[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20210125519A - 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제 - Google Patents

다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20210125519A
KR20210125519A KR1020217028475A KR20217028475A KR20210125519A KR 20210125519 A KR20210125519 A KR 20210125519A KR 1020217028475 A KR1020217028475 A KR 1020217028475A KR 20217028475 A KR20217028475 A KR 20217028475A KR 20210125519 A KR20210125519 A KR 20210125519A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
oxo
dihydro
fluoro
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
KR1020217028475A
Other languages
English (en)
Inventor
저스틴 카이사르
스콧 쿠덕
쥬밍 장
아이후아 왕
이반 시몬넷
Original Assignee
얀센 바이오테크 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 바이오테크 인코포레이티드 filed Critical 얀센 바이오테크 인코포레이티드
Publication of KR20210125519A publication Critical patent/KR20210125519A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

DHODH의 조절에 의해 영향을 받는 질환, 장애 또는 의학적 병태를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 이러한 화합물의 실시 형태는 하기와 같이 화학식 (I)로 표시된다: 상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, X 및 Y는 본 명세서에서 정의된다.

Description

다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 모든 목적을 위하여 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 2019년 2월 7일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/802,319호에 대한 우선권 이득을 주장한다.
기술분야
본 발명은 다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 DHODH를 억제하는 데 있어서 이점이 있는 질환, 장애 또는 의학적 병태의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 암, 및 자가면역 및 염증성 질환, 증후군 및 장애의 치료 방법을 위한 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
급성 골수성 백혈병(AML)은 정상 조혈 줄기 세포에서 발생하는 돌연변이로 인한 혈액 및 골수의 클론성 질환이다. AML은 다양한 세포유전적, 형태학적 및 면역표현형 특징을 나타낸다는 점에서 이질적인 질환이며, 골수아세포로 알려진 클론성 비정상 골수성 전구 세포의 축적을 특징으로 한다. 이러한 세포는 정상적인 골수성 분화의 붕괴와 과도한 증식을 보여, 조혈 세포의 형성을 감소시킨다. 표준 유도 화학요법으로 질환 관해를 달성할 수 있지만, 난치성 및 재발성 질환은 백혈병 줄기 세포의 지속성으로 인해 난제로 남아있다. 따라서, 미국에서 신규 사례가 연간 20,000건이 넘고 5년 전체 생존율이 30% 미만인 AML은 충족되지 않은 의학적 필요성을 나타낸다(문헌[Stein ET et al., Health Qual Life Outcomes 16: 193, 2018]).
줄기 세포 자가-재생의 상실과 분화가 정상 세포에서 결합된다는 지식을 기반으로 분화 요법은 AML 치료에 매력적인 접근 방식으로 간주된다. 모든 AML의 10 내지 15%를 차지하는 급성 전골수구성 백혈병의 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid)을 사용한 치료는 분화 요법의 전형적인 예이다. 레티노산은 t(15,17) 염색체 전좌에 의해 암호화된 전골수구성 백혈병 단백질(PML)-레티노산 수용체-α(RAR-α) 융합 단백질을 표적으로 한다. PML-RAR을 표적으로 하는 것은 융합 단백질에 의해 유도된 전사적으로 매개된 분화 차단을 특이적으로 상승하며, 단일 제제 ATRA를 사용한 초기 임상 시험은 치료된 환자 모두에서 완전한 혈액학적 관해를 나타냈다(문헌[McCulloch D et al. Onco Targets Ther 2017; 10: 1585-1601; Nowak D et al. Blood 113: 3655, 2009]).
분화 요법은 성공적이지만, 소수의 AML 환자의 집단에만 적용할 수 있다. 추가의 분화 유도제를 찾는 것을 목표로 하는 연구 활동들은 성공이 제한적이었다. 최근에는, 호메오박스 단백질 HoxA9를 발현하는 1차 쥐과 골수 세포의 성숙의 차단을 극복하는 소분자를 찾는 것을 목표로 하는 표현형 스크린에서 잠재적으로 더 광범위하게 적용 가능한 분화 표적으로서 다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH)가 부각되었다. 이러한 단백질은 줄기 세포 유지/분화의 균형화에 관여하는 핵심 전사 인자이며, 일반적으로 조혈 전구 세포에서 발현되고, 분화 유도시 하향조절되며, AML에서 광범위하게 과발현되는 것으로 확인되었다(문헌[Sykes et al., Cell 167: 171, 2016]).
DHODH는 새로운 피리미딘 생합성 경로의 제4 단계인, 다이하이드로오로테이트의 오로테이트로의 산화를 촉매하는 미토콘드리아 내막에 위치한 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN) 플라보단백질이다. DHODH의 억제는 뉴클레오티드 합성에 중요한 전구체인 피리미딘 합성뿐만 아니라, 당단백질 및 인지질 생합성의 감소를 유발한다(문헌[Reis RAG et al., Archives Biochem Biophysics 632: 175, 2017]; 문헌[Vyas VK et al., Mini Rev Med Chem 11: 1039, 2011]). DHODH는 각각 류머티스 관절염 및 다발성 경화증에 대해 FDA 승인을 받은 소분자 DHODH 억제제 레플루노미드 및 테리플루노이드를 사용한 자가면역 질환의 치료를 위한 검증된 표적이다(문헌[Lolli ML et al., Recent patents on Anti-Cancer Drug Discovery 13: 86, 2018]).
DHODH 억제가 분화 마커 CD11b 및 CD14의 상향조절에 의해 입증되는 바와 같이 시험관내에서 AML 분화를 유도하고, 생체내에서 용량 의존적 항-백혈병 효과, 백혈병 줄기 세포 감소 및 생존 연장을 유발함을 입증한 Sykes 등에 의한 최초 관찰 이래로, 소분자 DHODH 억제제가 세포 주기 정지, CD11b 및 CD14의 상향조절 및 세포사멸의 유도를 수반하는, AML 세포에 대한 항증식 활성을 매개함을 입증하는 추가의 증거가 나타났다(문헌[Wu D et al.. Haematologica 103: 1472, 2018]; 문헌[Sainas S et al., J Med Chem 61: 6034, 2018]; 문헌[Cao L et al., Mol Cancer Ther, October 23rd Epub ahead of print]). 또한, 시험관내 및 생체내 전임상 고형 종양 모델은 DHODH 억제의 효과를 입증하였으며, DHODH는 PTEN 및 KRAS 돌연변이 고형 종양에서의 합성 치사율로서 확인되었다(문헌[Pharmacology and Therapeutics, Epub October 19th, 2018]; 문헌[Mathur D et al., Cancer Discovery 7: 1, 2017]; 문헌[Cell Chemical Biology 25: 1, 2018]).
따라서, 암 및/또는 염증성 질환 및 면역학적 질환을 앓고 있는 환자에게 치료적 이익을 제공하는 DHODH 억제제에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명의 실시 형태는 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 및 정제 방법, DHODH 효소 활성의 억제제로서 이들을 사용하는 방법, 및 질환, 장애 또는 의학적 병태, 예컨대 자가면역 장애 또는 염증성 장애 또는 암과 같은 질환을 앓고 있거나 이로 진단받은 대상의 치료에서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH, OCH3, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 1, 2 또는 3개의 할로 구성원으로 치환된 C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6헤테로사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00002
이고(상기 식에서,
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R3은 H 또는 F이고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Figure pct00003
여기서,
각각의 Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 H; 할로; CN; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이거나; R5a 및 R5b는 함께 =O를 형성하고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명은 암 및/또는 염증성 질환 또는 면역학적 질환을 포함하지만 이로 제한되지 않는 질환, 증후군, 병태 또는 장애가 DHODH 효소 활성의 억제에 의해 영향을 받는 포유류 및/또는 인간을 포함하는 대상에서의 질환, 증후군, 병태 또는 장애를, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체를 사용하여 치료하거나 개선하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 기술 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
달리 반대로 명시되지 않으면, 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 하기의 용어는 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 지시된 의미를 갖는다.
단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않으면 복수의 지시 대상을 포함한다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나를 초과하는 치환기가 가능한 경우, 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.
특정 사용 사례에서 구체적으로 한정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다. "C1-6알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "C1-4알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 길이가 유사하고, 상기에 기재된 알킬로 치환이 가능하나, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족 기를 포함한다. 예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐 기(예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등)를 포함한다. 용어 알케닐은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐 기를 추가로 포함한다. 소정 실시 형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기는 이의 골격에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다(예를 들어, 직쇄의 경우 C2-6, 분지쇄의 경우 C3-6).
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 말한다. "C3-6사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 탄소 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00004
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 수소를 할로겐으로 임의로 치환하는 쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-6할로알킬"은 수소를 할로겐으로 임의로 치환하는 쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "C1-4할로알킬"은 수소를 할로겐으로 임의로 치환하는 쇄에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "할로알킬" 기의 예에는 트라이플루오로메틸(CF3), 다이플루오로메틸(CF2H), 모노플루오로메틸(CH2F), 펜타플루오로에틸(CF2CF3), 테트라플루오로에틸(CHFCF3), 모노플루오로에틸(CH2CH2F), 트라이플루오로에틸(CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸(CF(CF3)2) 및 본 기술분야의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 고리 당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리(고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조)를 지칭한다. (아릴기의 탄소 원자는 sp2 혼성화된다.)
용어 "페닐"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure pct00005
.
용어 "4- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬" 및 "4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬"은 총 4, 5, 6, 7 또는 8개 또는 각각 4, 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 가교된 포화 헤테로사이클을 의미하며, 이는 상기 헤테로사이클로알킬기가 탄소 원자 중 어느 하나 또는, 존재하고 달리 배제되지 않는 경우, 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 N, O 및 S 계열의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00006
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알킬기 및 아릴기의 화학종이 완전히 망라되지 않으며, 이러한 정의된 용어의 범주 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "피리디닐" 또는 "피리딜"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure pct00007
피리디닐 또는 피리딜 부분은 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "이미다졸릴"은 하기 부분을 나타낸다:
Figure pct00008
이미다졸릴 부분은 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클 당 3 내지 9개의 고리 원자를 가진, 모노사이클릭 또는 융합 바이사이클릭 헤테로사이클(탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 말한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 부분 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00009
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 말한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자 호변이성질체로도 알려짐)는 양성자의 전달을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구조화에 의한 상호전환을 포함한다.
예를 들어, 하이드록시피리딘 또는 호변이성질체 피리돈을 하기에 나타낸다.
Figure pct00010
예를 들어, 피라졸 호변이성질체를 하기에 나타낸다.
Figure pct00011
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로아릴기 및 아릴기의 화학종이 완전히 망라되지 않으며, 이러한 정의된 용어의 범주 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 중첩될 수 없는 특성을 갖는 분자를 말하는 반면, 용어 "비키랄"은 거울상 파트너와 중첩될 수 있는 분자를 말한다.
용어 "입체 이성질체"는 화학적 구성은 동일하지만 공간에서 원자 또는 기의 배열에 있어서는 다른 화합물을 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "거울상 이성질체"는 화합물의 2개의 입체 이성질체를 말한다.
용어 "회전장애 이성질체"는 분자 내의 단일 결합 주위의 회전이 분자의 나머지와 입체 상호작용의 결과로 방지되거나 크게 지연되고,
단일 결합의 양 말단에서 치환이 비대칭일 때 발생하는 형태 입체이성질체를 의미하는데, 다시 말하면 광학 활성이 비대칭 탄소 중심 또는 입체중심이 필요 없이 발생한다. 단일 결합 주위의 회전 장벽이 충분히 높고 입체구조 간의 상호전환이 충분히 느린 경우, 이성질체 화학종의 분리 및 단리가 가능할 수 있다. 회전장애 이성질체는 단일 비대칭 원자가 없는 거울상 이성질체이다. 회전장애 이성질체는, 상호전환에 대한 장벽이 회전장애 이성질체가 적어도 1주, 바람직하게는 적어도 1년 동안 실온에서 거의 또는 전혀 상호전환되지 않게 하기에 충분히 높은 경우이다. 이는 안정한 것으로 간주된다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 회전장애 이성질체는, 회전장애 이성질체가 실질적으로 순수한 형태(일반적으로 고체 상태)인 경우 1주 동안 실온에서 반대 회전장애 이성질체이다. 상호전환은 약 5%를 초과하지 않는다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 회전장애 이성질체 화합물은 1년 동안 실온(대략 25℃)에서 반대 회전장애 이성질체로 약 5% 초과로 상호전환되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 회전장애 이성질체 화합물은 충분히 안정하여 적어도 1주 동안 0℃에서 유지된 수성 약제학적 제형에서 약 5% 이하로 상호전환된다.
용어 "가변 부착점"은 임의의 기가 구조 내의 하나 이상의 대체 위치에 부착될 수 있음을 의미한다. 부착은 항상 고리 원자 중 하나에서 수소 원자를 대체할 것이다. 다시 말하면, 결합의 모든 치환은 하기 실례에 도시된 바와 같이, 단일 다이어그램으로 표시된다.
Figure pct00012
당업자는 주어진 고리에 대해 하나 이상의 이러한 치환기가 존재하는 경우, 각 치환기의 결합은 모든 다른 치환기와 독립적이라는 것을 인식할 것이다. 상기에 열거되거나 예시된 기는 완전히 망라되어 있지 않다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 비제한적인 개방형 의미로 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
임의의 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 본 명세서에 사용되는 용어는 일 실시 형태에서, 질환, 상태, 증후군 또는 장애를 개선시키는 (즉, 질환의 진행 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상을 지연, 저지 또는 감소시키는) 것을 말한다. 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는, 질환, 병태, 증후군 또는 장애와 관련되거나 이들의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 완화하거나 개선하는 것을 말한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 상태, 증후군 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 말한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 말한다.
용어 "대상" 및 "환자"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 활성 화합물, 약제학적 제제 및 활성 성분은 약제학적으로 활성인 화합물을 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 약물 조성물 내의 다른 성분은 실질적으로 또는 완전히 약제학적 불활성일 수 있다. 약제학적 조성물(본 명세서에서 조성물 또는 제형으로도 지칭됨)은 하나 이상의 담체 및/또는 하나 이상의 부형제 및/또는 하나 이상의 희석제와 조합된 활성 성분을 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량"(본 명세서에서 "유효량"과 상호교환가능하게 사용됨)은 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 병태의 완화, 질환의 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 반응 또는 의학적 반응을 유도하는 양(예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양)을 말한다. 달리 말하면, 용어 치료적 유효량은, 특정 대상에게 투여될 경우, 대상에서 질환, 병태, 증후군 또는 장애를 억제하거나, 완화하거나, 치료함으로써, 또는 질환, 병태, 증후군 또는 장애, 또는 이들의 증상(들)을 예방적으로 억제하거나, 예방하거나, 이들의 발병을 지연시킴으로써, 치료 효과를 달성하는 양을 지칭할 수 있다. 치료적 유효량은 대상에서 질환, 병태, 증후군 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키고/시키거나; 질환, 병태, 증후군 또는 장애와 관련되거나 이들의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상으로 복귀시키고/시키거나; 질환, 병태, 증후군 또는 장애, 또는 이들의 증상(들)의 발병 가능성을 감소시키는 양일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 약제학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 수의학적뿐만 아니라 인간 약제학적 용도로 허용되는 것을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 달리 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)으로 표시되는 화합물(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB)의 화합물)의 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19] 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극 또는 알러지 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다.
약제학적으로 허용되는 염의 비제한적인 예는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오산염, 헥신-1,6-다이오산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 및 만델산염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기 또는 두 종 모두의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기와 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 함유할 수 있으므로, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 등가물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 카르복실산 부분을 함유할 수 있으며, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(일차, 이차, 또는 삼차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용되는 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차, 및 삼차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸-글루카민 및 트로메타민으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 각각의 화합물은 이의 화학식, 화학명, 약어 등에 관하여 상호교환가능하게 논의될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변이체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체와, 이들의 혼합물이 이러한 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 이의 거울상 이성질체, 하나 이상의 이의 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도) 중 어느 하나를 나타내도록 의도된다.
입체중심에서 용어 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배열임을 표기하며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "RS"는 R-배열과 S-배열의 혼합으로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 둘 다 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 둘 다 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 비표지 입체중심은 R-배열과 S-배열의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 비표지 입체중심의 경우, 절대 입체화학은 도시된 바와 같다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 그러한 화합물의 인용된 형태 및 (b) 화합물이 명명될 경우에 고려되는 매질 중의 그러한 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO-(sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 말하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 말하고; R-COO-(sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 고려되는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 말한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 말한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq)(여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으나; 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호 작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호 작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호 작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소로 표지된 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 농축 형태의 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 점을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 도시되는 구조를 갖는다. 천연 존재도를 넘어서는 형태로 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H(또는 화학 기호 D), 3H(또는 화학 기호 T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은, 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 실행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄이든 분지쇄이든 관계없이, 지방족쇄를 지칭하며, m > n인 n ≤ N ≤ m을 충족시키는 쇄의 탄소 구성원의 총 수는 N이다.
동일한 복수의 치환기가 다양한 기에 지정될 때, 이러한 기의 각각에 대한 특정 개별 치환기 지정은 나머지 기에 대한 특정 개별 치환기 지정에 대하여 독립적으로 이루어짐을 의미한다. 한정으로서가 아니라 예로서, 기 Q 및 R이 각각 H 또는 F일 수 있는 경우, Q에 대한 H 또는 F의 선택은 R에 대한 H 또는 F의 선택과 관계없이 이루어지므로, Q에 대한 지정의 선택은 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, R에 대한 지정의 선택을 결정하거나 조건화하지 않으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 이와 관련하여 예시적인 청구범위의 인용은 "Q 및 R은 각각 독립적으로 H 또는 F"이거나, "Q 및 R은 각각 H 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다"는 것으로 해석될 것이다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은, 이들 용어의 공지되고 잘 확립된 의미에서, 어떠한 경우에도 당업자에 의해 그렇게 인정되는 바와 같이, 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호 작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환기 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 예이 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예이 S1이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S1이고, S2 예가 S4인 선택; S1 예이 S2이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예이 S2이고, S2 예가 S4인 선택; 및 이러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예은 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다.
또한, 임의의 구성원 또는 치환기에 대해 하나 이상의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 형성될 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환기 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간결함을 위해 본 명세서에서 사용되지만 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환기 용어에 대한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 지정을 설명하기 위한 것이다.
j > i인 "Ci-Cj" 또는 "Ci-j" 명칭은 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 나타내고자 한다. 예로서, 용어 "C1-C3"는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태를 나타낸다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체; 또는 동위원소의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체를 포함한다:
[화학식 (I)]
Figure pct00013
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH, OCH3, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 1, 2 또는 3개의 할로 구성원으로 치환된 C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6헤테로사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00014
이고(상기 식에서,
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R3은 H 또는 F이고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00015
여기서,
각각의 Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 H; 할로; CN; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이거나; R5a 및 R5b는 함께 =O를 형성하고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 X가 CH인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 X가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Y가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 C1-6알킬; OH, OCH3, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 1, 2 또는 3개의 F 구성원으로 치환된 C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; 테트라하이드로피란-4-일; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R1이 C1-4알킬; C3-6사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬;
Figure pct00016
C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 테트라하이드로피란-4-일; 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Y가 N이고, R1이 CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)CH2CH2CH3, CH(CH3)(CF3), CH(CH3)CH2OCH3,
Figure pct00017
사이클로프로필, 사이클로부틸,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Y가 CH이고, R1이
Figure pct00022
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는
R2가
Figure pct00023
이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고; Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R2가
Figure pct00024
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3이 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R3이 F인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가
Figure pct00025
이고, 상기 식에서
각각의 Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 H; 할로; CN; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬이고;
n은 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가
Figure pct00026
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
인 화학식 (I)의 화합물이며, 상기 식에서,
각각의 Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 H; 할로; CN; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가
Figure pct00029
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
인 화학식 (I)의 화합물이며, 상기 식에서,
Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 또는 OC1-4알킬이고;
Re는 H; 할로; CN; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬이고;
Rf는 H; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R4가
Figure pct00032
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5a 및 R5b가 각각 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5a 및 R5b가 각각 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5a가 H이고, R5b가 CH3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R5a 및 R5b가 함께 =O를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1에 나타낸 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체로부터 선택된다:
[표 1]
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체; 또는 동위원소의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 (IA)]
Figure pct00039
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH, OCH3, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 1, 2 또는 3개의 F 구성원으로 치환된 C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6헤테로사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는
Figure pct00040
로 이루어진 군으로부터 선택되고 (여기서. 각각의 Rd는 독립적으로 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
Re는 H; 할로; CN; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 및 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
n은 1 또는 2임);
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이거나; R5a 및 R5b는 함께 =O를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다: 상기 식에서,
R1은
Figure pct00041
이고;
Rb는 CH2CH3이고;
Rc는 CH2OH이고;
X는 CH 또는 N이고;
R3이 F이고;
R4는
Figure pct00042
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이거나; R5a 및 R5b는 함께 =O를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 (IB)]
Figure pct00043
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-4알킬; OH, OCH3, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬; C2-6알케닐; 1, 2 또는 3개의 F 구성원으로 치환된 C2-6알케닐; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6헤테로사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는
Figure pct00044
로 이루어진 군으로부터 선택되고(여기서,
각각의 Rd는 독립적으로 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H; 할로; CN; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 및 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2임);
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이거나; R5a 및 R5b는 함께 =O를 형성한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다: 상기 식에서,
R1은
Figure pct00045
이고;
Rb는 CH2CH3이고;
Rc는 CH2OH이고;
X가 CH이고;
R3은 H 또는 F이고;
R4는
Figure pct00046
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 H이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 X가 N인 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 X가 CH인 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 X가 CH인 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 또는 용매화물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB))의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 활성인 대사산물도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 실시 형태의 화합물(이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함함)은 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 통상적으로 의도한 투여 경로 및 표준적인 약제학적 또는 수의학적 진료와 관련하여 선택된 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 약제학적으로 허용되는 희석제와의 혼합물 형태로 투여될 것이다.
따라서, 본 발명의 특정 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다. 예로서, 본 발명의 실시 형태의 약제학적 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들) 및 그 조합과 혼합될 수 있다.
본 발명의 실시 형태는, 본 명세서에 기재된 임의의 실시 형태에 따른, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
(A) 화학식 (I)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체; 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00047
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH, OCH3, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 1, 2 또는 3개의 할로 구성원으로 치환된 C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6헤테로사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00048
이고(여기서,
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R3은 H 또는 F이고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00049
여기서,
각각의 Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 H; 할로; CN; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이거나; R5a 및 R5b는 함께 =O를 형성하고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 표 1에 나타낸 화합물(예를 들어, 실시예 1 내지 실시예 75로부터 선택되는 화합물), 또는 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 표 1의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 고체 경구 투여형, 예컨대 정제 또는 캡슐은 적절한 경우에 한번에 하나 이상의 투여형으로 투여될 수 있다. 화합물을 서방형 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며, 이들은 각각 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물은 흡입(기관내 또는 비강내)에 의해 또는 좌약 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 로션, 용액, 크림, 연고, 또는 살포제(dusting powder)의 형태로 국소 적용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 유동 파라핀 또는 폴리에틸렌 글리콜의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어지는 크림 내로 도입될 수 있다. 이들은 또한 왁스 또는 연질 파라핀 베이스를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어지는 연고에 크림을 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정제 및 방부제와 함께 도입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체내(intracavernosally), 정맥내, 근육내, 피하, 진피내 또는 경막내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적합한 담체, 적합한 부형제 및 적합한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 하기에 충분한 염 및 단당을 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최상으로 사용된다.
구강 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가적인 예로서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 요구되는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 주요 흡수 및 붕해 부위를 조절하도록 하기 위하여 선택적으로 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체, 부형제 및 희석제는 통상 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 다른 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 안정제 및 방부제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다.
