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KR20200093008A - 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 약학적 제형 - Google Patents

3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 약학적 제형 Download PDF

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KR20200093008A
KR20200093008A KR1020207018543A KR20207018543A KR20200093008A KR 20200093008 A KR20200093008 A KR 20200093008A KR 1020207018543 A KR1020207018543 A KR 1020207018543A KR 20207018543 A KR20207018543 A KR 20207018543A KR 20200093008 A KR20200093008 A KR 20200093008A
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KR
South Korea
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pharmaceutical formulation
propylene glycol
glycerol
day
ethynyl
Prior art date
Application number
KR1020207018543A
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English (en)
Inventor
폴 알헤디프
마그누스 도버스코그
마야 요한손
토마스 마이어
니콜라스 시퍼
Original Assignee
유메크린 코그니션 에이비
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Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 조성물의 총 중량에 대해 0.1-10 중량%의 함량으로 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심; 및 비히클을 포함하고, 비히클이 (a) 모노에스테르 45-100%; (b) 선택적으로, 다이에스테르 최대 51%; 및 (c) 선택적으로, 트리에스테르 최대 약 10%를 포함하는, 새로운 약학적 제형을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 약학적 제형을 사용함으로써 과면증 및 간성뇌증과 같은 의학적인 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 약학적 제형
본 발명은 새로운 약학적 제형, 과면증 및 간성뇌증과 같은 의학적인 병태의 치료와 같은 테라피에서의 이의 용도에 관한 것이다.
약제학적 약물 개발에서 가장 큰 도전 과제 중 하나는 약물 화합물이 거의 대부분의 수성 매질에 불용성이거나 또는 난용성이라는 것이다. 충분치 않은 약물 용해성은 인간 및 동물과 같은 개체에 투여하였을 때 약물의 생체이용성과 혈장 노출성이 충분하지 않다는 것을 의미한다.
약물 개발 프로그램에서 동정된 새로운 화합물 전체 중 40% 내지 70%가 수성 매질에서의 용해성이 좋지 않은 것으로 추산된다 (M. Lindenberg , S et al.: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceuticals, vol. 58, no.2, pp. 265-278, 2004; D.J . Hauss : Drugs and Pharmaceutical Sciences, Vol. 170, pp. 1-339, Informa Healthcare NC, 2007).
Gupta et al.; Volume 2013, Article ID 848043 Review Article http://dx.doi.org/10.1155/2013/848043
과학자들은 경구 투여시 임상 효능을 높이기 위한 목적으로 흡수성이 불량한 약물의 생체이용성을 개선하기 위해 약물의 저 용해성 문제를 해결하는 다양한 방법들을 조사하였다. 표면적 증가, 즉 용해성 증가와 같은 기술들이 종종 용해성 문제를 해결할 수 있다. 생체이용성 문제를 또한 해결할 수 있는 다른 기법은 계면활성제 및 폴리머를 첨가하는 것이다. 그러나, 각 화학적 화합물은 자체 고유한 화학적 특성과 물리적 특성을 가지고 있어, 임상적인 효과를 발휘할 수 있는 약학적 약물로 제형화하였을 때 자체적인 여러가지 문제들을 가지게 된다.
특정 약물은 여러가지 타입의 지질 내에 약물을 제형화하는 것이 유용하다. 경구 투여용 지질 제형은 일반적으로 순수한 트리글리세라이드 오일 및 모노- 및 다이글리세라이드, 및 상당 비율의 친지성 또는 친수성 계면활성제 및 공-용매에 이르는 매우 다양한 물리화학적 특성을 가진 부형제 블렌드 (blend)에 용해된 약물로 구성된다.
임의의 지질-기반의 제형화에 적절한 부형제의 선택에 주요 고려사항은, 전량을 용해할 수 있고 동시에 경구 복용할 수 있으며 환자가 삼킬 수 있는 크기의 약물의 제형화된 단위 투여량 (unit dosage)을 제공할 수 있는, 하나 이상의 부형제를 동정하는 것이다. 일반적으로, 정제 또는 캡슐의 크기와 관련하여 약물의 부하 (drug load)가 제한 인자이다.
지질-기반의 제형은 한가지 지질만을 포함하거나, 또는 여러가지 타입의 지질 혼합물을 조합 형태로 포함할 수 있다. 또한, 난용성 약물을 제형화할 때, 충분한 용해성과 약물 안정성을 달성하기 위해 하나 이상의 부가적인 부형제를 포함하여야 하는 것이 일반적이다. 여러가지 타입의 지질 시스템을 조합 형태로 포함하는 약학적 제형은 종종 제조하기가 복잡하며, 그래서 상품의 가격 상승으로 이어진다.
자기-유화성 약물 전달 시스템 (Self-Emulsifying Drug Delivery Systems, SEDDS)을 난용성 약물의 제형화에 이용할 수 있다. 그러나, 지질 기반의 제형은 단 몇가지만 제약 시장에 출시되어 있다. SEDDS의 개발에 타당하고 바람직한 지질 부형제로 선택 옵션이 되는 식용 오일은, 친지성 약물을 대량으로 용해하진 못하므로, 흔히 선정되지 않는다. 자기-유화 특성을 위해 또한 제형은 오일성 약물 담체 비히클과 더불어 계면활성제를 상대적으로 다량으로 포함하여야 한다.
카프릴산/카프르산의 모노- 및 다이글리세라이드 혼합물 (Akoline)은 상업적으로 이용가능한 합성 계면활성제보다 더 안전한 것으로 간주되기에, 바람직한 천연성 유화제이다. 그러나, 제약 분야에서 과학자들은 이들 부형제의 자기-유화 효과가 제한적인 것으로 인식하고 있다 (P.P . Constantinides ; Pharmaceutical Research, vol. 12, no. 11. Pp . 1561-1572, 1995).
통상적으로, SEDDS를 형성하기 위한 계면활성제의 농도는 전체 제형의 30-60% 범위이다 (C.W . Pouton ; International Journal of Pharmaceutics, vol. 27, no. 2-3, pp. 335-348, 1985). 다량의 계면활성제는 GI 자극을 유발할 수 있다. SEDDS 제형에 사용되는 계면활성제는, 초미립 수중유 유제로서 수성 GI 체액에 신속하고 쉽게 분산되어, 양호한 자기-유화 성능을 달성할 수 있도록, 상대적으로 높은 HLB와 친수성을 가져야 한다. 또한, 약물을 고 농도로 용해하는 것을 돕기 위해 종종 제형에 하나 이상의 공용매가 첨가된다.
화합물 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심은 간성뇌증 (HE) 및 과면증 (HS)을 치료하기 위해 현재 임상 II 상 중인 화합물이다. 이 화합물의 한가지 단점은 수성 매질에 난용성이라는 것이며, 따라서 임상적으로 상업적으로 용이한 약물 제품을 제조하기 위해서는 이 화합물의 제형화 방법을 확립하여야 한다.
화합물 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심 (화합물 I)은
Figure pct00001
수성 매질에 난용성이며, 이는 약물 부하 (drug load)가 낮다는 것을 의미하며, 따라서 환자에게 약물 투여량을 과도한 빈도로 투여하지 않고는 임상적으로 치료학적 용량을 달성하기 어렵다. 이 화합물을 충분한 약물 부하로 제공하여 약물 제품이 임상적으로 충분한 치료학적 효과를 발휘할 수 있는 약학적 약물 제품으로 제형화 가능하도록, 새로운 약학적 제형을 개발하게 되었다.
