BR112021007745A2 - formas cristalinas de inibidores de mnk - Google Patents

Abstract

FORMAS CRISTALINAS DE INIBIDORES DE MNK. A presente invenção fornece sólidos cristalinos de 6'-((6- aminopirimidin-4-il)amino)-8'-metil-2'H-spiro[ciclohexano-1,3'-imidazo[1,5- a]piridina]-1',5'-diona: Os compostos cristalinos do presente Pedido de Patente são inibidores de Mnk e encontram utilidade em qualquer número de aplicações terapêuticas, que incluem, mas não são limitadas ao tratamento de inflamação e vários cânceres.

Description

“FORMAS CRISTALINAS DE INIBIDORES DE MNK” RELATÓRIO DESCRITIVO CAMPO

[0001] A presente invenção refere-se de forma geral a formas cristalinas de um composto que tem atividade como um inibidor de quinase que interagem com a MAP quinase (Mnk), por exemplo, Mnk1 e Mnk2, bem como a composições farmacêuticas e processos para produção do composto da invenção, que é utilizado como um agente terapêutico para o tratamento de doenças dependentes de Mnk, incluindo o tratamento de câncer.

ANTECEDENTE

[0002] O fator de iniciação eucariótico 4E (eIF4E) é um fator de tradução geral, mas tem o potencial de aumentar preferencialmente a tradução dos RNAs mensageiros (mRNAs) que levam à produção de proteínas associadas a malignidades. Esta seletividade pode se relacionar a um maior requerimento de eIF4E e seus parceiros de ligação para a tradução dos mRNAs que contêm estrutura secundária extensiva em suas regiões não traduzidas a 5’ (5’-UTRs). Níveis elevados de eIF4E foram observados em muitos tipos de tumores e linhagens de células cancerosas do cólon, da mama, da bexiga, do pulmão, da próstata, do trato gastrointestinal, da cabeça e do pescoço, de linfomas de Hodgkin e de neuroblastomas.

[0003] A via da PI3K (fosfoinositídeo 3-quinase)/PTEN (fosfatase e homólogo da tensina deletado no cromossomo dez)/Akt/mTOR (alvo da rapamicina de mamífero) é importante na regulação da tradução de mRNA de genes que codificam proteínas pró-oncogênicas e na sinalização de mTORC1 ativada em uma alta proporção de cânceres, estas quinases foram ativamente perseguidos como alvos de fármacos oncológicos. Foi identificado um número de inibidores farmacológicos, dos quais alguns atingiram estágios clínicos avançados. Entretanto, se tornou recentemente evidente que a via de mTOR participa de um circuito de feedback complicado que pode reduzir a ativação de Akt.

[0004] Mnk1 e Mnk2 são treonina/serina proteína quinases e fosforilam especificamente a serina 209 (Ser209) do eIF4E dentro do complexo de eIF4F. Embora a atividade de Mnk seja necessária para a transformação oncogênica mediada por eIF4E, é dispensável para o desenvolvimento normal. A inibição farmacológica das Mnks apresenta assim uma estratégia terapêutica atraente para câncer.

[0005] Apesar do entendimento crescente da estrutura e da função de Mnk, pouco progresso foi feito em relação à descoberta de inibidores farmacológicos de Mnk e relativamente poucos inibidores de Mnk foram relatados: CGP052088 (Tschopp et al., Mol Cell Biol Res Commun. 3(4):205– 211, 2000); CGP57380 (Rowlett et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 294(2):G452–459, 2008); e Cercosporamida (Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849–1857, 2011). Estes compostos, entretanto, foram principalmente utilizados com a finalidade de validação do alvo de Mnk. Mais recentemente, investigadores propuseram compostos adicionais para o tratamento de doenças influenciadas pela inibição da atividade de quinase de Mnk1 e/ou Mnk2, incluindo, por exemplo, os compostos divulgados no Pedido de Patente Internacional no. WO/2017/075394; nas Patentes U.S. Nos. 9.382.248; 9.669.031; e 9.814.718.

[0006] Consequentemente, embora tenham sido feitos avanços neste campo permanece uma necessidade significativa na técnica de compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis que inibem eficientemente a atividade de quinase de Mnk, particularmente em relação ao papel da Mnk na regulação de vias de câncer, bem como de composição e métodos associados. A presente invenção satisfaz esta necessidade e fornece vantagens relacionadas adicionais.

SUMÁRIO

[0007] A presente invenção é direcionada a formas cristalinas de um composto que inibem ou modulam a atividade de Mnk. A presente invenção também é direcionada a composições farmaceuticamente aceitáveis que contêm tal composto e métodos associados para o tratamento de condições que se beneficiariam da inibição de Mnk, tal como câncer.

[0008] Em uma modalidade a invenção é direcionada a um composto cristalino de: , ou estereoisômeros, tautômeros ou solvatos do mesmo.

[0009] Em outra modalidade, a invenção é direcionada a um composto cristalino em que o composto tem um padrão de difração de pó de raios X com picos característicos expressos em valores de graus 2Θ a aproximadamente 8,07; aproximadamente 10,81; aproximadamente 14,68; e aproximadamente 22,07 ± 0,2.

[0010] Em uma modalidade, o sólido cristalino do composto tem um padrão de difração de pó de raios X com picos característicos expressos em valores de graus 2Θ a aproximadamente 8,07; aproximadamente 10,81; aproximadamente 14,68; aproximadamente 16,69; aproximadamente 17,34; e aproximadamente 22,07 ± 0,2.

[0011] Em outra modalidade, o sólido cristalino do composto tem um padrão de difração de pó de raios X com picos característicos expressos em valores de graus 2Θ a aproximadamente 8,07; aproximadamente 10,81; aproximadamente 12,00; aproximadamente 12,37; aproximadamente 13,79; aproximadamente 14,68; aproximadamente 15,39; aproximadamente 16,19; aproximadamente 16,69; aproximadamente 17,34; aproximadamente 18,89; aproximadamente 20,26; aproximadamente 21,15; aproximadamente 21,30; aproximadamente 21,77; aproximadamente 22,07; aproximadamente 22,84; aproximadamente 23,49; aproximadamente 24,40; aproximadamente 24,90; aproximadamente 25,34; aproximadamente 25,75; aproximadamente 26,12; aproximadamente 26,54; aproximadamente 27,16; aproximadamente 27,48; aproximadamente 28,06; aproximadamente 28,76; aproximadamente 29,04; aproximadamente 29,26; e aproximadamente 29,59 ± 0,2.

[0012] Em uma modalidade adicional, o sólido cristalino tem um padrão de difração de pó de raios X substancialmente como mostrado na FIG. 1.

[0013] A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica que compreende (i) uma quantidade terapeuticamente eficiente de pelo menos um sólido cristalino de acordo com o presente pedido de patente ou um estereoisômero, um tautômero ou um solvato do mesmo; (ii) em combinação com um carreador, um diluente ou um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0014] Também é fornecido pela presente invenção um método para atenuar ou inibir a atividade de Mnk em pelo menos uma célula que superexpressa Mnk, que compreende o contato da pelo menos uma célula com um composto de acordo com o presente pedido de patente ou um estereoisômero, um tautômero ou um solvato do mesmo.

[0015] De acordo com o método da invenção pelo menos uma célula é uma célula de câncer de cólon, uma célula de câncer gástrico, uma célula de câncer da tireoide, uma célula de câncer de pulmão, uma célula de leucemia, um linfoma de célula B, um linfoma de célula T, um linfoma de célula pilosa, célula de linfoma de Hodgkin, célula de linfoma não Hodgkin, célula de linfoma de Burkitt, uma célula de câncer pancreático, uma célula de melanoma, uma célula de melanoma múltiplo, uma célula de câncer de cérebro, uma célula de câncer do SNC, uma célula de câncer renal, uma célula de câncer de próstata, uma célula de câncer de ovário ou uma célula de câncer de mama.

[0016] A presente invenção fornece um método de tratamento de uma condição dependente de Mnk em um mamífero que necessita do mesmo, que compreende a administração ao mamífero de (i) uma quantidade terapeuticamente eficiente de pelo menos um composto de acordo com o presente pedido de patente ou um estereoisômero, um tautômero ou um solvato do mesmo ou (ii) uma composição farmacêutica the um composto do presente pedido de patente.

[0017] Em uma modalidade, a condição tratada através do método da invenção é câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de tireoide, câncer de pulmão, leucemia, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de célula pilosa, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de Burkitt, câncer pancreático, melanoma, mieloma múltiplo, câncer de cérebro, câncer do SNC, câncer renal, câncer de próstata, câncer de ovário ou câncer de mama. Em outra modalidade, o mamífero do método da invenção é um ser humano.

[0018] As modalidades anteriores e outros aspectos da invenção são facilmente evidentes na descrição detalhada a seguir. Para este fim, são apresentadas aqui várias referências que descrevem em maiores detalhes certa informação fundamental, procedimentos, procedimentos, compostos e/ou composições e cada uma é incorporada aqui como referência em sua totalidade.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0019] A FIG. 1 mostra o padrão de XRPD da Forma A de 6’-((6- aminopirimidin-4-il)amino)-8’-metil-2’H-spiro[ciclohexano-1,3’-imidazo[1,5- a]piridina]-1’,5’-diona.

