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CN113453680A - 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 - Google Patents

二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 Download PDF

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CN113453680A
CN113453680A CN202080013207.6A CN202080013207A CN113453680A CN 113453680 A CN113453680 A CN 113453680A CN 202080013207 A CN202080013207 A CN 202080013207A CN 113453680 A CN113453680 A CN 113453680A
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CN
China
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ethyl
oxo
triazol
dihydro
fluoro
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Pending
Application number
CN202080013207.6A
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English (en)
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J·西萨尔
S·库杜克
张筑明
王爱华
Y·西莫內
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Janssen Biotech Inc
Original Assignee
Janssen Biotech Inc
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Abstract

本发明公开了用于治疗受DHODH调节的影响的疾病、障碍或医学病症的化合物、组合物和方法。此类化合物的实施方案由如下的式(I)表示：其中R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、X和Y在本文中有所定义。

Description

二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年2月7日提交的美国临时专利申请62/802,319的优先权的权益，该临时专利申请全文以引用方式并入本文并且用于所有目的。
技术领域
本发明涉及为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂的新型化合物。这些化合物可用于治疗在抑制DHODH方面存在优势的疾病、障碍或医学病症。本发明还涉及包含此类化合物中的一种或多种化合物的药物组合物、制备此类化合物和组合物的方法，以及此类化合物或药物组合物用于治疗癌症和自身免疫性和炎性疾病、综合征和障碍的方法的用途。
背景技术
急性骨髓性白血病(AML)是一种由在正常造血干细胞中发生的突变引起的血液和骨髓的克隆性疾病。AML是一种异质疾病，因为其具有一系列细胞遗传学、形态学和免疫表型特征，并且其特征在于克隆性的异常骨髓祖细胞(称为成髓细胞)的积聚。这些细胞显示出对正常骨髓分化和过度增殖的破坏，从而导致造血细胞的形成减少。可利用标准诱导化疗实现疾病缓解，但由于白血病干细胞持久存在，难治性和复发性疾病仍然是一个挑战。因此，AML代表了一种未得到满足的医疗需求，其中在美国每年有>20,000例新病例的5年总生存率低于30％(Stein ET等人，Health Qual Life Outcomes，第16卷：第193页，2018年)。
基于分化和干细胞自我更新的丧失在正常细胞中是相互关联的知识，分化疗法被认为是一种有吸引力的AML治疗方法。利用全反式视黄酸治疗急性早幼粒细胞白血病(占全部AML的10％-15％)是分化疗法的范例。视黄酸靶向由t(15,17)染色体易位编码的早幼粒细胞白血病蛋白(PML)-视黄酸受体-α(RAR-α)融合蛋白。靶向PML-RAR特异性地解除了由融合蛋白诱导的转录介导的分化阻断，并且单药ATRA的早期临床试验表明，所有接受治疗的患者都能获得完全的血液学缓解(McCulloch D等人，Onco Targets Ther，2017年，第10卷：第1585-1601页；Nowak D等人，Blood，第113卷：第3655页，2009年)。
虽然分化疗法取得了成功，但其仅适用于少数AML患者。研究工作旨在鉴定另外的分化诱导剂，但成效有限。最近，二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)作为潜在的更广泛适用的分化靶标出现在表型筛选中，该表型筛选旨在鉴定克服表达同源盒蛋白HoxA9的原代鼠骨髓细胞的成熟阻断的小分子。该蛋白质是参与平衡干细胞维持/分化的关键转录因子，通常在造血祖细胞中表达并在诱导分化时下调，并且已发现在AML中广泛过表达(Sykes等人，Cell，第167卷：第171页，2016年)。
DHODH是一种位于线粒体内膜的黄素单核苷酸(FMN)黄素蛋白，其催化二氢乳清酸氧化为乳清酸，这是嘧啶从头生物合成途径中的第四步。DHODH的抑制导致嘧啶合成(核酸合成的重要前体)减少，糖蛋白和磷脂生物合成也减少(Reis RAG等人，Archives BiochemBiophysics，第632卷：第175页，2017年；Vyas VK等人，第11卷：第1039页，2011年)。DHODH是分别利用FDA批准的用于类风湿性关节炎和多发性硬化症的小分子DHODH抑制剂来氟米特和特立氟胺来治疗自身免疫性疾病的有效靶点(Lolli ML等人，Recent patents on Anti-Cancer Drug Discovery，第13卷：第86页，2018年)。
由于Sykes等人的首次观察表明DHODH抑制驱动AML体外分化，如分化标志物CD11b和CD14的上调所证实，并导致抗白血病效果具有剂量依赖性，白血病干细胞减少以及体内生存期延长，出现另外的证据表明小分子DHODH抑制剂介导针对AML细胞的抗增殖活性，同时伴随细胞周期停滞、CD11b和CD14的上调以及细胞凋亡的诱导(Wu D等人，Haematologica，第103卷：第1472页，2018年；Sainas S等人，J Med Chem，第61卷：第6034页，2018年；Cao L等人，Mol Cancer Ther，10月23日，印刷前的电子版)。此外，临床前实体瘤体外和体内模型显示出DHODH抑制的有效性，并且DHODH被鉴定为PTEN和KRAS突变实体瘤中的合成致死物(Pharmacology and Therapeutics，电子版，2018年10月19日；Mathur D等人，Cancer Discovery，第7卷：第1页，2017年；Cell Chemical Biology，第25卷：第1页，2018年)。
因此，仍然需要为患有癌症和/或炎性和免疫性疾病的患者提供治疗有益效果的DHODH抑制剂。
发明内容
本发明的实施方案涉及化合物、包含所述化合物的药物组合物、制备和纯化所述化合物的方法，将所述化合物用作DHODH酶活性抑制剂的方法，以及使用所述化合物治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症(诸如自身免疫性或炎性障碍或疾病(诸如癌症))的个体的方法。
本发明的实施方案是式(I)的化合物，
Figure BDA0003200426960000031
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
R1选自：C1-6烷基；被OH、OCH3、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；被一个、两个或三个卤代基成员取代的C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；和苯基；
R2为
Figure BDA0003200426960000041
其中
Rb为被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自：
Figure BDA0003200426960000042
Figure BDA0003200426960000043
以及
Figure BDA0003200426960000044
其中
每个Rd独立地选自：H；卤代基；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；和OC1-6烷基；
Re选自：H；卤代基；CN；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；
Rf选自：H；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；
R5a和R5b各自独立地为H或CH3；或R5a和R5b结合形成＝O；并且
n为1或2；或者
其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
本发明还提供了使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体治疗或改善个体的疾病、综合征、病症或障碍的方法，该个体包括疾病、综合征、病症或障碍(包括但不限于癌症和/或炎性或免疫性疾病)受DHODH酶活性抑制的影响的哺乳动物和/或人类。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语与具有本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。如本说明书和所附权利要求书中所用，除非另有说明，否则以下术语具有便于理解本发明而指示的含义。
单数形式“一个”、“一种”和“所述”涵盖复数指代，除非上下文另有明确说明。
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
除非在具体使用实例中具体说明，否则术语“烷基”是指链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。“C1-C6烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。“C1-C4烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。
术语“烯基”包括长度和可能的取代类似于上述烷基，但包含至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基基团(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)。术语烯基还包括烯基基团，该烯基基团包括置换烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子。在某些实施方案中，直链或支链烯基基团在其主链中具有6个或更少个碳原子(例如，对于直链，为C2-6，对于支链，为C3-6)。
术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。“C3-6环烷基”是指每个碳环具有3-6个环原子的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
Figure BDA0003200426960000061
以及
Figure BDA0003200426960000062
术语“卤素”或“卤代基”表示氯、氟、溴或碘。
术语“卤代烷基”指链中具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其任选地用卤素取代氢。此处所用的术语“C1-6卤代烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。此处所用的术语“C1-4卤代烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。“卤代烷基”基团的示例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、一氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、一氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(CF(CF3)2)以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。
术语“芳基”是指每个环具有6个原子的单环芳族碳环(具有全部为碳的环原子的环结构)。(在芳基基团中的碳原子为sp2杂化的。)
术语“苯基”代表以下部分：
Figure BDA0003200426960000063
术语“4-8元杂环烷基”和“4-6元杂环烷基”是指分别共具有4个、5个、6个、7个或8个或4个、5个或6个环原子的单环、双环或桥接的饱和杂环，其含有来自N、O和S系列的一个或两个相同或不同的环杂原子，所述环杂原子可以使所述杂环烷基基团经由碳原子中的任一碳原子或(如果存在且不排除其他情况)氮原子连接至分子的其余部分。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
Figure BDA0003200426960000071
以及
Figure BDA0003200426960000072
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂环烷基、环烷基和芳基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其他物质。
术语“吡啶基”或“吡啶基”表示以下部分：
Figure BDA0003200426960000073
吡啶基或吡啶基部分可通过任何一个2-、3-、4-、5-或6-位碳原子连接。
术语“噻吩基”表示以下部分：
Figure BDA0003200426960000074
吡唑基部分可通过任何一个1-、2-、3-、4-或5-位碳原子连接。
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至9个环原子的单环或稠和二环的杂环(具有选自碳原子和至多四个杂原子的环原子的环结构，杂原子选自氮、氧和硫)。杂芳基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
Figure BDA0003200426960000081
术语“互变异构”或“互变异构形式”是指可通过低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子互变异构体)包括通过质子转移的互变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过重组一些成键电子进行的互变。
例如，羟基吡啶或互变异构吡啶酮如下所示。
Figure BDA0003200426960000082
例如，吡唑互变异构体如下所示。
Figure BDA0003200426960000083
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂环烷基、环烷基、杂芳基和芳基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其他物质。
术语“手性”是指具有不可与镜像配偶体重叠的性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体叠加的分子。
术语“立体异构体”是指化学构型相同但原子或基团在空间中的排列不同的化合物。
如本文所用，术语“对映体”是指化合物的两种立体异构体。
术语“阻转异构体”是指分子内围绕单键的旋转由于与该分子的其余部分的空间相互作用以及在单键两端的取代而被阻止或大大延迟。当基团不对称时，构象立体异构体产生，即无需不对称碳中心或立体中心即可产生光学活性。如果围绕单键的旋转势垒足够高并且构象之间的互变足够慢，则可以分离或隔离异构体物质。阻转异构体为不具有单个不对称原子的对映体。阻转异构体为互变的势垒足够高而使阻转异构体在室温下至少一周，优选至少一年几乎不或不发生互变的情况。其被认为是稳定的。在一些实施方案中，当本发明的阻转异构体为基本上纯的形式(通常为固态)时，该阻转异构体为室温下一周的相反阻转异构体。没有超过约5％的互变。在一些实施方案中，本发明的阻转异构体化合物在室温(大约25℃)下1年经历不超过约5％的与相反阻转异构体的互变。优选地，本发明的阻转异构体化合物足够稳定，以于0℃保持至少1周的含水药物制剂中发生不超过约5％的互变。
术语“可变连接点”意指允许基团连接在结构中的多于一个另选位置处。连接总是代替环原子中的一个环原子上的氢原子。换句话讲，键合的所有排列由单个示意图表示，如以下例证所示。
Figure BDA0003200426960000091
或者
Figure BDA0003200426960000092
本领域的技术人员将认识到，如果给定环存在多于一个此类取代基，则每个取代基的键合独立于所有其他取代基。上文列出或举例说明的基团并非穷举性的。
如本文所用，除非另外说明，否则术语“或”是指“和/或”。
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”是以其开放的、非限制性的意思使用。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用，术语任何疾病、病症、综合征或障碍的“医治(treat、treating)”或“治疗”是指改善疾病、病症、综合征或障碍(即，减慢或阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或改善与疾病、病症、综合征或障碍相关或引起疾病、病症、综合征或障碍的至少一种生理或生化参数，包括患者可能无法辨别的参数。在另一个实施方案中，“医治(treat、treating)”或“治疗”是指调节身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或者两者兼有的疾病、病症、综合征或障碍。在另一个实施方案中，“医治(treat、treating)”或“治疗”是指预防或延缓疾病、病症、综合征或障碍的发作或发展或进展。
术语“个体”和“患者”在本文中可互换使用，并且可指动物，优选为哺乳动物，最优选为人。
如本文所用，术语活性化合物、药剂和活性成分可互换使用，指药物活性化合物。药物组合物中的其他成分(诸如载体、稀释剂或赋形剂)可为基本上或完全药物惰性的。药物组合物(在本文中也称为组合物或制剂)可包含与一种或多种载体和/或一种或多种赋形剂和/或一种或多种稀释剂组合的活性成分。
术语“治疗有效量”(在本文中可与“有效量”互换使用)是指包括本发明的化合物在内的活性化合物或药剂的量，可引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻找的组织系统、动物或人的生物学或医学响应(包括降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状，缓解病症，减缓或延迟疾病进展，或预防疾病)的量(例如，活性化合物或药剂，诸如本发明的化合物的量)。换句话讲，术语治疗有效量可指当施用给特定个体时，通过抑制、缓解或治愈该个体中的疾病、病症、综合征或障碍或者通过预防性地抑制、防止或延缓疾病、病症、综合征或障碍或其症状的发作来实现治疗效果的量。治疗有效量可以是在一定程度上减轻个体中的疾病、病症、综合征或障碍的一种或多种症状；和/或部分地或恢复与疾病、病症、综合征或障障碍相关或引起疾病、病症、综合征或障碍的正常的一个或多个生理或生化参数；和/或降低疾病、病症、综合征或障碍或其症状发作的可能性的量。
“药学上可接受的”是指可用于制备通常安全、无毒并且在生物学上或其他方面无不良作用的药物组合物，并且包括兽医以及人类药物用途可接受的药物组合物。
“药学上可接受的盐”旨在表示由式(I)表示的化合物(以及式(IA)和(IB)的化合物)的酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用给个体。一般参见以下文献：S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977年，第66卷，第1-19页；和《Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,andUse》，Stahl和Wermuth编辑，苏黎世Wiley-VCH和VHCA出版社，2002年。优选的药学上可接受的盐是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。
药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
式(I)的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，并因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
式(I)的化合物可包含至少一种具有碱性的氮，因此可通过本领域可用的任何合适方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为示例给出的那些酸的任何相容混合物，以及视为等同物的任何其他酸及其混合物。
式(I)的化合物可含有羧酸部分，可通过任何合适的方法来制备期望的药学上可接受的盐，例如用下述无机碱或有机碱处理游离酸：诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的例示性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(诸如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(诸如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基葡糖胺和氨基丁三醇)，以及衍生自下列物质的无机盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
本文所用的每种化合物可就其化学式、化学名称、缩写等进行互换讨论。
本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存在。具有通式的化合物的所有光学异构体和立体异构体以及它们的混合物均被认为是在此类式的范围内。本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、其对映体形式中的一种或多种形式、其非对映体形式中的一种或多种形式、以及它们的混合物。另外，本文给出的任何式旨在还指此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物中的任一者、以及它们的混合物，即使此类形式未明确列出。
在立构中心处的术语“R”指明该立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，术语“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，术语“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。
含有未划有立体键标号的一个立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有均未划有立体键标号的2个立构中心的化合物为4种非对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标号的2个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的2成分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-构型和S-构型的混合物。对于划有立体键标号的未标记立构中心，绝对立体化学性是如所叙述的。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其它混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
本文中对化合物的提及代表对以下中的任一者的提及：(a)这种化合物的所述形式，和(b)这种化合物在命名化合物时考虑该化合物的介质中的形式中的任何形式。例如，本文中对化合物诸如R-COOH的提及涵盖对以下中的任一者的提及：例如，R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其他实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被呈富集形式的具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可以超过天然丰度的形式掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H(或化学符号D)、3H(或化学符号T)、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素诸如氘(即2H或D)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。
术语Cn-m烷基是指无论是直链还是支链的脂族链，链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，并且m>n。
当相同的多个取代基被指派给多个基团时，指派给此类基团中的每一个基团的具体单独的取代基指派意在相对于指派给其余基团的具体单独的取代基独立地选取。以举例的方式，但并非作为限制，如果基团Q和R中的每一者可为H或F，则对Q的H或F的选择独立于对R的H或F的选择来进行，因此除非另有明确说明，否则对Q的指派的选择不确定或决定对R的指派的选择，或反之，对R的指派的选择不确定或决定对Q的指派的选择。就这一点而言，例示性的权利要求表述将理解为“Q和R中的每一者独立地为H或F”，或者“Q和R中的每一者独立地选自H和F”。
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其它的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其它资料认为是误称。举个具体的示例，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)具有式H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，如本领域技术人员在任何情况下均如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
就取代基术语的第一示例而言，如果取代基S1 实施例为S1和S2中的一者，并且取代基S2 实施例为S3和S4中的一者，则这些指派是指根据以下选择所产生的本发明的实施方案：S1 实施例为S1并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S1并且S2 实施例为S4；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S3；S1 实施例为S2并且S2 实施例为S4；以及此类选择中每一者的等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1 实施例为是S1和S2中的一者，且S2 实施例为S3和S4中的一者”，但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
此外，当对任何成员或取代基给出多于一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。就取代基术语的第二示例而言，如果其在本文中描述取代基S实施例为S1、S2和S3中的一者，则该列举是指以下本发明的实施方案：S实施例为S1；S实施例为S2；S实施例为S3；S实施例为S1和S2中的一者；S实施例为S1和S3中的一者；S实施例为S2和S3中的一者；S实施例为S1、S2和S3中的一者；以及S实施例为这些选择中每一者的任何等同指派。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S实施例为S1、S2和S3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指派。
术语“Ci-Cj”或“Ci-j”(j>i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个数目都是独立实现的。以举例的方式，术语C1-C3独立地指具有一个碳成员的实施方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)和具有三个碳成员的实施方案(C3)。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，
Figure BDA0003200426960000161
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
R1选自：C1-6烷基；被OH、OCH3、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；被一个、两个或三个卤代基成员取代的C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；和苯基；
R2为
Figure BDA0003200426960000171
其中
Rb为被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自：
Figure BDA0003200426960000172
Figure BDA0003200426960000173
以及
Figure BDA0003200426960000174
其中
每个Rd独立地选自：H；卤代基；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；和OC1-6烷基；
Re选自：H；卤代基；CN；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；
Rf选自：H；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；
R5a和R5b各自独立地为H或CH3；或R5a和R5b结合形成＝O；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体；或其同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体的药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为CH。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中X为N。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为N。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为CH。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1选自：C1-6烷基；被OH、OCH3、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；被一个、两个或三个F成员取代的C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；四氢吡喃-4-基；和苯基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为C1-4烷基；C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；
Figure BDA0003200426960000181
C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；四氢吡喃-4-基；或C3-6环烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为N，并且R1为CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)CH2CH2CH3、CH(CH3)(CF3)、CH(CH3)CH2OCH3、
Figure BDA0003200426960000182
环丙基、环丁基、
Figure BDA0003200426960000183
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中Y为CH，并且R1为
Figure BDA0003200426960000184
或者
Figure BDA0003200426960000185
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中
R2为
Figure BDA0003200426960000191
其中
Rb为被OH、卤代基、CN、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基或OC3-6环烷基取代的C1-4烷基；并且Rc为C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为
Figure BDA0003200426960000192
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为F。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003200426960000193
其中
每个Rd独立地选自：H；卤代基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH、OCH3取代的C1-4卤代烷基；和OC1-4烷基；
Re为H；卤代基；CN；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003200426960000194
或者
Figure BDA0003200426960000195
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003200426960000201
Figure BDA0003200426960000202
其中
每个Rd独立地选自：H；卤代基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；和OC1-4烷基；
Re为H；卤代基；CN；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
n为1或2。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003200426960000203
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003200426960000204
Figure BDA0003200426960000205
其中
Rd为H；卤代基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；或OC1-4烷基；
Re为H；卤代基；CN；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
Rf为H；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为
Figure BDA0003200426960000206
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R5a和R5b各自为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R5a和R5b各自为CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R5a为H，并且R5b为CH3。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R5a和R5b结合形成＝O。
本发明的其他实施方案选自如下表1所示的化合物及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体：
表1
Figure BDA0003200426960000211
Figure BDA0003200426960000221
Figure BDA0003200426960000231
Figure BDA0003200426960000241
Figure BDA0003200426960000251
Figure BDA0003200426960000261
Figure BDA0003200426960000271
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体；或其同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体的药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)：
Figure BDA0003200426960000281
其中
X为CH或N；
R1选自：C1-6烷基；被OH、OCH3、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；被一个、两个或三个F成员取代的C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；和苯基；
Rb为被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自：
Figure BDA0003200426960000282
其中
每个Rd独立地为选自以下的成员：H；卤代基；C1-4烷基；被选自以下的成员取代的C1-4烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；和OC1-4烷基；
Re为选自以下的成员：H；卤代基；CN；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3和OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；和被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；
n为1或2；并且
R5a和R5b各自独立地为H或CH3；或R5a和R5b结合形成＝O。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)，其中
R1为
Figure BDA0003200426960000291
Rb为CH2CH3；
Rc为CH2OH；
X为CH或N；
R3为F；
R4选自：
Figure BDA0003200426960000292
或者
Figure BDA0003200426960000295
并且
R5a和R5b各自独立地为H或CH3；或R5a和R5b结合形成＝O。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)：
Figure BDA0003200426960000294
其中
X为CH或N；
R1选自：C1-4烷基；被OH、OCH3、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代的C1-4烷基；C2-6烯基；被一个、两个或三个F成员取代的C2-6烯基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；和苯基；
Rb为被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自：
Figure BDA0003200426960000301
以及
Figure BDA0003200426960000302
其中
每个Rd独立地选自：H；卤代基；C1-4烷基；被选自以下的成员取代的C1-4烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；和OC1-4烷基；并且
Re选自：H；卤代基；CN；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3和OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；和被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；
n为1或2；并且R5a和R5b各自独立地为H或CH3；或R5a和R5b结合形成＝O。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)，其中
R1为
Figure BDA0003200426960000303
或者
Figure BDA0003200426960000304
Rb为CH2CH3；
Rc为CH2OH；
X为CH；
R3为H或F；
R4选自：
Figure BDA0003200426960000305
Figure BDA0003200426960000306
或者
Figure BDA0003200426960000307
并且R5a和R5b为H。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)，其中X为N。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)，其中X为CH。
本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)，其中X为CH。
本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的对映体和非对映体。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的药学活性代谢物。
本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的同位素变体，例如式(I)的氘代化合物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药和式(I)(以及式(IA)和(IB))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。
尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药物或兽医实践而选择)混合施用。
因此，本发明的具体实施方案涉及药物组合物和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。举例来说，在本发明实施方案的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何合适的粘合剂(一种或多种)、润滑剂(一种或多种)、助悬剂(一种或多种)、包衣剂(一种或多种)、增溶剂(一种或多种)以及它们的组合混合。
本发明的一个实施方案涉及药物组合物，该药物组合物包含有效量的根据本文所述的任何实施方案的选自式(I)的化合物的至少一种化合物及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含：
(A)有效量选自式(I)的化合物的至少一种化合物，
Figure BDA0003200426960000321
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