특정 실시 형태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 평균적인 (70 ㎏) 인간에서 1일 약 1 내지 약 4회의 요법으로, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 구체적으로는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 또는 더욱 구체적으로는, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함할 수 있지만; 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 치료할 질환, 증후군, 상태 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 약 1.0, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 또는 약 500 밀리그램의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 하나 이상의 정제의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 약 1 mg 내지 약 500 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 화학식 (I)의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회, 및 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는, 화학식 (I)의 화합물의 최적 용량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가, 및 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 게다가, 대상체 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상체와 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 수준 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조정해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I)의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상에게 투여될 경우에는 언제나, 화학식 (I)의 화합물은 전술한 조성물 및 투여 계획 중 임의의 것으로, 또는 당업계에 확립된 조성물 및 투여 계획에 의해 투여될 수 있다.
특정 실시 형태에 따라, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물은 DHODH 효소 활성의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료, 개선, 및/또는 예방하는 방법에 유용하다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 염증성 장애, 자가면역 장애 또는 암과 같은 장애를 치료함에 있어서, 예를 들어, 다이하이드로오로테이트 옥시게나제 효소 활성을 억제함에 의한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 용도에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
Figure pct00050
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH, OCH3, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 1, 2 또는 3개의 할로 구성원으로 치환된 C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6헤테로사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
Figure pct00051
이고(여기서,
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨);
R3은 H 또는 F이고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00052
여기서,
각각의 Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 H; 할로; CN; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이거나; R5a 및 R5b는 함께 =O를 형성하고;
n은 1 또는 2이다.
추가의 태양에서 본 발명은, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH)를 본 명세서에 개시된 화학식 (I), 태양, 또는 실시 형태의 임의의 화합물과 접촉시킴으로써 DHODH 효소 활성을 억제하거나 달리 변경하는 단계를 포함하는, DHODH 효소 활성을 억제하거나 변경하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 효소 활성에 의해 매개되거나 달리 영향을 받는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "DHODH 억제제"는 DHODH 활성을 억제하거나 감소시키는 제제를 지칭할 수 있다.
일 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"(또는 "유효량")은, 대상에게 투여될 경우, (1) (i) DHODH 효소 활성에 의해 매개되거나; (ii) DHODH 효소 활성과 관련되거나; (iii) DHODH 효소의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; (2) DHODH 효소의 활성을 감소시키거나 억제하거나; (3) DHODH의 발현을 감소시키거나 억제하거나; (4) DHODH의 단백질 수준을 변형시는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 말한다. 특정 이론에 의해 구애됨이 없이, DHODH 억제제는 전구 종양 세포 내에서 골수성 분화의 조절에 관여하는 단백질의 번역 후 글리코실화의 변경, 세포 주기 정지, 또는 핵산 합성의 억제에 의해 작용하는 것으로 생각된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, DHODH 효소 활성에 의해 매개되거나 달리 영향을 받는 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB), 예컨대 표 1의 화합물)의 화합물, 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB), 예컨대 표 1의 화합물)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB), 예컨대 표 1의 화합물)의 화합물의 동위원소 변이체로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및 모든 전술한 것들의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, DHODH 효소 활성에 의해 매개되거나 달리 영향을 받는 질환, 장애 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다. 달리 말하면, 일 실시 형태에 따라, 암과 같은 질환, 장애 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법은 화학식 (I)(및 화학식 (IA) 및 화학식 (IB), 예컨대 표 1의 화합물)의 화합물로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물, 및 이들 모두의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에게 투여하는 단계(예를 들어, 대상에서 다이하이드로오로테이트 옥시게나제 효소 활성을 억제하거나 달리 변경함으로써)를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 DHODH의 억제제는 자가면역 장애 및 염증성 장애, 예를 들어 관절염, 염증성 장 질환, 위염, 강직성 척추염, 궤양성 결장염, 췌장염, 크론병, 셀리악병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 류머티스 열, 통풍, 장기이식 거부반응, 만성 동종이식 거부반응, 급성 또는 만성 이식편-대-숙주병, 아토피성 피부염을 포함하는 피부염, 피부근염, 건선, 베체트병, 포도막염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 수포성 질환, 항체 매개 혈관염 증후군, 면역 복합체 혈관염, 알러지성 장애, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐렴, 부종, 색전증, 섬유증, 사르코이드증, 고혈압, 및 기종을 포함하는 폐 질환, 규폐증, 호흡 부전, 급성 호흡곤란 증후군, BENTA 질환, 베릴륨 중독 및 다발성 근염을 포함하지만 이로 제한되지 않는 면역학적 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(DHODH 효소 활성의 억제 또는 변경에 의해 영향을 받는 질환, 장애 또는 의학적 병태를 지칭하는 경우에)은 상기 질환, 증후군, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나; 상기 질환, 증후군, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발생, 또는 질환, 병태, 증후군 또는 장애의 발생의 예방을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
일 실시 형태에 따라, 암은 림프종, 백혈병, 암종 및 육종으로부터 선택되지만 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 암 유형의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 용도를 제공한다.
특정 실시 형태에 따라, 본 명세서에 기재된 용도 및 치료 방법은 암의 치료에 관한 것이며, 여기서 암은
급성 림프아구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), (급성) T-세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병(APL), 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 거대 과립 림프구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 및 또한 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군(MDS)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 백혈병;
AIDS-관련 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), T-비호지킨 림프종(T-NHL), NHL의 아형, 예컨대 미만성 거대 세포 림프종(DLBCL), 활성화된 B-세포 DLBCL, 배 중심 B-세포 DLBCL, 이중-히트 림프종(double-hit lymphoma) 및 이중-발현 림프종(double-expressor lymphoma)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 림프종; 역형성 거대 세포 림프종, 변연부 B 세포 림프종, 및 원발성 종격동 B-세포 림프종, 면역아구성 거대 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 호지킨병, 맨틀 세포 림프종(MCL), 림프형질구성 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 중추신경계의 림프종, 소림프구성 림프종(SLL) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL); T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프아구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종(PTCL), 피부 T-세포 림프종(CTCL), 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 림프절외 자연 살해 T-세포 림프종, 장병증형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 거대세포 림프종;
연조직의 육종, 신경아교육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종, 및 횡문근육종을 포함하지만 이로 제한되지 않는 육종;
및
유방암, 결장직장 암종, 위암, 신경아교육종, 두경부암, 간세포 암종, 폐암, 다발성 골수종, 신경아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장 세포 암종, 및 육종을 포함하지만 이로 제한되지 않는 고형 종양과 같은 다른 암으로부터 선택되지만 이로 제한되지 않는다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 DHODH의 억제제를 이용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 암은 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연대 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 결장직장암/결장암, 전립선암, 비소세포를 포함하는 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약제, 더욱 특히 하나 이상의 항암제, 예를 들어 화학요법제, 항증식제, 또는 면역조절제와 조합하여, 또는 암 요법에서의 보조제, 예를 들어 면역억제제 또는 항염증제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 항암제의 추가의 비제한적인 예는 생물학적 화합물, 예컨대 단클론 항체(예를 들어, 이는 암 세포-관련 항원에 결합시 이펙터 기능을 매개하거나, 암 세포 상에 발현된 수용체와 가용성 또는 세포 결합된 리간드의 상호작용을 차단함), 면역 세포 방향전환(immune cell redirection)을 매개하는 이중특이적 항체 등을 포함한다. 일 실시 형태에 따라, 암을 치료하는 방법은 본 발명의 화합물(예를 들어, 표 1 에 나타낸 화합물과 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체로부터 선택됨)의 유효량 및 하나 이상의 추가의 항암제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 본 방법은 본 발명의 화합물 및 추가의 항암제(들)를 동시에(예를 들어, 동일한 약제학적 조성물의 일부로서) 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에 따라, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물(예를 들어, 표 1 에 나타낸 화합물과 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 및 입체 이성질체로부터 선택됨)의 유효량, 하나 이상의 추가의 항암제의 유효량, 및 임의로 하나 이상의 부형제를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 암, 림프종, 및 백혈병의 치료를 위한 화학요법 치료계획의 일부로서, 단독으로 또는 당업자에 의해 잘 알려진 전형적인 항종양 화합물과 조합된, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체 이성질체의 용도를 제공한다.
일반적인 합성 방법
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 적절하게 보호되거나 보호되지 않고서 최종적으로 원하는 치환기를 반응 도식을 통해 이동시켜, 원하는 생성물을 얻도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환기로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 용기에서 행해질 수 있다.
본 명세서, 특히 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 표 2의 다음과 같다:
[표 2]
Figure pct00053
Figure pct00054
제조예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응 도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
[반응 도식 1]
Figure pct00055
반응 도식 1에 따라, PG가 Bn인 화학식 (V)의 1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 화합물은 에틸 2-(벤질옥시)아세테이트로부터 3 단계로 제조된다. 제1 단계에서, 2-(벤질옥시)아세토하이드라지드는 에틸 2-(벤질옥시)아세테이트를 하이드라진 수화물과 적합한 용매, 예컨대 EtOH 등에서 70 내지 85℃ 범위의 온도에서 반응시켜 제조된다. 물 등과 같은 적합한 용매에서 하이드라지드와 화학식 Rc-NCO(여기서, Rc는 C1-6알킬임)의 아이소시아네이트의 반응으로 상응하는 세미카르바지드를 얻는다. 물과 같은 적합한 용매에서, NaOH와 같은 적합한 염기를 사용한 세미카르바지드의 후속적인 고리화로 PG가 Bn인 화학식 (V)의 화합물을 얻는다.
PG가 Bn인 화학식 (V)의 화합물에서 PG가 TBDPS인 화학식 (V)의 화합물로의 보호기 교환은 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들과 같은 확립된 방법을 사용하여 2단계로 행해진다. 제1 단계에서, 당업자에게 공지된 수소화 분해 조건 하에서 벤질 기를 탈보호하여 알코올을 얻는다. 예를 들어, 탈보호는 H2 하에서; 적합한 용매, 예컨대 EtOH, MeOH, EtOAc, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 EtOH에서; HCl의 존재 여부에 관계없이; 4 내지 72시간의 기간 동안; Pd/C 등과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 행해진다. 제2 단계에서, 실릴 에테르로서의 상응하는 알코올의 보호는 용매, 예컨대 DMF, DCM 등에서; 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서; tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드, 적합한 염기, 예컨대 이미다졸, 다이메틸아미노피리딘, 피리딘 등을 사용하여 달성하여, PG가 TBDPS인 화학식 (V)의 화합물을 얻는다.
[반응 도식 2]
Figure pct00056
반응 도식 2에 따라, DIPEA 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에; NMP 등과 같은 적합한 용매에서; 4-브로모-2,5-다이플루오로벤조니트릴을, R1이 C1-6알킬인 화학식 R1-NH2과 반응시켜, R1이 C1-6알킬인 화학식 (VI)의 화합물을 얻는다.
[반응 도식 3]
Figure pct00057
반응 도식 3에 따라, 아세토니트릴 등과 같은 비양성자성 용매에서; 가열 조건 하에서; 6-브로모아이소퀴놀린-1(2H)-온을 N-요오도숙신이미드(NIS) 등과 같은 할로겐화 시약으로 처리하여, HAL이 I인 화학식 (VII)의 할로겐화 화합물을 얻는다. 화학식 R1-B(OH)2의 화합물을 당업자에게 공지된 스즈키 커플링 조건 하에서 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 다이옥산, 물, 에탄올, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매에서; HAL이 I인 화학식 (VII)의 화합물을 시판 되거나 합성에 의해 입수가능한 보론산(또는 보론산 에스테르), 예컨대 R1-B(OH)2(여기서, R1은 제1항에 정의된 임의로 치환된 알케닐 또는 아릴임); 팔라듐 촉매, 예를 들어 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드 등; 적합한 염기, 예를 들어, 인산칼륨, Cs2CO3 등과 반응시켜, 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는다. 당업자에게 공지된 구리(II)-매개 찬-램(Chan-Lam) 커플링 조건 하에서, 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 R4-B(OH)2의 화합물과 반응시켜, 화학식 (IX)의 화합물을 얻는다. 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 DCM, ACN, 다이옥산, THF 등에서; 구리(II) 아세테이트 등과 같은 촉매; 피리딘, NEt3 등과 같은 염기를 사용한; 화학식 (VIII)의 화합물과 화학식 R4-B(OH)2(여기서, R4는 제1항에 정의된 바와 같음)의 화합물의 반응으로, 화학식 (IX)의 화합물을 얻는다.
[반응 도식 4]
Figure pct00058
반응 도식 4에 따라, 다이클로로메탄(DCM) 등의 비양성자성 용매에서; TiCl4; 및 트라이에틸아민과 같은 염기를 사용하여; 3-메틸부트-2-엔알과 같은 β-불포화 알데하이드를 사용한 화학식 (X)의 화합물의 환원성 아민화로 엔아민 중간체를 얻고, 이를 NaBH4 등과 같은 환원제를 사용하여 후속적으로 환원하여, R4가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (XI)의 화합물을 얻는다. 무수 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄(DCM) 등에서; 화학식 (XI)의 화합물을 염기, 예컨대 트라이에틸아민 및 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)을 사용하여 4-브로모-2-요오도벤조일 클로라이드와 커플링하여, 화학식 (XII)의 화합물을 얻는다. 가열 헥(Heck) 반응 조건 하에서, 화학식 (XII)의 화합물을 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라부틸암모늄 브로마이드 및 아세트산칼륨으로 처리하여, 화학식 (XIII)(여기서, R1은 제1항에 기재된 바와 같은 임의로 치환된 알케닐임)의 분자내 고리화된 화합물을 얻는다.
[반응 도식 5]
Figure pct00059
반응 도식 5에 따라, 승온, 바람직하게는 100℃에서; 1,4-다이옥산 등과 같은 적합한 용매에서; 적합한 리간드, 예컨대 N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 등; 적합한 촉매, 예컨대 CuI 등; KI의 존재 하에; 염기, 예컨대 K3PO4, Cs2CO3 등의 존재 하에; 화학식 (VI)(여기서, R1은 아이소프로필임)의 화합물과 시판되거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 (V)(여기서, PG가 벤질, 4-메톡시 벤질, 또는 알킬 또는 아릴 실란, 예컨대, TPDPS, TBS, TES 또는 TIPS로부터 선택되고, Rc가 에틸임)의 친핵체 화합물, 예컨대 적합하게 보호된 트라이아졸론과의 반응으로 화학식 (XIV)의 화합물을 얻는다.
승온, 바람직하게는 100℃에서; 에탄올, 메탄올, THF 등과 같은 적합한 용매에서; NaOH, LiOH 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 화학식 (XIV)의 니트릴 화합물의 가수분해로 화학식 (XV)의 화합물을 얻는다.
주위 온도 또는 감소된 온도, 바람직하게는 0℃에서; 적합한 용매, 예컨대 DCM, DFM, THF 등에서; 화학식 (XV)의 화합물과 트라이포스겐, 카르보닐 다이이미다졸 등과의 반응으로 화학식 (XVI)의 화합물을 얻는다.
다이클로로메탄, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 트라이메틸 알루미늄과 반응한, 화학식 R4-NH2(여기서, R4는 2-클로로-6-플루오로페닐임)의 화합물의 생성된 용액과 화학식 (XVI)의 화합물을 반응시켜, R1이 아이소프로필이고, Rc가 에틸이고, PG가 벤질인 화학식 (XVII)의 화합물을 얻는다.
[반응 도식 6]
Figure pct00060
반응 도식 6에 따라, 에탄올, 물, 톨루엔 등과 같은 적합한 용매에서; p-톨루엔설폰산(PTSA 또는 pTsO, 또는 토실산 또는 TsOH) 등의 존재 또는 부재 하에; 화학식 (XVII)의 화합물을 알데하이드, 예컨대 포름알데하이드 또는 아세트알데하이드, 또는 아세탈, 예컨대 2,2-다이메톡시프로판, 1,2,3-트라이옥산 또는 포름알데하이드 다이메틸 아세탈과 반응시켜, 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻는다.
당업자에게 알려진 절차에 따라, 그리고 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3 ed., John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들과 같은 확립된 방법을 사용하여, 화학식 (XVIII)의 화합물의 벤질 보호기의 절단이 행해진다. 예를 들어, PG가 벤질인 경우, H2 하에서; EtOH, MeOH, EtOAc, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 EtOH와 같은 적합한 용매 중에; 바람직하게는 4 내지 72시간 동안 0.75 당량의 HCl의 존재 또는 부재 하에, Pd/C를 사용하여 탈보호가 행해져; 화학식 (I)의 화합물을 얻는다. 부가적으로, PG가 벤질인 경우, 용매로서 트라이플루오로아세트산을 사용하는 탈보호가 사용될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 상기에 상술한 탈보호 조건을 사용하여 화학식 (XVII)의 화합물을 화학식 (XIX)의 화합물로 먼저 전환시킨 다음, 상술한 고리화 조건을 사용하여 화학식 (XIX)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환시킨다.
[반응 도식 7]
Figure pct00061
반응 도식 7에 따라, 아이소프로필 2,6-다이클로로-5-플루오로니코티네이트는 시판되거나 2016년 6월 23일에 공개된 WO2016097862호에 기재된 방법에 따라 합성에 의해 입수가능하다. 다이메틸설폭사이드(DMSO), DMF, THF, ACN 등과 같은 적합한 용매 중에서; K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, 트라이에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에; 시판되거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 (V)(여기서, PG가 벤질이고, Rc가 C1-6알킬임)의 친핵성 화합물과 아이소프로필 2,6-다이클로로니코티네이트의 반응으로, 화학식 (XX)의 화합물을 얻는다.
다이클로로메탄, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서; R4가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 R4-NH2의 화합물을 트라이메틸 알루미늄과 반응시키고, 생성되는 용액을 화학식 (XX)의 화합물과 조합하여; 화학식 (XXI)의 화합물을 얻는다.
[반응 도식 8]
Figure pct00062
반응 도식 8에 따라, 120℃와 같은 승온에서, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이메틸포름아미드(DMF) 또는 MeCN과 같은 적합한 용매 중에서; 화학식 (XXI)의 화합물을 화학식 R1-NH2(여기서, R1은 아이소프로필, 트라이플루오로아이소프로필, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로부틸 및 사이클로프로필임)의 아민; CsF; 및 TEA 등과 같은 염기와 반응시켜, 화학식 (XXII)의 화합물을 얻는다. 반응 도식 6에 기재된 것들과 같이 상술한 절차에 따라, 화학식 (XXII)의 화합물의 고리화 및 탈보호로 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
[반응 도식 9]
Figure pct00063
반응 도식 9에 따라, 다이메틸설폭사이드(DMSO), DMF, THF, ACN 등과 같은 적합한 용매 중에서; K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, 트라이에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에; R1a가 아이소프로페닐이고, R4가 플루오로페닐인 화학식 (IX)의 화합물과 시판되거나 합성에 의해 입수가능한 화학식 (V)의 친핵성 화합물; 예컨대 PG가 벤질, 4-메톡시 벤질, 또는 알킬 또는 아릴 실란, 예컨대 TBDPS, TBS, TES 또는 TIPS로부터 선택되는 적합하게 보호된 트라이아졸론과의 반응으로 화학식 (XXIII)의 화합물을 얻는다. 바람직한 방법에서, PG는 TBDPS이고, Rc는 C1-6알킬이다.
PG가 TBDPS인 화학식 (XXIII)의 화합물은 당업자에게 공지된 조건을 사용하여, 바람직하게는 THF 등과 같은 적합한 용매 중에서 TBAF를 사용하여 탈보호시키고; 이어서, 촉매, 예컨대 탄소 상의 팔라듐(Pd/C)의 존재 하에, 수소 기체의 존재 하에 후속적으로 환원하여, 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
[반응 도식 10]
Figure pct00064
반응 도식 10에 따라, R1이 아이소프로페닐이고, R4가 플루오로페닐 또는 2-클로로-6-플루오로-페닐인 화학식 (XIII)의 화합물을 Rc가 에틸이고, PG가 TBDPS인 화학식 (V)의 트라이아졸론과 반응 도식 9에 상술한 조건을 사용하여 반응시켜, 화학식 (XXIV)의 화합물을 얻는다. 화학식 (XXIV)의 화합물을 상술한 조건, 예를 들어 반응 도식 9에 기재된 조건을 사용하여 탈보호하고 환원시켜, 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
[반응 도식 11]
Figure pct00065
반응 도식 11에 따라, 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조산을 다이메틸설폭사이드(DMSO), DMF, THF, ACN 등과 같은 적합한 용매 중에서; 1-브로모-3-메틸부트-2-엔의 존재 하에, 염기, 예를 들어, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, 트라이에틸아민 등을 사용하여 알킬화하여, 3-메틸부트-2-엔-1-일 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조에이트를 얻는다. 3-메틸부트-2-엔-1-일 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조에이트를 적합한 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드(DMSO), DMF, THF, ACN 등의 존재 하에 PG가 Bn인 화학식 (V)의 화합물과 SNAr 반응으로 반응시키고; 화학식 (XXV)의 화합물을 얻는다. 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠 등 중에서; 약 80℃의 온도에서 18 내지 36시간의 기간 동안; 화학식 (XXV)의 화합물을 팔라듐 촉매, 예컨대 tBu3P-Pd-G2, Cy2NMe, Pd(OAc)2 등의 존재 하에 고리화시켜, 순수한 또는 올레핀계 이성질체의 혼합물로서 화학식 (XXVI)의 화합물을 얻는다.
[반응 도식 12]
Figure pct00066
반응 도식 12에 따라, 다이클로로메탄, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서; 화학식 (XXVI)의 화합물을 화학식 R4-NH2(여기서, R4는 제1항에 정의되어 있고, 트라이메틸 알루미늄과 사전-반응됨)의 용액과 반응시켜, 화학식 (XXVII)의 화합물을 얻는다. CH2Cl2, THF, DMF 등과 같은 적합한 용매 중에서; 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 18시간의 기간 동안; 화학식 (XXVII)의 화합물을, DMAP의 존재 하에, 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3 등의 존재 하에, 적합한 알코올 활성화제, 예컨대 MsCl, p-톨루엔설포닐 클로라이드 등의 처리에 의해 고리화시켜, 화학식 (XXIV)의 화합물을 얻는다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민을 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리하여, 상응하는 염 형태를 얻는다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 결정 형태는 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
전술된 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응 도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용 가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축하는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축하였다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 다음 중 하나에서 수행하였다:
방법 A. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150x25 mm) 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150x30 mm) 및 25 mL/분의 유속으로 10분에 걸쳐 물 중의 5 내지 99% ACN(0.225% FA를 가짐) 및 이어서 100% ACN에서 2분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 B. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150x25 mm) 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150x30 mm) 및 25 mL/분의 유속으로 10분에 걸쳐 물 중의 5 내지 99% ACN(0.1% TFA) 및 이어서 100% ACN에서 2분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 C. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150x25 mm) 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150x30 mm) 및 25 mL/분의 유속으로 10분에 걸쳐 물 중의 5 내지 99% ACN(0.05% HCl) 및 이어서 100% ACN에서 2분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 D. Phenomenex Gemini C18(10 μm, 150x25 mm), AD(10 μm, 250 mmx30 mm) 또는 Waters XBridge C18 컬럼(5 μm, 150x30 mm), 25 mL/분의 유속으로 10분에 걸쳐 물 중의 0 내지 99% ACN(0.05%(v/v) 암모니아 하이드록사이드를 가짐) 및 이어서 100% ACN에서 2분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 E. Phenomenex Gemini C18(10 μm, 150x25 mm) 또는 Waters XBridge C18 컬럼(5 μm, 150x30 mm), 25 mL/분의 유속으로 10분에 걸쳐 물 중의 5 내지 99% ACN(10 mM NH4HCO3) 및 이어서 100% ACN에서 2분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
Thar 80 분취용-SFC 시스템, 또는 Waters로부터의 Waters 80Q 분취용-SFC 시스템 상에서 분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피(SFC)를 수행하였다. CO2를 SF 조건으로 유지하기 위해 ABPR을 100 bar로 설정하였고, 유속은 50 g/분 내지 70 g/분 범위의 유속으로 화합물 특징에 따라 확인할 수 있다. 컬럼 온도는 주위 온도였다.