[0020] A FIG. 2 mostra o padrão de XRPD da Forma B de 6’-((6- aminopirimidin-4-il)amino)-8’-metil-2’H-spiro[ciclohexano-1,3’-imidazo[1,5- a]piridina]-1’,5’-diona.

[0021] A FIG. 3 mostra o padrão de XRPD da Forma C de 6’-((6- aminopirimidin-4-il)amino)-8’-metil-2’H-spiro[ciclohexano-1,3’-imidazo[1,5- a]piridina]-1’,5’-diona.

[0022] A FIG. 4 mostra o padrão de XRPD da Forma D de 6’-((6- aminopirimidin-4-il)amino)-8’-metil-2’H-spiro[ciclohexano-1,3’-imidazo[1,5- a]piridina]-1’,5’-diona.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0023] Na descrição a seguir, são apresentados certos detalhes específicos com a finalidade de fornecer um entendimento completo de várias modalidades da invenção. Entretanto, um perito na técnica entenderá que a invenção pode ser praticada dentro destes detalhes. A não ser que o contexto requeira o contrário, ao longo de todo o presente Relatório Descritivo e as Reivindicações, a palavra “compreender” e suas variações, tais como, “compreende(m)” e “compreendendo” devem ser interpretados em um sentido inclusivo ilimitado (isto é, como “incluindo, mas sem limitação”).

[0024] Referência ao longo de todo este Relatório Descritivo a “1 modalidade” ou “uma modalidade” significa que um aspecto, uma estrutura ou uma característica particular descrita em associação com a modalidade é incluída em pelo menos uma modalidade da presente invenção. Assim, os aparecimentos das expressões “em 1 modalidade” ou “em uma modalidade” em vários lugares ao longo de todo este Relatório Descritivo não estão necessariamente todos se referindo à mesma modalidade. Além disso, os aspectos, as estruturas ou as características particulares podem ser combinadas de qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades.

Definições

[0025] Como utilizado aqui e a não ser que seja citado o contrário, os termos e as expressões a seguir têm o significado citado abaixo.

[0026] O composto da invenção pode existir em várias formas isoméricas, bem como em uma ou mais formas tautoméricas, incluindo tanto tautômeros individuais e misturas de tautômeros. É pretendido que o termo “isômero” abranja todas as formas isoméricas de um composto desta invenção, incluindo formas tautoméricas do composto.

[0027] Alguns compostos descritos aqui podem ter centros assimétricos e, portanto, existem em formas enancioméricas e diastereoisoméricas diferentes. Um composto da invenção pode estar na forma de um isômero óptico ou um diastereoisômero. Consequentemente, a invenção abrange os compostos da invenção e seus usos que são descritos aqui na forma de seus isômeros ópticos, diastereoisômeros e suas misturas, incluindo uma mistura racêmica. Os isômeros ópticos dos compostos da invenção podem ser obtidos através de técnicas conhecidas tal como síntese assimétrica, cromatografia quiral ou através da separação química de estereoisômeros através do emprego de agentes de resolução opticamente ativos.

[0028] A não ser que seja indicado o contrário, “estereoisômero” significa um estereoisômero de um composto que é substancialmente livre de outros estereoisômeros daquele composto. Assim, um composto estereoisomericamente puro que tem um centro quiral será substancialmente livre do enanciômero oposto do composto. Um composto estereoisomericamente puro que tem dois centros quirais será substancialmente livre de outros diastereoisômeros do composto. Um composto estereoisomericamente puro típico compreende mais que aproximadamente 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos que aproximadamente 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, por exemplo, mais que aproximadamente 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos que aproximadamente 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto ou mais que aproximadamente 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos que aproximadamente 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto ou mais que aproximadamente 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos que aproximadamente 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto.

[0029] Se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome fornecido para esta estrutura, então a estrutura representada será o controle. Adicionalmente, se a estereoquímica de uma estrutura ou uma parte de uma estrutura não for indicada, por exemplo, com linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou a parte da estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros da mesma. Em alguns casos, entretanto, quando existir mais de um centro quiral, as estruturas e os nomes podem ser representados como enanciômeros individuais para ajudar a descrever a estereoquímica relativa. Os peritos na técnica de síntese orgânica saberão se os compostos são preparados na forma de enanciômeros individuais partindo dos métodos utilizados para preparar os mesmos.

[0030] Os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” referem-se à melhora ou à erradicação de uma doença ou sintomas associados a uma doença. Em certas modalidades, estes termos referem-se à minimização do espalhamento ou do agravamento da doença resultante da administração de um ou mais agentes profiláticos ou terapêuticos a um paciente com tal doença. No contexto da presente invenção os termos “tratar”, “tratando” e

“tratamento” também se referem a: (i) prevenção da doença ou da condição ocorrer em um mamífero, em particular, quando este mamífero for predisposto à condição, mas ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma; (ii) inibição da doença ou da condição, isto é, interrupção de seu desenvolvimento; (iii) alívio da doença ou da condição, isto é, causando a regressão da doença ou da condição; ou (iv) alívio dos sintomas resultantes da doença ou da condição, isto é, alívio da dor sem direcionamento à doença ou à condição subjacente. Como utilizado aqui, os termos “doença” e “condição” podem ser utilizados de forma intercambiável ou podem ser diferentes naquela enfermidade ou condição particular podem não ter um agente causador conhecido (ou que a etiologia ainda não foi resolvida) e, portanto, ainda não foram reconhecidos como uma doença, mas apenas como uma condição ou síndrome indesejável, em que um conjunto de sintomas mais ou menos específico foi identificado pelos médicos.

[0031] Os termos “modular”, “modulação” e similares referem-se à capacidade de um composto de aumentar ou reduzir a função ou a atividade, por exemplo, da quinase que interage com a MAP quinase (Mnk). É pretendido que “modulação”, em suas várias formas, abranja inibição, antagonismo, antagonismo parcial, ativação, agonismo e/ou agonismo parcial da atividade associada com a Mnk. Os inibidores de Mnk são compostos que se ligam, bloqueiam parcialmente ou totalmente a estimulação, reduzem, previnem, retardam a ativação, inativam, dessensibilizam ou regulam para menos a transdução de sinal. A capacidade de um composto de modular a atividade Mnk pode ser demostrada em um ensaio enzimático ou em um ensaio à base de células.

[0032] Um “paciente” ou um “indivíduo” inclui um animal, tal como um ser humano, bovino, equino, ovino, cordeiro, suíno, frango, peru, codorna, gato, cachorro, camundongo, rato, coelho ou porquinho da Índia. O animal pode ser um mamífero tal como um não primata e um primata (por exemplo, macaco e ser humano). Em uma modalidade, um paciente é um ser humano, tal como um bebê, uma criança, um adolescente ou um adulto humano.

[0033] O termo “pró-fármaco” refere-se a um precursor de um fármaco, um composto que após a administração a um paciente, tem que sofrer conversão química por processos metabólicos antes de se tornar um agente farmacológico ativo. Exemplos de pró-fármacos de compostos do presente pedido de patente são ésteres, acetamidas e amidas.

[0034] Os compostos da invenção podem ser marcados com isótopos tendo um ou mais átomos substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa diferente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro ou iodo. Exemplos ilustrativos destes isótopos são 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I, respectivamente. Estes compostos marcados radioativamente podem ser utilizados para medir a biodistribuição, a concentração no tecido e a cinética de transporte e a excreção dos tecidos biológicos incluindo um indivíduo ao qual um composto marcado é administrado. Os compostos marcados também são utilizados para determinar a eficácia terapêutica, o local ou o modo de ação e a afinidade de ligação de um agente terapêutico candidato a um alvo farmacologicamente importante. Certos compostos marcados radiativamente são úteis nos estudos de distribuição de fármacos e/ou tecidos. Os isótopos radioativos trício, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para esta finalidade em vista de sua facilidade de incorporação e meios de detecção.

[0035] A substituição por isótopos mais pesados tal como deutério, isto é, 2H, fornece certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo dos compostos que contêm deutério. A substituição de hidrogênio por deutério pode reduzir a dose necessária para o efeito terapêutico e, consequentemente, pode ser preferida em cenário de descoberta ou clínico.

[0036] A substituição por isótopos que emitem pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, fornece análogos marcados dos compostos da invenção que são úteis nos estudos de Tomografia com Emissão de Pósitrons (PET), por exemplo, para examinar a ocupação do receptor do substrato. Os compostos marcados com isótopos de acordo com o presente pedido de patente podem ser geralmente preparados através de técnicas convencionais conhecidas pelos peritos na técnica ou através de processos análogos aos descritos na seção de Exemplos que é apresentada abaixo utilizando um reagente de marcação com isótopos apropriado.

[0037] Também é pretendido que as modalidades da invenção divulgadas aqui abranjam os produtos metabólicos in vivo de compostos do presente pedido de patente. Estes produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e processos similares primariamente causados pela atividade enzimática após a administração de um composto da invenção. Consequentemente, a invenção inclui compostos que são produzidos na forma de subprodutos de atividade enzimática ou não enzimática sobre um composto da invenção após a administração de tal composto a um mamífero durante um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico. Os produtos metabólicos, particularmente metabólitos farmaceuticamente ativos, são tipicamente identificados através da administração de um composto marcado radioativamente da invenção em uma dose detectável a um indivíduo, tal como rato, camundongo, porquinho da Índia, macaco ou ser humano, ao longo de um período de tempo suficiente durante o qual ocorre o metabolismo e o isolamento dos produtos metabólicos da urina, do sangue ou de outras amostras biológicas que são obtidas do indivíduo que recebe o composto marcado radioativamente.