R1选自：C1-6烷基；被OH、OCH3、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；被一个、两个或三个卤代基成员取代的C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；和苯基；
R2为
Figure BDA0003200426960000322
其中
Rb为被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自：
Figure BDA0003200426960000323
Figure BDA0003200426960000324
以及
Figure BDA0003200426960000325
其中
每个Rd独立地选自：H；卤代基；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；和OC1-6烷基；
Re选自：H；卤代基；CN；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；
Rf选自：H；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；
R5a和R5b各自独立地为H或CH3；或R5a和R5b结合形成＝O；并且n为1或2；
或式(I)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体；
以及(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的表1所示的化合物(例如，选自实施例1-75的化合物)或表1所示的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体、表1所示的化合物的药学上可接受的前药或表1所示的化合物的药物活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
含有本发明的化合物中的一种或多种化合物的固体口服剂型(诸如片剂或胶囊剂)可视情况一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物。
其中可施用本发明化合物的附加口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆和混悬剂；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。
另选地，式(I)的化合物中的一种或多种化合物可通过吸入(气管内或鼻内)给予或以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜剂、膏剂或扑粉剂的形式局部施用。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约1重量％至约10重量％之间的浓度混入油膏剂中，所述油膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包括合适的载体、合适的赋形剂和合适的稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其它物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
以另一个示例的方式，含有式(I)的化合物中的至少一种作为活性成分的药物组合物可根据常规药物混合技术，通过将一种或多种化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其它成分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备。
根据具体实施方案，在平均体重(70kg)的人的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物可包含约0.1mg至约3000mg或其中的任何特定量或范围，具体地约1mg至约1000mg或其中的任何特定量或范围，或更具体地约10mg至约500mg或其中的任何特定量或范围的剂量范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：式(I)的化合物的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
对于口服施用，药物组合物可以含有约1.0mg、约10mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg或约500mg的式(I)的化合物的一种或多种片剂的形式提供。
本发明的一个实施方案涉及用于口服的药物组合物，其包含约1mg至约500mg的量的式(I)的化合物。
有利的是，式(I)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(I)化合物的最佳剂量可容易确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进程而变化。此外，与待治疗的具体个体相关的因素(包括个体性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物的用途是施用给需要其的个体的。
根据具体实施方案，式(I)的化合物中的一种或多种化合物可用于治疗、改善和/或预防受DHODH酶活性抑制影响的疾病、病症或障碍的方法。
本发明的另一个实施方案涉及式(I)的化合物，例如通过抑制二氢乳清酸加氧酶活性，治疗障碍(诸如炎性障碍、自身免疫性障碍或癌症)的用途；
Figure BDA0003200426960000351
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
R1选自：C1-6烷基；被OH、OCH3、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；被一个、两个或三个卤代基成员取代的C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；和苯基；
R2为
Figure BDA0003200426960000361
其中
Rb为被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自：
Figure BDA0003200426960000362
Figure BDA0003200426960000363
以及
Figure BDA0003200426960000364
其中
每个Rd独立地选自：H；卤代基；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；和OC1-6烷基；
Re选自：H；卤代基；CN；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；
Rf选自：H；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；
R5a和R5b各自独立地为H或CH3；或R5a和R5b结合形成＝O；并且n为1或2；
或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。
在另一方面，本发明提供了用于抑制或改变二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)酶活性的方法，该方法包括使DHODH与本文所公开的任何式(I)的化合物、方面或实施方案接触，从而抑制或以其他方式改变DHODH酶活性。
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗由二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)酶活性介导或以其他方式影响的疾病、障碍或医学病症的方法，该方法包括向对其有需要的个体施用式(I)的化合物。
如本文所用，术语“DHODH抑制剂”可指抑制或降低DHODH活性的药剂。
在一个实施方案中，术语“治疗有效量”(或“有效量”)是指本发的明化合物在施用给个体时有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善病症或障碍或疾病的量，该病症或障碍或疾病(i)由DHODH酶活性介导；或(ii)与DHODH酶活性相关联；或(iii)通过DHODH酶的活性(正常或异常)来表征；或(2)降低或抑制DHODH酶的活性；或(3)降低或抑制DHODH的表达；或(4)改变DHODH的蛋白质水平。不受特定理论的约束，人们认为DHODH抑制剂通过抑制核酸合成、细胞周期停滞或改变参与调节祖肿瘤细胞内骨髓分化的蛋白质翻译后糖基化而起作用。
本发明的另一个实施方案为治疗患有或被诊断为患有由DHODH酶活性介导或以其他方式影响的疾病、障碍或医学病症的个体的方法，该方法包括向需要此类治疗的个体施用治疗有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(I)的化合物(以及式(IA)和(IB)的化合物，诸如表1的化合物)、式(I)的化合物(以及式(IA)和(IB)的化合物，诸如表1的化合物)的对映体和非对映体、式(I)的化合物(以及式(IA)和(IB)的化合物，诸如表1的化合物)的同位素变体、以及所有前述物质的药学上可接受的盐。换句话讲，根据一个实施方案，治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症(诸如癌症)的个体的方法包括向该个体施用有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(I)的化合物(以及式(IA)和(IB)的化合物，诸如表1的化合物)、以及所有前述物质的药学上可接受的盐(例如，通过抑制或以其他方式改变该个体中的二氢乳清酸加氧酶活性)。
在另一个实施方案中，本发明的DHODH的抑制剂可用于治疗免疫性疾病，该免疫性疾病包括但不限于自身免疫性和炎性障碍，例如，关节炎、炎性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎)、皮肌炎、牛皮癣、白塞病、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫病、桥本甲状腺炎、干燥综合征、水疱病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性疾病、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、BENTA病、铍中毒和多发性肌炎)。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“影响”或“受影响的”(当涉及疾病、障碍或医学病症时，是受DHODH酶活性的抑制或改变影响的)包括所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重程度的降低；并且/或者包括防止所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展或者所述疾病、病症、综合征或障碍的发展。
本发明的另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法包括向对其有需要的个体施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
根据一个实施方案，癌症选自但不限于淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
本发明的另一个实施方案提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体用于治疗一种或多种癌症类型的用途。
根据特定实施方案，本文所述的治疗的用途和方法涉及癌症的治疗，其中该癌症选自但不限于：
白血病，包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、(急性)T细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、双表型B骨髓单核细胞白血病、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及可发展为急性骨髓性白血病的骨髓增生异常综合征(MDS)；
淋巴瘤，包括但不限于艾滋病相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)、NHL的亚型诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B细胞DLBCL、生发中心B细胞DLBCL、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、边缘B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)；T细胞NHL，诸如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤；
肉瘤，包括但不限于软组织肉瘤、神经胶质瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤；
以及
其他癌症，诸如实体瘤，包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和肉瘤。
在一个实施方案中，可受益于使用本发明的DHODH的抑制剂治疗的癌症包括但不限于，淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种其他药剂组合使用，更具体地，与一种或多种抗癌剂组合使用，例如化疗剂、抗增殖剂或免疫调节剂，或者与癌症治疗中的佐剂组合使用，例如免疫抑制剂或抗炎剂。可与本发明的化合物联合施用的抗癌剂的另外的非限制性示例包括生物化合物，诸如单克隆抗体(例如，在与癌细胞相关抗原结合时介导效应子功能，或阻断癌细胞上表达的受体与可溶性或细胞结合配体的相互作用的单克隆抗体)、介导免疫细胞重定向的双特异性抗体等。根据一个实施方案，治疗癌症的方法包括施用有效量的本发明的化合物(例如，选自式(I)的化合物，诸如表1中所示的化合物，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体)和有效量的一种或多种另外的抗癌剂，其中该方法包括同时(例如，作为相同药物组合物的一部分)或依次施用本发明的化合物和另外的抗癌剂。根据一个实施方案，药物组合物包含有效量的本发明的化合物(例如，选自式(I)的化合物，诸如表1中所示的化合物，其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体)、有效量的一种或多种另外的抗癌剂和任选的一种或多种赋形剂。
本发明的另一个实施方案提供了(式I)的化合物或其可药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物或立体异构体作为化疗方案的一部分单独或与本领域技术人员熟知的经典抗肿瘤化合物组合用于治疗癌症、淋巴瘤和白血病的用途。
通用合成方法
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
用于本说明书，特别是方案和实施例中的缩写如下表2所示：
表2：
Figure BDA0003200426960000411
Figure BDA0003200426960000421
Figure BDA0003200426960000431
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体示例。
方案1
Figure BDA0003200426960000441
根据方案1，分三步从2-(苄氧基)乙酸乙酯制备式(V)的1,2,4-三唑-5(4H)-酮化合物(其中PG为Bn)。在第一步中，通过使2-(苄氧基)乙酸乙酯与水合肼在合适的溶剂(诸如EtOH等)中；在70℃-85℃的温度范围下反应来制备2-(苄氧基)乙酰肼。使酰肼与式Rc-NCO的异氰酸酯(其中Rc为C1-6烷基)在合适的溶剂(例如水等)中反应，得到相应的氨基脲。随后使氨基脲与适当的碱(诸如NaOH)在合适的溶剂(诸如水)中进行环化，得到式(V)的化合物(其中PG为Bn)。
采用公认的方法(诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons出版社，1999年中所述的方法)分两步实现式(V)的化合物(其中PG为Bn)与式(V)的化合物(其中PG为TBDPS)的保护基团交换。在第一步中，在本领域技术人员已知的氢气分解条件下实现苄基的去保护，得到醇。例如，采用钯催化剂(诸如Pd/C等)；在H2下；在合适的溶剂(诸如EtOH、MeOH、EtOAc或它们的混合物，优选为EtOH)中；在存在或不存在HCl的情况下反应4至72小时，实现去保护。在第二步中，用叔丁基二甲基氯硅烷、合适的碱(诸如咪唑、二甲基氨基吡啶、吡啶等)在溶剂(诸如DMF、DCM等)中；在0℃至室温范围内的温度下实现对作为甲硅烷基醚的对应醇的保护，得到式(V)的化合物(其中PG为TBDPS)。
方案2
Figure BDA0003200426960000451
根据方案2，使4-溴-2,5-二氟苯甲腈与式R1-NH2的胺(其中R1为C1-6烷基)在存在碱(诸如DIPEA等)的情况下；在合适的溶剂(诸如NMP等)中反应，以得到式(VI)的化合物(其中R1为C1-6烷基)。
方案3
Figure BDA0003200426960000452
根据方案3，用卤化试剂(诸如N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)等)；在非质子溶剂(诸如乙腈等)中；在加热条件下对6-溴异喹啉-1(2H)-酮进行处理，得到式(VII)的卤代化合物(其中HAL为I)。使式R1-B(OH)2的化合物在本领域技术人员已知的Suzuki偶联条件下与式(VII)的化合物反应，以得到式(VIII)的化合物。例如，使式(VII)的化合物(其中HAL为I)与可商购获得的或可合成获得的硼酸(或硼酸酯)(诸如R1-B(OH)2，其中R1为如权利要求1所定义的任选取代的烯基或芳基)在存在钯催化剂(诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)等)的情况下；在存在合适的碱(诸如磷酸钾、Cs2CO3，等)的情况下；在合适的溶剂(诸如二氧杂环己烷、水、乙醇或它们的混合物)中反应，以得到式(VIII)的化合物。使式(VIII)的化合物与式R4-B(OH)2的化合物在本领域技术人员已知的铜(II)介导的Chan-Lam偶联条件下反应，以得到式(IX)的化合物。例如，使式(VIII)的化合物与式R4-B(OH)2的化合物(其中R4如权利要求1所定义)在存在催化剂(诸如乙酸铜(II))的情况下；在存在碱(诸如吡啶、NEt3等)的情况下；在合适的溶剂(诸如DCM、ACN、二氧杂环己烷、THF等)中反应，得到式(IX)的化合物。
方案4
Figure BDA0003200426960000461
根据方案4，使式(X)的化合物与β-不饱和醛(诸如3-甲基丁-2-烯醛)采用TiCl4和碱(诸如三乙胺)；在非质子溶剂(诸如二氯甲烷(DCM)等)中还原胺化，得到烯胺中间体，随后采用还原剂(诸如NaBH4等将该烯胺中间体还原，以得到式(XI)的化合物(其中R4如权利要求1所定义)。使式(XI)的化合物与4-溴-2-碘苯甲酰氯采用碱(诸如三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP))；在无水非质子溶剂(诸如二氯甲烷(DCM)等)中偶联，得到式(XII)的化合物。在加热Heck反应条件下用乙酸钯(II)、溴化四丁基铵和乙酸钾对式(XII)的化合物进行处理，得到分子内环化的式(XIII)的化合物(其中R1为如权利要求1所述的任选取代的烯基)。
方案5
Figure BDA0003200426960000462
根据方案5，使式(VI)的化合物(其中R1为H)与可商购获得或合成获得的式(V)的亲核化合物，诸如适当保护的三唑酮(其中PG选自：苄基、4-甲氧基苄基或烷基或芳基硅烷，诸如TPDPS、TBS、TES或TIPS，并且Rc为乙基)在存在碱(诸如K3PO4、Cs2CO3等)的情况下；在存在KI、合适的催化剂(诸如CuI等)、合适的配体(诸如N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺等)的情况下；在合适的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷等)中；在升高的温度(优选为100℃)下反应，得到式(XIV)的化合物。
使式(XIV)的腈化合物在存在合适的碱(诸如NaOH、LiOH等)的情况下；在合适的溶剂(诸如乙醇、甲醇、THF等)中；在升高的温度(优选为100℃)下水解，得到式(XV)的化合物。
使式(XV)的化合物与三光气、羰基二咪唑等在合适的溶剂(诸如DCM、DFM、THF等)中；在环境温度或降低的温度，优选为于0℃反应，得到式(XVI)的化合物。
使式(XVI)的化合物与式R4-NH2的化合物(其中R4为2-氯-6-氟苯基，其已与三甲基铝反应)的所得溶液在合适的溶剂(诸如二氯甲烷、甲苯或它们的混合物)中反应，以得到式(XVII)的化合物(其中R1为异丙基，Rc为乙基，并且PG为苄基)。
方案6
Figure BDA0003200426960000471
根据方案6，使式(XVII)的化合物与醛(诸如甲醛或乙醛)或缩醛(诸如2,2-二甲氧基丙烷、1,2,3-三氧杂环己烷或甲醛二甲缩醛)在存在或不存在合适的酸(诸如对甲苯磺酸(PTSA或pTsO，或甲苯磺酸或TsOH)等)的情况下；在合适的溶剂(诸如乙醇、水、甲苯等)中反应，以得到式(XVIII)的化合物。
根据本领域技术人员已知的程序并采用公认的方法(诸如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，John Wiley&Sons出版社，1999年中所述的方法)来实现式(XVIII)的化合物的苄基保护基团的脱除。例如，当PG为苄基时，使用Pd/C；在H2下；在合适的溶剂(诸如EtOH、MeOH、EtOAc或它们的混合物，优选为EtOH)中；在存在或不存在HCl，优选为0.75当量的情况下反应4至72小时实现脱保护，以得到式(I)的化合物。另外，当PG为苄基时，可使用三氟乙酸作为溶剂进行脱保护。
另选地，通过首先使用上文详述的脱保护条件将式(XVII)的化合物转化为式(XIX)的化合物；之后使用上述环化条件将式(XIX)的化合物转化为式(I)的化合物，来制备式(I)的化合物。
方案7
Figure BDA0003200426960000481
根据方案7，可商购获得或可根据如WO2016097862，Pub，2016年6月23日中所述的方法合成获得2,6-二氯-5-氟烟酸异丙酯。使2,6-二氯烟酸异丙酯与可商购获得的或可合成获得的式(V)的亲核化合物(其中PG为苄基，并且Rc为C1-6烷基)在存在碱(诸如K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、三乙胺等)的情况下；在合适的溶剂(诸如二甲亚砜(DMSO)、DMF、THF、ACN等)中反应，得到式(XX)的化合物。
使式R4-NH2的化合物(其中R4如权利要求1所定义)与三甲基铝在合适的溶剂(诸如二氯甲烷、甲苯或它们的混合物)中反应，将所得的溶液与式(XX)的化合物混合，以得到式(XXI)的化合物。
方案8
Figure BDA0003200426960000491
根据方案8，使式(XXI)的化合物与式R1-NH2的胺(其中R1为异丙基、三氟异丙基、四氢呋喃基、环丁基和环丙基)、CsF、和碱(诸如TEA等)，在合适的溶剂(诸如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或MeCN)中；在升高的温度(诸如120℃)下反应，得到式(XXII)的化合物。根据前述程序(诸如方案6中的程序)，使式(XXII)的化合物环化和去保护，以得到式(I)的化合物。
方案9
Figure BDA0003200426960000492
根据方案9，使式(IX)的化合物(其中R1a为异丙烯基，并且R4为氟苯基)与可商购获得或合成获得的式(V)的亲核化合物，诸如适当保护的三唑酮(其中PG选自：苄基、4-甲氧基苄基或烷基或芳基硅烷，诸如TBDPS、TBS、TES或TIPS)在存在碱(诸如K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、三乙胺等)的情况下；在合适的溶剂(诸如二甲亚砜(DMSO)、DMF、THF、ACN等)中反应，得到式(XXIII)的化合物。在一个优选的方法中，PG为TBDPS，并且Rc为C1-6烷基。
采用本领域技术人员已知的条件，优选在合适的溶剂(诸如THF等)中用TBAF，将式(XXIII)的化合物(其中PG为TBDPS)去保护；然后在存在氢气的情况下，在存在催化剂(诸如碳载钯(Pd/C))的情况下还原，以得到式(I)的化合物。
方案10
Figure BDA0003200426960000501
根据方案10，采用先前描述于方案9中的条件，使式(XIII)的化合物(其中R1为异丙烯基，并且R4为氟苯基或2-氯-6-氟-苯基)与式(V)的三唑酮(其中Rc为乙基，并且PG为TBDPS)反应，以得到式(XXIV)的化合物。采用先前描述的条件(例如描述于方案9中的条件)，将式(XXIV)的化合物去保护并还原，以得到式(I)的化合物。
方案11
Figure BDA0003200426960000511
根据方案11，采用碱(诸如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、三乙胺等)，在存在1-溴-3-甲基丁-2-烯的情况下，在合适的溶剂(诸如二甲亚砜(DMSO)、DMF、THF、ACN等)中将4,5-二氟-2-碘苯甲酸烷基化，以得到3-甲基丁-2-烯-1-基4,5-二氟-2-碘苯甲酸酯。使3-甲基丁-2-烯-1-基4,5-二氟-2-碘苯甲酸酯与式(V)的化合物(其中PG为Bn)在存在合适的溶剂(诸如二甲亚砜(DMSO)、DMF、THF、ACN等)的情况下，在SNAr反应中反应，以得到式(XXV)的化合物。使式(XXV)的化合物在存在钯催化剂(诸如tBu3P-Pd-G2、Cy2NMe、Pd(OAc)2等)的情况；在合适的溶剂(诸如甲苯、苯等)中；在约80℃的温度下，环化18至36小时，以得到纯的或作为烯属异构体的混合物的式(XXVI)的化合物。
方案12
Figure BDA0003200426960000512
根据方案12，使式(XXVI)的化合物与式R4-NH2的化合物(其中R4如权利要求1所定义，其已与三甲基铝预反应)在合适的溶剂(诸如二氯甲烷、甲苯或它们的混合物)中反应，以得到式(XXVII)的化合物。通过在存在DMAP的情况下，在存在合适的碱诸(如三乙胺、二异丙基乙胺、K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3等)的情况下；在合适的溶剂诸如CH2Cl2、THF、DMF等中；在0℃至室温范围内的温度下；用合适的醇活化剂(诸如MsCl、对甲苯磺酰氯等)处理18小时，使式(XXVII)的化合物环化，以得到式(XXIV)的化合物。
式(I)的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转变成它们相应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在诸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇的溶剂中进行处理，以提供相应的盐形式。或者，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
实施例
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是经诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。
使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱(FCC)。
制备性反相高效液相色谱(RP HPLC)在以下设备中的任一个上进行：
方法A：Gilson GX-281半制备型HPLC，配备有Phenomenex Synergi C18(10μm，150mm×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150mm×30mm)，流动相为5％-99％ACN的水溶液(含0.225％FA)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法B：Gilson GX-281半制备型HPLC，配备有Phenomenex Synergi C18(10μm，150mm×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150mm×30mm)，流动相为5％-99％ACN的水溶液(0.1％TFA)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法C：Gilson GX-281半制备型HPLC，配备有Phenomenex Synergi C18(10μm，150mm×25mm)或Boston Green ODS C18(5μm，150×30mm)，流动相为5％-99％ACN的水溶液(0.05％HCl)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法D：Gilson GX-281半制备型HPLC，配备有Phenomenex Gemini C18(10μm，150mm×25mm)、AD(10μm，250mm×30mm)或WatersXBridge C18柱(5μm，150mm×30mm)，流动相为0％-99％ACN的水溶液(含0.05％氢氧化铵v/v)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
或者
方法E：Gilson GX-281半制备型HPLC，配备有Phenomenex Gemini C18(10μm，150mm×25mm)或Waters Xbridge C18柱(5μm，150mm×30mm)，流动相为5％-99％ACN的水溶液(10mM NH4HCO3)，进行10分钟，然后在100％ACN下保持2分钟，流速为25mL/min。
在Thar 80Prep-SFC系统或Waters 80Q Prep-SFC系统(来自Waters)上进行制备型超临界流体高效液相色谱(SFC)。将ABPR设定为100bar以将CO2保持在SF条件下，并且流量可根据化合物性验证，流量范围为50g/min至70g/min。柱温为环境温度。
除非另外指明，否则在SHIMADZU LCMS-2020 MSD或1200\G6110A MSD上使用正离子模式的电喷雾电离(ESI)获得质谱(MS)。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
在Bruker AVIII 400型光谱仪上获得核磁共振(NMR)谱。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
使用ChemDraw Ultra 17.1(CambridgeSoft Corp.,Cambridge,MA)或OEMetaChemV1.4.0.4(Open Eye)生成化学名。
命名为R*或S*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。
实施例1：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000541
步骤A：2-(苄氧基)乙酰肼。向2-(苄氧基)乙酸乙酯(55g，283.17mmol)的EtOH(500mL)溶液中加入NH2NH2·H2O(28.3g，566mmol，27.5mL)。将混合物于78℃加热回流，搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，得到无色油状标题产物(52g，粗制物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
步骤B：3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮。在0℃时，向2-(苄氧基)乙酰肼(52g，288mmol)的H2O(500mL)溶液中滴加异氰酸乙酯(25.1g，346mmol，27.9mL)。在加入后，将反应混合物于25℃搅拌12小时。向混合物中加入H2O(20mL)和NaOH(57.7g，1.44mol，溶于120mL H2O中)的水溶液。将混合物于95℃搅拌12小时。在0℃时用HCl(12M)将反应混合物淬灭，并将pH调节至6。将固体过滤并减压干燥，得到白色固体状标题产物(61g，261mmol，91％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.23-9.09(m,1H),7.41-7.31(m,5H),4.58-4.53(m,2H),4.45-4.42(m,2H),3.82-3.75(m,2H),1.33-1.29(m,3H)。
步骤C：4-溴-5-氟-2-(异丙基氨基)苯腈。向4-溴-2,5-二氟苯甲腈(10g，45.9mmol)的NMP(50mL)溶液中加入DIPEA(8.89g，68.8mmol，12.0mL)和丙-2-胺(4.07g，68.8mmol，5.91mL)。将混合物于100℃搅拌24小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至100/1)纯化，得到黄色固体状标题产物(9.8g，37.7mmol，83％收率)。MS(ESI)：C10H10BrFN2的质量计算值为256.0；m/z实测值为257.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝5.6Hz,1H),4.28(s,1H),3.66-3.61(m,1H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤D：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲腈。将4-溴-5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲腈(3g，11.7mmol)、3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(3.27g，14.0mmol)、Cs2CO3(6.84g，21.0mmol)、KI(1.36g，8.17mmol)、(1S，2S)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(995mg，7.00mmol)和CuI(1.11g，5.83mmol)的二氧杂环己烷(120mL)混合物并用N2脱气并置换3次。在N2气氛下，将混合物于100℃搅拌16小时。过滤并减压浓缩反应混合物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯5:1板1)纯化，得到黄色固体状标题产物(4.2g，10.26mmol，87.91％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C22H24FN5O2的质量计算值为409.2；m/z实测值为410.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.43-7.32(m,5H),7.24(d,J＝9.8Hz,1H),6.93(d,J＝6.0Hz,1H),4.61(s,2H),4.51(s,2H),4.34(br d,J＝7.6Hz,1H),3.91-3.78(m,2H),3.75-3.63(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤E：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲酸。向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲腈(4.2g，10.26mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入NaOH(1.86g，10.3mmol)的水溶液。将混合物于100℃搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩以除去EtOH。将所得的残余物用1N HCl调节至pH～6，并用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色固体状标题产物(4.17g，9.73mol，95％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.46-7.30(m,5H),6.94(d,J＝6.1Hz,1H),4.61(s,2H),4.53(s,2H),3.87(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤F：7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 6-氟-1-异丙基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮。在N2下，在0℃时，向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲酸(2g，4.67mmol)的DCM(20mL)溶液中加入三光气(2.77g，9.34mmol)的DCM(15mL)溶液。将混合物于25℃搅拌12小时。在0℃时通过加入H2O(80mL)将反应混合物淬灭，然后用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油状标题产物(2.18g，粗制物)，其直接用于下一步。
步骤G：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺。在N2下，在0℃时，向2-氯-6-氟-苯胺(1.02g，7.00mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入AlMe3(2M，7.00mL)，将混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后加入7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(2.18g，粗制物)的甲苯(20mL)溶液。将混合物于50℃搅拌12小时。在0℃时通过加入1N HCl(30mL)将反应混合物淬灭，然后用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)纯化，得到黄色固体状标题产物(1.8g，3.24mmol，69.32％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.46-7.30(m,5H),6.94(d,J＝6.1Hz,1H),4.61(s,2H),4.53(s,2H),3.87(q,J＝7.2Hz,2H),3.70(m,1H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤H：7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺(60mg，108μmol)的EtOH(5mL)混合物中加入HCHO(88mg，1.08mmol，80μL，37％纯度)，然后在N2气氛下，将混合物于80℃搅拌16小时。将混合物倒入水中(25mL)。将水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到无色固体状标题产物(53mg，93.3μmol，86％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.95-7.89(m,1H),7.43-7.28(m,7H),7.22-7.19(m,1H),7.17-7.11(m,1H),4.83-4.75(m,2H),4.62(s,2H),4.53(s,2H),4.07-3.99(m,1H),3.87(d,J＝7.3Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(d,J＝6.6Hz,3H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤I：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
向7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(53mg，93.3μmol)的EtOH(5mL)混合物中加入Pd/C(5mg，10％纯度)和HCl(12M，5.7μL)。在H2(15psi)气氛下，将混合物于25℃搅拌16小时，并将Pd/C(1mg，10％纯度)加入混合物。在H2(15psi)下，将混合物于25℃搅拌5小时。将混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到白色固体状标题产物(11.4mg，23.6μmol，25％收率)。MS(ESI)：C22H22ClF2N5O3的质量计算值为477.2；m/z实测值为478.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.94-7.89(m,1H),7.32(br d,J＝2.9Hz,2H),7.24-7.20(m,1H),7.18-7.11(m,1H),4.79(d,J＝3.4Hz,2H),4.68(br s,2H),4.07-3.98(m,1H),3.95-3.88(m,2H),2.17-2.08(m,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.33-1.24(m,6H)。
实施例2：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2-甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000581
步骤A：7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2-甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺(100mg，179.86μmol)的EtOH(10mL)混合物中加入乙醛(158mg，3.60mmol，202μL)，然后在N2气氛下，将混合物于80℃搅拌24小时。将乙醛(79mg，1.80mmol，101μL)加入混合物，并将混合物于80℃搅拌12小时。将乙醛(79mg，1.80mmol，101μL)加入混合物，并将混合物于80℃搅拌48小时。将混合物倒入水中(30mL)。将水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到白色固体状标题产物(59mg，101μmol，56％收率)。MS(ESI)：C30H30ClF2N5O3的质量计算值为581.2；m/z实测值为582.4[M+H]+。
步骤B：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2-甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
以类似于实施例1中步骤I的方式，不同的是在步骤A中使用7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2-甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮代替7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮，来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24ClF2N5O3的质量计算值为491.2；m/z实测值为492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝10.8Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.18(s,1H),7.15-7.12(m,1H),5.11-5.02(m,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.12-3.98(m,1H),3.91(q,J＝7.3Hz,2H),2.33-2.21(m,1H),1.45-1.24(m,12H)。
