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KR20220053637A - 치환된 우레아 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제 - Google Patents

치환된 우레아 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제 Download PDF

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KR20220053637A
KR20220053637A KR1020227010144A KR20227010144A KR20220053637A KR 20220053637 A KR20220053637 A KR 20220053637A KR 1020227010144 A KR1020227010144 A KR 1020227010144A KR 20227010144 A KR20227010144 A KR 20227010144A KR 20220053637 A KR20220053637 A KR 20220053637A
Authority
KR
South Korea
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oxy
fluoro
chloro
fluorophenyl
trifluoropropan
Prior art date
Application number
KR1020227010144A
Other languages
English (en)
Inventor
스콧 쿠덕
린제이 데라트
Original Assignee
얀센 바이오테크 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 얀센 바이오테크 인코포레이티드 filed Critical 얀센 바이오테크 인코포레이티드
Publication of KR20220053637A publication Critical patent/KR20220053637A/ko

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Abstract

DHODH의 조절에 의해 영향을 받는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시되어 있다. 그러한 화합물은 하기와 같이 화학식 I에 의해 나타내어진다: R1, R2, R3, 및 R6이 본 명세서에 한정되는 화학식 I.
[화학식 I]

Description

치환된 우레아 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 그의 개시 내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된, 2019년 8월 29일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/893,204호에 대한 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 DHODH를 억제하는 데 있어서 이점이 있는 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 암, 및 자가면역 및 염증성 질환, 증후군, 및 장애의 치료 방법을 위한 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
급성 골수성 백혈병(AML)은 정상 조혈 줄기 세포에서 발생하는 돌연변이로 인한 혈액 및 골수의 클론성 질환이다. AML은 다양한 세포유전적, 형태학적 및 면역표현형 특징을 나타낸다는 점에서 이질적인 질환이며, 골수아세포로 알려진 클론성 비정상 골수성 전구 세포의 축적을 특징으로 한다. 이러한 세포는 정상적인 골수성 분화의 붕괴와 과도한 증식을 보여, 조혈 세포의 형성을 감소시킨다. 표준 유도 화학요법으로 질환 관해를 달성할 수 있지만, 난치성 및 재발성 질환은 백혈병 줄기 세포의 지속성으로 인해 난제로 남아있다. 따라서, 미국에서 신규 사례가 연간 20,000건이 넘고 5년 전체 생존율이 30% 미만인 AML은 충족되지 않은 의학적 필요성을 나타낸다(문헌[Stein ET et al., Health Qual Life Outcomes 16: 193, 2018]).
줄기 세포 자가-재생의 상실과 분화가 정상 세포에서 결합된다는 지식을 기반으로 분화 요법은 AML 치료에 매력적인 접근 방식으로 간주된다. 모든 AML의 10 내지 15%를 차지하는 급성 전골수구성 백혈병의 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid)을 사용한 치료는 분화 요법의 전형적인 예이다. 레티노산은 t(15,17) 염색체 전좌에 의해 인코딩된 전골수구성 백혈병 단백질(PML)-레티노산 수용체-α(RAR-α) 융합 단백질을 표적으로 한다. PML-RAR을 표적화하는 것은 융합 단백질에 의해 유도된 전사적으로 매개된 분화 블록을 특이적으로 상승시키며, 단제 ATRA를 이용한 초기 임상 시험은 모든 치료된 환자에서 완전한 혈액학적 관해를 나타냈다(문헌[McCulloch D et al. Onco Targets Ther 2017; 10: 1585-1601]; 문헌[Nowak D et al. Blood 113: 3655, 2009]).
분화 요법은 성공적이지만, 소수의 AML 환자의 집단에만 적용할 수 있다. 추가의 분화 유도제를 찾는 것을 목표로 하는 연구 활동들은 성공이 제한적이었다. 최근에는, 호메오박스 단백질 HoxA9를 발현하는 1차 뮤린 골수 세포의 성숙의 차단을 극복하는 소분자를 찾는 것을 목표로 하는 표현형 스크리닝에서 잠재적으로 더 광범위하게 적용가능한 분화 표적으로서 다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH)가 부각되었다. 이러한 단백질은 줄기 세포 유지/분화의 균형화에 관여하는 핵심 전사 인자이며, 일반적으로 조혈 전구 세포에서 발현되고, 분화 유도시 하향조절되며, AML에서 광범위하게 과발현되는 것으로 확인되었다(문헌[Sykes et al., Cell 167: 171, 2016]).
DHODH는 새로운 피리미딘 생합성 경로의 제4 단계인, 다이하이드로오로테이트의 오로테이트로의 산화를 촉매하는 미토콘드리아 내막에 위치한 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN) 플라보단백질이다. DHODH의 억제는 뉴클레오티드 합성에 있어서 중요한 전구체인 피리미딘 합성뿐만 아니라, 당단백질 및 인지질 생합성의 감소를 유발한다(문헌[Reis RAG et al., Archives Biochem Biophysics 632: 175, 2017]; 문헌[Vyas VK et al., Mini Rev Med Chem 11: 1039, 2011]). DHODH는 각각 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증에 대해 FDA 승인을 받은 소분자 DHODH 억제제 레플루노미드 및 테리플루노마이드를 사용한 자가면역 질환의 치료를 위한 검증된 표적이다(문헌[Lolli ML et al., Recent patents on Anti-Cancer Drug Discovery 13: 86, 2018]).
DHODH 억제가 분화 마커 CD11b 및 CD14의 상향조절에 의해 입증되는 바와 같이 시험관내에서 AML 분화를 추진하고, 생체내에서 용량 의존적 항-백혈병 효과, 감소된 백혈병 줄기 세포, 및 장기적인 생존율을 유발함을 나타내는 Sykes 등에 의한 최초 관찰 이래로, 소분자 DHODH 억제제가 부수적인 세포 주기 정지, CD11b 및 CD14의 상향조절, 및 세포자멸의 유도에 의한 AML 세포에 대한 항증식 활성을 매개함을 나타내는 추가의 증거가 드러났다(문헌[Wu D et al. Haematologica 103: 1472, 2018]; 문헌[Sainas S et al., J Med Chem 61: 6034, 2018]; 문헌[Cao L et al., Mol Cancer Ther, October 23rd Epub ahead of print]). 또한, 전임상 고형 종양 시험관내 및 생체내 모델은 DHODH 억제의 유효성을 나타냈으며, DHODH는 PTEN 및 KRAS 돌연변이체 고형 종양에서의 합성 치사로서 확인되었다(문헌[Pharmacology and Therapeutics, Epub October 19th, 2018]; 문헌[Mathur D et al., Cancer Discovery 7: 1, 2017]; 문헌[Cell Chemical Biology 25: 1, 2018]).
따라서, 암 및/또는 염증성 질환 및 면역학적 질환을 앓고 있는 환자에게 치료적 이익을 제공하는 DHODH 억제제에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명의 실시 형태는 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 및 정제 방법, DHODH 효소 활성의 억제제로서 이들을 사용하는 방법, 및 질환, 장애, 또는 의학적 병태, 예컨대 자가면역 장애 또는 염증성 장애 또는 암과 같은 질환을 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체의 치료에서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 -H 또는 -C(1-4)알킬이고;
R2는 -H 또는 -C(1-4)알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 최대 3개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R3은 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OCF3, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
R2 및 R3은 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R6은
Figure pct00002
Figure pct00003
, 및
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 H 또는 -C(1-4)알킬이고;
R2는 -H 또는 -C(1-4)알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 최대 3개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R3은 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OCF3, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
R2 및 R3은 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 -F, -Cl, -Br, 및 -I로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함한다:
[화학식 III]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 H 또는 -CH3이고;
R2는 -H 또는 -C(1-2)알킬이며, 여기서 상기 -C(1-2)알킬은 최대 3개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R3은 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
R2 및 R3은 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명은, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체를 사용하여, 암 및/또는 염증성 질환 또는 면역학적 질환을 포함하지만 이로 제한되지 않는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애가 DHODH 효소 활성의 억제에 의해 영향을 받는 포유류 및/또는 인간을 포함하는 대상체에서 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료하거나 개선하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
달리 한정되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는
당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 달리 반대로 명시되지 않으면, 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 하기의 용어는 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 지시된 의미를 갖는다.
문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 복수의 지시 대상을 포함한다.
특정 사용 사례에서 구체적으로 한정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당해 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.
용어 Cn-m 알킬은, 직선형이든 분지형이든, n ≤ N ≤ m을 만족시키는 사슬(m > n임) 내에 총 N개의 탄소 구성원을 갖는 지방족 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 그리고 제한 없이, 용어 "C1-6알킬"은 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "C1-4알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-6할로알킬"은 수소를 할로겐으로 임의로 치환하는, 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "C1-4 할로알킬"은, 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는, 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "할로알킬" 기의 예에는 트라이플루오로메틸(CF3), 다이플루오로메틸(CF2H), 모노플루오로메틸(CH2F), 펜타플루오로에틸(CF2CF3), 테트라플루오로에틸(CHFCF3), 모노플루오로에틸(CH2CH2F), 트라이플루오로에틸(CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸(CF(CF3)2) 및 본 기술분야의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 지칭한다. "C3-6사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 탄소 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기 실체를 포함한다:
Figure pct00007
.
용어 "아제티디닐"은 아제티딘으로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 라디칼을 지칭하며; 더욱 명확하게는, 용어 "아제티딘"은
Figure pct00008
을 의미한다.
용어 "피롤리디닐"은 피롤리딘으로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 라디칼을 지칭하며; 더욱 명확하게는, 용어 "피롤리딘"은
Figure pct00009
을 의미한다.
용어 "피롤리디노닐"은 피롤리디논으로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 라디칼을 지칭하며; 더욱 명확하게는, 용어 "피롤리디논"은
Figure pct00010
을 의미한다.
용어 "피페리디닐"은 피페리딘으로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 라디칼을 지칭하며; 더욱 명확하게는, 용어 "피페리딘"은
Figure pct00011
을 의미한다.
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나를 초과하는 치환체가 가능한 경우, 치환체들이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티(moiety)가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.
용어 "가변 부착점"은 임의의 기가 구조 내의 하나 초과의 대체 위치에 부착될 수 있음을 의미한다. 부착은 항상 고리 원자 중 하나에서 수소 원자를 대체할 것이다. 다시 말하면, 결합의 모든 치환은 하기 실례에 도시된 바와 같이, 단일 다이어그램으로 표시된다.
Figure pct00012
, 또는
Figure pct00013
당업자는 주어진 고리에 대해 하나 초과의 이러한 치환체가 존재하는 경우, 각 치환체의 결합은 모든 다른 치환체와 독립적이라는 것을 인식할 것이다. 상기에 열거되거나 예시된 기는 완전히 망라되어 있지 않다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 비제한적인 개방형 의미로 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
임의의 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 본 명세서에 사용되는 용어는 일 실시 형태에서, 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 개선하는 (즉, 질환의 발생 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상을 지연, 저지 또는 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는, 질환, 병태, 증후군, 또는 장애와 관련되거나 이들의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 완화하거나 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
용어 "대상체"와 "환자"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 활성 화합물, 약제학적 작용제 및 활성 성분은 약제학적으로 활성인 화합물을 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 약물 조성물 내의 다른 성분은 실질적으로 또는 완전히 약제학적으로 불활성일 수 있다. 약제학적 조성물(본 명세서에서 조성물 또는 제형으로도 지칭됨)은 하나 이상의 담체 및/또는 하나 이상의 부형제 및/또는 하나 이상의 희석제와 배합된 활성 성분을 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량"(본 명세서에서 "유효량"과 상호교환가능하게 사용됨)은 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 병태의 완화, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 반응 또는 의학적 반응을 유도하는 양(예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양)을 지칭한다. 달리 말하면, 용어 치료적 유효량은, 특정 대상체에게 투여될 경우, 대상체에서 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 억제하거나, 완화하거나, 치료함으로써, 또는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애, 또는 이들의 증상(들)을 예방적으로 억제하거나, 예방하거나, 이들의 발병을 지연시킴으로써, 치료 효과를 달성하는 양을 지칭할 수 있다. 치료적 유효량은 대상체에서 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키고/시키거나; 질환, 병태, 증후군, 또는 장애와 관련되거나 이들의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상으로 복귀시키고/시키거나; 질환, 병태, 증후군, 또는 장애, 또는 이들의 증상(들)의 발병 가능성을 감소시키는 양일 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 약제학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 수의학적뿐만 아니라 인간 약제학적 용도로 허용가능한 것을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인성이거나, 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)에 의해 나타내어지는 화합물(및 화학식 (II) 및 (III)의 화합물)의 산 또는 염기의 염을 의미하도록 의도된다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다.