[0038] Frequentemente as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Como utilizado aqui, o termo “solvato” refere-se a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, em cujo caso o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Assim, os compostos da presente invenção podem existir na forma de um hidrato, incluindo um monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato e similares, bem como as formas solvatadas correspondentes. O composto da invenção pode ser solvatos verdadeiros, enquanto que em outros casos, o composto da invenção pode meramente reter a água adventícia ou ser uma mistura de água mais algum solvente adventício.

[0039] Os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a enanciômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)- ou (L)- para aminoácidos. É pretendido que a presente invenção inclua todos os tais isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras. Os isômeros (+) e (-), (R)- e (S)- ou (D)- e (L)- opticamente ativos podem ser preparados utilizando síntons quirais ou reagentes quirais ou resolvidos utilizando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. As técnicas convencionais para a preparação/o isolamento de enanciômeros individuais incluem síntese quiral partindo de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou um derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos descritos aqui contiverem ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica e a não ser que seja especificado de outra maneira, é pretendido que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos E e Z. Similarmente, também é pretendido que todas as formas tautoméricas sejam incluídas.

[0040] O termo “tautômero” refere-se a uma mudança de próton de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula.

[0041] Os compostos da invenção são sintetizados utilizando métodos de síntese convencionais e mais especificamente utilizando os métodos gerais citados abaixo. Os protocolos de síntese específicos para os compostos de acordo com a presente invenção são descritos nos Exemplos.

Formulações Farmacêuticas

[0042] Em uma modalidade, os compostos do presente pedido de patente são formulados na forma de composições farmaceuticamente aceitáveis que contêm o composto em uma quantidade eficiente para tratar uma doença ou uma condição particular de interesse após a administração da composição farmacêutica a um mamífero. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem compreender um composto em combinação com um carreador, um diluente ou um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0043] Sob este aspecto, um “carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui sem limitação qualquer adjuvante, carreador, excipiente, agente de deslizamento, agente adoçante, diluente, conservante, corante/agente de coloração, intensificador de sabor,

tensoativo, agente umectante, agente de dispersão, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente ou emulsificante que foi aprovado pela United States Food and Drug Administration como sendo aceitável para uso em humanos ou animais domésticos.

[0044] Ainda, um “mamífero” inclui seres humanos e tanto animais domésticos tais como animais de laboratório e animais de companhia (por exemplo, gatos, cachorros, suínos, gado, ovinos, caprinos, equinos, coelhos) quanto animais não domésticos tais como animais selvagens e similares.

[0045] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas através da combinação de um composto da invenção com um carreador, um diluente ou um excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado e muitas podem ser formuladas em preparações nas formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, unguentos, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas e aerossóis. As rotas de administração típicas destas composições farmacêuticas incluem, sem limitação, oral, topical, transdérmica, inalação, parenteral, sublingual, bucal, retal, vaginal e intranasal. O termo parenteral como utilizado aqui inclui injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, intraesternal ou técnicas de infusão. As composições farmacêuticas da invenção são formuladas de maneira a permitir que os ingredientes ativos contidos nas mesmas fiquem biodisponíveis após a administração da composição a um paciente. As composições que serão administradas a um indivíduo ou um paciente tomam a forma de uma ou mais unidades de dosagem, em que, por exemplo, um comprimido pode ser uma única unidade de dosagem e um recipiente de um composto da invenção na forma de aerossol pode conter um grande número de unidades de dosagem. Os métodos atuais de preparação destas formas de dosagem são conhecidos ou serão evidentes para os peritos nesta técnica; por exemplo, ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy,

20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). A composição que será administrada, em qualquer caso, conterá uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de uma doença ou uma condição de interesse de acordo com os ensinamentos desta invenção.

[0046] Uma composição farmacêutica da invenção pode estar na forma de um sólido ou um líquido. Em um aspecto, o(s) carreador(es) é(são) particulado(s), de forma que as composições estejam, por exemplo, na forma de comprimido ou pó. O(s) carreador(es) pode(m) ser líquido(s), com as composições sendo, por exemplo, um xarope oral, um líquido injetável ou um aerossol, que é útil, por exemplo, na administração por inalação. Quando pretendida para administração oral, a composição farmacêutica está preferencialmente na forma de sólido ou líquido, em que as formas semissólidas, semilíquidas, de suspensão e de gel são incluídas dentro das formas consideradas aqui como sólidas ou líquidas.

[0047] Como uma composição sólida para administração oral a composição farmacêutica pode ser formulada em um pó, um grânulo, um comprimido prensado, uma pílula, uma cápsula, uma goma de mascar, um wafer ou uma forma similar. Esta composição sólida irá tipicamente conter um ou mais diluentes inertes ou carreadores comestíveis. Em adição, um ou mais dos seguintes podem estar presentes: aglutinantes tal como carboximetilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina, goma adragante ou gelatina; excipientes tal como amido, lactose ou dextrinas, agentes de desintegração tais como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e similares; lubrificantes tal como estearato de magnésio ou Sterotex; agentes de deslizamento tal como dióxido de silício coloidal; agentes adoçantes tal como sacarose ou sacarina; um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aromatizante de laranja; e um agente de coloração.

[0048] Quando a composição farmacêutica estiver na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula gelatina, esta pode conter, em adição aos materiais do tipo acima, um carreador líquido tal como polietileno glicol ou óleo.

[0049] A composição farmacêutica pode estar na forma de um líquido, por exemplo, um elixir, um xarope, uma solução, uma emulsão ou uma suspensão. O líquido pode ser para administração oral ou para fornecimento por injeção, como dois exemplos. Quando pretendida para administração oral, a composição preferida contém, em adição aos presentes compostos, um ou mais de um agente adoçante, conservantes, corante/agente de coloração e intensificador de sabor. Em uma composição pretendida para ser administrada por injeção, um ou mais de um tensoativo, um conservante, um agente umectante, um agente de dispersão, um agente de suspensão, um tampão, um estabilizante e um agente isotônico podem ser incluídos.

[0050] As composições farmacêuticas líquidas da invenção, sejam soluções, suspensões ou outra forma similar, podem incluir um ou mais dos adjuvantes a seguir: diluentes esterilizados tais como água para injeção, solução salina, preferencialmente solução salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos tais como mono ou diglicerídeos sintéticos que podem servir como o solvente ou o meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos tal como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes tal como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tal como ácido etilenodiaminatetraacético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajuste da tonicidade tal como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser armazenada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos com várias doses feitos de vidro ou plástico. A solução salina fisiológica é um adjuvante preferidos. Uma composição farmacêutica injetável é preferencialmente esterilizada.

[0051] Uma composição farmacêutica líquida da invenção pretendida para administração parenteral ou oral deve conter uma quantidade de um composto da invenção de forma que uma dosagem adequada seja obtida.

[0052] A composição farmacêutica da invenção pode ser pretendida para administração tópica, em cujo caso o carreador pode compreender adequadamente uma solução, uma emulsão, um unguento ou uma base de gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietileno glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool e emulsificantes e estabilizantes. Agentes espessantes podem estar presentes em uma composição farmacêutica para administração tópica. Se pretendida para administração transdérmica, a composição pode incluir um emplastro transdérmico ou um dispositivo de iontoforese.

[0053] A composição farmacêutica da invenção pode ser pretendida para administração retal, por exemplo, na forma de um supositório, que irá se fundir no reto e liberar o fármaco. A composição para administração retal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente não irritante adequado. Tais bases incluem, sem limitação, lanolina, manteiga de cacau e polietileno glicol.

[0054] A composição farmacêutica da invenção pode incluir vários materiais, que modificam a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam uma carapaça de revestimento em torno dos ingredientes ativos. Os materiais que formam a carapaça de revestimento são tipicamente inertes e podem ser selecionados, por exemplo, de açúcar, shellac e outros agentes de revestimento entérico. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser inseridos em uma cápsula de gelatina.

[0055] A composição farmacêutica da invenção na forma sólida ou líquida pode incluir um agente que se liga ao composto da invenção e dessa maneira auxilia o fornecimento do composto. Os agentes adequados que podem agir dessa maneira incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossomo.

[0056] A composição farmacêutica da invenção pode consistir de unidades de dosagem que podem ser administradas como um aerossol. O termo aerossol é utilizado para representar uma variedade de sistemas que variam daqueles de natureza coloidal até sistemas que consistem de embalagens pressurizadas. O fornecimento pode ocorrer através de um gás liquefeito ou comprimido ou através de um sistema de bombas adequados que fornece os ingredientes ativos. Os aerossóis de compostos da invenção podem ser fornecidos em sistemas de fase única, bifásicos ou trifásicos com a finalidade de fornecer o(s) ingrediente(s) ativo(s). O fornecimento do aerossol inclui o recipiente, os ativadores, as válvulas, os subrecipientes necessários e similares, que juntos podem formar um kit. Um perito na técnica, sem experimentos desnecessários pode determinar os aerossóis preferidos.

