FI98047C - Röntgenvarjoaineena käytettävä jodipitoinen emulsio - Google Patents

Description

98047 Röntgenvarjoaineena käytettävä jodipitoinen emulsio - Jodhal-tig emulsion för användning som röntgenkontrastmedel Tämä keksintö koskee röntgenvarjoaineena käytettävää emulsiota, joka sisältää yhden tai useamman jodatun lipidin, joka on emulgointiaineen avulla emulgoitu vesifaasiin.

Röntgensäteiden käytössä käytetään varjoaineina lukuisia jodia sisältäviä yhdisteitä. Eräs niistä on jodattu rasva. Jo-dattu rasva on jo kauan osoittautunut olevan suurimerkityk-sellinen röntgensäteitä käytettäessä, esim. imusuonia, hengitysteitä ja muita ruumiin ontelolta tutkittaessa. Jodattua rasvaa ei kuitenkaan voida sellaisenaan käyttää suonensisäisesti, koska se silloin lisäisi rasvasulkeumia keuhkoissa ja muissa elimissä. Tästä johtuen on lukuisissa yhteyksissä tutkittu mahdollisuuksia muodostaa yhdisteitä, jotka sisältävät jodattua rasvaa sellaisessa muodossa, jota voitaisiin käyttää suonensisäisesti. Ainoa suonensisäiseen käyttöön harkittavissa oleva valmistusmuoto on rasvaemulsio. Tällaisia jodattua rasvaa sisältäviä emulsioita on myös valmistettu. Näillä jodia sisältävillä rasvaemulsioilla on havaittu olevan tiettyjä etuja. Niille on mm. luonteenomaista pieni osmoottinen paine. Toisaalta taas ei röntgensäteiden läpäisemättömyys ole ollut riittävä, jotta niitä voitaisiin käyttää verisuonten tavallisissa röntgentutkimuksissa.

Jodia sisältävät rasvaemulsiot ovat herättäneet erityistä mielenkiintoa johtuen siitä, että retikuloendoteelisen järjestelmän solut (RES-solut) imevät niitä. Tämän havainnon tekivät niinkin varhain kuin 1930 W.S. Keith ja D.R. Briggs (Proc.

Soc. Exp. Biol. Med. 27: 538, 1930). Täten maksa ja perna, joissa on lukuisasti RES-soluja, voidaan tehdä röntgensäteille läpinäkymättömiksi. Kuitenkin vasta viime vuosina on käynyt mahdolliseksi käyttää tämänlaatuisia jodia sisältäviä emulsioita, kun röntgensädetutkimuksille on tietokonetomografian avulla kehitetty herkempiä menetelmiä. Samassa yhteydessä on esimerkiksi maksan röntgensäteillä suoritettavalle tutkimukselle avautunut tarkempia mahdollisuuksia kuin ennen. Maksan tällä tavoin suoritettu tutkimus voisi myös tar- 2 98047 koittaa, että tässä elimessä olevat kasvaimet, metastaasit, rakkulat jne. voitaisiin havaita helpommin kuin aikaisemmin. Eräs tämän selityksistä on, että RES-soluja, joiden on havaittu imevän itseensä emulsiota, ei ole kasvaimissa. Täten, koska kasvaimet eivät ota itseensä varjoaineita, ne voidaan havaita "onteloina" tietokonetomografialla saadussa kuvassa.

Tässä osoitettujen röntgensäteillä suoritettavien taudinmääritysten suurten mahdollisuuksien ollessa näköpiirissä on vuosien kuluessa tutkittu voimaperäisesti eri menetelmiä valmistaa jodia sisältäviä rasvaemulsioita suonensisäiseen käyttöön .

Seuraavaksi suoritetaan yhteenveto aiemmista julkaisuista sekä patenteista ja patenttihakemuksista, jotka koskevat jodia sisältäviä rasvaemulsioita maksan ja pernan röntgensädetutki-muksia varten.

1. Roth, Stephan, "Röntgenkontrastmittel auf der Basis einer Emulsion von jodierten Ölen". Patenttiselitys DE 26 02 907<1976-01-27).

Keksintö liittyy emulsioon (öljy vedessä), joka sisältää jo-dattua triglyseridiä, ja jolle on luonteenomaista, että se sisältää 50-69 % jodattua triglyseridiä ja emulgaattorina 2-10 % polyokeietyleenisorbitaanin rasvahappoesteriä. Tuloksena olevaa emulsiota voitiin sterilisoida vain gammaeäteiden avulla. Emulsio on tarkoitettu käytettäväksi imusuonentuleh-dus- ja maksa-pernatulehdustutkimuksisea.

2. Grimas, George ja työtoverit. "Formulation and Evaluation of ethiodinated oil Emulsion for intravenous Hepatography". Journal of Pharmaceutical Sciences 68: 52-56, 1979.