본 발명의 일 측면은,
(i) 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심:
Figure pct00002
; 및
(ii) 비히클을 포함하며,
상기 비히클이,
a) 모노에스테르를 45-100%로;
b) 선택적으로, 다이에스테르를 최대 51%로;
c) 선택적으로, 트리에스테르를 최대 약 10%로 포함하고,
상기 모노에스테르, 다이에스테르 (존재하는 경우) 및/또는 트리에스테르 (존재하는 경우)가 하기 중 하나 이상으로부터 선택되는 지방산을 포함하고:
ㆍ 50-90% 함량의 카프릴산 (C8);
ㆍ 10-50% 함량의 카프르산 (C10);
ㆍ 최대 3% 함량의 카프로산 (C6);
ㆍ 최대 100%의 라우르산 (C12);
ㆍ 최대 12% 함량의 팔미트산 (C16);
ㆍ 최대 3% 함량의 미리스트산 (C14);
ㆍ 최대 6% 함량의 스테아르산 (C18);
ㆍ 최대 100% 함량의 올레산 (C18:1);
ㆍ 최대 35% 함량의 리놀레산 (C18:2);
화합물 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 함량이 조성물의 총 중량의 0.1-10 중량%인, 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명의 약학적 제형은 조성물의 총 중량에 대해 0.1-10 중량% 함량으로 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심; 및 비히클을 포함하며, 비히클은
(a) 모노에스테르를 45-100%로;
(b) 선택적으로, 다이에스테르를 최대 51%로;
(c) 선택적으로, 트리에스테르를 최대 약 10%로 포함하며,
모노에스테르(들)를 형성하는 지방산(들) 및 선택적인 다이- 및/또는 트리에스테르(들)를 형성하는 지방산(들)은 카프릴산 (C8), 카프르산 (C10), 카프로산 (C6), 라우르산 (C12), 팔미트산 (C16), 미리스트산 (C14), 스테아르산 (C18), 올레산 (C18:1) 및 리놀레산 (C18:2) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일 측면에서, 비히클을 구성하는 전술한 지방산 에스테르(들)의 총 함량은 비히클의 100%에 달하며, 비히클은 전술한 지방산 에스테르(들) 중 하나 이상으로 전적으로 구성된다.
본 발명의 일 측면에서, 비히클은 모노에스테르이다.
본 발명의 다른 측면에서, 비히클은 모노에스테르와 다이에스테르의 혼합물이다.
본 발명의 다른 측면에서, 비히클은 모노에스테르와 트리에스테르의 혼합물이다.
본 발명의 다른 측면에서, 비히클은 모노에스테르, 다이에스테르 및 트리에스테르의 혼합물이다.
본 발명은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 생체이용성 및 약물 노출을 본 발명에 따라 화합물을 제형화함으로써 높일 수 있다는 점에서, 전혀 예상하지 못하였다.
본 발명의 일 측면은, 제형에, 비히클 이외에, 계면활성제 또는 임의의 기타 부형제의 첨가가 필요없는, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심 및 전술한 비히클만으로 구성되는 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심 및 전술한 비히클만으로 구성되고, 비히클을 구성하는 전술한 지방산 에스테르(들)가 비히클의 100%에 달하는, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 함량이 제형의 총 중량의 0.1-5 중량%인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 함량이 제형의 총 중량의 0.1-4 중량%인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 약학적 제형 내 비히클의 함량이 제형의 총 중량의 90-99.9 중량%인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 약학적 제형 내 비히클의 함량이 제형의 총 중량의 95-99.9 중량%인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 비히클 내 용해성이 최대 50 mg/ml인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 비히클 내 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 용해성이 최대 40 mg/ml인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 비히클 내 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 용해성이 최대 60 mg/ml인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 다른 일 측면은, 비히클 내 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 용해성이 최대 100 mg/ml, 예를 들어, 최대 90 mg/ml, 또는 최대 80 mg/ml, 또는 최대 70 mg/ml, 또는 최대 60 mg/ml, 또는 최대 50 mg/ml, 또는 최대 40 mg/ml, 또는 최대 30 mg/ml, 또는 최대 20 mg/ml, 또는 최대 10 mg/ml인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 모노에스테르, 다이에스테르 (존재하는 경우) 및/또는 트리에스테르 (존재하는 경우)이 50-90% 함량으로 지방산 카프릴산 (C8); 및 10-50% 함량으로 지방산 카프르산 (C10)을 포함하는, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명에 따라 비히클에 사용될 수 있는 모노에스테르의 예는 글리세롤 모노카프로에이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노데카노에이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노미리스테이트, 글리세롤 모노팔미테이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올리에이트 및 글리세롤 모노리놀리에이트 중 어느 하나로부터 선택되는 모노글리세라이드이다.
본 발명의 일 측면은 카프릴산 및 카프르산의 글리세롤 모노에스테르를 비히클로서 포함하는 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명에 따라 비히클에 사용가능할 수 있는 모노에스테르에 대한 다른 추가적인 예는 프로필렌 글리콜 카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 카프로에이트 및 프로필렌 글리콜 데카노에이트 중 어느 하나로부터 선택되는 프로필렌 글리콜의 모노에스테르이다.
본 발명에 따라 비히클에 사용가능할 수 있는 모노에스테르에 대한 다른 예는 프로필렌 글리콜 팔미테이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트 및 프로필렌 글리콜 리놀리에이트 중 어느 하나로부터 선택된다.
본 발명에 따라 비히클에 사용가능할 수 있는 모노에스테르에 대한 다른 예는 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 올리에이트 및 프로필렌 글리콜 올리에이트 SE 중 어느 하나로부터 선택되는 프로필렌 글리콜과 지방산의 에스테르이다.
본 발명에 따라 비히클에 사용가능할 수 있는 다이에스테르에 대한 예는, 프로필렌 글리콜 다이카프로에이트, 프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 다이데카노에이트, 프로필렌 글리콜 다이라우레이트, 프로필렌 글리콜 다이미리스테이트, 프로필렌 글리콜 다이팔미테이트, 프로필렌 글리콜 다이스테아레이트, 프로필렌 글리콜 다이올리에이트 및 프로필렌 글리콜 다이리놀리에이트로부터 선택되는 어느 하나와 같은, 프로필렌 글리콜과 지방산의 다이-에스테르이다.
본 발명에 따라 비히클에 사용가능할 수 있는 다이에스테르에 대한 또 다른 예는 글리세롤 다이카프로에이트, 글리세롤 다이카프릴레이트, 글리세롤 다이데카노에이트, 글리세롤 다이라우레이트, 글리세롤 다이미리스테이트, 글리세롤 다이팔미테이트, 글리세롤 다이스테아레이트, 글리세롤 다이올리에이트 및 글리세롤 다이리놀리에이트로부터 선택되는 어느 하나와 같은, 글리세롤과 지방산의 에스테르이다.
본 발명의 일 측면은, 모노에스테르가 모노글리세라이드이고; 다이에스테르가 존재하는 경우 다이글리세라이드이고; 트리에스테르가 존재하는 경우 트리글리세라이드인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 비히클이 글리세롤 모노카프릴레이트와 글리세롤 모노데카노에이트의 혼합물, 즉 카프릴 에스테르 및 카프릭 에스테르로 된 글리세롤 모노에스테르의 혼합물, 예를 들어 Imwitor742®인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 비히클이 카프릴산 및 카프로산의 모노- 및 다이글리세라이드 혼합물, 예를 들어 Akoline MCM®인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 비히클이 카프릴산 및 카프로산의 모노- 및 다이글리세라이드 혼합물, 예를 들어 Capmul® MCM인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 비히클이 글리세릴 모노올리에이트, 예를 들어 Cithrol GMO®인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 비히클이 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 예를 들어 Lauroglycol FCC®인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 비히클이 올레오일 마크로골-6 글리세라이드, 예를 들어 Labrafil M1944 CS®인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 비히클이 폴리옥시에틸렌-8 카프릴/카프릭 글리세라이드, 예를 들어 Acconon MC8-2®인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 비히클이 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 예를 들어 capryol 90® 또는 capryol PGMC®인 본원에 기술 및 청구되는 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 지방산 카프릴산 (C8) 및 지방산 카프르산 (C10)의, 모노에스테르, 다이에스테르 (존재하는 경우) 및/또는 트리에스테르 (존재하는 경우)를 포함하며; 카프릴산 (C8) 에스테르의 함량이 본 발명의 약학적 제형의 비히클 중 50-90%이고 카프르산 (C10) 에스테르의 함량이 10-50%인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 비히클이 카프릴산 (C8) 에스테르를 50-90% 함량으로, 카프르산 (C10) 에스테르를 10-50% 함량으로 포함하고; 카프릴산 (C8) 에스테르 및 카프르산 (C10) 에스테르를 합하여 100%가 되는, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
도 1은, SAD 실험에서 투여량 당 개체 6명에 대해 1회 경구 투여 (각각 1, 3, 10, 30, 100 및 200 mg) 후, IND 화합물 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 혈장내 농도가 용량에 따라 증가하고, 비례 상수 β CMax가 1.01이고 AUC0-∞가 1.12 (평균 ± SEM)임을 보여주는, 그래프이다.
도 2a는 MAD 실험 (MAD 실험 1차 투여)에서 1차 1회 경구 투여 후 IND 화합물 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 혈장내 농도 (평균 ± SEM)를 도시한 그래프이다. MAD 실험에서 투여량은 매일 50 mg씩 1회, 매일 50 mg씩 2회 (즉, 100 mg) 및 매일 100 mg씩 2회 (즉, 200 mg)이었으며, 투여량 당 개체 6명이었다.