[0057] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas através de qualquer metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma composição farmacêutica pretendida para ser administrada através de injeção pode ser preparada através da combinação de um composto da invenção com água destilada esterilizada de maneira a formar uma solução. Um tensoativo pode ser adicionado para facilitar a formação de uma solução ou uma suspensão homogênea. Os tensoativos são compostos que interagem de forma não covalente com o composto da invenção de maneira a facilitar a dissolução ou a suspensão homogênea do composto no sistema de fornecimento aquoso.

[0058] Em certas modalidades uma composição farmacêutica que compreende um composto do presente pedido de patente é administrada a um mamífero em uma quantidade suficiente para inibir a atividade de Mnk após a administração e preferencialmente com toxicidade aceitável à mesma. A atividade de Mnk da forma cristalina dos compostos do presente pedido de patente pode ser determinada por um perito na técnica, por exemplo, como descrito nos Exemplos abaixo. As concentrações e as dosagens apropriadas podem ser facilmente determinadas por um perito na técnica.

[0059] Em um aspecto adicional da invenção os compostos da invenção ou as formulações farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são fornecidos na forma de inibidores da atividade de Mnk. Esta inibição é atingida através do contato de uma célula que expressa Mnk com um composto ou uma formulação farmaceuticamente aceitável, para reduzir ou inibir a atividade de Mnk, para fornecer eficácia terapêutica para uma condição dependente de Mnk em um mamífero que necessita disso.

[0060] As dosagens terapeuticamente eficientes de um composto de acordo com o presente pedido de patente ou uma composição farmacêutica do presente pedido de patente geralmente variarão de aproximadamente 1 a 2000 mg/dia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg/dia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/dia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 250 mg/dia, de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/dia ou de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/dia. As dosagens terapeuticamente eficientes podem ser administradas em uma ou várias doses. Será considerado, entretanto, que doses específicas dos compostos da invenção para qualquer paciente particular dependerão de uma variedade de fatores tais como idade, sexo, peso corporal, condição de saúde geral, dieta, resposta individual do paciente que será tratado, tempo de administração, gravidade da doença que será tratada, atividade do composto particular aplicado, forma de dosagem, modo de aplicação e medicação concomitante. A quantidade terapeuticamente eficiente para certa situação será facilmente determinada por experimentos de rotina e está dentro da perícia e do julgamento do clínico ou do médico comum. Em qualquer caso, o composto ou a composição será administrada em dosagens de uma maneira que permita que uma quantidade terapeuticamente eficiente seja fornecida baseada na condição única do paciente.

[0061] Uma forma de dosagem que é descrita aqui também pode incluir preferencialmente um agente de desintegração, cuja função é fazer com que a forma de dosagem se expanda e rompa durante o uso, por exemplo, nas condições do estômago humano, para permitir que o ingrediente farmacêutico ativo da forma de dosagem seja liberado de uma maneira que atinja um perfil de liberação imediato. Os agentes de desintegração são ingredientes de formas de dosagem farmacêuticas, com vários exemplos sendo conhecidos e disponíveis comercialmente. Os exemplos de agentes de desintegração incluem composições de ou que contêm ácido cítrico, bicarbonato de sódio ou qualquer combinação de dois ou mais dos anteriores e outros materiais farmaceuticamente aceitáveis formados em partículas que têm um tamanho de partícula, uma densidade etc., para permitir o processamento do agente de desintegração em uma forma de dosagem de liberação imediata útil.

[0062] O agente de desintegração pode estar presente em uma forma de dosagem de liberação imediata em qualquer localização que permita que o agente de desintegração funcione como desejado, para se expandir dentro da forma de dosagem intacta, após a ingestão, para fazer com que a forma de dosagem ingerida se rompa e permita a liberação imediata desejada do ingrediente farmacêutico ativo da forma de dosagem, no estômago. Uma localização útil para um agente de desintegração pode ser na forma de um componente de um excipiente utilizado para conter partículas com núcleo-

carapaça que contêm o ingrediente farmacêutico ativo, como descrito aqui, em uma forma de dosagem tal como um comprimido prensado ou uma cápsula.

[0063] Quando incluído como um excipiente de uma forma de dosagem, o agente de desintegração pode estar presente em uma quantidade útil para atingir a liberação imediata de um API de uma forma de dosagem. Exemplos de quantidades úteis de agente de desintegração em uma forma de dosagem de liberação imediata que é descrita aqui podem estar em uma faixa de 0,5 a 50 por cento em peso de agente de desintegração com base em um peso total da forma de dosagem, por exemplo, de 1 a 30 por cento em peso de agente de desintegração com base no peso total da forma de dosagem. A quantidade de agente de desintegração em uma matriz de uma forma de dosagem pode ser consistente com estas quantidades, por exemplo, o agente de desintegração pode ser incluído em uma matriz (por exemplo, total de uma forma de dosagem que é outra sem ser as partículas revestidas ou API) de uma forma de dosagem em uma quantidade em uma faixa de 0,5 a 50 por cento em peso de agente de desintegração com base em um peso total da matriz, por exemplo, de 1 a 30 por cento em peso de agente de desintegração com base no peso total da matriz.

[0064] Uma forma de dosagem que é descrita também pode incluir qualquer um de vários excipientes farmacêuticos conhecidos e convencionais que podem ser úteis para atingir as propriedades de processamento e desempenho desejadas de uma forma de dosagem de liberação imediata. Estes excipientes incluem recheios, aglutinantes, lubrificantes, agentes de deslizamento etc. e podem ser incluídos em partículas de núcleo-carapaça ou em uma matriz (por exemplo, matriz comprimida) de um comprimido ou uma cápsula. Uma descrição mais detalhada de excipientes farmacêuticos que também podem ser incluídos nos comprimidos da presente invenção pode ser encontrada em The

Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed. (2006).

[0065] Exemplos de recheios que podem ser úteis em uma forma de dosagem de liberação imediata que são descritos incluem lactose, amido, dextrose, sacarose, frutose, maltose, manitol, sorbitol, caulim, celulose microcristalina, celulose em pó, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato bicálcico, lactitol ou qualquer combinação dos anteriores.

[0066] Um recheio pode estar presente em qualquer parte de uma forma de dosagem que é descrita, incluindo uma partícula de núcleo- carapaça; o recheio pode estar presente em um núcleo, em uma camada que contém um ingrediente farmacêutico ativo que é disposta sobre o núcleo, em um filme resistente a solventes, na matriz ou em duas ou mais destas partes da forma de dosagem. O recheio pode estar presente em qualquer uma ou mais destas partes de uma forma de dosagem em uma quantidade para fornecer as propriedades de processamento e funcionais desejadas de uma parte da forma de dosagem e da forma de dosagem toda. A quantidade de recheio total em uma forma de dosagem também pode ser como desejada para fornecer funcionalidade desejada, incluindo um perfil de liberação imediata, por exemplo, em uma quantidade em uma faixa de 0 a 80 por cento em peso de recheio com base no peso total da forma de dosagem, por exemplo, de 5 a 50 por cento de recheio com base no peso total da forma de dosagem.

[0067] Exemplos de lubrificantes incluem materiais inorgânicos tais como talco (um silicato de magnésio hidratado); polímeros, tal como, PEG 4000; ácidos graxos, tal como ácido esteárico; ésteres de ácidos graxos, tal como ésteres de glicerídeos (por exemplo, monoestearato de glicerila, tribehenato de glicerila e dibehenato de glicerila); ésteres de açúcar (por exemplo, monoestearato de sorbitana e monopalmitato de sacarose); dibehenato de glgcerila; e sais metálicos de ácidos graxos (por exemplo, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, estearato de cálcio e estearato de zinco). O lubrificante pode ser incluído em uma forma de dosagem de liberação imediata, em qualquer quantidade útil, tal como uma quantidade em uma faixa de 0,1 a 10 por cento em peso de lubrificante com base em um peso total de uma forma de dosagem, por exemplo, de 0,5 a 7 por cento em peso de lubrificante com base no peso total forma de dosagem.

[0068] Exemplos de agentes de deslizamento incluem dióxido de silício coloidal, sílica esfumaçada não tratada (AEROSSOL 200®) e quartzo cristalino ou fundido. O agente de deslizamento pode ser incluído em uma forma de dosagem de liberação imediata como descrito, em qualquer quantidade útil.

Uso Terapêutico

[0069] Os compostos da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficiente, que variará dependendo de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado; a estabilidade metabólica e o período de ação do composto; a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente; o modo e o tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de fármacos; a gravidade do distúrbio ou da condição particular; e o indivíduo que está passando pela terapia.

[0070] “Quantidade eficiente” ou “quantidade terapeuticamente eficiente” refere-se à quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífero, preferencialmente um ser humano, é suficiente para realizar o tratamento, como definido abaixo, de uma condição ou uma doença relacionada à Mnk no mamífero, preferencialmente um ser humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma “quantidade terapeuticamente eficiente” variará dependendo do composto, da condição e de sua gravidade, do modo de administração e da idade do mamífero que será tratado, mas pode ser determinada de forma rotineira por um perito comum na técnica considerando seu próprio conhecimento e esta divulgação.

[0071] Os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, também podem ser administrados simultaneamente, antes ou após a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos. Tal terapia de combinação inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais, bem como administração do composto da invenção e cada agente ativo em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto da invenção e o outro agente ativo podem ser administrados ao paciente juntos em uma única composição de dosagem oral tal como um comprimido ou uma cápsula ou cada agente administrado em formulações de dosagem oral separadas. Quando formulações de dosagem separadas são utilizadas, os compostos da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo, isto é, concorrentemente ou em tempos escalonados separadamente, isto é, sequencialmente; é entendido que a terapia de combinação inclui todos estes regimes.

