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JP2022519383A - ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤 Download PDF

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JP2022519383A JP2021546365A JP2021546365A JP2022519383A JP 2022519383 A JP2022519383 A JP 2022519383A JP 2021546365 A JP2021546365 A JP 2021546365A JP 2021546365 A JP2021546365 A JP 2021546365A JP 2022519383 A JP2022519383 A JP 2022519383A
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クダク，スコット
ジャン，ジュミン
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シモネット，イヴァン
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ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
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Abstract

ＤＨＯＤＨの調節によって影響を受ける疾患、障害、又は病状を治療するための化合物、組成物、及び方法が開示される。このような化合物の実施形態は、以下のように式（Ｉ）によって表され、５式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｘ、及びＹは、本明細書で定義される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年２月７日出願の米国仮出願第６２／８０２，３１９号の優先権の利益を主張するものであり、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。
（発明の分野）
本発明は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤である新規化合物に関する。これらの化合物は、ＤＨＯＤＨを阻害することに利点がある疾患、障害、又は病状の治療に有用であり得る。本発明はまた、このような化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物と、このような化合物及び組成物を調製するプロセスと、癌、並びに自己免疫及び炎症性疾患、症候群、及び障害を治療する方法のためのこのような化合物又は医薬組成物の使用とに関する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、正常造血幹細胞において生じる突然変異に起因する血液及び骨髄のクローン性疾患である。ＡＭＬは、多様な細胞遺伝学的、形態学的、及び免疫表現型の特徴を呈するという点で異種疾患であり、骨髄芽球として知られているクローン性異常骨髄前駆細胞の蓄積を特徴とする。これらの細胞は、正常な骨髄分化の崩壊、及び過剰な増殖を示し、その結果、造血細胞の形成が減少する。疾患の寛解は、標準的な導入化学療法を用いて達成することができるが、難治性及び再発性疾患は、白血病性幹細胞の残存に起因して課題のままである。したがって、ＡＭＬは、５年全生存率が３０％未満である、米国において１年あたり２０，０００件超の新規症例を伴うアンメットメディカルニーズを表す（Ｓｔｅｉｎ ＥＴ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ １６：１９３，２０１８）。
分化療法は、正常細胞では分化及び幹細胞自己再生の喪失が関連しているという知見に基づいて、ＡＭＬ治療に対する魅力的なアプローチであると考えられる。全ＡＭＬのうちの１０～１５％となる急性前骨髄球性白血病の全トランス型レチノイン酸による治療は、分化療法のためのパラダイムである。レチノイン酸は、ｔ（１５，１７）染色体転座によってコードされている前骨髄球性白血病タンパク質（ＰＭＬ）－レチノイン酸受容体－α（ＲＡＲ－α）融合タンパク質を標的とする。ＰＭＬ－ＲＡＲを標的とすると、融合タンパク質によって誘導される転写的に媒介される分化の遮断が特異的に解除され、単剤ＡＴＲＡによる早期臨床試験は、全ての治療を受けた患者において完全な血液学的寛解を示した（ＭｃＣｕｌｌｏｃｈ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ ２０１７；１０：１５８５－１６０１；Ｎｏｗａｋ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １１３：３６５５，２００９）。
分化療法は成功しているが、ＡＭＬ患者の小集団にのみ適用可能である。追加の分化誘導剤を同定することを目的とする研究が行われているが、成功は限定的である。近年、ホメオボックスタンパク質ＨｏｘＡ９を発現している初代マウス骨髄細胞の成熟の遮断を克服する低分子を同定することを目的とした表現型スクリーニングにおいて、潜在的により広範に適用可能な分化標的としてジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）が浮上してきた。このタンパク質は、幹細胞の維持／分化のバランスをとることに関与する重要な転写因子であり、通常造血前駆細胞において発現し、分化の誘導時にダウンレギュレーションされ、ＡＭＬで広く過剰発現することが見出されている（Ｓｙｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６７：１７１，２０１６）。
ＤＨＯＤＨは、デノボピリミジン生合成経路における第４の工程であるジヒドロオロト酸のオロト酸への酸化を触媒する、ミトコンドリア内膜に位置するフラビンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）フラボタンパク質である。ＤＨＯＤＨの阻害は、ヌクレオチド合成のための重要な前駆体であるピリミジン合成だけでなく、糖タンパク質及びリン脂質の生合成も減少させる（Ｒｅｉｓ ＲＡＧ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ６３２：１７５，２０１７；Ｖｙａｓ ＶＫ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １１：１０３９，２０１１）。ＤＨＯＤＨは、それぞれ関節リウマチ及び多発性硬化症についてＦＤＡに承認されている低分子ＤＨＯＤＨ阻害剤レフルノミド及びテリフルノミドによる自己免疫疾患の治療について検証されている標的である（Ｌｏｌｌｉ ＭＬ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３：８６，２０１８）。
分化マーカーＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４のアップレギュレーションによって証明されるように、ＤＨＯＤＨ阻害がインビトロにおいてＡＭＬ分化を駆動し、その結果、用量依存性抗白血病効果が得られ、白血病幹細胞が減少し、インビボにおける生存時間が延長されることを示すＳｙｋｅｓらによる最初の所見以来、低分子ＤＨＯＤＨ阻害剤が、付随する細胞周期停止、ＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４のアップレギュレーション、及びアポトーシスの誘導を伴うＡＭＬ細胞に対する抗増殖活性を媒介することを示す追加の証拠が得られている（Ｗｕ Ｄ ｅｔ ａｌ．．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０３：１４７２，２０１８；Ｓａｉｎａｓ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６１：６０３４，２０１８；Ｃａｏ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２３ｒｄ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）。更に、インビトロ及びインビボモデルにおける前臨床固形腫瘍は、ＤＨＯＤＨ阻害の有効性を示し、ＤＨＯＤＨは、ＰＴＥＮ及びＫＲＡＳ変異体固形腫瘍における合成致死性として同定された（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｅｐｕｂ Ｏｃｔｏｂｅｒ １９ｔｈ，２０１８；Ｍａｔｈｕｒ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７：１，２０１７；Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２５：１，２０１８）。
したがって、癌並びに／又は炎症及び免疫疾患に罹患している患者に治療効果を提供するＤＨＯＤＨ阻害剤に対する必要性が依然として存在する。
本発明の実施形態は、化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、当該化合物を作製及び精製する方法、ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害剤として当該化合物を使用する方法、並びに自己免疫若しくは炎症性障害などの疾患、障害、若しくは病状、又は癌などの疾患に罹患しているか又は診断された対象の治療において当該化合物を使用する方法に関する。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2022519383000001
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；１つ、２つ、又は３つのハロメンバーで置換されているＣ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2022519383000002
 （式中、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される）であり、
Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ４は、
Figure 2022519383000003
 （式中、
各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；並びにＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣＨ３であるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは一緒になって＝Ｏを形成し、
ｎは１又は２である］の化合物、又は
その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を使用して、癌及び／又は炎症若しくは免疫疾患を含むがこれらに限定されない、ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害によって疾患、症候群、病態、又は障害が影響を受ける哺乳動物及び／又はヒトを含む対象における疾患、症候群、病態、又は障害を治療するか又は改善する方法を提供する。
以下の「発明を実施するための形態」から及び本発明の実践によって、本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点が明らかになるであろう。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、
当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するとき、逆の定めのない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために指定される意味を有する。
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに指定されていない限り、複数の参照対象を包含する。
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が考えられる場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を持つことを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を持たないことを意味する。「任意に置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために用いられる場合、その置換は、その系において結合価が許容されるどの位置でも生じることを意味する。
特定の使用例において具体的に限定しない限り、用語「アルキル」とは、鎖内に１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らして上記の例のいずれか１つに相当するとみなされるであろう基が挙げられる。用語「Ｃ１～６アルキル」とは、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。用語「Ｃ１～４アルキル」とは、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有することを除いて、長さ及び可能な置換が上記のアルキルと同様である不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど）を含む。アルケニルという用語は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄、又はリン原子を含むアルケニル基を更に含む。特定の実施形態では、直鎖又は分枝鎖アルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖の場合Ｃ２～６、分枝鎖の場合Ｃ３～６）。
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。「Ｃ３～６シクロアルキル」とは、炭素環１個当たり３～６個の環原子を有する炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例として、適切に結合した部分の形態での以下の実体が挙げられる：
Figure 2022519383000004
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。
「ハロアルキル」という用語は、任意に水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６ハロアルキル」という用語は、任意に水素がハロゲンと置換された、鎖内に１～６個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。用語「Ｃ１～４ハロアルキル」は、本明細書で使用するとき、任意選択で水素がハロゲンで置換されている、鎖内に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（ＣＦ（ＣＦ３）２）、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に提供される教示に照らして上記の例のうちのいずれか１つと同等であるとみなされるであろう基が挙げられる。
「アリール」という用語は、環当たり６個の原子を有する、単環式芳香炭素環（環原子が全て炭素である環状構造）を指す。（アリール基における炭素原子は、ｓｐ２混成である。）
用語「フェニル」は、以下の部分を指す：
Figure 2022519383000005
用語「４～８員ヘテロシクロアルキル」及び「４～６員ヘテロシクロアルキル」は、当該ヘテロシクロアルキル基が、炭素原子のいずれか１つ又は存在しかつ特に除外されない場合は窒素原子を介して分子の残りの部分に結合することが可能である、シリーズＮ、Ｏ、及びＳからの１つ又は２つの同一の又は異なる環ヘテロ原子を含有する、合計でそれぞれ４、５、６、７、若しくは８、又は４、５、若しくは６個の環原子を有する、単環式、二環式、又は架橋した飽和複素環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例示的な例としては、適切に結合した部分の形態である、下記の実体が挙げられる。
Figure 2022519383000006
当業者は、上に列挙又は例示したヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、及びアリール基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内で追加の種を選択してもよいことを理解するであろう。
用語「ピリジニル」又は「ピリジル」は、下記部分を表す。
Figure 2022519383000007
ピリジニル又はピリジル部分は、２位、３位、４位、５位、又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合し得る。
用語「イミダゾリル」は、下記部分を表す。
Figure 2022519383000008
イミダゾリル部分は、１位、２位、３位、４位、又は５位の炭素原子のいずれか１つを介して結合し得る。
「ヘテロアリール」という用語は、複素環当たり３～９個の環原子を有する、単環式又は縮合二環式複素環（炭素原子から選択される環原子を有し、かつ窒素、酸素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、適切に結合した部分の形態でである、下記の実体が挙げられる。
Figure 2022519383000009
用語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低いエネルギー障壁を通して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化などのプロトンの移動を通した相互変換を含む。価数互変異性体は、いくつかの結合電子を再構造化することによる相互変換を含む。
例えば、ヒドロキシピリジン又は互変異性体ピリドンを以下に表す。
Figure 2022519383000010
例えば、ピラゾール互変異性体を以下に表す。
Figure 2022519383000011
当業者は、上に列挙又は例示したヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内で追加の種を選択してもよいことを理解するであろう。
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ねることができない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーと重ねることができる分子を指す。
用語「立体異性体」は、同じ化学的構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
用語「鏡像異性体」は、本明細書で使用するとき、化合物の２つの立体異性体を指す。
用語「アトロプ異性体」は、分子内での単結合を中心とした回転が、分子の残部との立体的相互作用、及び単結合の両端における置換の結果として阻止又は大幅に遅延されることを意味する。基が非対称である場合に生じる高次構造立体異性体、すなわち、光学活性は、非対称炭素中心又は立体中心を必要とすることなく生じる。単結合を中心とした回転障壁が十分に高く、高次構造間の相互変換が十分に遅い場合、異性体種の分離及び単離が可能になり得る。アトロプ異性体は、単一の非対称原子を有さない鏡像異性体である。アトロプ異性体は、アトロプ異性体が室温で少なくとも１週間、好ましくは少なくとも１年間にわたってほとんど又は全く相互変換を受けない程度に十分に相互変換に対する障壁が高い場合である。それは、安定性であるとみなされる。いくつかの実施形態では、本発明のアトロプ異性体は、アトロプ異性体が実質的に純粋な形態（一般に、固体状態）にあるとき、室温で１週間、逆のアトロプ異性体である。相互変換率は約５％を超えない。いくつかの実施形態では、本発明のアトロプ異性体化合物は、室温（約２５℃）で１年間、約５％を超える逆のアトロプ異性体への相互変換を受けない。好ましくは、本発明のアトロプ異性体化合物は、０℃で少なくとも１週間保持された水性医薬製剤中で約５％以下の相互変換しか受けない程度に十分に安定である。
「可変の取り付け点」という用語は、基が構造体内の２つ以上の代替位置で取り付けられることを意味する。この取り付けは、常に、環原子の１つに水素原子を置換する。換言すれば、下記の図に示されるように、結合の全ての順列は、単一の図によって表される。
Figure 2022519383000012
当業者であれば、所与の環に対して２つ以上のそのような置換基が存在する場合、各置換基の結合が他の全てとは独立していることを認識するであろう。上記に列挙又は例示された基は、網羅的ではない。
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「又は」は「及び／又は」を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」、及び「含む」は、幅広い非限定的意味で用いられる。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、指定の量の指定の成分を含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
本明細書で使用するとき、任意の疾患、病態、症候群、又は障害を「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、又は「治療（treatment）」という用語は、一実施形態では、当該疾患、病態、症候群、又は障害を改善すること（すなわち、当該疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を減速又は阻止又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、患者が認識できない場合があるものを含む、疾患、病態、症候群、又は障害に関連する又は原因となる少なくとも１つの生理学的又は生化学的パラメータを軽減又は改善することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか若しくはその両方において、疾患、病態、症候群、又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患、病態、症候群、又は障害の発現又は発症を防止又は遅延させることを指す。
用語「対象」及び「患者」は、本明細書において互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指し得る。
本明細書で使用するとき、活性化合物、医薬品、及び活性成分という用語は、医薬的に活性のある化合物を指すために互換的に使用される。担体、希釈剤、又は賦形剤などの、薬物組成物中の他の成分は、実質的に又は完全に医薬的に不活性であってもよい。医薬組成物（本明細書では組成物又は製剤とも称される）は、１つ以上の担体及び／又は１つ以上の賦形剤及び／又は１つ以上の希釈剤と組み合わせて活性成分を含んでいてもよい。
用語「治療的に有効な量」（本明細書では「有効量」と互換的に使用される）は、酵素若しくはタンパク質の活性の低減若しくは阻害、又は症状の改善、病態の軽減、疾患進行の減速若しくは遅延、又は疾患の予防を含む、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家が求めている生物学的又は医薬的応答を組織系、動物、又はヒトにおいて惹起する（例えば、本発明の化合物などの活性化合物又は医薬品の）量を指す。別の言い方をすれば、治療的に有効な量という用語は、特定の対象に投与されたとき、対象における疾患、病態、症候群、若しくは障害を阻害、軽減、若しくは治癒させることによって、あるいは疾患、病態、症候群、若しくは障害、又はこれらの症状の発症を予防的に阻害、防止、又は遅延させることによって治療効果を達成する量を指し得る。治療的に有効な量は、対象における疾患、病態、症候群、若しくは障害の１つ以上の症状をある程度緩和する；並びに／又は疾患、病態、症候群、若しくは障害に関連する若しくは原因となる１つ以上の生理学的若しくは生化学的パラメータを部分的若しくは完全に正常に戻す；並びに／又は疾患、病態、症候群、若しくは障害、又はこれらの症状の発症の可能性を低下させる量であり得る。
「医薬的に許容される」は、一般的に安全、非毒性、かつ生物学的にも若しくは他の点でも望ましくない点が無いものである医薬組成物の調製において有用であることを意味し、動物及びヒトの医薬用途に許容されるものを含む。
「医薬的に許容される塩」は、非毒性である、生物学的に許容できる、又は他の点で対象に投与するのに生物学的に好適である、式（Ｉ）によって表される化合物（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物）の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。一般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。好ましい医薬的に許容される塩は、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものである。
医薬的に許容される塩の非限定的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有し得ることから、多くの無機又は有機塩基、及び無機及び有機酸と反応して医薬的に許容される塩を生成し得る。
式（Ｉ）の化合物は、塩基性の特徴を有する少なくとも１つの窒素を含み得るので、所望の医薬的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法によって、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、α－ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸））、本明細書に例として与えられるものなどの酸の任意の適合性混合物、並びに等価物としてみなされる任意の他の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はカルボン酸部分を含有し得、所望の医薬的に許容される塩は、任意の好適な方法によって、例えば、無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書に例として与えられるものなどの塩基の任意の適合性混合物、並びに当該技術分野の技能の通常のレベルに照らして等価物又は許容される代替物であるとみなされる任意の他の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって調製することができる。好適な塩の例示的な例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級、及び第三級のアミン、並びにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチル－グルカミン、及びトロメタミンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
本明細書で使用される各化合物は、その化学式、化学名、略称などに関して互換的に議論することができる。
本明細書で与えられる式はいずれも、その構造式によって描写される構造を有する化合物に加えて、特定の変形又は形態も表すことを意図する。具体的には、本明細書で与えられる任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体型で存在してもよい。一般式の化合物の光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物は全て、このような式の範囲内であるとみなされる。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があるので、かかる化合物が、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はこれらの混合物として生成する可能性がある。したがって、本明細書で与えられるいかなる式も、ラセミ体、その鏡像異性体型のうちの１つ以上、そのジアステレオマー型のうちの１つ以上、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、本明細書で与えられるいかなる式も、たとえこのような形態が明示的に列挙されていないとしても、このような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物のうちのいずれか１つを指すことを意図する。
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にＲ－配置であることを示す。同様に、「Ｓ」という用語は、純粋にＳ配置であることを意味する。本願明細書で使用する場合、「ＲＳ」という用語は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在する立体中心を指す。
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含む化合物は、２つのエナンチオマーの混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含む化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ含む化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。立体化学的結合の表記無しで図示されている未標識の立体中心は、Ｒ配置とＳ配置との混合である。立体化学的結合の表記を付して図示されている未標識の立体中心に関しては、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、ラセミ体又は他のもののその個々の鏡像異性体及び混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の判定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
本明細書に記載の化合物に対する言及は、（ａ）このような化合物の列挙された形態、及び（ｂ）命名時に当該化合物が存在すると考えられる媒体中のこのような化合物の形態のいずれか、のいずれか１つに対する言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物に対する言及は、例えばＲ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）、及びＲ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）のいずれか１つに対する言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体の医薬組成物若しくは調製物中に存在し得るとき、固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）は、溶媒中における化合物の解離形態、例えばかかる解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は媒質中で解離を起こしたと考えられるときにＲ－ＣＯＯ－を生じる他の任意の実体に由来するかにかかわらず、水性環境中における化合物の解離形態などの、解離形態を指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、かかる曝露が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態（複数可）に、かかる実体を曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）かかる反応が生じる媒質中に存在する、かかる実体の化学的に関連する形態（複数可）の実体、が、（ｂ）かかる反応が生じる媒質中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態（複数可）、と反応することを指す。これに関連して、このような実体が、例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨもこのような同じ媒体中に存在するので、当該実体はＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－（ａｑ）（添字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における慣習的な意味に従って「水溶液」を意味する）などの種に曝露されていると理解される。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示である。同様の例は、ヒドロキシル、塩基性窒素メンバー、例えばアミン中の窒素メンバー、及び化合物を含有する媒質中で既知の様式に従って相互作用又は変換する他の任意の基が挙げられるが、これらに限定されない、他の官能基に関しても提供できることが理解される。かかる相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を含む）、溶媒和（水和を含む）、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書ではこれに関連して更なる例を提供しないが、その理由は、所与の媒質中で生じるこれらの相互作用及び変換は、当業者に既知であるためである。
また、本明細書で与えられるいかなる式も、化合物の非標識形態に加えて同位体標識形態も表すことを意図する。同位体標識化合物は、１つ又は２つ以上の原子が、濃縮形態で、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置換されていることを除いて、本明細書で与えられる式で描写される構造を有する。自然存在比を超える形態の、本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、それぞれ、２Ｈ（又は化学記号Ｄ）、３Ｈ（又は化学記号Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いた）、反応速度研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いた）、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくは造影技術［例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］、又は患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検査に特に好適である場合がある。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ、又はＤ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、例えばインビボ半減期が長くなるかあるいは必要な投薬量が少なくなるなどの結果として、特定の治療的利点が得られ得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、以下に説明するスキーム、又は実施例及び調製に開示する手順を実施することにより調製することができる。
用語Ｃｎ～ｍアルキルは、直鎖又は分岐しているかにかかわらず、鎖中の炭素メンバーの総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満たす脂肪鎖を指す。
複数の同じ置換基が様々な基に割り当てられるとき、かかるそれぞれの基に対する具体的なの個々の置換基の割り当ては、残りの基に対する具体的な個々の置換基の割り当てとは独立してなされることを意味する。限定としてではなく例示として、Ｑ基及びＲ基のそれぞれがＨ又はＦであり得る場合、Ｑ基に対するＨ又はＦの選択は、Ｒ基に対するＨ又はＦの選択とは独立して行われるため、Ｑ基に対する割り当ての選択は、別途明示的に示されない限り、Ｒ基に対する割り当ての選択を決定又は条件づけせず、その逆もまた同様である。この点に関し、例示的な請求項の記載は、「Ｑ基及びＲ基のそれぞれが独立してＨ若しくはＦである」、又は「Ｑ基及びＲ基のそれぞれはＨ及びＦからなる群から独立して選択される」として解釈されることになる。
別の例では、明示的にその双極性イオン形態で命名されていない場合でさえも、双極性イオンを形成することが知られている化合物に言及することにより、双極性イオン性化合物が本明細書に包含される。双極性イオン（複数可）及びその同義語である双極性イオン性化合物（複数可）などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認されている標準的な名称である。これに関連して、双極性イオンという名称には、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ） ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｎｔｉｔｉｅｓによって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。一般的に周知であるとおり、双極性イオン又は双極性イオン性化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「分子内塩」という用語で呼ばれる。他の文献ではこれら化合物を「両性イオン」と呼んでいるが、この後者の用語は更に他の文献では誤った名称とされている。具体例として、アミノエタン酸（アミノ酸のグリシン）は、式、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、いくつかの媒質（この場合、中性媒質）中において双極性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－の形態で存在する。これら用語の既知の十分に確立された意味における、双極性イオン、双極性イオン性化合物、分子内塩、及び両性イオンは、いかなる場合においても当業者にそのように認識されるとおり、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要はないので、本発明の化合物に関連する双極性イオン性化合物の構造を本明細書には明示しない。しかし、これらも本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態を導く所与の媒質中における相互作用及び変換は当業者に既知であるので、本明細書ではこれに関連する更なる例を提供しない。
本明細書で与えられるいずれかの式に言及する場合、指定された変数に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の箇所に現れる変数に関してその種の同じ選択を定義することを意図するものではない。言い換えれば、変数が２回以上現れる場合、指定されたリストからの種の選択は、特に指示がない限り、式中の他の箇所における同じ変数に関する種の選択とは無関係である。
置換基の用語についての第１の例として、置換基Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１及びＳ２のうちの１つであり、置換基Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ３及びＳ４のうちの１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３である、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、かつＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４であるという選択肢、及びこのような選択肢のそれぞれの等価物によって与えられる本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つであり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４のうちの１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で記述された置換基の用語についての上記の第１の例は、本明細書に記載する様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
更に、任意のメンバー又は置換基に関して２つ以上の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、独立して解釈することによりリストに挙げられている割り当て及びその相当物から作ることができる様々な組分けを含む。置換基の用語の第２の例として、置換基Ｓｅｘａｍｐｌｅが、Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであると本明細書に記載されている場合、この列挙は、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３である；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２及びＳ３のうちの１つである；ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３のうちの１つである；並びにＳｅｘａｍｐｌｅがこれらの選択肢のそれぞれのものの任意の等価物である、本発明の実施形態を指す。したがって、より短い「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つである」という用語は、限定としてではなく簡潔にするために本明細書に使用される。一般的表現で述べた置換基の用語に関する上記の第２の例は、本明細書に記載される様々な置換基の割り当てを例示するためのものである。
命名法「Ｃｉ～Ｃｊ」又は「Ｃｉ～ｊ」（ｊ＞ｉ）は、本明細書においてある置換基のクラスに適用される場合、ｉ及びｊを含むｉ～ｊ個の炭素メンバーの数の各々及び全てが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、Ｃ１～Ｃ３という用語は、独立して、１個の炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２個の炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３個の炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2022519383000013
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；１つ、２つ、又は３つのハロメンバーで置換されているＣ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2022519383000014
 （式中、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される）であり、
Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ４は、
Figure 2022519383000015
 （式中、
各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；並びにＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣＨ３であるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは一緒になって＝Ｏを形成し、
ｎは１又は２である］、
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体、又はその同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の医薬的に許容される塩を含む。
本発明の更なる実施形態は、ＸがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＸがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＹがＮである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＹがＣＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１が、Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；１つ、２つ、又は３つのＦメンバーで置換されているＣ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；テトラヒドロピラン－４－イル；及びフェニルからなる群から選択され、からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル若しくはＣ３～６ヘテロシクロアルキル；