달리 표시되지 않는 한, 질량 스펙트럼(MS)은 SHIMADZU LCMS-2020 MSD 또는 Agilent 1200\G6110A MSD 상에서 양성 모드로 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 얻었다. 계산된(calcd.) 질량은 정확한 질량에 해당한다.
핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker 모델 AVIII 400 분광계 상에서 얻었다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 넓은. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp., 매사추세츠주 캠브리지 소재) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)를 사용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 지정된 화합물은 절대 배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
실시예 1: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00067
단계 A. 2-(벤질옥시)아세토하이드라지드. EtOH(500 mL) 중의 에틸 2-(벤질옥시)아세테이트(55 g, 283.17 mmol)의 용액에 NH2NH2·H2O(28.3 g, 566 mmol, 27.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 78℃에서 가열 환류시키고, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 표제 생성물(52 g, 미정제)을 무색 오일로 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B. 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. 0℃에서 H2O(500 mL) 중의 2-(벤질옥시)아세토하이드라지드(52 g, 288 mmol)의 용액에 아이소시아네이토에탄(25.1 g, 346 mmol, 27.9 mL)을 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(20 mL) 및 NaOH의 수용액(120 mL의 H2O 중 57.7 g, 1.44 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 HCl(12 M)로 켄칭하여, pH를 6으로 조정하였다. 고체를 여과하고, 감압하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 생성물(61 g, 261 mmol, 91% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.23 - 9.09 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 4.58 - 4.53 (m, 2H), 4.45 - 4.42 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 1.33 - 1.29 (m, 3H).
단계 C. 4-브로모-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤조니트릴. NMP(50 mL) 중의 4-브로모-2,5-다이플루오로벤조니트릴(10 g, 45.9 mmol)의 용액에 DIPEA (8.89 g, 68.8 mmol, 12.0 mL) 및 프로판-2-아민(4.07 g, 68.8 mmol, 5.91 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 아세트산에틸(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=1/0 내지 100/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 생성물(9.8 g, 37.7 mmol, 83% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C10H10BrFN2에 대한 질량 계산치, 256.0; m/z 실측치, 257.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.14 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.4 ㎐, 6 H).
단계 D. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤조니트릴. 다이옥산(120 mL) 중의 4-브로모-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤조니트릴(3 g, 11.7 mmol), 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(3.27 g, 14.0 mmol), Cs2CO3(6.84 g, 21.0 mmol), KI(1.36 g, 8.17 mmol), (1S, 2S)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(995 mg, 7.00 mmol) 및 CuI(1.11 g, 5.83 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=5:1 플레이트 1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 생성물(4.2 g, 10.26 mmol, 87.91% 수율, 100% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C22H24FN5O2에 대한 질량 계산치, 409.2; m/z 실측치, 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.43 - 7.32 (m, 5H), 7.24 (d, J = 9.8 ㎐, 1H), 6.93 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.34 (br d, J = 7.6 ㎐, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 ㎐, 6H).
단계 E. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤조산. EtOH(20 mL) 중의 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤조니트릴(4.2 g, 10.26 mmol)의 용액에 NaOH(1.86 g, 10.3 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, EtOH를 제거하였다. 생성된 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH를 약 6으로 조정하고, EtOAc(80 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하여, 황색 고체로서의 표제 생성물(4.17 g, 9.73 mmol, 95% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.78 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 6.94 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.87 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.70 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 ㎐, 6H).
단계 F. 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온. 0℃에서 N2 하에, DCM(20 mL) 중의 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤조산(2 g, 4.67 mmol)의 용액에 DCM(15 mL) 중의 트라이포스겐(2.77 g, 9.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 H2O(80 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 이어서 DCM(50 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하여, 황색 오일로서의 표제 생성물(2.18 g, 미정제)을 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 G. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤즈아미드. 0℃에서 N2 하에, 톨루엔(50 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로-아닐린(1.02 g, 7.00 mmol)의 용액에 AlMe3(2M, 7.00 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔(20 mL) 중의 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온(2.18 g, 미정제)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 1N HCl(30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 이어서 EtOAc(30 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL×1)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸=1:0 내지 3:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 생성물(1.8 g, 3.24 mmol, 69.32% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.78 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 6.94 (d, J = 6.1 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.87 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.70 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 ㎐, 6H).
단계 H. 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
EtOH(5 mL) 중의 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤즈아미드(60 mg, 108 μmol)의 혼합물을 HCHO(88 mg, 1.08 mmol, 80 μL, 37% 순도)를 첨가한 다음에, 혼합물을 N2 분위기 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(25 mL)에 부었다. 수성상을 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 무색 고체로서의 표제 생성물(53 mg, 93.3 μmol, 86% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 7H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.83 - 4.75 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.87 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.31 (d, J = 6.6 ㎐, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 ㎐, 3H).
단계 I. 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
EtOH(5 mL) 중의 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온(53 mg, 93.3 μmol)의 혼합물에 Pd/C(5 mg, 10% 순도) 및 HCl(12 M, 5.7 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 H2(15 psi) 분위기 하에 교반하고, Pd/C(1 mg, 10% 순도)를 혼합물에 첨가하였다. H2 분위기(15 psi) 하에 25℃에서 5 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 A)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 생성물(11.4 mg, 23.6 μmol, 25% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H22ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 477.2; m/z 실측치, 478.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.32 (br d, J = 2.9 ㎐, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.79 (d, J = 3.4 ㎐, 2H), 4.68 (br s, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 6H).
실시예 2: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2-메틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00068
단계 A: 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2-메틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온. EtOH(10 mL) 중의 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤즈아미드(100 mg, 179.86 μmol)의 혼합물을 아세트알데하이드(158 mg, 3.60 mmol, 202 μL)를 첨가한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에서 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 아세트알데하이드(79 mg, 1.80 mmol, 101 μL)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 아세트알데하이드(79 mg, 1.80 mmol, 101 μL)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 부었다. 수성상을 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 생성물(59 mg, 101 μmol, 56% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C30H30ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 581.2; m/z 실측치, 582.4 [M+H]+.
단계 B: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2-메틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
단계 A에서 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온 대신에 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2-메틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 I과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H24ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 491.2; m/z 실측치, 492.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.91 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 1.45 - 1.24 (m, 12H).
실시예 3: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00069
단계 A: 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온. EtOH(10 mL) 중의 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤즈아미드(100 mg, 179 μmol)의 용액에 Pd/C(10 mg, 10% 순도) 및 HCl(12 M, 11 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 H2(15 psi) 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여, 황색 고체로서의 표제 생성물(80 mg, 160 μmol, 89% 수율, 93% 순도)을 얻었다.
단계 B: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온. 2,2-다이메톡시프로판(1.42 g, 13.63 mmol, 1.67 mL) 중의 N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤즈아미드(28 mg, 60 μmol)의 용액에 톨루엔(1.5 mL) 중의 4-메틸벤젠설폰산(1 mg, 6 μmol)의 용액을 첨가하여, 혼합물을 밀봉관에서 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 H2O(10 mL)를 첨가하여 켄칭한 다음, EtOAc(10 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 D)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C24H26ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 505.2; m/z 실측치, 506.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.88 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 6.2 ㎐, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.07 (m, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.15 (td, J = 6.7, 13.7 ㎐, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.30 (dd, J = 6.8, 12.2 ㎐, 6H).
실시예 4: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필퀴나졸린-2,4-(1H, 3H)-다이온.
Figure pct00070
THF(2 mL) 중의 N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤즈아미드(40 mg, 86 μmol)의 용액에 트라이포스겐(51.0 mg, 172 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 0 내지 5℃에서 유지하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 D)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 생성물(10 mg, 20 μmol, 23% 수율, 97% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C22H20ClF2N5O4에 대한 질량 계산치, 491.1; m/z 실측치, 492.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.20 (br d, J = 10.3 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 4.79 - 4.67 (m, 3H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 ㎐, 6H), 1.44 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 5: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온.
Figure pct00071
단계 A. 2,6-다이클로로-5-플루오로니코티노일 클로라이드. THF(200 mL) 중의 2,6-다이클로로-5-플루오로니코틴산(20 g, 95 mmol)의 용액에 (COCl)2(12.7 g, 10.0 mmol, 8.75 mL) 및 DMF(69.6 mg, 952 μmol, 73 μL)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고 1h 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 무색 오일로서의 원하는 생성물(21.7 g, 미정제)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 B. 아이소프로필 2,6-다이클로로-5-플루오로니코티네이트. 0℃에서 프로판-2-올(8.56 g, 142 mmol, 10.9 mL) 및 피리딘 용액(200 mL THF 중의 9.20 mL, 9.02 g, 114 mmol)의 혼합물에 THF(50 mL) 중의 2,6-다이클로로-5-플루오로니코티노일 클로라이드(21.7 g, 96.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(300 mL)에 부었다. 수성상을 아세트산에틸(300 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=1/1 내지 10:1)로 정제하여, 표제 화합물(21 g, 82.48 mmol, 86.82% 수율, 99% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C9H8Cl2FNO2에 대한 질량 계산치, 250.1; m/z 실측치, 252.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.97 - 7.95 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 1.58 - 1.39 (m, 6H).
단계 C. 아이소프로필 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-클로로-5-플루오로니코티네이트. DMSO(40 mL) 중의 아이소프로필 2,6-다이클로로-5-플루오로니코티네이트(4 g, 15.87 mmol)의 혼합물에 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(3.89 g, 16.66 mmol) 및 K2CO3(3.29 g, 23.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EtOAc(50 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=1/0 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(5.7 g, 12.67 mmol, 79.86% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C21H22ClFN4O4에 대한 질량 계산치, 448.1; m/z 실측치, 449.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.10 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 5H), 5.30 (td, J = 6.3, 12.5 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.85 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.41 (d, J = 6.2 ㎐, 6H), 1.37 - 1.31 (m, 3H).
단계 D. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-2-클로로-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로니코틴아미드. 0℃로 냉각된 DCM(2 mL) 중의 아이소프로필 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-클로로-5-플루오로니코티네이트(200 mg, 0.466 mmol) 및 2-클로로-6-플루오로-아닐린(129 mg, 0.891 mmol)의 용액에 트라이메틸알루미늄(THF 중 2M, 0.091 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안, 그리고 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 MeOH(1 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 농축하여, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄:EtOAc 1:0 내지 1:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(189 mg, 0.354 mmol, 79%)을 얻었다. MS (ESI): C24H19Cl2F2N5O3에 대한 질량 계산치, 534.1; m/z 실측치, 534.1 [M+H]+.
단계 E. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)니코틴아미드. DMSO(18.9 mL) 중의 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-2-클로로-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로니코틴아미드(189 mg, 0.354 mmol)의 용액에 아이소프로필아민(209 mg, 3.54 mmol), TEA(0.147 mL, 1.06 mmol) 및 CsF(161 mg, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 반응을 마이크로파에서 130℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응을 EtOAc(100 mL)에 희석하여, 염수(3 × 75 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고, 여과하여, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/아세트산에틸=1/0 내지 100/1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 생성물(108 mg, 0.194 mmol, 55% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C27H27ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 557.0; m/z 실측치, 557.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.93 (br d, J = 6.85 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 9.78 ㎐, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27-7.41 (m, 6H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.09-7.19 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.22-4.35 (m, 1H), 3.79 (q, J = 7.34 ㎐, 2H), 1.21-1.31 (m, 9H).
단계 F. 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. 톨루엔(10 mL) 중의 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)니코틴아미드(43 mg, 0.077 mmol)의 용액에 p-톨루엔 설폰산 일수화물(7.3 mg, 0.039 mmol) 및 1,3,5-트라이옥산(300 mg, 3.33 mmol)을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 가열 환류하였다. 반응을 EtOAc(75 mL)에 희석하여, 염수(2 × 30 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고, 여과하여, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/아세트산에틸=1/0 내지 2/3)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 생성물(108 mg, 0.194 mmol, 55% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C28H27ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 569.0; m/z 실측치, 569.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 9.29 ㎐, 1H), 7.30-7.43 (m, 7H), 7.07-7.21 (m, 1H), 4.92-5.00 (m, J = 6.80, 6.80, 13.70 ㎐, 1H), 4.79-4.92 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.86 (q, J = 7.17 ㎐, 2H), 1.36 (t, J = 7.34 ㎐, 3H), 1.28-1.31 (m, J = 6.80 ㎐, 3H), 1.23 (d, J = 6.85 ㎐, 3H).
단계 G. 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. TFA(2 mL) 중의 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온(44 mg, 0.077 mmol)의 용액을 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 농축시키고, DCM(4 mL) 및 1N NaOH(4 mL)로 희석하였다. 수성상을 DCM(3 × 4 mL)으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 여과하여, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/아세트산에틸=1/0 내지 1/5)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 생성물(17 mg, 0.036 mmol, 37% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C21H21ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 478.9; m/z 실측치, 479.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 9.29 ㎐, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.12-7.20 (range, 1H), 4.96 (td, J = 6.66, 13.57 ㎐, 1H), 4.77-4.90 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.91 (q, J = 7.17 ㎐, 2H), 1.42 (t, J = 7.09 ㎐, 3H), 1.27-1.31 (m, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.23 (d, J = 6.36 ㎐, 3H).
실시예 6: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온.
Figure pct00072
단계 A. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-((테트라하이드로-2-피란-4-일)아미노)니토틴아미드.
아이소프로필아민 대신에 테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5, 단계 E의 대표적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C29H29ClF2N6O4에 대한 질량 계산치, 599.0; m/z 실측치, 599.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.24 (d, J = 9.29 ㎐, 1H), 7.31-7.44 (m, 6H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.06-7.19 (m, 1H), 4.61 (s, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.06-4.23 (m, 2H), 3.74-3.91 (m, 5H), 3.63-3.73 (m, 2H), 1.92-2.14 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.09 ㎐, 3H).
단계 B. 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)니코틴아미드 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)니코틴아미드를 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 5, 단계 F의 대표적인 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI): C30H29ClF2N6O4에 대한 질량 계산치, 611.0; m/z 실측치, 611.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.30-7.41 (m, 7H), 7.12-7.25 (m, 1H), 4.83-4.93 (m, 2H), 4.70-4.83 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.85 (q, J = 7.17 ㎐, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 3H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.09 ㎐, 3H).
단계 C. 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온 대신에 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 5, 단계 G의 대표적인 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI): C23H23ClF2N6O4에 대한 질량 계산치, 520.9; m/z 실측치, 521.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 9.29 ㎐, 1H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.13-7.24 (m, 1H), 4.82-4.93 (m, 2H), 4.71-4.82 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.36 ㎐, 2H), 3.98-4.09 (m, 2H), 3.91 (q, J = 7.34 ㎐, 2H), 3.49-3.60 (m, 2H), 2.25 (t, J = 6.36 ㎐, 1H), 1.81-1.89 (m, 3H), 1.61-1.80 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.09 ㎐, 3H).
실시예 7: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로부틸-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온.
Figure pct00073
단계 A. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(사이클로부틸아미노)-5-플루오로니코틴아미드
아이소프로필아민 대신에 사이클로부틸아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 5, 단계 E의 대표적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H27ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 569.0; m/z 실측치, 569.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 8.06 (d, J = 9.29 ㎐, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.52 (s, 3H), 3.52-3.74 (m, 2H), 2.29-2.47 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 2H), 1.06-1.20 (m, 3H).
단계 B. 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로부틸-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)니코틴아미드 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-사이클로부틸아미노)-5-플루오로니코틴아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 5, 단계 F의 대표적인 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI): C29H27ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 581.0; m/z 실측치, 581.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 9.29 ㎐, 1H), 7.29-7.46 (m, 7H), 7.08-7.21 (m, 1H), 5.25-5.33 (m, 1H), 4.82-4.83 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.68-4.82 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.07-4.18 (m, 1H), 3.78-3.92 (m, 2H), 2.26-2.45 (m, 2H), 2.06-2.25 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.09 ㎐, 3H), 1.18-1.30 (m, 2H).
단계 C. 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로부틸-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온 대신에 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로부틸-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 5, 단계 G의 대표적인 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI): C22H21ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 490.9; m/z 실측치, 591.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 9.29 ㎐, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.10-7.24 (m, 1H), 4.85-4.91 (m, 2H), 4.72-4.84 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.36 ㎐, 2H), 3.91 (q, J = 7.01 ㎐, 2H), 2.26-2.41 (m, 2H), 2.06-2.24 (m, 3H), 1.66-1.77 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.34 ㎐, 3H).
실시예 8: (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온.
Figure pct00074
단계 A. (S)-6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)니코틴아미드. DMSO(0.5 mL) 중의 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-1-일)-2-클로로-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로니코틴아미드(20 mg, 0.037 mmol)의 용액에 플루오르화세슘(8 mg, 0.055 mmol) 및 (S)-2-아미노-1,1,1-트라이플루오로프로판(200 mg, 1.77 mmol)을 첨가하였다. 반응을 18시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응을 EtOAc(100 mL)에 희석하여, 염수(3 × 75 mL)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고, 여과하여, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/아세트산에틸=1/0 내지 3/2)로 정제하여, 담황색 고체로서의 표제 생성물(15.5 mg, 0.254 mmol, 68%)을 얻었다. MS (ESI): C27H24ClF5N6O3에 대한 질량 계산치, 611.0; m/z 실측치, 611.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 9.29 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 9.29 ㎐, 1H), 7.29-7.43 (m, 5H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H), 5.11 (qd, J = 7.32, 15.22 ㎐, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.62 (sxt, J = 7.53 ㎐, 2H), 1.37 (d, J = 6.85 ㎐, 3H), 1.13 (t, J = 7.34 ㎐, 3H).
단계 B. (S)-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)니코틴아미드 대신에 (S)-6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)아미노)니코틴아미드를 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 5, 단계 F의 대표적인 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI): C28H24ClF5N6O3에 대한 질량 계산치, 623.0; m/z 실측치, 623.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.34-7.41 (m, 6H), 7.08-7.28 (m, 2H), 5.49-5.63 (m, 1H), 4.86-5.05 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.50-4.57 (m, 2H), 3.86 (q, J = 7.17 ㎐, 2H), 1.49 (dd, J = 7.34, 17.61 ㎐, 3H), 1.36 (t, J = 7.34 ㎐, 3H).
단계 C. (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온 대신에 (S)-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 5, 단계 D의 대표적인 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI): C21H18ClF5N6O3에 대한 질량 계산치, 532.9; m/z 실측치, 533.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.22 (br d, J = 8.80 ㎐, 1H), 7.38-7.58 (m, 2H), 7.25-7.38 (m, 1H), 5.55-5.71 (m, 1H), 5.13-5.30 (m, 1H), 4.97-5.12 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.82-4.02 (m, 2H), 1.51 (br dd, J = 7.09, 16.63 ㎐, 3H), 1.34-1.45 (m, 3H).
실시예 9: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온.
Figure pct00075
단계 A. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-(사이클로프로필아미노)-5-플루오로니코틴아미드.
표제 화합물을 실시예 5, 단계 E의 대표 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI): C27H25ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 554.2; m/z 실측치, 555.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (br s, 1H) 7.93 (d, J = 9.29 ㎐, 1H) 7.82 (br d, J = 3.91 ㎐, 1H) 7.31 - 7.42 (m, 5 H) 7.13 (t, J = 8.56 ㎐, 1H) 4.61 (s, 2H) 4.53 (s, 2H) 3.75 (br d, J = 6.85 ㎐, 2H) 2.95 (br d, J = 3.42 ㎐, 1H) 1.25 (t, J = 7.34 ㎐, 3H) 0.76 (br d, J = 6.85 ㎐, 2H) 0.47 - 0.58 (m, 2H).
단계 B. 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. 표제 화합물을 실시예 5, 단계 F의 대표적인 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI): C28H25ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 566.2; m/z 실측치, 567.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.80 ㎐, 1H) 7.36 - 7.40 (m, 4H) 7.33 (q, J = 2.93 ㎐, 3H) 7.11 - 7.19 (m, 1H) 4.92 - 4.99 (m, 1H) 4.83 - 4.88 (m, 1H) 4.62 (s, 2H) 4.54 (s, 2H) 3.86 (q, J = 7.34 ㎐, 2H) 2.62 - 2.73 (m, 1H) 1.64 (br s, 1H) 1.36 (t, J = 7.09 ㎐, 3H) 1.20 - 1.31 (m, 3H) 0.93 - 1.01 (m, 1H) 0.85 - 0.92 (m, 2H) 0.82 (br d, J = 2.93 ㎐, 2H).
단계 C. 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. 표제 화합물을 실시예 5, 단계 G의 대표적인 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 476.1; m/z 실측치, 477.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.31 - 7.37 (m, 2H) 7.15 (s, 1H) 4.93 - 4.98 (m, 1H) 4.84 - 4.88 (m, 1H) 4.69 (d, J = 6.36 ㎐, 2H) 3.91 (q, J = 7.01 ㎐, 2H) 2.62 - 2.71 (m, 1H) 2.00 - 2.06 (m, 1H) 1.42 (t, J = 7.09 ㎐, 3H) 0.81 (br s, 4H).
실시예 10: 라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00076
단계 A. 4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
메탄올(200 mL) 중의 5-[(벤질옥시)메틸]-4-메틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(8 g, 34.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Pd/C(2 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 하에 유지시켜, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축하여, 백색 고체로서의 미정제 생성물 4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온을 얻었다(4.3 g, 88% 수율). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.52 (s, 1H), 5.55 (t, J = 5.50 ㎐, 1H), 4.32 (d, J = 5.50 ㎐, 2H), 3.64 (q, J = 6.97 ㎐, 2H), 1.18 (t, J = 6.97 ㎐, 3H)
단계 B. 5-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
DCM(50 mL) 중의 4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(2.40 g, 16.8 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 tert-부틸클로로다이페닐실란(6.9 mL, 25 mmol, 1.5 eq.) 및 이미다졸(2.28 g, 33.5 mmol, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM(3 × 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(아세트산에틸/석유 에테르 50 내지 80%)로 정제하여, 백색 고체로서의 5-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(4.9 g, 76% 수율)을 얻었다. LCMS (ES-API): C21H27N3O2Si에 대한 질량 계산치, 381.2; m/z 실측치, 382.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.61-7.72 (m, 4H), 7.32-7.54 (m, 6H), 4.54 (s, 2H), 3.84 (q, J = 7.34 ㎐, 2H), 1.33 (t, J = 7.34 ㎐, 3H), 1.07 (s, 9H)
단계 C. 6-브로모-4-요오도아이소퀴놀린-1(2H)-온. 무수 아세토니트릴(50 mL) 중의 6-브로모아이소퀴놀린-1(2H)-온(2.90 g, 12.9 mmol)의 현탁액에 N-요오도석신이미드(NIS)(4.40 g, 19.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여, 질소 하에 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 침전물을 수집하여, 물로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 갈색 고체로서의 원하는 생성물(3.5 g, 미정제, 77%)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. LCMS (ES-API): C9H5BrINO에 대한 질량 계산치, 348.9; m/z 실측치, 349.8 [M+H]+.