약제학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오산염, 헥신-1,6-다이오산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 및 만델산염을 포함한다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 또는 둘 모두의 유형의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 함유할 수 있으므로, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 등가물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 카르복실산 모이어티를 함유할 수 있으며, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차, 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸-글루카민 및 트로메타민으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 각각의 화합물은 이의 화학식, 화학명, 약어 등에 관하여 상호교환가능하게 논의될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변이체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체와, 이들의 혼합물이 이러한 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체(racemate), 하나 이상의 이의 거울상 이성질체, 하나 이상의 이의 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한, 그러한 화합물의 수화물, 용매화물, 다형체, 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도) 중 어느 하나를 나타내도록 의도된다.
입체중심에서 용어 "R"은 당업계에 한정되는 바와 같이 입체중심이 순수하게 R-입체배치임을 표기하며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순수하게 S-입체배치임을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "RS"는 R-입체배치와 S-입체배치의 혼합물로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 둘 다 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 둘 다 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 비표지 입체중심은 R-입체배치와 S-입체배치의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 비표지 입체중심의 경우, 절대 입체화학은 도시된 바와 같다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 그러한 화합물의 인용된 형태 및 (b) 화합물이 명명될 경우에 고려되는 매질 중의 그러한 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO-(sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 지칭하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 말하고; R-COO-(sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 고려되는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 지칭한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 지칭한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질 중에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq)(여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으나; 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 알려진 방법에 따라 상호작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 본 명세서에 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소로 표지된 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것이다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 농축 형태의 선택되는 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 점을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 천연 존재비를 넘어서는 형태로 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H(또는 화학 기호 D), 3H(또는 화학 기호 T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 포함한다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은, 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 실행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
동일한 복수의 치환체가 다양한 기에 지정될 때, 이러한 기의 각각에 대한 특정 개별 치환체 지정은 나머지 기에 대한 특정 개별 치환체 지정에 대하여 독립적으로 이루어짐을 의미한다. 한정으로서가 아니라 예로서, 기 Q 및 R이 각각 H 또는 F일 수 있는 경우, Q에 대한 H 또는 F의 선택은 R에 대한 H 또는 F의 선택과 관계없이 이루어지므로, Q에 대한 지정의 선택은 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, R에 대한 지정의 선택을 결정하거나 조건화하지 않으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 이와 관련하여 예시적인 청구범위의 인용은 "Q 및 R은 각각 독립적으로 H 또는 F"이거나, "Q 및 R은 각각 H 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다"는 것으로 해석될 것이다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 때때로 이러한 화합물은 용어 "내염"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질 중에서(이 경우에는 중성 매질 중에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염 및 양쪽성 이온은, 이들 용어의 공지되고 잘 확립된 의미에서, 어떠한 경우에도 당업자에 의해 그렇게 인정되는 바와 같이, 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환체 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환체 S1 예가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환체 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예가 S1이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S1이고, S2 예가 S4인 선택; S1 예가 S2이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S2이고, S2 예가 S4인 선택; 및 이러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예는 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다.
또한, 임의의 구성원 또는 치환체에 대해 하나 초과의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 형성될 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환체 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환체 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간결함을 위해 본 명세서에서 사용되지만 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 대한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00014
상기 식에서,
R1은 -H 또는 -C(1-4)알킬이고;
R2는 -H 또는 -C(1-4)알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 최대 3개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R3은 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OCF3, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
R2 및 R3은 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R6은
Figure pct00015
Figure pct00016
, 및
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rd는 H; 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, Rd가 H; 할로; C1-6알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Re가 할로; C1-6알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rf가 H; 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rg가 H; C1-6알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, Rd가 H; 할로; CH3; 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Re가 할로; CH3; 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rf가 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rg가 H; CH3; 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 일 실시 형태는, Rd가 H; Cl; CH3; 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Re가 Cl; CH3; 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; Rf가 H 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rg가 H; CH3; 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 R6이
Figure pct00018
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 실시 형태는 또한 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00019
상기 식에서,
R1은 H 또는 -C(1-4)알킬이고;
R2는 -H 또는 -C(1-4)알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 최대 3개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R3은 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OCF3, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
R2 및 R3은 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 -F, -Cl, -Br, 및 -I로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 실시 형태는 또한 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함한다:
[화학식 III]
Figure pct00020
상기 식에서,
R1은 H 또는 -CH3이고;
R2는 -H 또는 -C(1-2)알킬이며, 여기서 상기 -C(1-2)알킬은 최대 3개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
R3은 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
R2 및 R3은 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시 형태는,
R1이 H 또는 -CH3이고;
R2가 -H 또는 -C(1-2)알킬이며;
R3이 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OH, 또는 최대 3개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
R2 및 R3이 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, 또는 최대 2개의 불소 원자로 임의로 치환되는 화학식 III의 화합물;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 다른 실시 형태는,
R1이 H 또는 -CH3이고;
R2가 -H 또는 -C(1-2)알킬이며;
R3이 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OH, 또는 최대 2개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
R2 및 R3이 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OH, 또는 최대 2개의 불소 원자로 임의로 치환되는 화학식 III의 화합물;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 다른 실시 형태는,
R1이 H 또는 -CH3이고;
R2가 -H 또는 -C(1-2)알킬이며;
R3이 -C(1-3)알킬 또는 사이클로프로필이고, 여기서 상기 -C(1-3)알킬은 -CN, -OCH3, -OH, 또는 최대 2개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
R2 및 R3이 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, 또는 -C(1-3)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-3)알킬은 -OCH3, -OH, 또는 최대 2개의 불소 원자로 임의로 치환되는 화학식 III의 화합물;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
본 발명의 다른 실시 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다.
[표 1]
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 2에 나타낸 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다.
[표 2]
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물의 동위원소 변이체, 예를 들어, 화학식 (I), (II), 및 (III)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물도 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물의 동위원소 변이체의 약제학적으로 활성인 대사물도 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 실시 형태의 화합물(이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 포함함)은 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 통상적으로 의도한 투여 경로 및 표준적인 약제학적 또는 수의학적 진료와 관련하여 선택되는 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제와의 혼합물 형태로 투여될 것이다.
따라서, 본 발명의 특정 실시 형태는 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다. 예로서, 본 발명의 실시 형태의 약제학적 조성물에서, 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물은 임의의 적합한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들), 및 이들의 조합과 혼합될 수 있다.
본 발명의 실시 형태는, 본 명세서에 기재된 임의의 실시 형태에 따른, 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체이성질체의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I), (II), 및 (III)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 표 1에 나타낸 화합물(예를 들어, 실시예 1 내지 실시예 35로부터 선택된 화합물), 또는 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 표 1의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 표 2에 나타낸 화합물(예를 들어, 실시예 1 내지 실시예 45로부터 선택된 화합물), 또는 표 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체, 표 2의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 표 2의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 고체 경구 투여형, 예컨대 정제 또는 캡슐은 적절한 경우에 한번에 하나 이상의 투여형으로 투여될 수 있다. 화합물을 지속 방출 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭서(elixir), 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며, 이들은 각각 선택적으로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 화학식 (I), (II), 및 (III)의 하나 이상의 화합물은 흡입(기관내 또는 비강내)에 의해 또는 좌약 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 로션, 용액, 크림, 연고, 또는 살포성 분말(dusting powder)의 형태로 국소 적용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 유동 파라핀 또는 폴리에틸렌 글리콜의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어지는 크림 내로 도입될 수 있다. 이들은 또한 왁스 또는 연질 파라핀 베이스를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어지는 연고에 크림을 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정제 및 방부제와 함께 도입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체내(intracavernosally), 정맥내, 근육내, 피하, 진피내 또는 경막내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적합한 담체, 적합한 부형제 및 적합한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 하기에 충분한 염 및 단당을 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최상으로 사용된다.
구강 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가의 예로서, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 컴파운딩 기술에 따라 화합물(들)을 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 희석제, 및/또는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 요구되는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 주요 흡수 및 붕해 부위를 조절하도록 하기 위하여 선택적으로 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체, 부형제 및 희석제는 통상 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 다른 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 안정제 및 방부제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다.
특정 실시 형태에 따라, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 평균적인(70 ㎏) 인간에 대해 1일 약 1 내지 약 4회의 계획(regimen)으로, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 특히 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함할 수 있지만; 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 치료할 질환, 증후군, 병태, 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
본 발명의 일 실시 형태는 약 1 mg 내지 약 500 mg의 양의 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회, 및 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여될 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 최적 투여량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가(strength), 및 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 진행정도에 따라 변동될 것이다. 게다가, 대상체 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상체와 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 수준 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조정해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 경우에는 언제나, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 전술한 조성물 및 투여 계획 중 임의의 것으로, 또는 당업계에 확립된 조성물 및 투여 계획에 의해 투여될 수 있다.
특정 실시 형태에 따라, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 하나 이상의 화합물은 DHODH 효소 활성의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료, 개선, 및/또는 예방하는 방법에 유용하다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 염증성 장애, 자가면역 장애, 또는 암과 같은 장애를 치료함에 있어서, 예를 들어, 다이하이드로오로테이트 옥시게나제 효소 활성을 억제함에 의한, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 태양에서 본 발명은, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 효소 활성을 억제하거나 변경하는 방법으로서, 본 명세서에 개시된 화학식 (I), (II), 또는 (III), 태양, 또는 실시 형태의 임의의 화합물과 DHODH를 접촉시킴으로써 DHODH 효소 활성을 억제하거나 달리 변경하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 효소 활성에 의해 매개되거나 달리 영향을 받는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "DHODH 억제제"는 DHODH 활성을 억제하거나 감소시키는 작용제를 지칭할 수 있다.
일 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"(또는 "유효량")은, 대상체에게 투여될 경우, (1) (i) DHODH 효소 활성에 의해 매개되거나; (ii) DHODH 효소 활성과 관련되거나; (iii) DHODH 효소의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; (2) DHODH 효소의 활성을 감소시키거나 억제하거나; (3) DHODH의 발현을 감소시키거나 억제하거나; (4) DHODH의 단백질 수준을 변형시키는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 특정 이론에 의해 구애됨이 없이, DHODH 억제제는 전구 종양 세포 내에서 골수성 분화의 조절에 관여하는 단백질의 번역 후 글리코실화의 변경, 세포 주기 정지, 또는 핵산 합성의 억제에 의해 작용하는 것으로 생각된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, DHODH 효소 활성에 의해 매개되거나 달리 영향을 받는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 동위원소 변이체, 및 모든 전술한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다. 달리 말하면, 일 실시 형태에 따라, 암과 같은 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법은, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 및 모든 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다(예를 들어, 대상체에서 다이하이드로오로테이트 옥시게나제 효소 활성을 억제하거나 달리 변경함으로써).