Figure 2022519383000016
 Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；テトラヒドロピラン－４－イル；又はＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＹがＮであり、Ｒ１が、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、
Figure 2022519383000017
 シクロプロピル、シクロブチル、
Figure 2022519383000018
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＹがＣＨであり、Ｒ１が
Figure 2022519383000019
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、
Ｒ２が、
Figure 2022519383000020
 （式中、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されているＣ１～４アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ２が、
Figure 2022519383000021
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３がＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３がＦである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、
Figure 2022519383000022
 （式中、
各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；及びＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又はＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルであり、
ｎは、１又は２である）である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、
Figure 2022519383000023
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、
Figure 2022519383000024
 ［式中、
各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；及びＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又はＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルであり、
ｎは、１又は２である）である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、
Figure 2022519383000025
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、
Figure 2022519383000026
 （式中、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；又はＯＣ１～４アルキルであり、
Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又はＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又はＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ４が、
Figure 2022519383000027
 である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれぞれＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれぞれＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが一緒になって＝Ｏを形成する、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、以下の表１に示される化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体から選択される。
Figure 2022519383000028
Figure 2022519383000029
Figure 2022519383000030
Figure 2022519383000031
Figure 2022519383000032
Figure 2022519383000033
Figure 2022519383000034
 又はこれらの医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体、又はこれらの同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の医薬的に許容される塩を含む。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）：
Figure 2022519383000035
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；１つ、２つ、又は３つのＦメンバーで置換されているＣ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ４は、
Figure 2022519383000036
 （式中、
各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；並びにＯＣ１～４アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；並びにＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
ｎは、１又は２である）からなる群から選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣＨ３であるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは一緒になって＝Ｏを形成する）］を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、
Ｒ１が、
Figure 2022519383000037
 であり、
Ｒｂが、ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒｃが、ＣＨ２ＯＨであり、
Ｘが、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ３が、Ｆであり、
Ｒ４が、
Figure 2022519383000038
 からなる群から選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣＨ３であるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂが一緒になって＝Ｏを形成する、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）：
Figure 2022519383000039
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ２～６アルケニル；１つ、２つ、又は３つのＦメンバーで置換されているＣ２～６アルケニル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ４は、
Figure 2022519383000040
 （式中、
各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；並びにＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；並びにＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１又は２である）からなる群から選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣＨ３であるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは一緒になって＝Ｏを形成する）］を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、
Ｒ１が、
Figure 2022519383000041
 であり、
Ｒｂが、ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒｃが、ＣＨ２ＯＨであり、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ３が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ４が、
Figure 2022519383000042
 からなる群から選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、Ｈである、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＸがＮである、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＸがＣＨである、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、ＸがＣＨである、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物である。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＥ））の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーも本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＥ））の化合物の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＥ））の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＥ））の化合物の医薬的に活性のある代謝物も本発明の範囲内である。
また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＥ））の化合物の同位体変異体、例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＥ））の化合物の同位体変異体の医薬的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も本発明の範囲内である。また、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異体の医薬的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ））の化合物の同位体変異体の医薬的に活性のある代謝物も本発明の範囲内である。
本発明の実施形態の化合物（これらの医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される溶媒和物を含む）は単独で投与することができるが、これらの化合物は、一般的には、意図された投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び／又は医薬的に許容される希釈剤との混合物として投与される。
したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬的に許容される希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合を、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びこれらの組み合わせと混合してもよい。
本発明の実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態による、有効量の式（Ｉ）の化合物、並びに医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及びこれらの立体異性体から選択される少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
本発明の追加の実施形態は、
（Ａ）有効量の、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022519383000043
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；１つ、２つ、又は３つのハロメンバーで置換されているＣ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2022519383000044
 （式中、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される）であり、
Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ４は、
Figure 2022519383000045
 （式中、
各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；並びにＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣＨ３であるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは一緒になって＝Ｏを形成し、
ｎは１又は２である］、
又は式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体から選択される少なくとも１つの化合物と、
（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の表１に示す化合物（例えば、実施例１～７５から選択される化合物）、又は表１の化合物の医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体、表１の化合物の医薬的に許容されるプロドラッグ、又は表１の化合物の医薬的に活性のある代謝物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物である。
本発明の１つ以上の化合物を含有する固体経口剤形、例えば、錠剤又はカプセルは、必要に応じて、少なくとも１つの剤形で一度に投与してよい。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ剤、及び懸濁剤が挙げられる。それぞれ任意選択的に香味剤及び着色剤を含有する。
あるいは、１つ以上の式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は鼻腔内）により、又は坐剤若しくはペッサリーの形態で投与してもよく、あるいは、ローション、溶液、クリーム、軟膏、又は散布剤の形態で局所的に塗布してもよい。例えば、当該化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含む、それからなる、かつ／又は本質的にそれからなるクリームに添加することができる。当該化合物は、クリームの約１重量％～約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、かつ／又はそれから本質的になる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。
本発明の医薬組成物（並びに本発明の化合物単独）は、非経口的に、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを含む。
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液を血液と等張にするうえで充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を錠剤又はトローチ剤の形態で投与してもよく、これは従来法で製剤化することができる。
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される希釈剤、及び／又は医薬的に許容される賦形剤とを混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態をとることができる。それゆえに、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤、及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、固体経口製剤を糖などの物質で任意選択でコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。
特定の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療的に有効な量は、平均的な（７０ｋｇの）ヒトについて、１日当たり約１～約（４回）のレジメンで、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇ又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、具体的には、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、あるいはより具体的には、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の有効成分の用量範囲を含み得るが、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量は、治療される疾患、症候群、病態、及び障害によって変動することが当業者には明らかである。
経口投与の場合、医薬組成物は、約１．０、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、又は約５００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物を含有する１つ以上の錠剤の形態で提供され得る。
本発明の実施形態は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物を含む、経口投与用医薬組成物を目的とする。
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日量を単回で投与してもよく、あるいは、１日の総投与量を１日に２回、３回、及び（４回）の分割量で投与してもよい。
投与される式（Ｉ）の化合物の最適な投与量は容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与モード、調製物の強度、及び疾患、症候群、病態、又は障害の進行状態によって変動する。加えて、治療される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然、これより高いか低い用量範囲が有効である個々の例が存在する場合があり、これらも本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている対象に式（Ｉ）の化合物の使用を施す場合は常に、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかで、又は当技術分野において確立されている組成物及び投与レジメンを用いて、投与することができる。
特定の実施形態によれば、１つ以上の式（Ｉ）の化合物は、ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病態、又は障害を治療、改善、及び／又は予防する方法において有用である。
本発明の更なる実施形態は、炎症性障害、自己免疫疾患、又は癌のような障害の治療における、例えば、ジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害することによる、式（Ｉ）の化合物；
Figure 2022519383000046
 ［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；１つ、２つ、又は３つのハロメンバーで置換されているＣ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2022519383000047
 （式中、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される）であり、
Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、
Ｒ４は、
Figure 2022519383000048
 （式中、
各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；並びにＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣＨ３であるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは一緒になって＝Ｏを形成し、
ｎは１又は２である］、
その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用に関する。
更なる態様では、本発明は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）酵素活性を阻害又は変化させる方法であって、ＤＨＯＤＨを、任意の式（Ｉ）の化合物、本明細書に開示されている態様又は実施形態と接触させ、それにより、ＤＨＯＤＨ酵素活性を阻害するか又は他の点で変化させることを含む、方法を提供する。
本発明の更なる実施形態は、それを必要としている対象に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）酵素活性によって媒介されるか又は他の点で影響を受ける疾患、障害、又は病状を治療する方法を提供する。
本明細書で使用するとき、用語「ＤＨＯＤＨ阻害剤」は、ＤＨＯＤＨ活性を阻害又は低下させる剤を指し得る。
一実施形態では、用語「治療的に有効な量」（又は「有効量」）は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）ＤＨＯＤＨ酵素活性によって媒介される、若しくは（ｉｉ）ＤＨＯＤＨ酵素活性に関連する、若しくは（ｉｉｉ）ＤＨＯＤＨ酵素の活性（正常又は異常）を特徴とする、病態、若しくは障害、若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防、及び／若しくは改善する；又は（２）ＤＨＯＤＨ酵素の活性を低減若しくは阻害する；又は（３）ＤＨＯＤＨの発現を低減若しくは阻害する；又は（４）ＤＨＯＤＨのタンパク質レベルを改変する、のに有効である、本発明の化合物の量を指す。特定の理論に束縛されるものではないが、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、前駆腫瘍細胞内の骨髄分化の制御に関与するタンパク質の核酸合成を阻害する、細胞周期を停止させる、又は翻訳後グリコシル化を変化させることによって作用すると考えられる。
本発明の更なる実施形態は、ＤＨＯＤＨ酵素活性によって媒介されるか又は他の点で影響を受ける疾患、障害、又は病状に罹患しているか又は疾患、障害、又は病状であると診断された対象を治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に、有効量の、式（Ｉ）の化合物（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ）、例えば、表１の化合物）、式（Ｉ）の化合物（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ）、例えば、表１の化合物）の鏡像異性体及びジアステレオマー、式（Ｉ）の化合物（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ）、例えば、表１の化合物）の同位体変異体、並びに上記のもの全ての医薬的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む、方法である。別の言い方をすれば、実施形態によれば、癌などの疾患、障害、又は病状に罹患しているか又は疾患、障害、又は病状であると診断された対象を治療する方法は、有効量の、式（Ｉ）の化合物（並びに式（ＩＡ）及び（ＩＢ）、例えば、表１の化合物）、及び上記のもの全ての医薬的に許容される塩からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を当該対象に投与することを含む（例えば、対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害するか又は他の点で変化させることによる）。
別の実施形態では、本発明のＤＨＯＤＨの阻害剤は、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎を含むがこれらに限定されない、免疫疾患の治療に使用することができる。
本明細書で使用するとき、特に注記しない限り、「影響」又は「影響を受ける」という用語は（ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害又は変化によって影響を受ける疾患、障害、又は病状に言及する場合）、当該疾患、症候群、病態、若しくは障害の１つ以上の症状若しくは徴候の頻度及び／又は重症度を低下させることを含み、並びに／又は当該疾患、症候群、病態、若しくは障害の１つ以上の症状若しくは徴候の発症、又は上記疾患、病態、症候群、若しくは障害の発症を予防することを含む。
本発明の更なる実施形態は、癌の治療方法であって、それを必要としている対象に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む、方法を提供する。
実施形態によれば、癌は、リンパ腫、白血病、癌、及び肉腫から選択されるが、これらに限定されない。
本発明の更なる実施形態は、１つ以上の癌の種類を治療するための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用を提供する。
特定の実施形態によれば、本明細書に記載される使用及び治療方法は、癌の治療を目的とし、当該癌は、以下から選択されるが、これらに限定されるものではない：
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、（急性）Ｔ細胞白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、二表現型（bisphenotypic）Ｂ骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大型顆粒リンパ性白血病、形質細胞白血病、及び急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含むが、これらに限定されない白血病；
ＡＩＤ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｔ－非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ、二重適合リンパ腫、及び二重発現リンパ腫などのＮＨＬのサブタイプを含むが、これらに限定されないリンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、周辺Ｂ細胞リンパ腫、及び原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫などのＴ細胞ＮＨＬ；
軟組織の肉腫、神経肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない肉腫；
及び
乳癌、結腸直腸癌腫、胃癌、神経膠肉腫、頭頸部癌、肝細胞癌腫、肺癌、多発性骨髄腫、神経芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌腫、及び肉腫を含むが、これらに限定されない固形腫瘍などの他の癌。
実施形態では、本発明のＤＨＯＤＨの阻害剤による治療から恩恵を享受し得る癌としては、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、周辺帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の他の医薬品と組み合わせて、より具体的には、１つ以上の抗癌剤、例えば、化学療法剤、抗増殖剤、若しくは免疫調節剤と組み合わせて、又は癌療法における補助剤、例えば免疫抑制剤若しくは抗炎症剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物と組み合わせて投与され得る抗癌剤の更なる非限定的な例としては、生体化合物、例えば、モノクローナル抗体（例えば、癌細胞関連抗原への結合時にエフェクター機能を媒介する、又は癌細胞で発現している受容体と可溶性若しくは細胞結合リガンドとの相互作用を遮断する）、免疫細胞のリダイレクションを媒介する二重特異性抗体などが挙げられる。実施形態によれば、癌を治療する方法は、有効量の本発明の化合物（例えば、表１に示す化合物などの式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体から選択される）と、有効量の１つ以上の追加の抗癌剤と、を投与することを含み、当該方法は、本発明の化合物及び追加の抗癌剤を同時に（例えば、同じ医薬組成物の一部として）又は逐次投与することを含む。実施形態によれば、医薬組成物は、有効量の本発明の化合物（例えば、表１に示す化合物などの式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及びこれらの立体異性体から選択される）、有効量の１つ以上の追加の抗癌剤、及び任意選択で１つ以上の賦形剤を含む。
本発明の更なる実施形態は、単独で又は当業者に周知の古典的な抗腫瘍化合物と組み合わせた、癌、リンパ腫、及び白血病の治療のための化学療法レジメンの一部としての、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用を提供する。
全般的な合成方法
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望される置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望される生成物が得られるように、出発材料を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを介して担持されかつ所望される置換基で適宜置換され得る、好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合があり得る。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応は、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の表２のとおりである。
Figure 2022519383000049
Figure 2022519383000050
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のその一般的調製についての例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照することによって説明する。
Figure 2022519383000051
スキーム１に従って、エチル２－（ベンジルオキシ）アセテートから３工程で式（Ｖ）の１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン化合物（式中、ＰＧはＢｎである）を調製する。第１の工程では、７０～８５℃の範囲の温度で、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中において、エチル２－（ベンジルオキシ）アセテートをヒドラジン水和物と反応させることによって、２－（ベンジルオキシ）アセトヒドラジドを調製する。水などの好適な溶媒中で、ヒドラジドと式Ｒｃ－ＮＣＯのイソシアネート（式中、ＲｃはＣ１～６アルキルである）とを反応させて、対応するセミカルバジンを提供する。その後、水などの好適な溶媒中で、ＮａＯＨなどの好適な塩基を用いてセミカルバジドを環化することにより、式（Ｖ）の化合物（式中、ＰＧはＢｎである）を提供する。
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」 ３ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているものなどの確立されている方法論を使用して、２工程で式（Ｖ）の化合物（式中、ＰＧはＢｎである）の式（Ｖ）の化合物（式中、ＰＧはＴＢＤＰＳである）への保護基交換を達成する。第１の工程では、当業者に既知の水素化分解条件下でベンジル基の脱保護を達成して、アルコールを提供する。例えば、Ｐｄ／Ｃなどのパラジウム触媒を使用し、Ｈ２下、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はこれらの混合物などの好適な溶媒、好ましくはＥｔＯＨ中、ＨＣｌの存在の有り無しで、４～７２時間かけて、脱保護を達成する。第２の工程では、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、ピリジンなどの好適な塩基を用いて、ＤＭＦ、ＤＣＭなどの溶媒中、０℃から室温までの範囲の温度で、対応するアルコールをシリルエーテルとして保護して、式（Ｖ）の化合物（式中、ＰＧはＴＢＤＰＳである）を得る。
Figure 2022519383000052
スキーム２に従って、４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンゾニトリルを、式Ｒ１－ＮＨ２（式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである）のアミンと、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下、ＮＭＰなどの好適な溶媒中で反応させて、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ１～６アルキルである）を提供する。
Figure 2022519383000053
スキーム３に従って、６－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）などのハロゲン化試薬で、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、加熱条件下で処理して、式（ＶＩＩ）のハロゲン化化合物（式中、ＨＡＬは、Ｉである）を得る。式Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２の化合物を、当業者に既知の鈴木カップリング条件下で式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供する。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、ＨＡＬはＩである）を、Ｒ１－Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｒ１は、請求項１に定義されるとおり任意選択で置換されるアルケニル又はアリールである）などの市販の又は合成により入手可能なボロン酸（又はボロン酸エステル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒、リン酸カリウム、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基と、ジオキサン、水、エタノール、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供する。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式Ｒ４－Ｂ（ＯＨ）２の化合物と、当業者に既知の銅（ＩＩ）によって媒介されるチャン・ラムカップリング条件下で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を提供する。例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式Ｒ４－Ｂ（ＯＨ）２の化合物（式中、Ｒ４は、請求項１に定義されるとおりである）、酢酸銅（ＩＩ）などの触媒、ピリジン、ＮＥｔ３などの塩基と、ＤＣＭ、ＡＣＮ、ジオキサン、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得る。
Figure 2022519383000054
スキーム４に従って、式（Ｘ）の化合物を、３－メチルブタ－２－エナールなどのβ－不飽和アルデヒドで、ＴｉＣｌ４、及びトリエチルアミンなどの塩基を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの非プロトン性溶媒中で還元的アミノ化して、エナミン中間体を提供し、これを、その後、ＮａＢＨ４などの還元剤を使用して還元して、式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ４は、請求項１に定義されるとおりである）を得る。式（ＸＩ）の化合物を、４－ブロモ－２－ヨードベンゾイルクロリドと、トリエチルアミン及び４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基を用いて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの無水非プロトン性溶媒中でカップリングさせて、式（ＸＩＩ）の化合物を得る。加熱ヘック反応条件下において、式（ＸＩＩ）の化合物を酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラブチルアンモニウムブロミド、及び酢酸カリウムで処理して、式（ＸＩＩＩ）の分子内環化化合物（式中、Ｒ１は、請求項１に記載のとおり任意選択で置換されるアルケニルである）を得る。
Figure 2022519383000055
スキーム５に従って、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、イソプロピルである）を、好適に保護されたトリアゾロンなどの市販の又は合成により入手可能な式（Ｖ）の求核化合物（式中、ＰＧは、ベンジル、４－メトキシベンジル、又はＴＰＤＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳ、若しくはＴＩＰＡなどのアルキル若しくはアリールシランから選択され、Ｒｃはエチルである）と、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ＫＩ、ＣｕＩなどの好適な触媒、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンなどの好適なリガンドの存在下、１，４ジオキサンなどの好適な溶媒中、高温、好ましくは１００℃で反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
式（ＸＩＶ）のニトリル化合物を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨなどの好適な塩基の存在下、エタノール、メタノール、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、高温、好ましくは１００℃で加水分解して、式（ＸＶ）の化合物を得る。
式（ＸＶ）の化合物を、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールなどと、ＤＣＭ、ＤＦＭ、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、周囲温度又は低温、好ましくは０℃で反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物を得る。
式（ＸＶＩ）の化合物を、ジクロロメタン、トルエン、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、トリメチルアルミニウムと反応させておいた式Ｒ４－ＮＨ２の化合物（式中、Ｒ４は、２－クロロ－６－フルオロフェニルである）の得られた溶液と反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１はイソプロピルであり、Ｒｃはエチルであり、ＰＧはベンジルである）を提供する。
Figure 2022519383000056
スキーム６に従って、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ホルムアルデヒド若しくはアセトアルデヒドなどのアルデヒド、又は２，２－ジメトキシプロパン、１，２，３－トリオキサン、若しくはホルムアルデヒドジメチルアセタールなどのアセタールと、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ又はｐＴｓＯ又はトシル酸又はＴｓＯＨ）などの好適な酸の存在下又は非存在下、エタノール、水、トルエンなどの好適な溶媒中で反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を提供する。
当業者に既知の手順に従い、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ３ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているものなどの確立された方法論を用いて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のベンジル保護基の切断を達成する。例えば、ＰＧがベンジルである場合、Ｐｄ／Ｃを使用し、Ｈ２下、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はこれらの混合物などの好適な溶媒、好ましくはＥｔＯＨ中、好ましくは０．７５当量のＨＣｌの有り無しで、４～７２時間、脱保護を達成して、式（Ｉ）の化合物を提供する。更に、ＰＧがベンジルである場合、溶媒としてトリフルオロ酢酸を用いて、脱保護を使用することができる。
あるいは、まず、上に詳述した脱保護条件を使用して式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＩＸ）の化合物に変換することによって、式（Ｉ）の化合物を調製し、続いて、上記の環化条件を用いて、（ＸＩＸ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する。
Figure 2022519383000057
スキーム７に従って、イソプロピル２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネートは、市販されているか、又は国際公開第２０１６０９７８６２号（２０１６年６月２３日公開）に記載の方法に従って合成により入手可能である。イソプロピル２，６－ジクロロニコチネートを市販の又は合成により入手可能な式（Ｖ）の求核化合物（式中、ＰＧはベンジルであり、ＲｃはＣ１～６アルキルである）と、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で反応させて、式（ＸＸ）の化合物を得る。
式Ｒ４－ＮＨ２（式中、Ｒ４は、請求項１に定義されるとおりである）の化合物を、トリメチルアルミニウムと、ジクロロメタン、トルエン、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で反応させ、得られた溶液を、式（ＸＸ）の化合物と合わせて、式（ＸＸＩ）の化合物を提供する。
Figure 2022519383000058