단계 D. 6-브로모-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온. 1,4-다이옥산(20 mL) 및 에탄올(20 mL) 및 물(10 mL) 중의 6-브로모-4-요오도아이소퀴놀린-1(2H)-온(0.7 g, 2 mmol) 및 Cs2CO3(3.3 g, 10 mmol)의 혼합물에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.7 g, 1 mmol) 및 아이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(1.3 g, 4 mmol)를 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기한 다음, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 부었다. 수성상을 에틸 에테르(100mL) 및 아세트산에틸(EtOAc)(100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 아세트산에틸 10 내지 70%)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(0.12 g, 23% 수율)을 수득하였다. LCMS (ES-API): C12H10BrNO에 대한 질량 계산치, 263.0; m/z 실측치, 264.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 11.15 (br s, 1H), 8.30 (d, J = 8.42 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 1.59 ㎐, 1H), 7.62 (br dd, J = 1.59, 8.42 ㎐, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.11 (s, 3H) ppm.
단계 E. 6-브로모-2-(3-플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온. 다이클로로메탄(DCM)(20 mL) 및 트라이에틸아민(3 mL) 중의 6-브로모-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온(120 mg, 0.45 mmol) 및 3-플루오로페닐보론산(191 mg, 1.4 mmol)의 혼합물에 구리(II) 아세테이트 (82.5 mg, 0.45 mmol) 및 피리딘 (0.11 mL, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 아세트산에틸(100 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 EtOAc 20 내지 50%)로 정제하여, 오일로서의 원하는 미정제 생성물(118 mg, 72%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C18H13BrFNO에 대한 질량 계산치, 358.0; m/z 실측치, 358.0 [M]+.
단계 F: 6-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온. 무수 1,4-다이옥산(6 mL) 중의 6-브로모-2-(3-플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온(114 mg, 0.32 mmol) 및 K3PO4(338 mg, 1.6 mmol)의 혼합물에 5-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(304 mg, 0.8 mmol), CuI(60 mg, 0.32 mmol) 및 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(45 mg, 0.32 mmol)을 각각 첨가하였다. 혼합물을 서서히 가열하고, 질소 하에 95℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸(50 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 20 내지 50%)로 정제하여, 백색 고체로서의 원하는 생성물(125 mg, 60%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C39H39FN4O3Si에 대한 질량 계산치, 658.3; m/z 실측치, 659.4 [M+H]+.
단계 G: 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온. 테트라하이드로푸란(THF)(10 mL) 중의 6-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온(92 mg, 0.14 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.14 mL, 0.14 mmol)의 테트라하이드로푸란(THF) 용액(1M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고, 아세트산에틸(50 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 30 내지 100%)로 정제한 다음, 분취용 HPLC(C18 컬럼, 물 중의 MeCN 10 내지 90% 구배)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(35 mg, 수율 60%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C23H21FN4O3에 대한 질량 계산치, 420.2; m/z 실측치, 421.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δδ8.40 (br s, 2H), 8.15 (br d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.49 (br d, J = 9.60 ㎐, 1H), 7.25-7.42 (m, 3H), 5.40 (br s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.81 (q, J = 6.87 ㎐, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.29 (br t, J = 6.87 ㎐, 3H) ppm.
단계 H: 라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 메탄올(5 mL) 중의 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소퀴놀린-1(2H)-온(35 mg, 0.08 mmol)의 용액에 Pd/C(18 mg, 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 수소 기체로 3회 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수소 분위기(15 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 컬럼, 물 중의 10 내지 90% 구배 MeCN)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(15 mg, 수율 42%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C23H25FN4O3에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 7.94-8.10 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.31 (br d, J = 11.12 ㎐, 1H), 7.26 (br d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.11 (br t, J = 8.34 ㎐, 1H), 5.82 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.27 (br d, J = 10.61 ㎐, 1H), 3.59-3.98 (m, 3H), 1.92-2.16 (m, 1H), 1.28 (br t, J = 6.82 ㎐, 3H), 0.92 (br d, J = 6.57 ㎐, 3H), 0.88 (br d, J = 6.57 ㎐, 3H) ppm.
실시예 11: 라세미-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00077
단계 A. N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-이민. 0℃에서 무수 다이클로로메탄(50 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로아닐린(2.9 g, 20 mmol) 및 3-메틸-2-부테날(2 g, 23.9 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(8.3 mL, 60 mmol)을 첨가하고, 이어서 TiCl4(3 g, 16 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여과액을 다이클로로메탄과 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여, 황색 오일로서의 원하는 미정제 생성물(3.3 g, 78%)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 2.20, 9.66 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 6.94-7.09 (m, 2H), 6.32 (br d, J = 9.66 ㎐, 1H), 5.30 (s, 1H), 2.00 (s, 6H).
단계 B. 2-클로로-6-플루오로-N-(3-메틸부트-2-엔-1-일)아닐린. 25℃에서 메탄올(25 mL) 중의 미정제 N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-이민(3.3 g, 15.6 mmol)의 용액에 NaBH4(0.59 g, 15.6 mmol)를 첨가하고, 1시간의 간격 후에, 또 다른 배치의 NaBH4(0.59 g, 15.6 mmol)를 첨가하였다. 총 3 당량의 NaBH4(1.8 g, 47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 혼합물을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 5 내지 25%)로 정제하여, 황색 오일로서의 원하는 생성물(수율, 1.9 g, 57%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.05 (br d, J = 7.58 ㎐, 1H), 6.83-6.97 (m, 1H), 6.55-6.73 (m, 1H), 5.32 (br s, 1H), 3.91 (br d, J = 6.57 ㎐, 2H), 3.82 (br s, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.68 (s, 3H) ppm.
단계 C. 4-브로모-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-요오도-N-(3-메틸부트-2-엔-1-일)벤즈아미드. 4-브로모-2-요오도벤조산(2.5 g, 7.7 mmol)을 주입한 플라스크에 SOCl2(7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15분 동안 가열한 다음, 25℃로 냉각시키고, 농축하여, 황백색 고체로서의 미정제 4-브로모-2-요오도벤조일 클로라이드를 얻었다. 미정제 4-브로모-2-요오도벤조일 클로라이드를 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 다음, 미리 냉각된 2-클로로-6-플루오로-N-(3-메틸부트-2-엔-1-일)아닐린(1.1 g, 5.1 mmol) 및 트라이에틸아민(2.1 mmol, 15 mmol)의 다이클로로메탄 용액(20 mL)에 0℃에서 서서히 적가한 후에, 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)(6 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온하고 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 농축하여, 갈색 오일로서의 원하는 미정제 생성물(2.4 g, 89%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C18H15BrClFINO에 대한 질량 계산치, 520.9; m/z 실측치, 522.0 [M+H]+.
단계 D: 라세미-6-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 25℃에서 무수 N,N-다이메틸포름아미드(20 mL) 중의 4-브로모-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-요오도-N-(3-메틸부트-2-엔-1-일)벤즈아미드)-온(1.2 g, 2.3 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(2.2 g, 6.9 mmol) 및 아세트산칼륨(0.45 g, 4.6 mmol)의 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트(0.51 g, 2.3 mmol)를 첨가하였다.
반응 혼합물을 가열하여, 질소 하에 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 25℃로 냉각시키고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 에테르(100 mL) 및 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 30 내지 60%)로 정제하여, 백색 고체로서의 원하는 생성물(395 mg, 43%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C18H14BrClFNO에 대한 질량 계산치, 393.0; m/z 실측치, 394.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 7.55 (br d, J = 8.31 ㎐, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 1H), 5.16 (br d, J = 1.47 ㎐, 1H), 4.87, 4.77 (2 s, 1H), 3.76-4.04 (m, 3H), 1.84, 1.81 (2 s, 3H) ppm.
단계 E: 라세미-6-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 무수 1,4-다이옥산(8 mL) 중의 라세미-6-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(330 mg, 0.84 mmol) 및 K3PO4(532 mg, 2.5 mmol)의 혼합물에 5-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(638 mg, 1.7 mmol), CuI(159 mg, 0.84 mmol) 및 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(119 mg, 0.84 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 가열하고, 질소 하에 95℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시키고, 물(40 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸(100 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 0 내지 40%)로 정제하여, 백색 폼으로서의 원하는 생성물(290 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C39H40ClFN4O3Si에 대한 질량 계산치, 694.3; m/z 실측치, 695.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.23 (br d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.94 (br d, J = 4.55 ㎐, 2H), 7.69 (br d, J = 7.07 ㎐, 4H), 7.37-7.51 (m, 7H), 7.29 (br d, J = 7.07 ㎐, 2H), 7.11 (br t, J = 7.58 ㎐, 1H), 5.14 (br d, J = 4.04 ㎐, 1H), 4.86, 4.75 (2 s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.84-4.05 (m, 5H), 1.87, 1.84 (2 s, 3H), 1.37 (br t, J = 6.82 ㎐, 4H), 1.09 (s, 9H) ppm.
단계 F: 라세미-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 테트라하이드로푸란(THF)(10 mL) 중의 라세미-6-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(280 mg, 0.4 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.4 mL, 0.4 mmol)의 테트라하이드로푸란(THF) 용액(1M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 50 내지 100%)로 정제한 다음, 분취용 HPLC(C18 컬럼, 물 중의 MeCN 20 내지 80% 구배)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(130 mg, 수율 70%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C23H22ClFN4O3에 대한 질량 계산치, 456.1; m/z 실측치, 457.2[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24 (br d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.98 (br s, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 1H), 5.15 (br d, J = 4.04 ㎐, 1H), 4.85, 4.75 (2 s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.97-4.07 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 4H), 1.87, 1.84 (2 s, 3H), 1.40 (br t, J = 7.07 ㎐, 3H) ppm.
실시예 12: 라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-플루오로페닐)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00078
메탄올(10 mL) 중의 라세미-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 2, 60 mg, 0.13 mmol)의 용액에 Pd/C(28 mg, 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 수소 기체로 3회 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수소 분위기(15 psi) 하에 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 30 내지 100%)로 먼저 정제한 다음, 분취용 HPLC(C18 컬럼, 물 중의 MeCN 20 내지 80% 구배)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(23 mg, 수율 41%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C23H25FN4O3에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (br d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.27-7.42 (m, 2H), 7.11-7.23 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.23 (br d, J = 12.63 ㎐, 1H), 3.90 (br q, J = 6.91 ㎐, 2H), 3.78 (br d, J = 12.63 ㎐, 1H), 2.63 (br s, 1H), 2.14-2.29 (m, 1H), 1.41 (br t, J = 6.91 ㎐, 3H), 1.04 (br d, J = 6.57 ㎐, 3H), 0.89 (br d, J = 6.57 ㎐, 3H) ppm.
실시예 13: 라세미-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00079
라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-플루오로페닐)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 3)의 제조에서, 표제 화합물을 제2 생성물로서 얻었다: 백색 고체(21 mg, 수율 35%). LCMS (ES-API): C23H24ClFN4O3에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16-8.23 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (br d, J = 8.08 ㎐, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.04-7.19 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.08-4.36 (m, 1H), 3.80-3.99 (m, 2H), 3.65-3.74 (m, 1H), 2.55-2.77 (m, 1H), 2.21-2.50 (m, 1H), 1.41 (br t, J = 7.07 ㎐, 3H), 1.06 (br d, J = 6.57 ㎐, 3H), 0.94 (br d, J = 6.57 ㎐, 3H) ppm.
실시예 14: 라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-페닐-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00080
단계 A. 6-브로모-4-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온. 1,4-다이옥산(20 mL) 중의 6-브로모-4-요오도아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 1 단계 A, 0.55 g, 1.7 mmol) 및 Cs2CO3(1.3 g, 3.9 mmol)의 혼합물에 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.22 g, 0.31 mmol) 및 페닐보론산(0.29 g, 2.4 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기한 다음에, 85℃로 가열하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 실리카 겔을 아세트산에틸로 세정하였다. 합한 여과액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 아세트산에틸 10 내지 70%)로 정제하여, 백색 고체로서의 원하는 생성물(0.16 g, 33% 수율)을 얻었다. LCMS (ES-API): C15H10BrNO에 대한 질량 계산치, 299.0; m/z 실측치, 298.1 [M-H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 11.65 (br d, J = 4.04 ㎐, 1H), 8.21 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.71 (br d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41-7.53 (m, 5H), 7.18 (br d, J = 5.56 ㎐, 1H) ppm.
단계 B. 6-브로모-2-(3-플루오로페닐)-4-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온. 다이클로로메탄(DCM)(20 mL) 및 트라이에틸아민(2 mL) 중의 6-브로모-4-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(160 mg, 0.53 mmol) 및 3-플루오로페닐보론산(224 mg, 1.6 mmol)의 혼합물에 구리(II) 아세테이트(48 mg, 0.26 mmol) 및 피리딘(0.13 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, 실리카 겔을 아세트산에틸(100 mL)로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵탄 중의 EtOAc 20 내지 50%)로 정제하여, 황색 비정질 검으로서의 원하는 미정제 생성물(180 mg, 86%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C21H13BrFNO에 대한 질량 계산치, 393.0; m/z 실측치, 394.0 [M+H]+.
단계 C: 6-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온. 무수 1,4-다이옥산(6 mL) 중의 6-브로모-2-(3-플루오로페닐)-4-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(100 mg, 0.25 mmol) 및 K3PO4(161 mg, 0.7 mmol)의 혼합물에 5-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(194 mg, 0.5 mmol), CuI(48 mg, 0.25 mmol) 및 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(36 mg, 0.25 mmol)을 각각 첨가하였다. 혼합물을 서서히 가열하고, 질소 하에 95℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸(50 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 20 내지 50%)로 정제하여, 백색 고체로서의 원하는 생성물(120 mg, 68%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C42H39FN4O3Si에 대한 질량 계산치, 694.3; m/z 실측치, 695.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 8.59 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (br d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.66 (br d, J = 7.07 ㎐, 4H), 7.34-7.53 (m, 12H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.08-7.19 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.88 (br q, J = 6.82 ㎐, 2H), 1.34 (br t, J = 6.82 ㎐, 3H), 1.07 (s, 9H) ppm.
단계 D: 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온. 테트라하이드로푸란(THF)(10 mL) 중의 6-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(120 mg, 0.17 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.17 mL, 0.17 mmol)의 테트라하이드로푸란(THF)용액(1 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하고, 아세트산에틸(50 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 30 내지 100%)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(50 mg, 수율 63%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C26H21FN4O3에 대한 질량 계산치, 456.2; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.55-8.65 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (br d, J = 8.59 ㎐, 1H), 7.39-7.56 (m, 6H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 4.64 (br d, J = 6.19 ㎐, 2H), 3.86 (q, J = 7.07 ㎐, 2H), 2.27 (t, J = 6.19 ㎐, 1H), 1.37 (br t, J = 7.07 ㎐, 3H) ppm.
단계 E: 라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-페닐-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 메탄올(5 mL) 중의 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-페닐아이소퀴놀린-1(2H)-온(20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 Pd/C(23 mg, 10%)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 수소 기체로 3회 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수소 분위기(15 psi) 하에 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 컬럼, 물 중의 20 내지 80% 구배 MeCN)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(7 mg, 수율 35%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C26H23FN4O3에 대한 질량 계산치, 458.2; m/z 실측치, 459.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.24-8.35 (m, 1H), 8.07 (br d, J = 9.09 ㎐, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.18 (br d, J = 7.07 ㎐, 2H), 6.84-6.98 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.29-4.39 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 5.56, 12.13 ㎐, 1H), 3.85 (q, J = 7.24 ㎐, 2H), 1.36 (t, J = 7.24 ㎐, 4H) ppm.
실시예 15: (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00081
단계 A. (S)-4-브로모-5-플루오로-2-(펜탄-2-일아미노)벤조니트릴. NMP(5 mL) 중의 4-브로모-2,5-다이플루오로벤조니트릴(1 g, 4.59 mmol)의 용액에 (S)-펜탄-2-아민(850.63 mg, 6.88 mmol, HCl 염) 및 DIPEA(1.78 g, 13.76 mmol, 2.40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 부었다. 수성상을 아세트산에틸(30 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL×3)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=1/0 내지 1/0)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(1.6 g, 3.93 mmol, 43% 수율, 70% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C12H14BrFN2에 대한 질량 계산치, 284.0; m/z 실측치, 285.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.71 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 5.78 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.56 - 1.37 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 ㎐, 3H), 1.00 - 0.95 (m, 3H).
단계 B. (S)-4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(펜탄-2-일아미노)벤조니트릴. 다이옥산(40 mL) 중의 (S)-4-브로모-5-플루오로-2-(펜탄-2-일아미노)벤조니트릴(1.4 g, 3.44 mmol)의 용액에 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(실시예 1, 단계 B, 1.04 g, 4.47 mmol), Cs2CO3(2.02 g, 6.19 mmol), KI(399.35 mg, 2.41 mmol), 트랜스-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(293.31 mg, 2.06 mmol) 및 CuI(327.26 mg, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 퍼징하여, 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(조건 A)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물(1.2 g, 2.22 mmol, 64.64% 수율, 81% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C24H28FN5O2에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+.
단계 C. (S)-4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(펜탄-2-일아미노)벤조산. EtOH(10 mL) 중의 (S)-4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(펜탄-2-일아미노)벤조니트릴(1.2 g, 2.22 mmol)의 용액에, NaOH 용액(4.04 g, 22.2 mmol, 22%)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, pH=6로 HCl(1N)을 첨가하였다. 수성상을 아세트산에틸(50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL×2)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 2/1)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물(730 mg, 1.60 mmol, 72% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C24H29FN4O4에 대한 질량 계산치, 456.2; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.70 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 5H), 6.87 (br d, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.79 (q, J = 7.4 ㎐, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 1.60 - 1.32 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.22 - 1.14 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
단계 D. (S)-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온. 0℃에서 DCM(3 mL) 중의 (S)-4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(펜탄-2-일아미노)벤조산(350 mg, 766.69 μmol)의 용액에 트라이포스겐(455.03 mg, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃로 가온하고 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, pH=6로 HCl(1N)을 첨가하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 2/1)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물(170 mg, 281.86 μmol, 37% 수율, 80% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C25H27FN4O5에 대한 질량 계산치, 482.2; m/z 실측치, 483.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.99 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 7.91 (br d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.41-1.28 (m, 6H), 0.96 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
단계 E. (S)-4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(펜탄-2-일아미노)벤즈아미드. 톨루엔(2 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로-아닐린(61.54 mg, 422.80 μmol)의 용액에 AlMe3(2 M, 281.86 μL)을 15℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔(1 mL) 중의 (S)-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온(170 mg, 281.86 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl(1N, 20 mL)에 붓고, 3분 동안 교반하였다. 수성상을 아세트산에틸(30 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL×2)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 4/1)로 정제하여, 시안색 고체로서의 표제 화합물(127 mg, 217.45 μmol, 77% 수율, 100% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C30H32ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 583.2; m/z 실측치, 584.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 7H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.95 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.85 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.51 (br s, 1H), 1.59 - 1.57(m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 ㎐, 3H).
단계 F. (S)-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
EtOH(1 mL) 중의 (S)-4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(펜탄-2-일아미노)벤즈아미드(107 mg, 183.20 μmol)의 용액에 HCHO(148.67 mg, 1.83 mmol, 136.40 μL, 37% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 튜브에서 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL)에 부었다. 수성상을 아세트산에틸(30 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL×2)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 황색 오일로서의 표제 화합물(170 mg, 미정제)을 얻었다. MS (ESI): C31H32ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 595.2; m/z 실측치, 596.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.90 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 7H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 3H), 1.26 - 1.24 (m, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 3H).
단계 G. (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온. TFA(1.5 mL) 중의 (S)-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온(170 mg, 미정제)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, RP HPLC(방법 A)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(20.94 mg, 41.39 μmol, 100% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C24H26ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 505.2; m/z 실측치, 506.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.90 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 1.8, 5.8 ㎐, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 4.83 - 4.70 (m, 2H), 4.67 (br d, J = 4.4 ㎐, 2H), 3.90 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 2.13 (br s, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 6H), 1.23 (dd, J = 6.8, 19.4 ㎐, 3H), 0.94 - 0.88 (m, 3H).
실시예 16: (S)-1-(sec-부틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00082
단계 A. 2,4,5-트라이플루오로벤조일 클로라이드. DCM(35 mL) 중의 2,4,5-트라이플루오로벤조산(4 g, 22.72 mmol)의 용액에 DMF(17 μL) 및 DCM(5 mL) 중의 (COCl)2(4.32 g, 34.07 mmol, 2.98 mL)의 용액을 25℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 황색 고체로서의 표제 화합물(4.4 g, 미정제)을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B. N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,4,5-트라이플루오로벤즈아미드. DCM(45 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로-아닐린(3.86 g, 26.53 mmol) 및 피리딘(8.74 g, 110.53 mmol)의 혼합물에 DCM(5 mL) 중의 2,4,5-트라이플루오로벤조일 클로라이드(4.30 g, 22.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(70 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(60 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/아세트산에틸(10:1, 30 mL)로 분쇄하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(5.6 g, 18.44 mmol, 83.43% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C13H6ClF4NO에 대한 질량 계산치, 303.0; m/z 실측치, 304.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.06 (ddd, J =7.2, 8.9, 10.4 ㎐, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 2H).
단계 C. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,5-다이플루오로벤즈아미드. DMSO(10 mL) 중의 N-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-2,4,5-트라이플루오로-벤즈아미드(500 mg, 1.65 mmol) 및 3-(벤질옥시메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온(423.38 mg, 1.82 mmol)의 혼합물에 K2CO3(274 mg, 1.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 28시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1N HCl(20 mL)을 첨가하여 켄칭한 다음에, EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL×2)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 3/1)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C25H20ClF3N4O3에 대한 질량 계산치, 516.1; m/z 실측치, 517.2 [M+H]+.
단계 D. (S)-4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(sec-부틸아미노)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로벤즈아미드. (2S)-부탄-2-아민(1 g, 13.67 mmol, 1.37 mL) 중의 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2,5-다이플루오로벤즈아미드(416 mg, 804 μmol)의 혼합물을 밀봉관에서 16시간 동안 140℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)를 첨가하여 켄칭한 다음, EtOAc(25 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=10/1 내지 3/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물(272 mg, 343.56 μmol, 42.72% 수율, 72% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C29H30ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 569.2; m/z 실측치, 570.2 [M+H]+.
단계 E. (S)-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-1-(sec-부틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온. EtOH(2 mL) 중의 (S)-4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(sec-부틸아미노)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로벤즈아미드(120 mg, 151 μmol)의 용액에 포름알데하이드(123.02 mg, 1.52 mmol, 112.86 μL, 37% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(SiO2, 석유 에테르:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물(75 mg, 100.51 μmol, 66.31% 수율, 78% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C30H30ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 581.2; m/z 실측치, 582.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.92 (d, J =10.8 ㎐, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 5H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 4.92 - 4.66 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 3.87 (q, J =7.2 ㎐, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.30 - 1.10 (m, 6H), 1.00 (td, J =7.4, 11.6 ㎐, 2H), 0.92 (t, J =7.6 ㎐, 2H).
단계 F. (S)-1-(sec-부틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온. DCM(2 mL) 중의 (S)-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-1-(sec-부틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온(75 mg, 100.51 μmol)의 용액에 N2 하에 -78℃에서 2시간 동안 BCl3(1 M, 301 μL)을 첨가하였다. 또 다른 BCl3(1M, 201 μL)을 -78℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 0℃에서 반응 혼합물을 H2O(15 mL)를 첨가하여 켄칭한 다음, DCM(10 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(조건 A)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(20.3 mg, 41.19 μmol, 41% 수율, 100% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C23H24ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 491.2; m/z 실측치, 492.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.91 (d, J =10.7 ㎐, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 2H), 4.84 - 4.71 (m, 2H), 4.69 (br s, 2H), 3.92 (q, J =7.2 ㎐, 2H), 3.74 (td, J =7.0, 14.0 ㎐, 1H), 2.09 (br s, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.43 (t, J =7.2 ㎐, 3H), 1.24 (dd, J =6.7, 19.6 ㎐, 3H), 0.99 (td, J =7.4, 11.6 ㎐, 3H).