다른 실시 형태에서, 본 발명의 DHODH의 억제제는 자가면역 장애 및 염증성 장애, 예를 들어 관절염, 염증성 장 질환, 위염, 강직성 척추염, 궤양성 결장염, 췌장염, 크론병, 셀리악병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 류머티스 열, 통풍, 장기이식 거부반응, 만성 동종이식 거부반응, 급성 또는 만성 이식편-대-숙주병, 아토피성 피부염을 포함하는 피부염, 피부근염, 건선, 베체트병, 포도막염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 수포성 질환, 항체 매개 혈관염 증후군, 면역 복합체 혈관염, 알레르기성 장애, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐렴, 부종, 색전증, 섬유증, 사르코이드증, 고혈압, 및 기종을 포함하는 폐 질환, 규폐증, 호흡 부전, 급성 호흡곤란 증후군, BENTA 질환, 베릴륨 중독 및 다발성 근염을 포함하지만 이로 제한되지 않는 면역학적 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(DHODH 효소 활성의 억제 또는 변경에 의해 영향을 받는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 지칭하는 경우에)은 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나; 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발생, 또는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 발생의 예방을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
일 실시 형태에 따라, 암은 림프종, 백혈병, 암종 및 육종으로부터 선택되지만 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 암 유형의 치료를 위한 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체의 용도를 제공한다.
특정 실시 형태에 따라, 본 명세서에 기재된 용도 및 치료 방법은 암의 치료에 관한 것이며, 여기서 암은
급성 림프아구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), (급성) T-세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병(APL), 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 거대 과립 림프구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 및 또한 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군(MDS)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 백혈병;
AIDS-관련 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), T-비호지킨 림프종(T-NHL), NHL의 아형, 예컨대 미만성 거대 세포 림프종(DLBCL), 활성화된 B-세포 DLBCL, 배 중심 B-세포 DLBCL, 이중-히트 림프종(double-hit lymphoma) 및 이중-발현 림프종(double-expressor lymphoma)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 림프종; 역형성 거대 세포 림프종, 변연부 B 세포 림프종, 및 원발성 종격동 B-세포 림프종, 면역아구성 거대 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 호지킨병, 맨틀 세포 림프종(MCL), 림프형질구성 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 중추신경계의 림프종, 소림프구성 림프종(SLL) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL); T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프아구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종(PTCL), 피부 T-세포 림프종(CTCL), 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 림프절외 자연 살해 T-세포 림프종, 장병증형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 거대세포 림프종;
연조직의 육종, 신경아교육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종, 및 횡문근육종을 포함하지만 이로 제한되지 않는 육종;
및
유방암, 결장직장 암종, 위암, 신경아교육종, 두경부암, 간세포 암종, 폐암, 다발성 골수종, 신경아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장 세포 암종, 및 육종을 포함하지만 이로 제한되지 않는 고형 종양과 같은 다른 암으로부터 선택되지만 이로 제한되지 않는다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 DHODH의 억제제를 이용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 암은 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연대 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 결장직장암/결장암, 전립선암, 비소세포를 포함하는 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 의약제, 더욱 특히 하나 이상의 항암제, 예를 들어 화학요법제, 항증식제, 또는 면역조절제와 병용하여, 또는 암 요법에서의 보조제, 예를 들어 면역억제제 또는 항염증제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 항암제의 추가의 비제한적인 예는 생물학적 화합물, 예컨대 단일클론 항체(예를 들어, 이는 암 세포-관련 항원에 결합시 이펙터 작용을 매개하거나, 암 세포 상에 발현된 수용체와 가용성 또는 세포 결합된 리간드의 상호작용을 차단함), 면역 세포 재유도(immune cell redirection)를 매개하는 이중특이적 항체 등을 포함한다. 일 실시 형태에 따라, 암을 치료하는 방법은 본 발명의 화합물(예를 들어, 표 1 또는 표 2에 나타낸 화합물과 같은 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체이성질체로부터 선택됨)의 유효량 및 하나 이상의 추가의 항암제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 본 방법은 본 발명의 화합물 및 추가의 항암제(들)를 동시에(예를 들어, 동일한 약제학적 조성물의 일부로서) 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에 따라, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물(예를 들어, 표 1 또는 표 2에 나타낸 화합물과 같은 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체이성질체로부터 선택됨)의 유효량, 하나 이상의 추가의 항암제의 유효량, 및 임의로 하나 이상의 부형제를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 암, 림프종, 및 백혈병의 치료를 위한 화학요법 계획의 일부로서, 단독으로 또는 당업자에 의해 잘 알려진 전통적인 항종양 화합물과 조합된, 화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체의 용도를 제공한다.
일반적인 합성 방법
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 적절하게 보호되거나 보호되지 않고서 최종적으로 원하는 치환체를 반응도식을 통해 이동시켜, 원하는 생성물을 얻도록 출발 물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환체 대신에, 반응도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환체로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 베셀(vessel)에서 행해질 수 있다.
본 명세서, 특히 반응도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
ACN 또는 MeCN 아세토니트릴
aq. 수성
BINAP (2,2′-비스(다이페닐포스피노)-1,1′-바이나프틸)
Boc2O 다이-tert-부틸 파이로카르보네이트
DAST 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드
DCE 1,2-다이클로로에탄
DCM 다이클로로메탄
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMAP 다이메틸아미노피리딘
DMP 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane); 3-옥소-1,3-다이하이드로-1λ5,2-벤즈요오독솔-1,1,1-트라이일 트라이아세테이트
DMSO 다이메틸설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
ESI 전기분무 이온화
Et 에틸
Et2O 다이에틸에테르
EtOH 에탄올
Et3N 트라이에틸아민
h 또는 hr(s) 시간 또는 시간들
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MeOH 메탄올
㎒ 메가헤르츠
min 분 또는 분들
MS 질량 분석법
NMR 핵 자기 공명
NMO N-메틸모르폴린-N-옥사이드
OAc 아세테이트
Pd2(dba)3 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)
RP 역상
rt 또는 RT 실온
Rt 체류 시간
Sec 초 또는 초들
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDPSCl tert-부틸다이페닐실릴 클로라이드
TBS tert-부틸다이메틸실릴
TBSCl tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드
TEA 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
T3P 프로필포스폰산 무수물
잔트포스(Xantphos) 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐
제조 실시예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
반응식 1
Figure pct00043
R1이 H이고 R2 및 R3이 화학식 (III)에 한정된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물은, 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 1 - 단계 F에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-페닐 (4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트를, DCM 등과 같은 극성 비양자성 용매 중에, Et3N, NaH 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 주위 온도에서, 2차 아민과 반응시킨다.
반응식 2
Figure pct00044
R1 및 R2가 H이고 R3이 화학식 (III)에 한정된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물은, 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 1 - 단계 E에 기재된 바와 같이 제조된 (S)-4-아미노-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드를, DCM 등과 같은 극성 비양자성 용매 중에, Et3N 등과 같은 염기와 함께, 100℃와 같은 승온에서, R3이 화학식 (III)에 기재된 바와 같이 한정되는 화학식 R3-NCO의 아이소시아네이트로 처리한다.
반응식 3
Figure pct00045
R1이 Me이고 R2 및 R3이 화학식 (III)에 한정된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물은, 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 중간체 2에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 (S)-5-플루오로-4-((페녹시카르보닐)아미노)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트를, DCM 등과 같은 극성 비양자성 용매 중에, Et3N, NaH 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 주위 온도에서, 2차 아민과 반응시킨다. 이어서, THF, DMF 등과 같은 극성 비양자성 용매 중에, 그리고 NaH 등과 같은 적합한 염기를 사용하여, MeI 등과 같은 알킬화제를 사용하여 메틸화를 달성할 수 있다. DCM 등과 같은 용매 중에, 승온, 바람직하게는 60℃에서, AlMe3과 같은 아미드 결합 형성 조건 하에, 2-클로로-6-플루오로아닐린으로 에스테르를 처리하여, 화학식 (III)의 화합물을 생성한다.
반응식 4
Figure pct00046
R2, R3, 및 R6이 상기 한정된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은, 당업자에게 알려진 방법을 사용하는 상응하는 카르복실산의 전환에 의해 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 예를 들어, POCl3을 사용하여 산을 산 클로라이드로 전환하고, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 아민으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 대안적인 방법에서는, Et3N과 같은 적합한 염기와 함께 T3P와 같은 아미드 커플링제가 사용될 수 있다. 반응식 4를 위한 시재료는 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있는 상응하는 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00047
반응식 5에 따라, 중간체 1 - 단계 B에서 제조된 바와 같은 (S)-4-브로모-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산을, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 아민 R6-NH2와 반응시킨다. 바람직한 방법은 POCl3 및 적절한 염기, 예컨대 DCM 중의 피리딘을 사용한다. 승온에서 적합한 용매 중에 벤조페논 이민, Pd2(dba)3과 같은 팔라듐 촉매, 잔트포스와 같은 리간드, Cs2CO3과 같은 염기를 사용하는 후속의 아민화 반응은 이민 생성물을 제공한다. 대안적으로, (S)-4-((다이페닐메틸렌)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산을, 상기 기재된 조건을 사용하여 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 아민 R6-NH2와 반응시킨다. MeOH 중의 HCl과 같은 산성 조건 하에 후속의 이민 절단은 아닐린 중간체를 제공한다.
반응식 6
Figure pct00048
반응식 6에 따라, 실시예 40 - 단계 B에서 제조된 바와 같은 (S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산을, 이전에 기재된 방법을 사용하여 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 아민 R6-NH2 와 반응시킨다. 표준 조건을 사용하는 후속의 탈보호는 아닐린 중간체를 제공한다.
반응식 7
Figure pct00049
반응식 7에 따라, 반응식 5 및 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조된 아닐린 중간체를, THF와 같은 적절한 용매 중에; 40 내지 70℃ 범위의 온도에서, 피리딘을 사용하여 페닐 카르바메이트와 반응시킨다.
반응식 8
Figure pct00050
R2, R3, 및 R6이 상기 한정된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 또한, 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조된 상응하는 페닐 카르바메이트를, DCM, THF 등과 같은 극성 비양자성 용매 중에, Et3N, 피리딘 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 약 70℃의 승온에서, 중간체 3 및 중간체 5에서 제조된 것과 같은 합성적으로 접근가능한 2차 아민과 반응시킨다.
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이들의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름, 또는 아이소프로판올과 같은 용매 중에 화학식 (III)의 아민을 트라이플루오로아세트산, HCl, 또는 시트르산으로 처리하여 상응하는 염 형태를 제공한다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 결정질 형태는 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로 재결정하여, 결정질 형태로 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
전술된 반응도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 알려진 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 다음 중 하나에서 수행하였다:
방법 A. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150x25 mm), 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150x30 mm), 및 25 mL/분의 유속으로 10 분에 걸쳐 물 중의 5 내지 99% ACN(0.225% FA를 가짐) 및 이어서 100% ACN에서 2 분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 B. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150 x 25 mm), 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150 x 30 mm), 및 25 mL/분의 유속으로 10 분에 걸쳐 물 중의 5 내지 99% ACN(0.1% TFA) 및 이어서 100% ACN에서 2 분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 C. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150 x 25 mm), 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150 x 30 mm), 및 25 mL/분의 유속으로 10 분에 걸쳐 물 중의 5 내지 99% ACN(0.05% HCl) 및 이어서 100% ACN에서 2 분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 D. Phenomenex Gemini C18(10 μm, 150 x 25 mm), AD(10 μm, 250 mm x 30 mm) 또는 Waters XBridge C18 컬럼(5 μm, 150 x 30 mm), 25 mL/분의 유속으로 10분에 걸쳐 물 중의 0 내지 99% ACN(0.05%(v/v) 수산화암모니아를 가짐) 및 이어서 100% ACN에서 2분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 E. Phenomenex Gemini C18(10 μm, 150x25 mm), 또는 Waters XBridge C18 컬럼(5 μm, 150x30 mm), 25 mL/분의 유속으로 10 분에 걸쳐 물 중의 5 내지 99% ACN(10 mM NH4HCO3) 및 이어서 100% ACN에서 2 분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 F. Phenomenex Gemini-NX C18(5 μm, 150x30 mm), 30 mL/분의 유속으로 10 분에 걸쳐 물 중의 10 내지 100% ACN(10 mM NH4OH) 및 이어서 100% ACN에서 2 분 동안 유지하는 이동상을 가진 Teledyne ISCO ACCQPrep HP150 준-분취용-HPLC.