スキーム８に従って、式（ＸＸＩ）の化合物を、式Ｒ１－ＮＨ２のアミン（式中、Ｒ１は、イソプロピル、トリフルオロイソプロピル、テトラヒドロフラニル、シクロブチル、及びシクロプロピルである）、ＣｓＦ、及びＴＥＡなどの塩基と、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はＭｅＣＮなどの好適な溶媒中、１２０℃などの高温で反応させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得る。スキーム６などの前述の手順に従って、式（ＸＸＩＩ）の化合物の環化及び脱保護を行って、式（Ｉ）の化合物を提供する。
Figure 2022519383000059
スキーム９に従って、式（ＩＸ）の化合物（式中、Ｒ１ａはイソプロペニルであり、Ｒ４はフルオロフェニルである）を、市販の又は合成により入手可能な式（Ｖ）の求核化合物、例えば、好適に保護されたトリアゾロン（式中、ＰＧは、ベンジル、４－メトキシベンジル、又はＴＢＤＰＳ、ＴＢＳ、ＴＥＳ、若しくはＴＩＰＳなどのアルキル若しくはアリールシランから選択される）と、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。好ましい方法では、ＰＧはＴＢＤＰＳであり、ＲｃはＣ１～６アルキルである。
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、ＰＧは、ＴＢＤＰＳである）を、当業者に既知の条件を使用して、好ましくはＴＢＡＦを用いて、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で脱保護し、続いて、水素ガスの存在下、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）などの触媒の存在下で還元して、式（Ｉ）の化合物を得る。
Figure 2022519383000060
スキーム１０に従って、式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、イソプロペニルであり、Ｒ４は、フルオロフェニル又は２－クロロ－６－フルオロ－フェニルである）を、式（Ｖ）のトリアゾロン（式中、Ｒｃはエチルであり、ＰＧはＴＢＤＰＳである）と、スキーム９で既に記載した条件を使用して反応させて、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＩＶ）の化合物を脱保護し、既に記載した条件、例えばスキーム９に記載の条件を用いて脱保護及び還元して、式（Ｉ）の化合物を得る。
Figure 2022519383000061
スキーム１１に従って、４，５－ジフルオロ－２－ヨード安息香酸を、１－ブロモ－３－メチルブタ－２－エンの存在下、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、トリエチルアミンなどの塩基を使用し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒中でアルキル化して、３－メチルブタ－２－エン－１－イル４，５－ジフルオロ－２－ヨードベンゾエートを得る。３－メチルブタ－２－エン－１－イル４，５－ジフルオロ－２－ヨードベンゾエートを、式（Ｖ）の化合物（式中、ＰＧはＢｎである）と、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮなどの好適な溶媒の存在下で、ＳＮＡｒ反応において反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＶ）の化合物を、ｔＢｕ３Ｐ－Ｐｄ－Ｇ２、Ｃｙ２ＮＭｅ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒の存在下、トルエン、ベンゼンなどの好適な溶媒中、約８０℃の温度で１８～３６時間環化して、純粋であるか、オレフィン異性体の混合物として、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。
Figure 2022519383000062
スキーム１２に従って、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、式Ｒ４－ＮＨ２の化合物（式中、Ｒ４は、請求項１に定義されるとおりであり、トリメチルアルミニウムと予め反応させておいた）の溶液と、ジクロロメタン、トルエン、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で反応させ、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を提供する。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、ＭｓＣｌ、ｐ－トルエンスルホニルクロリドなどの好適なアルコール活性化剤で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、ＤＭＡＰの存在下、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、約０℃～室温の範囲の温度で、１８時間処理することによって環化させて、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。
当業者に既知の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物を、その対応する塩に変換してもよい。例えば、式（Ｉ）のアミンを、例えばＥｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を提供する。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分解によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られてもよい。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを用いて、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能であるなら、従来の方法、例えば、クロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離してもよい。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記述する化合物及び対応する分析データを得る際、特に指示しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的には減圧下においてロータリーエバポレーターで濃縮した。
順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、プレパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）において実行した。
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Preparative reverse-phase high performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）は、次の方法のいずれかで行った。
方法Ａ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）を備えるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、２５ｍＬ／分の流速で、１０分間にわたって水中５→９９％ＡＣＮ（０．２２５％ＦＡを含む）、次いで、１００％ＡＣＮで２分間保持の移動相。
又は
方法Ｂ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）を備えるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、２５ｍＬ／分の流速で、１０分間にわたって水中５→９９％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、次いで、１００％ＡＣＮで２分間保持の移動相。
又は
方法Ｃ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）又はＢｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）を備えるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、２５ｍＬ／分の流速で、１０分間にわたって水中５→９９％ＡＣＮ（０．０５％ＨＣｌ）、次いで、１００％ＡＣＮで２分間保持の移動相。
又は
方法Ｄ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、ＡＤ（１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）、又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）を備えるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、２５ｍＬ／分の流速で、１０分間にわたって水中０→９９％ＡＣＮ（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖを含む）、次いで、１００％ＡＣＮで２分間保持の移動相。
又は
方法Ｅ。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）を備えるＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、２５ｍＬ／分の流速で、１０分間にわたって水中５→９９％ＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、次いで、１００％ＡＣＮで２分間保持の移動相。
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィー（Preparative supercritical fluid high performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｔｈａｒ ８０ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステム、又はＷａｔｅｒｓ製のＷａｔｅｒｓ ８０Ｑ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステムのいずれかで行った。ＣＯ２をＳＦ条件で維持するためにＡＢＰＲを１００ｂａｒに設定し、流速は、５０ｇ／分～７０ｇ／分の範囲の流速で化合物の特徴に従って検証してよい。カラム温度は周囲温度であった。
別途記載のない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０ ＭＳＤ又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ ＭＳＤで質量スペクトル（ＭＳ）を得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ４００型分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広帯域。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで可視化されていてもよいし、されていなくてもよいことが理解されるであろう。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １７．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）又はＯＥＭｅｔａＣｈｅｍ Ｖ１．４．０．４（Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ）を用いて生成した。
Ｒ＊又はＳ＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
実施例１：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000063
工程Ａ．２－（ベンジルオキシ）アセトヒドラジド。ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中エチル２－（ベンジルオキシ）アセテート（５５ｇ、２８３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２８．３ｇ、５６６ｍｍｏｌ、２７．５ｍＬ）を添加した。混合物を７８℃で加熱還流し、６時間撹拌した。標題生成物（５２ｇ、粗）を得るために反応混合物を減圧下で濃縮して、無色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程にそのまま使用した。
工程Ｂ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中２－（ベンジルオキシ）アセトヒドラジド（５２ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でイソシアナトエタン（２５．１ｇ、３４６ｍｍｏｌ、２７．９ｍＬ）を滴下した。添加後、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びＮａＯＨの水溶液（５７．７ｇ、１．４４ｍｏｌ、１２０ｍＬのＨ２Ｏ中）を添加した。混合物を９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃においてＨＣｌ（１２Ｍ）でクエンチし、ｐＨを６に調整した。固形物を濾過し、減圧下で乾燥させて、白色の固形物として標題生成物（６１ｇ、２６１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２３－９．０９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｃ．４－ブロモ－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル。ＮＭＰ（５０ｍＬ）中４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンゾニトリル（１０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．８９ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、１２．０ｍＬ）及びプロパン－２－アミン（４．０７ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、５．９１ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１００／１）を介して精製して、黄色の固形物として標題生成物（９．８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＦＮ２の質量計算値、２５６．０；ｍ／ｚ実測値、２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．６１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
工程Ｄ．４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル。４－ブロモ－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル（３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（３．２７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．８４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．３６ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（９９５ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１．１１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１プレート１）を介して精製して、黄色の固形物として標題生成物（４．２ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、収率８７．９１％、純度１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、４０９．２；ｍ／ｚ実測値、４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
工程Ｅ．４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）安息香酸。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリル（４．２ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．８６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。混合物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。得られた残渣を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ～６に調整し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として標題化合物（４．１７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
工程Ｆ．７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）安息香酸（２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下でＤＣＭ（１５ｍＬ）中トリホスゲン（２．７７ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃でＨ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として標題化合物（２．１８ｇ、粗）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
工程Ｇ．４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンズアミド。トルエン（５０ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロ－アニリン（１．０２ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃でＡｌＭｅ３（２Ｍ、７．００ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、トルエン（２０ｍＬ）中７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン（２．１８ｇ、粗）の溶液を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０→３：１）によって精製して、黄色の固形物として標題生成物（１．８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率６９．３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
工程Ｈ．７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンズアミド（６０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（８８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８０μＬ、純度３７％）を添加し、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１．）によって精製して、無色の固形物として標題生成物（５３ｍｇ、９３．３μｍｏｌ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９５－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，７Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｉ．３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（５３ｍｇ、９３．３μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、純度１０％）及びＨＣｌ（１２Ｍ、５．７μＬ）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌し、Ｐｄ／Ｃ（１ｍｇ、純度１０％）を混合物に添加した。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下２５℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色の固形物として標題生成物（１１．４ｍｇ、２３．６μｍｏｌ、収率２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４７７．２；ｍ／ｚ実測値、４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９４－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，６Ｈ）．
実施例２：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000064
工程Ａ：７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンズアミド（１００ｍｇ、１７９．８６μｍｏｌ）の混合物に、アセトアルデヒド（１５８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、２０２μＬ）を添加し、次いで、混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２４時間撹拌した。アセトアルデヒド（７９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１０１μＬ）を混合物に添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。アセトアルデヒド（７９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１０１μＬ）を混合物に添加し、混合物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、白色の固形物として標題生成物（５９ｍｇ、１０１μｍｏｌ、収率５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３０ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５８１．２；ｍ／ｚ実測値、５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
工程Ａで７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オンの代わりに７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オンを使用したことを除いて、実施例１、工程Ｉと同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４９１．２；ｍ／ｚ実測値、４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２４（ｍ，１２Ｈ）．
実施例３：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000065
工程Ａ：７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンズアミド（１００ｍｇ、１７９μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、純度１０％）及びＨＣｌ（１２Ｍ、１１μＬ）を添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固形物として標題生成物（８０ｍｇ、１６０μｍｏｌ、収率８９％、純度９３％）を得た。
工程Ｂ：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。２，２－ジメトキシプロパン（１．４２ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）中Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンズアミド（２８ｍｇ、６０μｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１．５ｍＬ）中４－メチルベンゼンスルホン酸（１ｍｇ、６μｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を封管内において８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃でＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５０５．２；ｍ／ｚ実測値、５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．２Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。
Figure 2022519383000066
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンズアミド（４０ｍｇ、８６μｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（５１．０ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、０～５℃で維持した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）によって精製し、白色の固形物として標題生成物（１０ｍｇ、２０μｍｏｌ、収率２３％、純度９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４の質量計算値、４９１．１；ｍ／ｚ実測値、４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．６７（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000067
工程Ａ．２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノイルクロリド。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（２０ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（１２．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、８．７５ｍＬ）及びＤＭＦ（６９．６ｍｇ、９５２μｍｏｌ、７３μＬ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、無色の油状物として所望の生成物（２１．７ｇ、粗）を得、これを更に精製することなく使用した。
工程Ｂ．イソプロピル２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート。プロパン－２－オール（８．５６ｇ、１４２ｍｍｏｌ、１０．９ｍＬ）及びピリジン溶液（９．０２ｇ、１１４ｍｍｏｌ、２００ｍＬ ＴＨＦ中９．２０ｍＬ）の混合物に、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノイルクロリド（２１．７ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１→１０：１）によって精製して、標題化合物（２１ｇ、８２．４８ｍｍｏｌ、収率８６．８２％、純度９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２ＦＮＯ２の質量計算値、２５０．１；ｍ／ｚ実測値、２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９７－７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．２５（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．３９（ｍ，６Ｈ）．
工程Ｃ．イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－クロロ－５－フルオロニコチネート。ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中イソプロピル２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチネート（４ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（３．８９ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．２９ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１：１）によって精製して、標題化合物（５．７ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ、収率７９．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４４８．１；ｍ／ｚ実測値、４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，５Ｈ），５．３０（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｄ．６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロニコチンアミド。０℃に冷却したＤＣＭ（２ｍＬ）中イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－クロロ－５－フルオロニコチネート（２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－６－フルオロ－アニリン（１２９ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアルミニウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．０９１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間及び６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、０℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加することによってクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：０→１：１）によって精製して、白色の固形物として標題生成物（１８９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５３４．１；ｍ／ｚ実測値、５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド。ＤＭＳＯ（１８．９ｍＬ）中６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロニコチンアミド（１８９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（２０９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１４７ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（１６１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波中で３時間かけて１３０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝１／０→１００／１）を介して精製して、白色の固形物として標題生成物（１０８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、５５７．０；ｍ／ｚ実測値、５５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．２０－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），１．２１－１．３１（ｍ，９Ｈ）．
工程Ｆ．７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。トルエン（１０ｍＬ）中６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ニコチンアミド（４３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及び１，３，５－トリオキサン（３００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間加熱還流した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝１／０→２／３）を介して精製して、白色の固形物として標題生成物（１０８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、５６９．０；ｍ／ｚ実測値、５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４３（ｍ，７Ｈ），７．０７－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．９２－５．００（ｍ，Ｊ＝６．８０，６．８０，１３．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．３１（ｍ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｇ．３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。ＴＦＡ（２ｍＬ）中７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間かけて７０℃に加熱した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ（４ｍＬ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝１／０→１／５）を介して精製して、白色の固形物として標題生成物（１７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、４７８．９；ｍ／ｚ実測値、４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．２０（ｒａｎｇｅ，１Ｈ），４．９６（ｔｄ，Ｊ＝６．６６，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000068
工程Ａ．６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ニコチンアミド。
イソプロピルアミンの代わりにテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例５、工程Ｅの代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ４の質量計算値、５９９．０；ｍ／ｚ実測値、５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４４（ｍ，６Ｈ），７．２２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０６－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．９１（ｍ，５Ｈ），３．６３－３．７３（ｍ，２Ｈ），１．９２－２．１４（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ．７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ニコチンアミドについてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンの代わりに、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）ニコチンアミドを使用したことを除いて、実施例５、工程Ｆの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ４の質量計算値、６１１．０；ｍ／ｚ実測値、６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４１（ｍ，７Ｈ），７．１２－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９９－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．５８（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ．３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オンの代わりに、７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オンを使用したことを除いて、実施例５、工程Ｇの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ４の質量計算値、５２０．９；ｍ／ｚ実測値、５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロブチル－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000069
工程Ａ．６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（シクロブチルアミノ）－５－フルオロニコチンアミド
イソプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンを使用したことを除いて、実施例５、工程Ｅの代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、５６９．０；ｍ／ｚ実測値、５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４４（ｍ，５Ｈ），７．１７－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．２０（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｂ．７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロブチル－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ニコチンアミドの代わりに、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（シクロブチルアミノ）－５－フルオロニコチンアミドを使用したことを除いて、実施例５、工程Ｆの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、５８１．０；ｍ／ｚ実測値、５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４６（ｍ，７Ｈ），７．０８－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．９２（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．３０（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｃ．３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロブチル－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オンの代わりに、７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロブチル－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オンを使用したことを除いて、実施例５、工程Ｇの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、４９０．９；ｍ／ｚ実測値、５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例８：（Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000070
工程Ａ．（Ｓ）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ニコチンアミド。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロニコチンアミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－アミノ－１，１，１－トリフルオロプロパン（２００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間かけて１２０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル＝１／０→３／２）を介して精製して、黄色の固形物として標題生成物（１５．５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＦ５Ｎ６Ｏ３の質量計算値、６１１．０；ｍ／ｚ実測値、６１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｑｄ，Ｊ＝７．３２，１５．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ．（Ｓ）－７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ニコチンアミドの代わりに、（Ｓ）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）アミノ）ニコチンアミドを使用したことを除いて、実施例５、工程Ｆの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＦ５Ｎ６Ｏ３の質量計算値、６２３．０；ｍ／ｚ実測値、６２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．０８－７．２８（ｍ，２Ｈ），５．４９－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．８６－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，１７．６１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ．（Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オンの代わりに、（Ｓ）－７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オンを使用したことを除いて、実施例５、工程Ｄの代表的な手順に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ６Ｏ３の質量計算値、５３２．９；ｍ／ｚ実測値、５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．３８（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９７－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８２－４．０２（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．０９，１６．６３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．４５（ｍ，３Ｈ）．