실시예 17: (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(1-사이클로헥실에틸)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00083
단계 D에서, (2S)-부탄-2-아민 대신에 (S)-1-사이클로헥실에탄아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.90 (d, J =10.6 ㎐, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 4.69 (br d, J =4.3 ㎐, 2H), 3.92 (q, J =7.2 ㎐, 2H), 3.58 - 3.34 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 4H), 1.43 (t, J =7.2 ㎐, 3H), 1.30 - 1.09 (m, 6H), 1.05 - 0.88 (m, 2H).
실시예 18: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소부틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00084
단계 D에서, (2S)-부탄-2-아민 대신에 2-메틸프로판-1-아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H24ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 491.2; m/z 실측치, 492.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 1H), 1.01-0.98 (m, 6H).
실시예 19: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로부틸-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00085
단계 D에서, (2S)-부탄-2-아민 대신에 사이클로부탄아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H22ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 489.1; m/z 실측치, 490.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 4.72-4.66 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 3H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 1H).
실시예 20: 1-부틸-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00086
단계 D에서, (2S)-부탄-2-아민 대신에 부탄-1-아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H24ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 491.2; m/z 실측치, 492.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 4.85 - 4.73 (m, 2H), 4.67 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.91 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.41 - 3.28 (m, 2H), 2.12 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 5H), 0.95 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 21: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00087
단계 D에서, (2S)-부탄-2-아민 대신에 사이클로헥실메탄아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H28ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 531.2; m/z 실측치, 532.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.88 (d, J = 10.6 ㎐, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 4.86 - 4.72 (m, 2H), 4.67 (br d, J = 4.8 ㎐, 2H), 3.91 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.13 (br s, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.29 - 1.13 (m, 3H), 1.02 - 0.90 (m, 2H).
실시예 22: 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00088
단계 D에서, (2S)-부탄-2-아민 대신에 프로판-1-아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.MS (ESI): C22H22ClF2N5O3에 대한 질량 계산치, 477.1; m/z 실측치, 478.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.67 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.90 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 2.16 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.4 ㎐, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 23: (S)-1-(1-(1,3-다이옥산-2-일)에틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온.
Figure pct00089
단계 A. (S)-벤질(1-옥소프로판-2-일)카르바메이트. DCM(80 mL) 중의 (S)-벤질(1-하이드록시프로판-2-일)카르바메이트(2 g, 9.56 mmol)의 혼합물에 DMP(4.46 g, 10.51 mmol, 3.26 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨 용액(100 mL)으로 켄칭한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)으로 희석하여, 아세트산에틸(100 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL×1)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 백색 오일로서의 표제 화합물(2.14g, 미정제)을 얻었다.
단계 B. (S)-벤질(1-(1,3-다이옥산-2-일)에틸)카르바메이트. DCM(80 mL) 중의 (S)-벤질(1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(2.14 g, 10.33 mmol) 및 프로판-1,3-다이올(1.89 g, 24.78 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산(토식산, PTSA 또는 pTsOH)(711.32 mg, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)으로 켄칭하고, DCM(50 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=50/1 내지 1/1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(1.75 g, 6.53 mmol, 63.24% 수율, 99% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C14H19NO4에 대한 질량 계산치, 265.1; m/z 실측치, 266.3 [M+H]+.
단계 C. (S)-1-(1,3-다이옥산-2-일)에탄아민. THF(10 mL) 중의 벤질 N-[(1S)-1-(1,3-다이옥산-2-일)에틸]카르바메이트(1.7 g, 6.41 mmol)의 용액에 Pd/C(170 mg)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 하에서 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 25℃에서 감압하에 농축하여, 4 mL의 THF 용액을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D. (S)-2-((1-(1,3-다이옥산-2-일)에틸)아미노)-6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로니코틴아미드 . DMSO(4 mL) 중의 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-클로로-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로니코틴아미드(200 mg, 374.29 μmol) 및 (S)-1-(1,3-다이옥산-2-일)에탄아민(6.40 mmol, 4 mL의 THF 용액)의 혼합물에 CsF(227.42 mg, 1.50 mmol), 이어서 DIPEA(145.12 mg, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하여, EtOAc(15 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL×5)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=100/1 내지 10/1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(140 mg, 218.11 μmol, 58.27% 수율, 98% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C30H31F2N6O5Cl에 대한 질량 계산치, 628.2; m/z 실측치,629.3 [M+H]+.
단계 E. (S)-1-(1-(1,3-다이옥산-2-일)에틸)-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. (S)-2-((1-(1,3-다이옥산-2-일)에틸)아미노)-6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로니코틴아미드(120 mg, 190.76 μmol) 및 HCHO(57.28 mg, 1.91 mmol, 52.55μ L)의 용액을 EtOH(1.5 mL) 중의 마이크로파 튜브에 첨가하였다. 밀봉관을 2시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 EtOAc(20 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=50/1 내지 1/1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(90 mg, 127.76 μmol, 66.97% 수율, 91% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C31H31F2O5Cl에 대한 질량 계산치, 640.2; m/z 실측치, 641.2 [M+H]+.
단계 F. (S)-1-(1-(1,3-다이옥산-2-일)에틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. EtOAc(30 mL) 중의 (S)-1-(1-(1,3-다이옥산-2-일)에틸)-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온(90 mg, 140.39μ mol)의 용액에 N2 분위기 하에 Pd/C(5 mg)를 첨가하였다. 추가의 Pd/C(10%, 25 mg)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(100 mL)로 세정하였다. 이어서, 합한 유기 용액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(조건 D)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(18 mg, 32.67 μmol, 23% 수율, 100% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C24H25F2N6O5Cl에 대한 질량 계산치, 550.1; m/z 실측치, 551.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.16 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.96 - 4.75 (m, 3H), 4.68 (br s, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 2H), 4.10 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 2.13 (br s, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.36 - 1.28 (m, 4H).
실시예 24: (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온.
Figure pct00090
단계 A. (S)-아이소프로필 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(펜탄-2-일아미노)니코티네이트. DMSO(12 mL) 중의 아이소프로필 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-클로로-5-플루오로니코티네이트(1 g, 2.23 mmol)의 용액에 (2S)-펜탄-2-아민(302.95 mg, 2.45 mmol, HCl 염), DIPEA(863.78 mg, 6.68 mmol) 및 CsF(1.35 g, 8.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하여, EtOAc(20 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=1/0 내지 10/1)로 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물(800 mg, 1.59 mmol, 71% 수율, 99% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C26H34FN5O4에 대한 질량 계산치, 499.3; m/z 실측치, 500.3 [M+H]+.
단계 B. (S)-6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(펜탄-2-일아미노)니코틴아미드. DCM(4 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로아닐린(349.65 mg, 2.40 mmol)의 용액에, 25℃에서 AlMe3(2M, 1.60 mL)을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(2 mL) 중의 (S)-아이소프로필 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(펜탄-2-일아미노)니코티네이트(400 mg, 800.68 μmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 60℃로 가열하였다. 또 다른 Al(CH3)3(2M, 1.60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 HCl(2M, 10 mL)로 켄칭하고, 이어서 H2O(20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc 60 mL(20 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=1/0 내지 5/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물(240 mg, 340.49 μmol, 42.52% 수율, 83% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C29H31ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 584.2; m/z 실측치, 585.2 [M+H]+.
단계 C. (S)-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. EtOH(8 mL) 중의 (S)-6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-(펜탄-2-일아미노)니코틴아미드(100 mg, 170.93 μmol)의 용액에 HCHO(138.71 mg, 1.71 mmol, 127 μL, 37% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 HCHO(2.5 mL, 37% 순도) 및 EtOH(0.5 mL)에 용해시켰다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로파에서 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, EtOAc(15 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(SiO2, PE:EtOAc=3:2)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물(82 mg, 104.38 μmol, 61.07% 수율, 76% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C30H31ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 596.2; m/z 실측치, 597.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.42 - 7.29 (m, 7H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 4.97 - 4.81 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 1H), 1.39 - 1.34 (m, 4H), 1.29 - 1.22 (m, 6H), 0.94 - 0.89 (m, 3H).
단계 D. (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온. DCM(3 mL) 중의 (S)-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온(80 mg, 133.99 μmol)의 혼합물에 N2 하에 -78℃에서 한번에 BCl3(1M, 401.97 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고, DCM(10 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(조건 A)로 정제하여, 황백색 고체로서의 표제 화합물(20 mg, 39.06 μmol, 29.15% 수율, 99% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C23H25ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 506.2; m/z 실측치, 507.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.14 (d, J = 9.0 ㎐, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 2H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.5 ㎐, 2H), 3.91 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.11 (t, J = 6.5 ㎐, 1H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 6H), 1.23 (dd, J = 6.8, 19.8 ㎐, 3H), 0.94 - 0.89 (m, 3H).
실시예 25: 라세미-2-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00091
단계 A: 3-메틸부트-2-에닐 4,5-다이플루오로-2-요오도-벤조에이트. MeCN(240 mL) 중의 4,5-다이플루오로-2-요오도-벤조산(11.5 g, 40.49 mmol) 및 1-브로모-3-메틸-부트-2-엔(5.91 g, 39.68 mmol, 4.58 mL)의 용액에, K2CO3(11.19 g, 80.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(300 mL)로 희석하고, EtOAc(200 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 황색 오일로서의 표제 화합물(12 g, 34.08 mmol, 84 16% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.80 (dd, J 1= 7.6 ㎐, J 2= 9.6 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J 1 = 8.0 ㎐, J 2 = 10.8 ㎐, 1H), 5.50 - 5.45 (m, 1H), 4.83 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.79 (d, J = 8.0 ㎐, 6H).
단계 B: 3-메틸부트-2-에닐 4-[3-(벤질옥시메틸)-4-에틸-5-옥소-1,2,4-트라이아졸-1-일]-5-플루오로-2-요오도-벤조에이트. MeCN(100 mL) 및 DMF(50 mL) 중의 3-메틸부트-2-에닐 4,5-다이플루오로-2-요오도-벤조에이트(5 g, 14.20 mmol) 및 3-(벤질옥시메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-온(4.97 g, 21.30 mmol)의 용액에 K2CO3(3.93 g, 28.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고, EtOAc(200 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL×4)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1000 매쉬 실리카 겔, 석유 에테르/아세트산에틸=6/1 내지 3/1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(7.3 g, 12.51 mmol, 88.11% 수율, 96.9% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C24H25FIN3O4에 대한 질량 계산치, 565.1; m/z 실측치, 566.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.21 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 5H), 5.51 - 5.49 (m, 1H), 4.85 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.84 (dd, J 1= 11.2 ㎐, J 2= 14.4 ㎐, 2H), 1.80 (d, J = 8.0 ㎐, 6H), 1.53 (t, J = 6.4 ㎐, 3H).
단계 C: 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-1-옥소-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소크로만-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온. 톨루엔(200 mL) 중의 3-메틸부트-2-엔-1-일 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조에이트(4 g, 6.86 mmol), tBu3P-Pd-G2(351 28 mg, 685 μmol), N-사이클로헥실-N-메틸-사이클로헥산아민(1.47 g, 7.54 mmol, 1.60 mL)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. N-사이클로헥실-N-메틸-사이클로헥산아민(669.60 mg, 3.43 mmol) 및 클로로[(트라이-tert-부틸포스핀)-2-(2-아미노바이페닐)]팔라듐(II)(tBu3PPdG2)(175.64 mg, 342μ mol)를 15℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하여, 80℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 톨루엔을 제거한 후, H2O(200 mL)로 희석하고, EtOAc(150 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(100 mL×2)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(1000 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/아세트산에틸= 5/1 내지 3/1)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물(1.2 g, 2.68 mmol, 39.09% 수율, 97.7% 순도) 및 황색 오일로서의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-1-옥소-1H-아이소크로멘 -6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(1.1 g, 2.40 mmol, 34.95% 수율, 95.3% 순도)을 얻었다. 표제 화합물: 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-1-옥소-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소크로만-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온: MS (ESI): C24H24FN3O4에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.5 [M+H]+: MS (ESI): C24H24FN3O4에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.5 [M+H]+. MS (ESI): C24H24FN3O4에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3)δ = 7.96 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.09 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.58 - 4.56 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.85 (dd, J 1= 7.2 ㎐, J 2= 14.0 ㎐, 2H), 3.70 (t, J = 4.8 ㎐, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
단계 D. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드. DCM(2 mL) 중의 4-클로로-2-메틸-피리딘-3-아민(191 mg, 1.34 mmol)의 용액에 Al(CH3)3(2M, 692.33 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 15℃에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각하였다. DCM(2 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-1-옥소-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소크로만-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(200 mg, 446.67 μmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 18.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼린 HCl(1N) 수용액에 서서히 첨가하고, 이어서 EtOAc(40 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 염수(20 mL×2)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=1/1 내지 0/1)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물(250 mg. 99.58% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C30H31ClFN5O4에 대한 질량 계산치, 579.2; m/z 실측치, 580.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 8.38 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.44 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.33 (m, 3H), 2.52 (m, 3H), 1.63(m, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
단계 E. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. DCM(6 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-1-옥소-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소크로만-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(0.2 g, 343.35 μmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(59.00 mg, 515.03 μmol, 39.86 μL), TEA(104.23 mg, 1.03 mmol, 143.37 μL) 및 DMAP(4.19 mg, 34.34 μmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃로 가온시킨 다음, 15℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)에 부은 다음, EtOAc(10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL×2)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(SiO2, 석유 에테르/아세트산에틸=1/2)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(152 mg. 86.6% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C30H29ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 561.2; m/z 실측치, 562.3[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.41 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 10.8 ㎐, 1H,), 7.52 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 6H), 5.19 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.62 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 4.08 - 4.05 (m, 1H), 3.89 - 3.84 (m, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
단계 F. 라세미 2-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. DCM(1 mL) 중의 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(90 mg, 138.68 μmol)의 용액에 -78℃에서 BCl3(1M, 832.05 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)에 부은 다음, 희석하고 DCM(10 mL×6)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL×2)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 RP HPLC(조건 D)로 정제하여, 백색 고체로 얻은 표제 화합물(4.63 mg)을 얻었다. MS (ESI): C23H23ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 471.2; m/z 실측치, 472.2[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.41 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H,), 7.53 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.69 - 4.68 (m, 3H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 3H), 3.78 - 3.7 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 26: 7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00092
단계 A: (S)-아이소프로필 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)니코티네이트. DCM(2 mL) 중의 2-플루오로-5-메틸아닐린(74 μL, 1.109 g/mL, 0.66 mmol)의 용액에 THF (THF 중 LiHMDS 1M) 중의 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(880 μL, 1M, 0.88 mmol)의 용액을 -78℃에서 N2 유동 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, DCM(2 mL) 중의 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4(1H)-다이온(실시예 1, 단계 F, 100 mg, 0.22 mmol)의 용액을 이 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl에 부었다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(고정상: 불규칙적 SiOH 15 내지 40 μm 12 g, 이동상: 100% 헵탄 내지 20% 헵탄 구배, 80% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(30 mg, 수율 25.455%)을 얻었다. MS (ESI): C29H31F2N5O3에 대한 질량 계산치, 535.2; m/z 실측치, 536 [M+H]+.
단계 B: 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온 대신에 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 H의 대표적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C30H31F2N5O3에 대한 질량 계산치, 547.2; m/z 실측치, 548.3 [M+H]+.
단계 C: 7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온. DCM(0.465 mL) 중의 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온(31 mg, 0.0566 mmol)의 혼합물에, 삼염화붕소(메틸렌 클로라이드 중의 1M)(0.170 mL)를 질소 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH 몇 방울을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리패킹된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행함, 이동상 100% 헵탄 내지 70% 헵탄 구배, 30% EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물(18 mg, 수율 35%)을 얻었다. MS (ESI): C23H25F2N7O3에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.91 (d, J =10.76 ㎐, 1 H) 7.24 (s, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 4.68 (d, J =6.36 ㎐, 2 H) 3.75 - 3.99 (m, 3 H) 2.35 (s, 2 H) 1.42 (t, J =7.34 ㎐, 3 H) 1.18 - 1.30 (m, 5 H).
실시예 27: 4-(7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-5-플루오로니코티노니트릴.
Figure pct00093
단계 A: 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(3-시아노-5-플루오로피리딘-4-일)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤즈아미드. THF(0.5 mL) 중의 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤조산(실시예 1, 단계 E, 150 mg, 350 μmol)의 용액에, TEA (243 μL, 1.75 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(T3P)(THF 중의 50% 중량 용액)(408 μL, 0.7 mmol)를 각각 첨가하였다. 1분 후에, 활성화된 카르복실산 유도된 중간체를 THF(1.2 mL) 중의 4-아미노-5-플루오로니코티노니트릴(72 mg, 525 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축한 후에 EtOAc 및 물로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리패킹된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행함, 이동상 100% 헵탄 내지 70% 헵탄 구배, 30% EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물(43 mg, 수율 22.4%)을 얻었다. MS (ESI): C28H27F2N7O3에 대한 질량 계산치, 547.2; m/z 실측치, 548 [M+H]+.
단계 B: 4-(7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-5-플루오로니코티노니트릴.
7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온 대신에 4-7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-5-플루오로니코티노니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 H의 대표적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C29H27F2N7O3에 대한 질량 계산치, 559.2; m/z 실측치, 560.3 [M+H]+.
단계 C: 4-(7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-5-플루오로니코티노니트릴. 2-플루오로-5-메틸아닐린(10 mg, 수율 27%) 대신에 2-아미노-3-플루오로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는 실시예 26, 단계 C의 대표적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21F2N7O3에 대한 질량 계산치, 469.2; m/z 실측치, 470.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.93 (d, J =10.76 ㎐, 1 H) 7.54 - 7.63 (m, 1 H) 7.46 (s, 2 H) 4.88 (s, 2 H) 4.68 (d, J =6.36 ㎐, 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 3.94 - 4.13 (m, 1 H) 3.85 - 3.95 (m, 1 H) 3.91 (d, J =7.34 ㎐, 2 H) 1.42 (t, J =7.34 ㎐, 3 H) 1.32 (d, J =6.36 ㎐, 3 H) 1.26 (d, J =6.85 ㎐, 3 H).
실시예 28: 3-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00094
단계 A: 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(아이소프로필아미노)벤즈아미드. 4-아미노-5-플루오로니코티노니트릴 대신에 3-아미노-2-클로로-4-메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 27, 단계 A의 대표적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H30ClFN6O3에 대한 질량 계산치, 552.2; m/z 실측치, 553.0 [M+H]+.
단계 B: 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온. 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온 대신에 7-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-3-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 H의 대표적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C29H30ClFN6O3에 대한 질량 계산치, 564.2; m/z 실측치, 565.2 [M+H]+.
단계 C: 4-(7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-5-플루오로니코티노니트릴.
2-플루오로-5-메틸아닐린(27 mg, 수율 23%) 대신에 2-아미노-3-플루오로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는 실시예 26, 단계 C의 대표적인 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H24ClFN6O3에 대한 질량 계산치, 474.2; m/z 실측치, 475.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.27 (d, J =4.89 ㎐, 1 H) 7.91 (d, J =10.76 ㎐, 1 H) 7.21 (d, J =5.38 ㎐, 1 H) 7.17 (d, J =5.87 ㎐, 1 H) 4.93 (d, J =9.78 ㎐, 1 H) 4.69 (s, 2 H) 4.52 (d, J =10.27 ㎐, 1 H) 4.06 - 4.16 (m, 1 H) 3.92 (q, J =7.34 ㎐, 2 H) 2.33 (s, 3 H) 1.43 (t, J =7.34 ㎐, 3 H) 1.28 (d, J =6.36 ㎐, 6 H).
실시예 29: 3-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00095
단계 A에서, 2-플루오로-5-메틸아닐린 대신에 3-클로로-5-플루오로피리딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26, 단계 A 내지 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 478.1; m/z 실측치, 479.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.57 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 7.91 (d, J = 10.76 ㎐, 1 H) 7.27 (br s, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 4.69 (d, J =6.36 ㎐, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 1 H) 3.91 (q, J =7.17 ㎐, 2 H) 1.43 (t, J =7.34 ㎐, 3 H) 1.29 (d, J =6.85 ㎐, 3 H) 1.24 (d, J =6.85 ㎐, 3 H).
실시예 30: 3-(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00096
단계 A에서, 2-플루오로-5-메틸아닐린 대신에 2-아미노-3-클로로-6-메톡시피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 26, 단계 A 내지 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H24ClFN6O4에 대한 질량 계산치, 490.2; m/z 실측치, 491.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.95 (d, J =10.76 ㎐, 1 H) 7.66 (d, J =8.80 ㎐, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 6.69 (d, J =8.31 ㎐, 1 H) 4.87 - 5.07 (m, 2 H) 4.68 (d, J =6.36 ㎐, 2 H) 3.94 - 4.00 (m, 1 H) 3.93 - 3.99 (m, 2 H) 3.92 (s, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.90 (s, 1 H) 3.90 - 3.91 (m, 1 H) 1.42 (t, J =7.34 ㎐, 3 H) 1.28 (br d, J =6.36 ㎐, 6 H).
실시예 31:(S)-1-(sec-부틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온.
Figure pct00097
단계 E에서, 아이소프로필아민 대신에 (S)-부탄-2-아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 5, 단계 D 내지 단계 G와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClF2N6O3에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.14 (d, J =9.29 ㎐, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 4.84 - 4.94 (m, 1 H) 4.70 - 4.81 (m, 2 H) 4.68 (d, J =6.85 ㎐, 2 H) 3.91 (d, J =7.34 ㎐, 2 H) 2.13 (s, 1 H) 1.58 - 1.69 (m, 1 H) 1.50 - 1.56 (m, 1 H) 1.42 (t, J =7.34 ㎐, 3 H) 1.22 (dd, J =19.56, 6.85 ㎐, 3 H) 0.91 - 1.02 (m, 3 H).
실시예 32: 3-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온.
Figure pct00098
단계 A에서, 4-아미노-5-플루오로니코티노니트릴 대신에 3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 27, 단계 A 내지 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H26ClFN6O4에 대한 질량 계산치, 504.2; m/z 실측치, 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.01 (s, 1 H) 7.90 (d, J =10.76 ㎐, 1 H) 7.16 (d, J =5.87 ㎐, 1 H) 4.89 (d, J =10.27 ㎐, 1 H) 4.68 (d, J =6.36 ㎐, 2 H) 4.52 (d, J =10.27 ㎐, 1 H) 4.04 - 4.11 (m, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.91 (d, J =7.34 ㎐, 2 H) 2.18 (s, 2 H) 1.42 (t, J =7.09 ㎐, 3 H) 1.26 (dd, J =6.60, 1.71 ㎐, 6 H).
실시예 33: (S*)-6-[4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-1,2,4-트라이아졸-1-일]-7-플루오로-4-아이소프로페닐-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온.