Thar 80 분취용-SFC 시스템, 또는 Waters로부터의 Waters 80Q 분취용-SFC 시스템 상에서 분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피(SFC)를 수행하였다. CO2를 SF 조건으로 유지하기 위해 ABPR을 100 bar로 설정하였고, 유속은 50 g/분 내지 70 g/분 범위의 유속으로 화합물 특징에 따라 확인할 수 있다. 컬럼 온도는 주위 온도였다.
달리 표시되지 않는 한, 질량 스펙트럼(MS)은 SHIMADZU LCMS-2020 MSD 또는 Agilent 1200\G6110A MSD 상에서 양이온 모드로 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 얻었다. 질량 계산치(calcd.)는 정확한 질량에 상당한다.
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker 모델 AVIII 400 분광계 상에서 얻었다. 다중도에 대한 정의는 다음과 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 넓은. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 12.0, ChemDraw Ultra 14.0(미국 매사추세츠주 케임브리지 소재의 CambridgeSoft Corp.) 또는 ACD/Name 버전 10.01(Advanced Chemistry)을 사용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 표기된 화합물은 절대 입체배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
중간체 1: (S)-페닐 (4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트.
Figure pct00051
단계 A. (S)-4-브로모-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조니트릴. DMF(400 mL) 중의 4-브로모-2,5-다이플루오로벤조니트릴(20 g, 91.7 mmol)의 용액에 K2CO3(36.8 g, 266.1 mmol) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올(11.5 g, 101 mmol)을 25℃에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/ 에틸 아세테이트=1/0 내지 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.37 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.77-4.56 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 0.8, 6.4 ㎐, 3H).
단계 B. (S)-4-브로모-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산. EtOH(52 mL) 중의 (S)-4-브로모-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조니트릴(13 g, 41.7 mmol)의 혼합물에 NaOH(6.23 g, 155.80 mmol) 및 H2O(78 mL)를 첨가하고 90℃에서 16 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 HCl(1 M, 200 mL)에 의해 켄칭(quenching)한 후, 에틸 아세테이트(250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C10H7BrF4O3에 대한 질량 계산치, 329.9; m/z 실측치, 330.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.30 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.82 (m, 1H), 1.63 (d, J = 5.6 ㎐, 3H).
단계 C. (S)-4-브로모-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조일 클로라이드. DCM(100 mL) 중의 (S)-4-브로모-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산(13.3 g, 40.17 mmol)의 용액에 (COCl)2(5.10 g, 40.17 mmol) 및 DMF(29.36 mg, 401.74 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다.
단계 D. (S)-4-브로모-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드. 2-클로로-6-플루오로-아닐린(7.00 g, 48.07 mmol) 및 TEA(4.9 g, 48.1 mmol)의 혼합물에 DCM(100 mL) 중의 (S)-4-브로모-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시) 벤조일 클로라이드(14 g, 40.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16.5 시간 동안 교반하였다. 0℃에서 H2O(200 mL)의 첨가에 의해 반응 혼합물을 켄칭한 후, 에틸 아세테이트(250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물에 MeOH(50 mL) 중의 K2CO3(5.54 g, 40.06 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 / 에틸 아세테이트=1/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C16H10BrClF5NO2에 대한 질량 계산치, 456.9; m/z 실측치, 459.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.92 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
단계 E. (S)-4-아미노-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드. 다이옥산(30 mL) 중의 (S)-4-브로모-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로 프로판-2-일)옥시)벤자미드(2 g, 4.36 mmol), 다이페닐메탄이민(1.58 g, 8.72 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(199.67 mg, 218.05 μmol), (5-다이페닐포스파닐-9,9-다이메틸-잔텐-4-일)-다이페닐-포스판(252.34 mg, 436.11 μmol), 및 Cs2CO3(1.71 g, 5.23 mmol)의 혼합물을 N2로 3회 탈기시키고 퍼징한 후, 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 THF(5 mL)에 용해시키고 HCl(1 M)(3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 NaHCO3으로 켄칭하여 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 H2O(60 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/ 에틸 아세테이트=1/0 내지 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C16H12ClF5N2O2에 대한 질량 계산치, 394.0; m/z 실측치, 395.0 [M+H]+.
단계 F. (S)-페닐 (4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트. DCM(2 mL) 중의 (S)-4-아미노-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드(300 mg, 479 μmol)의 용액에 피리딘(114 mg, 1.44 mmol)을 적가한 후, DCM(2 mL) 중의 페닐 카르보노클로리데이트(97 mg, 622 μmol)의 용액을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 생성되는 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 페닐 카르보노클로리데이트(97 mg, 622 μmol)를 첨가하고 40℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/ 에틸 아세테이트=1/0 내지 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C23H16ClF5N2O4에 대한 질량 계산치, 514.0; m/z 실측치, 515.1 [M+H]+.
중간체 2. 메틸 (S)-5-플루오로-4-((페녹시카르보닐)아미노)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트.
Figure pct00052
DCM(30 mL) 중의 (S)-메틸 4-아미노-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시) 벤조에이트(중간체 7, 2.4 g, 8.4 mmol)의 용액에 건조 피리딘(2.0 g, 25.3 mmol)을 첨가하였다. DCM(10 mL) 중의 페닐 카르보노클로리데이트(1.58 g, 10.1 mmol)의 용액을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 HCl(1 M, 50 mL x 2) 및 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C18H15F4NO5에 대한 질량 계산치, 401.1; m/z 실측치, 402.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.02 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.69(d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.46-7.42(m, 2H),7.22-7.20 (m, 3H), 4.72-4.62 (m,1H), 3.89 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 6.8 ㎐, 3H).
중간체 3. (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피롤리딘.
Figure pct00053
THF(30 mL) 중의 D-프롤리놀(3 g, 30 mmol) 및 이미다졸(6 g, 89 mmol)의 혼합물에 TBDPSCl(9.8 g, 36 mmol)을 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 염수(60 mL)로 세척하고, 에틸 아세테이트(60 mL × 3)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C21H29NOSi에 대한 질량 계산치, 339.20; m/z 실측치, 340.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 7.64 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.33 (m, 6H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.55 (quin, J=6.7 ㎐, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 0.96 (s, 9H).
중간체 4. (S)-페닐 (4-((3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일) 카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트.
Figure pct00054
단계 A. (S)-4-브로모-N-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드. DCM(50 mL) 중의 (S)-4-브로모-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산(1.5 g, 4.0 mmol), 3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-아민(690 mg, 4.0 mmol), 피리딘(6.3 g, 80.2 mmol)의 혼합물에 POCl3(4.9 g, 32.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 K2CO3(30 mL)으로 켄칭하고 DCM(50 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0 내지 60/40)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C17H14BrClF4N2O3에 대한 질량 계산치, 484.0; m/z 실측치, 486.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ = 9.09 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.96 (s, 1H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 3H), 1.66 (d, J=6.4 ㎐, 3H); 19F NMR (471 ㎒, CDCl3) δ= -72.73 - -82.03 (m, 1F), -113.22 (s, 1F).
단계 B. (S)-N-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-4-((다이페닐메틸렌)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드. 톨루엔(10 mL) 중의 (S)-4-브로모-N-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드(700 mg, 1.4 mmol), 다이페닐메탄이민(277 mg, 1.5 mmol), 및 Cs2CO3(1.36 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. 이어서, 잔트포스(161 mg, 278.24 μmol) 및 Pd2(dba)3(127 mg, 139 μmol)을 반응 혼합물 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0 내지 70/30)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C30H24ClF4N3O3에 대한 질량 계산치, 585.1; m/z 실측치, 586.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.10 (s, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.84 (d, J=10.8 ㎐, 1H), 7.76 (br d, J=7.5 ㎐, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (br d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.17 (br d, J=6.4 ㎐, 2H), 6.38 (d, J=6.2 ㎐, 1H), 4.62 (td, J=6.2, 12.3 ㎐, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.62 (s, 2H), 1.42 (d, J=6.4 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -78.22 (d, J=5.9 ㎐, 1F), -126.94 - -134.76 (m, 1F).
단계 C. (S)-4-아미노-N-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드. MeOH(10 mL) 중의 (S)-N-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-4-((다이페닐메틸렌)아미노) -5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드(800 mg, 1.28 mmol) 및 다이옥산(0.6 mL, 2.4 mmol) 중의 4 M HCl 용액의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 의해 추출하였다. 유기층을 염수(15 mL)에 의해 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C17H16ClF4N3O3에 대한 질량 계산치, 421.1; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+.
단계 D. (S)-페닐 (4-((3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트. THF(5 mL) 중의 (S)-4-아미노-N-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드(750 mg, 비정제) 및 페닐 카르보노클로리데이트(362 mg, 2.3 mmol)로 이루어진 용액에 피리딘(183 mg, 2.3 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C24H20ClF4N3O5에 대한 질량 계산치, 541.1; m/z 실측치, 542.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.22 (s, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J=7.9 ㎐, 2H), 4.98 (spt, J=6.2 ㎐, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.4 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -73.40 - -80.74 (m, 1F), -138.75 (br s, 1F).
중간체 5. N-에틸-2,2-다이플루오로에탄-1-아민 하이드로클로라이드 염.
Figure pct00055
단계 A. tert-부틸 (2,2-다이플루오로에틸)카르바메이트. DCM(30 mL) 중의 2,2-다이플루오로에틸아민(3 g, 37 mmol) 및 Et3N(7.5 g, 74 mmol)의 혼합물에 Boc2O(8.9 g, 41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 시트르산 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 그것을 실리카 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 5.61 - 6.03 (m, 1 H), 4.80 (br s, 1 H), 3.36 - 3.60 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H); 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm -123.53 (dt, J=55.9, 14.6 ㎐, 1 F).
단계 B. tert-부틸 (2,2-다이플루오로에틸)(에틸)카르바메이트. 빙수조 내에서 DMF(15 mL) 중의 tert-부틸 (2,2-다이플루오로에틸)카르바메이트(2.0 g, 11 mmol)의 용액 내로 NaH(광유 중의 60% 분산액, 485 mg, 12 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1/2 시간 동안 교반하였다. 이어서, EtBr(1.6 g, 14.4 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 비정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 5.59 - 6.21 (m, 1 H), 3.38 - 3.58 (m, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 1.44 (d, J=0.9 ㎐, 9 H), 1.09 (t, J=6.8 ㎐, 3 H).
단계 C. N-에틸-2,2-다이플루오로에탄-1-아민 하이드로클로라이드 염. DCM(10 mL) 중의 tert-부틸 (2,2-다이플루오로에틸)(에틸)카르바메이트(1.6 g, 7.7 mmol) 및 HCl(4 M MeOH 용액, 3 mL, 12 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 6.17 - 6.66 (m, 1 H), 3.47 (t, J=16.0 ㎐, 2 H), 2.99 (q, J=6.9 ㎐, 2 H), 1.17 (t, J=7.2 ㎐, 3 H).
중간체 6. 메틸 (S)-4-((다이페닐메틸렌)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트.
Figure pct00056
단계 A. (S)-메틸 4-브로모-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트. MeOH(70 mL) 중의 (S)-4-브로모-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산(중간체 1, 단계 B, 4 g, 12.1 mmol)의 혼합물을 질소 하에 -10℃로 냉각시킨 후, 온도를 -10℃ 내지 -5℃로 유지하면서 SOCl2(2.87 g, 24.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하여 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 H2O(60 mL)로 희석하고 DCM(60 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/ 에틸 아세테이트=1/0)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C11H9BrF4O3에 대한 질량 계산치, 344.0; m/z 실측치, 346.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.64 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.61 (m, 3H).
단계 B. 메틸 (S)-4-((다이페닐메틸렌)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트. 톨루엔(15 mL) 중의 메틸 (S)-4-브로모-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트(3.0 g, 8.7 mmol), 다이페닐메탄이민(2.1 g, 11.3 mmol), 및 Cs2CO3(4.3 g, 13.0 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼징하였다. 이어서, 잔트포스(1.0 g, 1.7 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.8 g, 0.87 mmol)을 반응 혼합물 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼징하고 100℃에서 하룻밤 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물에 의해 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 비정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS: m/z 446.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.39 - 7.56 (m, 6 H), 7.27 - 7.37 (m, 3 H), 6.42 (d, J=6.5 ㎐, 1 H), 4.39 (dt, J=12.5, 6.3 ㎐, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 1.37 (d, J=6.5 ㎐, 3 H); 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm -78.18 (s, 1 F), -130.98 (br s, 1 F).