実施例９：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロプロピル－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000071
工程Ａ．６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－（シクロプロピルアミノ）－５－フルオロニコチンアミド。
実施例５、工程Ｅの代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、５５４．２；ｍ／ｚ実測値、５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．４２（ｍ，５Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．６１（ｓ，２Ｈ）４．５３（ｓ，２Ｈ）３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）２．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）０．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）０．４７－０．５８（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｂ．７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。実施例５、工程Ｆの代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、５６６．２；ｍ／ｚ実測値、５６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．３６－７．４０（ｍ，４Ｈ）７．３３（ｑ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，３Ｈ）７．１１－７．１９（ｍ，１Ｈ）４．９２－４．９９（ｍ，１Ｈ）４．８３－４．８８（ｍ，１Ｈ）４．６２（ｓ，２Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）３．８６（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）２．６２－２．７３（ｍ，１Ｈ）１．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．２０－１．３１（ｍ，３Ｈ）０．９３－１．０１（ｍ，１Ｈ）０．８５－０．９２（ｍ，２Ｈ）０．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，２Ｈ）．
工程Ｃ．３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロプロピル－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。実施例５、工程Ｇの代表的な手順に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、４７６．１；ｍ／ｚ実測値、４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１－７．３７（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）４．９３－４．９８（ｍ，１Ｈ）４．８４－４．８８（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ）２．６２－２．７１（ｍ，１Ｈ）２．００－２．０６（ｍ，１Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）０．８１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）．
実施例１０：ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000072
工程Ａ．４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
メタノール（２００ｍＬ）中５－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（８ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。得られた混合物を水素下で維持し、室温で６時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色の固形物として粗生成物４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンを得た（４．３ｇ、収率８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５２（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）
工程Ｂ．５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（２．４０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（６．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びイミダゾール（２．２８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０→８０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、白色の固形物として５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンを得た（４．９ｇ、収率７６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓｉの質量計算値、３８１．２；ｍ／ｚ実測値、３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．７２（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．５４（ｍ，６Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）
工程Ｃ．６－ブロモ－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水アセトニトリル（５０ｍＬ）中６－ブロモイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２．９０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（４．４０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、８０℃で２時間加熱及び撹拌し、次いで、２５℃まで冷却した。混合物を焼結漏斗を通して濾過し、沈殿物を回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、褐色の固形物として所望の生成物（３．５ｇ、粗、７７％）を得、これを更に精製することなく次の工程において粗で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ９Ｈ５ＢｒＩＮＯの質量計算値、３４８．９；ｍ／ｚ実測値、３４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．６－ブロモ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中６－ブロモ－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、それぞれビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）及びイソプロペニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、次いで、２５℃で２４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相をエチルエーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中１０→７０％酢酸エチル）によって精製して、白色の固形物として標題化合物を得た（０．１２ｇ、収率２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＮＯの質量計算値、２６３．０；ｍ／ｚ実測値、２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．５９，８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｅ．６－ブロモ－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ）中６－ブロモ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び３－フルオロフェニルボロン酸（１９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸銅（ＩＩ）（８２．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１１ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。シリカゲルのパッドを通して混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０→５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、油状物として所望の粗生成物を得た（１１８ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＦＮＯの質量計算値、３５８．０；ｍ／ｚ実測値、３５８．０［Ｍ］＋。
工程Ｆ：６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中６－ブロモ－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、それぞれ５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（３０４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をゆっくりと加熱し、窒素下、９５℃で２時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中２０→５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固形物として所望の生成物を得た（１２５ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３９Ｈ３９ＦＮ４Ｏ３Ｓｉの質量計算値、６５８．３；ｍ／ｚ実測値、６５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中３０→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中１０→９０％勾配ＭｅＣＮ）によって更に精製して、白色の固形物として標題化合物を得た（３５ｍｇ、収率６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４２０．２；ｍ／ｚ実測値、４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．４２（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｈ：ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。メタノール（５ｍＬ）中６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を脱気し、水素ガスで３回パージした。次いで、反応混合物を、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中１０→９０％勾配ＭｅＣＮ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物を得た（１５ｍｇ、収率４２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．９８（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１１：ラセミ体－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000073
工程Ａ．Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－メチルブタ－２－エン－１－イミン。０℃で無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロアニリン（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び３－メチル－２－ブテナール（２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴｉＣｌ４（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物として所望の粗生成物を得（３．３ｇ、７８％）、これを、更に精製することなく次の工程において粗で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，９．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ）．
工程Ｂ：２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）アニリン。メタノール（２５ｍＬ）中粗Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－３－メチルブタ－２－エン－１－イミン（３．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＮａＢＨ４（０．５９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間の間隔後、別のバッチのＮａＢＨ４（０．５９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。合計３当量のＮａＢＨ４（１．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。混合物を酢酸エチルと水との間で分離した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中５→２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油状物として所望の生成物（収量、１．９ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｃ．４－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－ヨード－Ｎ－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ベンズアミド。４－ブロモ－２－ヨード安息香酸（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＳＯＣｌ２（７ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１５分間加熱し、次いで、２５℃に冷却し、濃縮して、オフホワイトの固形物として粗４－ブロモ－２－ヨードベンゾイルクロリドを得た。粗４－ブロモ－２－ヨードベンゾイルクロリドをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、０℃で２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）アニリン（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｍｍｏｌ、１５ｍｍｏｌ）の予冷ジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）にゆっくり滴下し、続いて、触媒量の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間加温及び撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することにより反応をクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物として所望の粗生成物を得た（２．４ｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＣｌＦＩＮＯの質量計算値、５２０．９；ｍ／ｚ実測値、５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：ラセミ体－６－ブロモ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中４－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－ヨード－Ｎ－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ベンズアミド）－オン（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．４５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し、窒素下、８０℃で２時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中３０→６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固形物として所望の生成物を得た（３９５ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＣｌＦＮＯの質量計算値、３９３．０；ｍ／ｚ実測値、３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７，４．７７（２ ｓ，１Ｈ），３．７６－４．０４（ｍ，３Ｈ），１．８４，１．８１（２ ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｅ：ラセミ体－６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中ｒａｃ－６－ブロモ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（５３２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、それぞれ５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（６３８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり加熱し、窒素下、９５℃で３時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水の添加によりクエンチした（４０ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中０→４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の泡状物として所望の生成物を得た（２９０ｍｇ、５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３９Ｈ４０ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓｉの質量計算値、６９４．３；ｍ／ｚ実測値、６９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ），７．３７－７．５１（ｍ，７Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６，４．７５（２ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８４－４．０５（ｍ，５Ｈ），１．８７，１．８４（２ ｓ，３Ｈ），１．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，４Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｆ：ラセミ体－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中ｒａｃ－６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１Ｍ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中５０→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中２０→８０％勾配ＭｅＣＮ）によって更に精製して、白色の固形物として標題化合物を得た（１３０ｍｇ、収率７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５６．１；ｍ／ｚ実測値、４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５，４．７５（２ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９７－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９５（ｍ，４Ｈ），１．８７，１．８４（２ｓ，３Ｈ），１．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１２：ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000074
 メタノール（１０ｍＬ）中ｒａｃ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例２、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２８ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を脱気し、水素ガスで３回パージした。次いで、反応混合物を、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２５℃で６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣を、まずクロマトグラフィー（ヘプタン中３０→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中２０→８０％勾配ＭｅＣＮ）によって更に精製して、白色の固形物として標題化合物を得た（２３ｍｇ、収率４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１４－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１３：ラセミ体－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000075
 ｒａｃ－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例３）の調製において、第２の生成物：白色の固形物として標題化合物を得た（２１ｍｇ、収率３５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１４：ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000076
工程Ａ：６－ブロモ－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中６－ブロモ－４－ヨードイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例１工程Ａ、０．５５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、それぞれビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で脱気し、次いで、８５℃で加熱した。混合物を２５℃に冷却し、シリカゲルのショートパッドを通して濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中１０→７０％酢酸エチル）によって精製して、白色の固形物として所望の生成物を得た（０．１６ｇ、収率３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１５Ｈ１０ＢｒＮＯの質量計算値、２９９．０；ｍ／ｚ実測値、２９８．１［Ｍ－Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｂ．６－ブロモ－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）中６－ブロモ－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び３－フルオロフェニルボロン酸（２２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸銅（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。シリカゲルのショートパッドを通して混合物を濾過し、シリカゲルを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン中２０→５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の非晶質ガム状物として所望の粗生成物を得た（１８０ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２１Ｈ１３ＢｒＦＮＯの質量計算値、３９３．０；ｍ／ｚ実測値、３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中６－ブロモ－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１６１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、それぞれ５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をゆっくりと加熱し、窒素下、９５℃で２時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中２０→５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固形物として所望の生成物を得た（１２０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ４２Ｈ３９ＦＮ４Ｏ３Ｓｉの質量計算値、６９４．３；ｍ／ｚ実測値、６９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，４Ｈ），７．３４－７．５３（ｍ，１２Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｄ：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中３０→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物を得た（５０ｍｇ、収率６３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５６．２；ｍ／ｚ実測値、４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．５６（ｍ，６Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｅ：ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。メタノール（５ｍＬ）中６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を脱気し、水素ガスで３回パージした。次いで、反応混合物を、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中２０→８０％勾配ＭｅＣＮ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物を得た（７ｍｇ、収率３５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５８．２；ｍ／ｚ実測値、４５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４－６．９８（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２９－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．５６，１２．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ．
実施例１５：（Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000077
工程Ａ．（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（ペンタン－２－イルアミノ）ベンゾニトリル。ＮＭＰ（５ｍＬ）中４－ブロモ－２，５－ジフルオロベンゾニトリル（１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ペンタン－２－アミン（８５０．６３ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びＤＩＰＥＡ（１．７８ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ、２．４０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１／０）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（１．６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率４３％、純度７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＦＮ２の質量計算値、２８４．０；ｍ／ｚ実測値、２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００－０．９５（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｂ．（Ｓ）－４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（ペンタン－２－イルアミノ）ベンゾニトリル。ジオキサン（４０ｍＬ）中（Ｓ）－４－ブロモ－５－フルオロ－２－（ペンタン－２－イルアミノ）ベンゾニトリル（１．４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例１、工程Ｂ、１．０４ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）Ｃｓ２ＣＯ３（２．０２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３９９．３５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２９３．３１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（３２７．２６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２でパージし、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ａ）によって精製して、黄色の油状物として標題化合物（１．２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率６４．６４％、純度８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（ペンタン－２－イルアミノ）安息香酸。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中（Ｓ）－４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（ペンタン－２－イルアミノ）ベンゾニトリル（１．２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（４．０４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、２２％）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、をｐＨ＝６になるようにＨＣｌ（１Ｎ）を添加した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→２／１）によって精製して、黄色の油状物として標題化合物（７３０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４５６．２；ｍ／ｚ実測値、４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２２－１．１４（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｄ．（Ｓ）－７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中（Ｓ）－４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（ペンタン－２－イルアミノ）安息香酸（３５０ｍｇ、７６６．６９μｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリホスゲン（４５５．０３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃に加温し、３０℃で１８時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ＝６になるようにＨＣｌ（１Ｎ）を添加した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→２／１）によって素早く精製して、黄色の油状物として標題化合物（１７０ｍｇ、２８１．８６μｍｏｌ、収率３７％、純度８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ５の質量計算値、４８２．２；ｍ／ｚ実測値、４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｅ．（Ｓ）－４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（ペンタン－２－イルアミノ）ベンズアミド。トルエン（２ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロ－アニリン（６１．５４ｍｇ、４２２．８０μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下１５℃でＡｌＭｅ３（２Ｍ、２８１．８６μＬ）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、トルエン（１ｍＬ）中（Ｓ）－７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４－ジオン（１７０ｍｇ、２８１．８６μｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ、２０ｍＬ）に注ぎ、３分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→４／１）によって精製して、シアン色の固形物として標題化合物（１２７ｍｇ、２１７．４５μｍｏｌ、収率７７％、純度１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３２ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５８３．２；ｍ／ｚ実測値、５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５３－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，７Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｆ．（Ｓ）－７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中（Ｓ）－４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（ペンタン－２－イルアミノ）ベンズアミド（１０７ｍｇ、１８３．２０μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（１４８．６７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１３６．４０μＬ、純度３７％）を添加した。混合物をマイクロ波管内において１１０℃で３時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の油状物として標題化合物（１７０ｍｇ、粗）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３２ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５９５．２；ｍ／ｚ実測値、５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，７Ｈ），７．２０－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２４（ｍ，３Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｇ．（Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）中（Ｓ）－７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（１７０ｍｇ、粗）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＲＰ ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（２０．９４ｍｇ、４１．３９μｍｏｌ、純度１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５０５．２；ｍ／ｚ実測値、５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１９．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，３Ｈ）．
実施例１６：（Ｓ）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000078
工程Ａ．２，４，５－トリフルオロベンゾイルクロリド。ＤＣＭ（３５ｍＬ）中２，４，５－トリフルオロ安息香酸（４ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、２５℃でＤＭＦ（１７μＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）中（ＣＯＣｌ）２（４．３２ｇ、３４．０７ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固形物として標題化合物（４．４ｇ、粗）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
工程Ｂ．Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２，４，５－トリフルオロベンズアミド。ＤＣＭ（４５ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロ－アニリン（３．８６ｇ、２６．５３ｍｍｏｌ）及びピリジン（８．７４ｇ、１１０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中２，４，５－トリフルオロベンゾイルクロリド（４．３０ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチした。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、３０ｍＬ）と共に粉砕して、白色の固形物として標題化合物を得た（５．６ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ、収率８３．４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ６ＣｌＦ４ＮＯの質量計算値、３０３．０；ｍ／ｚ実測値、３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，８．９，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０６（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｃ．４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２，５－ジフルオロベンズアミド。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロ－フェニル）－２，４，５－トリフルオロ－ベンズアミド（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び３－（ベンジルオキシメチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－オン（４２３．３８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２８時間撹拌した。反応混合物を０℃で１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→３／１）によって精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５１６．１；ｍ／ｚ実測値、５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（Ｓ）－４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロベンズアミド。（２Ｓ）－ブタン－２－アミン（１ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）中４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２，５－ジフルオロベンズアミド（４１６ｍｇ、８０４μｍｏｌ）の混合物に、封管内において１６時間かけて１４０℃に加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→３／１）によって精製して、黄色の固形物として標題化合物（２７２ｍｇ、３４３．５６μｍｏｌ、収率４２．７２％、純度７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３０ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５６９．２；ｍ／ｚ実測値、５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（Ｓ）－７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中（Ｓ）－４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（ｓｅｃ－ブチルアミノ）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロベンズアミド（１２０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１２３．０２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１１２．８６μＬ、純度３７％）を添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（７５ｍｇ、１００．５１μｍｏｌ、収率６６．３１％、純度７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３０ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５８１．２；ｍ／ｚ実測値、５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．１０（ｍ，６Ｈ），１．００（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