Figure pct00099
단계 A: 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드. 4℃에서 DCM 1.5 mL 중의 2-클로로아닐린(205 mg, 1.61 mmol)의 용액에, 톨루엔 중의 트라이메틸알루미늄(2.0M, 0.78 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 4℃에서 27분 동안 교반한 후에, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하여, 4℃로 재냉각하였다. 혼합물에 DCM(2 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-1-옥소-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소크로만-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(실시예 25, 단계 C, 234 mg, 0.530 mmol)의 용액을 첨가하고, 4℃에서 50분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음과 1.5 mL 의 2N HCl 의 혼합물에 서서히 부어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 20 내지 70%), 이어서 RF-HPLC(Gemini C18 110A, 5 μM 100x30 mm, 10 mM NH4OH를 포함하는 물 중의 CH3CN 20 내지 100%, 60 mL/min)로 정제하여, 표제 화합물(164 mg, 54%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C30H30ClFN4O4에 대한 질량 계산치, 564.19; m/z 실측치, 565.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 7H), 7.14 (dt, J = 1.5, 7.6 ㎐, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 4H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.35 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
단계 B: 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 4℃에서 DCM(3.5 mL) 중의 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드(128 mg, 0.230 mmol) 및 DMAP(4.0 mg, 0.033 mmol)의 혼합물에 MsCl(30 μL, 0.39 mmol) 및 Et3N(0.10 mL, 0.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4℃ 내지 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 농축 후에, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 20 내지 70%)로 정제하여, 표제 화합물(110 mg, 89%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C30H28ClFN4O3에 대한 질량 계산치, 546.18; m/z 실측치, 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 - 7.90 (m, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 8H), 5.13 (s, 1H), 4.84 (s, 0.3 H), 4.72 (s, 0.7H), 4.61 (s, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 3.96 - 3.74 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 3H).
단계 C: 2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. -78℃에서 DCM(2.5 mL) 중의 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(82 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DCM(0.50 mL, 0.50 mmol) 중의 1.0M 삼염화붕소의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, MeOH 몇 방울을 첨가하였다. 실온까지 가온한 후에, 혼합물을 NH4Cl 수용액과 DCM에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축하고, RF-HPLC(Gemini C18 110A, 5 μM 100x30 mm, 10 mM NH4OH를 포함하는 물 중의 CH3CN 20 내지 100%, 60 mL/min)로 정제하여, 표제 화합물(63 mg, 92%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C23H22ClFN4O3에 대한 질량 계산치, 456.14; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 - 7.91 (m, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.26 (m, 3H), 5.13 (s, 1H), 4.82 (s, 0.3H), 4.71 (s, 0.7H), 4.62 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.67 (m, 4H), 2.76 (br s, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 34: (S*)-6-[4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-1,2,4-트라이아졸-1-일]-7-플루오로-4-아이소프로페닐-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온.
Figure pct00100
키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 30x250mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)를 통해 2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(49 mg)을 정제하여, 표제 화합물(24 mg, 49%)로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C23H22ClFN4O3에 대한 질량 계산치, 456.14; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 - 7.92 (m, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 3H), 5.12 (s, 1H), 4.82 (s, 0.3H), 4.70 (s, 0.7H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.18 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 4H), 3.14 - 2.86 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 35: (R*)-6-[4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-1,2,4-트라이아졸-1-일]-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온.
Figure pct00101
표제 화합물(24 mg, 49%)을 2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(49 mg, 실시예 33, 단계 C)의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 단리하였다. LCMS (ES-API): C23H22ClFN4O3에 대한 질량 계산치, 456.14; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 - 7.91 (m, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.21 (m, 3H), 5.12 (s, 1H), 4.82 (s, 0.3H), 4.70 (s, 0.7H), 4.60 (s, 2H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.74 (m, 4H), 3.11 - 2.84 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 36: ( S* )-2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00102
EtOAc(50 mL) 중의 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 33, 단계 B, 249 mg, 0.460 mmol) 및 10% Pd/C(48 mg, 0.046 mmol)의 혼합물을 13 psi H2 하에서 6시간 동안 수소화하였다. Celite® 패드를 통해 고체를 여과하여 제거한 후에, 여과액을 농축하여, 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 및 2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온의 혼합물(202 mg)을 3:1 비율로 얻었다.
TFA(1 mL) 중의 두 화합물(158 mg)의 혼합물을 75℃에서 10시간 동안 가열하고 농축하였다. 잔류물을 2 mL의 THF에 용해시키고, 1 mL의 2N K2CO3으로 2시간 동안 처리하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 DCM과 물에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축하고, RF-HPLC(Gemini C18 110A, 5 μM 100x30 mm, 10 mM NH4OH를 포함하는 물 중의 CH3CN 20 내지 100%, 60 mL/min)로 정제하여, 백색 폼으로서의 라세미체 2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(124 mg, 약 90%)을 얻었다. 키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 30x250mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)를 통해 이러한 라세미체를 정제하여, 표제 화합물(52 mg, 39%)로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C23H24ClFN4O3에 대한 질량 계산치, 458.18; m/z 실측치, 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 3H), 4.64 (br s, 2H), 4.28 (dd, J = 3.9, 13.2 ㎐, 0.6H), 4.16 (dd, J = 3.9, 12.2 ㎐, 0.4H), 3.90 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 0.4H), 3.70 - 3.59 (m, 0.6H), 2.77 - 2.49 (m, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 0.4H), 2.26 - 2.09 (m, 0.6H), 1.41 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 3H), 1.01 - 0.85 (m, 3H).
실시예 37: ( R* )-2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00103
2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물(52 mg, 39%)을 단리하였다. LCMS (ES-API): C23H24ClFN4O3에 대한 질량 계산치, 458.18; m/z 실측치, 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 4.66 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 4.29 (dd, J = 3.9, 12.7 ㎐, 0.6H), 4.16 (dd, J = 4.2, 12.5 ㎐, 0.4H), 3.91 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.80 (dd, J = 2.4, 12.7 ㎐, 0.4H), 3.66 (dd, J = 2.4, 12.7 ㎐, 0.6H), 2.60 - 2.60 (m, 0.6H), 2.60 - 2.51 (m, 0.4H), 2.48 - 2.29 (m, 1.4H), 2.26 - 2.10 (m, 0.6H), 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 3H), 1.00 - 0.83 (m, 3H).
실시예 38: 라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00104
단계 A: 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드. 2-클로로아닐린 대신에 2-플루오로-5-메틸아닐린을 사용하여 실시예 33, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물(340 mg, 85%)을 제조하였다. LCMS (ES-API): C31H32F2N4O4에 대한 질량 계산치, 562.24; m/z 실측치, 563.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.33 - 9.09 (m, 1H), 8.19 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.54 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 7.06 - 6.82 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.23 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 3.73 (m, 4H), 3.46 - 3.04 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.9 ㎐, 3H).
단계 B: 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 4℃에서 아르곤 하에 THF(50 mL) 중의 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드(280 mg, 0.500 mmol)의 용액에 Ph3P(166 mg, 0.630 mmol), 이어서 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(0.12 mL, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 0 내지 60%)로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을(81 mg, 30%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C31H30F2N4O3에 대한 질량 계산치, 544.23; m/z 실측치, 545.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 7.18 - 6.98 (m, 3H), 5.09 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 4.9, 12.2 ㎐, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
단계 C: 라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 표제 화합물(98 mg, 98%)을 실시예 33, 단계 C와 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS (ES-API): C24H24F2N4O3에 대한 질량 계산치, 454.18; m/z 실측치, 455.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 4.9, 12.7 ㎐, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 3H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 2.76 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 39: ( S* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00105
키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 30x250mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)를 통해 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(87 mg)을 정제하여, 표제 화합물(34 mg, 39%)로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C24H24F2N4O3에 대한 질량 계산치, 454.18; m/z 실측치, 455.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.16 - 6.97 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 4.9, 12.7 ㎐, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 3H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 2.72 - 2.51 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 40: ( R* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00106
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(87 mg, 실시예 38, 단계 C)의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물(37 mg, 43%)을 단리하였다. LCMS (ES-API): C24H24F2N4O3에 대한 질량 계산치, 454.18; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.62 (br s, 2H), 4.05 (dd, J = 4.9, 12.2 ㎐, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 2.83 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 41: ( S* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00107
단계 A: 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)-N-(o-톨릴)벤즈아미드. 2-클로로아닐린 대신에 o-톨루이딘을 사용하여 실시예 33, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물(433 mg, 87%)을 제조하였다. LCMS (ES-API): C31H33FN4O4에 대한 질량 계산치, 544.25; m/z 실측치, 545.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.59 - 8.40 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.48 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.83 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.10 - 2.89 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
단계 B: 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드 대신에 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)-N-(o-톨릴)벤즈아미드를 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물(179 mg, 58%)을 제조하였다. LCMS (ES-API): C31H31FN4O3에 대한 질량 계산치, 526.24; m/z 실측치, 527.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 2.2, 11.0 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 2.4, 6.8 ㎐, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 8H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 5.15 (s, 0.6H), 5.11 (s, 0.4H), 4.75 (s, 0.6H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 0.4H), 4.52 (s, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 3.97 - 3.68 (m, 4H), 2.27 (s, 1.7H), 2.22 (s, 1.3H), 1.85 (d, J = 7.8 ㎐, 3H), 1.36 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
단계 C: ( S* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 실시예 33, 단계 C와 유사한 방식으로 라세미체 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(139 mg, 94%)을 제조하였다. 키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 20x250mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)를 통해 이러한 라세미체를 정제하여, 표제 화합물(56 mg, 40%)로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C24H25FN4O3에 대한 질량 계산치, 436.19; m/z 실측치, 437.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 3.4, 6.8 ㎐, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 5.14 (s, 0.6H), 5.11 (s, 0.4H), 4.74 (s, 0.6H), 4.66 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 4.57 (s, 0.4H), 4.14 (dd, J = 4.6, 12.5 ㎐, 0.4H), 3.97 - 3.77 (m, 4H), 3.76 - 3.68 (m, 0.6H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.84 (d, J = 7.8 ㎐, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 42: ( R* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00108
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(139 mg)의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물(62 mg, 45%)을 단리하였다. LCMS (ES-API): C24H25FN4O3에 대한 질량 계산치, 436.19; m/z 실측치, 437.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 7.49 (dd, J = 3.9, 6.8 ㎐, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 5.15 (s, 0.5H), 5.11 (s, 0.5H), 4.75 (s, 0.5H), 4.67 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 4.57 (s, 0.5H), 4.14 (dd, J = 5.1, 12.5 ㎐, 0.5H), 3.99 - 3.77 (m, 4H), 3.72 (t, J = 4.4 ㎐, 0.5H), 2.27 (s, 1.5H), 2.22 (s, 1.5H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.84 (d, J = 7.8 ㎐, 3H), 1.42 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 43: ( S* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00109
EtOAc(20 mL) 중의 (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 41, 단계 C, 34 mg, 0.078 mmol) 및 10% Pd/C(9.0 mg, 0.0085 mmol)의 혼합물을 1 atm H2 풍선 하에서 16시간 동안 수소화하였다. 시린지 필터를 통해 고체를 여과하여 제거한 후에, 여과액을 농축하고, RF-HPLC(Gemini C18 110A, 5 μM 100x30 mm, 10 mM NH4OH를 포함하는 물 중의 CH3CN 20 내지 100%, 60 mL/min)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물(29 mg, 85%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C24H27FN4O3에 대한 질량 계산치, 438.21; m/z 실측치, 439.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 2.4, 11.2 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 4.66 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 4.24 (dd, J = 3.7, 12.5 ㎐, 0.5H), 4.07 (dd, J = 4.2, 13.0 ㎐, 0.5H), 3.91 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.75 (dt, J = 2.9, 12.5 ㎐, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 0.5H), 2.57 - 2.47 (m, 0.5H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 44: ( R* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00110
EtOAc(20 mL) 중의 (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 42, 36 mg, 0.082 mmol) 및 10% Pd/C(10 mg, 0.0094 mmol)의 혼합물을 1 atm H2 풍선 하에서 16시간 동안 수소화하였다. 시린지 필터를 통해 고체를 여과하여 제거한 후에, 여과액을 농축하고, RF-HPLC(Gemini C18 110A, 5 μM 100x30 mm, 10 mM NH4OH를 포함하는 물 중의 CH3CN 20 내지 100%, 60 mL/min)로 정제하여, 백색 폼으로서의 표제 화합물(25 mg, 69%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C24H27FN4O3에 대한 질량 계산치, 438.21; m/z 실측치, 439.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.35 - 7.09 (m, 4H), 4.59 (br s, 2H), 4.23 (dd, J = 3.9, 12.7 ㎐, 0.4H), 4.07 (dd, J = 3.9, 12.7 ㎐, 0.6H), 3.89 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.19 - 2.97 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 0.6H), 2.58 - 2.47 (m, 0.4H), 2.31 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 1.09 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.02 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 0.96 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 45: 라세미-2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00111
단계 A: 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드. 2-클로로아닐린 대신에 3-아미노-2-클로로-4-메틸피리딘을 사용하여, 실시예 33, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물(253 mg, 62%)을 제조하였다. LCMS (ES-API): C30H31ClFN5O4에 대한 질량 계산치, 579.20; m/z 실측치, 580.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.54 - 9.37 (m, 1H), 8.18 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.53 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 7.20 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.81 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드 대신에 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물(54 mg, 59%)을 제조하였다. LCMS (ES-API): C30H29ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 561.19; m/z 실측치, 562.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 7.19 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.93 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 3.86 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.71 (dd, J = 6.4, 12.7 ㎐, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
단계 C: 2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 실시예 33, 단계 C와 유사한 방식으로 표제 화합물(108 mg, 92%)을 제조하였다. LCMS (ES-API): C23H23ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 471.15; m/z 실측치, 472.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.52 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 5.1, 12.5 ㎐, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 3H), 3.71 (dd, J = 6.6, 12.5 ㎐, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 46: ( S* )-2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00112
키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 20x250mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)를 통해 2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(128 mg)을 정제하여, 표제 화합물(59 mg, 46%)로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C23H23ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 471.15; m/z 실측치, 472.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.34 - 8.18 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 3H), 4.27 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.83 (m, 3H), 3.78 - 3.64 (m, 0.5H), 3.51 (dd, J = 5.4, 12.2 ㎐, 0.5H), 2.56 (br s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 47: ( R* )-2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00113
2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(128 mg, 실시예 45, 단계 C)의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물(56 mg, 44%)을 단리하였다. LCMS (ES-API): C23H23ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 471.15; m/z 실측치, 472.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.31 - 8.19 (m, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 1H), 4.71 - 4.59 (m, 3H), 4.25 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.81 (m, 3H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.12 (br s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 1.91 - 1.70 (m, 3H), 1.40 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 48: ( S* )-2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00114
단계 A: 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드. 4℃에서 DCM(2.5 mL) 중의 5-클로로-3-메틸-4-아미노-1H-피라졸(186 mg, 1.41 mmol)의 현탁액에 톨루엔 중의 트라이메틸알루미늄(2.0M, 0.76 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였고, 현탁액이 투명한 용액으로 되었다. 4℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물에 DCM(2.5 mL) 중의 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-1-옥소-4-(프로프-1-엔-2-일)아이소크로만-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(250 mg, 0.570 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 12시간 동안 60℃로 가열하였다. 얼음을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 2M HCl 1.8 mL를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하여, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 30 내지 100%)로 정제하여, 투명한 오일로서의 표제 화합물을 얻었다. LCMS (ES-API): C28H30ClFN6O4에 대한 질량 계산치, 568.20; m/z 실측치, 569.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.11 - 8.93 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0, 7.3 ㎐, 1H), 7.45 (dd, J = 3.4, 10.3 ㎐, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 4.99 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드 대신에 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 실시예 38, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ES-API): C28H28ClFN6O3에 대한 질량 계산치, 550.19; m/z 실측치, 551.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.10 (s, 1H), 4.67 - 4.54 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.92 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 C: ( S* )-2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 실시예 33, 단계 C와 유사한 방식으로 라세미체 2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 제조하였다. 키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 30x250mm, 이동상: 80% CO2, 20% MeOH)를 통해 이러한 라세미체를 정제하여, 표제 화합물로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C21H22ClFN6O3에 대한 질량 계산치, 460.14; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.68 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.91 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.86 - 3.63 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 49: ( R* )-2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00115
2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C21H22ClFN6O3에 대한 질량 계산치, 460.14; m/z 실측치, 461.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.01 - 9.58 (m, 1H), 8.00 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.68 (d, J = 5.9 ㎐, 2H), 3.91 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.84 - 3.66 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.4 ㎐, 3H).
실시예 50: 회전장애 이성질체 1,( S* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00116
단계 A: 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)-N-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드. 2-클로로아닐린 대신에 2-메톡시-4-메틸피리딘-3-아민을 사용하여 실시예 33, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ES-API): C31H34FN5O5에 대한 질량 계산치, 575.25; m/z 실측치, 576.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.39 (s, 1H), 7.98 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 6.84 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 5H), 3.84 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 3.01 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.69 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드 대신에 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)-N-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)벤즈아미드를 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ES-API): C31H32FN5O4에 대한 질량 계산치, 557.24; m/z 실측치, 558.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 - 7.93 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 6.89 - 6.74 (m, 1H), 5.15 (s, 0.2H), 5.11 (s, 0.8H), 4.94 (s, 0.2H), 4.61 (s, 2H), 4.57 - 4.42 (m, 2.8H), 4.21 (dd, J = 4.6, 12.5 ㎐, 0.8H), 4.16 - 4.04 (m, 0.2H), 3.99 - 3.90 (m, 3H), 3.86 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.73 (br t, J = 4.6 ㎐, 1H), 3.59 (dd, J = 4.9, 12.7 ㎐, 0.8H), 3.48 (dd, J = 5.4, 0.2 ㎐), 2.26 (s, 0.7H), 2.21 (s, 2.3H), 1.84 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
단계 C: ( S* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 실시예 33, 단계 C와 유사한 방식으로 라세미체 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 제조하였다. 키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 30x250mm, 이동상: 75% CO2, 25% iPrOH)를 통해 이러한 라세미체를 정제하여, 표제 화합물로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C24H26FN5O4에 대한 질량 계산치, 467.20; m/z 실측치, 468.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 - 7.94 (m, 2H), 7.47 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 4.9 ㎐, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 6H), 3.48 (dd, J = 5.4, 12.2 ㎐, 1H), 2.78 - 2.51 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 51: 회전장애 이성질체 2,( S* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00117
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C24H26FN5O4에 대한 질량 계산치, 467.20; m/z 실측치, 468.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.05 - 7.92 (m, 2H), 7.49 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 4.4, 12.7 ㎐, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 5H), 3.73 (br t, J = 4.4 ㎐, 1H), 3.60 (dd, J = 4.4, 12.7 ㎐, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 52: 회전장애 이성질체 1,( R* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00118
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온의 키랄 SFC 정제로부터 제3 피크로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C24H26FN5O4에 대한 질량 계산치, 467.20; m/z 실측치, 468.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.9 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.84 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 6H), 3.48 (dd, J = 4.9, 12.2 ㎐, 1H), 2.84 - 2.57 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 53: 회전장애 이성질체 2, ( R* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00119
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온의 키랄 SFC 정제로부터 제4 피크로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C24H26FN5O4에 대한 질량 계산치, 467.20; m/z 실측치, 468.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.49 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 6.82 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 4.4, 12.7 ㎐, 1H), 4.00 - 3.79 (m, 5H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 4.4, 12.7 ㎐, 1H), 3.16 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 54: 회전장애 이성질체 1, ( S* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00120
단계 A: 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)-N-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)벤즈아미드. 2-클로로아닐린 대신에 2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-아민을 사용하여 실시예 33, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ES-API): C32H36FN5O5에 대한 질량 계산치, 589.27; m/z 실측치, 590.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.30 - 9.16 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.00 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 4H), 3.79 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.31 (t, J = 6.9 ㎐, 3H).
단계 B: 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온, 회전장애 이성질체 1 및 회전장애 이성질체 2. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드 대신에 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)-N-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)벤즈아미드를 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ES-API): C32H34FN5O4에 대한 질량 계산치, 571.26; m/z 실측치, 572.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 5.17 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.77 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
단계 C: 회전장애 이성질체 1, ( S* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 실시예 33, 단계 C와 유사한 방식으로 라세미체 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 제조하였다. 키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 30x250mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)를 통해 이러한 라세미체를 정제하여, 표제 화합물로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C25H28FN5O4에 대한 질량 계산치, 481.21; m/z 실측치, 482.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.65 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 6H), 3.77 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.66 (br t, J = 6.1 ㎐, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 55: 회전장애 이성질체 1, ( R* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00121
라세미체 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C25H28FN5O4에 대한 질량 계산치, 481.21; m/z 실측치, 482.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.66 (d, J = 5.4 ㎐, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 6H), 3.77 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 2.38 (br t, J = 5.9 ㎐, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.84 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 56: 회전장애 이성질체 2, ( S* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00122
단계 A: 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 실시예 54, 단계 B의 동일한 반응으로부터의 제2 분획으로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C32H34FN5O4에 대한 질량 계산치, 571.26; m/z 실측치, 572.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.18 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 회전장애 이성질체 2, ( S* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 실시예 33, 단계 C와 유사한 방식으로 라세미체 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 제조하였다. 키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 30x250mm, 이동상: 70% CO2, 30% EtOH)를 통해 이러한 라세미체를 정제하여, 표제 화합물로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C25H28FN5O4에 대한 질량 계산치, 481.21; m/z 실측치, 482.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.64 (d, J = 4.9 ㎐, 2H), 4.01 - 3.82 (m, 6H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 57: 회전장애 이성질체 2, ( R* )-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00123
라세미체 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C25H28FN5O4에 대한 질량 계산치, 481.21; m/z 실측치, 482.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.65 (br s, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 6H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 58: 회전장애 이성질체 1, ( S* )-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00124
단계 A: 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드. 2-클로로아닐린 대신에 2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-아민을 사용하여 실시예 33, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ES-API): C31H33ClFN5O4에 대한 질량 계산치, 593.22; m/z 실측치, 594.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.49 - 9.31 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.9 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 5H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 1H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
단계 B: 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드 대신에 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ES-API): C31H31ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 575.21; m/z 실측치, 576.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.21 - 4.05 (m, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 3H), 3.69 (dd, J = 6.1, 12.5 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 C: 회전장애 이성질체 1, (S*)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 실시예 33, 단계 C와 유사한 방식으로 라세미체 2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 제조하였다. 키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 30x250mm, 이동상: 75% CO2, 25% EtOH)를 통해 이러한 라세미체를 정제하여, 표제 화합물로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C24H25ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 485.16; m/z 실측치, 486.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 5.1, 12.5 ㎐, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 ㎐, 3H), 3.69 (dd, J = 6.4, 12.7 ㎐, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 59: 회전장애 이성질체 1, ( R* )-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00125
라세미체 2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C24H25ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 485.16; m/z 실측치, 486.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.66 (br d, J = 7.3 ㎐, 3H), 4.12 (dd, J = 4.9, 12.2 ㎐, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 ㎐, 3H), 3.69 (dd, J = 6.6, 12.5 ㎐, 1H), 2.71 - 2.48 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 60: 회전장애 이성질체 1, ( S* )-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00126
단계 A: 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 실시예 58, 단계 B의 동일한 반응으로부터의 제2 분획으로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C31H31ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 575.21; m/z 실측치, 576.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 5.4, 10.3 ㎐, 1H), 3.86 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.50 (dd, J = 5.4, 12.2 ㎐, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 회전장애 이성질체 1, ( S* )-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 실시예 33, 단계 C와 유사한 방식으로 라세미체 2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 제조하였다. 키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 30x250mm, 이동상: 75% CO2, 25% EtOH)를 통해 이러한 라세미체를 정제하여, 표제 화합물(8 mg, 23%)로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C24H25ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 485.16; m/z 실측치, 486.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 5.4, 9.8 ㎐, 1H), 3.91 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.50 (dd, J = 5.4, 12.2 ㎐, 1H), 2.70 - 2.43 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 61: 회전장애 이성질체 2, ( R* )-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00127
라세미체 2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C24H25ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 485.16; m/z 실측치, 486.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 5.4, 10.3 ㎐, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.50 (dd, J = 5.4, 12.2 ㎐, 1H), 2.88 - 2.61 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 62: 회전장애 이성질체 1, ( S* )-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00128
단계 A: 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드. 2-클로로아닐린 대신에 3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-아민을 사용하여, 실시예 33, 단계 A와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ES-API): C31H33ClFN5O5에 대한 질량 계산치, 609.22; m/z 실측치, 610.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.60 - 9.50 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 4.98 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.26 - 4.05 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.92 - 3.73 (m, 3H), 3.58 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 ㎐, 3H).