도 2b는 5일간 반복 투여 후 (MAD 실험의 마지막 투여), IND 화합물 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 혈장내 농도 (평균 ± SEM)를 도시한 그래프이다. 투여량은 매일 50 mg 1회, 매일 50 mg씩 2회 (즉, 100 mg) 및 매일 100 mg씩 2회 (즉, 200 mg)이었으며, 투여량 당 개체 6명이었다.
정의
3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 수성 매질에서의 용해성을 언급할 경우에, 본원에서 용어 " 난용성" 은 ㎍/ml 규모로 용해성을 나타낸다. α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 용해성은 수중에서 1.5 ㎍/ml, SGF (인공 위액)에서 0.2 ㎍/ml, FaSSIF (Fasted State Simulated Intestinal)에서 7 ㎍/ml, FeSSIF (Fed State Simulated Intestinal Fluid)에서 19 ㎍/ml 정도로 낮은 것으로 확인되었다.
용어 "IND 화합물"은 본원에서 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심 (본 명세서 화합물 I로도 언급됨)으로 정의된다.
용어 " 생물학적 등가 산물 (bioequivalent product)" 또는 " 생물학적 동등성을 나타내는 산물 (product showing bioequivalence)"은 동일한 경구 투약 형태 및 동일한 투여량 함량 또는 농도로 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심을 치료학적 물질로서 포함하며, 동일한 AUC ± 20% 및/또는 동일한 Cmax ± 20%을 가지며, 동일한 또는 유사한 치료학적 효과를 가진, 산물로서 정의된다.
본원에서, 용어 " Cmax "는 화합물을 인간 개체에게 투여한 후 특정 시점에 도달되는 치료학적 화합물 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 최고 농도로서 정의된다.
본원에서, 용어 "AUC" (곡선 하 면적)는 약물 흡수 척도로서 정의된다. AUC가 높을수록 개체에서 약물의 흡수성이 더 높다는 것을 의미하고, AUC가 낮을수록 약물의 흡수성이 더 낮다는 것을 의미한다.
본원 전체에서 사용되는 용어 " 다량의 비히클 "은 제형의 총 중량에 대해 90-99.9 중량%, 예를 들어 제형의 총 중량에 대해 95-99.9 중량%를 의미한다.
본원 전체에서 사용되는 용어 " IND 제형 "은 본 명세서에 기술된 임상 I상 실험에 사용된 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심을 포함하는 약학적 제형을 의미한다.
본원 전체에서 사용되는 용어 " PK "는 조사 중인 화합물의 약동학적 특성을 의미한다.
용어 " SAD "는 "단일 용량 상승 (Single Ascending Dose)"으로서, 즉 임상 실험 프로토콜에 따라 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심을 더 적은 용량에서 시작하여 각각의 용량을 높이는 것으로서 정의된다.
용어 " MAD "는 "다중 용량 상승"으로서, 즉 임상 실험 프로토콜에 따라 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심을 더 적은 용량에서 시작하여 각각의 용량을 높이는 것으로서 정의된다.
본원에서, 용어 " 매일 1회 는 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심을 1일 1회로 개체에게 투여하는 것을 의미한다.
본원에서, 용어 " 매일 2회 " 또는 " BID "는 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심을 1일 2회로 지정된 용량으로 투여하는 것을 의미하며; 즉 용량 50 mg씩 매일 2회 (BID)는 1일 용량이 100 mg/일인 것을 의미하고, 용어 100 mg씩 매일 2회 (BID)는 1일 용량이 200 mg/일인 것을 의미한다.
본원에서, 용어 " 비히클 "은, 선택적으로, 다이에스테르와 조합되는, 선택적으로 또한 트리에스테르와 조합되는, 모노에스테르로서 정의된다.
본원에서, 용어 " 지방산 에스테르(들) "는 지방산 또는 카르복시산과 알코올의 반응에 의해 형성되는, 모노에스테르, 다이에스테르 또는 트리에스테르, 또는 이들의 조합을 제공하는, 에스테르로서 정의된다. 알코올이 글리세롤일 경우, 제조되는 지방산 에스테르(들)는 모노글리세라이드, 다이글리세라이드 또는 트리글리세라이드, 또는 이들 모노-, 다이- 또는 트리글리세라이드의 조합일 수 있다.
본원에서, 지방산의 %는 특정 지방산의 총 함량 또는 2종 이상의 특정 지방산의 총 함량이 항상 100%이어야 함을 의미한다. 만일 한가지 지방산만 에스테르 형성에 제공된다면, 그 지방산의 함량이 지방산 총 함량의 100%이어야 하고; 2종 이상의 지방산이 사용되는 경우에는, 예를 들어 본원에 언급되고 청구된 비율이 100% 미만인 특정 지방산이 사용되는 경우에는, 지방산들의 총 함량이 총 100%이어야 하며, 그외에도 이와 같다.
본원 전체에서 사용되는 단수 형태 "정관사" 및 "부정관사"는 문맥상 명확하게 달리 언급되지 않은 한 복수의 언급도 포함한다.
용어 " A형 간성뇌증 "은 전형적으로 급성 간부전, 전형적으로 뇌 부종과 관련된 간성뇌증을 의미한다.
용어 " B형 간성뇌증 "은 전형적으로 관련된 선천적인 간 질환없이 문맥-전신 단락 (portal-systemic shunting)으로 인해 유발되는 간성뇌증(바이패스)을 의미한다.
용어 " C형 간성뇌증 "은 전형적으로 간경변증 환자에서 발생하는 간성뇌증을 의미하며, 이 타입은 간혈성, 지속성 및 미세 뇌병증으로 세분된다.
용어 " 미세 간성뇌증 "은 전형적으로 임상적으로 현성 인지기능장애로 이어지진 않지만 신경심리학적 실험으로 입증될 수 있는 간성뇌증을 의미한다.
용어 " 현성 간성뇌증 "은 전형적으로 광범위한 정신 및 운동 장애를 가진 신경정신성 증후군으로서 나타나는 임상적으로 명백한 간성뇌증을 의미한다. 현성 간성뇌증은 이미 안정적인 환자에서 수시간 또는 수일에 걸쳐 간헐적으로 발생할 수 있거나, 또는 환자는 지속적인 신경정신성 이상을 나타낼 수 있다.
용어 " 과면증 "은 개체가 일반적으로 정상적인 수면의 질과 수면 시간으로 야간에 잠에도 불구하고 발생하는 과도한 주간 졸림증을 특징으로 하는 일군의 장애를 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
용어 " 기면증 "은 (탈력발작 (cataplexy)을 동반한) 1형 기면증 및 (탈력발작을 동반하지 않는) 2형 기면증을 포함한다.
약학적 제형 및 투여
본 발명의 일 측면은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 투여량이 1 mg 내지 200 mg인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 투여량이 10 mg 내지 100 mg인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 투여량이 3 mg 내지 30 mg인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 투여량이 30 mg 내지 60 mg인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 1일 투여량이 1 mg/일 내지 200 mg/일인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 1일 투여량이 50 mg/일 내지 100 mg/일인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 1일 투여량이 20 mg/일 내지 160 mg/일인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 1일 투여량이 40 mg/일 내지 160 mg/일인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 1일 투여량이 80 mg/일 내지 160 mg/일인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 1일 투여량이 매일 1회로 투여되는, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 1일 투여량이 매일 2회로 투여되는, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 제형이 캡슐 안에 충전된, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 캡슐이 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심을 5 mg-40 mg으로 포함하는, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 캡슐이 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심을 10 mg-20 mg으로 포함하는, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 간성뇌증의 케어 테라피의 표준으로서 사용되는 추가적인 치료학적 물질을 포함하는, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 추가적인 치료학적 물질이 암모니아-저하 화합물 (ammonia-lowering compound)인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 암모니아-저하 화합물이 리팍시민, 락툴로스, 오르니틴 페닐아세테이트 및 글리세롤 페닐부티레이트로부터 선택되는, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 암모니아-저하 화합물이 리팍시민인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 일 측면은, 암모니아-저하 화합물이 락툴로스인, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하기를 포함하는 조합 산물 (combination product)에 관한 것이다:
(i) 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형; 및
(ii) 암모니아-저하 화합물.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 기술 및 청구된 조합 산물은 부품 키트 조합 (kit-of-parts combination)이다.