[0072] Em certas modalidades os compostos divulgados são úteis para inibição da atividade de Mnk e/ou podem ser úteis na análise da atividade de sinalização de Mnk em sistemas modelos e/ou para prevenção, tratamento ou melhora de um sintoma associado com uma doença, um distúrbio ou uma condição patológica que envolve Mnk, preferencialmente uma que aflige humanos. Um composto que inibe a atividade de Mnk será útil na prevenção, no tratamento, na melhora ou na redução dos sintomas ou da progressão de doenças de crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolada, respostas imunológicas celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas ou doenças que são acompanhadas por crescimento, proliferação e/ou sobrevivência celular descontrolada, respostas imunológicas celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas, particularmente em que o crescimento, a proliferação e/ou a sobrevivência celular descontrolada, as respostas imunológicas celulares inapropriadas ou as respostas inflamatórias celulares inapropriadas são mediadas por Mnk, tais como, por exemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou suas metástases, incluindo leucemias e síndrome mielodisplásica, macroglobulinemia de Waldenstrom e linfomas malignos, por exemplo, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de célula pilosa, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin e linfoma de Burkitt, tumores de cabeça e pescoço incluindo tumores cerebrais e metástases cerebrais, tumores do tórax incluindo tumores pulmonares de células que não são pequenas e de células pequenas, tumores gastrointestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros ginecológicos, tumores urológicos incluindo tumores renais, de bexiga e de próstata, tumores de pele e sarcomas e/ou suas metástases.

[0073] Além disso, os compostos da invenção e suas composições farmacêuticas são agentes terapêuticos candidatos para a profilaxia e/ou a terapia de doenças relacionadas a citocinas, tais como doenças inflamatórias, alergias ou outras condições associadas a citocinas pró- inflamatórias. Exemplos de doenças inflamatórias incluem sem limitação, inflamação crônica ou aguda, inflamação das articulações tais como crônica artrite inflamatória, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, artrite reumatoide juvenil, síndrome de Reiter, artrite reumatoide traumática, artrite causada por rubéola, sinovite aguda e artrite gotosa; doenças inflamatórias da pele tais como queimadura solar, psoríase, psoríase eritrodérmica, psoríase pustular, eczema, dermatite, formação de enxerto aguda ou crônica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária e escleroderma; inflamação do trato gastrointestinal tal como doença inflamatória intestinal, doença de Crohn e condições relacionadas, colite ulcerativa, colite e diverticulite; nefrite, uretrite, salpingite, ooforite, endomiometrite, espondilite, lúpus eritematoso sistêmico e distúrbios relacionados, esclerose múltipla, asma, meningite, mielite, encefalomielite, encefalite, flebite, tromboflebite, doenças respiratórias tais como asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença pulmonar inflamatória e síndrome do desconforto respiratório do adulto e rinite alérgica; endocardite, osteomielite, febre reumática, pericardite reumática, endocardite reumática, miocardite reumática, doença da válvula mitral reumática, doença da válvula aórtica reumática, prostatite, prostatocistite, espondoartropatias espondilite anquilosante, sinovite, tenosinovite, miosite, faringite, polimialgia reumática, tendinite ou bursite do ombro, gota, pseudo gota, vasculites, doenças inflamatórias da tireoide selecionadas de tireoidite granulomatosa, tireoidite linfocítica, tireoidite fibrosa invasiva, tireoidite aguda; tireoidite de Hashimoto, doença de Kawasaki, fenômeno de Raynaud, síndrome de Sjogren, doença neuroinflamatória, septicemia, conjuntivite, ceratite, iridociclite, neurite óptica, otite, linfoadenite, nasofaringite, sinusite, faringite, amidalite, laringite, epiglotite, bronquite, pneumonite, estomatite, gengivite, esofagite, gastrite, peritonite, hepatite, colelitíase, colecistite, glomerulonefrite, doença de Goodpasture, glomerulonefrite crescêntica, pancreatite, endomiometrite, miometrite, metrite, cervicite, endocervicite, exocervicite, parametrite, tuberculose, vaginite, vulvite, silicose, sarcoidose, pneumoconiose, pyresis(febre?), poliartropatias inflamatórias, artropatias psoriátricas, fibrose intestinal, bronquiectasia e artropatias enteropáticas.

[0074] Consequentemente, certas modalidades são direcionadas a um método de tratamento de uma condição dependente de Mnk em um mamífero que necessita do mesmo, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficiente de uma composição farmacêutica como descrito anteriormente (isto é, uma composição farmacêutica que compreende qualquer um ou mais compostos do presente pedido de patente) a um mamífero.

[0075] Como descrito anteriormente desregulação da síntese de proteínas é um evento comum em cânceres humanos. Um regulador importante do controle da tradução é o eIF4E cuja atividade é um determinante chave de tumorigenicidade. Uma vez que a ativação de eIF4E envolve a fosforilação de uma serina importante (Ser209) especificamente pelas quinases que interagem com a MAP quinase (Mnk), os inibidores de Mnk são agentes terapêuticos candidatos adequados para o tratamento de distúrbios proliferativos de células tal como câncer. Uma ampla variedade de cânceres, incluindo tumores sólidos, linfomas e leucemias, são suscetíveis às composições e aos métodos divulgados aqui. Os tipos de câncer que podem ser tratados incluem, mas sem limitação: adenocarcinoma da mama, da próstata e do cólon; todas as formas de carcinoma broncogênico do pulmão; mieloide; melanoma; hepatoma; neuroblastoma; papiloma; apudoma; coristoma; branquioma; síndrome carcinoide maligna; doença carcinoide cardíaca; e carcinoma (por exemplo, Walker, célula basal, basoescamoso, Brown-Pearce, dutal, tumor de Ehrlich, Krebs 2, célula de Merkel, mucinoso, pulmonar de célula que não é pequena, “oat cell”, papilar, cirroso, bronquiolar, broncogênico, célula escamosa e célula transicional). Tipos adicionais de cânceres que podem ser tratados incluem: distúrbios histiocíticos; leucemia aguda e crônica, tanto mieloide quanto linfoide/linfoblástica, incluindo leucemia de célula pilosa; histiocitose maligna; doença de Hodgkin; imunoproliferativa pequena; linfoma de Hodgkin; linfoma não Hodgkin de célula B e célula T, incluindo linfoma de célula B grande difuso e de Burkitt; plasmacitoma; reticuloendoteliose; melanoma; mieloma múltiplo; condroblastoma;

condroma; condrossarcoma; fibroma; fibrossarcoma; mielofibrose; tumores de célula gigante; histiocitoma; lipoma; lipossarcoma; mesotelioma; mixoma; mixossarcoma; osteoma; osteossarcoma; cordoma; craniofaringioma; disgerminoma; hamartoma; mesenquimoma; mesonefroma; miossarcoma; ameloblastoma; cementoma; odontoma; teratoma; timoma; tumor trofoblástico.

[0076] Outros cânceres que podem ser tratados utilizando os compostos da invenção incluem sem limitação adenoma; colangioma; colesteatoma; ciclindroma; cistadenocarcinoma; cistadenoma; tumor de célula granulosa; ginandroblastoma; hepatoma; hidradenoma; tumor de célula de ilhota; tumor de célula de Leydig; papiloma; tumor de célula de Sertoli; tumor de célula da teca; leimioma; leiomiossarcoma; mioblastoma; mioma; miossarcoma; rabdomioma; rabdomiossarcoma; ependimoma; ganglioneuroma; glioma; meduloblastoma; meningioma; neurilemoma; neuroblastoma; neuroepitelioma; neurofibroma; neuroma; paraganglioma; paraganglioma não cromafins.

[0077] Em uma modalidade os compostos da invenção são agentes terapêuticos candidatos para o tratamento de cânceres tais como angioceratoma; hiperplasia angiolinfoide com eosinofilia; angioma esclerosante; angiomatose; glomangioma; hemangioendotelioma; hemangioma; hemangiopericitoma; hemangiossarcoma; linfangioma; linfangiomioma; linfangiossarcoma; pinealoma; carcinossarcoma; condrossarcoma; cistossarcoma filoide; fibrossarcoma; hemangiossarcoma; leiomiossarcoma; leucossarcoma; lipossarcoma; linfangiossarcoma; miossarcoma; mixossarcoma; carcinoma de ovário; rabdomiossarcoma; sarcoma; neoplasmas; nerofibromatose; e displasia cervical.

[0078] Em uma modalidade particular a presente divulgação fornece métodos de tratamento de câncer de cólon, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de tireoide, câncer de pulmão, leucemia, câncer pancreático, melanoma, mieloma múltiplo, câncer de cérebro, câncer do SNC primário e secundário, incluindo glioma e glioblastoma malignos, câncer renal, câncer de próstata, incluindo câncer de próstata resistente à castração, câncer de ovário ou câncer de mama, incluindo cânceres de mama triplo negativo, positivo para HER2 e positivo para receptor de hormônio. De acordo com este método, uma quantidade terapeuticamente eficiente de pelo menos um composto do presente pedido de patente ou um estereoisômero, um tautômero ou um solvato do mesmo pode ser administrada a um indivíduo que foi diagnosticado com uma doença proliferativa de células, tal como um câncer. Alternativamente, uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto do presente pedido de patente ou um estereoisômero, um tautômero ou um solvato do mesmo pode ser administrada a um indivíduo que foi diagnosticado com câncer.