实施例3：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000591
步骤A：7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺(100mg，179μmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd/C(10mg，10％纯度)和HCl(12M，11μL)。在H2(15psi)下，将混合物于25℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到黄色固体状标题产物(80mg，160μmol，89％收率，93％纯度)。
步骤B：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。向N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺(28mg，60μmol)的2,2-二甲氧基丙烷(1.42g，13.63mmol，1.67mL)溶液中加入4-甲基苯磺酸(1mg，6μmol)的甲苯(1.5mL)溶液，在密封管中将混合物于80℃搅拌16小时。在0℃时通过加入H2O(10mL)将反应混合物淬灭，然后用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备性HPLC(方法D)纯化，得到白色固体状标题化合物。MS(ESI)：C24H26ClF2N5O3的质量计算值为505.2；m/z实测值为506.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88(d,J＝10.8Hz,1H),7.43(d,J＝6.2Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.19-7.07(m,1H),4.69(br s,2H),4.15(td,J＝6.7,13.7Hz,1H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),2.19-2.10(m,1H),1.56(s,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(dd,J＝6.8,12.2Hz,6H)。
实施例4：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮。
Figure BDA0003200426960000601
向N-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺(40mg，86μmol)的THF(2mL)溶液中加入三光气(51.0mg，172μmol)。将混合物于25℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并保持在0℃-5℃。将残余物通过制备型HPLC(方法D)纯化，得到白色固体状标题产物(10mg，20μmol，23％收率，97％纯度)。MS(ESI)：C22H20ClF2N5O4的质量计算值为491.1；m/z实测值为492.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.20(br d,J＝10.3Hz,1H),7.74(d,J＝6.0Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.09-7.02(m,2H),4.79-4.67(m,3H),3.98-3.89(m,2H),2.15(s,1H),1.61(d,J＝7.0Hz,6H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例5：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000611
步骤A：2,6-二氯-5-氟烟酰氯。在0℃时，向2,6-二氯-5-氟烟酸(20g，95mmol)的THF(200mL)溶液中滴加(COCl)2(12.7g，10.0mmol，8.75mL)和DMF(69.6mg，952μmol，73μL)。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后升温至25℃并搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到无色油状所需产物(21.7g，粗制物)，其无需进一步纯化即可使用。
步骤B：2,6-二氯-5-氟烟酸异丙酯。在0℃时，向丙-2-醇(8.56g，142mmol，10.9mL)和吡啶溶液(9.02g，114mmol，9.20mL，200mL THF溶液)的混合物中加入2,6-二氯-5-氟烟酰氯(21.7g，96.0mmol)的THF(50mL)溶液。将混合物于25℃搅拌1小时。将混合物倒入水(300mL)中。将水相用乙酸乙酯(300)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至10:1)纯化，得到标题化合物(21g，82.48mmol，86.82％收率，99％纯度)。MS(ESI)：C9H8Cl2FNO2的质量计算值为250.1；m/z实测值为252.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.97-7.95(d,J＝7.2Hz,1H),5.32-5.25(m,1H),1.58-1.39(m,6H)。
步骤C：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-氯-5-氟烟酸异丙酯。向2,6-二氯-5-氟烟酸异丙酯(4g，15.87mmol)的DMSO(40mL)混合物中加入3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(3.89g，16.66mmol)和K2CO3(3.29g，23.80mmol)。将混合物于80℃搅拌3小时。将混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1:1)纯化，得到标题化合物(5.7g，12.67mmol，79.86％收率)。MS(ESI)：C21H22ClFN4O4的质量计算值为448.1；m/z实测值为449.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.31(m,5H),5.30(td,J＝6.3,12.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.54(s,2H),3.85(q,J＝7.2Hz,2H),1.41(d,J＝6.2Hz,6H),1.37-1.31(m,3H)。
步骤D：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-氯- N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟烟酰胺。向冷却至0℃的6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-5-氟烟酸异丙酯(200mg，0.466mmol)和2-氯-6-氟苯胺(129mg，0.891mmol)的DCM(2mL)溶液中加入三甲基铝(2M的THF溶液，0.091mL，1.8mmol)。将反应于0℃搅拌30分钟，并于60℃搅拌18小时。在0℃时通过加入MeOH(1mL)将反应混合物淬灭，浓缩，并通过柱色谱(SiO2，庚烷:EtOAc＝1:0至1:1)纯化，得到白色固体状标题产物(189mg，0.354mmol，79％)。MS(ESI)：C24H19Cl2F2N5O3的质量计算值为534.1；m/z实测值为534.1[M+H]+。
步骤E：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(异丙基氨基)烟酰胺。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-氯-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟烟酰胺(189mg，0.354mmol)的DMSO(18.9mL)溶液中加入异丙胺(209mg，3.54mmol)、TEA(0.147mL，1.06mmol)和CsF(161mg，1.06mmol)。将反应在微波中加热至130℃持续3小时。将反应物在EtOAc(100mL)中稀释并用盐水(3×75mL)洗涤。将有机物干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝1/0至100/1)纯化，得到白色固体状标题产物(108mg，0.194mmol，55％收率)。MS(ESI)：C27H27ClF2N6O3的质量计算值为557.0；m/z实测值为557.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(br d,J＝6.85Hz,1H),7.87(d,J＝9.78Hz,1H),7.63(s,1H),7.27-7.41(m,6H),7.20-7.25(m,1H),7.09-7.19(m,1H),4.61(s,2H),4.53(s,2H),4.22-4.35(m,1H),3.79(q,J＝7.34Hz,2H),1.21-1.31(m,9H)。
步骤F：7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(异丙基氨基)烟酰胺(43mg，0.077mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(7.3mg，0.039mmol)和1,3,5-三氧杂环己烷(300mg，3.33mmol)。将反应加热至回流持续2小时。将反应物在EtOAc(75mL)中稀释并用盐水(2×30mL)洗涤。将有机物干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝1/0至2/3)纯化，得到白色固体状标题产物(108mg，0.194mmol，55％收率)。MS(ESI)：C28H27ClF2N6O3的质量计算值为569.0；m/z实测值为569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝9.29Hz,1H),7.30-7.43(m,7H),7.07-7.21(m,1H),4.92-5.00(m,J＝6.80,6.80,13.70Hz,1H),4.79-4.92(m,2H),4.61(s,2H),4.54(s,2H),3.86(q,J＝7.17Hz,2H),1.36(t,J＝7.34Hz,3H),1.28-1.31(m,J＝6.80Hz,3H),1.23(d,J＝6.85Hz,3H)。
步骤G：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。将7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(44mg，0.077mmol)的TFA(2mL)溶液加热至70℃持续18小时。将反应物浓缩并用DCM(4mL)和1N NaOH(4mL)稀释。将水相用DCM(3×4mL)萃取。将有机物干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝1/0至1/5)纯化，得到白色固体状标题产物(17mg，0.036mmol，37％收率)。MS(ESI)：C21H21ClF2N6O3的质量计算值为478.9；m/z实测值为479.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝9.29Hz,1H),7.31-7.37(m,2H),7.12-7.20(range,1H),4.96(td,J＝6.66,13.57Hz,1H),4.77-4.90(m,2H),4.68(s,2H),3.91(q,J＝7.17Hz,2H),1.42(t,J＝7.09Hz,3H),1.27-1.31(m,3H),1.25(s,1H),1.23(d,J＝6.36Hz,3H)。
实施例6：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000641
步骤A：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺。
根据实施例5步骤E的代表性程序，不同的是使用四氢-2H-吡喃-4-胺代替异丙胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H29ClF2N6O4的质量计算值为599.0；m/z实测值为599.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),8.24(d,J＝9.29Hz,1H),7.31-7.44(m,6H),7.22-7.30(m,2H),7.06-7.19(m,1H),4.61(s,3H),4.52(s,2H),4.06-4.23(m,2H),3.74-3.91(m,5H),3.63-3.73(m,2H),1.92-2.14(m,4H),1.35(t,J＝7.09Hz,3H)。
步骤B：7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)- 酮。根据实施例5步骤F的代表性程序，不同的是使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰胺代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(异丙基氨基)烟酰胺，来制备标题化合物。MS(ESI)：C30H29ClF2N6O4的质量计算值为611.0；m/z实测值为611.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.80Hz,1H),7.30-7.41(m,7H),7.12-7.25(m,1H),4.83-4.93(m,2H),4.70-4.83(m,1H),4.63(s,2H),4.54(s,2H),3.99-4.06(m,2H),3.85(q,J＝7.17Hz,2H),3.48-3.58(m,2H),1.78-1.90(m,3H),1.65-1.78(m,1H),1.36(t,J＝7.09Hz,3H)。
步骤C：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2, 4-三唑-1-基)-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。根据实施例5步骤G的代表性程序，不同的是使用7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮代替7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H23ClF2N6O4的质量计算值为520.9；m/z实测值为521.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝9.29Hz,1H),7.28-7.41(m,2H),7.13-7.24(m,1H),4.82-4.93(m,2H),4.71-4.82(m,1H),4.69(d,J＝6.36Hz,2H),3.98-4.09(m,2H),3.91(q,J＝7.34Hz,2H),3.49-3.60(m,2H),2.25(t,J＝6.36Hz,1H),1.81-1.89(m,3H),1.61-1.80(m,1H),1.43(t,J＝7.09Hz,3H)。
实施例7：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丁基-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000651
步骤A：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-6-氟苯基)-2-(环丁基氨基)-5-氟烟酰胺。
根据实施例5步骤E的代表性程序，不同的是使用环丁胺代替异丙胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H27ClF2N6O3的质量计算值为569.0；m/z实测值为569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.30-8.37(m,1H),8.06(d,J＝9.29Hz,1H),7.29-7.44(m,5H),7.17-7.25(m,2H),7.05-7.15(m,1H),4.60(s,2H),4.52(s,3H),3.52-3.74(m,2H),2.29-2.47(m,2H),1.80-2.00(m,2H),1.64-1.77(m,2H),1.06-1.20(m,3H)。
步骤B：7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丁基-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。根据实施例5步骤F的代表性程序，不同的是使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-(环丁基氨基)-5-氟烟酰胺代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(异丙基氨基)烟酰胺，来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H27ClF2N6O3的质量计算值为581.0；m/z实测值为581.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝9.29Hz,1H),7.29-7.46(m,7H),7.08-7.21(m,1H),5.25-5.33(m,1H),4.82-4.83(m,1H),4.87(s,1H),4.68-4.82(m,1H),4.62(s,2H),4.54(s,2H),4.07-4.18(m,1H),3.78-3.92(m,2H),2.26-2.45(m,2H),2.06-2.25(m,2H),1.63-1.82(m,2H),1.36(t,J＝7.09Hz,3H),1.18-1.30(m,2H)。
步骤C：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丁基-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。根据实施例5步骤G的代表性程序，不同的是使用7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丁基-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮代替7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21ClF2N6O3的质量计算值为490.9；m/z实测值为591.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝9.29Hz,1H),7.31-7.37(m,2H),7.10-7.24(m,1H),4.85-4.91(m,2H),4.72-4.84(m,1H),4.68(d,J＝6.36Hz,2H),3.91(q,J＝7.01Hz,2H),2.26-2.41(m,2H),2.06-2.24(m,3H),1.66-1.77(m,2H),1.42(t,J＝7.34Hz,3H)。
实施例8：(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4 (1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000671
步骤A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)烟酰胺。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)-2-氯-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟烟酰胺(20mg，0.037mmol)的DMSO(0.5mL)溶液中加入氟化铯(8mg，0.055mmol)和(S)-2-氨基-1,1,1-三氟丙烷(200mg，1.77mmol)。将反应与120℃加热18小时。将反应物在EtOAc(100mL)中稀释并用盐水(3×75mL)洗涤。将有机物干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝1/0至3/2)纯化，得到淡黄色固体状标题产物(15.5mg，0.254mmol，68％收率)。MS(ESI)：C27H24ClF5N6O3的质量计算值为611.0；m/z实测值为611.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.44(d,J＝9.29Hz,1H),8.15(d,J＝9.29Hz,1H),7.29-7.43(m,5H),7.21-7.26(m,2H),7.09-7.16(m,1H),5.11(qd,J＝7.32,15.22Hz,1H),4.60(s,2H),4.51(s,2H),3.62(sxt,J＝7.53Hz,2H),1.37(d,J＝6.85Hz,3H),1.13(t,J＝7.34Hz,3H)。
步骤B：(S)-7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4 (1H)-酮。根据实施例5步骤F的代表性程序，不同的是使用(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)烟酰胺代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(异丙基氨基)烟酰胺，来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H24ClF5N6O3的质量计算值为623.0；m/z实测值为623.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.80Hz,1H),7.34-7.41(m,6H),7.08-7.28(m,2H),5.49-5.63(m,1H),4.86-5.05(m,2H),4.62(s,2H),4.50-4.57(m,2H),3.86(q,J＝7.17Hz,2H),1.49(dd,J＝7.34,17.61Hz,3H),1.36(t,J＝7.34Hz,3H)。
步骤C：(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H- 1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)- 酮。根据实施例5步骤D的代表性程序，不同的是使用(S)-7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮代替7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮，来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H18ClF5N6O3的质量计算值为532.9；m/z实测值为533.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(br d,J＝8.80Hz,1H),7.38-7.58(m,2H),7.25-7.38(m,1H),5.55-5.71(m,1H),5.13-5.30(m,1H),4.97-5.12(m,1H),4.62(s,2H),3.82-4.02(m,2H),1.51(br dd,J＝7.09,16.63Hz,3H),1.34-1.45(m,3H)。
实施例9：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丙基-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000681
步骤A：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-6-氟苯基)-2-(环丙基氨基)-5-氟烟酰胺。
根据实施例5步骤E的代表性程序来制备标题化合物。MS(ESI)：C27H25ClF2N6O3的质量计算值为554.2；m/z实测值为555.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(br s,1H)7.93(d,J＝9.29Hz,1H)7.82(br d,J＝3.91Hz,1H)7.31-7.42(m,5H)7.13(t,J＝8.56Hz,1H)4.61(s,2H)4.53(s,2H)3.75(br d,J＝6.85Hz,2H)2.95(br d,J＝3.42Hz,1H)1.25(t,J＝7.34Hz,3H)0.76(br d,J＝6.85Hz,2H)0.47-0.58(m,2H)。
步骤B：7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丙基-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。根据实施例5步骤F的代表性程序来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H25ClF2N6O3的质量计算值为566.2；m/z实测值为567.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.80Hz,1H)7.36-7.40(m,4H)7.33(q,J＝2.93Hz,3H)7.11-7.19(m,1H)4.92-4.99(m,1H)4.83-4.88(m,1H)4.62(s,2H)4.54(s,2H)3.86(q,J＝7.34Hz,2H)2.62-2.73(m,1H)1.64(br s,1H)1.36(t,J＝7.09Hz,3H)1.20-1.31(m,3H)0.93-1.01(m,1H)0.85-0.92(m,2H)0.82(br d,J＝2.93Hz,2H)。
步骤C：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丙基-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。根据实施例5步骤G的代表性程序来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H19ClF2N6O3的质量计算值为476.1；m/z实测值为477.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.37(m,2H)7.15(s,1H)4.93-4.98(m,1H)4.84-4.88(m,1H)4.69(d,J＝6.36Hz,2H)3.91(q,J＝7.01Hz,2H)2.62-2.71(m,1H)2.00-2.06(m,1H)1.42(t,J＝7.09Hz,3H)0.81(br s,4H)。
实施例10：外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960000701
步骤A：4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
向5-[(苄氧基)甲基]-4-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(8g，34.3mmol，1.0当量)的甲醇(200mL)溶液中加入Pd/C(2g)。将所得混合物保持在氢气下并在室温下搅拌6小时。然后将所得混合物过滤并将滤液浓缩，得到白色固体状粗产物4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(4.3g，88％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),5.55(t,J＝5.50Hz,1H),4.32(d,J＝5.50Hz,2H),3.64(q,J＝6.97Hz,2H),1.18(t,J＝6.97Hz,3H)
步骤B：5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4- 三唑-3-酮。
向4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(2.40g，16.8mmol，1.0当量)的DCM(50mL)溶液中加入叔丁基氯二苯基硅烷(6.9mL，25mmol，1.5当量)和咪唑(2.28g，33.5mmol，1.1当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(100mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3×100mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(50％-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到白色固体状5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(4.9g，76％收率)。LCMS(ES-API)：C21H27N3O2Si的质量计算值为381.2；m/z实测值为382.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),7.61-7.72(m,4H),7.32-7.54(m,6H),4.54(s,2H),3.84(q,J＝7.34Hz,2H),1.33(t,J＝7.34Hz,3H),1.07(s,9H)
步骤C：6-溴-4-碘异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴异喹啉-1(2H)-酮(2.90g，12.9mmol)的无水乙腈(50mL)悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)(4.40g，19.4mmol)。在氮气下将反应混合物于80℃加热并搅拌2小时，然后冷却至25℃。将混合物通过烧结漏斗过滤，收集沉淀物，用水洗涤，并真空干燥，得到棕色固体状所需产物(3.5g，粗制物，77％)，该粗制物无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ES-API)：C9H5BrINO的质量计算值为348.9；m/z实测值为349.8[M+H]+。
步骤D：6-溴-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-4-碘异喹啉-1(2H)-酮(0.7g，2mmol)和Cs2CO3(3.3g，10mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)、乙醇(20mL)和水(10mL)混合物中分别加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.7g，1mmol)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(1.3g，4mmol)。将反应混合物用氮气脱气，然后于25℃搅拌24小时。将混合物倒入水(50mL)中。将水相用乙醚(100mL)和乙酸乙酯(EtOAc)(100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(SiO2，10％-70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(0.12g，23％收率)。LCMS(ES-API)：C12H10BrNO的质量计算值为263.0；m/z实测值为264.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.15(br s,1H),8.30(d,J＝8.42Hz,1H),7.85(d,J＝1.59Hz,1H),7.62(br dd,J＝1.59,8.42Hz,1H),7.06(s,1H),5.37(s,1H),5.09(s,1H),2.11(s,3H)ppm。
步骤E：6-溴-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(120mg，0.45mmol)和3-氟苯基硼酸(191mg，1.4mmol)的二氯甲烷(DCM)(20mL)和三乙胺(3mL)混合物中加入乙酸铜(II)(82.5mg，0.45mmol)和吡啶(0.11mL，1.36mmol)。将反应混合物于25℃搅拌18小时。将混合物通过硅胶垫过滤并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液浓缩。将残余物通过色谱法(SiO2，20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到油状所需粗制产物(118mg，72％)。LCMS(ES-API)：C18H13BrFNO的质量计算值为358.0；m/z实测值为358.0[M]+。
步骤F：6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(114mg，0.32mmol)和K3PO4(338mg，1.6mmol)的无水1,4-二氧杂环己烷(6mL)混合物中分别加入5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(304mg，0.8mmol)、CuI(60mg，0.32mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(45mg，0.32mmol)。在氮气下将混合物于95℃缓慢加热并搅拌2小时，然后冷却至25℃，并加入水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(125mg，60％)。LCMS(ES-API)：C39H39FN4O3Si的质量计算值为658.3；m/z实测值为659.4[M+H]+。
步骤G：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3- 氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(92mg，0.14mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中加入四丁基氟化铵(0.14mL，0.14mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(1M)。将反应混合物于25℃搅拌0.5小时。将混合物用H2O(15mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(30％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(C18柱，10％-90％梯度MeCN的水溶液)进一步纯化，得到白色固体状标题化合物(35mg，收率60％)。LCMS(ES-API)：C23H21FN4O3的质量计算值为420.2；m/z实测值为421.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(br s,2H),8.15(br d,J＝9.09Hz,1H),7.55-7.59(m,1H),7.49(br d,J＝9.60Hz,1H),7.25-7.42(m,3H),5.40(br s,1H),5.17(s,1H),4.53(s,2H),3.81(q,J＝6.87Hz,2H),2.14(s,3H),1.29(br t,J＝6.87Hz,3H)ppm。
步骤H：外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。向6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)异喹啉-1(2H)-酮(35mg，0.08mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入Pd/C(18mg，10％)。将混合物用氢气脱气并置换3次。然后在氢气气氛(15psi)下将反应混合物于25℃搅拌12小时。将混合物通过短
Figure BDA0003200426960000734
垫过滤。将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(C18柱，10％-90％梯度MeCN的水溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(15mg，收率42％)。LCMS(ES-API)：C23H25FN4O3的质量计算值为424.2；m/z实测值为425.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94-8.10(m,2H),7.92(s,1H),7.45-7.51(m,1H),7.31(br d,J＝11.12Hz,1H),7.26(br d,J＝8.08Hz,1H),7.11(brt,J＝8.34Hz,1H),5.82(br s,1H),4.51(s,2H),4.27(br d,J＝10.61Hz,1H),3.59-3.98(m,3H),1.92-2.16(m,1H),1.28(br t,J＝6.82Hz,3H),0.92(br d,J＝6.57Hz,3H),0.88(br d,J＝6.57Hz,3H)ppm。
实施例11：外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960000731
步骤A：N-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-亚胺。在0℃时，向2-氯-6-氟苯胺(2.9g，20mmol)和3-甲基-2-丁烯醛(2g，23.9mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(8.3mL，60mmol)，之后滴加TiCl4(3g，16mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后升温至25℃并搅拌4小时。将混合物通过短
Figure BDA0003200426960000733
垫过滤，并将滤液在二氯甲烷和水之间分配。将有机层分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩，得到黄色油状所需粗产物(3.3g，78％)，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J＝2.20,9.66Hz,1H),7.20(d,J＝7.83Hz,1H),6.94-7.09(m,2H),6.32(br d,J＝9.66Hz,1H),5.30(s,1H),2.00(s,6H)。
步骤B：2-氯-6-氟-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯胺。在25℃时，向粗制N-(2-氯-6-氟苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-亚胺(3.3g，15.6mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入NaBH4(0.59g，15.6mmol)，间隔1小时后加入另一批NaBH4(0.59g，15.6mmol)。共加入三当量的NaBH4(1.8g，47mmol)。将反应混合物于25℃搅拌16小时。将混合物浓缩至干。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(5％-25％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到黄色油状所需产物(收率，1.9g，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(br d,J＝7.58Hz,1H),6.83-6.97(m,1H),6.55-6.73(m,1H),5.32(br s,1H),3.91(br d,J＝6.57Hz,2H),3.82(br s,1H),1.73(s,3H),1.68(s,3H)ppm。
步骤C：4-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-碘-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯甲酰胺。向装有4-溴-2-碘苯甲酸(2.5g，7.7mmol)的烧瓶中加入SOCl2(7mL)。将混合物于80℃加热15分钟，然后冷却至25℃并浓缩，得到灰白色固体状粗制4-溴-2-碘苯甲酰氯。将粗制4-溴-2-碘苯甲酰氯溶于二氯甲烷(10mL)中，然后在0℃时缓慢滴加到预冷却的2-氯-6-氟-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯胺(1.1g，5.1mmol)和三乙胺(2.1mmol，15mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中，之后加入催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)(6mg，0.05mmol)。将反应混合物升温并于25℃搅拌3小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到棕色油状所需粗产物(2.4g，89％)。LCMS(ES-API)：C18H15BrClFINO的质量计算值为520.9；m/z实测值为522.0[M+H]+。
步骤D：外消旋-6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1 (2H)-酮。在25℃时，向4-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-碘-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯甲酰胺)-酮(1.2g，2.3mmol)、四丁基溴化铵(2.2g，6.9mmol)和乙酸钾(0.45g，4.6mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物中加入乙酸钯(II)(0.51g，2.3mmol)。在氮气下将反应混合物于80℃加热并搅拌2小时，然后冷却至25℃，并加入水(100mL)。将混合物用乙醚(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(30％-60％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(395mg，43％)。LCMS(ES-API)：C18H14BrClFNO的质量计算值为393.0；m/z实测值为394.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝7.83Hz,1H),7.55(br d,J＝8.31Hz,1H),7.39(s,1H),7.27-7.33(m,2H),7.08-7.16(m,1H),5.16(br d,J＝1.47Hz,1H),4.87,4.77(2s,1H),3.76-4.04(m,3H),1.84,1.81(2s,3H)ppm.