工程Ｆ．（Ｓ）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中（Ｓ）－７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（７５ｍｇ、１００．５１μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－７８℃で２時間かけてＢＣｌ３（１Ｍ、３０１μＬ）を添加した。別のＢＣｌ３（１Ｍ、２０１μＬ）を－７８℃で０．５時間かけて添加した。反応混合物を、０℃でＨ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチし、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ａ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（２０．３ｍｇ、４１．１９μｍｏｌ、収率４１％、純度１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４９１．２；ｍ／ｚ実測値、４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１９．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１１．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７：（Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（１－シクロヘキシルエチル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000079
 実施例１６と同様であるが、工程Ｄにおいて（２Ｓ）－ブタン－２－アミンの代わりに（Ｓ）－１－シクロヘキシルエタンアミンを使用して、標題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０５－０．８８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１８：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソブチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000080
 実施例１６と同様であるが、工程Ｄにおいて（２Ｓ）－ブタン－２－アミンの代わりに２－メチルプロパン－１－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４９１．２；ｍ／ｚ実測値、４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０１－０．９８（ｍ，６Ｈ）．
実施例１９：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロブチル－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000081
 実施例１６と同様であるが、工程Ｄにおいて（２Ｓ）－ブタン－２－アミンの代わりにシクロブタンアミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４８９．１；ｍ／ｚ実測値、４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８７（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２０：１－ブチル－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000082
 実施例１６と同様であるが、工程Ｄにおいて（２Ｓ）－ブタン－２－アミンの代わりにブタン－１－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４９１．２；ｍ／ｚ実測値、４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（シクロヘキシルメチル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000083
 実施例１６と同様であるが、工程Ｄにおいて（２Ｓ）－ブタン－２－アミンの代わりにシクロヘキシルメタンアミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５３１．２；ｍ／ｚ実測値、５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９－１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０２－０．９０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２２：３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－プロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000084
 実施例１６と同様であるが、工程Ｄにおいて（２Ｓ）－ブタン－２－アミンの代わりにプロパン－１－アミンを使用して、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２ＣＩＦ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、４７７．１；ｍ／ｚ実測値、４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３：（Ｓ）－１－（１－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000085
工程Ａ．（Ｓ）－ベンジル（１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート。ＤＣＭ（８０ｍＬ）中（Ｓ）－ベンジル（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＤＭＰ（４．４６ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ、３．２６ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の油状物として標題化合物（２．１４ｇ、粗）を得た。
工程Ｂ．（Ｓ）－ベンジル（１－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル）カルバメート。ＤＣＭ（８０ｍＬ）中（Ｓ）－ベンジル（１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（２．１４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）及びプロパン－１，３－ジオール（１．８９ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（トシル酸、ＰＴＳＡ、又はｐＴｓＯＨ）（７１１．３２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→１／１）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（１．７５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、収率６３．２４％、純度９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ４の質量計算値、２６５．１；ｍ／ｚ実測値、２６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－１－（１，３－ジオキサン－２－イル）エタンアミン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ベンジルＮ－［（１Ｓ）－１－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル］カルバメート（１．７ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（１７０ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を２５℃、減圧下で濃縮して、４ｍＬのＴＨＦ中溶液を得、これを次の工程でそのまま使用した。
工程Ｄ．（Ｓ）－２－（（１－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル）アミノ）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロニコチンアミド。ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロニコチンアミド（２００ｍｇ、３７４．２９μｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（１，３－ジオキサン－２－イル）エタンアミン（６．４０ｍｍｏｌ、４ｍＬ ＴＨＦ溶液）の混合物に、ＣｓＦ（２２７．４２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１４５．１２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×５）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１→１０／１）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（１４０ｍｇ、２１８．１１μｍｏｌ、収率５８．２７％、純度９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｃｌの質量計算値Ｃｌ、６２８．２；ｍ／ｚ実測値、６２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（Ｓ）－１－（１－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル）－７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。（Ｓ）－２－（（１－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル）アミノ）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロニコチンアミド（１２０ｍｇ、１９０．７６μｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（５７．２８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、５２．５５μＬ）の溶液を、マイクロ波管内のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に添加した。封管を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→１／１）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（９０ｍｇ、１２７．７６μｍｏｌ、収率６６．９７％、純度９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｏ５Ｃｌの質量計算値、６４０．２；ｍ／ｚ実測値、６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．（Ｓ）－１－（１－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中（Ｓ）－１－（１－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル）－７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（９０ｍｇ、１４０．３９μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加した。追加のＰｄ／Ｃ（１０％、２５ｍｇ）を添加し、混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｄ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（１８ｍｇ、３２．６７μｍｏｌ、収率２３％、純度１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｃｌの質量計算値、５５０．１；ｍ／ｚ実測値、５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．７５（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，４Ｈ）．
実施例２４：（Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000086
工程Ａ．（Ｓ）－イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（ペンタン－２－イルアミノ）ニコチネート。ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－クロロ－５－フルオロニコチネート（１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ）－ペンタン－２－アミン（３０２．９５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、ＤＩＰＥＡ（８６３．７８ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、及びＣｓＦ（１．３５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１０／１）によって精製して、黄色の油状物として標題化合物（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率７１％、純度９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４９９．３；ｍ／ｚ実測値、５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（Ｓ）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（ペンタン－２－イルアミノ）ニコチンアミド。ＤＣＭ（４ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロアニリン（３４９．６５ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＡｌＭｅ３（２Ｍ、１．６０ｍＬ）を滴下した。混合物をこの温度で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中（Ｓ）－イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（ペンタン－２－イルアミノ）ニコチネート（４００ｍｇ、８００．６８ｍＬｍｏｌ）の溶液を混合物に添加した。得られた混合物を１２時間かけて６０℃に加熱した。別のＡｌ（ＣＨ３）３（２Ｍ、１．６０ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で更に２４時間撹拌した。反応混合物を、２０℃においてＨＣｌ（２Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ＥｔＯＡｃ６０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→５／１）によって精製して、黄色の固形物として標題化合物（２４０ｍｇ、３４０．４９μｍｏｌ、収率４２．５２％、純度８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、５８４．２；ｍ／ｚ実測値、５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（Ｓ）－７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中（Ｓ）－６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－（ペンタン－２－イルアミノ）ニコチンアミド（１００ｍｇ、１７０．９３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（１３８．７１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１２７μＬ、純度３７％）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨＣＨＯ（２．５ｍＬ、純度３７％）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解させた。反応容器を密封し、マイクロ波中１１０℃で３時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：２）によって精製して、黄色の油状物として標題化合物（８２ｍｇ、１０４．３８μｍｏｌ、収率６１．０７％、純度７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、５９６．２；ｍ／ｚ実測値、５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４２－７．２９（ｍ，７Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６２（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，６Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｄ．（Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。（Ｓ）－７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン（８０ｍｇ、１３３．９９μｍｏｌ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、ＢＣｌ３（１Ｍ、４０１．９７μＬ）をＮ２下－７８℃で一度に添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１０×３ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ａ）によって精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物（２０ｍｇ、３９．０６μｍｏｌ、収率２９．１５％、純度９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、５０６．２；ｍ／ｚ実測値、５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１９．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８９（ｍ，３Ｈ）．
実施例２５：ラセミ体－２－（４－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000087
工程Ａ：３－メチルブタ－２－エニル４，５－ジフルオロ－２－ヨード－ベンゾエート。ＭｅＣＮ（２４０ｍＬ）中４，５－ジフルオロ－２－ヨード－安息香酸（１１．５ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－メチル－ブタ－２－エン（５．９１ｇ、３９．６８ｍｍｏｌ、４．５８ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．１９ｇ、８０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として標題化合物（１２ｇ、３４．０８ｍｍｏｌ、収率８４．１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程Ｂ：３－メチルブタ－２－エニル４－［３－（ベンジルオキシメチル）－４－エチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－５－フルオロ－２－ヨード－ベンゾエート。ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）中３－メチルブタ－２－エニル４，５－ジフルオロ－２－ヨード－ベンゾエート（５ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）及び３－（ベンジルオキシメチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－オン（４．９７ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９３ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１→３／１）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（７．３ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ、収率８８．１１％、純度９６．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＩＮ３Ｏ４の質量計算値、５６５．１；ｍ／ｚ実測値、５６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２３（ｍ，５Ｈ），５．５１－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ １＝１１．２Ｈｚ，Ｊ ２＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ：５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソクロマン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。トルエン（２００ｍＬ）中３－メチルブタ－２－エン－１－イル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾエート（４ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕ３Ｐ－Ｐｄ－Ｇ２（３５１．２８ｍｇ、６８５μｍｏｌ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（１．４７ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（６６９．６０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）及びクロロ［（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ｔＢｕ３ＰＰｄＧ２）（１７５．６４ｍｇ、３４２μｍｏｌ）を１５℃で混合物に添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してトルエンを除去し、次いで、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１→３／１）によって精製して、黄色の油状物として標題化合物（１．２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率３９．０９％、純度９７．７％）、及び黄色の油状物として３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（１．１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率３４．９５％、純度９５．３％）を得た。標題化合物：５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソクロマン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３８．５［Ｍ－Ｈ］＋：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｄ．４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（４－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミド。ＤＣＭ（２ｍＬ）中４－クロロ－２－メチル－ピリジン－３－アミン（１９１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＡｌ（ＣＨ３）３（２Ｍ、６９２．３３μＬ）を添加した。混合物を０℃で１５分間及び１５℃で１５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソクロマン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（２００ｍｇ、４４６．６７μｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を１５℃で１８．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液にゆっくり添加し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１→０／１）によって精製して、黄色の固形物として標題化合物（２５０ｍｇ、収率９９．５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３１ＣＩＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５７９．２；ｍ／ｚ実測値、５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｅ．６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（４－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ＤＣＭ（６ｍＬ）中３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソクロマン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（０．２ｇ、３４３．３５μｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（５９．００ｍｇ、５１５．０３μｍｏｌ、３９．８６μＬ）、ＴＥＡ（１０４．２３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１４３．３７μＬ）、及びＤＭＡＰ（４．１９ｍｇ、３４．３４μｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃に加温し、次いで、１５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１／２）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（１５２ｍｇ、収率８６．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２９ＣＩＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５６１．２；ｍ／ｚ実測値、５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，６Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｆ．ラセミ体２－（４－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ＤＣＭ（１ｍＬ）中６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（４－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（９０ｍｇ、１３８．６８μｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＢＣｌ３（１Ｍ、８３２．０５μＬ）を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ×６）で希釈抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ ＨＰＬＣ（条件Ｄ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物（４．６３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣＩＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４７１．２；ｍ／ｚ実測値、４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２６：７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000088
工程Ａ：（Ｓ）－イソプロピル６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ニコチネート。ＤＣＭ（２ｍＬ）中２－フルオロ－５－メチルアニリン（７４μＬ、１．１０９ｇ／ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２流下、－７８℃で、ＴＨＦ中カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ）（８８０μＬ、１Ｍ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（実施例１、工程Ｆ、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に添加し、反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温で２時間００分撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌに注いだ。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（固定相：不規則ＳｉＯＨ １５～４０μｍ １２ｇ、移動相：１００％ヘプタンから２０％ヘプタン、８０％ＥｔＯＡｃへの勾配）によって精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、収率２５．４５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５３５．２；ｍ／ｚ実測値、５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オンの代わりに、７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オンを使用したことを除いて、代表的な手順実施例１、工程Ｈに従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ３の質量計算値、５４７．２；ｍ／ｚ実測値、５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。ＤＣＭ（０．４６５ｍＬ）中７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン（３１ｍｇ、０．０５６６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下、－７８℃で三塩化ホウ素（塩化メチレン（０．１７０ｍＬ）中１Ｍ）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。数滴のＭｅＯＨを混合物に添加した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を、プレパックされたカートリッジを使用してシリカゲル（ＳｉＯ２）で実施）、移動相勾配１００％ヘプタンから７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃへ）によって精製して、所望の生成物（１８ｍｇ、収率３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ７Ｏ３の質量計算値、４５７．２；ｍ／ｚ実測値、４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，２Ｈ）７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ）７．０６－７．１２（ｍ，１Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．７５－３．９９（ｍ，３Ｈ）２．３５（ｓ，２Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．１８－１．３０（ｍ，５Ｈ）．
実施例２７：４－（７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）－５－フルオロニコチノニトリル。
Figure 2022519383000089
工程Ａ：４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（３－シアノ－５－フルオロピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンズアミド。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）安息香酸（実施例１、工程Ｅ、１５０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）の溶液に、それぞれＴＥＡ（２４３μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）及び無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）（ＴＨＦ中５０重量％溶液）（４０８μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。１分後、活性化カルボン酸誘導中間体を、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中４－アミノ－５－フルオロニコチノニトリル（７２ｍｇ、５２５μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、その時間の後、濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相シリカゲルクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を、プレパックされたカートリッジを使用してシリカゲル（ＳｉＯ２）で実施）、移動相勾配１００％ヘプタンから７０％ヘプタン、３０％ＥｔＯＡｃへ）によって精製して、標題化合物（４３ｍｇ、収率２２．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３の質量計算値、５４７．２；ｍ／ｚ実測値、５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：４－（７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）－５－フルオロニコチノニトリル。
７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オンの代わりに、４－（７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）－５－フルオロニコチノニトリルを使用したことを除いて、代表的な手順実施例１、工程Ｈに従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ３の質量計算値、５５９．２；ｍ／ｚ実測値、５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：４－（７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）－５－フルオロニコチノニトリル。２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－アミノ－３－フルオロベンゾニトリルを使用したことを除いて、実施例２６、工程Ｃの代表的な手順に従って標題化合物を調製した（１０ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ７Ｏ３の質量計算値、４６９．２；ｍ／ｚ実測値、４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９３（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．５４－７．６３（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｓ，２Ｈ）４．８８（ｓ，２Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．９９－４．０９（ｍ，１Ｈ）３．９４－４．１３（ｍ，１Ｈ）３．８５－３．９５（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８：３－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000090
工程Ａ：４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－（イソプロピルアミノ）ベンズアミド。４－アミノ－５－フルオロニコチノニトリルの代わりに３－アミノ－２－クロロ－４－メチルピリジンを使用したことを除いて、代表的な手順実施例２７、工程Ａに従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ３の質量計算値、５５２．２；ｍ／ｚ実測値、５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オンの代わりに、７－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－３－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オンを使用したことを除いて、代表的な手順実施例１、工程Ｈに従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３０ＣＩＦＮ６Ｏ３の質量計算値、５６４．２；ｍ／ｚ実測値、５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：４－（７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）－５－フルオロニコチノニトリル。
２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－アミノ－３－フルオロベンゾニトリルを使用したことを除いて、実施例２６、工程Ｃの代表的な手順に従って標題化合物を調製した（２７ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４ＣＩＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４７４．２；ｍ／ｚ実測値、４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２７（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．０６－４．１６（ｍ，１Ｈ）３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２９：３－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000091
 工程Ａにおいて２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに３－クロロ－５－フルオロピリジン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例２６、工程Ａ～Ｃと同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、４７８．１；ｍ／ｚ実測値、４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．８３（ｓ，２Ｈ）４．６９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．９８－４．０６（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３０：３－（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000092
 工程Ａにおいて２－フルオロ－５－メチルアニリンの代わりに２－アミノ－３－クロロ－６－メトキシピリジンを使用したことを除いて、実施例２６、工程Ａ～Ｃと同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４ＣＩＦＮ６Ｏ４の質量計算値、４９０．２；ｍ／ｚ実測値、４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）４．８７－５．０７（ｍ，２Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．９４－４．００（ｍ，１Ｈ）３．９３－３．９９（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｓ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，１Ｈ）３．９０－３．９１（ｍ，１Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３１：（Ｓ）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000093