[0079] Em certas modalidades os compostos de acordo com a invenção são administrados a um indivíduo com câncer em associação com outras terapias convencionais tal como tratamento com radiação ou cirurgia. A terapia de radiação é bem conhecida na técnica e inclui terapias com raios X, tais como terapias com irradiação gama e com agentes radiofarmacêuticos.

[0080] Em certas modalidades os compostos inibidores de Mnk da invenção são utilizados com pelo menos uma agente anticâncer. Os agentes anticâncer incluem fármacos quimioterapêuticos. Um agente quimioterapêutico inclui, mas sem limitação, um inibidor da função da cromatina, um inibidor de topoisomerase, um fármaco inibidor de microtúbulos, um agente que danifica o DNA, um antimetabólito (tal como antagonistas do folato, análogos de pirimidina, análogos de purina e análogos modificados com açúcar), um inibidor da síntese de DNA, um agente que interage com o DNA (tal como um agente intercalante) e um inibidor de reparo do DNA.

[0081] Agentes quimioterapêuticos ilustrativos incluem, sem limitação, os seguintes grupos: antimetabólitos/agentes anticâncer, tais como análogos de pirimidina (5-fluorouracil, floxuridina, capecitabina, gencitabina e citarabina) e análogos de purina, antagonistas de folato e inibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2- clorodesoxiadenosina (cladribina)); agentes antiproliferativos/antimitóticos incluindo produtos naturais tais como alcaloides de vinca (vinblastina, vincristina e vinorelbina), agentes que interrompem microtúbulos tais como taxano (paclitaxel, docetaxel), vincristina, vinblastina, nocodazol, epotilonas e navelbina, epidipodofilotoxinas (etoposídeo, teniposídeo), agentes que danificam o DNA (actinomicina, ansacrina, antraciclinas, bleomicina, bussulfano, camptotecina, carboplatina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, Cytoxan, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, hexametilmelaminaoxaliplatina, ifosfamida, melfalano, mercloretamina, mitomicina, mitoxantrona, nitrosoureia, plicamicina, procarbazina, taxol, taxotere, temozolamida, teniposídeo, trietilenotiofosforamida e etoposídeo (VP 16)); antibióticos tais como dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) e mitomicina; enzimas (L-asparaginase que metaboliza de forma sistêmica L-asparagina e priva as células que não têm a capacidade de sintetizar sua própria asparagina); agentes antiplaquetários; agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tais como mostradas de nitrogênio (mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melfalano, clorambucil), etileniminas e metilmelaminas (hexametilmelamina e tiotepa), sulfonatos de alquila -bussulfano, nitrosoureias (carmustina (BCNU) e análogos, estreptozocina), trazenos— dacarbazinina (DTIC); antimetabólitos antiproliferativos/antimitóticos tais como análogos do ácido fólico (metotrexato); complexos de coordenação de platina (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiureia, mitotano, aminoglutetimida; hormônios, análogos de hormônios (estrogênio, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida, nilutamida) e inibidores de aromatase (letrozol, anastrozol); anticoagulantes (heparina, sais sintéticos de heparina e outros inibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tais como ativador de plasminogênio do tecido, estreptoquinase e uroquinase), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; agentes antimigratórios; agentes antissecretores (breveldin); imunossupressores (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, mofetil micofenolato); compostos antiangiogênicos (TNP470, genisteína) e inibidores de fatores de crescimento (inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), inibidores do fator de crescimento de fibroblastos (FGF)); bloqueador do receptor de angiotensina; doadores de óxido nítrico; oligonucleotídeos antissenso; anticorpos (trastuzumab, rituximab); receptores de antígenos quiméricos; inibidores de ciclo celular e indutores de diferenciação (tretinoína); inibidores de mTOR, inibidores de topoisomerase (doxorrubicina (adriamicina), ansacrina, camptotecina, daunorrubicina, dactinomicina, eniposídeo, epirrubicina, etoposídeo, idarrubicina, irinotecan (CPT-11) e mitoxantrona, topotecan, irinotecan), corticosteroides (cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilpednisolona, prednisona e prenisolona); inibidores de quinase de transdução de sinal de fator de crescimento; indutores de disfunção mitocondrial, toxinas tais como toxina de Cholera, ricina, exotoxina de Pseudomonas, toxina de adenilato ciclase de Bordetella pertussis ou toxina da difteria e ativadores de caspase; e agentes que interrompem a cromatina.

[0082] Em certas modalidades um inibidor de Mnk de acordo com a presente invenção é utilizado simultaneamente, na mesma formulação ou em formulações separadas ou sequencialmente com agente(s) adicional(is)

como parte de um regime de terapia de combinação.

[0083] Os inibidores de Mnk de acordo com o presente pedido de patente incluindo seus solvatos e suas composições farmacêuticas correspondentes também são eficientes como agentes terapêuticos para o tratamento ou a prevenção de distúrbios mediados por citocinas, tal como inflamação em um paciente, preferencialmente em um ser humano. Em uma modalidade, um composto ou uma composição de acordo com a invenção é particularmente útil para o tratamento ou a prevenção de uma doença selecionada de inflamação crônica ou aguda, artrite inflamatória crônica, artrite reumatoide, psoríase, COPD, doença inflamatória intestinal, choque séptico, doença de Crohn, colite ulcerativa, esclerose múltipla e asma.

[0084] Os compostos da invenção, seus solvatos e suas composições farmaceuticamente aceitáveis correspondentes são agentes terapêuticos candidatos para o tratamento de distúrbios relacionados ao cérebro que incluem sem limitação autismo, síndrome do X Frágil, doença de Parkinson e doença de Alzheimer. O tratamento é realizado através da administração a um indivíduo que necessita de tratamento de um composto do presente pedido de patente ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Exemplos

[0085] Nos esquemas de síntese descritos abaixo, a não ser que seja indicado o contrário, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius e todas as partes e as porcentagens estão em peso. Os reagentes são obtidos de fornecedores comerciais e são utilizados sem purificação adicional a não ser que seja indicado o contrário. Todos os solventes são obtidos de fornecedores comerciais e são utilizados como recebidos.

[0086] As reações apresentadas abaixo são realizadas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio a uma temperatura ambiente

(a não ser que seja citado o contrário) em solventes anidros e os recipientes de reação são ajustados com separações de borracha (para frascos) ou tampas (para frascos) para a introdução de substratos e reagentes através de seringa. A vidraria é seca no forno e/ou seca com calor. As reações são avaliadas por TLC e/ou analisadas por LC-MS e terminadas como julgado pelo consumo do material de partida. Ocasionalmente, as reações são terminadas assim que os produtos desejados começam a se decompor.

[0087] A cromatografia analítica em camada fina (TLC) pode ser realizada sobre placas de vidro pré-revestidas com sílica gel 60 F254 placas de 0,25 mm (EMD Chemicals) e visualizada com luz UV (254 nm) e/ou iodo sobre sílica gel e/ou aquecimento com corantes TLC tal como ácido fosfomolíbdico etanólico, solução de ninidrina, solução de permanganato de potássio ou solução de sulfato cérico.

[0088] Os espectros de 1H-RMN podem ser registrados em um espectrômetro Varian operando a 400 MHz. Os espectros de RMN são obtidos na forma de soluções de CDCl3 (relatadas em ppm), utilizando clorofórmio como o padrão de referência (7,27 ppm para o próton e 77,00 ppm para o carbono), soluções de CD3OD utilizando 3,4 ppm e 4,8 ppm como padrões de referência para os prótons e 49,3 ppm como um padrão de referência para o carbono, DMSO-d6 (2,49 ppm para o próton) ou internamente tetrametilsilano (0,00 ppm) quando apropriado. Outros solventes de RMN são utilizados quando necessário. Quando grandes números de picos são relatados, são utilizadas as abreviações a seguir: s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), br (broadened- estendido), bs (broad singlet-singleto estendido), dd (dubleto de dubletos), dt (dubleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando fornecidas, são relatadas em Hertz (Hz).

[0089] Os exemplos a seguir são fornecidos apenas com a finalidade de ilustração.

Exemplo 1: Esquema de Síntese para a Forma Cristalina A de 6’-((6- aminopirimidin-4-il)amino)-8’-metil-2’H-spiro[ciclohexano-1,3’-imidazo[1,5- a]piridina]-1’,5’-diona (5)

1. H2SO4, 1,4-dioxano 55-65ºC (reação)

2. Resfriar a 10-30ºC

3. H2O (lavagem) ciclohexanona

1. Pd(OAc)2, Xantphos K2CO3, 1,4-dioxano

90-100ºC (reação)

2. H2O (precipitação)

3. CH3OH (lavagem)

4. CH3OH (ressuspensão)

1. KOH, H2O, EtOH, NH2CH2CH2NH2 30-40ºC (reação)

2. HCl aq. e filtração

3. H2O (lavagem)

4. Etanol (formação de polimorfo)

[0090] Síntese da Forma Cristalina A de (5). 5-bromo-3-metil-6-oxo- 1,6-dihidropiridina-2-carboxamida (1) foi combinada com ciclohexanona em 1,4-dioxano. O ácido sulfúrico foi adicionado e a temperatura da batelada foi ajustada em 55ºC a 65ºC. O tempo de reação típico era de 1 hora. Após a conclusão, a temperatura da batelada foi ajustada em 10ºC a 30ºC e agitada durante aproximadamente 6 horas. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com água e então secos sob vácuo para fornecer brometo (2) em um rendimento aproximado de 92%.