중간체 7. (S)-메틸 4-아미노-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트.
Figure pct00057
MeOH(5 mL) 중의 메틸 (S)-4-((다이페닐메틸렌)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트(중간체 6, 1.2 g, 1.8 mmol) 및 HCl(4 M 다이옥산 용액, 0.6 mL, 2.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc에 의해 추출하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.56 (d, J=11.7 ㎐, 1 H), 6.37 (d, J=7.6 ㎐, 1 H), 4.53 (dt, J=12.7, 6.3 ㎐, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 1.50 (d, J=6.6 ㎐, 3 H); 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 10.88 - 11.93 (m, 1 F), -77.89 (s, 1 F), -141.71 (s, 1 F); ESI-MS: m/z 282.1 [M+H]+.
중간체 8. (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산.
Figure pct00058
단계 A. 메틸 (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트. THF(5 mL) 중의 메틸 (S)-5-플루오로-4-((페녹시카르보닐)아미노)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트(중간체 2, 500 mg, 비정제)의 용액에 N-에틸-2,2-다이플루오로에탄-1-아민 하이드로클로라이드 염(중간체 5, 236 mg, 1.6 mmol, HCl 염) 및 피리딘(148 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS: m/z 417.1 [M+H]+
단계 B. (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산. THF/H2O(v/v, 3/1, 4 mL) 중의 메틸 (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트(270 mg, 0.6 mmol)의 용액 내로 LiOH.H2O(40 mg, 1.7 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 40℃로 16 h 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 의해 희석하고, 1 M HCl 수용액에 의해 pH를 6으로 조정하였다. 유기층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.21 (d, J=6.0 ㎐, 1 H), 7.91 (d, J=11.5 ㎐, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.85 - 6.21 (m, 1 H), 4.96 (dt, J=12.2, 6.1 ㎐, 1 H), 3.71 (td, J=14.1, 4.1 ㎐, 2 H), 3.51 (q, J=7.3 ㎐, 2 H), 1.63 (d, J=6.5 ㎐, 3 H), 1.34 (t, J=7.3 ㎐, 3 H); 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm -78.51 (s, 1 F), -121.28 (br s, 1 F), -138.67 (s, 1 F); ESI-MS: m/z 403.1 [M+H]+
실시예 1: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3-다이에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00059
DCM(1 mL) 중의 N-에틸에탄아민(6.82 mg, 93.23 μmol), TEA(15.72 mg, 155.39 μmol)의 혼합물에 페닐 N-[4-[(2-클로로-6-플루오로-페닐) 카르바모일]-2-플루오로-5-[(1S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시]페닐]카르바메이트(40 mg, 77.70 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C21H21ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 493.1; m/z 실측치, 494.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ = 9.00 - 8.72 (m, 1H), 7.88 - 7.66 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 5.52 - 5.32 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.41 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H).
실시예 2: (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피페리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00060
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 피페리딘으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 505.1; m/z 실측치, 506.1 [M+H]+.1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.37 - 8.27 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.78 - 3.57 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.12 - 2.65 (m, 4H).
실시예 3: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-(2-하이드록시에틸)우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00061
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 2-(에틸아미노)에탄올로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClF5N3O4에 대한 질량 계산치, 509.1; m/z 실측치, 510.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.10 (s, 1H), 8.77 - 8.54 (m, 1H), 8.15 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 4: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-아이소프로필우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00062
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 N-에틸프로판-2-아민으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H23ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 507.1; m/z 실측치, 508.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.10 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (dt, J = 5.6, 8.0 ㎐, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.91 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 5.04 (td, J = 6.0, 12.4 ㎐, 1H), 4.53 (td, J = 6.4, 13.6 ㎐, 1H), 3.33 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.64 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
실시예 5: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-사이클로프로필-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00063
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 N-에틸사이클로프로판아민으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 505.1; m/z 실측치, 506.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.11 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (dt, J = 5.6, 8.0 ㎐, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 5.04 (td, J = 6.4, 12.4 ㎐, 1H), 3.59 - 3.38 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.12 - 1.02 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 2H).
실시예 6: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-(2-메톡시에틸)우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00064
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 N-에틸-2-메톡시에탄아민으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H23ClF5N3O4에 대한 질량 계산치, 523.1; m/z 실측치, 524.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.16 - 8.95 (m, 2H), 8.10 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 5.12 - 4.92 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.51 - 3.49 (m, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 3H)
실시예 7: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00065
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 N-에틸-2,2-다이플루오로에탄아민으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClF7N3O3에 대한 질량 계산치, 529.1; m/z 실측치, 530.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.08 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 6.43 - 5.71 (m, 1H), 5.09 - 4.91 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 8: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00066
DCM(2 mL) 중의 (S)-4-아미노-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드(중간체 1, 단계 E, 50 mg, 127 μmol)의 용액에 TEA(38 mg, 380 μmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, DCM(1 mL) 중의 아이소시아네이토에탄(10.8 mg, 152 μmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 이어서, DCE(3 mL) 중의 잔류물의 용액을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC(방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C19H17ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 465.1; m/z 실측치, 466.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.15 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 9: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필우레이도)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00067
DCM(1 mL) 중의 (S)-4-아미노-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드(중간체 1, 단계 E, 50 mg, 127 μmol)의 용액에 TEA(38.45 mg, 380.01 μmol, 52.89 μL)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 이어서, DCM(2 mL) 중의 2-아이소시아네이토프로판(13 mg, 152 μmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 중에 농축하였다. DCE(3 mL) 중의 잔류물의 용액을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C20H19ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 479.1; m/z 실측치, 480.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.08 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.67 (br d, J = 3.2 ㎐, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 ㎐, 3H), 1.24 (s, 6H).
실시예 10: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3-다이메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00068
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 다이메틸아민으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H17ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 465.09; m/z 실측치, 466.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.14 - 9.06 (m, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 3.14 - 3.11 (m, 6H), 1.67 - 1.63 (m, 3H).
실시예 11: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00069
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 N-메틸에탄아민으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 479.1; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ =9.09 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 12: N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복사미드.
Figure pct00070
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 아제티딘-2-일메탄올로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClF5N3O4에 대한 질량 계산치, 507.1, m/z 실측치, 508.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.13 (s, 1H), 8.33 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 3H).
실시예 13: N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00071
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 피롤리딘-3-일메탄올로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21ClF5N3O4에 대한 질량 계산치, 521.1; m/z 실측치, 522.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.07 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 1H), 5.09 - 4.91 (m, 1H), 3.80 - 3.62 (m, 4H), 3.56 (br s, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.90 - 1.89 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 14: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-3-프로필우레이도)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00072
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 N-메틸프로판-1-아민으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 493.1; m/z 실측치, 494.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.12 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 7.31 (t, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (ddd, J = 1.6, 8.2, 9.6 ㎐, 1H), 6.91 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.01 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 15: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-프로필우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00073
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 N-에틸프로판-1-아민으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H23ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 507.1; m/z 실측치, 508.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.11 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.91 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.05 (td, J = 6.0, 12.4 ㎐, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 6.8, 8.8 ㎐, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.02 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
실시예 16: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(3-(2-플루오로에틸)-3-메틸우레이도)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00074
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 2-플루오로-N-메틸-에탄아민으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18ClF6N3O3에 대한 질량 계산치, 497.1, m/z 실측치, 498.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.00 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 7.98 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 7.03-7.05 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 4.93-4.95(m, 1H)， 4.66 (t, J = 3.2 ㎐ 1H), 4.54 (t, J = 3.2 ㎐ 1H), 3.75-3.78 (m, 1H), 3.62-3.65(m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.94-2.96 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.4 ㎐ 3H).
실시예 17: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-(2-시아노에틸)-3-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00075
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 3-(메틸아미노)프로판니트릴로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18ClF5N4O3에 대한 질량 계산치, 504.1; m/z 실측치, 505.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.08 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.08 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (dt, J = 1.6, 8.8 ㎐, 1H), 6.95 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.01 (td, J = 6.4, 12.4 ㎐, 1H), 3.75 (dt, J = 2.8, 6.4 ㎐, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 1.67 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 18: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(3-(2-하이드록시에틸)-3-메틸우레이도)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00076
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 2-(메틸아미노)에탄올로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19ClF5N3O4에 대한 질량 계산치, 495.1; m/z 실측치, 496.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.11 (s, 1H), 8.54 - 8.28 (m, 1H), 8.15 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.02 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.30 (br d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 5.02 (td, J = 6.4, 12.4 ㎐, 1H), 3.96 (t, J = 4.4 ㎐, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 19: (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00077
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 피롤리딘으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 491.1; m/z 실측치, 492.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.08 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.71 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 5.01 (td, J = 6.4, 12.4 ㎐, 1H), 3.52 (t, J = 6.4 ㎐, 4H), 2.03 (s, 4H), 1.63 (d, J = 6.4 ㎐, 1H).
실시예 20: (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)아제티딘-1-카르복사미드.
Figure pct00078
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 아제티딘으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 477.1, m/z 실측치, 478.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.07 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.29 (t, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.42 - 6.36 (m, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.17 (t, J = 7.6 ㎐, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 21: N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00079
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 피롤리딘-2-일메탄올로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21ClF5N3O4에 대한 질량 계산치, 521.1; m/z 실측치, 522.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.12 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 6.4, 11.2 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.11-7.12 (m, 1H), 5.10-5.12 (m, 1H), 4.17-4.19 (m, 1H), 3.73-3.72 (m, 1H), 3.69-3.71 (m, 2H), 3.51-3.53 (m, 1H), 2.15-2.16 (m, 1H), 1.99-2.01(m, 2H), 1.66-1.68(m, 1H), 1.65 (t, J = 6.4, 11.2 ㎐, 3H).
실시예 22: (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카르복사미드.
Figure pct00080
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 3-플루오로아제티딘으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16ClF6N3O3에 대한 질량 계산치, 495.1; m/z 실측치, 496.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.08 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.46 (br d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.52 - 5.32 (m, 1H), 5.00 (td, J = 6.4, 12.4 ㎐, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 23: (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복사미드.
Figure pct00081
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 아제티딘-3-올로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H17ClF5N3O4에 대한 질량 계산치, 493.1; m/z 실측치, 494.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.08 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 7.30 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.13 (dt, J = 1.2, 8.8 ㎐, 1H), 6.45 (d, J = 3.6 ㎐, 1H), 5.00 (td, J = 6.0, 12.4 ㎐, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 7.2, 8.4 ㎐, 2H), 4.05 (dd, J = 4.4, 8.8 ㎐, 2H), 2.25 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 1.65 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 24: (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복사미드.
Figure pct00082
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 아제티딘-3-일메탄올로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClF5N3O4, 507.1; m/z 실측치, 508.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.12 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.10-7.11 (m, 1H), 6.43(s, 1H)， 5.01-5.03 (m, 1H), 4.25-4.27 (m, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 3.86-3.89 (m, 2H), 2.94-2.96 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.4 ㎐ 1H), 1.58-1.60(m, 1H).
실시예 25: (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-(플루오로메틸)아제티딘-1-카르복사미드.
Figure pct00083
DCM(10 mL) 중의 (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복사미드(실시예 24, 0.1 g, 197 μmol)의 용액에 DAST(159 mg, 985 μmol, 130 μL)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후에 실온으로 가온하고 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3(10 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하고 합한 유기층을 감압 하에 건조시켰다. 비정제 생성물을 분취용 HPLC(방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C21H18ClF6N3O3에 대한 질량 계산치, 509.1 m/z 실측치, 510.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.08 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.43-6.44(m, 1H), 5.00-5.03(m, 1H), 4.69 (d, J = 3.2 ㎐ 1H), 4.57 (d, J = 3.2 ㎐ 1H), 4.24-4.26 (m, 2H), 4.03-4.05 (m, 2H), 3.10-3.05(m, 1H), 1.66 (d, J = 6.4 ㎐ 3H).