본 발명의 또 다른 측면은 과면증을 치료하기 위해 사용가능한 추가적인 치료학적 물질을 포함하는, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형 또는 제형으로 충전된 캡슐제에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기를 포함하는 조합 산물이다:
(i) 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형; 및
(ii) 과면증을 치료하기 위해 사용가능한 추가적인 치료학적 물질.
과면증을 치료하기 위해 사용가능한 추가적인 치료학적 물질은 소듐 옥시베이트 (Xyrem®), 모다피닐 (Provigil®), 아르모다피닐 (Nuvigil®), 메틸페니데이트, 암페타민, (R)-2-아미노-3-페닐프로필카바메이트 하이드로클로라이드 (JZP-110), JZP-507, JZP-258, 옥살레이트, 예를 들어 에스시탈로프람 옥살레이트 및 피톨리산트 (Wakix®) 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 기술된 조합 산물은 부품 키트 조합이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형과 생물학적 등가이거나 또는 조합과 생물학적 등가인, 약물 산물이다.
의학적 용도 및 의학적 치료
간성뇌증을 앓고 있는 환자는, 비-제한적인 예로, 수면-각성 사이클 장애, 인지 장애, 기억 장애, 학습 장애, 운동 협응 (motor coordination) 장애, 자의식 장애, 에너지 준위 감소 및 인격변환 (personality change), 인지 장애, 방향 상실 및 혼성 등의 증상을 보일 수 있다.
본 발명의 일 측면은, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형을 치료가 필요한 개체에게 투여하는, 간성뇌증의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 측면은, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형을 치료가 필요한 개체에게 투여하는, 간성뇌증의 예방 방법이다.
본 발명의 다른 측면은 간성뇌증의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 또 다른 측면은 간성뇌증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형의 용도이다.
본 발명의 일 구현예에서, 간성뇌증은 A형 간성뇌증, B형 간성뇌증, C형 간성뇌증, 미세 간성뇌증 및 현성 간성뇌증 중 어느 하나로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면은, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형을 치료가 필요한 개체에게 투여하는, 과면증의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 측면은, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형을 치료가 필요한 개체에게 투여하는, 과면증의 예방 방법이다.
본 발명의 일 측면은 과면증의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형이다.
본 발명의 또 다른 측면은 과면증의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형의 용도이다.
본 발명의 일 구현예에서, 과면증은 특발성 과면증, 재발성 과면증, 기면증, 교대 근무 수면 장애, 과다졸림증, 엔도제핀(endozepine)-관련 재발성 혼미 및 암페타민-내성 과면증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가적인 특정 구현예에서, 과면증은 하지불안 증후군, 야간 근긴장이상증 (nocturnal dystonia), 야간 운동 장애 (nocturnal movement disorder), 클라인-레빈 (Klein-Levin) 증후군, 파킨슨병, 약물 또는 물질 관련 장애, 정신 질환, 급속 안구 운동 (REM), 행동 장애, 전두엽 야간 근긴장이상증 (frontal nocturnal dystonia), 야간 운동 장애, 폐쇄 수면 무호흡 (obstructive sleep apnoea), 간경변증 및 간성뇌증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애와 관련 있다.
투여 경로
본원에 기술 및 청구된 약학적 제형은 장 투여 (enteral administration)에 의해 투여할 수 있다. 장 투여의 예로는 식도, 위, 소장 및 대장 (즉, 위장관)으로의 투여를 포함한다. 투여 방법은 경구, 설하 (약물을 혀 밑에서 녹임) 및 직장을 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 본 발명에 따른 약학적 제형은 경구 투여된다.
제형의 제조 방법
본 발명에 따른 약학적 제형은 본원에서 지정된 비히클을 적정 온도로 예비 가열한 다음, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심을 선택적으로 마이크로 크기의 형태로 상기 비히클에 교반하면서 적정 온도에서 맑은 용액이 수득될 때까지 첨가함으로써, 제조한다.
3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심은 공개된 특허 출원 WO 2008/063128에 기술된 합성 공정에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 일 측면은,
(i) 본원에 기술 및 청구된 비히클을 15℃ - 80℃의 온도로 가열하고;
(ii) 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심을 선택적으로 마이크로 크기의 형태로 비히클에 15℃ - 80℃의 온도에서 화합물이 완전히 용해되어 맑은 용액이 형성될 때까지 교반하면서 첨가한 후, 용액을 선택적으로 캡슐에 충전하는,
본원에 기술 및 청구된 약학적 제형의 제조 방법이다.
본 발명의 일 측면에서, 단계 (i)에서 비히클의 가열 온도는 60℃ - 75℃이다.
본 발명의 일 측면에서, 캡슐에 충전하기 위해 온도를 약 30℃로 낮춘다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기술 및 청구된 임의의 한가지 방법에 의해 수득가능한 약학적 제형이다.
실시예
3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심 (화합물 I)의 용해성을 여러가지 비히클에서 검사하였다.
일반적인 설명
화합물 I의 용해성을 여러가지 비히클에서 조사하였다. 화합물 I을 소형 바이얼에서 무게를 측정하고, 기지량의 비히클을 첨가하였다. 비히클을 용해하여야 할 경우 샘플을 약 15℃ 내지 80℃로 가열하고, 볼텍스 또는 교반기를 사용해 교반하였다. 육안 검사에 의해 시스템에서 화합물 I의 용해성을 조사하기 위해 화합물 I 또는 비히클을 더 첨가하였다.
실시예 1
카프릭/카프릴 모노글리세라이드 (1.02 g) [IOI Oleo 사의 Imwitor® 742]를 40℃로 가열하였다. 마이크로 크기의 화합물 I을 분액으로 첨가하고, 혼합물을 볼텍스에 의해 교반하였다. 혼합 후 더 이상 맑은 용액이 수득되지 않을 때까지 계속 첨가하였다. 화합물 I 총 28 mg을 첨가하였을 때 맑은 용액이 제조되었으며, 31 mg을 첨가한 경우 용해되지 않았다.
실시예 2
글리세롤 모노올리에이트 [Croda Health Care 사의 Cithrol GMO]를 50℃에서 용융하였다. 마이크로 크기의 화합물 I을 바이얼 (3.9 mg)에 칭량하여 넣고, 글리세롤 모노올리에이트 (413 mg)를 첨가하였다. 샘플을 가열하고, 볼텍스에서 교반하였다. 맑은 용액이 수득되지 않았다. 글리세롤 모노올리에이트 (83 mg)를 더 첨가하였으며, 맑은 용액이 수득되었다. 이 혼합물은 실온에서 고체화되는 것으로 보인다.
실시예 3
마이크로 크기의 화합물 I (1.3 mg)을 올레오일 마크로골-6 글리세라이드 [Gattefosse 사의 Labrafil M1944 CS] (0.91 g)에 첨가하였다. 샘플을 약 40℃로 가열하고, 볼텍스에 의해 교반하였다. 맑은 용액이 수득되었다. 화합물 I (3.3 mg)을 첨가하였으며, 40℃에서 가열 및 볼텍스에서의 교반 후 여전히 맑은 용액이 형성되었다. 화합물 I을 추가로 첨가 (3.0 mg)한 결과, 볼텍스에 의해 교반 및 가열을 반복 수행한 후에도 물질이 용해되지 않았다.
실시예 4
마이크로 크기의 화합물 I (1.8 mg)을 바이얼에 칭량하여 넣고, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 [Gattefosse 사의 Lauroglycol FCC] (100 ㎕)를 첨가하였다. 샘플을 실온에서 볼텍스에 의해 교반하였다. 맑은 용액이 수득되지 않았다. 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 몇번에 나누어 (2 x 100 ㎕) 더 첨가하였으며, 볼텍스에 의한 교반 후 맑은 용액이 수득되었다.
실시예 5
마이크로 크기의 화합물 I (25.9 mg)을 바이얼에 칭량하여 넣고, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 타입 I [Gattefosse 사의 Capryol PGMC] (0.991 g)을 첨가하였다. 샘플을 실온에서 약 60분간 교반하였으며, 물질이 용해되지 않았다. 추가적으로 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 타입 I (0.994 g)을 첨가하였으며, 실온에서 60분간 교반 후 맑은 용액이 수득되었다. 화합물 I (6 mg)을 첨가하였으며, 교반 중에 다시 맑은 용액이 형성되었다. 화합물 I (3 mg)을 더 첨가한 결과, 실온에서 60분간 교반한 후에도 물질이 용해되지 않았다.