[0091] O brometo (2) foi combinado com aminopirimidina (3) com carbonato de potássio, acetato de paládio (II) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (Xantphos) em 1,4-dioxano sob nitrogênio. A temperatura da batelada foi ajustada em 90ºC a 100ºC e agitada durante aproximadamente 18 horas. Após a conclusão, a temperatura foi ajustada à temperatura ambiente e então foi adicionada água. O sólido resultante foi filtrado e então lavado com metanol. Os sólidos foram ressuspensos em metanol a 55ºC a 65ºC como semeadura opcional, resfriados, filtrados e então secos a vácuo para produzir ciclopropilpirimidina (4) em um rendimento aproximado de 98%.

[0092] A ciclopropilpirimidina (4) foi agitada com água, etanol e etilenodiamina e então tratada com hidróxido de potássio a 30ºC a 40ºC. A agitação foi continuada até que a reação fosse concluída por HPLC. Uma segunda parte de hidróxido de potássio foi opcionalmente adicionada. O tempo típico de reação era de 12 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi tratado com ácido clorídrico até que o pH fosse de aproximadamente 9 para produzir 6-aminopirimidina (5) na forma da base livre.

[0093] A 6-aminopirimidina (5) foi devolvida para o reator e suspensa com etanol aquoso a 35ºC a 45ºC, resfriada à temperatura ambiente, filtrada e então lavada com etanol. A torta úmida foi seca a vácuo até peso constante para fornecer a Forma A de 6’-((6-aminopirimidin-4-il)amino)-8’-metil-2’H- spiro[ciclohexano-1,3’-imidazo[1,5-a]piridina]-1’,5’-diona (5) em um rendimento aproximado de 79%. Ver, a Figura 1 e a Tabela 1.

[0094] Solubilidades baixas de ciclopropilpirimidina (4) e a base livre de 6-aminopirimidina (5) e o sal de cloridrato de (5) impediram o uso de agentes de eliminação de paládio em suporte sólido comuns (por exemplo, SILIAMETS® Thiol). A mistura de reação era homogênea após a hidrólise da base da ciclopropilamida (KOH em 1:1:1 de THF/etanol/água), em que foi observado de forma surpreendente que o uso de etilenodiamina reduz os níveis de paládio (II) para satisfazer o limite de exposição diária permissível com base na dose clínica. Embora estudos anteriores tenham empregado o uso de carbono ativado, este era incapaz de reduzir os níveis residuais de paládio para satisfazer o limite de exposição diária permissível com base na dose clínica.

[0095] Um estudo cinético identificou o etanol como o sistema de solventes para a etapa de suspensão final da síntese da Forma A para garantir a formação do sólido cristalino altamente estável. Por exemplo, a base livre de (5) foi suspensa à temperatura ambiente em vários sistemas de solventes, a várias temperaturas, com quantidades variáveis de água. Em cada condição de solvente, os sólidos foram isolados para a análise de XRPD em 2, 4, 6, 24 e 72 horas. As solubilidades em equilíbrio nestes solventes foram então calculadas e utilizadas para identificar o etanol para a etapa de suspensão final. A diferença na energia livre entre as fases sólidas com a mesma composição (isto é, polimorfos, hidratos ou solvatos) é diretamente proporcional às suas solubilidades relativas. O polimorfo mais estável termodinamicamente é a Forma A sob as condições verificadas.

[0096] Tabela 1. Tabela de picos de XRPD para a Forma A do Composto (5) Intensidade 2θ (graus) relativa (a.u.) 8,07 27 10,81 44 12,00 7 12,37 5

Intensidade 2θ (graus) relativa (a.u.) 13,79 3 14,68 26 15,39 4 16,19 1 16,69 15 17,34 11 18,89 8 20,26 7 21,15 1 21,30 2 21,77 8 22,07 100 22,84 2 23,49 2 24,40 1 24,90 1 25,34 3 25,75 1 26,12 2 26,54 4 27,16 10 27,48 1 28,06 5 28,76 13 29,04 1

Intensidade 2θ (graus) relativa (a.u.) 29,26 1 29,59 2

[0097] Síntese da Forma Cristalina B de (5). Utilizando a base livre de (5) que é sintetizada acima, a 6-aminopirimidina (5) foi suspensa com uma mistura de 39:61 (v/v) de isopropanol / clorofórmio. A suspensão foi seca sob uma purga de gás nitrogênio para fornecer a Forma B de (5). Ver a Figura 2 e a Tabela 2.

[0098] Tabela 2. Tabela de picos de XRPD para a Forma B do Composto (5) Intensidade 2θ (graus) relativa (a.u) 6,31 6 8,78 100 9,31 15 12,15 10 12,67 3 13,30 3 15,90 6 16,45 8 17,01 17 17,31 8 17,63 7 17,79 15

Intensidade 2θ (graus) relativa (a.u) 18,71 4 18,97 15 19,84 16 20,22 11 21,49 22 22,55 11 23,23 8 23,96 12 26,28 10 26,59 5

[0099] Síntese da Forma Cristalina C de (5). Utilizando a base livre de (5), a 6-aminopirimidina (5) em uma quantidade suficiente foi combinada com etilenodiamina para fornecer uma suspensão. A suspensão foi selada em um reator e agitada à temperatura ambiente ou a 40ºC durante 4-5 dias para fornecer a Forma C do Composto (5). Os dados de caracterização mostraram que a Forma C é um monossolvato de etilenodiamina. Ver a Figura 3 e a Tabela 3.

[0100] Tabela 3. Tabela dos picos de XRPD para a Forma C do Composto (5) Intensidade 2θ (graus) relativa (a.u) 6,98 45 7,58 83

Intensidade 2θ (graus) relativa (a.u) 10,03 54 10,59 18 14,93 46 16,32 61 16,68 8 19,04 37 19,95 21 20,13 23 20,87 17 21,07 13 21,43 29 22,81 12 24,94 10 25,37 13 25,85 100 26,98 52 27,59 12 27,80 18 28,21 8 28,83 6 29,78 8

[0101] Síntese da Forma Cristalina D de (5). A 6-aminopirimidina (5) foi combinada com solução de etanol / hexafluoroisopropanol a 25:75 (v/v) para fornecer uma mistura concentrada em um frasco pequeno. O frasco foi destampado e colocado dentro de um recipiente selado contendo etanol como o antissolvente. O recipiente selado foi mantido às condições ambientes até ser detectada a presença de sólidos na solução para fornecer a Forma D de (5). Os dados de caracterização mostraram que a Forma D é um solvato de hexafluoroisopropanol. Ver a Figura 4 e a Tabela 4.

[0102] Tabela 4. Tabela de picos de XRPD para a Forma D do Composto (5) Intensidade 2θ (graus) relativa (a.u) 5,61 82 8,53 10 10,62 27 11,24 98 13,20 14 14,07 12 15,48 61 16,25 14 16,91 77 17,14 23 17,59 100 18,10 63 18,74 42 19,61 16 19,78 30 20,14 98 20,80 15 21,16 20 21,37 13

Intensidade 2θ (graus) relativa (a.u) 21,79 65 22,34 11 22,62 19 23,36 9 24,18 15 24,43 9 25,44 13 26,12 8 26,49 19 27,10 8 27,56 6 27,84 7 28,86 7 29,43 6 Exemplo 2: Formulação da Forma A em Cápsulas

[0103] Com referência à Tabela 5, uma composição farmacêutica que compreende sólidos cristalinos do presente pedido de patente pode incluir carreadores, diluentes e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade não limitante, a composição compreende a Forma A de (5), um agente de desintegração, um recheio, um lubrificante e um agente de deslizamento. Foi observado que a micronização da base livre incluindo excipientes forneceu uma formulação em cápsulas com estabilidade inesperada versus o sal do ácido clorídrico de (5) na forma de uma formulação em pó-em-garrafa.

[0104] Tabela 5. Formulação da Forma A do Composto (5) em Cápsulas Componente Função Quantidade (mg/dose unitária) Composto 5 Ingrediente 100,0 Ativo Avicel PH200 Recheio 99,7 (celulose microcristalina) Ácido cítrico Agente de 34,3 desintegração Bicarbonato de Agente de 45,0 sódio desintegração Lauril sulfato de Lubrificante 15,0 sódio Aerossol 200 Agente de 3,0 (sílica deslizamento esfumaçada) Estearato de Lubrificante 3,0 magnésio

[0105] As várias modalidades descritas anteriormente podem ser combinadas para fornecer modalidades adicionais. Todas as patentes U.S., as publicações de pedidos de patentes U.S., os pedidos de patentes U.S., as patentes estrangeiras, os pedidos de patentes estrangeiras e as publicações que não são patentes referidos neste Relatório Descritivo e/ou listados na Folha de Dados do Pedido de Patente são incorporados aqui como referência, em sua totalidade. Os aspectos das modalidades podem ser modificados, se necessário, para empregar conceitos das várias patentes, pedidos de patentes e publicações para fornecer ainda mais modalidades.

