UA128186C2 - ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ 3<font face="Symbol">a</font>-ЕТИНІЛ-3<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСІАНДРОСТАН-17-ОНУ ОКСИМУ - Google Patents
ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ 3<font face="Symbol">a</font>-ЕТИНІЛ-3<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСІАНДРОСТАН-17-ОНУ ОКСИМУ Download PDFInfo
- Publication number
- UA128186C2 UA128186C2 UAA202003834A UAA202003834A UA128186C2 UA 128186 C2 UA128186 C2 UA 128186C2 UA A202003834 A UAA202003834 A UA A202003834A UA A202003834 A UAA202003834 A UA A202003834A UA 128186 C2 UA128186 C2 UA 128186C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- propylene glycol
- oxime
- ethynyl
- glycerol
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 53
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 39
- -1 propylene glycol diester Chemical class 0.000 claims description 33
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 28
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 28
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 28
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 17
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 10
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 10
- GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)O GHHURQMJLARIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical group OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 5
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 claims description 4
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N (2-dodecanoyloxy-3-hydroxypropyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCC OQQOAWVKVDAJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQBULZYTDGUSSK-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-2-octanoyloxypropyl) octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC ZQBULZYTDGUSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFSHUZFNMVJNKX-UHFFFAOYSA-N 1,2-di-(9Z-octadecenoyl)glycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRUFTGMQJWWIOL-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihexanoylglycerol Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCC DRUFTGMQJWWIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MQGBAQLIFKSMEM-MAZCIEHSSA-N 1,2-dilinoleoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC MQGBAQLIFKSMEM-MAZCIEHSSA-N 0.000 claims description 2
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 claims description 2
- GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dipalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC GFAZGHREJPXDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMZFJNNOMUICLE-UHFFFAOYSA-N 1-hexanoyloxypropan-2-yl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCC RMZFJNNOMUICLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims description 2
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRZWKUGIZRDCPB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(O)CO RRZWKUGIZRDCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONXCNBUPZHJDCQ-QYCRHRGJSA-N 2-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC ONXCNBUPZHJDCQ-QYCRHRGJSA-N 0.000 claims description 2
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWTZRBLIYNMYTC-UHFFFAOYSA-N 2-hexadecanoyloxypropyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC UWTZRBLIYNMYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCNPGCHIKPSUSP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O VCNPGCHIKPSUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHMQYKDOTWAOBI-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCC(O)=O PHMQYKDOTWAOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N glycerol dipalmitate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC JEJLGIQLPYYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZGXQKWQIKFIBT-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JZGXQKWQIKFIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N rac-1-monomyristoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNSDEDOVXZDMKM-UHFFFAOYSA-N 1,2-didecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCC GNSDEDOVXZDMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NRRPJRVSNIJDAP-UHFFFAOYSA-N 2-tetradecanoyloxypropyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC NRRPJRVSNIJDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 abstract description 19
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 36
- AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 3beta-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-FZCSVUEKSA-N 0.000 description 28
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 21
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 6
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 4
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 3
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 3
- 125000003450 decanoic acid ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053694 Saccadic eye movement Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 2
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 2
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 2
- 230000004434 saccadic eye movement Effects 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- LRSYFEZBIMVWRY-VWMHFEHESA-N (2s)-2,5-diaminopentanoic acid;2-phenylacetic acid Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=C1 LRSYFEZBIMVWRY-VWMHFEHESA-N 0.000 description 1
- NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Oxybisoctane Chemical compound CCCCCCCCOCCCCCCCC NKJOXAZJBOMXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSWUFKUZPPYEG-UHFFFAOYSA-N 1-decoxydecane Chemical compound CCCCCCCCCCOCCCCCCCCCC LTSWUFKUZPPYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMHYVXGZRGOICM-AUYXYSRISA-N 2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC UMHYVXGZRGOICM-AUYXYSRISA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 2-decanoyloxypropyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCC NFIHXTUNNGIYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEMDXOYRWHZUCG-UHFFFAOYSA-N 2-octadecanoyloxypropyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC JEMDXOYRWHZUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical group CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 239000003140 4 aminobutyric acid A receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003483 4 aminobutyric acid A receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 102100035785 Acyl-CoA-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010075 Coma hepatic Diseases 0.000 description 1
- 108010039287 Diazepam Binding Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101000874160 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fernenol Chemical compound CC1(C)C(O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C5CCC(C(C)C)C5(C)CCC4(C)C3CCC21 VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005086 escitalopram oxalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004381 flumazenil Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229960002815 glycerol phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- ZSDBFLMJVAGKOU-UHFFFAOYSA-N glycerol phenylbutyrate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCC=1C=CC=CC=1)COC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 ZSDBFLMJVAGKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001059 hepatic coma Diseases 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000045360 human SDHB Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010855 neuropsychological testing Methods 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003651 pitolisant Drugs 0.000 description 1
- NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N pitolisant Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOCCCN1CCCCC1 NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940010310 propylene glycol dioleate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 201000005439 recurrent hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 229960003928 sodium oxybate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Даний винахід спрямований на нову фармацевтичну композицію, яка включає 3Д-етиніл-3β-гідроксіандростан-17-ону оксим у кількості 0,1-10 мас. % від загальної маси композиції; і носій, який містить (а) 45-100 % складного моноефіру; (b) за необхідності до 51 % складного диефіру; і (с) за необхідності приблизно до 10 % складного триефіру. Також заявлений спосіб лікування медичних станів, таких як гіперсомнія й печінкова енцефалопатія, з використанням заявленої фармацевтичної композиції.