步骤E：外消旋-6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉- 1(2H)-酮。向外消旋-6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(330mg，0.84mmol)和K3PO4(532mg，2.5mmol)的无水1,4-二氧杂环己烷(8mL)混合物中分别加入5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(638mg，1.7mmol)、CuI(159mg，0.84mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(119mg，0.84mmol)。在氮气下将反应混合物于95℃缓慢加热并搅拌3小时，然后冷却至25℃，并加入水(40mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(0％-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色泡沫状所需产物(290mg，50％)。LCMS(ES-API)：C39H40ClFN4O3Si的质量计算值为694.3；m/z实测值为695.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(br d,J＝9.09Hz,1H),7.94(br d,J＝4.55Hz,2H),7.69(br d,J＝7.07Hz,4H),7.37-7.51(m,7H),7.29(br d,J＝7.07Hz,2H),7.11(br t,J＝7.58Hz,1H),5.14(br d,J＝4.04Hz,1H),4.86,4.75(2s,1H),4.66(s,2H),3.84-4.05(m,5H),1.87,1.84(2s,3H),1.37(br t,J＝6.82Hz,4H),1.09(s,9H)ppm。
步骤F：外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。向外消旋-6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氟-6-氟苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(280mg，0.4mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中加入四丁基氟化铵(0.4mL，0.4mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(1M)。将反应混合物于25℃搅拌0.5小时。将混合物用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(50％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(C18柱，20％-80％梯度MeCN的水溶液)进一步纯化，得到白色固体状标题化合物(130mg，收率70％)。LCMS(ES-API)：C23H22ClFN4O3的质量计算值为456.1；m/z实测值为457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(br d,J＝9.09Hz,1H),7.98(br s,2H),7.27-7.35(m,2H),7.06-7.16(m,1H),5.15(br d,J＝4.04Hz,1H),4.85,4.75(2s,1H),4.68(s,2H),3.97-4.07(m,1H),3.84-3.95(m,4H),1.87,1.84(2s,3H),1.40(brt,J＝7.07Hz,3H)ppm。
实施例12：外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-2-(2-氟苯基)-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960000761
向外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(实施例2，60mg，0.13mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(28mg，10％)。将混合物用氢气脱气并置换3次。然后在氢气气氛(15psi)下将反应混合物于25℃搅拌6小时。将混合物通过短
Figure BDA0003200426960000762
垫过滤。将滤液浓缩。将残余物通过第一色谱法(30％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(C18柱，20％-80％梯度MeCN的水溶液)进一步纯化，得到白色固体状标题化合物(23mg，收率41％)。LCMS(ES-API)：C23H25FN4O3的质量计算值为424.2；m/z实测值为425.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.59Hz,1H),7.99(s,1H),7.94(br d,J＝8.59Hz,1H),7.27-7.42(m,2H),7.11-7.23(m,2H),4.68(s,2H),4.23(br d,J＝12.63Hz,1H),3.90(br q,J＝6.91Hz,2H),3.78(br d,J＝12.63Hz,1H),2.63(br s,1H),2.14-2.29(m,1H),1.41(br t,J＝6.91Hz,3H),1.04(br d,J＝6.57Hz,3H),0.89(br d,J＝6.57Hz,3H)ppm。
实施例13：外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960000771
在制备外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氟苯基)-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(实施例3)过程中，得到标题化合物作为第二产物：白色固体(21mg，收率35％)。LCMS(ES-API)：C23H24ClFN4O3的质量计算值为458.2；m/z实测值为459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.23(m,1H),8.00(s,1H),7.95(br d,J＝8.08Hz,1H),7.28-7.36(m,2H),7.04-7.19(m,1H),4.69(s,2H),4.08-4.36(m,1H),3.80-3.99(m,2H),3.65-3.74(m,1H),2.55-2.77(m,1H),2.21-2.50(m,1H),1.41(br t,J＝7.07Hz,3H),1.06(br d,J＝6.57Hz,3H),0.94(br d,J＝6.57Hz,3H)ppm。
实施例14：外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-2-(3-氟苯基)-4-苯基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960000772
步骤A：6-溴-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-4-碘异喹啉-1(2H)-酮(实施例1步骤A，0.55g，1.7mmol)和Cs2CO3(1.3g，3.9mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)混合物中分别加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.22g，0.31mmol)和苯基硼酸(0.29g，2.4mmol)。将反应混合物用氮气脱气，然后于85℃加热。将混合物冷却至25℃并通过短硅胶垫过滤。用乙酸乙酯洗涤硅胶。将合并的滤液浓缩。将残余物通过色谱法(SiO2，10％-70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(0.16g，33％收率)。LCMS(ES-API)：C15H10BrNO的质量计算值为299.0；m/z实测值为298.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(br d,J＝4.04Hz,1H),8.21(d,J＝8.59Hz,1H),7.71(br d,J＝8.59Hz,1H),7.56(s,1H),7.41-7.53(m,5H),7.18(br d,J＝5.56Hz,1H)ppm。
步骤B：6-溴-2-(3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(160mg，0.53mmol)和3-氟苯基硼酸(224mg，1.6mmol)的二氯甲烷(DCM)(20mL)和三乙胺(2mL)混合物中加入乙酸铜(II)(48mg，0.26mmol)和吡啶(0.13mL，1.6mmol)。将反应混合物于25℃搅拌48小时。将混合物通过短硅胶垫过滤，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤硅胶。将滤液浓缩。将残余物通过色谱法(SiO2，20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到黄色无定形凝胶状所需粗制产物(180mg，86％)。LCMS(ES-API)：C21H13BrFNO的质量计算值为393.0；m/z实测值为394.0[M+H]+。
步骤C：6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。向6-溴-2-(3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.25mmol)和K3PO4(161mg，0.7mmol)的无水1,4-二氧杂环己烷(6mL)混合物中分别加入5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(194mg，0.5mmol)、CuI(48mg，0.25mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(36mg，0.25mmol)。在氮气下将混合物于95℃缓慢加热并搅拌2小时，然后冷却至25℃，并加入水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(20％-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需产物(120mg，68％)。LCMS(ES-API)：C42H39FN4O3Si的质量计算值为694.3；m/z实测值为695.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝8.59Hz,1H),8.28(s,1H),8.15(br d,J＝8.59Hz,1H),7.66(br d,J＝7.07Hz,4H),7.34-7.53(m,12H),7.27-7.33(m,2H),7.08-7.19(m,2H),4.62(s,2H),3.88(br q,J＝6.82Hz,2H),1.34(br t,J＝6.82Hz,3H),1.07(s,9H)ppm.
步骤D：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3- 氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(120mg，0.17mmol)的四氢呋喃(THF)(10mL)溶液中加入四丁基氟化铵(0.17mL，0.17mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(1M)。将反应混合物于25℃搅拌0.5小时。将混合物用H2O(15mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(30％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色固体状所需标题化合物(50mg，收率63％)。LCMS(ES-API)：C26H21FN4O3的质量计算值为456.2；m/z实测值为457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.65(m,1H),8.30(s,1H),8.20(br d,J＝8.59Hz,1H),7.39-7.56(m,6H),7.28-7.32(m,2H),7.17(s,1H),7.10-7.16(m,1H),4.64(brd,J＝6.19Hz,2H),3.86(q,J＝7.07Hz,2H),2.27(t,J＝6.19Hz,1H),1.37(br t,J＝7.07Hz,3H)ppm.
步骤E：外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-2-(3-氟苯基)-4-苯基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。向6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(20mg，0.04mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入Pd/C(23mg，10％)。将混合物用氢气脱气并置换3次。然后在氢气气氛(15psi)下将反应混合物于25℃搅拌18小时。将混合物通过短
Figure BDA0003200426960000791
垫过滤。将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(C18柱，20％-80％梯度MeCN的水溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(7mg，收率35％)。LCMS(ES-API)：C26H23FN4O3的质量计算值为458.2；m/z实测值为459.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.35(m,1H),8.07(br d,J＝9.09Hz,1H),7.83(s,1H),7.29-7.37(m,4H),7.18(br d,J＝7.07Hz,2H),6.84-6.98(m,3H),4.64(s,2H),4.45(br s,1H),4.29-4.39(m,1H),4.02(dd,J＝5.56,12.13Hz,1H),3.85(q,J＝7.24Hz,2H),1.36(t,J＝7.24Hz,4H)ppm.
实施例15：(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(戊-2-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000801
步骤A：(S)-4-溴-5-氟-2-(戊-2-基氨基)苯甲腈。向4-溴-2,5-二氟苄腈(1g，4.59mmol)的NMP(5mL)溶液中加入(S)-戊-2-胺(850.63mg，6.88mmol，HCl盐)和DIPEA(1.78g，13.76mmol，2.40mL)。将混合物于100℃搅拌24小时。将混合物倒入水(50mL)中。将水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/0)纯化，得到白色固体状标题化合物(1.6g，3.93mmol，43％收率，70％纯度)。MS(ESI)：C12H14BrFN2的质量计算值为284.0；m/z实测值为285.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝6.0Hz,1H),5.78(d,J＝8.8Hz,1H),3.78-3.67(m,1H),1.72-1.61(m,1H),1.56-1.37(m,3H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H),1.00-0.95(m,3H)。
步骤B：(S)-4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(戊-2-基氨基)苯甲腈向(S)-4-溴-5-氟-2-(戊-2-基氨基)苯甲腈(1.4g，3.44mmol)的二氧杂环己烷(40mL)溶液中加入3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(实施例1步骤B，1.04g，4.47mmol)、Cs2CO3(2.02g，6.19mmol)、KI(399.35mg，2.41mmol)、反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(293.31mg，2.06mmol)和CuI(327.26mg，1.72mmol)。将混合物用N2脱气并置换，并于100℃搅拌16小时。将混合物过滤，并且将滤液真空浓缩。将残余物通过反相HPLC(条件A)纯化，得到黄色油状标题化合物(1.2g，2.22mmol，64.64％收率，81％纯度)。MS(ESI)：C24H28FN5O2的质量计算值为437.2；m/z实测值为438.2[M+H]+。
步骤C.(S)-4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-5-氟-2-(戊-2-基氨基)苯甲酸。向(S)-4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(戊-2-基氨基)苯甲腈(1.2g，2.22mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入NaOH溶液(4.04g，22.2mmol，22％)。将反应混合物于100℃搅拌16小时。将混合物倒入水(100mL)中，并加入HCl(1N)调节至pH6。将水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)纯化，得到黄色油状标题化合物(730mg，1.60mmol，72％收率)。MS(ESI)：C24H29FN4O4的质量计算值为456.2；m/z实测值为457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.70(d,J＝11.6Hz,1H),7.34-7.26(m,5H),6.87(br d,J＝5.8Hz,1H),4.54(s,2H),4.45(s,2H),3.79(q,J＝7.4Hz,2H),3.53-3.44(m,1H),1.60-1.32(m,4H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.22-1.14(m,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤D：(S)-7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-6-氟-1-(戊-2-基)-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮。在0℃时，向(S)-4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(戊-2-基氨基)苯甲酸(350mg，766.69μmol)的DCM(3mL)溶液中加入三光气(455.03mg，1.53mmol)。将反应混合物升温至30℃，并于30℃搅拌18小时。将混合物倒入水(100mL)中，并加入HCl(1N)调节至pH6。将混合物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/1)快速纯化，得到黄色油状标题化合物(170mg，281.86μmol，37％收率，80％纯度)。MS(ESI)：C25H27FN4O5的质量计算值为482.2；m/z实测值为483.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.99(d,J＝10.0Hz,1H),7.91(br d,J＝4.0Hz,1H),7.44-7.34(m,5H),4.65(s,2H),4.55(s,2H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),2.26-2.15(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.41-1.28(m,6H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤E：(S)-4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(戊-2-基氨基)苯甲酰胺。在N2下，在15℃时，向2-氯-6-氟-苯胺(61.54mg，422.80μmol)的甲苯(2mL)溶液中加入AlMe3(2M，281.86μL)。将混合物于15℃搅拌0.5小时。然后加入(S)-7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(戊-2-基)-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(170mg，281.86μmol)的甲苯(1mL)溶液。将混合物于50℃搅拌16小时。将混合物倒入HCl(1N，20mL)中并搅拌3分钟。将水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)纯化，得到青色固体状标题化合物(127mg，217.45μmol，77％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C30H32ClF2N5O3的质量计算值为583.2；m/z实测值为584.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.53-7.46(m,1H),7.43-7.33(m,7H),7.30-7.27(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.95(d,J＝6.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),3.85(q,J＝7.2Hz,2H),3.51(br s,1H),1.59-1.57(m,2H),1.49-1.41(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤F：(S)-7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(戊-2-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
向(S)-4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(戊-2-基氨基)苯甲酰胺(107mg，183.20μmol)的EtOH(1mL)溶液中加入HCHO(148.67mg，1.83mmol，136.40μL，37％纯度)。在微波管中将混合物于110℃搅拌3小时。将混合物倒入水中(30mL)。将水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油状标题化合物(170mg，粗制物)。MS(ESI)：C31H32ClF2N5O3的质量计算值为595.2；m/z实测值为596.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.90(d,J＝10.6Hz,1H),7.44-7.28(m,7H),7.20-7.06(m,2H),4.94(s,2H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),3.89-3.82(m,2H),3.71-3.69(m,1H),1.68-1.58(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.38-1.34(m,3H),1.26-1.24(m,3H),0.95-0.88(m,3H)。
步骤G：(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H- 1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(戊-2-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。将(S)-7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(戊-2-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(170mg，粗制物)在TFA(1.5mL)中的混合物于80℃搅拌12小时。将混合物浓缩并通过反相HPLC(方法A)纯化，得到白色固体状标题化合物(20.94mg，41.39μmol，100％纯度)。MS(ESI)：C24H26ClF2N5O3的质量计算值为505.2；m/z实测值为506.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.90(d,J＝10.8Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.19(dd,J＝1.8,5.8Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),4.83-4.70(m,2H),4.67(br d,J＝4.4Hz,2H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.86-3.79(m,1H),2.13(br s,1H),1.68-1.59(m,1H),1.50-1.38(m,6H),1.23(dd,J＝6.8,19.4Hz,3H),0.94-0.88(m,3H)。
实施例16：(S)-1-(仲丁基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000831
步骤A：2,4,5-三氟苯甲酰氯。在N2下，在25℃时，向2,4,5-三氟苯甲酸(4g，22.72mmol)的DCM(35mL)溶液中加入DMF(17μL)和(COCl)2(4.32g，34.07mmol，2.98mL)的DCM(5mL)溶液。将混合物于25℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到黄色固体状标题化合物(4.4g，粗制物)，其直接用于下一步骤。
步骤B：N-(2-氯-6-氟苯基)-2,4,5-三氟苯甲酰胺。向2-氯-6-氟-苯胺(3.86g，26.53mmol)和吡啶(8.74g，110.53mmol)的DCM(45mL)混合物中加入2,4,5-三氟苯甲酰氯(4.30g，22.11mmol)的DCM(5mL)溶液。将混合物于25℃搅拌16小时。通过加入H2O(70mL)将反应混合物淬灭。将混合物用DCM(60mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物用石油醚/乙酸乙酯(10:1，30mL)研磨，得到白色固体状标题化合物(5.6g，18.44mmol，83.43％收率)。MS(ESI)：C13H6ClF4NO的质量计算值为303.0；m/z实测值为304.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.06(ddd,J＝7.2,8.9,10.4Hz,2H),7.33-7.27(m,2H),7.19-7.06(m,2H)。
步骤C：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-6-氟苯基)-2,5-二氟苯甲酰胺。向N-(2-氯-6-氟-苯基)-2,4,5-三氟-苯甲酰胺(500mg，1.65mmol)和3-(苄氧基甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-酮(423.38mg，1.82mmol)的DMSO(10mL)混合物中加入K2CO3(274mg，1.98mmol)。将混合物于80℃搅拌28小时。在0℃时通过加入1N HCl(20mL)将反应混合物淬灭，并用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，得到标题化合物。MS(ESI)：C25H20ClF3N4O3的质量计算值为516.1；m/z实测值为517.2[M+H]+。
步骤D：(S)-4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-2-(仲丁基氨基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟苯甲酰胺。在密封管中，将4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-2,5-二氟苯甲酰胺(416mg，804μmol)的(2S)-丁-2-胺(1g，13.67mmol，1.37mL)混合物于140℃加热16小时。通过加入H2O(20mL)将反应混合物淬灭，然后用EtOAc(25mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化，得到黄色固体状标题化合物(272mg，343.56μmol，42.72％收率，72％纯度)。MS(ESI)：C29H30ClF2N5O3的质量计算值为569.2；m/z实测值为570.2[M+H]+。
步骤E：(S)-7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-1-(仲丁基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。向(S)-4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(仲丁基氨基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟苯甲酰胺(120mg，151μmol)的EtOH(2mL)溶液中加入甲醛(123.02mg，1.52mmol，112.86μL，37％纯度)。将混合物于80℃搅拌16小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到无色油状标题化合物(75mg，100.51μmol，66.31％收率，78％纯度)。MS(ESI)：C30H30ClF2N5O3的质量计算值为581.2；m/z实测值为582.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92(d,J＝10.8Hz,1H),7.43-7.34(m,5H),7.34-7.28(m,2H),7.21-7.10(m,2H),4.92-4.66(m,2H),4.62(s,2H),4.56-4.49(m,2H),3.87(q,J＝7.2Hz,2H),3.76-3.62(m,1H),1.75-1.63(m,1H),1.30-1.10(m,6H),1.00(td,J＝7.4,11.6Hz,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,2H)。
步骤F：(S)-1-(仲丁基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。在N2下，在-78℃时，向(S)-7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-(仲丁基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(75mg，100.51μmol)的DCM(2mL)溶液中加入BCl3(1M，301μL)反应2小时。在-78℃时，加入另一BCl3(1M，201μL)反应0.5小时。在0℃时通过加入H2O(15mL)将反应混合物淬灭，然后用DCM(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相HPLC(条件A)纯化，得到白色固体状标题化合物(20.3mg，41.19μmol，41％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C23H24ClF2N5O3的质量计算值为491.2；m/z实测值为492.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.91(d,J＝10.7Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.22-7.10(m,2H),4.84-4.71(m,2H),4.69(brs,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.74(td,J＝7.0,14.0Hz,1H),2.09(br s,1H),1.74-1.57(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.24(dd,J＝6.7,19.6Hz,3H),0.99(td,J＝7.4,11.6Hz,3H)。
实施例17：(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(1-环己基乙基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)- 5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000861
以类似于实施例16的方式，但在步骤D中使用(S)-1-环己基乙胺代替(2S)-丁-2-胺来制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.90(d,J＝10.6Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.19-7.06(m,2H),4.84-4.73(m,2H),4.69(br d,J＝4.3Hz,2H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.58-3.34(m,1H),2.16-1.94(m,2H),1.85-1.62(m,4H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.30-1.09(m,6H),1.05-0.88(m,2H)。
实施例18：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丁基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000862
以类似于实施例16的方式，但在步骤D中使用2-甲基丙-1-胺代替(2S)-丁-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24ClF2N5O3的质量计算值为491.2；m/z实测值为492.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝10.8Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.14-7.10(m,2H),4.85-4.83(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.66(s,1H),3.93-3.88(m,2H),3.18-3.04(m,2H),2.22(s,1H),2.03-1.98(m,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,1H),1.01-0.98(m,6H)。
实施例19：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丁基-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000871
以类似于实施例16的方式，但在步骤D中使用环丁胺代替(2S)-丁-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H22ClF2N5O3的质量计算值为489.1；m/z实测值为490.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝10.8Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.19-7.12(m,2H),4.72-4.66(m,2H),3.98-3.87(m,3H),2.33-2.29(m,2H),2.16-2.11(m,2H),1.79-1.74(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,1H)。
实施例20：1-丁基-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000872
以类似于实施例16的方式，但在步骤D中使用丁-1-胺代替(2S)-丁-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H24ClF2N5O3的质量计算值为491.2；m/z实测值为492.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝10.6Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.16-7.11(m,2H),4.85-4.73(m,2H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),3.41-3.28(m,2H),2.12(t,J＝6.4Hz,1H),1.69-1.60(m,2H),1.45-1.38(m,5H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例21：3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(环己基甲基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000881
以类似于实施例16的方式，但在步骤D中使用环己基甲胺代替(2S)-丁-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C26H28ClF2N5O3的质量计算值为531.2；m/z实测值为532.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88(d,J＝10.6Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.16-7.07(m,2H),4.86-4.72(m,2H),4.67(br d,J＝4.8Hz,2H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),3.23-3.08(m,2H),2.13(br s,1H),1.88-1.80(m,2H),1.76-1.64(m,4H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.29-1.13(m,3H),1.02-0.90(m,2H)。
实施例22：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000882
以类似于实施例16的方式，但在步骤D中使用丙-1-胺代替(2S)-丁-2-胺来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H22ClF2N5O3的质量计算值为477.1；m/z实测值为478.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.89(d,J＝10.8Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.16-7.10(m,2H),4.86-4.74(m,2H),4.67(d,J＝6.2Hz,2H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.38-3.25(m,2H),2.16(t,J＝6.4Hz,1H),1.74-1.65(m,2H),1.42(t,J＝7.4Hz,3H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例23：(S)-1-(1-(1,3-二氧杂环己-2-基)乙基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4- 乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3- d]嘧啶-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000891
步骤A：(S)-(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯。在0℃时，向(S)-(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸苄酯(2g，9.56mmol)的DCM(80mL)混合物中加入DMP(4.46g，10.51mmol，3.26mL)。然后将混合物于0℃搅拌2小时。用饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)将反应混合物淬灭，然后用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到白色油状标题化合物(2.14g，粗制物)。
步骤B：(S)-(1-(1,3-二氧杂环己-2-基)乙基)氨基甲酸苄酯。向(S)-(1-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯(2.14g，10.33mmol)和丙烷-1,3-二醇(1.89g，24.78mmol)的DCM(80mL)溶液中加入对甲苯磺酸(甲基苯磺酸、PTSA或pTsOH)(711.32mg，4.13mmol)。将混合物于25℃搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)将反应混合物淬灭，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化，得到白色固体状标题化合物(1.75g，6.53mmol，63.24％收率，99％纯度)。MS(ESI)：C14H19NO4的质量计算值为265.1；m/z实测值为266.3[M+H]+。
步骤C.(S)-1-(1,3-二氧杂环己-2-基)乙胺。在N2气氛下，向N-[(1S)-1-(1,3-二氧杂环己-2-基)乙基]氨基甲酸苄酯(1.7g，6.41mmol)的THF(10mL)溶液中加入Pd/C(170mg)。将悬浮液用H2脱气并置换三次。在H2下，将混合物于25℃搅拌12小时。将反应混合物过滤。将滤液于25℃减压浓缩，得到4mL THF溶液，其直接用于下一步骤。
步骤D：(S)-2-((1-(1,3-二氧杂环己-2-基)乙基)氨基)-6-(3-((苄氧基)甲基)- 4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟烟酰胺。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟烟酰胺(200mg，374.29μmol)和(S)-1-(1,3-二氧杂环己-2-基)乙胺(6.40mmol，4mL THF溶液)的DMSO(4mL)混合物中加入CsF(227.42mg，1.50mmol)，之后加入DIPEA(145.12mg，1.12mmol)。将混合物于100℃搅拌12小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL×5)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化，得到白色固体状标题化合物(140mg，218.11μmol，58.27％收率，98％纯度)。MS(ESI)：C30H31F2N6O5Cl的质量计算值为628.2；m/z实测值为629.3[M+H]+。
步骤E：(S)-1-(1-(1,3-二氧杂环己-2-基)乙基)-7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基- 5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2, 3-d]嘧啶-4(1H)-酮。将(S)-2-((1-(1,3-二氧杂环己-2-基)乙基)氨基)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟烟酰胺(120mg，190.76μmol)和HCHO(57.28mg，1.91mmol，52.55μL)的EtOH(1.5mL)溶液加入微波管中。将微波管于110℃加热2小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化，得到白色固体状标题化合物(90mg，127.76μmol，66.97％收率，91％纯度)。MS(ESI)：C31H31F2O5Cl的质量计算值为640.2；m/z实测值为641.2[M+H]+。
步骤F：(S)-1-(1-(1,3-二氧杂环己-2-基)乙基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙 基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d] 嘧啶-4(1H)-酮。在N2气氛下，向(S)-1-(1-(1,3-二氧杂环己-2-基)乙基)-7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(90mg，140.39μmol)的EtOAc(30mL)溶液中加入Pd/C(5mg)。加入另外的Pd/C(10％，25mg)，将混合物于25℃搅拌20小时。将反应混合物过滤。将滤饼用甲醇(100mL)洗涤。然后将合并的有机溶液减压浓缩。将残余物通过反相HPLC(条件D)纯化，得到白色固体状标题化合物(18mg，32.67μmol，23％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C24H25F2N6O5Cl的质量计算值为550.1；m/z实测值为551.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.17-7.12(m,1H),5.10-5.04(m,1H),4.96-4.75(m,3H),4.68(br s,2H),4.72-4.65(m,1H),4.71-4.64(m,2H),4.10-4.05(m,1H),4.04-3.97(m,1H),3.93-3.87(m,2H),3.83-3.71(m,2H),2.13(br s,1H),2.05-1.93(m,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.36-1.28(m,4H)。
实施例24：(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(戊-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000911
步骤A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-5-氟-2-(戊-2-基氨基)烟酸异丙酯。向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-氯-5-氟烟酸异丙酯(1g，2.23mmol)的DMSO(12mL)溶液中加入(2S)-戊-2-胺(302.95mg，2.45mmol，HCl盐)、DIPEA(863.78mg，6.68mmol)和CsF(1.35g，8.91mmol)。将混合物于100℃搅拌6小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化，得到黄色油状标题化合物(800mg，1.59mmol，71％收率，99％纯度)。MS(ESI)：C26H34FN5O4的质量计算值为499.3；m/z实测值为500.3[M+H]+。