단계 B: 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드 대신에 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-5-플루오로-2-(1-하이드록시-3-메틸부트-3-엔-2-일)벤즈아미드를 사용하여, 실시예 33, 단계 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (ES-API): C31H31ClFN5O4에 대한 질량 계산치, 591.20; m/z 실측치, 592.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.07 - 7.94 (m, 2H), 7.51 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 5H), 5.16 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.08 (dd, J = 4.9, 12.2 ㎐, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.96 - 3.80 (m, 3H), 3.70 (dd, J = 6.6, 12.5 ㎐, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 C: 회전장애 이성질체 1, ( S* )-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 실시예 33, 단계 C와 유사한 방식으로 라세미체 2-(3-클로로-2- 메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 제조하였다. 키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 30x250mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)를 통해 이러한 라세미체를 정제하여, 표제 화합물로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C24H25ClFN5O4에 대한 질량 계산치, 501.16; m/z 실측치, 502.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.77 - 4.59 (m, 3H), 4.07 (dd, J = 5.4, 12.2 ㎐, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.3 ㎐, 3H), 3.70 (dd, J = 6.8, 12.2 ㎐, 1H), 2.48 (t, J = 6.1 ㎐, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
실시예 63: 회전장애 이성질체 1, ( R* )-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00129
라세미체 2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C24H25ClFN5O4에 대한 질량 계산치, 501.16; m/z 실측치, 502.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 3H), 4.14 - 3.97 (m, 4H), 3.90 (q, J = 7.0 ㎐, 3H), 3.70 (dd, J = 6.6, 12.5 ㎐, 1H), 2.54 (br t, J = 5.4 ㎐, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 64: 회전장애 이성질체 2, ( S* )-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00130
단계 A: 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 실시예 62, 단계 B의 반응으로부터의 제2 분획으로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C31H31ClFN5O4에 대한 질량 계산치, 591.20; m/z 실측치, 592.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 5H), 5.20 (d, J = 1.5 ㎐, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 10.3, 12.2 ㎐, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.86 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.51 (dd, J = 5.4, 12.2 ㎐, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.43 - 1.31 (m, J = 7.1 ㎐, 3H).
단계 B: 회전장애 이성질체 2, ( S* )-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 대신에 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 사용하여, 실시예 33, 단계 C와 유사한 방식으로 라세미체 2-(3-클로로-2- 메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온을 제조하였다. 키랄 SFC(고정상: Lux Cellulose-4 20x250mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH)를 통해 이러한 라세미체를 정제하여, 표제 화합물로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C24H25ClFN5O4에 대한 질량 계산치, 501.16; m/z 실측치, 502.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.09 - 7.93 (m, 2H), 7.50 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.21 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 4H), 3.90 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.51 (dd, J = 5.1, 12.0 ㎐, 1H), 2.40 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 65: 회전장애 이성질체 2, ( R* )-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00131
라세미체 2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물을 단리하였다. LCMS (ES-API): C24H25ClFN5O4에 대한 질량 계산치, 501.16; m/z 실측치, 502.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.50 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 4H), 3.90 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.52 (dd, J = 5.1, 12.0 ㎐, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
실시예 66: ( S* )-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00132
EtOAc(80 mL) 중의 2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(라세미체, 실시예 62, 단계 C, 170 mg, 0.340 mmol) 및 10% Pd/C(38 mg, 0.036 mmol)의 혼합물을 1 atm H2 풍선 하에서 3시간 동안 수소화하였다. Celite® 패드를 통해 고체를 여과하여 제거한 후, 여과액을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc 30 내지 70%) 및 키랄 SFC(고정상: CHIRACEL AD-H 20x250mm, 이동상: 88% CO2, 12% MeOH)로 정제하여, 표제 화합물(51 mg, 30%)로서 제1 피크를 얻었다. LCMS (ES-API): C24H27ClFN5O4에 대한 질량 계산치, 503.17; m/z 실측치, 504.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.11 - 7.91 (m, 2H), 7.56 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 3.9, 12.7 ㎐, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 3.56 (dd, J = 3.9, 12.7 ㎐, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 ㎐, 3H), 0.99 (d, J = 6.9 ㎐, 3H).
실시예 67: ( R* )-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00133
2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 66)의 키랄 SFC 정제로부터 제2 피크로서 표제 화합물(67 mg, 39%)을 단리하였다. LCMS (ES-API): C24H27ClFN5O4에 대한 질량 계산치, 503.17; m/z 실측치, 504.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 4.2, 12.5 ㎐, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.56 (dd, J = 4.4, 12.7 ㎐, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.04 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 ㎐, 3H).
실시예 68: ( R* )-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00134
단계 A. tert -부틸 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조에이트. 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조산(3 g, 10.56 mmol)을 THF(30 mL)에 용해시킨 다음, Boc2O (4.6 g, 21.13 mmol), 이어서 DMAP(645 mg, 5.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 하룻밤 동안 50℃에서 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸(100 mL)로 희석한 다음, 염수(20 mL×2)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 아세트산에틸 0 내지 5%)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물(2.85 g, 8.38 mmol, 79.33% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.77 (dd, J =7.6, 9.5 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J =8.1, 10.8 ㎐, 1H), 1.62 (s, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -131.13 - -131.55 (m, 1F), -136.65 - -136.97 (m, 1F).
단계 B. tert -부틸 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조에이트. DMF(30 mL) 중의 tert-부틸 4,5-다이플루오로-2-요오도벤조에이트(3.18 g, 9.35 mmol), 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(2.62 g, 11.22 mmol) 및 Cs2CO3(6.09 g, 18.70 mmol)의 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 고체를 200 mL 아세트산에틸로 헹구었다. 여과액을 염수(50 mL× 3)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 아세트산에틸 0 내지 40%)로 정제하여, 무색 점착성 물질로서의 표제 화합물(4.98 g, 9.00 mmol, 96.25% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C23H25FIN3O4에 대한 질량 계산치, 553.1; m/z 실측치, 554.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.16 (d, J =7.1 ㎐, 1H), 7.62 (d, J =10.8 ㎐, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.84 (q, J =7.1 ㎐, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.35 (t, J =7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -119.09 (dd, J =7.0, 10.6 ㎐, 1F).
단계 C. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조산. TFA(10 mL)를 DCM(50 mL) 중의 tert-부틸 4-(3-((벤질옥시) 메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조에이트(4.98 g, 9.00 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 실온에서 30분 동안 석유 에테르 60 mL로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 석유 에테르 20 mL로 헹구었다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물(4.05 g, 8.15 mmol, 90.50% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C19H17FIN3O4에 대한 질량 계산치, 497.0; m/z 실측치, 498.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ = 8.16 (d, J =7.3 ㎐, 1H), 7.78 (d, J =11.0 ㎐, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (q, J =7.2 ㎐, 2H), 1.23 (t, J =7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) δ = -119.91 (s, 1F).
단계 D. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조일 클로라이드. SOCl2(14 mL) 중의 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조산(3.5 g, 7.04 mmol)의 용액을 15분 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 톨루엔(25 mL×2)과 공증발시켜, 황색 점착성 물질로서의 표제 화합물(3.63 g, 미정제, 7.04 mmol)을 얻고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 E. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)- N -(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-요오도- N -(3-메틸부트-2-엔-1-일)벤즈아미드.
4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조일 클로라이드(3.63 g, 미정제, 7.04 mmol)를 DCM(7 mL)에 용해시키고, 빙욕을 사용하여 0℃에서 DCM(14 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로-N-(3-메틸부트-2-엔-1-일)아닐린(1 g, 4.68 mmol) 및 Et3N(1.42 g, 14.04 mmol)의 미리 냉각된 용액에 서서히 적가한 다음, DMAP(57 mg, 466.57 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 100 mL에 서서히 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(100 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 아세트산에틸 0 내지 70%)로 정제하여, 황색 점착성 물질로서의 표제 화합물(3.14 g, 4.53 mmol, 96.83% 수율, 100% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C30H28ClF2IN4O3에 대한 질량 계산치, 692.1; m/z 실측치, 693.1 [M+H]+.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.13 - 7.97 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 6H), 7.21 - 6.90 (m, 3H), 5.36 - 5.18 (m, 1H), 4.81 (dd, J =6.8, 14.3 ㎐, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 2H), 1.64 (d, J =16.3 ㎐, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.39 - 1.30 (m, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -110.71 (br s, 1F), -118.52 - -119.88 (m, 1F).
단계 F. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2 H )-온. DMF(35 mL) 중의 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-요오도-N-(3-메틸부트-2-엔-1-일)벤즈아미드(3.34 g, 4.82 mmol)의 용액에, 테트라부틸암모늄 브로마이드(4.66 g, 14.46 mmol), 아세트산칼륨(946 mg, 9.64 mmol) 및 Pd(OAc)2(1.08 g, 4.82 mmol)를 각각 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에서 하룻밤 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, Celite® 패드를 통해 여과하였다. 고체를 아세트산에틸 200 mL로 헹구었다. 여과액을 염수(50 mL×3)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중 아세트산에틸 0 내지 70%)로 정제하였다. 이를 분취용 역상 HPLC(고정상: YMC-Triart Prep C18, 7 μm, 150 × 40 mm; 이동상: H2O (0.05% NH3H2O) (A) - MeCN (B), 등용매 용리: 11분에 걸쳐 A 중의 B 73%, 유량: 25 mL/min)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(1.2 g, 2.12 mmol, 44% 수율, 100% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C30H27ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 564.2; m/z 실측치, 565.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.03 (d, J =10.8 ㎐, 1H), 7.50 (d, J =6.8 ㎐, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.14 (d, J =1.3 ㎐, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 4H), 1.84 (d, J =11.8 ㎐, 3H), 1.36 (t, J =7.3 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -115.83 (s, 1F), -116.65 (s, 1F), -120.75 (s, 1F), -120.82 (s, 1F).
단계 G. ( S* )-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2 H )-온 및( R )-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2 H )-온. TFA(12 mL) 중의 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(1.2 g, 2.12 mmol)의 용액을 N2 하에서 하룻밤 동안 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, MeOH(10 mL)에 용해시킨 다음, K2CO3(800 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하여, 필터 케이크를 MeOH 30mL로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리: 석유 에테르 중 아세트산에틸 0 내지 100%)로 정제하였다. 이를 분취용 역상 HPLC(고정상: Welch 다이올, 5 μm, 150 × 25 mm; 이동상: 헥산 (A) - EtOH(0.5% NH3H2O) (B), 구배 용리: 13분에 걸쳐 A 중의 B 5 내지 95%, 유량: 30 mL/min)로 정제하여, 라세미 표제 화합물과 이성질체 부산물의 혼합물인 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로판-2-일리덴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(500 mg, 1.05 mmol, 49% 수율)을 백색 고체로서 얻어 추가의 정제 없이 수행하였다.
상기 혼합물(400 mg)을 SFC(고정상: DAICEL CHIRALPAK IG, 10 μm, 250 × 50 mm; 이동상: 초임계 CO2 (A) - EtOH(0.1% NH3H2O)(B), 등용매 용리: A 중 B 35%, 유량: 80 mL/min)로 분리하여 다음을 얻었다:
제1 용리 분획: (S)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(238 mg)의 불순 혼합물;
제2 용리 분획: 백색 분말로서의 표제 화합물인 (R)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(150 mg, 315.86 μmol, 37.50% 수율, 100% 순도). MS (ESI): C23H21ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 474.1; m/z 실측치, 475.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.04 (d, J =10.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J =6.8 ㎐, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.68 (d, J =6.4 ㎐, 2H), 4.05 - 3.96 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 4H), 2.07 (t, J =6.2 ㎐, 1H), 1.84 (d, J =11.7 ㎐, 3H), 1.42 (t, J =7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -115.84 - -115.90 (m, 1F), -116.69 (dd, J =11.0, 2.9 ㎐, 1F), -120.85 - -120.98 (m, 1F).
실시예 69: ( S* )-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2 H )-온.
Figure pct00135
실시예 68, 단계 G의 제1 용리 분획(238 mg)을 SFC(고정상: Phenomenex-Cellulose-2, 5 μm, 250 × 30 mm; 이동상: 초임계 CO2 (A) - MeOH(0.1% NH3H2O)(B), 등용매 용리: A 중 B 35%, 유량: 60 mL/min)로 분리하여 다음을 얻었다:
제1 용리 분획: 백색 분말로서의 (S*)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(140 mg, 294.81 μmol, 35.00% 수율, 100% 순도). MS (ESI): C23H21ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 474.1; m/z 실측치, 475.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.04 (d, J =10.8 ㎐, 1H), 7.51 (d, J =6.8 ㎐, 1H), 7.31 (dd, J =6.4, 3.2 ㎐, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.68 (d, J =6.4 ㎐, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 4H), 2.08 (t, J =6.6 ㎐, 1H), 1.84 (d, J =11.7 ㎐, 3H), 1.42 (t, J =7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -115.84 - -115.90 (m, 1F), -116.69 (dd, J =11.0, 2.9 ㎐, 1F), -120.85 - -120.99 (m, 1F).
실시예 70: ( S* )-4-(( RS )-sec-부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2 H )-온.
Figure pct00136
단계 A. 에틸 3- 메틸펜트 -2- 에노에이트. 톨루엔(65 mL) 중의 2-부타논(51.74 g, 717.62 mmol) 및 (카베톡시메틸렌)트라이페닐포스포란(50 g, 143.52 mmol)의 용액에 벤조산(3.5 g, 28.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 헥산(100 mL)으로 희석하고 여과하였다. 필터 케이크를 헥산(50 mL)으로 세정하였다. 여과액을 0 내지 2℃에서 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리: 석유 에테르 중의 아세트산에틸 0 내지 10%)로 정제하여, 무색 액체로서의 표제 화합물(25 g, 미정제, 60% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒,CDCl3) δ = 5.70 - 5.57 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 2.62 (q, J =7.6 ㎐, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 3H), 1.87 (d, J =1.2 ㎐, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.09 - 1.03 (m, 3H).단계 B. 3-메틸펜트-2-엔-1-올.
단계 B: 3-메틸펜트-2-엔-1-올. 수소화다이아이소부틸알루미늄(톨루엔 중의 1M 용액, 118 mL, 118 mmol)을 -78℃로 냉각하였다. 톨루엔(40 mL) 중의 에틸 3-메틸펜트-2-에노에이트(20 g, 미정제, 70% 순도)를 N2 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 0℃에서 포화 주석산칼륨나트륨 500 mL로 서서히 부었다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 Celite®로 여과하였다. 고체를 DCM/아세트산에틸(v/v, 3/1, 300 mL)로 헹구고, 여과액을 DCM(200 mL×3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 농축하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리: 석유 에테르 중의 DCM 0 내지 100%, 이어서 DCM 중의 아세트산에틸 0 내지 30%)로 정제하여, 무색 액체로서의 표제 화합물(7 g, 69.89 mmol, 2 단계의 56.81% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 5.46 - 5.35 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 3H).
단계 C. 3-메틸펜트-2-엔알. 데스-마틴 페리오디난(10.2 g, 23.96 mmol)을 DCM(20 mL) 중의 3-메틸펜트-2-엔-1-올(2 g, 19.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드로 여과하고, 고체를 DCM 50 mL로 헹구었다. 여과액을 포화 NaHCO3 수용액(50 mLx2)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 0 내지 2℃에서 농축하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 등용매 용리: DCM)로 정제하여, 무색 액체로서의 표제 화합물(1.5 g, 15.28 mmol, 76.54% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 10.04 - 9.91 (m, 1H), 5.90 - 5.78 (m, 1H), 2.58 (q, J =7.6 ㎐, 1H), 2.23 (d, J =7.3 ㎐, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.96 (d, J =1.1 ㎐, 1H), 1.16 (t, J =7.6 ㎐, 1H), 1.09 (t, J =7.4 ㎐, 2H).
단계 D. 2-클로로-6-플루오로- N -(3-메틸펜트-2-엔-1-일리덴)아닐린. N2 하에서 0℃에서, Et3N(4.6 mL, 32.98 mmol)을 DCM(18 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로아닐린(1.2 g, 8.24 mmol) 및 3-메틸펜트-2-엔알(971 mg, 9.89 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, TiCl4(DCM 중의 1M 용액, 5 mL, 5 mmol)를 적가하여, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고 추가로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 100 mL에 부었다. 혼합물이 혼탁해져, Celite® 패드를 통해 여과하였다. 고체를 DCM(100 mL)으로 헹구었다. 여과액을 분리하고, 수성층을 DCM(50 mL×3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 DCM 0 내지 5%)로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물(1.3 g, 5.76 mmol, 69.87% 수율)을 얻었다.
단계 E. 2 - 클로로 -6- 플루오로 - N - (3-메틸펜트-2-엔-1-일)아닐린 . 실온에서 MeOH(20 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로-N-(3-메틸펜트-2-엔-1-일리덴)아닐린(1.3 g, 5.76 mmol)의 용액에 NaBH4(218 mg, 5.76 mmol)를 첨가하고, 1시간 간격 후, 또 다른 배치의 NaBH4(218 mg, 5.76 mmol)를 첨가하였다. 총 NaBH4(1.09 g, 28.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 NaBH4(218 mg, 5.76 mmol)를 첨가하고, 1시간 간격 후, 또 다른 배치의 NaBH4(218 mg, 5.76 mmol)를 첨가하였다. 총 NaBH4(1.09 g, 28.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 아세트산에틸(50 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 염수 50 mL로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리제: 석유 에테르 중의 DCM 0 내지 5%)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물(430 mg, 1.89 mmol, 32.78% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.84 (ddd, J =1.3, 8.3, 12.2 ㎐, 1H), 6.63 - 6.52 (m, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 3.85 (d, J =5.6 ㎐, 2H), 3.73 (s, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 3H).
단계 F. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)- N -(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-요오도- N -(3-메틸펜트-2-엔-1-일)벤즈아미드. 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-플루오로-2-요오도벤조일 클로라이드(917 mg, 미정제, 1.78 mmol)를 DCM(4 mL)에 용해시키고, 빙욕을 사용하여 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로-N-(3-메틸펜트-2-엔-1-일)아닐린(270 mg, 1.19 mmol) 및 Et3N(360 mg, 3.56 mmol)의 미리 냉각된 용액에 서서히 적가한 다음, N2 하에서 DMAP(14.5 mg, 118.69 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3(20 mL) 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM(20 mL×3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리제: 석유 에테르 중의 아세트산에틸 0 내지 40%)로 정제하여, 황색 점착성 물질로서의 표제 화합물(730 mg, 947.35 μmol, 79.90% 수율, 92% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C31H30ClF2IN4O3에 대한 질량 계산치, 706.1; m/z 실측치, 707.1 [M+H]+.
단계 G. 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(부트-1-엔-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2 H )-온. DMF(7.3 mL) 중의 4-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-요오도-N-(3-메틸부트-2-엔-1-일)벤즈아미드(730 mg, 947.35 μmol, 92% 순도)의 용액에, TBAB (916 mg, 2.84 mmol), AcOK (186 mg, 1.90 mmol), Pd(OAc)2 (212.7 mg, 947.40 μmol)를 각각 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에서 하룻밤 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, Celite® 패드를 통해 여과하였다. 고체를 아세트산에틸 200 mL로 헹구었다. 여과액을 염수(50 mL×3)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리제: 석유 에테르 중 아세트산에틸 0 내지 70%)로 정제하였다. 이를 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Uni C18, 5 μm, 150 × 40 mm; 이동상: 물 (0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3) (A) - MeCN (B), 등용매 용리: 8분에 걸쳐 A 중의 B 70 내지 100%, 유량: 25 mL/min)로 추가로 정제하여, 추가의 이성질체로 오염된, 표제 화합물(290 mg, 500.83 μmol, 52.87% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다. MS (ESI): C31H29ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 578.2; m/z 실측치, 579.1 [M+H]+.
단계 H. 4-( sec -부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2 H )-온 및 4-( sec -부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로아이소퀴놀린-1(2 H )-온. 아세트산에틸(18 mL) 중의 이전 단계의 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(부트-1-엔-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 및 이성질체(290 mg, 500.83 μmol)의 혼합물의 용액에 Pd/C(10%, 133 mg, 124.98 μmol)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기하고, H2로 수회 퍼지하였다. 혼합물을 H2(15 psi) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Uni C18, 5 μm, 150 × 40 mm; 이동상: 물 (0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3) (A) - MeCN (B), 등용매 용리: 8분에 걸쳐 A 중의 B 45 내지 75%, 유량: 25 mL/min)로 정제하여, 백색 고체로서의 4-(sec-부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온 및 4-(sec-부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로아이소퀴놀린-1(2H)-온(165 mg, 336.10 μmol, 67% 수율)의 혼합물을 얻었다. 혼합물(154 mg, 313.69 μmol)을 SFC(고정상: DAICEL CHIRALPK AY-H, 5 μm, 250 × 30 mm; 이동상: 초임계 CO2 (A) - EtOH(0.1% NH3.H2O)(B), 등용매 용리: 70 mL/min으로 A 중 B 30%)로 분리하여, 모두 백색 고체로서 제1 용리 분획(분획 1, 80 mg) 및 제2 용리 혼합물(분획 2, 60 mg)을 얻었다.
분획 1(80 mg)을 SFC(고정상: Phenomenex-Cellulose-2, 10 μm, 250 × 30 mm; 이동상: 초임계 CO2 (A) - MeOH(0.1% NH3.H2O)(B), 등용매 용리: 60 mL/min으로 A 중 B 30%)로 분리하여,
백색 분말로서의 (S*)-4-((RS)-sec-부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 70, 55 mg, 112.03 μmol, 35.71% 수율, 100% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C24H25ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 490.2; m/z 실측치, 491.2 [M+H]+.
1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 4.66 (d, J =5.5 ㎐, 2H), 4.28 - 4.04 (m, 1H), 3.91 (q, J =7.1 ㎐, 2H), 3.79 - 3.63 (m, 1H), 2.97 - 2.65 (m, 1H), 2.48 (br t, J =5.3 ㎐, 1H), 2.26 - 2.02 (m, 1H), 1.42 (t, J =7.3 ㎐, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 1.00 (dd, J =6.7, 12.7 ㎐, 2H), 0.95 - 0.86 (m, 4H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -115.36 - -117.45 (m, 1F), -121.48 - -121.56 (m, 1F).
실시예 71: ( R* )-4-(( S* )- sec -부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2 H )-온.