98047 3

Kirjoittajat valmistivat jodatusta öljystä erilaisia emulsioita ja tutkivat niiden vaikutuksia kaneihin ja apinoihin. Tässä yhteydessä tutkittiin mahdollisuus valmistaa steriilejä emulsioita. Lämpösterilisointia autoklaavikäsittelyllä ei ollut mahdollista suorittaa. Tämän vuoksi kehitettiin menetelmä, joka käsitti "etyyli jodatun öljyn" ja käytetyn emulsion vesiliuoksen steriilin suodattamisen erikseen, jonka jälkeen suoritettiin homogenisointi aseptisesti. Tutkitut emulgaatto-rit olivat polysorbaatti 80, sorbitaanimono-oleaatti ja fos-fatidyylikoliini. Kirjoittajien mukaan emulsion hiukkaskoon, joka olisi sopiva maksan varjoaineena, tulisi olla halkaisijaltaan 2-3 /um. Jos keksimääräinen hiukkaskoko oli pienempi kuin 0,75 /um, ei emulsiota pidetty käyttökelpoisena varjoaineeksi .

3. Vermess, Michael et ai. "Development and experimental eva luation of a contrast medium for computed tomographic examination of the liver and spleen". J. Comput. Assist. Tomogr. 3:25-31, 1979.

Kirjoittajat kuvaavat lukuisia jodia sisältäviä rasvaemul-sioita, joilla on vaihteleva koostumus. Parhaimpana pidettiin EOE-13:ksi kutsuttua emulsiota, ja se sisälsi 53 tilavuusprosenttia Ethiodol'ia, 10 % alkoholia, 0,45 % soijalesitiiniä ja pH 7:ään säädettyä fosfaattipuskuria. Noin 55 %:lla läsnäolevasta öljystä oli hiukkasen halkaisija 1-3 /um. Nämä kirjoittajat kannattivat käsitystä, että hiukkasen koon tulisi olla alueella 2-4 /Um, jotta käytetylle emulsiolle saataisiin riittävä imeytyminen maksaan.

4. Vermess, Michael et ai. "Ethiodized oil Emulsion for intravenous Hepatography". US-patentti 4 404 182. 1983-0913.

4 98047 Tämä patentti liittyy jodattujen raevaemulsioiden valmistukseen, joissa emulgaattorina on lesitiini. Patentin mukaisesti olisi emulsio valmistettava siten, että 30-35 %:lla rasva-hiukkasista olisi halkaisija 2-3 ^um. Emulsio steriloidaan suodattamalla, koska se ei kestä kuumennussterilointia (au-toklaavikäsittelyä). Emulsio on tarkoitettu käytettäväksi eläimiin, etupäässä kaneihin ja apinoihin.

5. Schumacher, K.A. et ai. Europ., J. Radioi. 5: 167-174, 1985, selostavat kokeita lukuisilla, erilaisilla jodattua rasvaa sisältävillä emulsioilla. Emulsiot valmistettiin käyttäen erilaisia emulgaattoreita, kuten polyoksietyleeni-4-sor-bitaanimonolauraa^tia, hydrofiilistä, lipofiilistä Balance's (HLB) 12,1 (Tween 21, Atlas Chemie), polgoksietyleeni-20-sorbitaanimono-oleaattia, HLB 15,3 (Tween 80, Serva), gly-sero^ipolyetyleeniglykoli-risiinioleaattia, HLB 14,5 (Cremo-phor EL), disetyylifoefaattia DP (Sigma), ka^inmunalesitiiniä (Fluka GmbH), okeipolygelatiinia (^elinfundol 5,5 %, Biotest GmbH) ja dekstraani 60:a (Macrodex 4,5 % RL Knoll).

Lipomikronit valmistettiin erilaisiin jodatun rasvan ja mainitun emulgaattorin pieniin pisarakokoihin. Tuloksena olevat emulsiot (lipomikronit) tuhoutuivat lämpösteriloinnissa. Tästä syystä ne pidettiin steriileinä "P.S.N. antibiotics mixture":n lisäyksellä. Useat valmistetuista emulsioista aiheuttivat suonensieäisinä ruiskeina rotille ja koirille veren paineen kohoamista. Kokeet osoittivat, että erilaiset lipomikronit imeytyivät makeaan ja pernaan vaihtelevin määrin, riippuen mm. rasvahiukkasten koosta.

6. Reining, James et ai. (Radiology 162: 43-47, 1987) ovat käyttäneet makean nähtäväksi tekemisessä tietokonetomografian avulla EOE-13 -emulsiota. He toteavat, että käytetyn emulsion hiukkaskoko oli 1-4 ^um. Emulsio EOE-13 valmistettiin unikon-siemenöljyn rasvahapon jodatusta esteristä. Maksan tutki- 98047 5 muksessa sitä käytettiin tunnin aikana 0,25 ml/kg. Kirjoittajat totevat, että EOE-13 oli epästabiili emulsio, ja sitä oli vaikeaa valmistaa suuria määriä. Tämän lisäksi EOE-13 aiheutti sivuvaikutuksia (kuumetta ja kylmänpuuskia), mikä johti siihen, että potilas oli esikäsiteltävä steroideilla.