실시예 26: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-(시아노메틸)-3-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00084
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 2-(메틸아미노)아세토니트릴로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H16ClF4N5O3에 대한 질량 계산치, 490.1; m/z 실측치, 491.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.99 (s, 1H), 8.21 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.10 (d, J = 5.5 ㎐, 1H), 4.91 (td, J = 6.0, 12.4 ㎐, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 27: (R)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00085
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 (R)-피롤리딘-2-일메탄올로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21ClF5N3O4에 대한 질량 계산치, 521.1; m/z 실측치, 522.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.09 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (dt, J = 5.6, 8.0 ㎐, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.15 (br t, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 28: (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00086
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 (S)-피롤리딘-2-일메탄올로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21ClF5N3O4에 대한 질량 계산치, 521.1; m/z 실측치, 522.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.12 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.29-2.27 (m, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.63 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 29: N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00087
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 3-메톡시피롤리딘으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21ClF5N3O4에 대한 질량 계산치, 521.1; m/z 실측치, 522.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.08 (s, 1H), 8.31 (dd, J=2.0, 6.4 ㎐, 1H), 8.04 (d, J=12.0 ㎐, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.70 (d, J=4.4 ㎐, 1H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 2.33 - 1.95 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 30: N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00088
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 피롤리딘-3-올로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H19ClF5N3O4에 대한 질량 계산치, 507.1; m/z 실측치, 508.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.07 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.6, 6.4 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.28 (t, J = 1.2 ㎐, 1H), 7.21 (dt, J = 5.6, 8.0 ㎐, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.70 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.04 - 4.97 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.73 - 3.55 (m, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.69 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 1.63 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 31: N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00089
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 2-(메톡시메틸)피롤리딘으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H23ClF5N3O4에 대한 질량 계산치, 535.1; m/z 실측치, 536.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.59 - 9.27 (m, 1H), 9.09 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.21 (dd, J = 6.4, 19.6 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (dt, J = 5.6, 8.4 ㎐, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.09 (t, J = 9.2 ㎐, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 2.4, 9.2 ㎐, 1H), 3.49 (d, J = 1.6 ㎐, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 6.4, 12.0 ㎐, 3H).
실시예 32: N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00090
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 3-플루오로피롤리딘으로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H18ClF6N3O3에 대한 질량 계산치, 509.1; m/z 실측치, 510.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.07 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 2.0, 6.4 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.70 (br d, J = 4.4 ㎐, 1H), 5.43 - 5.27 (m, 1H), 5.00 (td, J = 6.4, 12.4 ㎐, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.28 - 2.07 (m, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 3H).
실시예 33: (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00091
실시예 1과 유사한 방식으로, 그러나 N-에틸에탄아민을 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로 치환하여, 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H17ClF7N3O3에 대한 질량 계산치, 527.1; m/z 실측치, 528.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.08 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 8.06 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.66 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 3.89 (t, J = 12.4 ㎐, 2H), 3.78 (t, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 34: N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00092
단계 A. 5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-2-온. DCM(5 mL) 중의 5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(500 mg, 4.34 mmol)의 용액에 TBSCl(785 mg, 5.21 mmol, 639 μL) 및 이미다졸(443 mg, 6.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 B. 2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-1-카르복사미드. THF(3 mL) 중의 5-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)피롤리딘-2-온(446 mg, 1.94 mmol, 22.7 μL)의 용액에 NaH(77.7 mg, 1.94 mmol, 60% 순도)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, THF(1 mL) 중의 (S)-페닐 (4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트(중간체 1, 100 mg, 194 μmol)를 첨가하고 혼합물을 15℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(20 mL)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 C. N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-카르복사미드. THF(2 mL) 중의 2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-5-옥소피롤리딘-1-카르복사미드(100 mg, 154 μmol)의 용액에 TBAF(1 M, 231 μL)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C22H19ClF5N3O5에 대한 질량 계산치, 535.1; m/z 실측치, 536.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 11.41 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.07 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.55 (qd, J = 3.2, 9.2 ㎐, 1H), 4.04 (ddd, J = 3.2, 5.6, 11.6 ㎐, 1H), 3.82 (td, J = 4.4, 11.6 ㎐, 1H), 2.94 (td, J = 9.6, 18.4 ㎐, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.44 (t, J = 5.6 ㎐, 1H), 2.29 (qd, J = 9.6, 13.2 ㎐, 1H), 2.06 (tdd, J = 2.8, 10.0, 12.8 ㎐, 1H), 1.65 (d, J = 6.4 ㎐, 3H).
실시예 35: (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3-다이에틸-1-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00093
단계 A. (S)-메틸 4-(3,3-다이에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트. DCM(2 mL) 중의 다이에틸아민(82.01 mg, 1.12 mmol)의 용액에 TEA(226.94 mg, 2.24 mmol)를 첨가하였다. 이어서, DCM(1 mL) 중의 메틸 (S)-5-플루오로-4-((페녹시카르보닐)아미노)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트(중간체 2, 300 mg, 748 μmol)의 용액을 적가하였다. 생성되는 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석하고 DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/ 에틸 아세테이트=20/1 내지 7/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C16H20F4N2O4에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.3 [M+H]+.
단계 B. (S)-메틸 4-(3,3-다이에틸-1-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트. DMF(3 mL) 중의 (S)-메틸 4-(3,3-다이에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로 프로판-2-일)옥시)벤조에이트(50 mg, 131 μmol)의 혼합물에 0℃에서 N2 하에 NaH(7.89 mg, 197 μmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, MeI(22.49 mg, 158 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. HCl(1 M)을 0℃에서 첨가하여 pH를 6으로 조정함으로써 반응 혼합물을 켄칭한 후, H2O(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC(SiO2, 석유 에테르/ 에틸 아세테이트=3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C17H22F4N2O4에 대한 질량 계산치, 394.2; m/z 실측치, 395.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ =7.66 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 6.80 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.20 - 3.14 (m, 7H), 1.58 - 1.53 (m, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 ㎐, 6H).
단계 C. (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3-다이에틸-1-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드. DCM(2 mL) 중의 2-클로로-6-플루오로아닐린(44.3 mg, 304 μmol)의 용액에 AlMe3(2 M, 203 μL)을 25℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(1 mL) 중의 (S)-메틸 4-(3,3-다이에틸-1-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트(40 mg, 101 μmol)의 용액을 첨가하고, 생성되는 혼합물을 환류로 가열하고, 60℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 M)로 켄칭하여 pH를 6으로 조정한 후, H2O(10 mL)로 희석하고, DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C22H23ClF5N3O3에 대한 질량 계산치, 507.1; m/z 실측치, 508.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.96 (s, 1H), 8.09 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.94 - 4.71 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 7H), 1.62 (d, J = 6.4 ㎐, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 ㎐, 6H).
실시예 36: (R)-N-(4-((2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00094
단계 A. (S)-4-((다이페닐메틸렌)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산. THF/H2O(v/v, 3/1, 4 mL) 중의 (S)-메틸 4-((다이페닐메틸렌)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트(중간체 6, 2 g, 2.95 mmol)의 용액 내로 LiOH.H2O(247 mg, 5.90 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(10 mL)에 의해 희석하고, 1 M 수성 HCl에 의해 pH를 6으로 조정하였다. 유기층을 염수(10 mL)에 의해 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C23H17F4NO3에 대한 질량 계산치, 431.1; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 7.75 (s, 2H), 7.70 (d, J=10.4 ㎐, 1H), 7.27 - 7.56 (m, 6H), 7.14 (s, 2H), 6.38 (d, J=6.0 ㎐, 1H), 4.55 (dt, J=12.1 ㎐, 1H), 1.42 (d, J=6.4 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -78.43 (br d, J=6.6 ㎐, 1F), -132.86 - -126.72 (m, 1F).
단계 B. (S)-N-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-4-((다이페닐메틸렌)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드. DCM(5 mL) 중의 (S)-4-((다이페닐메틸렌)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산(600 mg, 963 μmol, 69% 순도), 2-클로로-4-메틸피리딘-3-아민(137 mg, 963 μmol), 피리딘(381 mg, 4.8 mmol)의 혼합물에 POCl3(295 mg, 1.9 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 K2CO3(10 mL)으로 켄칭하고 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C29H22ClF4N3O2에 대한 질량 계산치, 555.1; m/z 실측치, 556.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.97 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.1 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=7.5 ㎐, 2H), 7.46 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.34 - 7.42 (m, 2H), 7.29 (d, J=7.3 ㎐, 3H), 7.11 (dd, J=13.1, 4H), 6.33 (d, J=6.2 ㎐, 1H), 4.51 - 4.62 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.35 - 1.46 (m, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -78.23 (br d, J=6.6 ㎐, 1F), -134.34 - -127.65 (m, 1F).
단계 C. (S)-4-아미노-N-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드. MeOH(5 mL) 중의 (S)-N-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-4-((다이페닐메틸렌)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드(400 mg, 719 μmol) 및 HCl(4 M 다이옥산 용액, 0.6 mL, 2.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 의해 추출하였다. 유기층을 염수(15 mL)에 의해 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C16H14ClF4N3O2에 대한 질량 계산치, 391.1; m/z 실측치, 392.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.06 (s, 1H), 8.14 - 8.20 (m, 1H), 7.92 (d, J=12.0 ㎐, 1H), 7.17 (d, J=5.0 ㎐, 1H), 6.37 (d, J=6.8 ㎐, 1H), 4.85 (dt, J=12.4, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.8 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -78.18 (s, 1F), -141.84 (s, 1F).
단계 D. (S)-페닐 (4-((2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트. THF(5 mL) 중의 (S)-4-아미노-N-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드(250 mg, 395 ummol, 62% 순도) 및 페닐 카르보노클로리데이트(74 mg, 473 μmol)로 이루어진 용액에 피리딘(63 mg, 791 μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C23H18ClF4N3O4에 대한 질량 계산치, 511.1; m/z 실측치, 512.1 [M+H]+.
단계 E. (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-N-(4-((2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드. THF(3 mL) 중의 (S)-페닐 (4-((2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트(80 mg, 111 μmol, 71% 순도) 및 (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피롤리딘(중간체 3, 57 mg, 166.9 μmol)의 혼합물에 피리딘(26 mg, 334 μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0 내지 15/85)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C38H41ClF4N4O4Si에 대한 질량 계산치, 756.3; m/z 실측치, 757.3 [M+H]+.
단계 F. (R)-N-(4-((2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드. 메탄올(5 mL) 중의 4 M HCl 용액 중의 (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-N-(4-((2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드(80 mg, 81 μmol)를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 50 내지 80% B, 유속: 25 mL/min)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C22H23ClF4N4O4에 대한 질량 계산치, 518.1; m/z 실측치, 519.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.21 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 5.6, 16.7 ㎐, 2H), 7.98 (d, J = 12.0 ㎐, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.52 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.14 (qd, J = 8.4, 12.6 ㎐, 1H), 1.99 (br s, 2H), 1.74 (br s, 1H), 1.68 (d, J = 6.3 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -78.25 (s, 1F), -135.77 - -139.68 (m, 1F).
실시예 37: (R)-N-(4-((5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00095
단계 A. 메틸 4-((R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복사미도)-5-플루오로-2-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트. 피리딘(3 mL) 중의 (S)-메틸 4-아미노-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트(중간체 7, 300 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 페닐 클로로포르메이트(198 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 40℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피롤리딘(중간체 3, 470 mg, 1.4 mmol)을 THF(3 mL)에 용해시킨 후, 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 비정제물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 16% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C33H38F4N2O5Si에 대한 질량 계산치, 646.25; m/z 실측치, 647.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.18 (d, J=6.4 ㎐, 1H), 7.62 (br dd, J=4.1, 6.3 ㎐, 4H), 7.52 (br d, J=11.7 ㎐, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 6H), 4.70 (td, J=6.3, 12.4 ㎐, 1H), 4.14 (br d, J=11.0 ㎐, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (br d, J=6.4 ㎐, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 3H), 1.73 (br s, 1H), 1.52 (d, J=6.4 ㎐, 3H), 1.00 (s, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -78.61 (br d, J=5.9 ㎐, 1F).