步骤B：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(戊-2-基氨基)烟酰胺。在25℃时，向2-氯-6-氟苯胺(349.65mg，2.40mmol)的DCM(4mL)溶液中滴加AlMe3(2M，1.60mL)。将混合物于室温搅拌0.5小时。然后将(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(戊-2-基氨基)烟酸异丙酯(400mg，800.68μmol)的DCM(2mL)溶液加入到混合物中。将所得混合物加热至60℃反应12小时。加入另一Al(CH3)3(2M，1.60mL)，将混合物于60℃再搅拌24小时。在20℃时用HCl(2M，10mL)将反应混合物淬灭，然后用H2O(20mL)稀释。将混合物用60mL EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至5/1)纯化，得到黄色固体状标题化合物(240mg，340.49μmol，42.52％收率，83％纯度)。MS(ESI)：C29H31ClF2N6O3的质量计算值为584.2；m/z实测值为585.2[M+H]+。
步骤C：(S)-7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(戊-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。向(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-(戊-2-基氨基)烟酰胺(100mg，170.93μmol)的EtOH(8mL)溶液中加入HCHO(138.71mg，1.71mmol，127μL，37％纯度)。将混合物于80℃搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于HCHO(2.5mL，37％纯度)和EtOH(0.5mL)中。将反应容器密封并在微波中于110℃加热3小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝3:2)纯化，得到黄色油状标题化合物(82mg，104.38μmol，61.07％收率，76％纯度)。MS(ESI)：C30H31ClF2N6O3的质量计算值为596.2；m/z实测值为597.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.42-7.29(m,7H),7.20-7.11(m,1H),4.97-4.81(m,1H),4.62(s,2H),4.54(s,2H),3.92-3.82(m,2H),3.77-3.62(m,1H),1.39-1.34(m,4H),1.29-1.22(m,6H),0.94-0.89(m,3H)。
步骤D：(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H- 1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(戊-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。在N2下，在-78℃时，向(S)-7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-(戊-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮(80mg，133.99μmol)的DCM(3mL)混合物中一次性加入BCl3(1M，401.97μL)。将混合物于-78℃搅拌2小时。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相HPLC(条件A)纯化，得到灰白色固体状标题化合物(20mg，39.06μmol，29.15％收率，99％纯度)。MS(ESI)：C23H25ClF2N6O3的质量计算值为506.2；m/z实测值为507.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.20-7.12(m,1H),4.93-4.83(m,2H),4.81-4.71(m,1H),4.68(d,J＝6.5Hz,2H),3.91(q,J＝7.3Hz,2H),2.11(t,J＝6.5Hz,1H),1.69-1.57(m,1H),1.49-1.36(m,6H),1.23(dd,J＝6.8,19.8Hz,3H),0.94-0.89(m,3H)。
实施例25：外消旋-2-(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960000941
步骤A：4,5-二氟-2-碘-苯甲酸3-甲基丁-2-烯酯。向4,5-二氟-2-碘-苯甲酸(11.5g，40.49mmol)和1-溴-3-甲基-丁-2-烯(5.91g，39.68mmol，4.58mL)的MeCN(240mL)溶液中加入K2CO3(11.19g，80.99mmol)。将混合物于15℃搅拌16小时。将残余物用水(300mL)稀释，并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油状标题化合物(12g，34.08mmol，84.16％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(dd,J 1＝7.6Hz,J 2＝9.6Hz,1H),7.73(dd,J1＝8.0Hz,J 2＝10.8Hz,1H),5.50-5.45(m,1H),4.83(d,J＝7.2Hz,2H),1.79(d,J＝8.0Hz,6H)。
步骤B：4-[3-(苄氧基甲基)-4-乙基-5-氧代-1,2,4-三唑-1-基]-5-氟-2-碘-苯甲 酸3-甲基丁-2-烯酯。向4,5-二氟-2-碘-苯甲酸3-甲基丁-2-烯酯(5g，14.20mmol)和3-(苄氧基甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-酮(4.97g，21.30mmol)的MeCN(100mL)和DMF(50mL)溶液中加入K2CO3(3.93g，28.40mmol)。将混合物于80℃搅拌24小时。将反应混合物用H2O(200mL)稀释，并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝6/1至3/1)纯化，得到白色固体状标题化合物(7.3g，12.51mmol，88.11％收率，96.9％纯度)。MS(ESI)：C24H25FIN3O4的质量计算值为565.1；m/z实测值为566.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.21(d,J＝7.2Hz,1H),7.73(dd,J＝10.8Hz,1H),7.41-7.23(m,5H),5.51-5.49(m,1H),4.85(d,J＝7.2Hz,2H),4.61(s,1H),4.51(s,1H),3.84(dd,J 1＝11.2Hz,J2＝14.4Hz,2H),1.80(d,J＝8.0Hz,6H),1.53(t,J＝6.4Hz,3H)。
步骤C：5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异苯并二 氢吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。将4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-碘苯甲酸3-甲基丁-2-烯-1-基酯(4g，6.86mmol)、tBu3P-Pd-G2(351.28mg，685μmol)、N-环己基-N-甲基环己胺(1.47g，7.54mmol，1.60mL)的甲苯(200mL)混合物用N2脱气并置换3次。在N2气氛下，将混合物于80℃搅拌18小时。在15℃时，将N-环己基-N-甲基环己胺(669.60mg，3.43mmol)和氯[(三叔丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(tBu3PPdG2)(175.64mg，342μmol)加入到混合物中。将混合物用N2脱气并置换3次，并在N2气氛下，于80℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩以除去甲苯，然后用H2O(200mL)稀释并用EtOAc(150mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(1000目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化，得到黄色油状物标题化合物(1.2g，2.68mmol，39.09％收率，97.7％纯度)和黄色油状物3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-4-异丙基-1-氧代-1H-异苯并二氢吡喃-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(1.1g，2.40mmol，34.95％收率，95.3％纯度)。标题化合物：5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；MS(ESI)：C24H24FN3O4的质量计算值为437.2；m/z实测值为438.5[M+H]+；MS(ESI)：C24H24FN3O4的质量计算值为437.2；m/z实测值为438.5[M+H]+。MS(ESI)：C24H24FN3O4的质量计算值为437.2；m/z实测值为438.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.96(d,J＝10.4Hz,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.41-7.33(m,5H),5.09(s,1H),4.76(s,1H),4.61(s,2H),4.58-4.56(m,2H),4.51(s,2H),3.85(dd,J 1＝7.2Hz,J 2＝14.0Hz,2H),3.70(t,J＝4.8Hz,1H),1.82(s,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤D：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺。在0℃时，向4-氯-2-甲基-吡啶-3-胺(191mg，1.34mmol)的DCM(2mL)溶液中加入Al(CH3)3(2M，692.33μL)。将混合物于0℃搅拌15分钟，并于15℃搅拌15分钟，然后冷却至0℃。加入5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(200mg，446.67μmol)的DCM(2mL)溶液。将反应混合物于15℃搅拌18.5小时。将反应混合物缓慢加入到冰HCl(1N)水溶液中，然后用EtOAc(40mL×3)萃取。将合并的有机层用无水盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，得到黄色固体状标题化合物(250mg，99.58％纯度)。MS(ESI)：C30H31ClFN5O4的质量计算值为579.2；m/z实测值为580.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.38(d,J＝5.2Hz,1H),7.60-7.51(m,3H),7.44-7.38(m,4H),7.37-7.31(m,1H),4.96(m,1H),4.89(m,1H),4.61(m,2H),4.57(m,2H),4.04-4.01(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.80-3.33(m,3H),2.52(m,3H),1.63(m,3H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤E：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在0℃时，向3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(0.2g，343.35μmol)的DCM(6mL)溶液中加入甲磺酰氯(59.00mg，515.03μmol，39.86μL)、TEA(104.23mg，1.03mmol，143.37μL)和DMAP(4.19mg，34.34μmol)。将混合物升温至15℃，并于15℃搅拌18小时。将反应混合物倒入H2O(10mL)中，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到白色固体状标题化合物(152mg，86.6％纯度)。MS(ESI)：C30H29ClFN5O3的质量计算值为561.2；m/z实测值为562.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.03(d,J＝10.8Hz,1H,),7.52(d,J＝6.4Hz,1H),7.39-7.34(m,6H),5.19(s,1H),4.69(s,1H),4.62(s,3H),4.53(s,2H),4.08-4.05(m,1H),3.89-3.84(m,3H),3.78-3.73(m,1H),2.52(s,3H),1.88(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤F：外消旋-2-(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃时，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(90mg，138.68μmol)的DCM(1mL)溶液中加入BCl3(1M，832.05μL)。将混合物于-78℃搅拌2小时。将反应混合物倒入H2O(10mL)中，然后用DCM(10mL×6)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相HPLC(条件D)纯化，得到白色固体状标题化合物(4.63mg)。MS(ESI)：C23H23ClFN5O3的质量计算值为471.2；m/z实测值为472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.41(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(d,J＝10.8Hz,1H,),7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H),5.19(s,1H),4.69-4.68(m,3H),4.07-4.03(m,1H),3.94-3.91(m,3H),3.78-3.7(m,1H),2.52(s,3H),1.88(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例26：7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6- 氟-3-(2-氟-5-甲基苯基)-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960000971
步骤A：(S)-6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-5-氟-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)烟酸异丙酯。在N2流下，在-78℃时，向2-氟-5-甲基苯胺(74μL，1.109g/mL，0.66mmol)的DCM(2mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾的THF(1M LiHMDS的THF溶液)(880μL，1M，0.88mmol)溶液。将混合物于-78℃搅拌0.5小时，然后将7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(实施例1步骤F，100mg，0.22mmol)的DCM(2mL)溶液加入混合物中，并将反应混合物于-78℃搅拌0.5小时，然后于室温下搅拌2小时。将混合物倒入1N HCl中。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(固定相：不规则SiOH 15-40μm 12g，流动相：从100％庚烷至20％庚烷的梯度，80％EtOAc)纯化，得到标题化合物(30mg，收率25.455％)。MS(ESI)：C29H31F2N5O3的质量计算值为535.2；m/z实测值为536[M+H]+。
步骤B：7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 6-氟-3-(2-氟-5-甲基苯基)-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
根据实施例1步骤H的代表性程序，不同的是使用7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-3-(2-氟-5-甲基苯基)-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮代替7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮，来制备标题化合物。MS(ESI)：C30H31F2N5O3的质量计算值为547.2；m/z实测值为548.3[M+H]+。
步骤C：7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟- 3-(2-氟-5-甲基苯基)-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。在氮气下，在-78℃时，向7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-3-(2-氟-5-甲基苯基)-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(31mg，0.0566mmol)的DCM(0.465mL)混合物中滴加三氯化硼(1M)的二氯甲烷溶液(0.170mL)。将混合物于-78℃搅拌1小时。向混合物中加入几滴MeOH。将混合物用DCM和水稀释。将水相用DCM萃取。将合并的有机相用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱(使用预填充的柱在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶层析(FCC)，流动相梯度：100％庚烷至70％庚烷，30％EtOAc)纯化，得到所需产物(18mg，收率35％)。MS(ESI)：C23H25F2N7O3的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.91(d,J＝10.76Hz,1H)7.24(s,2H)7.14-7.20(m,1H)7.06-7.12(m,1H)4.79(s,2H)4.68(d,J＝6.36Hz,2H)3.75-3.99(m,3H)2.35(s,2H)1.42(t,J＝7.34Hz,3H)1.18-1.30(m,5H)。
实施例27：4-(7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-5-氟烟腈。
Figure BDA0003200426960000991
步骤A：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(3-氰基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺。向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(异丙氨基)苯甲酸(实施例1步骤E，150mg，350μmol)的THF(0.5mL)溶液中分别加入TEA(243μL，1.75mmol)和丙基膦酸酐(T3P)(50重量％的THF溶液)(408μL，0.7mmol)。1分钟后，将活化的羧酸衍生的中间体加入到4-氨基-5-氟烟腈(72mg，525μmol)的THF(1.2mL)溶液中。将反应混合物于90℃搅拌18小时，之后将其浓缩，然后用EtOAc和水稀释。将混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(使用预填充的柱在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶层析(FCC)，流动相梯度：100％庚烷至70％庚烷，30％EtOAc)纯化，得到标题化合物(43mg，收率22.4％)。MS(ESI)：C28H27F2N7O3的质量计算值为547.2；m/z实测值为548[M+H]+。
步骤B：4-(7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-5-氟烟腈。
根据实施例1步骤H的代表性程序，不同的是使用4-(7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-5-氟烟腈代替7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮，来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H27F2N7O3的质量计算值为559.2；m/z实测值为560.3[M+H]+。
步骤C：4-(7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6- 氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-5-氟烟腈。根据实施例26步骤C的代表性程序，不同的是使用2-氨基-3-氟苯甲腈代替2-氟-5-甲基苯胺(10mg，收率27％)，来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H21F2N7O3的质量计算值为469.2；m/z实测值为470.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.93(d,J＝10.76Hz,1H)7.54-7.63(m,1H)7.46(s,2H)4.88(s,2H)4.68(d,J＝6.36Hz,2H)3.99-4.09(m,1H)3.94-4.13(m,1H)3.85-3.95(m,1H)3.91(d,J＝7.34Hz,2H)1.42(t,J＝7.34Hz,3H)1.32(d,J＝6.36Hz,3H)1.26(d,J＝6.85Hz,3H)。
实施例28：3-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960001001
步骤A：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2-(异丙基氨基)苯甲酰胺。根据实施例27步骤A代表性程序，不同的是使用3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶代替4-氨基-5-氟烟腈，来制备标题化合物。MS(ESI)：C28H30ClFN6O3的质量计算值为552.2；m/z实测值为553.0[M+H]+。
步骤B：7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 3-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。根据实施例1步骤H的代表性程序，不同的是使用7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮代替7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮，来制备标题化合物。MS(ESI)：C29H30ClFN6O3的质量计算值为564.2；m/z实测值为565.2[M+H]+。
步骤C：4-(7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6- 氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-5-氟烟腈。
根据实施例26步骤C的代表性程序，不同的是使用2-氨基-3-氟苯甲腈代替2-氟-5-甲基苯胺，来制备标题化合物(27mg，收率23％)。MS(ESI)：C22H24ClFN6O3的质量计算值为474.2；m/z实测值为475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.27(d,J＝4.89Hz,1H)7.91(d,J＝10.76Hz,1H)7.21(d,J＝5.38Hz,1H)7.17(d,J＝5.87Hz,1H)4.93(d,J＝9.78Hz,1H)4.69(s,2H)4.52(d,J＝10.27Hz,1H)4.06-4.16(m,1H)3.92(q,J＝7.34Hz,2H)2.33(s,3H)1.43(t,J＝7.34Hz,3H)1.28(d,J＝6.36Hz,6H)。
实施例29：3-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960001011
以类似于实施例26步骤A至步骤C的方式，不同的是在步骤A中使用3-氯-5-氟吡啶-4-胺代替2-氟-5-甲基苯胺，来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21ClF2N6O3的质量计算值为478.1；m/z实测值为479.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.57(s,1H)8.52(s,1H)7.91(d,J＝10.76Hz,1H)7.27(br s,1H)4.83(s,2H)4.69(d,J＝6.36Hz,2H)3.98-4.06(m,1H)3.91(q,J＝7.17Hz,2H)1.43(t,J＝7.34Hz,3H)1.29(d,J＝6.85Hz,3H)1.24(d,J＝6.85Hz,3H)。
实施例30：3-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960001021
以类似于实施例26步骤A至步骤C的方式，不同的是在步骤A中使用2-氨基-3-氯-6-甲氧基吡啶代替2-氟-5-甲基苯胺，来制备标题化合物。MS(ESI)：C22H24ClFN6O4的质量计算值为490.2；m/z实测值为491.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.95(d,J＝10.76Hz,1H)7.66(d,J＝8.80Hz,1H)7.28(s,1H)6.69(d,J＝8.31Hz,1H)4.87-5.07(m,2H)4.68(d,J＝6.36Hz,2H)3.94-4.00(m,1H)3.93-3.99(m,2H)3.92(s,1H)3.91(s,3H)3.90(s,1H)3.90-3.91(m,1H)1.42(t,J＝7.34Hz,3H)1.28(br d,J＝6.36Hz,6H)。
实施例31：(S)-1-(仲丁基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960001022
以类似于实施例5步骤D至步骤G的方式，不同的是在步骤E中使用(S)-丁-2-胺代替异丙胺，来制备标题化合物。MS(ESI)：C21H21ClF2N6O3的质量计算值为492.2；m/z实测值为493.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.14(d,J＝9.29Hz,1H)7.30-7.36(m,2H)7.12-7.18(m,1H)4.84-4.94(m,1H)4.70-4.81(m,2H)4.68(d,J＝6.85Hz,2H)3.91(d,J＝7.34Hz,2H)2.13(s,1H)1.58-1.69(m,1H)1.50-1.56(m,1H)1.42(t,J＝7.34Hz,3H)1.22(dd,J＝19.56,6.85Hz,3H)0.91-1.02(m,3H)。
实施例32：3-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮。
Figure BDA0003200426960001031
以类似于实施例27步骤A至步骤C的方式，不同的是在步骤A中使用3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替4-氨基-5-氟烟腈，来制备标题化合物。MS(ESI)：C23H26ClFN6O4的质量计算值为504.2；m/z实测值为505.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.01(s,1H)7.90(d,J＝10.76Hz,1H)7.16(d,J＝5.87Hz,1H)4.89(d,J＝10.27Hz,1H)4.68(d,J＝6.36Hz,2H)4.52(d,J＝10.27Hz,1H)4.04-4.11(m,1H)4.03(s,3H)3.91(d,J＝7.34Hz,2H)2.18(s,2H)1.42(t,J＝7.09Hz,3H)1.26(dd,J＝6.60,1.71Hz,6H)。
实施例33：(S*)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-三唑-1-基]-7-氟-4-异 丙烯基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮。
Figure BDA0003200426960001041
步骤A：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯苯基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺。在4℃时，向2-氯苯胺(205mg，1.61mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入三甲基铝的甲苯溶液(2.0M，0.78mL，1.6mmol)。于4℃搅拌27分钟后，移除冷水浴，并将混合物于室温搅拌15分钟，并且重新冷却至4℃。向混合物中加入5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(实施例25步骤C，234mg，0.530mmol)的DCM(2mL)溶液，并于4℃搅拌50分钟。将反应混合物缓慢倒入冰和2N HCl(1.5mL)的混合物中，并用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(20％-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化，然后用反相HPLC(Gemini C18 110A，5μM 100mm×30mm，20％-100％CH3CN的水溶液，含10mM NH4OH，60mL/min)纯化，得到标题化合物(164mg，54％)。LCMS(ES-API)：C30H30ClFN4O4的质量计算值为564.19；m/z实测值为565.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.52-7.30(m,7H),7.14(dt,J＝1.5,7.6Hz,1H),5.02(s,1H),4.85(s,1H),4.61(s,2H),4.51(s,2H),4.22–4.10(m,1H),4.07-3.96(m,1H),3.96-3.76(m,4H),2.84-2.72(m,1H),2.17(s,1H),1.35(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤B：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在4℃时，向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯苯基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺(128mg，0.230mmol)和DMAP(4.0mg，0.033mmol)的DCM(3.5mL)混合物中加入MsCl(30μL，0.39mmol)和Et3N(0.10mL，0.72mmol)，并将混合物于4℃至室温搅拌15小时。浓缩后，将残余物通过快速柱色谱(20％-70％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(110mg，89％)。LCMS(ES-API)：C30H28ClFN4O3的质量计算值为546.18；m/z实测值为547.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-7.90(m,1H),7.62-7.44(m,2H),7.44-7.28(m,8H),5.13(s,1H),4.84(s,0.3H),4.72(s,0.7H),4.61(s,2H),4.56-4.45(m,2H),4.18-4.02(m,1H),3.96-3.74(m,4H),1.84(s,3H),1.42-1.30(m,3H)。
步骤C：2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三 唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在-78℃时，向6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(82mg，0.15mmol)的DCM(2.5mL)溶液中加入1.0M三氯化硼的DCM(0.50mL，0.50mmol)溶液。将混合物于相同温度搅拌1小时，并加入几滴MeOH。升至室温后，将混合物在NH4Cl水溶液和DCM之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过反相HPLC(Gemini C18 110A，5μM 100mm×30mm，20％-100％CH3CN的水溶液，含10mM NH4OH，60mL/min)纯化，得到标题化合物(63mg，92％)。LCMS(ES-API)：C23H22ClFN4O3的质量计算值为456.14；m/z实测值为457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-7.91(m,1H),7.57-7.41(m,2H),7.41-7.26(m,3H),5.13(s,1H),4.82(s,0.3H),4.71(s,0.7H),4.62(d,J＝5.4Hz,2H),4.19-3.97(m,1H),3.97-3.67(m,4H),2.76(br s,1H),1.84(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例34：(S*)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-三唑-1-基]-7-氟-4-异 丙烯基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮。
Figure BDA0003200426960001051
经手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H 30mm×250mm，流动相：70％CO2，30％EtOH)纯化2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49mg)，得到第一个峰作为标题化合物(24mg，49％)。LCMS(ES-API)：C23H22ClFN4O3的质量计算值为456.14；m/z实测值为457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-7.92(m,1H),7.58-7.42(m,2H),7.42-7.21(m,3H),5.12(s,1H),4.82(s,0.3H),4.70(s,0.7H),4.66-4.50(m,2H),4.18-3.97(m,1H),3.95-3.72(m,4H),3.14–2.86(m,1H),1.84(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例35：(R*)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-三唑-1-基]-7-氟-4-异 丙基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮。
Figure BDA0003200426960001061
通过手性SFC纯化2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(49mg，实施例33步骤C)，从其中分离出为第二个峰的标题化合物(24mg，49％)。LCMS(ES-API)：C23H22ClFN4O3的质量计算值为456.14；m/z实测值为457.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.91(m,1H),7.57-7.42(m,2H),7.40-7.21(m,3H),5.12(s,1H),4.82(s,0.3H),4.70(s,0.7H),4.60(s,2H),4.17-3.99(m,1H),3.97-3.74(m,4H),3.11–2.84(m,1H),1.83(s,3H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例36：(S*)-2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001071
在13psi H2下，将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(实施例33步骤B，249mg，0.460mmol)和10％Pd/C(48mg，0.046mmol)的EtOAc(50mL)混合物氢化6小时。在通过
Figure BDA0003200426960001072
垫滤除固体后，将滤液浓缩，得到比率为3:1的6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的混合物(202mg)。
将这两种化合物的混合物(158mg)的TFA(1mL)溶液于75℃加热10小时并浓缩。将残余物溶于THF(2mL)中，并用2N K2CO3(1mL)处理2小时。去除溶剂后，将残余物在DCM和水之间分配。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过反相HPLC(Gemini C18 110A，5μM 100mm×30mm，20％-100％CH3CN的水溶液，含10mM NH4OH，60mL/min)纯化，得到白色泡沫状外消旋体2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(124mg，约90％)。经手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H30mm×250mm，流动相：70％CO2，30％EtOH)纯化该外消旋体，得到第一个峰作为标题化合物(52mg，39％)。LCMS(ES-API)：C23H24ClFN4O3的质量计算值为458.18；m/z实测值为459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝11.2Hz,1H),7.61-7.48(m,2H),7.44-7.28(m,3H),4.64(br s,2H),4.28(dd,J＝3.9,13.2Hz,0.6H),4.16(dd,J＝3.9,12.2Hz,0.4H),3.90(q,J＝7.3Hz,2H),3.85-3.73(m,0.4H),3.70-3.59(m,0.6H),2.77-2.49(m,2H),2.46-2.26(m,0.4H),2.26-2.09(m,0.6H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H),1.10-1.01(m,3H),1.01-0.85(m,3H)。
实施例37：(R*)-2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001081
通过手性SFC纯化2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，从其中分离出为第二个峰的标题化合物(52mg，39％)。LCMS(ES-API)：C23H24ClFN4O3的质量计算值为458.18；m/z实测值为459.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝10.8Hz,1H),7.59-7.45(m,2H),7.45-7.28(m,3H),4.66(d,J＝5.9Hz,2H),4.29(dd,J＝3.9,12.7Hz,0.6H),4.16(dd,J＝4.2,12.5Hz,0.4H),3.91(q,J＝7.0Hz,2H),3.80(dd,J＝2.4,12.7Hz,0.4H),3.66(dd,J＝2.4,12.7Hz,0.6H),2.60-2.60(m,0.6H),2.60-2.51(m,0.4H),2.48-2.29(m,1.4H),2.26-2.10(m,0.6H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.14-1.00(m,3H),1.00-0.83(m,3H)。
实施例38：外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001082
步骤A：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺。以类似于实施例33步骤A的方式，使用2-氟-5-甲基苯胺代替2-氯苯胺来制备标题化合物(340mg，85％)。LCMS(ES-API)：C31H32F2N4O4的质量计算值为562.24；m/z实测值为563.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33-9.09(m,1H),8.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,1H),7.45(d,J＝10.8Hz,1H),7.42-7.29(m,5H),7.06-6.82(m,2H),4.97(s,1H),4.78(s,1H),4.60(s,2H),4.49(s,2H),4.23-4.03(m,1H),4.03-3.73(m,4H),3.46–3.04(m,1H),2.36(s,3H),1.58(s,3H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤B：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在氩气下，在4℃时，向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氟-5-甲基苯基)-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺(280mg，0.500mmol)的THF(50mL)溶液中加入Ph3P(166mg，0.630mmol)，之后加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.12mL，0.61mmol)。将混合物于4℃搅拌2小时并浓缩。将残余物通过快速柱色谱(0％-60％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到澄清油状标题化合物(81mg，30％)。LCMS(ES-API)：C31H30F2N4O3的质量计算值为544.23；m/z实测值为545.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝10.8Hz,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.44-7.29(m,5H),7.18-6.98(m,3H),5.09(s,1H),4.76(s,1H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),4.06(dd,J＝4.9,12.2Hz,1H),3.97-3.75(m,4H),2.34(s,3H),1.83(s,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤C：外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤C的方式，使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，来制备标题化合物(98mg，98％)。LCMS(ES-API)：C24H24F2N4O3的质量计算值为454.18；m/z实测值为455.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝10.8Hz,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.17-6.99(m,3H),5.08(s,1H),4.75(s,1H),4.62(s,2H),4.06(dd,J＝4.9,12.7Hz,1H),3.96-3.85(m,3H),3.85-3.73(m,1H),2.76(br s,1H),2.34(s,3H),1.82(s,3H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例39：(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001101
经手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H 30mm×250mm，流动相：60％CO2，40％EtOH)纯化6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(87mg)，得到第一个峰作为标题化合物(34mg，39％)。LCMS(ES-API)：C24H24F2N4O3的质量计算值为454.18；m/z实测值为455.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝11.2Hz,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.16-6.97(m,3H),5.08(s,1H),4.75(s,1H),4.69-4.57(m,2H),4.06(dd,J＝4.9,12.7Hz,1H),3.96-3.85(m,3H),3.85-3.74(m,1H),2.72–2.51(m,1H),2.34(s,3H),1.82(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例40：(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001111
通过手性SFC纯化6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(87mg，实施例38步骤C)，从其中分离出为第二个峰的标题化合物(37mg，43％)。LCMS(ES-API)：C24H24F2N4O3的质量计算值为454.18；m/z实测值为455.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝11.2Hz,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.18-6.98(m,3H),5.08(s,1H),4.75(s,1H),4.62(br s,2H),4.05(dd,J＝4.9,12.2Hz,1H),3.97-3.83(m,3H),3.83-3.74(m,1H),2.83(br s,1H),2.34(s,3H),1.82(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例41：(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001112