[0106] Estas e outras alterações podem ser feitas nas modalidades à luz da descrição detalhada acima. Em geral, nas Reivindicações a seguir, os termos utilizados não devem ser interpretados como limitantes das Reivindicações às modalidades específicas divulgadas no Relatório Descritivo e nas Reivindicações, mas devem ser interpretados como incluindo todas as modalidades possíveis junto com o âmbito completo de equivalentes para o qual estas Reivindicações são intituladas. Consequentemente, as Reivindicações não devem ser limitadas pela divulgação.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES

1. Sólido Cristalino, caracterizado por que é de um composto que tem a estrutura: , ou estereoisômeros, tautômeros ou solvatos do mesmo.

2. Sólido Cristalino, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o sólido cristalino do composto tem um padrão de difração de pó de raios X com picos característicos expressos em valores de graus 2Θ a 8,07; 10,81; 14,68; e 22,07 ± 0,2.

3. Sólido Cristalino, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o sólido cristalino do composto tem um padrão de difração de pó de raios X com picos característicos expressos em valores de graus 2Θ a 8,07; 10,81; 14,68; 16,69; 17,34; e 22,07 ± 0,2.

4. Sólido Cristalino, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o sólido cristalino do composto tem um padrão de difração de pó de raios X com picos característicos expressos em valores de graus 2Θ a 8,07; 10,81; 12,00; 12,37; 13,79; 14,68; 15,39; 16,19; 16,69; 17,34; 18,89; 20,26; 21,15; 21,30; 21,77; 22,07; 22,84; 23,49; 24,40; 24,90; 25,34; 25,75; 26,12; 26,54; 27,16; 27,48; 28,06; 28,76; 29,04; 29,26; e 29,59 ± 0,2.

5. Sólido Cristalino, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o sólido cristalino é composto por um padrão de difração de pó de raios X como mostrado na FIG. 1.

6. Composição Farmacêutica, caracterizado por que compreende (i) uma quantidade terapeuticamente eficiente de pelo menos um sólido cristalino, conforme definido na Reivindicação 1, ou um estereoisômero, um tautômero ou um solvato do mesmo; (ii) em combinação com um carreador, um diluente ou um excipiente farmaceuticamente aceitável.

7. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende: (a) uma celulose microcristalina na quantidade de 20,0 a 40,0 % p/p em peso total da composição; (b) ácido cítrico variando na quantidade de 5,0 a 20,0 % p/p em peso total da composição; (c) bicarbonato de sódio na quantidade de 5,0 a 25,0 % p/p em peso total da composição; (d) lauril sulfato de sódio na quantidade de 1,0 a 10,0 % p/p em peso total da composição; (e) sílica esfumaçada na quantidade de 0,1 a 5,0 % p/p em peso total da composição; e (f) estearato de magnésio na quantidade de 0,1 a 5,0 % p/p em peso total da composição.

8. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 7,

caracterizado por que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende: (a) uma celulose microcristalina na quantidade de 25,0 a 35,0 % p/p em peso total da composição; (b) ácido cítrico variando na quantidade de 15,0 a 25,0 % p/p em peso total da composição; (c) bicarbonato de sódio na quantidade de 10,0 a 20,0 % p/p em peso total da composição; (d) lauril sulfato de sódio na quantidade de 3,0 a 8,0 % p/p em peso total da composição; (e) sílica esfumaçada na quantidade de 0,1 a 2,0 % p/p em peso total da composição; e (f) estearato de magnésio na quantidade de 0,1 a 2,0 % p/p em peso total da composição.

9. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por em que o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende: (a) uma celulose microcristalina na quantidade de 30,0 a 35,0 % p/p em peso total da composição; (b) ácido cítrico variando na quantidade de 10,0 a 15,0 % p/p em peso total da composição; (c) bicarbonato de sódio na quantidade de 13,0 a 17,0 % p/p em peso total da composição;

(d) lauril sulfato de sódio na quantidade de 3,0 a 8,0 % p/p em peso total da composição; (e) sílica esfumaçada na quantidade de 0,5 a 1,5 % p/p em peso total da composição; e (f) estearato de magnésio na quantidade de 0,5 a 1,5 % p/p em peso total da composição.

10. Método Para Atenuar ou Inibir a Atividade de MnK, em pelo menos uma célula que superexpressa Mnk, caracterizado por que compreende o contato de pelo menos uma célula com um composto, conforme definido na Reivindicação 1, ou um estereoisômero, um tautômero ou um solvato do mesmo.

11. Método Para Atenuar ou Inibir a Atividade de MnK, de acordo com a Reivindicação 10, caracterizado por que pelo menos uma célula é uma célula de câncer de cólon, uma célula de câncer gástrico, uma célula de câncer da tireoide, uma célula de câncer de pulmão, uma célula de leucemia, um linfoma de célula B, um linfoma de célula T, um linfoma de célula pilosa, célula de linfoma de Hodgkin, célula de linfoma não Hodgkin, célula de linfoma de Burkitt, uma célula de câncer pancreático, uma célula de melanoma, uma célula de melanoma múltiplo, uma célula de câncer de cérebro, uma célula de câncer do SNC, uma célula de câncer renal, uma célula de câncer de próstata, uma célula de câncer de ovário ou uma célula de câncer de mama.

12. Método Para Tratar Condição Dependente de Mnk em Mamífero que Necessita do Mesmo, caracterizado por que compreende administrar ao mamífero (i) uma quantidade terapeuticamente eficiente de pelo menos um composto, conforme definido na Reivindicação 1, ou um estereoisômero, um tautômero ou um solvato do mesmo ou (ii) uma composição farmacêutica, conforme definida na Reivindicação 4.

13. Método Para Tratar Condição Dependente de Mnk em Mamífero que Necessita do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 12, caracterizado por que a condição dependente de Mnk é câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de tireoide, câncer de pulmão, leucemia, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de célula pilosa, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de Burkitt, câncer pancreático, melanoma, mieloma múltiplo, câncer de cérebro, câncer do SNC, câncer renal, câncer de próstata, câncer de ovário ou câncer de mama.

14. Método Para Tratar Condição Dependente de Mnk em Mamífero que Necessita do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 13, caracterizado por que a condição é linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer pancreático, melanoma, mieloma múltiplo, câncer de cérebro, câncer renal, câncer de próstata, câncer de ovário e câncer de mama.

15. Método Para Tratar Condição Dependente de Mnk em Mamífero que Necessita do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 14, caracterizado por que a condição é linfoma de célula B, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal e câncer de próstata.

16. Uso de Sólido Cristalino, conforme definido na Reivindicação independente 1 ou em qualquer uma das Reivindicações dependentes de 2 a 5, ou Composição Farmacêutica, conforme definida na Reivindicação independente 6 ou em qualquer uma das Reivindicações dependentes de 7 a 9, caracterizado por que é no fabrico de um medicamento para tratar uma condição dependente de Mnk num mamífero em necessidade do mesmo, em que a condição dependente de Mnk é câncer colorretal, câncer gástrico, câncer da tireoide, câncer de pulmão, leucemia, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de célula pilosa, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de Burkitt, câncer pancreático, melanoma, melanoma múltiplo, câncer de cérebro, câncer do SNC, câncer renal, câncer de próstata, câncer de ovário ou câncer de mama.

17. Uso de Sólido Cristalino, conforme definido na Reivindicação independente 1 ou em qualquer uma das Reivindicações dependentes de 2 a 5, ou Composição Farmacêutica, conforme definida na Reivindicação independente 6 ou em qualquer uma das Reivindicações dependentes de 7 a 9, caracterizado por que é no fabrico de um medicamento para atenuar ou inibir a atividade de MnK em pelo menos uma célula que superexpressa Mnk, em que compreende o contato de pelo menos uma célula com um composto, conforme definido na Reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero ou solvato do mesmo.

18. Uso de Sólido Cristalino, ou Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 17, caracterizado por que pelo menos uma célula é uma célula de câncer de cólon, uma célula de câncer gástrico, uma célula de câncer da tireoide, uma célula de câncer de pulmão, uma célula de leucemia, um linfoma de célula B, um linfoma de célula T, um linfoma de célula pilosa, célula de linfoma de Hodgkin, célula de linfoma não Hodgkin, célula de linfoma de Burkitt, uma célula de câncer pancreático, uma célula de melanoma, uma célula de melanoma múltiplo, uma célula de câncer de cérebro, uma célula de câncer do SNC, uma célula de câncer renal, uma célula de câncer de próstata, uma célula de câncer de ovário ou uma célula de câncer de mama.

19. Uso de Sólido Cristalino, ou Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 16, caracterizado por que compreende administrar ao mamífero (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, conforme definido na Reivindicação 1, ou um estereoisômero, tautômero ou solvato do mesmo, ou (ii) uma composição farmacêutica, conforme definida na Reivindicação 4.

20. Uso de Sólido Cristalino, ou Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 16, caracterizado por que a condição é linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer pancreático, melanoma, melanoma múltiplo, câncer de cérebro, câncer renal, câncer de próstata, câncer de ovário e câncer de mama.

21. Uso de Sólido Cristalino, ou Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 20, caracterizado por que a condição é linfoma de célula B, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal e câncer de próstata.