7. Farbenfabriken Bayer, GB-patentti 676 738 kuvaa emulsion, jossa on jodattuja öljyjä tai rasvahappoeetereitä ja keinotekoisia ei-ioniaktiivisia emulgaattoreita. Sivuvaikutuksien välttämiseksi on tuotteeseen lisätty tiosulfaattia. Koostu- o mukset on ennen ruiskutusta lämmitettävä 37 C:een, koska ne huoneenlämmössä ovat puolikiinteitä. Tuotteen etabiilisuudes-ta lämpöeteriloinnissa ei mainita mitään.

8. Astra, GB-patentti 721 264.

Tämä patentti liittyy röntgensädevarjoainevalmisteisiin, jotka on liuotettu tai dispergoitu veteen, johon on lisätty vis-koosisuutta kohottavaa ainetta siten, että valmisteen "dynaaminen viskositeetti" sen tiheyteen nähden, so. "kineettinen viskositeetti" on samaa luokkaa kuin veren, minkä tulisi antaa sille samanlaiset virtausarvot kuin verellä on. Steri-lointimenetelmistä ei ole mainittu mitään. Esimerkkikokoelmaan sisältyy erilaisia jodattuja aineosia ja saostajia, esimerkissä 6 on esimerkiksi käytetty di-jodisteariinihapon + poly-vinyylipyrrolidiinin etyy1iesteriä, ja emulgaattorina polyok-sietyleenisorbi taanimono-oleaattia.

9. Merck, DE-patentti 501 876 ja vastaava FR-patentti 681 095.

Nämä kaksi patenttia kuvaavat alkoholin (jossa on jopa 8 hiiliatomia) estereiden käyttöä yhdessä korkeampien rasvahappojen ’ kanssa. Niiden pienemmästä viekoosisuudesta johtuen voidaan nämä esterit jakaa paremmin kuin aiemmin käytetyt jodatut rasvat, jotka ovat hyvin viskoosisia.

6 98047 10. Leo, US-patentti 3 356 575 ja vastaava GB-patentti 1 070 517.

Nämä patentit liittyvät autosterii1iin röntgenvarjoaineeseen, joka sisältää jodattua kasviöljyä tai kasviöljyn jo-dattua esteriä, joka on glyserolin ja lesitiinin kanssa vedettömässä muodossa. Valmiste on tiiviste, joka on ennen ruiskutusta laimennettava steriilillä vedellä. Tekstistä käy ilmi, että on valittu tiiviste, koska käyttövalmiissa emulsiossa tapahtuu varastoitaessa hiukkasten yhteenkokoontumista ja rasvan hydrolyysiä, joka muodostaa vapaita rasvahappoja ja jodia. Tämä tarkoittaa sitä, että emulsio on käytettävä heti sen valmistamisen jälkeen. Toinen syy tiivisteen valintaan on, että käyttövalmiin emulsion lämpösterilointia ei ole havaittu mahdolliseksi emulsion hajoamatta. Esimerkistä 8 käy ilmi, että laimennettu emulsio sisältää 18 % glyserolia ja 18 X öljyä. Glyserolisisältö on 8 kertaa korkeampi kuin veren kanssa isotonisen glyseroliliuoksen.

11. Guerbet, FR-patentti 1 005 875.

Tämä patentti liittyy unikonsiemenöljyn rasvahapon jodattui-hin etyy1iestereihin (Lipiodol Ultra Fluid). Sen pienemmästä viskoosisuudesta johtuen voidaan se poistaa helpommin esim. selkäydinkanavasta kuin tähän asti käytetty jodattu unikon-siemenöljy. Sekoittamalla sitä jodaamattoman öljyn kanssa voidaan saada tiheydeltään sopivaa öljyä. Tämä patentti ei kuitenkaan liity emulsioihin.

Edellä mainituilla jodattua rasvaa sisältävillä emulsioilla on monta varjopuolta. Siksi ei ole ollut mahdollista: 1) valmistaa hiukkaskooltaan alle 0,5 ^umin emulsioita, jota vaaditaan stabiililta emulsiolta, 2) valmistaa emulsioita, jotka ovat stabiileja autoklaavissa tapahtuneen lämpösteriloinnin jälkeen, EU i ·<> I:! 98047 7 3) saavuttaa tyydyttävää stabiilisuutta pitkäaikaisvarastoin-nissa, 4) säilyttää määrättyjä rajoja,^joka mm. johtuu keinotekoisten emulgaattorien, kuten Tween :in ja Span :in jne. käytöstä.