步骤A：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)-N-(邻甲苯基)苯甲酰胺。以类似于实施例33步骤A的方式，使用邻甲苯胺代替2-氯苯胺来制备标题化合物(433mg，87％)。LCMS(ES-API)：C31H33FN4O4的质量计算值为544.25；m/z实测值为545.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.40(m,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(d,J＝7.3Hz,1H),7.48(d,J＝10.3Hz,1H),7.45-7.33(m,4H),7.33-7.20(m,3H),7.20-7.09(m,1H),4.99(s,1H),4.82(s,1H),4.61(s,2H),4.50(s,2H),4.22-4.10(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.83(q,J＝7.3Hz,2H),3.10-2.89(m,1H),2.29(s,3H),1.76-1.65(m,2H),1.34(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤B：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤B的方式，使用4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)-N-(邻甲苯基)苯甲酰胺代替4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯苯基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺，来制备标题化合物(179mg，58％)。LCMS(ES-API)：C31H31FN4O3的质量计算值为526.24；m/z实测值为527.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝2.2,11.0Hz,1H),7.48(dd,J＝2.4,6.8Hz,1H),7.42-7.21(m,8H),7.21-7.11(m,1H),5.15(s,0.6H),5.11(s,0.4H),4.75(s,0.6H),4.61(s,2H),4.57(s,0.4H),4.52(s,2H),4.22-4.05(m,1H),3.97-3.68(m,4H),2.27(s,1.7H),2.22(s,1.3H),1.85(d,J＝7.8Hz,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤C：(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤C的方式，使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，来制备外消旋体6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(139mg，94％)。经手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H 20mm×250mm，流动相：70％CO2，30％EtOH)纯化该外消旋体，得到第一个峰作为标题化合物(56mg，40％)。LCMS(ES-API)：C24H25FN4O3的质量计算值为436.19；m/z实测值为437.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝10.1Hz,1H),7.49(dd,J＝3.4,6.8Hz,1H),7.34-7.21(m,3H),7.22-7.09(m,1H),5.14(s,0.6H),5.11(s,0.4H),4.74(s,0.6H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.57(s,0.4H),4.14(dd,J＝4.6,12.5Hz,0.4H),3.97-3.77(m,4H),3.76-3.68(m,0.6H),2.32–2.25(m,1H),2.27(s,2H),2.22(s,1H),1.84(d,J＝7.8Hz,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例42：(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001131
通过手性SFC纯化6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(139mg)，从其中分离出为第二个峰的标题化合物(62mg，45％)。LCMS(ES-API)：C24H25FN4O3的质量计算值为436.19；m/z实测值为437.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝10.3Hz,1H),7.49(dd,J＝3.9,6.8Hz,1H),7.37-7.22(m,3H),7.21-7.09(m,1H),5.15(s,0.5H),5.11(s,0.5H),4.75(s,0.5H),4.67(d,J＝6.4Hz,2H),4.57(s,0.5H),4.14(dd,J＝5.1,12.5Hz,0.5H),3.99-3.77(m,4H),3.72(t,J＝4.4Hz,0.5H),2.27(s,1.5H),2.22(s,1.5H),2.21-2.14(m,1H),1.84(d,J＝7.8Hz,3H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例43：(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001141
在1atm H2球下，将(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(实施例41步骤C，34mg，0.078mmol)和10％Pd/C(9.0mg，0.0085mmol)的EtOAc(20mL)混合物氢化16小时。通过针头式过滤器滤除固体后，将滤液浓缩并通过反相HPLC(Gemini C18 110A，5μM100mm×30mm，20％-100％CH3CN的水溶液，含10mM NH4OH，60mL/min)纯化，得到白色泡沫状标题化合物(29mg，85％)。LCMS(ES-API)：C24H27FN4O3的质量计算值为438.21；m/z实测值为439.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(dd,J＝2.4,11.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.36-7.19(m,3H),7.19-7.09(m,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.24(dd,J＝3.7,12.5Hz,0.5H),4.07(dd,J＝4.2,13.0Hz,0.5H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(dt,J＝2.9,12.5Hz,1H),2.67-2.57(m,0.5H),2.57-2.47(m,0.5H),2.40-2.29(m,2H),2.22(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,2H),1.02(d,J＝6.4Hz,1H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例44：(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1- 基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001142
在1atm H2球下，将(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(实施例42，36mg，0.082mmol)和10％Pd/C(10mg，0.0094mmol)的EtOAc(20mL)混合物氢化16小时。通过针头式过滤器滤除固体后，将滤液浓缩并通过反相HPLC(Gemini C18 110A，5μM 100mm×30mm，20％-100％CH3CN的水溶液，含10mM NH4OH，60mL/min)纯化，得到白色泡沫状标题化合物(25mg，69％)。LCMS(ES-API)：C24H27FN4O3的质量计算值为438.21；m/z实测值为439.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝10.8Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.35-7.09(m,4H),4.59(br s,2H),4.23(dd,J＝3.9,12.7Hz,0.4H),4.07(dd,J＝3.9,12.7Hz,0.6H),3.89(q,J＝7.3Hz,2H),3.82-3.65(m,1H),3.19-2.97(m,1H),2.67-2.58(m,0.6H),2.58–2.47(m,0.4H),2.31(s,1H),2.21(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,2H),1.02(d,J＝6.8Hz,1H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例45：外消旋-2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001151
步骤A：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺。以类似于实施例33步骤A的方式，使用3-氨基-2-氯-4-甲基吡啶代替2-氯苯胺来制备标题化合物(253mg，62％)。LCMS(ES-API)：C30H31ClFN5O4的质量计算值为579.20；m/z实测值为580.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54-9.37(m,1H),8.18(d,J＝4.9Hz,1H),7.59(d,J＝6.8Hz,1H),7.53(d,J＝10.3Hz,1H),7.44-7.29(m,5H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),5.01(s,1H),4.83(s,1H),4.60(s,2H),4.50(s,2H),4.29-4.15(m,2H),4.01-3.88(m,1H),3.81(q,J＝7.3Hz,2H),3.40(br s,1H),2.40(s,3H),2.17(s,1H),2.01(s,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤B的方式，使用4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺代替4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯苯基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺，来制备标题化合物(54mg，59％)。LCMS(ES-API)：C30H29ClFN5O3的质量计算值为561.19；m/z实测值为562.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝4.9Hz,1H),8.02(d,J＝10.8Hz,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.43-7.30(m,5H),7.19(d,J＝4.9Hz,1H),5.17(s,1H),4.68(s,1H),4.62(s,2H),4.52(s,2H),4.21-4.07(m,1H),3.93(t,J＝5.6Hz,1H),3.86(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(dd,J＝6.4,12.7Hz,1H),2.30(s,3H),1.86(s,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤C：2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤C的方式，使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氟-4-甲基吡啶-3-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，来制备标题化合物(108mg，92％)。LCMS(ES-API)：C23H23ClFN5O3的质量计算值为471.15；m/z实测值为472.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝4.9Hz,1H),8.01(d,J＝10.8Hz,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.19(d,J＝4.9Hz,1H),5.16(s,1H),4.68(s,2H),4.66(s,1H),4.15(dd,J＝5.1,12.5Hz,1H),3.98-3.84(m,3H),3.71(dd,J＝6.6,12.5Hz,1H),2.45-2.32(m,1H),2.29(s,3H),1.86(s,3H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例46：(S*)-2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001171
经手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H 20mm×250mm，流动相：70％CO2，30％EtOH)纯化2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(128mg)，得到第一个峰作为标题化合物(59mg，46％)。LCMS(ES-API)：C23H23ClFN5O3的质量计算值为471.15；m/z实测值为472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34-8.18(m,1H),8.06–7.96(m,1H),7.58-7.44(m,1H),7.25-7.14(m,1H),5.18(d,1H),4.74-4.60(m,3H),4.27-4.09(m,1H),4.06-3.83(m,3H),3.78-3.64(m,0.5H),3.51(dd,J＝5.4,12.2Hz,0.5H),2.56(br s,1H),2.35(s,1H),2.29(s,2H),1.85(s,3H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例47：(R*)-2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001181
通过手性SFC纯化2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(128mg，实施例45步骤C)，从其中分离出为第二个峰的标题化合物(56mg，44％)。LCMS(ES-API)：C23H23ClFN5O3的质量计算值为471.15；m/z实测值为472.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31-8.19(m,1H),8.07-7.95(m,1H),7.57-7.47(m,1H),7.25-7.15(m,1H),5.23-5.12(m,1H),4.71-4.59(m,3H),4.25-4.08(m,1H),4.05-3.81(m,3H),3.78-3.63(m,1H),3.12(br s,1H),2.35(s,1H),2.29(s,2H),1.91-1.70(m,3H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例48：(S*)-2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)- 酮。
Figure BDA0003200426960001182
步骤A：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺。在4℃时，向5-氯-3-甲基-4-氨基-1H-吡唑(186mg，1.41mmol)的DCM(2.5mL)悬浮液中加入三甲基铝的甲苯(2.0M，0.76mL，1.5mmol)溶液，该悬浮液变成澄清溶液。于4℃搅拌1.5小时后，向混合物中加入5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(7-氟-1-氧代-4-(丙-1-烯-2-基)异苯并二氢吡喃-6-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(250mg，0.570mmol)的DCM(2.5mL)溶液。将混合物于室温搅拌2小时，然后于60℃加热12小时。将冰加入反应混合物中，之后缓慢加入2MHCl(1.8mL)。将混合物用DCM萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱(30％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到澄清油状标题化合物。LCMS(ES-API)：C28H30ClFN6O4的质量计算值为568.20；m/z实测值为569.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11–8.93(m,1H),7.54(dd,J＝2.0,7.3Hz,1H),7.45(dd,J＝3.4,10.3Hz,1H),7.42-7.30(m,4H),4.99(s,1H),4.83(s,1H),4.61(s,2H),4.51(s,2H),4.26–4.17(m,1H),4.17–4.08(m,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.96-3.76(m,3H),2.32-2.16(m,3H),2.05(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例38步骤B的方式，使用4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺代替4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-N-(2-氯-5-甲基苯基)-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺，来制备标题化合物。LCMS(ES-API)：C28H28ClFN6O3的质量计算值为550.19；m/z实测值为551.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝10.3Hz,1H),7.53-7.44(m,1H),7.44-7.28(m,5H),5.10(s,1H),4.67–4.54(m,1H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),3.92-3.79(m,3H),3.79-3.61(m,2H),2.25-2.11(m,4H),1.84(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤C：(S*)-2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代- 4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤C的方式，使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，来制备外消旋体2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。经手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H30mm×250mm，流动相：80％CO2，20％MeOH)纯化该外消旋体，得到第一个峰作为标题化合物。LCMS(ES-API)：C21H22ClFN6O3的质量计算值为460.14；m/z实测值为461.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝10.3Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,2H),5.10(s,1H),4.68(d,J＝6.4Hz,2H),3.91(q,J＝6.8Hz,2H),3.86-3.63(m,3H),2.21(s,3H),2.13–2.02(m,1H),1.84(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例49：(R*)-2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧 代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)- 酮。
Figure BDA0003200426960001201
通过手性SFC纯化2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，从其中分离出为第二个峰的标题化合物。LCMS(ES-API)：C21H22ClFN6O3的质量计算值为460.14；m/z实测值为461.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.01-9.58(m,1H),8.00(d,J＝11.2Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),5.10(s,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),3.91(q,J＝6.8Hz,2H),3.84–3.66(m,3H),2.20(s,3H),2.19–2.10(m,1H),1.84(s,3H),1.42(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例50：阻转异构体1，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异 喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001211
步骤A：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺。以类似于实施例33步骤A的方式，使用2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺代替2-氯苯胺来制备标题化合物。LCMS(ES-API)：C31H34FN5O5的质量计算值为575.25；m/z实测值为576.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.98(d,J＝4.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(d,J＝10.3Hz,1H),7.44-7.29(m,5H),6.84(d,J＝5.4Hz,1H),5.01(s,1H),4.85(s,1H),4.61(s,2H),4.51(s,2H),4.26-4.16(m,2H),3.98-3.88(m,5H),3.84(q,J＝6.9Hz,2H),3.01(br s,1H),2.34(s,3H),1.69(s,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤B的方式，使用4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)-N-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺代替4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯苯基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺，来制备标题化合物。LCMS(ES-API)：C31H32FN5O4的质量计算值为557.24；m/z实测值为558.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-7.93(m,2H),7.54-7.43(m,1H),7.43-7.30(m,5H),6.89-6.74(m,1H),5.15(s,0.2H),5.11(s,0.8H),4.94(s,0.2H),4.61(s,2H),4.57-4.42(m,2.8H),4.21(dd,J＝4.6,12.5Hz,0.8H),4.16-4.04(m,0.2H),3.99-3.90(m,3H),3.86(q,J＝7.3Hz,2H),3.73(br t,J＝4.6Hz,1H),3.59(dd,J＝4.9,12.7Hz,0.8H),3.48(dd,J＝5.4,0.2Hz),2.26(s,0.7H),2.21(s,2.3H),1.84(s,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤C：(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤C的方式，使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，来制备外消旋体6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。经手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H30mm×250mm，流动相：75％CO2，25％iPrOH)纯化该外消旋体，得到第一个峰作为标题化合物。LCMS(ES-API)：C24H26FN5O4的质量计算值为467.20；m/z实测值为468.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.94(m,2H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.84(d,J＝4.9Hz,1H),5.15(s,1H),4.93(s,1H),4.65(s,2H),4.16-4.02(m,1H),4.01-3.82(m,6H),3.48(dd,J＝5.4,12.2Hz,1H),2.78–2.51(m,1H),2.26(s,3H),1.83(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例51：阻转异构体2，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异 喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001231
通过手性SFC纯化6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，从其中分离出为第二个峰的标题化合物。LCMS(ES-API)：C24H26FN5O4的质量计算值为467.20；m/z实测值为468.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.92(m,2H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),6.82(d,J＝5.4Hz,1H),5.10(s,1H),4.67-4.57(m,2H),4.53(s,1H),4.20(dd,J＝4.4,12.7Hz,1H),4.00-3.81(m,5H),3.73(br t,J＝4.4Hz,1H),3.60(dd,J＝4.4,12.7Hz,1H),3.17–3.01(m,1H),2.20(s,3H),1.84(s,3H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例52：阻转异构体1，(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异 喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001232
通过手性SFC纯化6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，从其中分离出为第三个峰的标题化合物。LCMS(ES-API)：C24H26FN5O4的质量计算值为467.20；m/z实测值为468.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),8.00(d,J＝5.9Hz,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),6.84(d,J＝5.4Hz,1H),5.15(s,1H),4.93(s,1H),4.64(s,2H),4.15-4.03(m,1H),4.00-3.80(m,6H),3.48(dd,J＝4.9,12.2Hz,1H),2.84-2.57(m,1H),2.26(s,3H),1.83(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例53：阻转异构体2，(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异 喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001241
通过手性SFC纯化6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，从其中分离出为第四个峰的标题化合物。LCMS(ES-API)：C24H26FN5O4的质量计算值为467.20；m/z实测值为468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.92(m,2H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),6.82(d,J＝5.4Hz,1H),5.10(s,1H),4.61(br s,2H),4.52(s,1H),4.20(dd,J＝4.4,12.7Hz,1H),4.00-3.79(m,5H),3.78-3.68(m,1H),3.60(dd,J＝4.4,12.7Hz,1H),3.16(br s,1H),2.20(s,3H),1.84(s,3H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例54：阻转异构体1，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二 氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001251
步骤A：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯甲酰胺。以类似于实施例33步骤A的方式，使用2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-胺代替2-氯苯胺来制备标题化合物。LCMS(ES-API)：C32H36FN5O5的质量计算值为589.27；m/z实测值为590.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30–9.16(m,1H),7.86(s,1H),7.61-7.45(m,2H),7.45-7.29(m,5H),5.00(s,1H),4.81(s,1H),4.60(s,2H),4.49(s,2H),4.22-4.07(m,2H),4.00-3.85(m,4H),3.79(q,J＝7.0Hz,2H),3.70–3.52(m,1H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),1.96-1.83(m,2H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤B：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)- 酮，阻转异构体1和2。以类似于实施例33步骤B的方式，使用4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)-N-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)苯甲酰胺代替4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯苯基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺，来制备标题化合物。LCMS(ES-API)：C32H34FN5O4的质量计算值为571.26；m/z实测值为572.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝10.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),7.44-7.29(m,5H),5.17(s,1H),4.75(s,1H),4.62(s,2H),4.52(s,2H),3.95(s,3H),3.91-3.81(m,3H),3.77(d,J＝6.4Hz,2H),2.11(s,6H),1.84(s,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤C：阻转异构体1，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异 喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤C的方式，使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，来制备外消旋体6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。经手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H 30mm×250mm，流动相：60％CO2，40％MeOH)纯化该外消旋体，得到第一个峰作为标题化合物。LCMS(ES-API)：C25H28FN5O4的质量计算值为481.21；m/z实测值为482.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝10.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.50(d,J＝6.4Hz,1H),5.17(s,1H),4.74(s,1H),4.65(d,J＝5.4Hz,2H),4.01-3.83(m,6H),3.77(d,J＝6.4Hz,2H),2.66(br t,J＝6.1Hz,1H),2.10(s,6H),1.84(s,3H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例55：阻转异构体1，(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二 氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001261
通过手性SFC纯化外消旋体6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，从其中分离出为第二个峰的标题化合物。LCMS(ES-API)：C25H28FN5O4的质量计算值为481.21；m/z实测值为482.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝10.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.17(s,1H),4.75(s,1H),4.66(d,J＝5.4Hz,2H),4.01-3.82(m,6H),3.77(d,J＝6.4Hz,2H),2.38(br t,J＝5.9Hz,1H),2.11(s,6H),1.84(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例56：阻转异构体2，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二 氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001271
步骤A：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)- 酮。从实施例54步骤B中的相同反应中分离出为第二级分的标题化合物。LCMS(ES-API)：C32H34FN5O4的质量计算值为571.26；m/z实测值为572.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝10.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),7.43-7.30(m,5H),5.18(s,1H),4.73(s,1H),4.62(s,2H),4.52(s,2H),3.95(s,3H),3.91-3.81(m,3H),3.81-3.70(m,2H),2.14(s,3H),2.07(s,3H),1.85(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B：阻转异构体2，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异 喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤C的方式，使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，来制备外消旋体6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。经手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H 30mm×250mm，流动相：70％CO2，30％EtOH)纯化该外消旋体，得到第一个峰作为标题化合物。LCMS(ES-API)：C25H28FN5O4的质量计算值为481.21；m/z实测值为482.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝10.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.17(s,1H),4.73(s,1H),4.64(d,J＝4.9Hz,2H),4.01-3.82(m,6H),3.82-3.68(m,2H),2.87-2.73(m,1H),2.14(s,3H),2.07(s,3H),1.84(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例57：阻转异构体2，(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二 氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001281
通过手性SFC纯化外消旋体6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，从其中分离出为第二个峰的标题化合物。LCMS(ES-API)：C25H28FN5O4的质量计算值为481.21；m/z实测值为482.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝10.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.17(s,1H),4.73(s,1H),4.65(br s,2H),4.03-3.83(m,6H),3.83-3.68(m,2H),2.59(br s,1H),2.14(s,3H),2.07(s,3H),1.84(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例58：阻转异构体1，(S*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3- (羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异 喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001291
步骤A：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺。以类似于实施例33步骤A的方式，使用2-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-胺代替2-氯苯胺来制备标题化合物。LCMS(ES-API)：C31H33ClFN5O4的质量计算值为593.22；m/z实测值为594.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49-9.31(m,1H),7.57(d,J＝6.9Hz,1H),7.51(d,J＝10.3Hz,1H),7.46-7.29(m,5H),7.10-6.97(m,1H),5.00(s,1H),4.82(s,1H),4.60(s,2H),4.49(s,2H),4.28-4.14(m,2H),3.98–3.84(m,1H),3.80(q,J＝7.3Hz,2H),3.73-3.53(m,1H),2.48(s,3H),2.34(s,3H),1.95-1.78(m,1H),1.55-1.51(m,1H),1.32(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤B：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤B的方式，使用4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺代替4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯苯基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺，来制备标题化合物。LCMS(ES-API)：C31H31ClFN5O3的质量计算值为575.21；m/z实测值为576.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝10.8Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.44-7.30(m,5H),7.03(s,1H),5.16(s,1H),4.68(s,1H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),4.21-4.05(m,1H),3.97-3.78(m,3H),3.69(dd,J＝6.1,12.5Hz,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),1.85(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤C：阻转异构体1，(S*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲 基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉- 1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤C的方式，使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，来制备外消旋体2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。经手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H30mm×250mm，流动相：75％CO2，25％EtOH)纯化该外消旋体，得到第一个峰作为标题化合物。LCMS(ES-API)：C24H25ClFN5O3的质量计算值为485.16；m/z实测值为486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝10.8Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.04(s,1H),5.15(s,1H),4.74-4.57(m,3H),4.12(dd,J＝5.1,12.5Hz,1H),3.90(q,J＝7.2Hz,3H),3.69(dd,J＝6.4,12.7Hz,1H),2.78–2.62(m,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),1.85(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例59：阻转异构体1，(R*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3- (羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异 喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001301
通过手性SFC纯化外消旋体2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，从其中分离出为第二个峰的标题化合物。LCMS(ES-API)：C24H25ClFN5O3的质量计算值为485.16；m/z实测值为486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝10.8Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.04(s,1H),5.15(s,1H),4.66(br d,J＝7.3Hz,3H),4.12(dd,J＝4.9,12.2Hz,1H),3.90(q,J＝7.2Hz,3H),3.69(dd,J＝6.6,12.5Hz,1H),2.71–2.48(m,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),1.85(s,3H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例60：阻转异构体1，(S*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3- (羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异 喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001311