실시예 6
마이크로 크기의 화합물 I (26.2 mg)을 바이얼에 칭량하여 넣고, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 타입 II [Gattefosse 사의 Capryol 90] (0.988 g)를 첨가하였다. 샘플을 실온에서 약 60분간 교반하였으나, 물질이 용해되지 않았다. 추가적으로 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 타입 II (0.383 g)를 첨가하였으며, 실온에서 30분간 교반 후 맑은 용액이 형성되었다. 화합물 I (4.5 mg)을 첨가하였으며, 이를 교반하는 중에 맑은 용액이 형성되었다. 화합물 I (4.9 mg)을 첨가하여, 실온에서 60분간 교반한 후에는 물질이 용해되지 않았다. 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 타입 II를 추가로 첨가 (0.139 g)한 결과, 60분간 교반 후 맑은 용액이 수득되었다.
실시예 7
마이크로 크기의 화합물 I (32.5 mg)을 바이얼에 칭량하여 넣고, 폴리옥시에틸렌-8 카프릴/카프릭 글리세라이드 [Abitec 사의 Acconon MC8-2] (1.008 g)를 첨가하였다. 실온에서 30-60분간 교반한 후 물질이 용해되지 않았다. 폴리옥시에틸렌-8 카프릴/카프릭 글리세라이드를 8번에 나누어 총 14.06 g을 첨가하였다. 각각의 첨가 사이에 적어도 30분간 물질을 교반하였다. 마지막 첨가 후, 맑은 용액이 수득되었다.
표 1. 여러가지 비히클에서의 화합물 I의 용해성 (실시예 1-7)
실시예 담체 상표 용해성
1 카프릭/카프릴 글리세라이드 Imwitor® 742 20-30 mg/g
2 글리세릴 모노올리에이트 Cithrol GMO 8 mg/g
3 올레오일 마크로골-6 글리세라이드 Labrafil M1944 CS® 5 mg/g
4 프로필렌글리콜 모노라우레이트 타입 I Lauroglycol FCC 6 mg/g
5 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 타입 I Capryol PGMC 15 mg/g
6 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 타입 II Capryol 90 23 mg/g
7 폴리옥시에틸렌-8 카프릴/카프릭 글리세라이드 Acconon MC8-2 2 mg/g
실시예 8A
캡슐 내 지질 용액
카프릭/카프릴 글리세라이드 [Imwitor® 742]를 60℃까지 가열하고, 화합물 I을 농도 20 mg/mL로 첨가하였다. 완전히 용해되면, 온도를 30℃로 낮추고, 용액을 0 사이즈의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 표적 충전량은 500 mg이었으며, 이후 캡슐을 밀봉하였다.
실시예 8B
캡슐 내 지질 용액
카프릭/카프릴 글리세라이드 [Imwitor® 742]를 60℃까지 가열하고, 화합물 I을 농도 2 mg/mL로 첨가하였다. 완전히 용해되면, 온도를 30℃로 낮추고, 용액을 0 사이즈의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 표적 충전량은 500 mg이었으며, 이후 캡슐을 밀봉하였다.
실시예 9
캡슐 내 지질 용액
카프릭/카프릴 글리세라이드 [Imwitor® 742]를 70℃까지 가열하고, 화합물 I을 농도 40 mg/mL로 첨가하였다. 완전히 용해되면, 온도를 30℃로 낮추고, 용액을 0 사이즈의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 표적 충전량은 500 mg이었으며, 이후 캡슐을 밀봉하여, 냉장 보관하기 전까지 -20℃에서 2-3시간 동안 두었다.
가열 온도를 60℃에서 70℃로 높임으로써, 화합물 I을 20 mg/mL이 아닌 40 mg/mL 용해시킬 수 있었다.
실시예 10
하기 약학적 제형들을 제조하였으며, 후술한 임상 I상 실험에 사용하였다.
실시예 8A 및 8B에 기술된 방법과 같은 제조 방법에 따라, 하기 용량을 경질 젤라틴 캡슐 (사이즈 0)에 임상 투약용으로 충전하였다. 10 mg 캡슐제의 경우, 실시예 8A에서 제조한 20 mg/ml 농도의 용액 0.5 ml을 각 캡슐에 충전하였다. 1 mg 캡슐제의 경우, 실시예 8B에서 제조한 2 mg/ml 농도의 용액 0.5 ml을 각 캡슐에 충전하였다.
위약 캡슐제는 화합물 I을 포함하는 캡슐과 동일한 타입의 캡슐 안에 충전된 비히클 만 포함한다. 표적 충전량은 500 mg이었다.
함량 카프릭 / 카프릴 글리세라이드 ( Imwitor ® 742) 함량 임상 캡슐 투여
화합물 I 1 mg 499 mg 1 mg 캡슐제
화합물 I 10 mg 490 mg 10 mg 캡슐제
위약 - 500 mg -
임상 실험에서 1 mg 투여 및 3 mg 투여에 1 mg 캡슐제를 사용하였다. 10 mg 캡슐제는 임상 실험에서 고 용량 투여에 사용하였다.
생물학적 실험
I. 3α - 에티닐 - 3β - 하이드록시안드로스탄 -17-온 옥심의 경구 흡수
본 발명의 출원인이 수행한 실험에서, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 경구 흡수는 여러가지 동물 종과 사람에서 여러가지 투여를 시뮬레이션하였다. 여러가지 매질에서의 용해성을 아래 표에 나타낸다:
매질 용해성
물 1.5 ㎍/ml
SGF (인공 위액) 0.2 ㎍/ml
FaSSIF (Fasted-State Simulated Intestinal Fluid) 7.0 ㎍/ml
FeSSIF (Fed-State Simulated Intestinal Fluid) 19.0 ㎍/ml
GastroPlus™ v9.0의 GI 흡수 (ACAT™) 모델을 사용해, 경구 투여 후 α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 흡수 분율과 양을 시뮬레이션하였다. 흡수는 랫, 개 및 인간에서 시뮬레이션하였다. 베이스라인 인풋 파라미터를 표 A에 요약 개시한다. 인풋 파라미터는 전임상 실험에서 사용된 조건 또는 향후 실험에서 계획한 조건으로부터 선택하였다. 임상 재료에서 α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 입자 크기는 약 10 ㎛이다.
표 A. 시뮬레이션에 사용된 투여 파라미터
캡슐 안의 용액 캡슐 안의 분말
투여량 10, 100, 200 mg 10, 100 및 200 mg
투여 부피 1 ml -
석출 시간 15시간* 0.25시간
입자 반경 - 10 ㎛
*비히클에서의 용해성을 반영하기 위한 인공수 (artificial number)는 소장을 통과하는 동안 변동하지 않는다.
시뮬레이션에 사용된 PK 파라미터는 아래 항목 II에 기술된 인간 I상 단일 용량 상승 (SAD) 실험의 PK 결과 요약으로부터 취하였다. 사용 데이터는 투여량 수준 10, 100 및 200 mg으로 수득하였다. 소거율 (clearance), 분포 용적 (volume of distribution), AUC, T1/2 (terminal), Cmax 및 Tmax의 중앙값을 사용하였다. 분포 용적의 경우, 평균 체중 70 kg을 적용해 분포 용적을 L에서 L/kg으로 변환하였다. 혈장 농도-시간 데이터의 경우에는 평균 값을 사용하였다.
여러가지 투여량 및 제형으로 경구 투여 후 모의 (예상된) 혈장 농도-시간 프로파일을, 임상 I상 실험에서 관찰된 실제 혈장 농도-시간 프로파일 (비교. 아래 표 1)과 함께 아래 표 B에 요약 개시한다.