Figure pct00137
분획 2(실시예 70, 단계 H, 60 mg)를 SFC(고정상: DAICEL CHIRALPAK AY-H, 5 μm, 250 × 30 mm; 이동상: 초임계 CO2 (A) - EtOH (0.1% NH3.H2O) (B), 등용매 용리: 70 mL/min으로 A 중 B 30%)로 분리하고, 제1 용리 화합물을 단리하여, 백색 분말로서의 표제 화합물(32 mg, 64.92 μmol, 20.69% 수율, 99.59% 순도)을 얻었다. MS (ESI): C24H25ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 490.2; m/z 실측치, 491.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.99 (dd, J =6.1, 10.9 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J =6.9, 9.9 ㎐, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 4.68 (d, J =6.0 ㎐, 2H), 4.29 - 4.07 (m, 1H), 3.92 (q, J =7.3 ㎐, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 2.97 - 2.73 (m, 1H), 2.24 (t, J =6.3 ㎐, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.43 (t, J =7.2 ㎐, 3H), 1.24 - 1.16 (m, 1H), 0.99 (d, J =6.8 ㎐, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 4H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -115.43 - -116.54 (m, 1F), -121.15 - -121.93 (m, 1F).
실시예 72: ( R* )-4-( R* )- sec -부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6- (4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2 H )-온.
Figure pct00138
제2 용리 화합물을 단리하여 표제 화합물을 얻는 것을 제외하고는 실시예 71에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H25ClF2N4O3에 대한 질량 계산치, 490.2; m/z 실측치, 491.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.99 (dd, J =3.8, 11.0 ㎐, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.12 (dt, J =1.9, 8.5 ㎐, 1H), 4.68 (d, J =3.8 ㎐, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 1H), 3.92 (q, J =7.3 ㎐, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.43 (t, J =7.2 ㎐, 3H), 1.24 - 1.11 (m, 1H), 1.02 (d, J =6.5 ㎐, 2H), 0.94 - 0.87 (m, 4H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -116.57 (br d, J =37.2 ㎐, 1F), -121.48 - -121.60 (m, 1F).
실시예 73:라세미 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00139
단계 A. 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부트-2-엔알. -78℃에서 무수 에틸 에테르(96 mL) 중의 에틸 3-(트라이플루오로메틸)크로토네이트(4.9 g, 26.9 mmol)의 용액에, 수소화다이아이소부틸알루미늄(32.3 mL, 32.3 mmol)의 헥산 용액(1 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 에테르(50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 농축하여, 무색 오일로서의 원하는 미정제 생성물(수율, 2.05 g, 55%)을 얻고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 10.11 (d, J = 6.61 ㎐, 1H), 6.41 (br d, J = 6.61 ㎐, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm.
단계 B. N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-이민. 0℃에서 무수 다이클로로메탄(30 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로아닐린(1.8 g, 12.4 mmol) 및 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부트-2-엔알(2.05 g, 14.8 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(5.2 mL, 37 mmol)을 첨가하고, 이어서 TiCl4(1.9 g, 9.9 mmol)를 서서히 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 25℃로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하고, 여과액을 다이클로로메탄과 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 ISCO 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 20 내지 40%)로 정제하여, 황색 오일로서의 원하는 생성물(수율, 1.8 g, 55%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 2.45, 9.29 ㎐, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 6.85-6.97 (m, 1H), 6.61 (dt, J = 5.62, 8.19 ㎐, 1H), 2.14 (d, J = 0.98 ㎐, 3H) ppm.
단계 C. 2-클로로-6-플루오로-N-(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-일)아닐린. 25℃에서 메탄올(10 mL) 중의 N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-이민(1.8 g, 6.8 mmol)의 용액에 NaBH4(0.26 g, 6.8 mmol)를 첨가하고, 1시간의 간격 후에, 또 다른 배치의 NaBH4(0.26 g, 6.8 mmol)를 첨가하였다. 총 3 당량의 NaBH4(0.77 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 혼합물을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 5 내지 25%)로 정제하여, 담황색 오일로서의 원하는 생성물(수율, 1.4 g, 77%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C11H10ClF4N에 대한 질량 계산치, 267.0; m/z 실측치, 268.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.00-7.13 (m, 1H), 6.86-6.98 (m, 1H), 6.66-6.78 (m, 1H), 6.52-6.69 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 4.01-4.07 (m, 2H), 1.82 (s, 3H) ppm.
단계 D. 4-브로모-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-요오도-N-(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-일)벤즈아미드. 4-브로모-2-요오도벤조산(2.6 g, 7.8 mmol)을 주입한 플라스크에 SOCl2(7 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15분 동안 가열한 다음, 25℃로 냉각시키고, 농축하여, 황백색 고체로서의 미정제 4-브로모-2-요오도벤조일 클로라이드를 얻었다. 미정제 4-브로모-2-요오도벤조일 클로라이드를 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 다음, 미리 냉각된 2-클로로-6-플루오로-N-(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-일)아닐린(1.4 g, 5.2 mmol) 및 트라이에틸아민(2.2 mmol, 16 mmol)의 다이클로로메탄 용액(20 mL)에 0℃에서 서서히 적가한 후에, 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)(6 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온하고 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 10 내지 30%)로 정제하여, 갈색 오일로서의 원하는 생성물(2.7 g, 90%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C18H12BrClF4INO에 대한 질량 계산치, 574.9; m/z 실측치, 576.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 7.90-8.02 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 1H), 7.12-7.23 (m, 2H), 6.88-7.04 (m, 1H), 6.18-6.33 (m, 1H), 4.90 (br dd, J = 6.36, 15.16 ㎐, 1H), 4.28 (br dd, J =7.34, 15.16 ㎐, 1H), 1.71 (s, 3H) ppm.
단계 E: 라세미-6-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 25℃에서 무수 N,N-다이메틸포름아미드(40 mL) 중의 4-브로모-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-2-요오도-N-(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸부트-2-엔-1-일)벤즈아미드(2.7 g, 4.7 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(4.5 g, 14 mmol) 및 아세트산칼륨(0.92 g, 9.4 mmol)의 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트(1.0 g, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여, 질소 하에 85℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 25℃로 냉각하고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 에테르(100 mL) 및 아세트산에틸(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 25 내지 30%)로 정제하여, 비정질 물질로서의 원하는 생성물(750 mg, 36%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C18H11BrClF4NO에 대한 질량 계산치, 447.0; m/z 실측치, 448.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.10 (dd, J = 5.87, 8.31 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 1.96, 8.31 ㎐, 1H), 7.39 (t, J = 2.45 ㎐, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 1H), 6.09 (d, J = 0.98 ㎐, 1H), 5.21-5.31 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 4.40, 12.72 ㎐, 1H), 4.07-4.16 (m, 1H), 3.70-3.87 (m, 1H) ppm.
단계 F: 라세미-6-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 무수 1,4-다이옥산(8 mL) 중의 라세미-6-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(750 mg, 1.62 mmol) 및 K3PO4(1065 mg, 5.0 mmol)의 혼합물에 5-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(1275 mg, 3.3 mmol), CuI (318 mg, 1.67 mmol) 및 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(238 mg, 1.67 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 가열하고, 질소 하에 95℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 25℃로 냉각시키고, 물(40 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸(100 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 0 내지 40%)로 정제하여, 백색 폼으로서의 원하는 생성물(720 mg, 57%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C39H37ClF4N4O3Si에 대한 질량 계산치, 748.2; m/z 실측치, 749.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20-8.30 (m, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 7.63-7.73 (m, 4H), 7.36-7.51 (m, 6H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.03-7.17 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.20-5.25 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.35 (br dd, J = 4.65, 12.96 ㎐, 1H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.90 (q, J =7.01 ㎐, 2H), 3.74 (br dd, J = 4.40, 12.72 ㎐, 1H), 1.33-1.42 (m, 3H), 1.09 (s, 9H) ppm.
단계 G: 라세미-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온. 테트라하이드로푸란(THF)(20 mL) 중의 라세미-6-(3-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(680 mg, 0.9 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.9 mL, 0.9 mmol)의 테트라하이드로푸란(THF) 용액(1M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(헵탄 중의 EtOAc 50 내지 100%)로 정제한 다음, 분취용 HPLC(C18 컬럼, 물 중의 MeCN 20 내지 80% 구배)로 추가로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(440 mg, 수율 94%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C23H19ClF4N4O3에 대한 질량 계산치, 510.1; m/z 실측치, 511.2[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.16-8.24 (m, 1H), 8.01-8.11 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 2.20, 5.62 ㎐, 1H), 7.29 (quin, J = 3.18 ㎐, 2H), 7.06-7.16 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.21 (d, J = 4.40 ㎐, 1H), 4.63 (d, J = 6.36 ㎐, 2H), 4.23-4.39 (m, 1H), 4.09 (td, J = 4.28, 12.96 ㎐, 1H), 3.89 (q, J = 7.34 ㎐, 2H), 3.67-3.82 (m, 1H), 2.85 (td, J = 6.42, 10.15 ㎐, 1H), 1.40 (t, J = 7.34 ㎐, 3H) ppm.
실시예 74: 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-플루오로페닐)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00140
메탄올(10 mL) 중의 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 73, 90 mg, 0.18 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 37 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 수소 기체로 3회 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수소 분위기(15 psi) 하에 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(C18 컬럼, 물 중의 20 내지 80% 구배 MeCN)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물(25 mg, 수율 30%)을 얻었다. LCMS (ES-API): C23H22F4N4O3에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.31 ㎐, 1H), 8.01-8.11 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.27 (br dd, J = 4.65, 13.45 ㎐, 1H), 3.81-3.97 (m, 3H), 3.52 (br d, J = 3.91 ㎐, 1H), 2.74-2.92 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.34 ㎐, 3H), 1.24 (d, J = 7.34 ㎐, 3H) ppm.
실시예 75: 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온.
Figure pct00141
(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-플루오로페닐)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(실시예 74)의 제조에서, 표제 화합물을 제2 생성물로서 얻었다: 백색 고체(24 mg, 수율 27%). LCMS (ES-API): C23H21ClF4N4O3에 대한 질량 계산치, 512.1; m/z 실측치, 513.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.20-8.28 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.06-4.21 (m, 2H), 3.91 (q, J = 7.17 ㎐, 2H), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.48 (br dd, J = 5.14, 11.00 ㎐, 1H), 3.03 (br s, 1H), 1.42 (t, J = 7.09 ㎐, 3H), 1.28 (d, J = 7.09 ㎐, 3H) ppm.
생물학적 데이터
본 발명의 화합물은 DHODH 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 하기 검정을 사용하여 실시예 1 내지 실시예 75의 화합물의 DHODH 억제 활성을 평가하였다. 최대 억제 농도 값의 절반(IC50)이 표 3에 요약되어 있다.
생물학적 검정
시험관내 검정: DHODH 효소 검정
DHODH 효소 활성을 검출하기 위해, 검정에서 최종 전자 수용체로 다이클로로인도페놀(DCIP)을 첨가한다. DCIP는 검정에서 생성된 환원된 조효소 Q로부터, 또는 아마도 유비퀴논 포켓에 대한 결합에 의해 FMN을 통해 다이하이드로오로테이트(DHO)로부터 전자를 수용할 수 있다. DCIP 용액은 청색이며, 600 nm 부근에서 강한 흡광도를 갖지만, 환원시에는 무색이 된다(문헌[J. Biol. Chem. (1986) 261, 11386]). 검정 완충액은 MilliQ 물 중에 50 nM HEPES, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA 및 0.1% Triton X-100을 함유하였다. 검정 완충액 중의 20 mM DHO, 5 mM CoQ6 및 1 mM DCIP로 이루어진 기질이 반응을 개시한다. 강력한 DHODH 억제제 브레퀴나르로 반응을 켄칭함으로써 검정을 종말점 모드에서 실행한다. BMG Phera Star 플레이트-판독 분광광도계를 사용하여 흡광도 측정값을 얻었다. 정제된 인간 DHODH를 Proteros(카탈로그 번호 PR-0044)로부터 구매하였다. 화학물질은 Sigma-Aldrich, Teknova 및 Avanti Polar Lipids로부터 구매하였다. Labcyte Echo 및 Formulatrix Tempest를 사용하여 액체 취급을 수행하였다.
시험관내 검정: MOLM-13 세포 검정
MOLM-13 세포는 DSMZ로부터 얻어, 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청(FBS; Invitrogen, 카탈로그 번호 16140)으로 보충된 RPMI 1640 + Glutamax + 25 mM HEPES(Invitrogen, 카탈로그 번호 72400) 중에 유지되었다. 검정 설정 전날에, 세포를 펠렛화하고, 신선한 배지에 재현탁하고, 계수하고, 세포를 T150 플라스크에 0.4x106 세포/mL로 플레이팅하였다. 검정 당일에, 세포를 펠렛화하고, 신선한 배지에 재현탁하고, 계수하고, 백색 불투명 96-웰 조직 배양 처리된 마이크로플레이트(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 6005680)에 5,000 세포/웰로 접종하였다. 접종 직후에 72 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 상이한 농도의 시험 화합물에 세포를 노출시켰다. 제조사의 설명서에 따라 CellTiter-Glo 검정(Promega)을 사용하여 Perkin Elmer Envision 2104 다중표지 판독기 상에서 세포 생존력을 획득하였다.
[표 3]
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151

Claims (41)

  1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (I)]
    Figure pct00152

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    R1은 C1-6알킬; OH, OCH3, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 1, 2 또는 3개의 할로 구성원으로 치환된 C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6헤테로사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    Figure pct00153
    이고;
    상기 식에서,
    Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
    Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00154

    Figure pct00155
    및
    Figure pct00156
    ;
    여기서,
    각각의 Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Re는 H; 할로; CN; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rf는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이거나; R5a 및 R5b는 함께 =O를 형성하고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  3. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-6알킬; OH, OCH3, C3-6 사이클로알킬 또는 C3-6 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 1, 2 또는 3개의 F 구성원으로 치환된 C2-6 알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; 테트라하이드로피란-4-일; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-4 알킬; C3-6사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬;
    Figure pct00157
    ;
    Figure pct00158
    ; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 테트라하이드로피란-4-일; 또는 C3-6사이클로알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N이고, R1이 CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)CH2CH2CH3, CH(CH3)(CF3), CH(CH3)CH2OCH3,
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    , 사이클로프로필, 사이클로부틸,
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    또는
    Figure pct00164
    인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CH이고, R1이
    Figure pct00165
    또는
    Figure pct00166
    ;
    인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00167
    이고, 여기서,
    Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
    Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00168
    인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 F인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00169
    이고:
    여기서,
    각각의 Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Re는 H; 할로; CN; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬이고;
    n은 1 또는 2인
    화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00170
    또는
    Figure pct00171
    인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    또는
    Figure pct00175
    이고:
    여기서,
    각각의 Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Re는 H; 할로; CN; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬이고;
    n은 1 또는 2인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00176
    또는
    Figure pct00177
    인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    , 또는
    Figure pct00181
    이고:
    여기서,
    Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 또는 OC1-4알킬이고;
    Re는 H; 할로; CN; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬이고;
    Rf는 H; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 또는 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4가
    Figure pct00182
    인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b가 각각 H인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b가 각각 CH3인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 H이고, R5b가 CH3인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5a 및 R5b가 함께 =O를 형성하는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  24. 제1항에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (IA)]
    Figure pct00183

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 C1-6알킬; OH, OCH3, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; 1, 2 또는 3개의 F 구성원으로 치환된 C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6헤테로사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
    Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R4는
    Figure pct00184
    및
    Figure pct00185
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    각각의 Rd는 독립적으로 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
    Re는 H; 할로; CN; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 및 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이거나; R5a 및 R5b는 함께 =O를 형성한다.
  25. 제24항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00186
    또는
    Figure pct00187
    ;이고,
    Rb는 CH2CH3이고;
    Rc는 CH2OH이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    R3은 F이고;
    R4는
    Figure pct00188
    또는
    Figure pct00189
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이거나; R5a 및 R5b는 함께 =O를 형성하는 화합물;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  26. 제1항에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드:
    [화학식 (IB)]
    Figure pct00190

    상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R1은 C1-4알킬; OH, OCH3, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬; C2-6알케닐; 1, 2 또는 3개의 F 구성원으로 치환된 C2-6알케닐; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; C3-6사이클로알킬; C3-6헤테로사이클로알킬; 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
    Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R4는
    Figure pct00191
    및
    Figure pct00192
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    각각의 Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬; 및 OC1-4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Re는 H; 할로; CN; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3 및 OCF3으로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 및 OH 또는 OCH3으로 치환된 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3이거나; R5a 및 R5b는 함께 =O를 형성한다.
  27. 제26항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00193
    또는
    Figure pct00194
    ;
    이고,
    Rb는 CH2CH3이고;
    Rc는 CH2OH이고;
    X는 CH이고;
    R3은 H 또는 F이고;
    R4는
    Figure pct00195
    Figure pct00196
    또는
    Figure pct00197
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5a 및 R5b가 H인 화합물;
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드.
  28. 제24항 또는 제25항에 있어서, X가 N인 화합물.
  29. 제24항 또는 제25항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  30. 제26항에 있어서, X가 N인 화합물.
  31. 제26항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  32. 3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2-메틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-다이온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로부틸-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-플루오로페닐)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-페닐-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (S)-1-(sec-부틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(1-사이클로헥실에틸)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소부틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로부틸-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    1-부틸-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (S)-1-(1-(1,3-다이옥산-2-일)에틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    2-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    4-(7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-5-플루오로니코티노니트릴;
    3-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (S)-1-(sec-부틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    3-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (S*)-6-[4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-1,2,4-트라이아졸-1-일]-7-플루오로-4-아이소프로페닐-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    (S*)-6-[4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-1,2,4-트라이아졸-1-일]-7-플루오로-4-아이소프로페닐-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    (R*)-6-[4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-1,2,4-트라이아졸-1-일]-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    (S*)-2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미 2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (S*)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (R*)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (S*)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (R*)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (S*)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (R*)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (S*)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (R*)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-4-((RS)-sec-부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-4-((S*)-sec-부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-4-((R*)-sec-부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-플루오로페닐)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온; 및
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물;
    및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 및 N-옥사이드.
  33. (A) 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 또는 N-옥사이드의 유효량; 및 (B) 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  34. 제32항의 화합물의 유효량; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하여, 대상에서 다이하이드로오로테이트 옥시게나제 효소 활성을 억제하거나 변경하는 단계를 포함하는, 질환, 장애 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 장애, 질환 또는 의학적 병태가 염증성 장애 및 자가면역 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  37. 제35항에 있어서, 장애, 질환 또는 의학적 병태가 암인 방법.
  38. 제35항에 있어서, 장애, 질환 또는 의학적 병태가 림프종, 백혈병, 암종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  39. 제35항에 있어서, 장애, 질환 또는 의학적 병태가 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, (급성) T-세포 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수형성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 거대 과립 림프구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 및 또한 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  40. 제35항에 있어서, 장애, 질환 또는 의학적 병태가 급성 골수성 백혈병인 방법.
  41. 제35항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 화합물은
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2-메틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필퀴나졸린-2,4(1H, 3H)-다이온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로부틸-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로프로필-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-플루오로페닐)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-4-페닐-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (S)-1-(sec-부틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(1-사이클로헥실에틸)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소부틸-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-사이클로부틸-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    1-부틸-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-(사이클로헥실메틸)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (S)-1-(1-(1,3-다이옥산-2-일)에틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    (S)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-(펜탄-2-일)-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    2-(4-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    4-(7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-4-옥소-1,4-다이하이드로퀴나졸린-3(2H)-일)-5-플루오로니코티노니트릴;
    3-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    3-(3-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (S)-1-(sec-부틸)-3-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4(1H)-온;
    3-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-6-플루오로-1-아이소프로필-2,3-다이하이드로퀴나졸린-4(1H)-온;
    (S*)-6-[4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-1,2,4-트라이아졸-1-일]-7-플루오로-4-아이소프로페닐-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    (S*)-6-[4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-1,2,4-트라이아졸-1-일]-7-플루오로-4-아이소프로페닐-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    (R*)-6-[4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-1,2,4-트라이아졸-1-일]-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1-온;
    (S*)-2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-2-(2-클로로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미 2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (S*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (R*)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (S*)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (R*)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (S*)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (R*)-2-(2-클로로-4,6-다이메틸피리딘-3-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (S*)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 1, (R*)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (S*)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    회전장애 이성질체 2, (R*)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (S*)-4-((RS)-sec-부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-4-((S*)-sec-부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    (R*)-4-((R*)-sec-부틸)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    라세미 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(3,3,3-트라이플루오로프로프-1-엔-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2-(2-플루오로페닐)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온; 및
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온;
    및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위원소 변이체 및 N-옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
KR1020217028475A 2019-02-07 2020-02-06 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제 KR20210125519A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962802319P 2019-02-07 2019-02-07
US62/802,319 2019-02-07
PCT/IB2020/050955 WO2020161663A1 (en) 2019-02-07 2020-02-06 Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210125519A true KR20210125519A (ko) 2021-10-18

Family

ID=69528904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217028475A KR20210125519A (ko) 2019-02-07 2020-02-06 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220081422A1 (ko)
EP (1) EP3920922A1 (ko)
JP (1) JP2022519383A (ko)
KR (1) KR20210125519A (ko)
CN (1) CN113453680A (ko)
AU (1) AU2020218154A1 (ko)
BR (1) BR112021014456A2 (ko)
CA (1) CA3128852A1 (ko)
IL (1) IL284989A (ko)
MX (1) MX2021009521A (ko)
WO (1) WO2020161663A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202104207A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商健生生物科技公司 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
CA3184985A1 (en) * 2020-07-14 2022-01-20 Nanjing Zenshine Pharmaceuticals Co., Ltd. Compounds as dhodh inhibitors
WO2022070071A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Janssen Biotech, Inc. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
WO2022070068A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Janssen Biotech, Inc. Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
WO2022074534A1 (en) * 2020-10-05 2022-04-14 Janssen Biotech, Inc. Combinations of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors and hypomethylating agents
EP4313150A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin Pyrimidine biosynthesis inhibitor combination for use in treating viral infections
CN114805204B (zh) * 2022-04-01 2023-09-15 云南师范大学 一种制备4-碘异喹啉-1(2h)-酮类化合物的方法
WO2023209555A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Approved drug products and methods for treating prostate cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA120632C2 (uk) 2014-12-18 2020-01-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Тверді форми конденсованих гетероароматичних піролідинонів
JOP20190094A1 (ar) * 2016-10-27 2019-04-25 Broad Inst Inc مركبات 1، 2، 4-تريازولون تحمل ثلاثة بدائل عند المواقع 2، 4، 5 مفيدة كمثبطات لديهيدروجيناز ثنائي هيدرو أوروتات (dhodh)

Also Published As

Publication number Publication date
MX2021009521A (es) 2021-09-08
IL284989A (en) 2021-09-30
WO2020161663A1 (en) 2020-08-13
CN113453680A (zh) 2021-09-28
JP2022519383A (ja) 2022-03-23
US20220081422A1 (en) 2022-03-17
CA3128852A1 (en) 2020-08-13
EP3920922A1 (en) 2021-12-15
BR112021014456A2 (pt) 2021-09-21
AU2020218154A1 (en) 2021-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210125519A (ko) 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제
US11753393B2 (en) Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
KR20220097439A (ko) 암, 자가면역, 및 염증성 질환의 치료를 위한 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제(dhodh) 억제제로서의 플루오르화 퀴놀론, 퀴녹살린, 및 벤조[b][1,4] 옥사진 유도체
KR20220137709A (ko) 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
KR20220097438A (ko) 암, 자가면역, 및 염증성 질환의 치료를 위한 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제(dhodh) 억제제로서의 플루오르화 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체
KR20220053637A (ko) 치환된 우레아 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제
WO2021240423A1 (en) Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
WO2021240429A1 (en) Benzofuran and benzopyran dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
WO2021240424A1 (en) Indazole and benzoisoxazole dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
WO2022070068A1 (en) Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
WO2022070071A1 (en) Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
WO2022074534A1 (en) Combinations of dihydroorotate dehydrogenase inhibitors and hypomethylating agents