 工程Ｅにおいてイソプロピルアミンの代わりに（Ｓ）－ブタン－２－アミンを使用したことを除いて、実施例５、工程Ｄ～Ｇと同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３の質量計算値、４９２．２；ｍ／ｚ実測値、４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１４（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ）７．１２－７．１８（ｍ，１Ｈ）４．８４－４．９４（ｍ，１Ｈ）４．７０－４．８１（ｍ，２Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）２．１３（ｓ，１Ｈ）１．５８－１．６９（ｍ，１Ｈ）１．５０－１．５６（ｍ，１Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１９．５６，６．８５Ｈｚ，３Ｈ）０．９１－１．０２（ｍ，３Ｈ）．
実施例３２：３－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000094
 工程Ａにおいて４－アミノ－５－フルオロニコチノニトリルの代わりに３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－アミンを使用したことを除いて、実施例２７、工程Ａ～Ｃと同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣＩＦＮ６Ｏ４の質量計算値、５０４．２；ｍ／ｚ実測値、５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０１（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．０４－４．１１（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）２．１８（ｓ，２Ｈ）１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１．７１Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３３：（Ｓ＊）－６－［４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－７－フルオロ－４－イソプロペニル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン。
Figure 2022519383000095
工程Ａ：４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミド。４℃でＤＣＭ １．５ｍＬ中２－クロロアニリン（２０５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中トリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、０．７８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。４℃で２７分間撹拌した後、冷却浴を外し、混合物をＲＴで１５分間撹拌し、４℃に再冷却した。混合物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソクロマン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（実施例２５、工程Ｃ、２３４ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、４℃で５０分間撹拌した。反応混合物を氷と１．５ｍＬの２Ｎ ＨＣｌとの混合物にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０→７０％ＥｔＯＡｃ）、次いで、ＲＦ－ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ、５μＭ １００×３０ｍｍ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含む水中２０→１００％ＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物を得た（１６４ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ４の質量計算値、５６４．１９；ｍ／ｚ実測値、５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．３０（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。４℃のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミド（１２８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＣｌ（３０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４℃～ＲＴで１５時間撹拌した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０→７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５４６．１８；ｍ／ｚ実測値、５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，８Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，０．３Ｈ），４．７２（ｓ，０．７Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５６－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．７４（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｃ：２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。－７８℃でＤＣＭ（２．５ｍＬ）中６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ三塩化ホウ素溶液を添加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、数滴のＭｅＯＨを添加した。ＲＴまで加温した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＲＦ－ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ、５μＭ １００×３０ｍｍ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含む水中２０→１００％ＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ／分）によって精製して、標題化合物を得た（６３ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５６．１４；ｍ／ｚ実測値、４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．２６（ｍ，３Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，０．３Ｈ），４．７１（ｓ，０．７Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３４：（Ｓ＊）－６－［４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－７－フルオロ－４－イソプロペニル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン。
Figure 2022519383000096
 ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９ｍｇ）の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た（２４ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５６．１４；ｍ／ｚ実測値、４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２１（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，０．３Ｈ），４．７０（ｓ，０．７Ｈ），４．６６－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．１４－２．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３５：（Ｒ＊）－６－［４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン。
Figure 2022519383000097
 ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４９ｍｇ、実施例３３、工程Ｃ）のキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物（２４ｍｇ、４９％）を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５６．１４；ｍ／ｚ実測値、４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２１（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，０．３Ｈ），４．７０（ｓ，０．７Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３６：（Ｓ＊）－２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000098
 ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例３３、工程Ｂ、２４９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を１３ｐｓｉのＨ２下で６時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して固形物を濾取した後、濾液を濃縮して、３：１比の６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの混合物（２０２ｍｇ）を得た。
ＴＦＡ（１ｍＬ）中の２つの化合物（１５８ｍｇ）のこの混合物を７５℃で１０時間加熱し、濃縮した。残渣を２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、１ｍＬの２Ｎ Ｋ２ＣＯ３で２時間処理した。溶媒を除去した後、残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＲＦ－ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ、５μＭ １００×３０ｍｍ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含む水中２０→１００％ＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ／分）によって精製して、白色の泡状物としてラセミ体２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを得た（１２４ｍｇ、約９０％）。このラセミ体の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た（５２ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５８．１８；ｍ／ｚ実測値、４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．２Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，０．４Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，０．６Ｈ），２．７７－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．２６（ｍ，０．４Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，０．６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．８５（ｍ，３Ｈ）．
実施例３７：（Ｒ＊）－２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000099
 ２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンのキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物（５２ｍｇ、３９％）を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４５８．１８；ｍ／ｚ実測値、４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．７Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．７Ｈｚ，０．４Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．７Ｈｚ，０．６Ｈ），２．６０－２．６０（ｍ，０．６Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，０．４Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，１．４Ｈ），２．２６－２．１０（ｍ，０．６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１．００（ｍ，３Ｈ），１．００－０．８３（ｍ，３Ｈ）．
実施例３８：ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000100
工程Ａ：４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミド。２－クロロアニリンの代わりに２－フルオロ－５－メチルアニリンを使用して、実施例３３、工程Ａと同様に標題化合物を調製した（３４０ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ３２Ｆ２Ｎ４Ｏ４の質量計算値、５６２．２４；ｍ／ｚ実測値、５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３３－９．０９（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０６－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４６－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。４℃のアルゴン下、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミド（２８０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１６６ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１２ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４℃で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０→６０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製して、透明な油状物として標題化合物を得た（８１ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５４４．２３；ｍ／ｚ実測値、５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１８－６．９８（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ：ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを使用して、実施例３３、工程Ｃと同様に標題化合物を調製した（９８ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５４．１８；ｍ／ｚ実測値、４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－６．９９（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３９：（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000101
 ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８７ｍｇ）の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た（３４ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５４．１８；ｍ／ｚ実測値、４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－６．９７（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４０：（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000102
 ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８７ｍｇ、実施例３８、工程Ｃ）のキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物（３７ｍｇ、４３％）を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４５４．１８；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．９８（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４１：（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000103
工程Ａ：４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）ベンズアミド。２－クロロアニリンの代わりにｏ－トルイジンを使用して、実施例３３、工程Ａと同様に標題化合物を調製した（４３３ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、５４４．２５；ｍ／ｚ実測値、５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミドの代わりに４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）－Ｎ－（ｏ－トリル）ベンズアミドを使用して、実施例３３、工程Ｂと同様に標題化合物を調製した（１７９ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５２６．２４；ｍ／ｚ実測値、５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２１（ｍ，８Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，０．６Ｈ），５．１１（ｓ，０．４Ｈ），４．７５（ｓ，０．６Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，０．４Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，１．７Ｈ），２．２２（ｓ，１．３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ：（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを使用して、実施例３３、工程Ｃと同様に、ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを調製した（１３９ｍｇ、９４％）。このラセミ体の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ２０×２５０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た（５６ｍｇ、４０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４３６．１９；ｍ／ｚ実測値、４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，０．６Ｈ），５．１１（ｓ，０．４Ｈ），４．７４（ｓ，０．６Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，０．４Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９７－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，０．６Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４２：（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000104
 ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１３９ｍｇ）のキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物（６２ｍｇ、４５％）を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４３６．１９；ｍ／ｚ実測値、４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，０．５Ｈ），５．１１（ｓ，０．５Ｈ），４．７５（ｓ，０．５Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，０．５Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９９－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２７（ｓ，１．５Ｈ），２．２２（ｓ，１．５Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４３：（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000105
 ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例４１、工程Ｃ、３４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（９．０ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１ａｔｍ Ｈ２バルーン下で１６時間水素化した。シリンジフィルタを通して固体を濾取した後、濾液を濃縮し、ＲＦ－ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ、５μＭ １００×３０ｍｍ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含む水中２０→１００％ＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ／分）によって精製して、白色の泡状物として標題化合物を得た（２９ｍｇ、８５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４３８．２１；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１３．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，０．５Ｈ），２．５７－２．４７（ｍ，０．５Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４：（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000106
 ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例４２、３６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１ａｔｍ Ｈ２バルーン下で１６時間水素化した。シリンジフィルタを通して固体を濾取した後、濾液を濃縮し、ＲＦ－ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １１０Ａ、５μＭ １００×３０ｍｍ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨを含む水中２０→１００％ＣＨ３ＣＮ、６０ｍＬ／分）によって精製して、白色の泡状物として標題化合物を得た（２５ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４３８．２１；ｍ／ｚ実測値、４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．０９（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．７Ｈｚ，０．４Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．７Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，０．６Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，０．４Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４５：ラセミ体－２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000107
工程Ａ．４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミド。２－クロロアニリンの代わりに３－アミノ－２－クロロ－４－メチルピリジンを使用して、実施例３３、工程Ａと同様に標題化合物を調製した（２５３ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５７９．２０；ｍ／ｚ実測値、５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５４－９．３７（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミドの代わりに、４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミドを使用して、実施例３３、工程Ｂと同様に標題化合物を調製した（５４ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５６１．１９；ｍ／ｚ実測値、５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ：２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを使用して、実施例３３、工程Ｃと同様に標題化合物を調製した（１０８ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４７１．１５；ｍ／ｚ実測値、４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４６：（Ｓ＊）－２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000108
 ２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１２８ｍｇ）の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ２０×２５０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た（５９ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４７１．１５；ｍ／ｚ実測値、４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．７４－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，０．５Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４７：（Ｒ＊）－２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000109
 ２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１２８ｍｇ、実施例４５、工程Ｃ）のキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物（５６ｍｇ、４４％）を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４７１．１５；ｍ／ｚ実測値、４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０７－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４８：（Ｓ＊）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000110
工程Ａ：４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミド。４℃の２．５ｍＬ ＤＣＭ中５－クロロ－３－メチル－４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール（１８６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン中トリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、０．７６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加したところ、懸濁液は透明な溶液となった。４℃で１．５時間撹拌した後、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－１－オキソ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）イソクロマン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（２５０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液に混合物を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌し、次いで、６０℃で１２時間加熱した。氷を反応混合物に添加し、続いて、１．８ｍＬの２Ｍ ＨＣｌをゆっくりと添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、透明な油状物として標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ４の質量計算値、５６８．２０；ｍ／ｚ実測値、５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１１－８．９３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，４Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．７６（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミドの代わりに、４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミドを使用して、実施例３８、工程Ｂと同様に標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ３の質量計算値、５５０．１９；ｍ／ｚ実測値、５５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ：（Ｓ＊）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを使用して、実施例３３、工程Ｃと同様に、ラセミ体２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを調製した。このラセミ体の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４６０．１４；ｍ／ｚ実測値、４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．６３（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４９：（Ｒ＊）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000111
 ２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンのキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４６０．１４；ｍ／ｚ実測値、４６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０１－９．５８（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．６６（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５０：アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000112
工程Ａ：４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）ベンズアミド。２－クロロアニリンの代わりに２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－アミンを用いて、実施例３３、工程Ａと同様に標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ３４ＦＮ５Ｏ５の質量計算値、５７５．２５；ｍ／ｚ実測値、５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，５Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミドの代わりに、４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）ベンズアミドを使用して、実施例３３、工程Ｂと同様に標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５５７．２４；ｍ／ｚ実測値、５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８９－６．７４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，０．２Ｈ），５．１１（ｓ，０．８Ｈ），４．９４（ｓ，０．２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５７－４．４２（ｍ，２．８Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１２．５Ｈｚ，０．８Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，０．２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．７Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．２Ｈｚ），２．２６（ｓ，０．７Ｈ），２．２１（ｓ，２．３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ：（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを使用して、実施例３３、工程Ｃと同様に、ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを調製した。このラセミ体の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ｉＰｒＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４６７．２０；ｍ／ｚ実測値、４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８２（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５１：アトロプ異性体２、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000113
 ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンのキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４６７．２０；ｍ／ｚ実測値、４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５２：アトロプ異性体１、（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000114
 ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンのキラルＳＦＣ精製から、第３のピークとして標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４６７．２０；ｍ／ｚ実測値、４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５３：アトロプ異性体２、（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000115
 ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンのキラルＳＦＣ精製から、第４のピークとして標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４６７．２０；ｍ／ｚ実測値、４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５４：アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000116
工程Ａ：４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）ベンズアミド。２－クロロアニリンの代わりに２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－アミンを用いて、実施例３３、工程Ａと同様に標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３２Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５の質量計算値、５８９．２７；ｍ／ｚ実測値、５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３０－９．１６（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、アトロプ異性体１及び２。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミドの代わりに、４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）－Ｎ－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）ベンズアミドを使用して、実施例３３、工程Ｂと同様に標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５７１．２６；ｍ／ｚ実測値、５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ：アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを使用して、実施例３３、工程Ｃと同様に、ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを調製した。このラセミ体の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４８１．２１；ｍ／ｚ実測値、４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５：アトロプ異性体１、（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000117
 ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンのキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４８１．２１；ｍ／ｚ実測値、４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．８２（ｍ，６Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５６：アトロプ異性体２、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000118
工程Ａ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。実施例５４、工程Ｂにおける同じ反応から、第２の画分として標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５７１．２６；ｍ／ｚ実測値、５７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：アトロプ異性体２、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを使用して、実施例３３、工程Ｃと同様に、ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを調製した。このラセミ体の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４８１．２１；ｍ／ｚ実測値、４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．８２（ｍ，６Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５７：アトロプ異性体２、（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000119
 ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンのキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ４の質量計算値、４８１．２１；ｍ／ｚ実測値、４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５８：アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000120
工程Ａ：４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミド。２－クロロアニリンの代わりに２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－アミンを用いて、実施例３３、工程Ａと同様に標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５９３．２２；ｍ／ｚ実測値、５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４９－９．３１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミドの代わりに、４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミドを使用して、実施例３３、工程Ｂと同様に標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５７５．２１；ｍ／ｚ実測値、５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ：アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを使用して、実施例３３、工程Ｃと同様に、ラセミ体２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを調製した。このラセミ体の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＥｔＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４８５．１６；ｍ／ｚ実測値、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５９：アトロプ異性体１、（Ｒ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000121
 ラセミ体２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンのキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４８５．１６；ｍ／ｚ実測値、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６０：アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000122
工程Ａ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。実施例５８、工程Ｂの同じ反応から、第２の画分として標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５７５．２１；ｍ／ｚ実測値、５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを使用して、実施例３３、工程Ｃと同様に、ラセミ体２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを調製した。このラセミ体の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＥｔＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た（８ｍｇ、２３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４８５．１６；ｍ／ｚ実測値、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６１：アトロプ異性体２、（Ｒ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000123
 ラセミ体２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンのキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）の質量計算値：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４８５．１６；ｍ／ｚ実測値、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２３－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６２：アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000124
工程Ａ：４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミド。２－クロロアニリンの代わりに３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－アミンを用いて、実施例３３、工程Ａと同様に標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ３３ＣｌＦＮ５Ｏ５の質量計算値、６０９．２２；ｍ／ｚ実測値、６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．６０－９．５０（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロフェニル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミドの代わりに、４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－５－フルオロ－２－（１－ヒドロキシ－３－メチルブタ－３－エン－２－イル）ベンズアミドを使用して、実施例３３、工程Ｂと同様に標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５９１．２０；ｍ／ｚ実測値、５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０７－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９６－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｃ：アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを使用して、実施例３３、工程Ｃと同様に、ラセミ体２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを調製した。このラセミ体の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ３０×２５０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５０１．１６；ｍ／ｚ実測値、５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６３：アトロプ異性体１、（Ｒ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000125
 ラセミ体２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンのキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５０１．１６；ｍ／ｚ実測値、５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．１４－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６４：アトロプ異性体２、（Ｓ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000126
工程Ａ：６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。実施例６２、工程Ｂの反応から、第２の画分として標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５９１．２０；ｍ／ｚ実測値、５９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３１（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程Ｂ：アトロプ異性体２、（Ｓ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンの代わりに、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを使用して、実施例３３、工程Ｃと同様に、ラセミ体２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンを調製した。このラセミ体の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４ ２０×２５０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）を介して実施して、標題化合物として第１のピークを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５０１．１６；ｍ／ｚ実測値、５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６５：アトロプ異性体２、（Ｒ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000127
 ラセミ体２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オンのキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物を単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５０１．１６；ｍ／ｚ実測値、５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６６：（Ｓ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000128
 ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中混合物２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ラセミ体、実施例６２、工程Ｃ、１７０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、１ａｔｍ Ｈ２バルーン下で３時間水素化した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して固形物を濾取した後、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０→７０％ＥｔＯＡｃ）及びキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＡＤ－Ｈ ２０×２５０ｍｍ、移動相：８８％ＣＯ２、１２％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物として第１のピークを得た（５１ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５０３．１７；ｍ／ｚ実測値、５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１１－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６７：（Ｒ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000129
 ２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例６６）のキラルＳＦＣ精製から、第２のピークとして標題化合物を単離した（６７ｍｇ、３９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦＮ５Ｏ４の質量計算値、５０３．１７；ｍ／ｚ実測値、５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６８：（Ｒ＊）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000130
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジフルオロ－２－ヨードベンゾエート。４，５－ジフルオロ－２－ヨード安息香酸（３ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（４．６ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＡＰ（６４５ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、５０℃で一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を、真空下において除去した。残渣を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次いで、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０→５％酢酸エチル）によって精製して、黄色の油状物として標題化合物を得た（２．８５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、収率７９．３３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１３１．１３－－１３１．５５（ｍ，１Ｆ），－１３６．６５－－１３６．９７（ｍ，１Ｆ）．
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾエート。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジフルオロ－２－ヨードベンゾエート（３．１８ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（２．６２ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．０９ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、固形物を２００ｍＬの酢酸エチルですすいだ。濾液をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０→４０％酢酸エチル）によって精製して、無色の粘着物として標題化合物を得た（４．９８ｇ、９．００ｍｍｏｌ、収率９６．２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＩＮ３Ｏ４の質量計算値、５５３．１；ｍ／ｚ実測値、５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１９．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．６Ｈｚ，１Ｆ）．
工程Ｃ．４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨード安息香酸。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾエート（４．９８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を、６０ｍＬの石油エーテルを用いて室温で３０分間粉砕した。反応混合物を濾過し、固形物を２０ｍＬの石油エーテルですすいだ。固形物を回収し、真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物を得た（４．０５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、収率９０．５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１７ＦＩＮ３Ｏ４の質量計算値、４９７．０；ｍ／ｚ実測値、４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１９．９１（ｓ，１Ｆ）．
工程Ｄ．４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾイルクロリド。ＳＯＣｌ２（１４ｍＬ）中４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨード安息香酸（３．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液を還流させながら１５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を無水トルエン（２５ｍＬ×２）と同時蒸発させて、黄色の粘着物として標題化合物（３．６３ｇ、粗、７．０４ｍｍｏｌ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。
工程Ｅ．４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－ヨード－Ｎ－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ベンズアミド。
４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾイルクロリド（３．６３ｇ、粗、７．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、氷浴を用いて０℃でＤＣＭ（１４ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）アニリン（１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．４２ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）の予冷溶液にゆっくり滴下し、続いて、ＤＭＡＰ（５７ｍｇ、４６６．５７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくりと添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０→７０％酢酸エチル）によって精製して、黄色の粘着物として標題化合物を得た（３．１４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率９６．８３％、純度１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２８ＣｌＦ２ＩＮ４Ｏ３の質量計算値、６９２．１；ｍ／ｚ実測値、６９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２１－６．９０（ｍ，３Ｈ），５．３６－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１０．７１（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１８．５２－－１１９．８８（ｍ，１Ｆ）．
工程Ｆ．６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ＤＭＦ（３５ｍＬ）中４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－ヨード－Ｎ－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ベンズアミド（３．３４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、それぞれテトラブチルアンモニウムブロミド（４．６６ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９４６ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．０８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。固形物を２００ｍＬの酢酸エチルですすいだ。濾液をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０→７０％酢酸エチル）によって精製した。分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、７μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、定組成溶出：１１分かけてＡ中７３％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）によって更に精製して、白色の固形物として標題化合物を得た（１．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率４４％、純度１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５６４．２；ｍ／ｚ実測値、５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１５．８３（ｓ，１Ｆ），－１１６．６５（ｓ，１Ｆ），－１２０．７５（ｓ，１Ｆ），－１２０．８２（ｓ，１Ｆ）．
工程Ｇ．（Ｓ＊）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び（Ｒ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ＴＦＡ（１２ｍＬ）中６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１．２ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、７０℃で一晩で撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｋ２ＣＯ３（８００ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキを３０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出：石油エーテル中０→１００％酢酸エチル）によって精製した。分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｗｅｌｃｈ ｄｉｏｌ、５μｍ、１５０×２５ｍｍ；移動相：ヘキサン（Ａ）－ＥｔＯＨ（０．５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、勾配溶出：１３分かけてＡ中５→９５％Ｂ、流速：３０ｍＬ／分）によって精製して、ラセミ体標題化合物及び異性体副生成物の混合物、２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパン－２－イリデン）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色の固形物として得、更に精製することなく持ち越した。
上記混合物（４００ｍｇ）をＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、１０μｍ、２５０×５０ｍｍ、移動相：超臨界ＣＯ２（Ａ）－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、定組成溶出：Ａ中３５％Ｂ、流速：８０ｍＬ／分）によって分離して以下を得た：
第１の溶出画分：（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２３８ｍｇ）の不純混合物；
第２の溶出画分：白色の粉状物として標題、化合物、（Ｒ）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（、１５０ｍｇ、３１５．８６μｍｏｌ、収率３７．５０％、純度１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４７４．１；ｍ／ｚ実測値、４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９０－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１５．８４－－１１５．９０（ｍ，１Ｆ），－１１６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．９Ｈｚ，１Ｆ），－１２０．８５－－１２０．９８（ｍ，１Ｆ）．
実施例６９：（Ｓ＊）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000131
 実施例６８、工程Ｇからの第１の溶出画分（２３８ｍｇ）をＳＦＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：超臨界ＣＯ２（Ａ）－ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、定組成溶出：Ａ中３５％Ｂ、流速：６０ｍＬ／分）によって分離して以下を得た：
白色の粉状物として第１の溶出画分：（Ｓ＊）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、２９４．８１μｍｏｌ、収率３５．００％、純度１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４７４．１；ｍ／ｚ実測値、４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．９０－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１５．８４－－１１５．９０（ｍ，１Ｆ），－１１６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．９Ｈｚ，１Ｆ），－１２０．８５－－１２０．９９（ｍ，１Ｆ）．
実施例７０：（Ｓ＊）－４－（（ＲＳ）－ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000132
工程Ａ．エチル３－メチルペンタ－２－エノエート。トルエン（６５ｍＬ）中２－ブタノン（５１．７４ｇ、７１７．６２ｍｍｏｌ）及び（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５０ｇ、１４３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に安息香酸（３．５ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１６時間加熱還流した。混合物をヘキサン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、真空下０～２℃で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出：石油エーテル中０→１０％酢酸エチル）によって精製して、無色の液状物として標題化合物を得た（２５ｇ、粗、純度６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．７０－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，３Ｈ）．工程Ｂ：３－メチルペンタ－２－エンー１－オール。
工程Ｂ：３－メチルペンタ－２－エンー１－オール。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１Ｍ溶液、１１８ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を－７８℃まで冷却した。トルエン（４０ｍＬ）中エチル３－メチルペンタ－２－エノエート（２０ｇ、粗、純度７０％）を、Ｎ２下で滴下した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで加温し、０℃で５００ｍＬの飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液にゆっくりと注いだ。混合物を２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。固形物をＤＣＭ／酢酸エチル（ｖ／ｖ、３／１、３００ｍＬ）ですすぎ、濾液をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出：石油エーテル中０→１００％ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中０→３０％酢酸エチル）によって精製して、無色の液状物として標題化合物を得た（７ｇ、６９．８９ｍｍｏｌ、２工程の収率５６．８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．４６－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．０６－０．９８（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｃ．３－メチルペンタ－２－エナール。デス－マーチンペルヨージナン（１０．２ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中３－メチルペンタ－２－エン－１－オール（２ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、固形物を５０ｍＬのＤＣＭですすいだ。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下０～２℃で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、定組成溶出：ＤＣＭ）によって精製して、無色の液状物として標題化合物を得た（１．５ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ、収率７６．５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．０４－９．９１（ｍ，１Ｈ），５．９０－５．７８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程Ｄ．２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－メチルペンタ－２－エン－１－イリデン）アニリン。Ｅｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、３２．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロアニリン（１．２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）及び３－メチルペンタ－２－エナール（９７１ｍｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下０℃で添加した。次いで、ＴｉＣｌ４（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温まで加温し、更に４時間撹拌した。混合物を１００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物が曇ったので、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。固形物をＤＣＭ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０→５％ＤＣＭ）によって精製して、淡黄色の油状物として標題化合物を得た（１．３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、収率６９．８７％）。
工程Ｅ．２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－メチルペンタ－２－エン－１－イル）アニリン。室温でＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－メチルペンタ－２－エン－１－イリデン）アニリン（１．３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２１８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間の間隔後、別のバッチのＮａＢＨ４（２１８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。合計でＮａＢＨ４（１．０９ｇ、２８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物にＮａＢＨ４（２１８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間の間隔後、別のバッチのＮａＢＨ４（２１８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。合計でＮａＢＨ４（１．０９ｇ、２８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥させた。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液：石油エーテル中０→５％ＤＣＭ）によって精製して、黄色の油状物として標題化合物を得た（４３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率３２．７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０２－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，８．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．５２（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，３Ｈ），０．９６－０．８９（ｍ，３Ｈ）．
工程Ｆ．４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－ヨード－Ｎ－（３－メチルペンタ－２－エン－１－イル）ベンズアミド。４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－フルオロ－２－ヨードベンゾイルクロリド（９１７ｍｇ、粗、１．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、氷浴を用いて０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（３－メチルペンタ－２－エン－１－イル）アニリン（２７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の予冷溶液にゆっくり滴下し、続いて、Ｎ２下でＤＭＡＰ（１４．５ｍｇ、１１８．６９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液：石油エーテル中０→４０％酢酸エチル）によって精製して、黄色の粘着物として標題化合物を得た（７３０ｍｇ、９４７．３５μｍｏｌ、収率７９．９０％、純度９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３０ＣｌＦ２ＩＮ４Ｏ３の質量計算値、７０６．１；ｍ／ｚ実測値、７０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ．６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（ブタ－１－エン－２－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。ＤＭＦ（７．３ｍＬ）中４－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－フルオロ－２－ヨード－Ｎ－（３－メチルペンタ－２－エン－１－イル）ベンズアミド（７３０ｍｇ、９４７．３５μｍｏｌ、純度９２％）の溶液に、それぞれＴＢＡＢ（９１６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１８６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１２．７ｍｇ、９４７．４０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２下、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。固形物を２００ｍＬの酢酸エチルですすいだ。濾液をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液：石油エーテル中０→７０％酢酸エチル）によって精製した。分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８、５μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分かけてＡ中７０→１００％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）によって更に精製して、淡黄色の固形物として、追加の異性体が夾雑している標題化合物を得た（２９０ｍｇ、５００．８３μｍｏｌ、収率５２．８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５７８．２；ｍ／ｚ実測値、５７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ．４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。酢酸エチル（１８ｍＬ）中前述の工程からの６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（ブタ－１－エン－２－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び異性体（２９０ｍｇ、５００．８３μｍｏｌ）の混合物の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１３３ｍｇ、１２４．９８μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８、５μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：８分かけてＡ中４５→７５％Ｂ、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、白色の固形物として４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン及び４－（ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（、１６５ｍｇ、３３６．１０μｍｏｌ、収率６７％）の混合物を得た。混合物１５４ｍｇ、３１３．６９μｍｏｌ）をＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＫ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：超臨界ＣＯ２（Ａ）－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、定組成溶出：７０ｍＬ／分でＡ中３０％Ｂ）によって分離して、いずれも白色の固形物として、第１の溶出画分（画分１、８０ｍｇ）及び第２の溶出混合物（画分２、６０ｍｇ）を得た。
画分１（８０ｍｇ）をＳＦＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、１０μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：超臨界ＣＯ２（Ａ）－ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、定組成溶出：６０ｍＬ／分でＡ中３０％Ｂ）によって分離して以下を得た：
白色の粉状物として（Ｓ＊）－４－（（ＲＳ）－ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例７０、５５ｍｇ、１１２．０３μｍｏｌ、収率３５．７１％、純度１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４９０．２；ｍ／ｚ実測値、４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０２－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１２．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９５－０．８６（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１５．３６－－１１７．４５（ｍ，１Ｆ），－１２１．４８－－１２１．５６（ｍ，１Ｆ）．
実施例７１：（Ｒ＊）－４－（（Ｓ＊）－ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000133
 画分２（実施例７０、工程Ｈ、６０ｍｇ）をＳＦＣ（固定相：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＫ ＡＹ－Ｈ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：超臨界ＣＯ２（Ａ）－ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（Ｂ）、定組成溶出：７０ｍＬ／分でＡ中３０％Ｂ）によって分離し、第１の溶出化合物を単離し、白色の粉状物として標題化合物（、３２ｍｇ、６４．９２μｍｏｌ、収率２０．６９％、純度９９．５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４９０．２；ｍ／ｚ実測値、４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９４－０．８７（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１５．４３－－１１６．５４（ｍ，１Ｆ），－１２１．１５－－１２１．９３（ｍ，１Ｆ）．
実施例７２：（Ｒ＊）－４－（（Ｒ＊）－ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000134
 第２の溶出化合物を単離し、標題化合物を得たことを除いて、実施例７１に記載の通り標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４９０．２；ｍ／ｚ実測値、４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９４－０．８７（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３７．２Ｈｚ，１Ｆ），－１２１．４８－－１２１．６０（ｍ，１Ｆ）．
実施例７３：ラセミ体２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000135