Thomas, S.F. ja työtoverit ovat julkaisussa <Hepatolieng-raphy: Past, Present and Future, Radiology 57: 669-684, 1951) selostaneet röntgenvarjoaineelta vaadittavia ominaisuuksia maksan ja pernan näkyväksi tekemiseksi. Kirjoittajien mukaan pitäisi tällaisen aineen 1. omata pieni tai olematon akuutti tai krooninen toksisuus, 2. olla ei-radioaktiivinen, 3. sisältää aineosa, jonka atomiluku on riittävän korkea antamaan riittävän läpäisemättömyyden röntgensäteitä vastaan kun sitä käytetään kohtuullisia määriä, 4. olla vaikeuksitta annettavissa suonensisäisesti, 5. omata suuri taipumus valikoivaan imeytymiseen maksaan ja pernaan, ja 6. olla nopeasti ja turvallisesti ruumiista erittyvää.

Kirjoittajat päättävät edellä mainittujen toivottavien ominaisuuksien luettelon seuraavaan lauseeseen: "Vaikuttaa epä todennäköiseltä, että löydettäisiin kaikki nämä vaatimukset täyttävä yksittäinen aine".

Tällä keksinnöllä on kuitenkin käynyt mahdolliseksi poistaa osoitetut haittapuolet ja valmistaa edellä mainittuja vaatimuksia vastaava jodia sisältävä rasvaemulsio.

Aikaisemmin julkaistuista patenteista ja patenttihakemuksista on näin ilmennyt, ettei ole ollut mahdollista valmistaa kliinisesti käyttökelpoista suonensisäisesti käytettävää jodia sisältävää rasvaemulsiota. Millään aiemmin valmistetuista emulsioista ei ole vaadittuja ominaisuuksia, nimittäin sta- 98047 8 biilisuutta lämpösterilisoinnissa, stabiilisuutta pitkäai-kaisvarastoinnissa, alle 0,5 μαίιη hiukkaskokoa ja vaadittua siedettävyyttä suonensisäisessä käytössä. Nyt on kuitenkin pitkien tutkimusten jälkeen löydetty menetelmä, jonka avulla on mahdollista valmistaa vaaditut ominaisuudet omaava jodia sisältävä emulsio. Keksintö perustuu tosiasiaan, että orgaanisesti sidottua jodia sisältävä rasvaemulsio voidaan valmistaa sopivien lisäaineiden avulla ja käyttämällä emul-gaattorina munankeltuaisen fosfolipidejä, jolloin mainittu emulsio osoittaa hyvää stabiilisuutta sekä autoklaavikäsit-telyssä että pitkäaikaisvarastoinnissa, kuin myös hyvää siedettävyyttä suonensisäisesti käytettäessä. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetulla emulsiolla on myös se ominaisuus, että se imeytyy mm. maksaan ja pernaan. Täten sitä voidaan käyttää röntgensädetutkimuksissa, kuten tieto-konetomografisissä tutkimuksissa maksassa, pernassa ja muissa elimissä olevien kasvaimien jne. määrityksessä. Varsin yllättävästi on myös havaittu, että tämän keksinnön mukaiset emulsiot säilyvät verenkierrossa niin kauan, että on aikaa suorittaa halutut verisuonten ja sydämen tietokoneto-mografiset tutkimukset.

Kun jodia sisältävä rasva emulgoidaan emulgaattorilla, kuten munankeltuaisfosfolipidillä, saadaan emulsio, joka ei kestä autoklaavikäsittelyä. Tässä lämpökäsittelyssä emulsio rikkoutuu ja tulee käyttökelvottomaksi. Kun tämän keksinnön mukaisesti emulsion valmistuksessa sen sijaan käytetään öljyä, joka koostuu 10-30 tilavuusprosenttisesti jodatun rasvan (triglyseridin tai muun rasvahapon esterin) ja 70-90 tilavuusprosenttisesti soijaöljyn tai muun farmakologisesti hyväksyttävän öljyn seoksesta sekä emulgaattorina olevasta munankeltuaisfosfolipidistä, saadaan emulsio, jonka hiuk-kaskoko on pienempi kuin 0,5 μια, ja jolla on autoklaavikä-sittelyn jälkeen hyvä kestävyys ja hyvä siedettävyys suo- 9 98047 nensisäisesti käytettynä. Jodaamattoman öljyn lisäyksellä on kuitenkin se vaikutus, että emulsion röntgensäteiden läpäisemättömyys alenee. Tämän lisäksi röntgensäteillä suoritettaviin taudinmääritystutkimuksiin tulee tarpeettoman suuria määriä rasvaa. On kuitenkin tilanteita, jolloin tällaisten pienen röntgensäteiden läpäisemättömyyden ja hyvän siedettävyyden omaavien rasvaemulsioiden käyttö voi olla merkityksellistä.

Kokeissa on aivan yllättäen havaittu, että jodattujen ras-vahappoestereiden stabiileja emulsioita voidaan saada aikaan ilman mainittua soijaöljyn tai muun öljyn lisäystä, jos emulsio sen sijaan stabiilisuutta lisäävänä aineena sisältää määrättyjä aminohappoja. Täten käy mahdolliseksi tuottaa jodatun rasvahappoesterin emulsio, jolla on erittäin hyvä stabiilisuus autoklaavikäsittelyssä ja varastoinnissa. Näillä emulsioilla on myös suurempi röntgensäteiden läpäisemättömyys kuin emulsioilla, joihin on sekoitettu jodaamatonta öljyä (triglyseridiä).

