-트리플루오로메틸페닐-이미노)-

[제조]

각성분을 잘혼합하고 이 혼합물 200㎎을 적당한 크기의 젤라틴 캅셀에 충진한다. 각 캅셀당 유효성분 함량은 25㎎이다.

[조제예 3 : 주사용액]

이 용액을 다음 조성으로 이루어진다.

2-(2,6-디-트리플루오로메틸-페닐이미노)-

이미다졸리딘 1.5부

에틸렌디아민-테트라 아세트산의 나트륨염 0.2부

증류수 100.0부

[제조]

유효성분과 에틸렌디아민 테트라아세트산의 나트륨 염을 충분한 양의 물에 용해하고 원하는 정도까지 물로 채운다. 이 용액을 여과하여 현탁입자를 제거하고 무균상태에서 2㎖의 앰플에 충진시킨다. 이 앰플을 멸균하고 밀봉 한다. 각 앰플의 유효성분 함량은 20㎎ 이다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(II) 화합물을 에틸렌디아민과 반응시키고, 임의로, 상기에서 생성된 화합물을 생리적으로 무독한 이의 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(I)의 2,6-이치환된 2-페닐이미노-이미다졸리딘 및 생리적으로 무독한 이의 산부가염을 제조하는 방법

   

   

   상기 구조식에서 Z는 2-에틸-6-메틸페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,6-디하이드록시페닐, 2,6-디트리플루오로메톡시페닐, 2-브로모-6-메틸페닐, 2-브로모-6-클로로페닐, 2-클로로-6-트리플루오로-메틸페닐 또는 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐을 나타내고 X와 Y는 서로 같거나 다르게 할로겐원자(바람직하기로는 염소), 설프하이드릴, 알킬티오, 알콕시, 하이드록시, 아미노 또는 니트로아미노 그룹을 나타내며 여기서 알킬그룹은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유한다.