工程Ａ．４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタ－２－エナール。－７８℃で無水エチルエーテル（９６ｍＬ）中エチル３－（トリフルオロメチル）クロトネート（４．９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（３２．３ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液（１Ｍ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色の油状物として所望の粗生成物を得（収量２．０５ｇ、５５％）、これを、更に精製することなく次の工程で粗で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１１（ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｂ．Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタ－２－エン－１－イミン。０℃で無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中２－クロロ－６－フルオロアニリン（１．８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタ－２－エナール（２．０５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＴｉＣｌ４（１．９ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過し、濾液をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（ヘプタン中２０→４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色の油状物として所望の生成物を得た（収量、１．８ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄｔ，Ｊ＝５．６２，８．１９Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｃ．２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタ－２－エン－１－イル）アニリン。メタノール（１０ｍＬ）中Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタ－２－エン－１－イミン（１．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＮａＢＨ４（０．２６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間の間隔後、別のバッチのＮａＢＨ４（０．２６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。合計３当量のＮａＢＨ４（０．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。混合物を酢酸エチルと水との間で分離した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中５→２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色の油状物として所望の生成物（収率、１．４ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＦ４Ｎの質量計算値、２６７．０；ｍ／ｚ実測値、２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．００－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｄ．４－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－ヨード－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ベンズアミド。４－ブロモ－２－ヨード安息香酸（２．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＳＯＣｌ２（７ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で１５分間加熱し、次いで、２５℃に冷却し、濃縮して、オフホワイトの固形物として粗４－ブロモ－２－ヨードベンゾイルクロリドを得た。粗４－ブロモ－２－ヨードベンゾイルクロリドをジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、０℃で２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタ－２－エン－１－イル）アニリン（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍｍｏｌ、１６ｍｍｏｌ）の予冷ジクロロメタン（２０ｍＬ）にゆっくり滴下し、続いて、触媒量の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間加温及び撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することにより反応をクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中１０→３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、褐色の油状物として所望の生成物を得た（２．７ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１８Ｈ１２ＢｒＣｌＦ４ＩＮＯの質量計算値、５７４．９；ｍ／ｚ実測値、５７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８８－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．１８－６．３３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．３６，１５．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．３４，１５．１６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｅ：ラセミ体－６－ブロモ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中４－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－２－ヨード－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタ－２－エン－１－イル）ベンズアミド（２．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．９２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃で酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下、８５℃で２時間加熱及び撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。混合物をエチルエーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中２５→３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、非晶質物として所望の生成物を得た（７５０ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ１８Ｈ１１ＢｒＣｌＦ４ＮＯの質量計算値、４４７．０；ｍ／ｚ実測値、４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｆ：ラセミ体－６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。無水１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中ラセミ体－６－ブロモ－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（７５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１０６５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、それぞれ５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（１２７５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３１８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２３８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくり加熱し、窒素下、９５℃で３時間撹拌し、次いで、２５℃に冷却し、水の添加によりクエンチした（４０ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中０→４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の泡状物として所望の生成物を得た（７２０ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ３９Ｈ３７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３Ｓｉの質量計算値、７４８．２；ｍ／ｚ実測値、７４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．７３（ｍ，４Ｈ），７．３６－７．５１（ｍ，６Ｈ），７．２６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．２０－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．６５，１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４０，１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
工程Ｇ：ラセミ体－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中ｒａｃ－６－（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１Ｍ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン中５０→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中２０→８０％勾配ＭｅＣＮ）によって更に精製して、白色の固形物として標題化合物を得た（４４０ｍｇ、収率９４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５１０．１；ｍ／ｚ実測値、５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０１－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，５．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．１８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔｄ，Ｊ＝４．２８，１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔｄ，Ｊ＝６．４２，１０．１５Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例７４：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000136
 メタノール（１０ｍＬ）中２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例７３、９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３７ｍｇ）を添加した。混合物を脱気し、水素ガスで３回パージした。次いで、反応混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、水中２０→８０％勾配ＭｅＣＮ）によって精製して、白色の固形物として標題化合物を得た（２５ｍｇ、収率３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４７８．２；ｍ／ｚ実測値、４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．６５，１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
実施例７５：２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン。
Figure 2022519383000137
 （４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（実施例７４）の調製において、標題化合物を、第２の生成物：白色の固形物（２４ｍｇ、収率２７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ－ＡＰＩ）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、５１２．１；ｍ／ｚ実測値、５１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．００－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．０６－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．１４，１１．００Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
生物学的データ
本発明の化合物は、ＤＨＯＤＨ阻害活性を示すことが発見された。実施例１～７５の化合物のＤＨＯＤＨ阻害活性を、以下のアッセイを用いて評価した。最大半量阻害濃度値（ＩＣ５０）を表３にまとめる。
生物学的アッセイ
インビトロアッセイ：ＤＨＯＤＨ酵素アッセイ
ＤＨＯＤＨ酵素活性を検出するために、アッセイにおいて最終的な電子受容体としてジクロロインドフェノール（ＤＣＩＰ）を添加する。ＤＣＩＰは、アッセイで生成された還元補酵素Ｑから、又は恐らくユビキノンポケットに結合することによりＦＭＮを介してジヒドロオロト酸（ＤＨＯ）から電子を受容することができる。ＤＣＩＰ溶液は青色であり、約６００ｎｍにおいて強力な吸光度を有するが、還元時に無色になる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８６） ２６１，１１３８６）。アッセイバッファは、ＭｉｌｌｉＱ水中に５０ｎＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含有していた。アッセイバッファ中２０ｍＭ ＤＨＯ、５ｍＭ ＣｏＱ６、及び１ｍＭ ＤＣＩＰからなる基質が、反応を開始させる。強力なＤＨＯＤＨ阻害剤ブレキナルとの反応をクエンチすることによって、エンドポイントモードでアッセイを実施する。ＢＭＧ Ｐｈｅｒａ Ｓｔａｒプレート読み取り分光光度計を使用して吸光度測定値を得た。精製されたヒトＤＨＯＤＨは、Ｐｒｏｔｅｒｏｓ（カタログ番号ＰＲ－００４４）から購入した。化学物質はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｔｅｋｎｏｖａ、及びＡｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓから購入した。液体の取り扱いは、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ及びＦｏｒｍｕｌａｔｒｉｘ Ｔｅｍｐｅｓｔを使用して実施した。
インビトロアッセイ：ＭＯＬＭ－１３細胞アッセイ
ＭＯＬＭ－１３細胞をＤＳＭＺから入手し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１６１４０）を補給したＲＰＭＩ １６４０＋Ｇｌｕｔａｍａｘ ＋２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号７２４００）中で維持した。アッセイの設定の前日に、細胞をペレット化し、新鮮培地に再懸濁させ、計数し、細胞をＴ１５０フラスコに０．４×１０６細胞／ｍＬでプレーティングした。アッセイの日に、細胞をペレット化し、新鮮培地に再懸濁させ、計数し、白色の不透明な９６ウェル組織培養処理マイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５６８０）に５，０００細胞／ウェルで播種した。細胞を、播種直後に７２時間、３７℃、５％ＣＯ２で様々な濃度の試験化合物に曝露した。製造元の指示に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４マルチラベルリーダーで細胞生存率を取得した。
Figure 2022519383000138
Figure 2022519383000139
Figure 2022519383000140
Figure 2022519383000141
Figure 2022519383000142
Figure 2022519383000143
Figure 2022519383000144
Figure 2022519383000145
Figure 2022519383000146
Figure 2022519383000147
 ＮＴは未試験を意味する。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022519383000148
     ［式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；１つ、２つ、又は３つのハロメンバーで置換されているＣ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    Figure 2022519383000149
     （式中、
    Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
    Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される）であり、
    Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2022519383000150
     （式中、
    各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキル；並びにＯＣ１～６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；並びにＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣＨ３であるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは一緒になって＝Ｏを形成し、
    ｎは１又は２である）からなる群から選択される］、
    の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  2. ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  3. ＸがＮである、請求項１に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  4. ＹがＮである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  5. ＹがＣＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  6. Ｒ１が、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；１つ、２つ、又は３つのＦメンバーで置換されているＣ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；テトラヒドロピラン－４－イル；及びフェニル；からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  7. Ｒ１が、Ｃ１～４アルキル；Ｃ３～６シクロアルキル若しくはＣ３～６ヘテロシクロアルキル；
    Figure 2022519383000151
     Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；テトラヒドロピラン－４－イル；又はＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  8. ＹがＮであり、Ｒ１が、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、
    Figure 2022519383000152
     シクロプロピル、シクロブチル、
    Figure 2022519383000153
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  9. ＹがＣＨであり、Ｒ１が、
    Figure 2022519383000154
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  10. Ｒ２が、
    Figure 2022519383000155
     （式中、
    Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されているＣ１～４アルキルであり、
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  11. Ｒ２が、
    Figure 2022519383000156
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  12. Ｒ３が、Ｈである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  13. Ｒ３が、Ｆである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  14. Ｒ４が、
    Figure 2022519383000157
     （式中、
    各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；及びＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又はＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルであり、
    ｎは１又は２である）である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  15. Ｒ４が、
    Figure 2022519383000158
     である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  16. Ｒ４が、
    Figure 2022519383000159
     ［式中、
    各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ、又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；及びＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又はＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルであり、
    ｎは１又は２である）である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  17. Ｒ４が、
    Figure 2022519383000160
     である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  18. Ｒ４が、
    Figure 2022519383000161
     （式中、
    Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；又はＯＣ１～４アルキルであり、
    Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又はＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、若しくはＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又はＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルである）である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  19. Ｒ４が、
    Figure 2022519383000162
     である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  20. Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれぞれＨである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  21. Ｒ５ａ及びＲ５ｂがそれぞれＣＨ３である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  22. Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＣＨ３である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  23. Ｒ５ａ及びＲ５ｂが一緒になって＝Ｏを形成する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物；又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  24. 式（ＩＡ）
    Figure 2022519383000163
     ［式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；１つ、２つ、又は３つのＦメンバーで置換されているＣ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
    Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2022519383000164
     （式中、
    各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；並びにＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；並びにＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
    ｎは、１又は２である）からなる群から選択され、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣＨ３であるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂが一緒になって＝Ｏを形成する］の構造を有する、請求項１に記載の化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  25. Ｒ１が、
    Figure 2022519383000165
     であり、
    Ｒｂが、ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｒｃが、ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｘが、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ３が、Ｆであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2022519383000166
     からなる群から選択され、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣＨ３であるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂが一緒になって＝Ｏを形成する、請求項２４に記載の化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  26. 式（ＩＢ）
    Figure 2022519383000167
     ［式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ３～６ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ２～６アルケニル；１つ、２つ、又は３つのＦメンバーで置換されているＣ２～６アルケニル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ若しくはＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；Ｃ３～６ヘテロシクロアルキル；及びフェニルからなる群から選択され、
    Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル、及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～６アルキルであり、
    Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ又はＦであり、
    Ｒ４は、
    Figure 2022519383000168
     （式中、
    各Ｒｄは、独立して、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキル；及びＯＣ１～４アルキルからなる群から選択され、
    Ｒｅは、Ｈ；ハロ；ＣＮ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３で置換されているＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；並びにＯＨ又はＯＣＨ３で置換されているＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
    ｎは、１又は２である）からなる群から選択され、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ若しくはＣＨ３であるか、又はＲ５ａ及びＲ５ｂは一緒になって＝Ｏを形成する］の構造を有する、請求項１に記載の化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  27. Ｒ１が、
    Figure 2022519383000169
     であり、
    Ｒｂが、ＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｒｃが、ＣＨ２ＯＨであり、
    Ｘが、ＣＨであり、
    Ｒ３が、Ｈ又はＦであり、
    Ｒ４が、
    Figure 2022519383000170
     からなる群から選択され、
    Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、Ｈである、請求項２６に記載の化合物；
    又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  28. ＸがＮである、請求項２４又は２５に記載の化合物。
  29. ＸがＣＨである、請求項２４又は２５に記載の化合物。
  30. ＸがＮである、請求項２６に記載の化合物。
  31. ＸがＣＨである、請求項２６に記載の化合物。
  32. ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロブチル－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロプロピル－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（１－シクロヘキシルエチル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソブチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロブチル－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    １－ブチル－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（シクロヘキシルメチル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－プロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－１－（１－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    ２－（４－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ４－（７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）－５－フルオロニコチノニトリル；
    ３－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－６－［４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－７－フルオロ－４－イソプロペニル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    （Ｓ＊）－６－［４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－７－フルオロ－４－イソプロペニル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    （Ｒ＊）－６－［４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    （Ｓ＊）－２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｒ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｒ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｒ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｓ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｒ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－４－（（ＲＳ）－ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－４－（（Ｓ＊）－ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－４－（（Ｒ＊）－ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；及び
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、及びＮ－オキシド。
  33. （Ａ）有効量の請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、（Ｂ）少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  34. 有効量の請求項３２に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  35. 疾患、障害、又は病状に罹患しているか又は診断された対象を治療する方法であって、有効量の請求項１～３２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を前記対象に投与することによって、前記対象におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害するか又は変化させることを含む、方法。
  36. 前記疾患、障害、又は病状が、炎症性障害及び自己免疫障害からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記疾患、障害、又は病状が、癌である、請求項３５に記載の方法。
  38. 前記疾患、障害、又は病状が、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
  39. 前記疾患、障害、又は病状が、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、（急性）Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、二表現型Ｂ骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、大型顆粒リンパ性白血病、形質細胞白血病、及び急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
  40. 前記疾患、障害、又は病状が、急性骨髄性白血病である、請求項３５に記載の方法。
  41. 前記少なくとも１つの化合物が、
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２－メチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピルキナゾリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン：
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロブチル－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロプロピル－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（３－フルオロフェニル）－４－フェニル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（１－シクロヘキシルエチル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソブチル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－シクロブチル－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    １－ブチル－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（シクロヘキシルメチル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－プロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－１－（１－（１，３－ジオキサン－２－イル）エチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－（ペンタン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    ２－（４－クロロ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－３－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ４－（７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）－５－フルオロニコチノニトリル；
    ３－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－４－イル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－２，３－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４（１Ｈ）－オン；
    ３－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－６－フルオロ－１－イソプロピル－２，３－ジヒドロキナゾリン－４（１Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－６－［４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－７－フルオロ－４－イソプロペニル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    （Ｓ＊）－６－［４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－７－フルオロ－４－イソプロペニル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    （Ｒ＊）－６－［４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－１－イル］－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
    （Ｓ＊）－２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－２－（２－クロロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｓ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｒ＊）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｒ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｒ＊）－２－（２－クロロ－４，６－ジメチルピリジン－３－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｓ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体１、（Ｒ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｓ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    アトロプ異性体２、（Ｒ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－４－（（ＲＳ）－ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－４－（（Ｓ＊）－ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－４－（（Ｒ＊）－ｓｅｃ－ブチル）－２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ラセミ体２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－（２－フルオロフェニル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；及び
    ２－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン；
    並びにこれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、同位体変異体、及びＮ－オキシドからなる群から選択される、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の方法。
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