단계 B. 5-플루오로-4-((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미도)-2-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산. THF 및 H2O(v/v, 3/1, 3 mL) 중의 메틸 4-((R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복사미도)-5-플루오로-2-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트(400 mg, 454 μmol)의 혼합물에 LiOH.H2O(57 mg, 1.36 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 하룻밤 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 H2O(15 mL)로 희석하고, 1 M HCl 용액으로 pH를 약 6으로 조정하고 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(15 mL)에 의해 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: CH2Cl2 중의 0 내지 15% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C16H18F4N2O5에 대한 질량 계산치, 394.12; m/z 실측치, 395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.58 (br s, 1H), 8.18 (d, J=6.4 ㎐, 1H), 7.77 (d, J=11.5 ㎐, 1H), 4.94 (td, J=6.1, 12.3 ㎐, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.80 (d, J=10.6 ㎐, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.45 (s, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.94 (s, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.60 (d, J=6.4 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -78.60 (d, J=5.9 ㎐, 1F).
단계 C. (R)-N-(4-((5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드. CH2Cl2(1 mL) 중의 5-플루오로-4-((R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미도)-2-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산(100 mg, 254 μmol) 및 5-클로로-3-메틸-1H- 피라졸-4-아민(116 mg, 888 μmol)의 혼합물에 Et3N(0.17 mL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, T3P(EtOAc 중의 50% 용액, 350 mg, 761 μmol)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(1 mL)으로 세척하고, 에틸 아세테이트(3 mL × 3)로 추출하고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 35 내지 65% B, 유속: 25 mL/min)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C20H22ClF4N5O4에 대한 질량 계산치, 507.13; m/z 실측치, 508.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 10.45 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.17 (d, J=6.3 ㎐, 1H), 7.89 (d, J=12.0 ㎐, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.95 (br s, 2H), 1.74 - 1.69 (m, 1H), 1.63 (s, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -78.38 (s, 1F), -137.28 (s, 1F).
실시예 38: (R)-N-(2-플루오로-4-((2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00096
단계 A. (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-N-(2-플루오로-4-((2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드. DCE(3 mL) 중의 2-메톡시-4-메틸피리딘-3-아민(54 mg, 390 μmol) 및 AlMe3(톨루엔 중의 2 M 용액, 0.39 mL, 0.78 mmol)의 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. DCE(2 mL) 중의 메틸 4-((R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복사미도)-5-플루오로-2-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트(실시예 37, 단계 A, 90 mg, 130 μmol)의 다른 바이알 내로 상기 용액(1 mL)을 실온에서 천천히 첨가하고, 1/2 시간 간격 후에, 상기 용액의 다른 회분(1 mL)을 첨가하였다. 총 3 mL의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 1 M 수성 HCl(0.6 mL)을 첨가하고, 2 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, DCM(25 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0 내지 20/80)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C39H44F4N4O5Si에 대한 질량 계산치, 752.3; m/z 실측치, 753.2 [M+H]+.
단계 B. (R)-N-(2-플루오로-4-((2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드. 메탄올(5 mL) 중의 4 M HCl 용액 중의 (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-N-(2-플루오로-4-((2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드(90 mg, 111 μmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 45 내지 75% B, 유속: 25 mL/min)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C23H26F4N4O5에 대한 질량 계산치, 514.2; m/z 실측치, 515.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.03 (s, 1H), 8.17 (d, J=6.4 ㎐, 1H), 7.87 - 7.96 (m, 2H), 6.79 (d, J=5.1 ㎐, 1H), 4.97 (dt, J=12.2, 6.2 ㎐, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.76 (br s, 1H), 3.61 - 3.71 (m, 2H), 3.47 (br s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 1.95 (br s, 2H), 1.68 (br s, 2H), 1.62 (br d, J=6.4 ㎐, 4H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = ppm -78.52 (br d, J=5.9 ㎐, 1F), -137.87 (br s, 1F).
실시예 39: (R)-N-(4-((3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00097
단계 A. (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-N-(4-((3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드. THF(5 mL) 중의 (S)-페닐 (4-((3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)카르바모일)- 2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트(중간체 4, 180 mg, 321 μmol, 97% 순도) 및 (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피롤리딘(중간체 3, 131 mg, 386 μmol)의 혼합물에 피리딘(76 mg, 961 μmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C39H43ClF4N4O5Si에 대한 질량 계산치, 786.3; m/z 실측치, 787.3 [M+H]+.
단계 B. (R)-N-(4-((3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드. 메탄올(5 mL) 중의 4 M HCl 용액 중의 (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-N-(4-((3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드(100 mg 비정제, 93 μmol, 73% 순도)를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 60 내지 90% B, 유속: 25 mL/min)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C23H25ClF4N4O5에 대한 질량 계산치, 548.1; m/z 실측치, 549.1 [M+H]+. 1HNMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.23 (s, 1H), 8.21 (d, J=6.4 ㎐, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 4.99 (td, J=6.1, 12.3 ㎐, 1H), 4.12 (br s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (br s, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.47 (br s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (td, J=8.4, 12.6 ㎐, 1H), 1.95 (br s, 2H), 1.70 (br s, 1H), 1.62 (d, J=6.4 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -78.27 (br d, J=5.9 ㎐, 1F), -137.93 (br s, 1F).
실시예 40: (R)-N-(2-플루오로-4-((2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)카르바모일)-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드.
Figure pct00098
단계 A. (S)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트. DCM(15 mL) 중의 (S)-메틸 4-아미노-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트(중간체 7, 1 g, 3.4 mmol), Boc2O(888 mg, 4.1 mmol), 및 트라이에틸아민(686 mg, 6.8 mmol)의 혼합물에 DMAP(83 mg, 679 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 DCM(20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0 내지 15/85)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C16H19F4NO5에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+.
단계 B. (S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산. THF(10 mL) 중의 (S)-메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조에이트(480 mg, 1.13 mmol)의 용액 내로 LiOH.H2O(113 mg, 2.7 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 40℃로 하룻밤 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL) 및 H2O(5 mL)에 의해 희석하고, 1 M 수성 HCl에 의해 pH를 6으로 조정하고 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(20 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL × 2)에 의해 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C15H17F4NO5에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+.
단계 C. (S)-tert-부틸 (2-플루오로-4-((2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)카르바모일)-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트. DCM(10 mL) 중의 (S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산(380 mg, 1.0 mmol), 2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-아민(157 mg, 1.0 mmol), 피리딘(1.23 g, 15.6 mmol)의 혼합물에 POCl3(793 mg, 5.17 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 K2CO3(10 mL)으로 켄칭하고 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0 내지 15/85)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C23H27F4N3O5에 대한 질량 계산치, 501.2; m/z 실측치, 502.2 [M+H]+.
단계 D. (S)-4-아미노-5-플루오로-N-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드. MeOH(5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 (2-플루오로-4-((2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)카르바모일)- 5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트(120 mg, 163 μmol) 및 다이옥산(0.6 mL, 2.4 mmol) 중의 4 M HCl 용액의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)에 의해 추출하였다. 유기층을 염수(15 mL)에 의해 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C18H19F4N3O3에 대한 질량 계산치, 401.1; m/z 실측치, 402.2 [M+H]+.
단계 E. (S)-페닐 (2-플루오로-4-((2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)카르바모일)-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트. THF(5 mL) 중의 (S)-4-아미노-5-플루오로-N-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)- 2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드(70 mg, 142.5 μmol) 및 페닐 카르보노클로리데이트(22 mg, 142.5 μmol)로 이루어진 용액에 피리딘(23 mg, 291 μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C25H23F4N3O5에 대한 질량 계산치, 521.2; m/z 실측치, 522.2 [M+H]+.
단계 F. (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-N-(2-플루오로-4-((2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)카르바모일)-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드. THF(5 mL) 중의 (S)-페닐 (2-플루오로-4-((2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일) 카르바모일)-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트(80 mg 비정제, 84.2 μmol, 55% 순도) 및 (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)피롤리딘(중간체 3, 34 mg, 100.13 μmol)의 혼합물에 피리딘(20 mg, 253 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10 mL)로 켄칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0 내지 15/85)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C40H46F4N4O5Si에 대한 질량 계산치, 766.3; m/z 실측치, 767.4 [M+H]+.
단계 G. (R)-N-(2-플루오로-4-((2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)카르바모일)-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드. 메탄올(5 mL) 중의 4 M HCl 용액 중의 (R)-2-(((tert-부틸다이페닐실릴)옥시)메틸)-N-(2-플루오로-4-((2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)카르바모일)-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드(70 mg, 81 μmol)를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 50 내지 80% B, 유속: 25 mL/min)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C24H28F4N4O5에 대한 질량 계산치, 528.2; m/z 실측치, 529.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ = 8.95 (s, 1H), 8.21 (d, J=6.3 ㎐, 1H), 7.96 (br d, J=12.1 ㎐, 1H), 7.89 (s, 1H), 5.00 (td, J=6.2, 12.5 ㎐, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 - 3.61 (m, 3H), 3.49 (br s, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (br s, 2H), 1.70 (br s, 2H), 1.63 (d, J=6.6 ㎐, 3H); 19F NMR (471 ㎒, CDCl3) δ = -71.26 - -83.82 (m, 1F), -141.72 (s, 1F).
실시예 41: (S)-N-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00099
DCM(3 mL) 중의 (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산(중간체 8, 90 mg, 0.2 mmol), 2-클로로-4-메틸피리딘-3-아민(29 mg, 0.2 mmol), 피리딘(81 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 POCl3(63 mg, 0.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 포화 수성 K2CO3 용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Phenomenex Gemini-NX C18, 3 μm, 75 x 30 mm; 이동상: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 8 분에 걸쳐 A 중의 41 내지 71% B, 유속: 25 mL/min)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 표제 화합물을 미색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 8.23 (d, J=5.0 ㎐, 1 H), 7.75 (d, J=6.0 ㎐, 1 H), 7.69 (d, J=11.0 ㎐, 1 H), 7.40 (d, J=5.0 ㎐, 1 H), 5.93 - 6.26 (m, 1 H), 5.25 (quin, J=6.4 ㎐, 1 H), 3.81 (td, J=14.6, 4.1 ㎐, 2 H), 3.59 (q, J=7.0 ㎐, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.63 (d, J=6.3 ㎐, 3 H), 1.29 (t, J=7.2 ㎐, 3 H); 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm -79.68 (s, 1 F), -123.33 (s, 1 F), -135.42 (br s, 1 F); ESI-MS: m/z 527.2 [M+H]+;
실시예 42: (S)-N-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00100
DCM(5 mL) 중의 (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산(중간체 8, 100 mg, 0.22 mmol) 및 5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-아민(102 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 Et3N(112 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, T3P(EtOAc 중의 50% 용액, 212 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 40 내지 70% B, 유속: 25 mL/min)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조하여 표제 화합물을 미색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 10.39 (br s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.16 (d, J=6.3 ㎐, 1 H), 8.02 (d, J=12.3 ㎐, 1 H), 7.04 (br d, J=4.5 ㎐, 1 H), 5.84 - 6.21 (m, 1 H), 4.98 (dt, J=12.3, 6.1 ㎐, 1 H), 3.72 (td, J=14.1, 4.1 ㎐, 2 H), 3.51 (q, J=7.3 ㎐, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.64 (br s, 3 H), 1.34 (t, J=7.2 ㎐, 3 H); 19F NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm -80.13 - -77.36 (m, 1 F), -122.89 - -119.72 (m, 1 F), -141.09 - -138.32 (m, 1 F); ESI-MS: m/z 516.0 [M+H]+;
실시예 43: (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-N-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00101
DCM(2 mL) 중의 (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산(중간체 8, 95 mg, 178 μmol), 2-메톡시-4-메틸피리딘-3-아민(32 mg, 231 μmol), 피리딘(84 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 POCl3(109 mg, 711 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 K2CO3 용액(15 mL)으로 켄칭하고 DCM(12 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(5 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 55 내지 85% B, 유속: 25 mL/min)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C22H24F6N4O4에 대한 질량 계산치, 522.2; m/z 실측치, 523.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.01 (s, 1H), 8.16 (d, J=6.3 ㎐, 1H), 8.02 (d, J=12.3 ㎐, 1H), 7.94 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 7.02 (br d, J=4.3 ㎐, 1H), 6.82 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 5.86 - 6.19 (m, 1H), 4.99 (dt, J=12.4, 6.2 ㎐, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.72 (td, J=14.1, 4.1 ㎐, 2H), 3.51 (q, J=7.3 ㎐, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.3 ㎐, 3H), 1.34 (t, J=7.3 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -78.45 (s, 1F), -121.28 (s, 1F), -140.09 (s, 1F).