표 B. 인간에 경구 투여 후 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심에 대한 PK 파라미터의 예상 결과 및 관찰 결과
PK
파라미터 		투여량
(mg) 		예상 흡수 분율
(%) 		AUC 0 -24
관찰 결과
(㎍·h/mL) 		AUC 0 -24
예상 결과
(㎍·h/mL) 		Cmax 관찰 결과
(㎍/mL) 		Cmax 예상 결과
(㎍/mL) 		Tmax 관찰 결과
(시간) 		Tmax 예상 결과
(시간)
캡슐내 용액 10 100 0.73 0.7 0.13 0.07 1 2
캡슐내 분말 10 78 0.6 0.03 13
캡슐내 용액 100 100 10.8 8.8 1.5 0.6 1.5 2
캡슐내 분말 100 24 1.5 0.08 20
캡슐내 용액 200 99 26.1 18.1 2.7 1.4 2 2
캡슐내 분말 200 14 1.8 0.1 20
3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심 용액을 인간에게 경구 투여한 후, 예상되는 흡수 분율은 투여량 간격 10 - 200 mg에서 완료된다. 예상되는 흡수 분율은 캡슐내 분말 투여 후 훨씬 더 낮았다. 투여량 10 mg 및 200 mg의 흡수 분율은 각각 78% 및 14%이었다. 용액 제형의 경우, 예상되는 Cmax 값은 캡슐내 지질 투여 후 실제 인간에서 관찰되는 Cmax 값보다 약 2배 낮았다. AUC 및 Tmax는 관찰 결과의 70 내지 100%이었다. 시뮬레이션에 사용된 PK 인풋 파라미터는 예를 들어 단백질 결합, 혈액/혈장 비율 및 다중-구획 카이네틱스의 효과를 고려하지 않으며, 따라서 혈장 농도 시간 프로파일의 관찰 결과와 모의 실험 결과 간의 차이를 해명해줄 수 있다. 다른 인자는 사용된 투과성 인풋 파라미터일 수 있다. 시뮬레이션에 사용된 시험관내 실험의 투과성과 비교해 인간에서의 생체내 투과성이 높을수록, 피크 혈장 농도가 상승할 수 있다.
그럼에도 불구하고, 경구 수용액을 이용한 시뮬레이션에서, 중쇄 모노글리세라이드를 함유한 캡슐제에서 관찰되는 혈장 농도 프로파일을 보다 잘 예측할 수 있었다. 경구 수용액을 이용한 시뮬레이션에서는, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 전체 투여량이 용액 형태이고, 소장을 통과하는 동안 전혀 석출되지 않는 것으로 추정되었다. 이는, 중쇄 모노글리세라이드 중의 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심이 경구 흡수와 관련하여 석출되지 않고 수용액처럼 거동한다는 것을 의미한다.
분말 캡슐제를 이용한 모의 흡수성은 용액 캡슐로부터의 흡수성보다 훨씬 낮았다. AUC 및 Cmax는 100 mg 및 200 mg 경구 투여량에서 10배 및 20배 감소하였다. 분말 캡슐제로부터의 모의 경구 흡수는 경구 투여량 >100 mg에서 약 100 ng/ml의 예상되는 최고 혈장 농도를 나타내었다.
고 용량 (>100 mg)에서 경구 흡수를 제한하는 파라미터는 용해 (dissolution)가 아닌 용해도 (solubility)이다. 캡슐 안의 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 마이크로 크기의 분말은 입자의 표면적 증가로 인해 용해를 개선할 것이며, 따라서 최고 혈장 농도 및 총 흡수량에 제한적인 효과를 발휘할 것이다.
한편, 용해도 개선이 캡슐제 내 분말 투여 후 수득되는 경구 흡수성 및 최고 혈장 농도에 유의한 효과를 발휘할 것으로 예상된다. GI 관에서의 용해도 개선은 식품 섭취와 조합하여 관찰할 수 있다. 캡슐제 내 분말은, 따라서 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 혈장내 농도에 현저한 효과를 발휘하고 흡수 가변성에 기여할 것으로 예상된다. 이러한 효과는 현행 시뮬레이션의 지질 제형들에서는 예상되지 않았다. 여러가지 기타 식품 효과들이 현행 실험에서 고려되지 않은 경구 흡수성에 영향을 미칠 수 있으므로, 이를 검증하기 위한 생체내 데이터가 필요할 것이다.
II. 임상 I상 실험
3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 경구 흡수를 인간 지원자를 대상으로 하는 임상 I상 실험에서 조사하였다. I상 실험에서 경구 제형은 이 화합물의 지질 용액을 함유한 캡슐제이다. 인간에서의 경구 흡수는 양호한 혈장 노출을 제공하는 것으로 관찰되었으며, Tmax는 1-2시간이었으며, 1-200 mg 투여량 범위에서 Cmax는 용량 선형성 (dose linearity)을 나타내었다. 또한, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심은, 경구 투여시, 인간 뇌로 유입되어, 선형적인 약동학적 특성과 연관되어 있으며 충분히 용인되는 투여량에서 GABA-A 수용체에 뉴로스테로이드 알로프레그나놀론 (neurosteroid allopregnanolone)의 작용을 길항하는 것으로, 밝혀졌다.
실험 설계
실험에 동의한 자격을 갖춘 건강한 남성 개체 (18-50세) 총 90명이 실험에 참여하였다. 사용한 경구 제형은 상기 실시예 10에 따라 제형화한 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 지질 용액을 함유한 캡슐제이다 (하기 IND 제형).
1차 인간 단일 용량 상승 (SAD) 실험 (EudraCT 2015-004911-19) 및 5일 다중 용량 상승 (MAD) 실험 (EudraCT 2016-003651-30)은 전향적인, 무작위, 이중-맹검의 위약-대조군 실험으로, 건강한 남성 자원자에서 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심 (IND 화합물)의 단일 및 다중 경구 투여량 상승의 특징적인 안전성, 허용성 및 약동학적 특성 (PK)를 평가하기 위해 설계하였다.
IND 제형을 하기 투여량으로 경구 투여하였다:
SAD: 1, 3, 10, 30, 100 및 200 mg.
MAD: 50 mg씩 매일 1회; 50 mg씩 매일 2회 (BID), 즉 100 mg/일; 또는 100 mg씩 매일 2회 (BID), 즉 200 mg/일.
IND 화합물의 생물학적 활성을 평가하기 위한 목적으로 길항제 실험 (EudraCT 2015-004911-19)은 이중 맹검의 3-파트 크로스-오버로 설계된 무작위, 위약-대조군 실험이다. 실험 개체에 경구 투여하였다: 위약 (A); IND 제형 3 mg (B); 또는 IND 제형 30 mg (C); 90분 후, 알로프레그나놀론 정맥내 (i.v.) 주사 (0.05 mg/kg)하고, 3시간 동안 최고 단속 안구 운동 속도 (saccadic eye velocity, SEV)(Saccadometer Plus, Ober Consulting Sp. z o.o, Poland) 및 진정/졸림 ("졸림증 없음"에서 "잠듦"으로 등급을 매기는 시각 상사 척도 (visual analogue scale))를 반복 측정함.
IND 화합물 및 알로프레그나놀론 분석
IND 화합물 및 알로프레그나놀론을 UPLC/MS/MS Waters Acquity, C18 컬럼 및 Waters XEVO-TQ-S 트리플 사중극자 질량 분광기에 의해 정량하였다. 내부 표준물질 D4-[3-에티닐-3-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심] 및 D5-알로프레그나놀론을 각각 사용하였다. 알로프레그나놀론을 분석하기 위해, 옥심-유도체화를 이용해 민감성을 높였다. 표준 샘플 및 QC-샘플을 인간 블랭크 혈장/혈청에서 준비하였다. 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 검출 한계는 1 ng/mL이고, 알로프레그나놀론의 검출 한계는 0.05 ng/ml (0.15 nmol/L)이다.
데이터 분석
약동학적 파라미터를 비-구획 분석 및 소프트웨어 Phoenix WinNonlin® version 6.3 또는 이후 버전 (Pharsight Corporation, U.S.A.)을 사용해 평가하였다. SAD 실험에서 투여량 비례성 (Dose proportionality)은 AUC0 ->∞ 및 Cmax를 토대로 하며, MAD 실험에서는 정상-상태 (steady-state) AUC를 토대로 한다. 1차 투여량과 최종 투여량 간의 누적율을 (정상-상태 AUC / 1차 투여량 AUC0 ->∞)로 계산하였다. 통계학적 계산은 IBM SPSS 통계 (Version 24, IBM)로 수행하였다.
결과
약동학적 특성
IND 제형을 1회 투여한 후, 혈장내 농도는 투여량 증가에 비례하여 증가하였으며, 비례 상수 β는 CMax의 경우 1.01이고 AUC0 -∞의 경우 1.12이었다 (표 1, 도 1). 또한, 5일간 매일 2회 투여한 후, 혈장 내 IND 화합물 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 농도는 투여량에 따라 비례하여 증가하였으며, 투여량을 50 mg에서 100 mg으로 2배 높이면 AUC0 -∞가 2배 증가하였고, 1.1 내지 1.2배로 누적은 거의 변화가 없었다 (표 1, 도 2).
알로프레그나놀론 -유도성 SEV 감소에 대한 IND 화합물의 길항작용
IND 화합물 30 mg은, 알로프레그나놀론 주사에 SEV 감소로 반응하는 개체들 (n=11, 69%)에서, 반응성 기간 동안에, 알로프레그날론-유도성 SEV 감소를 현저하게 저해하였다 (AUC 분석, p= 0.04, 표 2). IND 화합물 3 mg에 의한 알로프레그나놀론 효과 감소는 유의하지 않았다 (p= 0.286).