Täten tämä keksintö koskee röntgenvarjoaineena käytettävää emulsiota, joka sisältää yhden tai useamman jodatun lipidin, joka on emulgointiaineen avulla emulgoitu vesifaasiin, joka emulgointiaine käsittää munankeltuaisen fosfolipidit, jolle emulsiolle on tunnusomaista, että se lisäksi stabiilisuutta lisäävänä aineena sisältää yhden tai useamman seu-raavista aminohapoista: fenyylialaniini, alaniini, isoleu-siini, leusiini, glysiini, seriini ja tauriini sekä sisältää edelleen mahdollisesti myös yhden tai useamman farmakologisesti hyväksyttävän öljyn tai rasvan. Emulsion hiukkas-, ten koko on ensisijaisesti pienempi kuin 0,5 μχα.

98047 10

Vapaiden happojen asemesta voidaan käyttää niiden suoloja, esimerkiksi alkalimetallien kanssa.

Stabiilisuutta lisäävät yhdisteet on tavallisesti sisällytetty emulsioon 0,1-5 painoprosentin pitoisuuksina lopullisen emulsion painosta laskettuna.

Farmakologisesti hyväksyttävän soijaöljyn asemesta voidaan käyttää kasvi- tai eläinalkuperää olevaa rasvaa tai öljyä, jota voidaan haitatta sisällyttää sisäisesti, erityisesti suonensisäisesti, annettaviin yhdisteisiin. Tämän vuoksi voidaan soijapapuöljyn ohella käyttää esimerkiksi safloröl-jyä, puuvillansiemenöljyä, maapähkinäöljyä tai kalaöljyä. Voidaan myös käyttää muita öljyjä ja rasvoja, kuten ammattiinsa perehtyneet hyvin tietävät. Öljyä tai rasvaa voidaan emulsioon sisällyttää jopa 50 tilavuusprosentin määrä koko emulsiosta. Farmakologisesti hyväksyttävien öljyjen tai rasvojen asemesta tai yhdessä niiden kanssa voidaan siihen sisällyttää vastaavanlaisen koostumuksen omaavia trigly-seridejä, jotka on valmistettu kokonaan tai osittain keinotekoisesti .

Jodia sisältävä lipidi voi koostua mistä tahansa jodatusta lipidistä, jotka entuudestaan tunnetaan käytöstä röntgenvarjoaineina. Tällaiset lipidit ovat tavallisesti jodattuja rasvahappoja, jotka ovat glyserolin tai alkyyliesterin muodossa. Kuten tunnettujen tapojen kuvauksissa on osoitettu, tuntevat ammattimiehet useita niistä ennestään. Keksinnön mukaisesti käytetään mieluiten jodattuja triglyseridejä tai rasvahappoja, joita jodauksen jälkeen voidaan käyttää valinnaisesti estereiden, kuten metyyli-, etyyli- tai glyse-ridiestereiden muodossa. Nämä triglyseridit tai rasvahapot voivat olla johdettuja unikonsiemenöljystä, soijapapuöljys-tä, safloröljystä, auringonkukkaöljystä, menhadenöljystä, ,, 98047 11 lohiöljystä, silliöljystä tai muista kasvi- tai eläinöl-jyistä. Puhtaan rasvahapon estereitä voidaan myös käyttää. Esimerkkeinä tällaisista ovat trijodistearaattihapon etyyli- tai metyyliesterit. Muiden jodattavien rasvahappojen esterit ovat myös sopivia, edellyttäen että voidaan saavuttaa riittävä läpäisemättömyys röntgensäteille. Tämä erilaisten jodattujen lipidien luettelo ei ole mitenkään rajoittava.

Esterimuodossa olevia jodattuja rasvahappoja, kuten metyyli-, etyyli- tai glyseroliestereitä sisällytetään emulsioon tavallisesti määriä, jotka ovat 2,5-65 % tilavuudesta ja mieluiten 2,5-40 % tilavuudesta. Alemmilla pitoisuuksilla ei tavallisesti saavuteta riittävää läpäisemättömyyttä röntgensäteille, kun taas suuremmilla pitoisuuksilla syntyy vaikeuksia riittävän stabiilin emulsion valmistuksessa.

Ämmättimiehille on jodia sisältävien lipidien valmistus ollut tunnettua jo kauan aikaan, eikä sitä tarvitse tässä kuvata yksityiskohtaisemmin. Tällainen valmistus on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa US-1 840 034, US-l 870 023 ja EP-1 198 344.