步骤A：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。从实施例58步骤B中的相同反应中分离出为第二级分的标题化合物。LCMS(ES-API)：C31H31ClFN5O3的质量计算值为575.21；m/z实测值为576.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.01(m,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.42-7.31(m,5H),7.06(s,1H),5.19(s,1H),4.94(s,1H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),4.23-4.12(m,1H),3.98(dd,J＝5.4,10.3Hz,1H),3.86(q,J＝6.8Hz,2H),3.50(dd,J＝5.4,12.2Hz,1H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),1.85(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B：阻转异构体1，(S*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲 基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉- 1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤C的方式，使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，来制备外消旋体2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。经手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H30mm×250mm，流动相：75％CO2，25％EtOH)纯化该外消旋体，得到第一个峰作为标题化合物(8mg，23％)。LCMS(ES-API)：C24H25ClFN5O3的质量计算值为485.16；m/z实测值为486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝10.3Hz,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.06(s,1H),5.19(s,1H),4.93(s,1H),4.66(s,2H),4.24-4.09(m,1H),3.98(dd,J＝5.4,9.8Hz,1H),3.91(q,J＝7.3Hz,2H),3.50(dd,J＝5.4,12.2Hz,1H),2.70–2.43(m,1H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),1.84(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例61：阻转异构体2，(R*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3- (羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异 喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001321
通过手性SFC纯化外消旋体2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，从其中分离出为第二个峰的标题化合物。LCMS(ES-API)：C24H25ClFN5O3的质量计算值为485.16；m/z实测值为486.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝10.8Hz,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.06(s,1H),5.19(s,1H),4.93(s,1H),4.65(s,2H),4.23-4.09(m,1H),3.98(dd,J＝5.4,10.3Hz,1H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.50(dd,J＝5.4,12.2Hz,1H),2.88–2.61(m,1H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),1.84(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例62：阻转异构体1，(S*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙 基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4- 二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001331
步骤A：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺。以类似于实施例33步骤A的方式，使用3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-胺代替2-氯苯胺来制备标题化合物。LCMS(ES-API)：C31H33ClFN5O5的质量计算值为609.22；m/z实测值为610.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60-9.50(m,1H),7.94(s,1H),7.60-7.51(m,2H),7.41-7.30(m,5H),4.98(s,1H),4.78(s,1H),4.59(s,2H),4.48(s,2H),4.26-4.05(m,2H),3.99(s,3H),3.92-3.73(m,3H),3.58(br s,1H),2.24(s,3H),1.58(s,3H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤B：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)- 酮。以类似于实施例33步骤B的方式，使用4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺代替4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯苯基)-5-氟-2-(1-羟基-3-甲基丁-3-烯-2-基)苯甲酰胺，来制备标题化合物。LCMS(ES-API)：C31H31ClFN5O4的质量计算值为591.20；m/z实测值为592.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-7.94(m,2H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.44-7.30(m,5H),5.16(s,1H),4.69(s,1H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),4.08(dd,J＝4.9,12.2Hz,1H),4.02(s,3H),3.96-3.80(m,3H),3.70(dd,J＝6.6,12.5Hz,1H),2.15(s,3H),1.85(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤C：阻转异构体1，(S*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3- (羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异 喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤C的方式，使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，来制备外消旋体2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。经手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H 30mm×250mm，流动相：60％CO2，40％EtOH)纯化该外消旋体，得到第一个峰作为标题化合物。LCMS(ES-API)：C24H25ClFN5O4的质量计算值为501.16；m/z实测值为502.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝10.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),5.16(s,1H),4.77-4.59(m,3H),4.07(dd,J＝5.4,12.2Hz,1H),4.02(s,3H),3.90(q,J＝7.3Hz,3H),3.70(dd,J＝6.8,12.2Hz,1H),2.48(t,J＝6.1Hz,1H),2.15(s,3H),1.84(s,3H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例63：阻转异构体1，(R*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙 基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4- 二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001351
通过手性SFC纯化外消旋体2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，从其中分离出为第二个峰的标题化合物。LCMS(ES-API)：C24H25ClFN5O4的质量计算值为501.16；m/z实测值为502.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝10.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),5.16(s,1H),4.74-4.60(m,3H),4.14-3.97(m,4H),3.90(q,J＝7.0Hz,3H),3.70(dd,J＝6.6,12.5Hz,1H),2.54(br t,J＝5.4Hz,1H),2.15(s,3H),1.84(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例64：阻转异构体2，(S*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙 基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4- 二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001352
步骤A：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)- 酮。从实施例62步骤B中的反应中分离出为第二级分的标题化合物。LCMS(ES-API)：C31H31ClFN5O4的质量计算值为591.20；m/z实测值为592.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝10.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.50(d,J＝6.4Hz,1H),7.44-7.29(m,5H),5.20(d,J＝1.5Hz,1H),4.94(s,1H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),4.13(dd,J＝10.3,12.2Hz,1H),4.02(s,3H),4.01-3.94(m,1H),3.86(q,J＝7.2Hz,2H),3.51(dd,J＝5.4,12.2Hz,1H),2.21(s,3H),1.84(s,3H),1.43-1.31(m,J＝7.1Hz,3H)。
步骤B：阻转异构体2，(S*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3- (羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异 喹啉-1(2H)-酮。以类似于实施例33步骤C的方式，使用6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮代替6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，来制备外消旋体2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。经手性SFC(固定相：Lux Cellulose-4 20mm×250mm，流动相：70％CO2，30％MeOH)纯化该外消旋体，得到第一个峰作为标题化合物。LCMS(ES-API)：C24H25ClFN5O4的质量计算值为501.16；m/z实测值为502.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-7.93(m,2H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.19(s,1H),4.94(s,1H),4.66(s,2H),4.21-4.05(m,1H),4.05-3.95(m,4H),3.90(q,J＝7.0Hz,2H),3.51(dd,J＝5.1,12.0Hz,1H),2.40(br s,1H),2.20(s,3H),1.83(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例65：阻转异构体2，(R*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙 基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4- 二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001371
通过手性SFC纯化外消旋体2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，从其中分离出为第二个峰的标题化合物。LCMS(ES-API)：C24H25ClFN5O4的质量计算值为501.16；m/z实测值为502.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08-7.94(m,2H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.19(s,1H),4.93(s,1H),4.65(s,2H),4.20-4.06(m,1H),4.06-3.94(m,4H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),3.52(dd,J＝5.1,12.0Hz,1H),2.64(br s,1H),2.20(s,3H),1.83(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例66：(S*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)- 5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001372
在1atm H2球下，将2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(外消旋体，实施例62步骤C，170mg，0.340mmol)和10％Pd/C(38mg，0.036mmol)的EtOAc(80mL)混合物氢化3小时。通过
Figure BDA0003200426960001373
垫滤除固体后，将滤液浓缩并通过快速柱色谱(30％-70％EtOAc的庚烷溶液)和手性SFC(固定相：CHIRACEL AD-H 20mm×250mm，流动相：88％CO2，12％MeOH)纯化，得到第一个峰作为标题化合物(51mg，30％)。LCMS(ES-API)：C24H27ClFN5O4的质量计算值为503.17；m/z实测值为504.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-7.91(m,2H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),4.65(s,2H),4.25(dd,J＝3.9,12.7Hz,1H),4.02(s,3H),3.91(q,J＝6.8Hz,2H),3.56(dd,J＝3.9,12.7Hz,1H),2.83-2.70(m,1H),2.33–2.17(m,1H),2.24(s,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝6.9Hz,3H),0.99(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例67：(R*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)- 5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001381
通过手性SFC纯化2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(实施例66)，从其中分离出为第二个峰的标题化合物(67mg，39％)。LCMS(ES-API)：C24H27ClFN5O4的质量计算值为503.17；m/z实测值为504.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.98(d,J＝10.8Hz,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),4.65(s,2H),4.25(dd,J＝4.2,12.5Hz,1H),4.02(s,3H),3.91(q,J＝7.2Hz,2H),3.56(dd,J＝4.4,12.7Hz,1H),2.82–2.66(m,2H),2.33–2.17(m,1H),2.24(s,3H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例68：(R*)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001391
步骤A：4,5-二氟-2-碘苯甲酸叔丁酯。将4,5-二氟-2-碘苯甲酸(3g，10.56mmol)溶于THF(30mL)中，然后加入Boc2O(4.6g，21.13mmol)，之后加入DMAP(645mg，5.28mmol)。在N2下，将反应混合物于50℃搅拌过夜，然后冷却至室温。在真空下除去溶剂。将残余物用100mL乙酸乙酯稀释，然后用盐水(20mL×2)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：0％-5％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化粗产物，得到黄色油状标题化合物(2.85g，8.38mmol，79.33％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77(dd,J＝7.6,9.5Hz,1H),7.63(dd,J＝8.1,10.8Hz,1H),1.62(s,9H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-131.13--131.55(m,1F),-136.65--136.97(m,1F)。
步骤B：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-碘苯甲酸叔丁酯。将4,5-二氟-2-碘苯甲酸叔丁酯(3.18g，9.35mmol)、3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮(2.62g，11.22mmol)和Cs2CO3(6.09g，18.70mmol)的DMF(30mL)混合物于75℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将反应混合物通过
Figure BDA0003200426960001392
垫过滤，并将固体用乙酸乙酯(200mL)淋洗。将滤液用盐水(50mL×3)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：0％-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化粗产物，得到无色粘稠状标题化合物(4.98g，9.00mmol，96.25％收率)。MS(ESI)：C23H25FIN3O4的质量计算值为553.1；m/z实测值为554.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.16(d,J＝7.1Hz,1H),7.62(d,J＝10.8Hz,1H),7.45-7.29(m,5H),4.61(s,2H),4.50(s,2H),3.84(q,J＝7.1Hz,2H),1.63(s,9H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-119.09(dd,J＝7.0,10.6Hz,1F)。
步骤C：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-碘苯甲酸。将TFA(10mL)缓慢加入4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-碘苯甲酸叔丁酯(4.98g，9.00mmol)的DCM(50mL)溶液中，并将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将所得的残余物用石油醚(60mL)于室温研磨30分钟。将混合物过滤，并用石油醚(20mL)淋洗固体。将固体通过过滤收集，并真空干燥，得到白色固体状标题化合物(4.05g，8.15mmol，90.50％收率)。MS(ESI)：C19H17FIN3O4的质量计算值为497.0；m/z实测值为498.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.78(d,J＝11.0Hz,1H),7.43-7.28(m,5H),4.60(s,2H),4.57(s,2H),3.74(q,J＝7.2Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ＝-119.91(s,1F)。
步骤D：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 5-氟-2-碘苯甲酰氯。将4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-碘苯甲酸(3.5g，7.04mmol)的SOCl2(14mL)溶液回流搅拌15分钟。将反应混合物真空浓缩。将残余物与无水甲苯(25mL×2)共蒸发，得到黄色粘稠状标题化合物(3.63g粗制物，7.04mmol)，其直接用于下一步骤。
步骤E：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-碘-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯甲酰胺。
将4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-碘苯甲酰氯(3.63g粗制物，7.04mmol)溶于DCM(7mL)中，并且在0℃冰浴条件下，缓慢滴加到预冷却的2-氯-6-氟-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯胺(1g，4.68mmol)和Et3N(1.42g，14.04mmol)的DCM(14mL)溶液中，之后加入DMAP(57mg，466.57μmol)。将反应混合物升至室温并于室温搅拌3小时。将反应混合物缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中。将有机层分离，并将水层用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：0％-70％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到黄色粘稠状标题化合物(3.14g，4.53mmol，96.83％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C30H28ClF2IN4O3的质量计算值为692.1；m/z实测值为693.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.13-7.97(m,1H),7.42-7.28(m,6H),7.21-6.90(m,3H),5.36-5.18(m,1H),4.81(dd,J＝6.8,14.3Hz,1H),4.65-4.55(m,2H),4.54-4.44(m,2H),4.32-4.20(m,1H),3.92-3.75(m,2H),1.64(d,J＝16.3Hz,3H),1.49(s,3H),1.39-1.30(m,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-110.71(br s,1F),-118.52--119.88(m,1F)。
步骤F：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-碘-N-(3-甲基丁-2-烯-1-基)苯甲酰胺(3.34g，4.82mmol)的DMF(35mL)溶液中分别加入溴化四丁基铵(4.66g，14.46mmol)、乙酸钾(946mg，9.64mmol)和Pd(OAc)2(1.08g，4.82mmol)，并在N2下将反应混合物于80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后通过
Figure BDA0003200426960001411
垫过滤。将固体用乙酸乙酯(200mL)淋洗。将滤液用盐水(50mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：0％-70％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化。将粗产物通过制备型反相HPLC(固定相：YMC-Triart Prep C18，7μm，150mm×40mm；流动相：H2O(0.05％NH3H2O)(A)-MeCN(B)，等度洗脱：73％B的A溶液，进行11分钟，流速：25mL/min)进一步纯化，得到白色固体状标题化合物(1.2g，2.12mmol，44％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C30H27ClF2N4O3的质量计算值为564.2；m/z实测值为565.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.03(d,J＝10.8Hz,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),7.42-7.34(m,5H),7.33-7.28(m,2H),7.16-7.09(m,1H),5.14(d,J＝1.3Hz,1H),4.90-4.78(m,1H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),4.04-3.96(m,1H),3.95-3.82(m,4H),1.84(d,J＝11.8Hz,3H),1.36(t,J＝7.3Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-115.83(s,1F),-116.65(s,1F),-120.75(s,1F),-120.82(s,1F)。
步骤G：(S*)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H- 1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和(R)-2-(2-氯- 6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4- (丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。在N2下，将6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.2g，2.12mmol)的TFA(12mL)溶液于70℃搅拌过夜。将混合物浓缩并溶于MeOH(10mL)中，然后加入K2CO3(800mg)，并将混合物于室温搅拌1小时。将混合物通过Celite垫过滤，并将滤饼用MeOH(30mL)洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，洗脱：0％-100％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化。将粗产物通过制备型反相HPLC(固定相：Welchdiol，5μm，150mm×25mm；流动相：己烷(A)-EtOH(0.5％NH3H2O)(B)，梯度洗脱：5％-95％B的A溶液，进行13分钟，流速：30mL/min)纯化，得到外消旋标题化合物和异构体副产物的白色固体状混合物，2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-2-亚基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(500mg，1.05mmol，49％收率)，并且无需进一步纯化即可进行。
将上述混合物(400mg)通过SFC(固定相：DAICEL CHIRALPAK IG，10μm，250mm×50mm；流动相：超临界CO2(A)–EtOH(0.1％NH3H2O)(B)，等度洗脱：35％B的A溶液，流速：80mL/min)分离，得到：
第一洗脱级分：(S)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的不纯混合物(238mg)；
第二洗脱级分：白色粉末状标题化合物，(R)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(150mg，315.86μmol，37.50％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C23H21ClF2N4O3的质量计算值为474.1；m/z实测值为475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.04(d,J＝10.8Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.16-7.10(m,1H),5.15(s,1H),4.90-4.79(m,1H),4.68(d,J＝6.4Hz,2H),4.05-3.96(m,1H),3.95-3.87(m,4H),2.07(t,J＝6.2Hz,1H),1.84(d,J＝11.7Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-115.84--115.90(m,1F),-116.69(dd,J＝11.0,2.9Hz,1F),-120.85--120.98(m,1F)。
实施例69：(S*)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001431
将来自实施例68步骤G(238mg)的第一洗脱级分通过SFC(固定相：Phenomenex-Cellulose-2，5μm，250mm×30mm；流动相：超临界CO2(A)–EtOH(0.1％NH3H2O)(B)，等度洗脱：35％B的A溶液，流速：60mL/min)分离，得到：
第一洗脱级分：白色粉末状(S*)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(140mg，294.81μmol，35.00％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C23H21ClF2N4O3的质量计算值为474.1；m/z实测值为475.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.04(d,J＝10.8Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.31(dd,J＝6.4,3.2Hz,2H),7.17-7.10(m,1H),5.15(s,1H),4.90-4.79(m,1H),4.68(d,J＝6.4Hz,2H),4.05-3.97(m,1H),3.95-3.87(m,4H),2.08(t,J＝6.6Hz,1H),1.84(d,J＝11.7Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-115.84--115.90(m,1F),-116.69(dd,J＝11.0,2.9Hz,1F),-120.85--120.99(m,1F)。
实施例70：(S*)-4-((RS)-仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)- 5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001441
步骤A：3-甲基戊-2-烯酸乙酯。向2-丁酮(51.74g，717.62mmol)和(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦(50g，143.52mmol)的甲苯(65mL)溶液中加入苯甲酸(3.5g，28.71mmol)。将反应混合物回流加热16小时。将混合物用己烷(100mL)稀释并过滤。将滤饼用己烷(50mL)洗涤。将滤液于0℃-2℃真空浓缩。将粗制物通过柱色谱(SiO2，洗脱：0％-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到无色液体状标题化合物(25g，粗制物，60％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.70-5.57(m,1H),4.18-4.08(m,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,1H),2.35(s,3H),2.19-2.11(m,3H),1.87(d,J＝1.2Hz,1H),1.30-1.24(m,3H),1.09-1.03(m,3H)。步骤B：3-甲基戊-2-烯-1-醇。
步骤B：3-甲基戊-2-烯-1-醇。将二异丁基氢化铝(1M甲苯溶液，118mL，118mmol)冷却至-78℃。在N2下，滴加3-甲基戊-2-烯酸乙酯(20g粗制物，70％纯度)的甲苯(40mL)溶液。将反应混合物于-78℃搅拌2小时。将混合物升至室温，并在0℃时缓慢倒入饱和酒石酸钠钾水溶液(500mL)中。将混合物搅拌2小时，并经
Figure BDA0003200426960001442
过滤。将固体用DCM/乙酸乙酯(v/v，3/1，300mL)淋洗，并将滤液用DCM(200mL×3)萃取。将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，洗脱：0％-100％DCM的石油醚溶液，然后0％-30％乙酸乙酯的DCM溶液)纯化，得到无色液体状标题化合物(7g，69.89mmol，56.81％收率，两步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.46-5.35(m,1H),4.21-4.11(m,2H),2.13-2.02(m,2H),1.76-1.67(m,3H),1.06-0.98(m,3H)。
步骤C：3-甲基戊-2-烯醛。将Dess-Martin过碘烷(10.2g，23.96mmol)加入3-甲基戊-2-烯-1-醇(2g，19.97mmol)的DCM(20mL)溶液中。将所得的反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物经
Figure BDA0003200426960001453
过滤，并将固体用DCM(50mL)淋洗。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(50mL×2)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并于0℃-2℃真空浓缩。将粗制物通过柱色谱(SiO2，等度洗脱：DCM)纯化，得到无色液体状标题化合物(1.5g，15.28mmol，76.54％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.04-9.91(m,1H),5.90-5.78(m,1H),2.58(q,J＝7.6Hz,1H),2.23(d,J＝7.3Hz,1H),2.16(s,2H),1.96(d,J＝1.1Hz,1H),1.16(t,J＝7.6Hz,1H),1.09(t,J＝7.4Hz,2H)。
步骤D：2-氯-6-氟-N-(3-甲基戊-2-烯-1-亚基)苯胺。在N2下，在0℃时，将Et3N(4.6mL，32.98mmol)加入2-氯-6-氟苯胺(1.2g，8.24mmol)和3-甲基-2-戊烯醛(971mg，9.89mmol)的DCM(18mL)混合物中。然后滴加TiCl4(1M DCM溶液，5mL，5mmol)，并将所得混合物于0℃搅拌1小时，之后升至室温，并再搅拌4小时。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(100mL)中。混合物变得浑浊，并通过
Figure BDA0003200426960001454
垫过滤。将固体用DCM(100mL)淋洗。将滤液分离，并将水层用DCM(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，梯度洗脱：0％-5％DCM的石油醚溶液)纯化，得到淡黄色油状标题化合物(1.3g，5.76mmol，69.87％收率)。
步骤E：2-氯-6-氟-N-(3-甲基戊-2-烯-1-基)苯胺。在室温时，向2-氯-6-氟-N-(3-甲基戊-2-烯-1-亚基)苯胺(1.3g，5.76mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入NaBH4(218mg，5.76mmol)，间隔1小时后加入另一批NaBH4(218mg，5.76mmol)。共加入NaBH4(1.09g，28.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入NaBH4(218mg，5.76mmol)，间隔1小时后加入另一批NaBH4(218mg，5.76mmol)。共加入NaBH4(1.09g，28.80mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。将该混合物浓缩至干。将混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，洗脱液：0％-5％DCM的石油醚溶液)纯化，得到黄色油状标题化合物(430mg，1.89mmol，32.78％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.02-6.95(m,1H),6.84(ddd,J＝1.3,8.3,12.2Hz,1H),6.63-6.52(m,1H),5.28-5.17(m,1H),3.85(d,J＝5.6Hz,2H),3.73(s,1H),2.07-1.91(m,2H),1.68-1.58(m,3H),0.96-0.89(m,3H)。
步骤F：4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-碘-N-(3-甲基戊-2-烯-1-基)苯甲酰胺。将4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-氟-2-碘苯甲酰氯(917mg粗制物，1.78mmol)溶于DCM(4mL)中，并且在0℃冰浴条件下，缓慢滴加到预冷却的2-氯-6-氟-N-(3-甲基戊-2-烯-1-基)苯胺(270mg，1.19mmol)和Et3N(360mg，3.56mmol)的DCM(5mL)溶液中，之后在N2下加入DMAP(14.5mg，118.69μmol)。将反应混合物升至室温并于室温搅拌3小时。通过加入饱和NaHCO3(20mL)将反应淬灭。将有机层分离，并将水层用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，洗脱液：0％-40％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到黄色粘稠状标题化合物(730mg，947.35μmol，79.90％收率，92％纯度)。MS(ESI)：C31H30ClF2IN4O3的质量计算值为706.1；m/z实测值为707.1[M+H]+。
步骤G：6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)- 4-(丁-1-烯-2-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。向4-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-5-氟-2-碘-N-(3-甲基戊-2-烯-1-基)苯甲酰胺(730mg，947.35μmol，92％纯度)的DMF(7.3mL)溶液中分别加入溴化TBAB(916mg，2.84mmol)、AcOK(186mg，1.90mmol)、Pd(OAc)2(212.7mg，947.40μmol)，并在N2下将反应混合物于80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后通过
Figure BDA0003200426960001461
垫过滤。将固体用乙酸乙酯(200mL)淋洗。将滤液用盐水(50mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2，洗脱液：0％-70％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化。将粗产物通过制备型反相HPLC(固定相：Boston Uni C18，5μm，150mm×40mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：70％-100％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)进一步纯化，得到被另外的异构体污染的淡黄色固体状标题化合物(290mg，500.83μmol，52.87％收率)。MS(ESI)：C31H29ClF2N4O3的质量计算值为578.2；m/z实测值为579.1[M+H]+。
步骤H：4-(仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和4-(仲丁基)-2-(2-氯-6-氟 苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟异喹啉-1 (2H)-酮。向来自前一步骤的6-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丁-1-烯-2-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和异构体(290mg，500.83μmol)的混合物的乙酸乙酯(18mL)溶液中加入Pd/C(10％，133mg，124.98μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15psi)下将混合物于室温搅拌4小时。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC(固定相：BostonUni C18，5μm，150mm×40mm；流动相：水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)(A)-MeCN(B)，梯度洗脱：45％-75％B的A溶液，进行8分钟，流速：25mL/min)纯化，得到4-(仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和4-(仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟异喹啉-1(2H)-酮(165mg，336.10μmol，67％收率)的白色固体状混合物。将混合物(154mg，313.69μmol)通过SFC(固定相：DAICEL CHIRALPAK AY-H，5μm，250mm×30mm；流动相：超临界CO2(A)-EtOH(0.1％NH3.H2O)(B)，等度洗脱：30％B的A溶液，流速：70mL/min)分离，得到白色固体状第一洗脱级分(级分1，80mg)和白色固体状第二洗脱混合物(级分2，60mg)。
将级分1(80mg)通过SFC(固定相：Phenomenex-Cellulose-2，10μm，250mm×30mm；流动相：超临界CO2(A)–EtOH(0.1％NH3H2O)(B)，等度洗脱：30％B的A溶液，流速：60mL/min)分离，得到：
白色粉末状(S*)-4-((RS)-仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(实施例70，55mg，112.03μmol，35.71％收率，100％纯度)。MS(ESI)：C24H25ClF2N4O3的质量计算值为490.2；m/z实测值为491.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.02-7.95(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.18-7.08(m,1H),4.66(d,J＝5.5Hz,2H),4.28-4.04(m,1H),3.91(q,J＝7.1Hz,2H),3.79-3.63(m,1H),2.97-2.65(m,1H),2.48(br t,J＝5.3Hz,1H),2.26-2.02(m,1H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H),1.26-1.13(m,1H),1.00(dd,J＝6.7,12.7Hz,2H),0.95-0.86(m,4H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ＝-115.36--117.45(m,1F),-121.48--121.56(m,1F)。
实施例71：(R*)-4-((S*)-仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)- 5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001481
将级分2(实施例70步骤H，60mg)通过SFC(固定相：DAICEL CHIRALPAK AY-H，5μm，250mm×30mm；流动相：超临界CO2(A)-EtOH(0.1％NH3.H2O)(B)，等度洗脱：30％B的A溶液，流速：70mL/min)分离，并且将第一洗脱化合物分离，产生白色粉末状标题化合物(32mg，64.92μmol，20.69％收率，99.59％纯度)。MS(ESI)：C24H25ClF2N4O3的质量计算值为490.2；m/z实测值为491.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.99(dd,J＝6.1,10.9Hz,1H),7.53(dd,J＝6.9,9.9Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.18-7.11(m,1H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),4.29-4.07(m,1H),3.92(q,J＝7.3Hz,2H),3.73-3.63(m,1H),2.97-2.73(m,1H),2.24(t,J＝6.3Hz,1H),2.09(s,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.24-1.16(m,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,2H),0.94-0.87(m,4H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-115.43--116.54(m,1F),-121.15--121.93(m,1F)。