알로프레그나놀론 -유도성 진정에 대한 IND 화합물의 길항작용
알로프레그나놀론 주사에 진정으로 반응하는 개체들 (n=8, 50%)에서, 통계학적 분석 결과, IND 화합물 3 mg 및 30 mg 둘다 반응성 기간 동안에 진정 효과를 유의하게 저해하는 것으로 나타났다 (각각 p=0.012 및 p=0.05, 표 2).
알로프레그나놀론 노출
3가지 실험 사례에서, 혈청내 알로프레그나놀론 농도 곡선은 74 - 82 nM i.v. 주사 후, 1차 실험 시점에서의 최고 혈청 수준과 매우 비슷하였다. 3가지 실험 사례들에서 유의한 알로프레그나놀론 노출 차이는 관찰되지 않았다 (p=0.163, AUC 비교).
고찰
본 발명의 발견 결과는, 경구 투여되는 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심이, 본 발명에 따라 지방산 에스테르 중에 제형화될 경우, 인간에서 충분히 허용된다는 것을 입증해준다. 유해 효과 (AE)는 일반적으로 경미하였으며, 단일 (200 mg) 또는 다중 (100 mg, 5일간 12시간 마다) 용량 상승 프로토콜에서 건강한 성인 남성에게 투여한 최고 투여량에서 중증 부작용 (SAE)도 투여량-제한 독성도 관찰되지 않았다. 모든 실험 투여량에서, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심은 선형적인 PK를 나타내었으며; 즉, AUC0 -∞ (SAD) 또는 AUC (정상-상태)로 평가하는 전신성 노출 및 Cmax (SAD)가 경구 투여량과 선형적인 관계였으며, 정상 상태 투여시 약물 누적 증거는 관찰되지 않았다.
중요한 점은, 챌린지 실험의 결과에서, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심이 뇌에 유입되어, GABA-A 수용체에서 알로프레그나놀론의 작용을 길항함을 확인하였다는 것이다. 경구 투여된 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심은 명백한 알로프레그날론의 효과를 용량-의존적으로 저해하였다. SEV는 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심 30 mg에 의해 유의하게 저해되었으며, 3 mg에서는 중간 수준이지만 유의하지 않은 수준으로 저해되었다.
또한, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심은 투여량 3 mg 및 30 mg 둘다에서 알로프레그나놀론-유도성 진정을, 또다시 명백한 투여량-의존적인 방식으로 현저하게 반전시켰다.
유익한 안전성 및 약동학적 결과뿐 아니라 알로프레그나놀론 챌린지 실험 결과는, 본 발명에 따라 제형화된 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심이 뉴로스테로이드의 CNS 효과에 기인한 인간 장애에 대해 새로운 유망한 치료제이라는 것을, 시사해준다. 알로프레그나놀론의 뇌내 농도 증가가 보고된 간경변증 및 문맥-전신 단락과 관련된 신경 장애인 간성뇌증 (HE)은 일 예이다 (Ahboucha et al. 2005 및 2006).
길항제 실험의 관찰 결과는, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심이 병리생리학적으로 관련있을 가능성이 높은 농도에서 알로프레그나놀론의 효과를 길항함을 시사하는 초기 동물 모델에서의 결과를 확장시켜준다. 주사한 후 10분 경과시 길항제 실험에서의 혈청내 알로프레그나놀론 농도는 평균 약 80nM로, 이는 간성 혼성으로 사망한 간경변증 환자의 뇌내 농도 6-20 nmol/kg 보다 현저하게 높다 (Ahboucha et al. 2005 & 2006). 아울러, 동물 실험에서, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심 (미공개 데이터) 및 알로프레그나놀 (Johansson et al. 2002)의 농도 대비 시간 프로파일이 뇌 및 혈장에서와 매우 비슷한 것으로, 확인되었다. 이들 결과는, 성인 남성에서 충분히 허용되는 범위내에 있는 적게는 30 mg의 투여량으로 투여된 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심이 심지어 HE 환자에서 언급된 것보다 높은 농도에서도 뉴로스페로이드의 효과를 반전시킬 수 있다는 것을, 암시해준다.
최근 몇가지 발견 결과들은, 특발성 과면증과 같은 장애와 관련된 과도한 주간 졸림증 (EDS)에서, CNS GABA-A 수용체의 뉴로스테로이드-유도성 알로스테릭 활성화를 시사한다 (Billiard and Sonka, 2016). 이러한 것으로는, 일차성 과면증을 앓고 있는 환자의 CSF에서 추정의 GABA-A 작용제의 동정 (Rye 2012) 및 EDS 환자에서 GABA-A 길항제 플루마제닐 (flumazenil)이 각성을 촉진할 수 있다는 임상 결과 (Korkmaz 1997)를 포함한다. 실제, HE의 임상 증상과 및 과면증 장애는 유사성이 있으며, HE는 수면 장애로 간주되고 있다 (Montagnese 2015).
요컨대, 이들 결과는, 본원에 기술 및 청구된 약학적 제형으로서 인간에게 경구 투여된 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심이, 충분히 허용되며 선형적인 약동학적 특성과 관련된 투여량에서 뇌내 GABA-A 수용체에서 뉴로스테로이드 알로프레그나놀론의 작용을 길항한다는 것을, 보여준다. 이는, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심이 또한 GABAergic 신경 전달을 정상화할 수 있으며, 과면증과 관련된 장애 또는 GABA-A 수용체의 뉴로스테로이드-매개 알로스테릭 과-활성화에 기인한 기타 장애를 치료하기 위한 새로운 기대되는 치료제임을, 시사해준다.
표 1. 각 투여량 당 개체 6명에 대해 평균 (SD)으로 나타낸, 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심 (화합물 I)의 혈장내 농도 및 약동학 파라미터.
Figure pct00003
표 2. 반응성 기간 중의 알로프레그나놀론-반응 개체들에 대한 통계학적 분석. 곡선 하 면적 (AUC)로 나타낸 최대 단속 안구 운동 속도 변화 (ΔSEV), 및 VAS 스코어의 AUC로 나타낸 진정 변화. 화합물 I이 알로프레그나놀론-유도성 SEV 및 진정 변화에 대해 유의한 수준으로 길항함을 보여주는 윌콕손의 부호 순위 검정을 이용한 통계학적 분석.
Figure pct00004

Claims (34)

  1. 약학적 제형으로서,
    (i) 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심과,
    Figure pct00005

    (ii) 비히클을 포함하고,
    상기 비히클이
    (a) 모노에스테르를 45-100%로;
    (b) 선택적으로, 다이에스테르를 최대 51%로;
    (c) 선택적으로, 트리에스테르를 최대 약 10%로 포함하고,
    상기 모노에스테르, 다이에스테르 (존재하는 경우) 및/또는 트리에스테르 (존재하는 경우)는 하기 중 하나 이상으로부터 선택되는 지방산을 포함하고:
    ㆍ 50-90% 함량의 카프릴산 (C8);
    ㆍ 10-50% 함량의 카프르산 (C10);
    ㆍ 최대 3% 함량의 카프로산 (C6);
    ㆍ 최대 100%의 라우르산 (C12);
    ㆍ 최대 12% 함량의 팔미트산 (C16);
    ㆍ 최대 3% 함량의 미리스트산 (C14);
    ㆍ 최대 6% 함량의 스테아르산 (C18);
    ㆍ 최대 100% 함량의 올레산 (C18:1);
    ㆍ 최대 35% 함량의 리놀레산 (C18:2);
    상기 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 함량이, 조성물의 총 중량에 대해 0.1-10 중량%인, 약학적 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제형이 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심 및 비히클만으로만 구성된, 약학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 모노에스테르가 모노글리세라이드 또는 프로필렌 글리콜의 모노에스테르이고,
    상기 다이에스테르가 존재하는 경우 다이글리세라이드 또는 프로필렌 글리콜의 다이에스테르이고,
    상기 트리에스테르가 존재하는 경우 트리글리세라이드인, 약학적 제형.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 모노에스테르가 모노글리세라이드이고,
    상기 다이에스테르가 존재하는 경우 다이글리세라이드이고,
    상기 트리에스테르가 존재하는 경우 트리글리세라이드인, 약학적 제형.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 모노에스테르가 글리세롤 모노카프로에이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노데카노에이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노미리스테이트, 글리세롤 모노팔미테이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올리에이트 및 글리세롤 모노리놀리에이트 중 어느 하나로부터 선택되는 모노글리세라이드인, 약학적 제형.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 모노에스테르가 프로필렌 글리콜 카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 카프로에이트, 프로필렌 글리콜 데카노에이트, 프로필렌 글리콜 팔미테이트, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 프로필렌 글리콜 리놀리에이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 미리스테이트, 프로필렌 글리콜 올리에이트 및 프로필렌 글리콜 올리에이트 SE 중 어느 하나로부터 선택되는 프로필렌 글리콜의 모노에스테르인, 약학적 제형.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 다이에스테르가 프로필렌 글리콜 다이카프로에이트, 프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 다이데카노에이트, 프로필렌 글리콜 다이라우레이트, 프로필렌 글리콜 다이미리스테이트, 프로필렌 글리콜 다이팔미테이트, 프로필렌 글리콜 다이스테아레이트, 프로필렌 글리콜 다이올리에이트 및 프로필렌 글리콜 다이리놀리에이트 중 어느 하나로부터 선택되는 프로필렌 글리콜의 다이에스테르인, 약학적 제형.