Keksinnön emulsio sisältää siis emulgointiaineena eli emul-gaattorina munankeltuaisen luonnolliset fosfolipidit. Näiden fosfolipidien on havaittu antavan hyvän enrulgointitehon ja hyvin harvoin ilmeneviä sivuvaikutuksia edellyttäen, että ne on eristetty ja valmistettu farmakologisesti moitteettomalla tavalla. On mahdollista sisällyttää myös muita emulgaattoreita ("koemulgaattoreita"), kuten asetyloituja monoglyseridejä tai pitkäketjuisten rasvahappojen sorbi-taaniestereitä.

12 98047

Emulsio sisältää edelleen tavallisesti muita sinänsä tunnettuja apuaineita, kuten isotonisuuden säätäjää, säily-tysaineita, pH:n säätöaineita jne. Tällaiset apuaineet ovat ammattimiehelle hyvin tuttuja, eikä niitä tarvitse kuvata tässä yksityiskohtaisesti.

Emulsiot valmistetaan tavanomaisella tavalla. Vesifaasiin sekoitetaan jodattu rasva ja mahdollisesti käytetty lisä-rasva tai öljy, käytetyt emulgaattorit ja apuaineet ja sta-biilisuutta lisäävä yhdiste, minkä jälkeen nämä kaikki homogenisoidaan haluttuun hiukkaskokoon. Verisuoniin ruiskutettavassa emulsiossa on kaikkien hiukkasten oltava pienempiä kuin kooltaan noin 8 μχα olevien verihiukkasten, ja kuten edellä on mainittu, tulisi tämän emulsion hiukkasten koon olla alle 0,5 /zm. Ammattimiehelle ei emulsion hiukkas-koon säätäminen sopivaksi ole ongelma, kun emulsion aineosat ovat tässä keksinnössä käytettäväksi tarkoitetut.

On tärkeää, että käytetyt aineosat ovat alusta alkaen laadultaan farmakologisesti moitteettomia, ja että tämä laatu säilytetään kautta yksittäisten aineosien ja liuoksen valmistusprosessin .

Tämän vuoksi tulisi erityisesti käytettävät rasva-aineet ja fosfolipidit puhdistaa huolellisesti esimerkiksi sopivilla uutto- ja saostusmenetelmillä, ja ne olisi varastoitaessa ja valmistuksen aikana suojattava kosketukselta hapen kanssa, niin ettei synny hapetustuotteita. Farmakologisesti moitteettoman fosfolipidin ja öljyn valmistus on kuvattu esimerkiksi US-patentissa 3 168 094. Keksinnön emulsion valmistuksessa ja 98047 13 punotuksessa tulisi käyttää inerttiä kaasukehää, esimerkiksi typpikaasua.

Keksinnön emulsiot on tarkoitettu ensisijaisesti suonensisäiseen käyttöön. Ne eivät kuitenkaan ole rajoitettuja tähän käyttötapaan, vaan niiden ruiskutus ruumiin eri onteloihin on mahdollista. Ne koostumukset, jotka ovat ehtona eri annostelutavoille, ovat ammattimiehelle hyvin tuttuja.

Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavissa esimerkeissä.

Esimerkki 1

Ethiodized Oil Injection USP XXI 10 ml

Fenyylialaniinia 0,1 g

Kananmunan fosfolipidiä 1,2 g

Glyserolia 2,25 g

Steriiliä vettä 100 ml:ksi o

Homogenisoinnin ja sitä seuranneen 121 C:ssa tapahtuneen au-toklaavikäsittelyn jälkeen emulsio koestettiin ravistamalla. 40 tunnin ravistuksen jälkeen oli keskimääräinen hiukkaskoko 0,24 /Um. Tämä osoittaa, että emulsio oli lämpösteriloinnin sekä myös ravistuskokeen jälkeen stabiili. Toistettu jäädytys ei murtanut emulsiota, mikä edelleen osoittaa sen hyvän sta-biilisuuden.

Tässä ja seuraavissa esimerkeissä käytetty "Ethiodized Oil Injection USP XXI" on jodin additiotuote unikonsiemenöljyn rasvahappojen etyyliesteriin. Se sisältää vähintään 35,2 ja enintään 38,9 % orgaanisesti sidottua jodia ja se on sterii-1 iä.

Esimerkki 2

Ethiodized Oil Injection USP XXI 2,5 ml

Leusiinia 0,1 g 98047 14

Soijaöljyä 7,5 ml

Kananmunan fosfolipidiä 1,2 g

Glyserolia 2,25 g

Steriiliä vettä 100 ml:ksi o

Homogenisoinnin ja sitä seuranneen 121 C:ssa tapahtuneen au-toklaavikäsittelyn jälkeen emulsio koestettiin ravistamalla, 48 tunnin ravistuksen jälkeen oli keskimääräinen hiukkaskoko 0,26 /um, mikä osoitti, että emulsiolla oli tyydyttävä stabiilisuus .

Esimerkki 3

Valmistettiin emulsio samalla tavoin kuin esimerkissä 1, paitsi että "Ethiodized Oil Injection USP XXI" asemesta käytettiin jodattua soijapapuöljyä. Tämän emulsion keskimääräinen hiukkaskoko oli 0,24 ^um, ja sen ominaisuudet muissa suhteissa olivat halutut.