실시예 44: (S)-N-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00102
THF(3 mL) 중의 (S)-페닐 (4-((3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일) 카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)카르바메이트(중간체 4, 120 mg 비정제, 214 μmol, 97% 순도) 및 N-에틸-2,2-다이플루오로에탄아민(중간체 5, HCl 염으로서 37 mg 비정제, 257 μmol)으로 이루어진 용액에 피리딘(51 mg, 642 μmol)을 70℃에서 16 시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 60 내지 90% B, 유속: 25 mL/min)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C22H23ClF6N4O4에 대한 질량 계산치, 556.1; m/z 실측치, 557.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.20 (s, 1H), 8.17 (d, J=6.2 ㎐, 1H), 8.02 (d, J=12.1 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.02 (br d, J=4.4 ㎐, 1H), 6.20 - 5.81 (m, 1H), 4.98 (td, J=6.0, 12.2 ㎐, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.70 (dt, J=4.2, 14.1 ㎐, 2H), 3.49 (q, J=7.1 ㎐, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.63 (d, J=6.4 ㎐, 3H), 1.33 (t, J=7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -78.23 (br d, J=5.9 ㎐, 1F), -121.31 (br d, J=56.5 ㎐, 1F), -137.69 - -142.57 (m, 1F).
실시예 45: (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-N-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드.
Figure pct00103
DCM(2 mL) 중의 (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤조산(중간체 8, 90 mg, 224 μmol), 2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-아민(35 mg, 230 μmol), 피리딘(140 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 POCl3(109 mg, 711 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 K2CO3 용액(15 mL)으로 켄칭하고 DCM(12 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(5 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Phenomenex Gemini-NX C18, 3 μm, 75 x 30 mm; 이동상: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 6 분에 걸쳐 A 중의 55 내지 85% B, 유속: 25 mL/min)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C23H26F6N4O4에 대한 질량 계산치, 536.2; m/z 실측치, 537.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 8.93 (s, 1H), 8.19 (d, J=6.2 ㎐, 1H), 8.07 (d, J=12.2 ㎐, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.06 (br d, J=4.3 ㎐, 1H), 5.88 - 6.21 (m, 1H), 5.03 (dt, J=12.4, 6.2 ㎐, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.74 (td, J=14.1, 4.2 ㎐, 2H), 3.54 (q, J=7.4 ㎐, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.66 (d, J=6.4 ㎐, 3H), 1.37 (t, J=7.3 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -78.36 (s, 1F), -121.26 (br s, 1F), -139.92 (s, 1F).
실시예 1 내지 실시예 45의 화합물의 DHODH 억제 활성을 하기 검정을 사용하여 평가하였다. 반수 최대 유효 농도 값(EC50)이 표 3에 요약되어 있다.
생물학적 검정
시험관내(in vitro) 검정: DHODH 효소적 검정
DHODH 효소 활성을 검출하기 위하여, 다이클로로인도페놀(DCIP)을 이 검정에서 최종 전자 수용체로서 첨가한다. DCIP는, 아마도 유비퀴논 포켓에 결합함으로써 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN)를 통해 다이하이드로오로테이트(DHO)로부터 유래되거나, 검정에서 생성되는 환원된 조효소 Q로부터 유래된 전자를 수용할 수 있다. DCIP 용액은 청색이며, 600 nm 부근에서 강한 흡광도를 갖지만, 환원시에는 무색이 된다(문헌[J. Biol . Chem (1986) 261, 11386]). 이 검정 완충액은 50 nM HEPES(pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 및 MilliQ 물 중 0.1% Triton X-100을 함유하였다. 검정 완충액 중의 20 mM DHO, 5 mM CoQ6, 및 1 mM DCIP로 이루어진 기질이 반응을 개시한다. 이 검정은 강력한 DHODH 억제제 브레퀴나르를 사용하여 반응을 켄칭함으로써 종점 모드로 실시된다. BMG Phera Star 플레이트-판독 분광광도계를 사용하여 흡광도 측정치를 획득하였다. 정제된 인간 DHODH는 Proteros(카탈로그 번호 PR-0044)로부터 구매하였다. 화학물질은 Sigma-Aldrich, Teknova, 및 Avanti Polar Lipids로부터 구매하였다. 액체 취급은 Labcyte Echo 및 Formulatrix Tempest를 사용하여 수행하였다.
시험관내 검정: MOLM-13 세포 검정
MOLM-13 세포는 DSMZ로부터 얻어졌으며, 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청(FBS; Invitrogen, 카탈로그 번호 16140)으로 보충된 RPMI 1640 + Glutamax + 25 mM HEPES(Invitrogen, 카탈로그 번호 72400) 중에 유지되었다. 검정 셋업 전날에, 세포를 펠릿화하고, 신선한 배지 중에 재현탁시키고, 계수하고, 세포를 T150 플라스크 내에서 0.4 x 106개의 세포/mL로 플레이팅하였다. 검정 당일에, 세포를 펠릿화하고, 신선한 배지 중에 재현탁시키고, 계수하고, 백색 불투명한 96웰 조직 배양물 처리된 마이크로플레이트(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 6005680) 내에 5,000개의 세포/웰로 시딩하였다. 시딩 직후에 세포를 37℃, 5% CO2에서 72 시간 동안 상이한 농도의 시험 화합물에 노출시켰다. 제조자의 설명서에 따라 CellTiter-Glo 검정(Promega)을 사용하여 Perkin Elmer Envision 2104 멀티라벨 판독기 상에서 세포 생존력을 획득하였다.
본 발명의 선택된 화합물에 대한 생물학적 활성은 표 3에서 확인할 수 있다.
[표 3]
Figure pct00104
Figure pct00105
상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참고로 포함된다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00106

    상기 식에서,
    R1은 -H 또는 -C(1-4)알킬이고;
    R2는 -H 또는 -C(1-4)알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 최대 3개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
    R3은 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OCF3, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
    R2 및 R3은 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
    R6은
    Figure pct00107

    로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Rd는 H; 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Re는 할로; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Rf는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; 및 OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rg는 H; C1-6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6알킬; C1-6할로알킬; OH 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체:
    [화학식 II]
    Figure pct00108

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 -C(1-4)알킬이고;
    R2는 -H 또는 -C(1-4)알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 최대 3개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
    R3은 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OCF3, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
    R2 및 R3은 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
    R4 및 R5는 -F, -Cl, -Br, 및 -I로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 III의 화합물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체:
    [화학식 III]
    Figure pct00109

    상기 식에서,
    R1은 H 또는 -CH3이고;
    R2는 -H 또는 -C(1-2)알킬이며, 여기서 상기 -C(1-2)알킬은 최대 3개의 불소 원자로 임의로 치환되고;
    R3은 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
    R2 및 R3은 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, 또는 최대 6개의 불소 원자로 임의로 치환된다.
  4. 제1항에 있어서,
    R2가 -H 또는 -C(1-2)알킬이고;
    R3이 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OH, 또는 최대 3개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
    R2 및 R3이 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OH, 또는 최대 2개의 불소 원자로 임의로 치환되는 화합물;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  5. 제4항에 있어서,
    R3이 -C(1-4)알킬 또는 C(3-4)사이클로알킬이고, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -CN, -OCH3, -OH, 또는 최대 2개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
    R2 및 R3이 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, 또는 -C(1-4)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-4)알킬은 -OCH3, -OH, 또는 최대 2개의 불소 원자로 임의로 치환되는 화합물;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  6. 제5항에 있어서,
    R3이 -C(1-3)알킬 또는 사이클로프로필이고, 여기서 상기 -C(1-3)알킬은 -CN, -OCH3, -OH, 또는 최대 2개의 불소 원자로 임의로 치환되거나;
    R2 및 R3이 이들의 부착된 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 또는 피페리디닐은 1 또는 2개의 불소 원자, 또는 -OH, -OCH3, 또는 -C(1-3)알킬로 임의로 치환되며, 여기서 상기 -C(1-3)알킬은 -OCH3, -OH, 또는 최대 2개의 불소 원자로 임의로 치환되는 화합물;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체.
  7. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체:
    Figure pct00110

    Figure pct00111
    Figure pct00112
    Figure pct00113
    Figure pct00114
    Figure pct00115
    Figure pct00116
  8. (A) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3-다이에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피페리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-(2-하이드록시에틸)우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-아이소프로필우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-사이클로프로필-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-(2-메톡시에틸)우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필우레이도)-2- ((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3-다이메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-3-프로필우레이도)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-프로필우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(3-(2-플루오로에틸)-3-메틸우레이도)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-(2-시아노에틸)-3-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(3-(2-하이드록시에틸)-3-메틸우레이도)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)아제티딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-(플루오로메틸)아제티딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-(시아노메틸)-3-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (R)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3-다이에틸-1-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (R)-N-(4-((2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (R)-N-(4-((5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (R)-N-(2-플루오로-4-((2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (R)-N-(4-((3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (R)-N-(2-플루오로-4-((2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)카르바모일)-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-N-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-N-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 유효량을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 다이하이드로오로테이트 옥시게나제 효소 활성을 억제하거나 변경하는 단계를 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 염증성 장애 및 자가면역 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 암인, 방법.
  13. 제10항에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제10항에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, (급성) T-세포 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 거대 과립 림프구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 및 또한 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제10항에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 급성 골수성 백혈병인, 방법.
  16. 제10항에 있어서, 하나 이상의 화합물이,
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3-다이에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피페리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-(2-하이드록시에틸)우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-아이소프로필우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-사이클로프로필-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-(2-메톡시에틸)우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(3-아이소프로필우레이도)-2- ((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3-다이메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(3-메틸-3-프로필우레이도)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-에틸-3-프로필우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(3-(2-플루오로에틸)-3-메틸우레이도)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-(2-시아노에틸)-3-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-5-플루오로-4-(3-(2-하이드록시에틸)-3-메틸우레이도)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)아제티딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-플루오로아제티딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-하이드록시아제티딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-(플루오로메틸)아제티딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3-(시아노메틸)-3-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (R)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-하이드록시피롤리딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-3,3-다이플루오로피롤리딘-1-카르복사미드;
    N-(4-((2-클로로-6-플루오로페닐)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(3,3-다이에틸-1-메틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (R)-N-(4-((2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (R)-N-(4-((5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (R)-N-(2-플루오로-4-((2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)카르바모일)-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (R)-N-(4-((3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)카르바모일)-2-플루오로-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (R)-N-(2-플루오로-4-((2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)카르바모일)-5-(((S)-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)페닐)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복사미드;
    (S)-N-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-N-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-N-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    (S)-4-(3-(2,2-다이플루오로에틸)-3-에틸우레이도)-5-플루오로-N-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-2-((1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)옥시)벤자미드;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드인, 방법.
KR1020227010144A 2019-08-29 2020-08-27 치환된 우레아 다이하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제 KR20220053637A (ko)

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