  8. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    상기 다이에스테르가 글리세롤 다이카프로에이트, 글리세롤 다이카프릴레이트, 글리세롤 다이데카노에이트, 글리세롤 다이라우레이트, 글리세롤 다이미리스테이트, 글리세롤 다이팔미테이트, 글리세롤 다이스테아레이트, 글리세롤 다이올리에이트 및 글리세롤 다이리놀리에이트 중 어느 하나로부터 선택되는 다이글리세라이드인, 약학적 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 함량이 상기 제형의 총 중량에 대해 0.1-5 중량% 또는 0.1-4 중량%인, 약학적 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 제형 내 상기 비히클의 함량이 상기 제형의 총 중량에 대해 90-99.9 중량% 또는 95-99.9 중량%인, 약학적 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비히클 내 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 용해도가 최대 50 mg/ml 또는 최대 40 mg/ml인, 약학적 제형.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지방산이 50-90% 함량의 카프릴산 (C8); 및 10-50% 함량의 카프르산 (C10)인, 약학적 제형.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 비히클이
    글리세롤 모노카프릴레이트와 글리세롤 모노데카노에이트의 혼합물,
    카프릴산과 카프르산의 모노- 및 다이글리세라이드의 혼합물,
    글리세롤 모노올리에이트,
    프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 또는
    프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트인, 약학적 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 투여량 (dose)이 1 mg 내지 200 mg, 10 mg 내지 100 mg, 3 mg 내지 30 mg 또는 30 mg 내지 60 mg인, 약학적 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 1일 투여량 (daily dosage)이 1 mg/일 내지 200 mg/일, 50 mg/일 내지 100 mg/일, 20 mg/일 내지 160 mg/일, 40 mg/일 내지 160 mg/일 또는 80 mg/일 내지 160 mg/일인, 약학적 제형.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 1일 투여량이 매일 1회 또는 매일 2회로 투여되는, 약학적 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형이 캡슐 안에 충전되는, 약학적 제형.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 캡슐이 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심을 5 mg-40 mg 또는 10 mg-20 mg으로 포함하는, 약학적 제형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    간성뇌증의 표준 케어 테라피로서 사용되는 추가적인 치료학적 물질을 포함하는, 약학적 제형.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 추가적인 치료학적 물질이 암모니아-저하 화합물 (ammonia-lowering compound)인, 약학적 제형.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 암모니아-저하 화합물이 리팍시민 (rifaximin), 락툴로스 (lactulose), 오르니틴 페닐아세테이트 및 글리세롤 페닐부티레이트로부터 선택되는, 약학적 제형.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 암모니아-저하 화합물이 라팍시민 또는 락툴로스인, 약학적 제형.
  23. (i) 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형; 및
    (ii) 암모니아-저하 화합물을 포함하는,
    조합 산물 (combination product).
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    과면증의 치료에 사용가능한 추가적인 치료학적 물질을 포함하는, 약학적 제형.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형이 캡슐 안에 충전되고, 선택적으로 과면증의 치료에 사용가능한 추가적인 치료학적 물질을 포함하는, 약학적 제형.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서,
    상기 추가적인 치료학적 물질이 소듐 옥시베이트 (sodium oxybate), 모다피닐 (modafinil), 아르모다피닐 (armodafinil), 메틸페니데이트 (methylphenidate), 암페타민 (amphetamine), (R)-2-아미노-3-페닐프로필카바메이트 하이드로클로라이드 (JZP-110), JZP-507, JZP-258, 옥살레이트 및 피톨리산트 (pitolisant) 중 어느 하나로부터 선택되는, 약학적 제형.
  27. 제1항 내지 제22항, 제23항 및 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형 또는 조합 산물이 장 투여 또는 경구 투여에 적합한, 약학적 제형 또는 조합 산물.
  28. 제1항 내지 제22항, 제23항 및 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    간성뇌증 또는 과면증의 치료 방법에 사용하기 위한 것인, 약학적 제형 또는 조합 산물.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심의 1일 투여량이 1 mg/일 내지 200 mg/일, 50 mg/일 내지 100 mg/일, 20 mg/일 내지 160 mg/일, 40 mg/일 내지 160 mg/일 또는 80 mg/일 내지 160 mg/일인, 약학적 제형 또는 조합 산물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 1일 투여량이 1일 1회 또는 1일 2회로 투여되는, 약학적 제형 또는 조합 산물.
  31. 제1항 내지 제22항 및 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형의 제조 방법으로서,
    (a) 비히클을 15℃ 내지 80℃의 온도로 가열하는 단계; 및
    (b) 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심을, 선택적으로, 마이크로 크기의 형태로, 화합물이 완전히 용해되어 맑은 용액이 제조될 때까지, 교반하면서 15℃ 내지 80℃의 온도에서 비히클에 첨가한 다음, 용액을 선택적으로 캡슐 안에 충전하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    단계 (a)에서 상기 비히클을 60℃ 내지 75℃의 온도로 가열하는, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서,
    단기 (b)에서 3α-에티닐-3β-하이드록시안드로스탄-17-온 옥심이 완전히 용해되면 온도를 약 30℃까지 낮추는, 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 생산물.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP4389129A1 (en) 2022-12-22 2024-06-26 Umecrine Cognition AB 3a-ethynyl-3beta hydroxyandrostan 17-one oxime for treating parkinson's disease and l-dopa-induced dyskinesia

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
GB9608719D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
SE511313C2 (sv) 1997-01-13 1999-09-06 Gs Dev Ab Komposition med reglerad frisättning innefattande fettsyraester av diacylglycerol
GB9907715D0 (en) 1999-04-01 1999-05-26 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
KR20010100194A (ko) * 2000-03-13 2001-11-14 박호군 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법
US20040191207A1 (en) 2003-03-31 2004-09-30 Lipari John M. Alpha-hydroxy acid ester drug delivery compositions and methods of use
CA2662435A1 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Merck & Co., Inc. Liquid and semi-solid pharmaceutical formulations for oral administration of a substituted amide
MX2009005335A (es) 2006-11-21 2009-06-08 Umecrine Ab El uso de esteroides de pregnano y androstano para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos del snc.
CN102753181B (zh) 2010-01-14 2014-09-17 优麦克里尼穆德公司 具有改进的储存特性和溶解度特性的包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的药物组合物
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US8951996B2 (en) * 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
US9801819B2 (en) 2012-06-28 2017-10-31 Johnson & Johnson Consumer Inc. Racecadotril compositions
AR096459A1 (es) 2013-06-03 2015-12-30 Tolmar Inc Composiciones de corticosteroides y método de fabricación
WO2015114308A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Umecrine Cognition Ab Steroid compound for use in the treatment of hepatic encephalopathy
WO2015193224A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Merck Sharp & Dohme B.V. Stable formulations of testosterone undecanoate
US9498485B2 (en) * 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
KR101679992B1 (ko) 2015-12-31 2016-11-28 주식회사 유유제약 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 포함하는 두타스테리드의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
KR101716878B1 (ko) 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법
US10278977B2 (en) 2016-06-06 2019-05-07 Umecrine Cognition Ab Methods for treating hypersomnolence
UA128186C2 (uk) 2017-11-27 2024-05-01 Умекрайн Когнішн Аб ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ 3<font face="Symbol">a</font>-ЕТИНІЛ-3<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСІАНДРОСТАН-17-ОНУ ОКСИМУ

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