Esimerkki 4

Esimerkin 1 mukaisesti valmistettu emulsio tutkittiin rotalla suonensisäisen annostelun sietoon nähden. Tällöin oli tarkoitus löytää se annos, jonka rotat sietävät jatkuvasti ruiskutettuna nopeudella 0,6 ml/kg/min. Jodiemulsio ruiskutettiin keskeisen suonikatetrin kautta, joka oli asennettu leikkauksella muutamia päivä aikaisemmin. Kokeen aikana eläimet oleskelivat aineenvaihduntahäkissä ja saattoivat liikkua vapaasti. Nesteen ruiskutusnopeus pidettiin vakiona ruiskutus-pumpulla. Käytetty järjestely oli sama kuin K-A Roos'in, S. Meurling'in ja G. Sandberg'in kirjoituksessa “Growth and nitrogen utilization in rate on continuous and intermittent parenteral nutrion with and without fat <Intralipid 20 %>“ kuvattu. Ruiskutukset saattoivat kestää 6 tuntia eläimen kuolematta. Kun kokeen tarkoituksena oli myös tutkia rasvaemul-sioi^en jakaantumista ruumiissa, lopetettiin eläimet Hypo-norm 'illa (fluonisonia ja fenatyylieitraattia sisältävä injektioliuos) välittömästi ruiskutuksen jälkeen. Tämä koe 98047 15 osoittaa, että siedettävyys vastaa rotalla 150-200 ml/kg, mikä on enemmän kuin kaksinkertainen veren tilavuuden määrä. Siedettävyyden on tämän vuoksi katsottava olevan tyydyttävän.

Esimerkki 5 Tämä koe suoritettiin tarkoituksella löytää ne annokset, jotka ovat siedettäviä annettaessa esimerkin 1 mukaista jodi-emuleiota bolusinjektiona <kertaruiskutuksena) rotalle.

Tällöin valmiste ruiskutettiin neljänä erilaisena annoksena 0,6, 2,4, 7,2 ja 21,6 ml kg 10 ja vast. 30, 30 ja 40 sekunnin aikana. Ruiskutukset tehtiin keskeisen suonikatetrin kautta, joka oli asennettu leikkauksella muutamia päiviä aikaisemmin. Ruiskutuksen aikana ja sen jälkeen käyttäytyivät eläimet täysin normaalisti. Niiden 120 tunnin aikana, jolloin eläimiä tarkkailtiin ruiskutuksen jälkeen, ei voitu havaita minkäänlaista vaikutusta. Tämän ajan jälkeen eläimet lopetettiin, jotta voitaisiin tutkia jodin esiintymismäärä eri elimissä .

Kokeen tulokset osoittavat, että rotat sietävät kertaruisku-tuksessa enemmän kuin 21,6 ml esimerkin 1 jodiemulsiota yhtä ruumiinpainon kiloa kohti. Nämä määrät ylittävät merkittävästi ne emulsiomäärät, joita lasketaan käytettävän röntgentutkimuksissa. Koe siis todentavat keksinnönmukaisen emulsion suuren siedettävyyden.

Esimerkki 6 Tämän kokeen tarkoituksena oli tutkia jodin erittyminen virtsan ja ulosteiden mukana esimerkin 1 jodiemulsion antamisen jälkeen.

Kokeeseen käytettiin kolmea urosrottaa. Emulsio ruiskutettiin katetrin kautta ruiskutuspumpulla siten, että jokainen eläin sai 20 ml/kg annoksen nopeudella 20 ml/h.

98047 16

Virtsa ja ulosteet kerättiin kokonaisuudessaan joka 24:s tunti neljän seuraavan vuorokauden aikana ja ne analysoitiin jodi-pitoisuuden suhteen.

Kaikki eläimet sietivät ruiskutuksen hyvin ilman havaittavia vaivoja. Ulosteessa oleva jodipitoieuus oli pieni ja muodosti vain 1-3 % eritetystä vuorokausimäärästä. 24 tunnin kuluttua oli noin 40 % annetusta määrästä erittynyt, ja 96 tunnin kuluttua oli ruumiista hävinnyt 80 % annetusta jodimäärästä.

Koe osoitti, että jodi - 848 mg/kg jodiemulsiomäärän ruiskutuksen jälkeen - hävisi ilman komplikaatioita, pääasiallisesti virtsatiehyeiden kautta, ja että häviämistapahtuma seuraa ensimmäisen kertaluokan kinetiikkaa.

Esimerkki 7

Ethiodized Oil Injection USP XXI 20 ml

Fenyylialaniinia 0,2 g

Kananmunan fosfolipidiä 2,0 g

Myvacet (asetyloituja monoglyseridejä> 2,25 g

Glyserolia 5 g

Steriiliä vettä 100 ml:ksi o

Aineosien homogenisoinnin ja 121 C:ssa tapahtuneen autoklaa-vikäeittelyn jälkeen määritettiin emulsion hiukkaskoko Coulter Nanosizer'illä 0,25 ^um:ksi. Jodipitoisuus oli USP XXI:n määrityksen mukana 9,7 g jodia per 100 ml.