实施例72：(R*)-4-((R*)-仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)- 5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001491
如实施例71中所述，不同的是分离第二洗脱化合物并产生标题化合物，来制备标题化合物。MS(ESI)：C24H25ClF2N4O3的质量计算值为490.2；m/z实测值为491.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.99(dd,J＝3.8,11.0Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.35-7.28(m,2H),7.12(dt,J＝1.9,8.5Hz,1H),4.68(d,J＝3.8Hz,2H),4.22-4.05(m,1H),3.92(q,J＝7.3Hz,2H),3.79-3.68(m,1H),2.86-2.66(m,1H),2.29(s,1H),2.25-2.13(m,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.24-1.11(m,1H),1.02(d,J＝6.5Hz,2H),0.94-0.87(m,4H)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ＝-116.57(br d,J＝37.2Hz,1F),-121.48--121.60(m,1F)。
实施例73：外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二 氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001492
步骤A：4,4,4-三氟-3-甲基丁-2-烯醛。在-78℃时，向3-(三氟甲基)巴豆酸乙酯(4.9g，26.9mmol)的无水乙醚(96mL)溶液中滴加二异丁基氢化铝(32.3mL，32.3mmol)的己烷溶液(1M)。将反应混合物于-78℃搅拌0.5小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。将有机层分离，并将水层用乙醚(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到无色油状所需粗产物(收率，2.05g，55％)，该粗产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.11(d,J＝6.61Hz,1H),6.41(br d,J＝6.61Hz,1H),2.29(s,3H)ppm。
步骤B：N-(2-氯-6-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁-2-烯-1-亚胺。在0℃时，向2-氯-6-氟苯胺(1.8g，12.4mmol)和4,4,4-三氟-3-甲基丁-2-烯醛(2.05g，14.8mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中加入三乙胺(5.2mL，37mmol)，之后缓慢滴加TiCl4(1.9g，9.9mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后升温至25℃并搅拌4小时。将混合物通过短
Figure BDA0003200426960001501
垫过滤，并将滤液在二氯甲烷和水之间分配。将有机层分离，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过ISCO色谱(20％-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到黄色油状所需产物(收率，1.8g，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(dd,J＝2.45,9.29Hz,1H),7.20-7.28(m,1H),7.01-7.10(m,1H),6.85-6.97(m,1H),6.61(dt,J＝5.62,8.19Hz,1H),2.14(d,J＝0.98Hz,3H)ppm。
步骤C：2-氯-6-氟-N-(4,4,4-三氟-3-甲基丁-2-烯-1-基)苯胺。在25℃时，向N-(2-氯-6-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁-2-烯-1-亚胺(1.8g，6.8mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入NaBH4(0.26g，6.8mmol)，间隔1小时后加入另一批NaBH4(0.26g，6.8mmol)。共加入三当量的NaBH4(0.77g，20mmol)。将反应混合物于25℃搅拌5小时。将混合物浓缩至干。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(5％-25％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到淡黄色油状所需产物(收率，1.4g，77％)。LCMS(ES-API)：C11H10ClF4N的质量计算值为267.0；m/z实测值为268.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00-7.13(m,1H),6.86-6.98(m,1H),6.66-6.78(m,1H),6.52-6.69(m,1H),6.17(m,1H),4.01-4.07(m,2H),1.82(s,3H)ppm。
步骤D：4-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-碘-N-(4,4,4-三氟-3-甲基丁-2-烯-1-基)苯 甲酰胺。向装有4-溴-2-碘苯甲酸(2.6g，7.8mmol)的烧瓶中加入SOCl2(7mL)。将混合物于80℃加热15分钟，然后冷却至25℃并浓缩，得到灰白色固体状粗制4-溴-2-碘苯甲酰氯。将粗制4-溴-2-碘苯甲酰氯溶于二氯甲烷(10mL)中，然后在0℃时缓慢滴加到预冷却的2-氯-6-氟-N-(4,4,4-三氟-3-甲基丁-2-烯-1-基)苯胺(1.4g，5.2mmol)和三乙胺(2.2mmol，16mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)中，之后加入催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)(6mg，0.05mmol)。将反应混合物升温并于25℃搅拌3小时。通过加入饱和NaHCO3水溶液将反应淬灭。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(10％-30％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到棕色油状所需产物(2.7g，90％)。LCMS(ES-API)：C18H12BrClF4INO的质量计算值为574.9；m/z实测值为576.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-8.02(m,1H),7.45-7.56(m,1H),7.29-7.39(m,1H),7.12-7.23(m,2H),6.88-7.04(m,1H),6.18-6.33(m,1H),4.90(br dd,J＝6.36,15.16Hz,1H),4.28(br dd,J＝7.34,15.16Hz,1H),1.71(s,3H)ppm.
步骤E：外消旋-6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-3,4-二 氢异喹啉-1(2H)-酮。在25℃时，向4-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-2-碘-N-(4,4,4-三氟-3-甲基丁-2-烯-1-基)苯甲酰胺(2.7g，4.7mmol)、四丁基溴化铵(4.5g，14mmol)和乙酸钾(0.92g，9.4mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(40mL)混合物中加入乙酸钯(II)(1.0g，4.7mmol)。在氮气下将反应混合物于85℃加热并搅拌2小时，然后冷却至25℃，并加入水(100mL)。将混合物用乙醚(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(25％-30％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到无定形状所需产物(750mg，36％)。LCMS(ES-API)：C18H11BrClF4NO的质量计算值为447.0；m/z实测值为448.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(dd,J＝5.87,8.31Hz,1H),7.62(dd,J＝1.96,8.31Hz,1H),7.39(t,J＝2.45Hz,1H),7.27-7.35(m,2H),7.06-7.16(m,1H),6.09(d,J＝0.98Hz,1H),5.21-5.31(m,1H),4.27(dd,J＝4.40,12.72Hz,1H),4.07-4.16(m,1H),3.70-3.87(m,1H)ppm。
步骤F：外消旋-6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4, 5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-3,4- 二氢异喹啉-1(2H)-酮。向外消旋-6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(750mg，1.62mmol)和K3PO4(1065mg，5.0mmol)的无水1,4-二氧杂环己烷(8mL)混合物中分别加入5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(1275mg，3.3mmol)、CuI(318mg，1.67mmol)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(238mg，1.67mmol)。在氮气下将反应混合物于95℃缓慢加热并搅拌3小时，然后冷却至25℃，并加入水(40mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(0％-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化，得到白色泡沫状所需产物(720mg，57％)。LCMS(ES-API)：C39H37ClF4N4O3Si的质量计算值为748.2；m/z实测值为749.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.30(m,1H),8.02-8.08(m,1H),7.87-7.95(m,1H),7.63-7.73(m,4H),7.36-7.51(m,6H),7.26-7.31(m,2H),7.03-7.17(m,1H),6.05(s,1H),5.20-5.25(m,1H),4.65(s,2H),4.35(br dd,J＝4.65,12.96Hz,1H),4.06-4.16(m,1H),3.90(q,J＝7.01Hz,2H),3.74(brdd,J＝4.40,12.72Hz,1H),1.33-1.42(m,3H),1.09(s,9H)ppm。
步骤G：外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢- 1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。向外消旋-6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氟-6-氟苯基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(680mg，0.9mmol)的四氢呋喃(THF)(20mL)溶液中加入四丁基氟化铵(0.9mL，0.9mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(1M)。将反应混合物于25℃搅拌0.5小时。将混合物用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(50％-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化，然后通过制备型HPLC(C18柱，20％-80％梯度MeCN的水溶液)进一步纯化，得到白色固体状标题化合物(440mg，收率94％)。LCMS(ES-API)：C23H19ClF4N4O3的质量计算值为510.1；m/z实测值为511.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.24(m,1H),8.01-8.11(m,1H),7.90(dd,J＝2.20,5.62Hz,1H),7.29(quin,J＝3.18Hz,2H),7.06-7.16(m,1H),6.04(s,1H),5.21(d,J＝4.40Hz,1H),4.63(d,J＝6.36Hz,2H),4.23-4.39(m,1H),4.09(td,J＝4.28,12.96Hz,1H),3.89(q,J＝7.34Hz,2H),3.67-3.82(m,1H),2.85(td,J＝6.42,10.15Hz,1H),1.40(t,J＝7.34Hz,3H)ppm。
实施例74：6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2- (2-氟苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001531
向外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(实施例73，90mg，0.18mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(10％，37mg)。将混合物用氢气脱气并置换3次。然后在氢气气氛(15psi)下将反应混合物于25℃搅拌15小时。将混合物通过短
Figure BDA0003200426960001532
垫过滤。将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(C18柱，20％-80％梯度MeCN的水溶液)纯化，得到白色固体状标题化合物(25mg，收率30％)。LCMS(ES-API)：C23H22F4N4O3的质量计算值为478.2；m/z实测值为479.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.31Hz,1H),8.01-8.11(m,2H),7.29-7.40(m,2H),7.16-7.25(m,2H),4.69(s,2H),4.27(br dd,J＝4.65,13.45Hz,1H),3.81-3.97(m,3H),3.52(br d,J＝3.91Hz,1H),2.74-2.92(m,2H),1.41(t,J＝7.34Hz,3H),1.24(d,J＝7.34Hz,3H)ppm。
实施例75：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1, 2,4-三唑-1-基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
Figure BDA0003200426960001541
在制备(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氟苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(实施例74)过程中，得到标题化合物作为第二产物：白色固体(24mg，收率27％)。LCMS(ES-API)：C23H21ClF4N4O3的质量计算值为512.1；m/z实测值为513.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.28(m,1H),8.09(s,1H),8.00-8.06(m,1H),7.28-7.37(m,2H),7.10-7.19(m,1H),4.70(s,2H),4.06-4.21(m,2H),3.91(q,J＝7.17Hz,2H),3.77-3.84(m,1H),3.48(br dd,J＝5.14,11.00Hz,1H),3.03(br s,1H),1.42(t,J＝7.09Hz,3H),1.28(d,J＝7.09Hz,3H)ppm。
生物学数据
发现本发明的化合物表现出DHODH抑制活性。使用以下测定评估实施例1-75的化合物的DHODH抑制活性。半数抑制浓度值(IC50)汇总于表3中。
生物测定
体外测定：DHODH酶测定
为检测DHODH酶活性，在测定中加入二氯苯酚(DCIP)作为最终的电子受体。DCIP可经由FMN通过推测地结合到泛醌口袋而接受来自测定中生成的还原辅酶Q或来自二氢乳清酸酯(DHO)的电子。DCIP溶液是蓝色的，具有约600nm的强吸光度，但是在还原时变成无色(J.Biol.Chem.(1986年)第261卷，第11386页)。测定缓冲液含有50nM HEPES(pH7.5)、150mMNaCl、0.5mM EDTA和0.1％Triton X-100的MilliQ水溶液。由20mM DHO、5mM CoQ6和1mMDCIP组成的底物在测定缓冲液中引发反应。通过用强效DHODH抑制剂brequinar淬灭反应，以终点模式运行测定。使用BMG Phera Star读板分光光度计获得吸光度测量值。纯化的人DHODH购自Proteros(目录号：PR-0044)。化学品购自Sigma-Aldrich、Teknova和AvantiPolar Lipids。使用Labcyte Echo和Formulatrix Tempest进行液体处理。
体外测定：MOLM-13细胞测定
MOLM-13细胞获自DSMZ，并维持在补加有10％热灭活胎牛血清(FBS；Invitrogen，目录号：16140)的RPMI 1640+Glutamax+25mM HEPES(Invitrogen，目录号：72400)中。在测定设置前一天，将细胞沉淀，重悬于新鲜培养基中，计数，并将细胞以0.4×106个细胞/mL接种于T150烧瓶中。在测定当天，将细胞沉淀，重悬于新鲜培养基中，计数，并以5,000个细胞/孔接种于白色不透明96孔组织培养物处理的微板(Perkin Elmer，目录号：6005680)中。在接种后立即将细胞在37℃、5％CO2的条件下暴露于不同浓度的受试化合物72小时。根据制造商的说明书，使用CellTiter-Glo测定(Promega)，在Perkin Elmer Envision 2104多标记读板仪上获取细胞活力。
表3.
Figure BDA0003200426960001551
Figure BDA0003200426960001561
Figure BDA0003200426960001571
Figure BDA0003200426960001581
Figure BDA0003200426960001591
Figure BDA0003200426960001601
Figure BDA0003200426960001611
Figure BDA0003200426960001621
Figure BDA0003200426960001631
Figure BDA0003200426960001641
Figure BDA0003200426960001651
NT是指未测试。

Claims (41)

1.一种化合物，所述化合物具有式(I)的结构：
Figure FDA0003200426950000011
其中
X为CH或N；
Y为CH或N；
R1选自：C1-6烷基；被OH、OCH3、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；被一个、两个或三个卤代基成员取代的C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；和苯基；
R2为
Figure FDA0003200426950000012
其中
Rb为被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自：
Figure FDA0003200426950000021
Figure FDA0003200426950000022
以及
Figure FDA0003200426950000023
其中
每个Rd独立地选自：H；卤代基；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；和OC1-6烷基；
Re选自：H；卤代基；CN；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；
Rf选自：H；C1-6烷基；被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-6卤代烷基；和被选自以下的成员取代的C1-6卤代烷基：OH和OCH3；
R5a和R5b各自独立地为H或CH3；或R5a和R5b结合形成＝O；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为N；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y为N；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y为CH；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1选自：C1-6烷基；被OH、OCH3、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；被一个、两个或三个F成员取代的C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；四氢吡喃-4-基；和苯基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1为C1-4烷基；C3-6环烷基或C3-6杂环烷基；
Figure FDA0003200426950000031
C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；四氢吡喃-4-基；或C3-6环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y为N，并且R1为CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH3、CH2CH2CH2CH3、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)CH2CH2CH3、CH(CH3)(CF3)、CH(CH3)CH2OCH3、
Figure FDA0003200426950000032
环丙基、环丁基、
Figure FDA0003200426950000033
Figure FDA0003200426950000034
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Y为CH，并且R1为
Figure FDA0003200426950000035
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003200426950000036
其中
Rb为被OH、卤代基、CN、OC1-4烷基、OC1-4卤代烷基或OC3-6环烷基取代的C1-4烷基；并且
Rc为C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R2为
Figure FDA0003200426950000041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R3为H；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R3为F；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003200426950000042
其中
每个Rd独立地选自：H；卤代基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH、OCH3取代的C1-4卤代烷基；和OC1-4烷基；
Re为H；卤代基；CN；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003200426950000051
或者
Figure FDA0003200426950000058
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003200426950000053
Figure FDA0003200426950000054
其中
每个Rd独立地选自：H；卤代基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；和OC1-4烷基；
Re为H；卤代基；CN；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
n为1或2；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003200426950000055
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003200426950000056
Figure FDA0003200426950000057
其中
Rd为H；卤代基；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；或OC1-4烷基；
Re为H；卤代基；CN；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；并且
Rf为H；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3或OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；或被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
19.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R4为
Figure FDA0003200426950000061
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R5a和R5b各自为氢；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R5a和R5b各自为CH3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R5a为H，并且R5b为CH3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R5a和R5b结合形成＝O；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
24.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)的结构：
Figure FDA0003200426950000071
其中
X为CH或N；
R1选自：C1-6烷基；被OH、OCH3、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代的C1-6烷基；C2-6烯基；被一个、两个或三个F成员取代的C2-6烯基；C1-6卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-6卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；和苯基；
Rb为被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自：
Figure FDA0003200426950000072
其中
每个Rd独立地为选自以下的成员：H；卤代基；C1-4烷基；被选自以下的成员取代的C1-4烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；和OC1-4烷基；
Re为选自以下的成员：H；卤代基；CN；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3和OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；和被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；
n为1或2；并且
R5a和R5b各自独立地为H或CH3；或R5a和R5b结合形成＝O；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中
R1为
Figure FDA0003200426950000081
Rb为CH2CH3；
Rc为CH2OH；
X为CH或N；
R3为F；
R4选自：
Figure FDA0003200426950000082
或者
Figure FDA0003200426950000083
并且
R5a和R5b各自独立地为H或CH3；或R5a和R5b结合形成＝O；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
26.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IB)的结构：
Figure FDA0003200426950000084
其中
X为CH或N；
R1选自：C1-4烷基；被OH、OCH3、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代的C1-4烷基；C2-6烯基；被一个、两个或三个F成员取代的C2-6烯基；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；C3-6环烷基；C3-6杂环烷基；和苯基；
Rb为被选自以下的成员取代的C1-6烷基：OH、卤代基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和OC3-6环烷基；
Rc选自：C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基；
R3为H或F；
R4选自：
Figure FDA0003200426950000091
以及
Figure FDA0003200426950000092
其中
每个Rd独立地选自：H；卤代基；C1-4烷基；被选自以下的成员取代的C1-4烷基：OH、OCH3、SCH3和OCF3；C1-4卤代烷基；被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；和OC1-4烷基；并且
Re选自：H；卤代基；CN；C1-4烷基；被OH、OCH3、SCH3和OCF3取代的C1-4烷基；C1-4卤代烷基；和被OH或OCH3取代的C1-4卤代烷基；
n为1或2；并且
R5a和R5b各自独立地为H或CH3；或R5a和R5b结合形成＝O；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中
R1为
Figure FDA0003200426950000093
或者
Figure FDA0003200426950000094
Rb为CH2CH3；
Rc为CH2OH；
X为CH；
R3为H或F；
R4选自：
Figure FDA0003200426950000101
Figure FDA0003200426950000102
或者
Figure FDA0003200426950000103
并且
R5a和R5b为H；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
28.根据权利要求24或25所述的化合物，其中X为N。
29.根据权利要求24或25所述的化合物，其中X为CH。
30.根据权利要求26所述的化合物，其中X为N。
31.根据权利要求26所述的化合物，其中X为CH。
32.一种化合物，所述化合物选自：
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2-甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丁基-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丙基-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氟苯基)-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-苯基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(戊-2-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(S)-1-(仲丁基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(1-环己基乙基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丁基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丁基-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
1-丁基-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(环己基甲基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(S)-1-(1-(1,3-二氧杂环己-2-基)乙基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(戊-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
2-(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-3-(2-氟-5-甲基苯基)-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
4-(7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-5-氟烟腈；
3-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(S)-1-(仲丁基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
3-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(S*)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-三唑-1-基]-7-氟-4-异丙烯基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮；
(S*)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-三唑-1-基]-7-氟-4-异丙烯基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮；
(R*)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-三唑-1-基]-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮；
(S*)-2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(S*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(R*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(S*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(R*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(S*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(R*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(S*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(R*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-4-((RS)-仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-4-((S*)-仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-4-((R*)-仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氟苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；和
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(A)有效量的根据权利要求1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；和(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
34.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求32所述的化合物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
35.一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的个体的方法，所述方法包括通过向所述个体施用有效量的至少一种根据权利要求1至32中任一项所述的化合物来抑制或改变所述个体中的二氢乳清酸加氧酶活性。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自：炎性障碍和自身免疫障碍。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症为癌症。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自：淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
39.根据权利要求35所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症选自：急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、(急性)T细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、双表型B骨髓单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及可发展为急性骨髓性白血病的骨髓增生异常综合征。
40.根据权利要求35所述的方法，其中所述障碍、疾病或医学病症为急性骨髓性白血病。
41.根据权利要求35至40中任一项所述的方法，其中所述至少一种化合物选自：
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2-甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,2-二甲基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丁基-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丙基-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氟苯基)-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(3-氟苯基)-4-苯基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(戊-2-基)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(S)-1-(仲丁基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(1-环己基乙基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丁基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-1-环丁基-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
1-丁基-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-1-(环己基甲基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(S)-1-(1-(1,3-二氧杂环己-2-基)乙基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
(S)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-(戊-2-基)-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
2-(4-氯-2-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-3-(2-氟-5-甲基苯基)-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
4-(7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-5-氟烟腈；
3-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(3-氯-5-氟吡啶-4-基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
3-(3-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(S)-1-(仲丁基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-2,3-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮；
3-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(S*)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-三唑-1-基]-7-氟-4-异丙烯基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮；
(S*)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-三唑-1-基]-7-氟-4-异丙烯基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮；
(R*)-6-[4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-1,2,4-三唑-1-基]-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮；
(S*)-2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-2-(2-氯苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-氟-5-甲基苯基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-2-(5-氯-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(S*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(R*)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-2-(2-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(S*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(R*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(S*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(R*)-2-(2-氯-4,6-二甲基吡啶-3-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(S*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体1，(R*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(S*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
阻转异构体2，(R*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-2-(3-氯-2-甲氧基-5-甲基吡啶-4-基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-(丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(S*)-4-((RS)-仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-4-((S*)-仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R*)-4-((R*)-仲丁基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
外消旋-2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氟苯基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；和
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体和N-氧化物。
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