Esimerkki 8

Ethiodized Oil Injection USP XXI 15 ml

Alaniinia 0,15 g

Kananmunan fosfolipidiä 1,7 g

Glyserolia 5 g

Steriiliä vettä 100 ml:ksi 98047 17

Seos homogenisoitiin ja lämpösteriloitiin l21°C:ssa ruisku-tuspulloihin täytön jälkeen typpikaasusuojattuna.

Esimerkki 9

Jodattua soijapapuöljyä 10 ml

Fenyylialaniinia 0,25 g

Kananmunan fosfolipidiä 1,2 g

Glyserolia 2,25 g

Steriiliä vettä 100 ml:ksi

Seoksen homogenisoinnin, pulloihin täytön ja sitä seuranneen 121°C:ssa tapahtuneen autoklaavikäsittelyn jälkeen määritettiin keskimääräinen hiukkaskoko 0,24 /uruksi. Emulsiot säilytettiin vuorotellen jääkaapissa ja huoneenlämmössä (2 vuorokautta kerrallaan) 24 vuorokauden ajan ilman että hiukkaskoossa tapahtui mitään muutosta.

Esimerkki 10

Jodattua soijapapuöljyä 2,5 ml

Fenyylialaniinia 0,1 g

Soijapapuöljyä 7,5 g

Kananmunan fosfolipidiä 1,2 g

Glyserolia 2,25 g

Steriiliä vettä 100 ml:ksi

Seoksen homogenisoinnin, pulloihin täytön ja sitä seuranneen 121°C:ssa tapahtuneen autoklaavikäsittelyn jälkeen määritettiin keskimääräiseksi hiukkaskooksi 0,22 /im. Vuorot televan, 24 vuorokauden ajan tapahtuneen jääkaapissa ja huoneenlämmössä säilytyksen jälkeen (2 vuorokautta kerrallaan) määritettiin hiukkaskoko jälleen, jolloin ei ollut tapahtunut mitään muutosta.

Claims (12)

98047

1. Röntgenvarjoaineena käytettävä emulsio, joka sisältää yhden tai useamman jodatun lipidin, joka on emulgointlaineen avulla emulgoitu vesifaasiin, joka emulgointiaine käsittää munankeltuaisen fosfolipidit, tunnettu siitä, että se lisäksi stabiilisuutta lisäävänä aineena sisältää yhden tai useamman seuraavista aminohapoista: fenyylialaniini, alaniini, isoleusiini, leusiini, glysiini, seriini ja tau-riini sekä sisältää edelleen mahdollisesti yhden tai useamman farmakologisesti hyväksyttävän öljyn tai rasvan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen emulsio, tunnettu siitä,' että sen lipidihiukkasten koko on alle 0,5 μιη.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että stabiilisuutta lisäävää ainetta tai aineita sisältyy emulsioon kokonaisuudessaan 0,1-5 painoprosentin määrä valmiista emulsiosta laskettuna.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että siihen sisältyy jodattua lipidiä tai lipidejä 2,5-65 tilavuusprosentin määrä, ja tällöin mieluiten 2,5-40 tilavuusprosenttia.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että siihen sisältyy farmakologisesti hyväksyttävää öljyä/öljyjä tai rasvaa/rasvoja jopa 50 tilavuusprosentin määrään saakka.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että rasva-aineiden kokonaismäärä koostuu 10-30 tilavuusprosentista jodattua lipidiä tai lipidejä ja 90-70 tilavuusprosentista farmakologisesti hyväksyttäviä öljyjä tai rasvoja.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että happoja käytetään suolojensa, erityisesti alkalimetallisuolojensa, muodossa. 98047

8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että farmakologisesti hyväksyttävän öljyn tai rasvan muodostaa soijapapuöljy, puuvillansiemenöljy, maapähkinäöljy ja/tai kalaöljyt.

9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen emulsio, tunnettu siitä, että jodattu lipidi tai lipidit on valittu jo-dattujen rasvahappojen estereiden joukosta, jotka on saatu unikonsiemenöljystä, puuvillansiemenöljystä, soijapapuöl-jystä, maapähkinäöljystä, safloröljystä, auringonkukkaöl-jystä, menhadenöljystä, lohiöljystä, silliöljystä tai muusta kasvi- tai eläinöljystä, ja/tai jodatun steariinihapon, öljyhapon, linolihapon tai muun rasvahapon estereiden joukosta .

10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukaisen emulsion käyttö tietokonetomografisiin tutkimuksiin tarkoitetun röntgenvarjoaineen valmistamiseksi.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että tietokonetomografiset tutkimukset ovat verisuonten tutkimuksia.

12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että tietokonetomografiset tutkimukset ovat kohdistetut maksassa ja pernassa oleviin kasvaimiin.