Description
Область техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до нової фармацевтичної композиції, до її застосування в терапії, такій як лікування медичних станів, таких як гіперсомнія й печінкова енцефалопатія.
Попередній рівень техніки
Одна із самих більших проблем у розробці фармацевтичних препаратів полягає в тому, що лікарські сполуки дуже часто є нерозчинними або погано розчинними у водному середовищі.
Недостатня розчинність лікарського засобу у свою чергу означає недостатню біодоступність і поганий рівень лікарського засобу в плазмі при введенні суб'єктам, таким як люди й тварини.
Установлено, що від 40 95 до 70 95 усіх нових хімічних речовин, визначених у програмах пошуку ліків, недостатньо розчинні у водному середовищі (М. Гіпаепрего, З еї аІ-: Еигореап
Уоитаї! ої Рпаптасешісв апа Віорпаптасешііса!5, мої. 58, по.2, рр. 265-278, 2004; 0.9. Наийвв:
Огид5 апа Рпаптасеціїса! бсіепсев, Мої. 170, рр. 1-339, Іптотта Неайнсаге МС, 2007; Сиріа еї а).;
Моїште 2013, Апісіє ІЮ 848043 Немієм АпісіІє пір://ах.дої.огд/10.1155/2013/848043).
Учені досліджували різні способи розв'язання проблеми низької розчинності ліків, щоб підвищити біодоступність погано абсорбованих ліків, з метою підвищення їх клінічної ефективності при пероральному прийманні. Такі технології, як збільшення площі поверхні й, отже, підвищення розчинення, іноді можуть розв'язати проблеми розчинності. Іншими способами, які можуть також розв'язати проблеми біодоступності, є додавання поверхнево- активних речовин і полімерів. Проте, кожна хімічна сполука має свої унікальні хімічні й фізичні властивості й, отже, має свої власні різні проблеми при виготовленні фармацевтичного препарату, який може проявляти свою клінічну ефективність.
Приготування лікарського засобу в різних типах ліпідів корисно для конкретних лікарських засобів. Ліпідні композиції для перорального введення звичайно складаються з лікарського засобу, розчиненого в суміші допоміжних речовин із широким спектром фізико-хімічних властивостей, починаючи від чистих тригліцеридних олій, моно- і дигліцеридів і значної частини ліпофільних або гідрофільних поверхнево-активних речовин і співрозчинників.
Основним критерієм при виборі придатних допоміжних речовин для будь-якої композиції на основі ліпідів є визначення однієї або декількох допоміжних речовин, які мають здатність розчиняти повну дозу й у той же час забезпечують приготовлену стандартну дозу лікарського
Зо засобу, яку можна приймати перорально, і яка має розмір, придатний для проковтування пацієнтом. Звичайно лікарське навантаження в комбінації з розміром таблетки або капсули є обмежуючим чинником.
Композиції на основі ліпідів можуть містити тільки один ліпід або суміш різних типів ліпідів у комбінації. Також часто при готуванні погано розчинного лікарського засобу потрібно також включати одну або декілька додаткових допоміжних речовин для одержання задовільної розчинності, а також стабільності лікарського засобу. Фармацевтичні препарати, які містять кілька типів ліпідних систем у комбінаціях, часто складні у виготовленні, і, отже, вартість товарів зростає.
Самоемульгуючі системи доставки ліків (ЗЕОЮО5) можуть бути корисні для приготування погано розчинних ліків. Однак далеко не всі сполуки на основі ліпідів досягли фармацевтичного ринку. Харчові олії, які є логічним і кращим вибором ліпідних допоміжних речовин для розробки
ЗЕБО5, рідко вибираються через їхню погану здатність до розчинення великих кількостей ліпофільних ліків. Властивості самоемульгування також вимагають включення в композицію відносно більших кількостей поверхнево-активної речовини на додаток до масляного носія лікарського засобу.
Суміш моно- і дигліцеридів каприлової/капринової кислоти (АКоїїпе) є емульгатором природного походження, який є кращим, оскільки він уважається більш безпечним, ніж синтетичні комерційні поверхнево-активні речовини. Однак серед фахівців в області фармацевтики визнається, що такі допоміжні речовини мають обмежену ефективність самоемульгування (Р.Р. Сопвіапііпіде5; Рнаптасеціїса! Везеагси, мої. 12, по. 11. Рр. 1561-1572, 1995).
Звичайно концентрація поверхнево-активної речовини становить від ЗО до 6095 від загальної композиції для утворення ЗЕВО5 (С.М. Рошоп; Іп(егпабопаї дошигпа! ої Рпагтасеціїсв,
МОЇ. 27, по. 2-3, рр. 335-348, 1985). Більші кількості поверхнево-активних речовин можуть викликати подразнення шлунково-кишкового тракту. Поверхнево-активні речовини, включені в композицію ЗЕЮБО5, повинні мати відносно високе значення ГЛБ і гідрофільність, щоб забезпечити швидке й легке диспергування у водній рідині ШКТ у вигляді дуже тонкодисперсної емульсії олія-у-воді, і, отже, можуть бути досягнуті гарні самоемульгуючі властивості. Крім того, один або декілька співрозчинників часто додають у композицію, щоб сприяти розчиненню бо високих концентрацій лікарського засобу.
Сполука Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-1!7-ону оксим у цей час вивчають у клінічних випробуваннях ІЇ фази для лікування печінкової енцефалопатії (ПЕ) і гіперсомнії (ГО). Одна із проблем, пов'язаних із цією сполукою, полягає в тому, що вона має погану розчинність у водному середовищі, і, отже, існує необхідність у способі приготування цієї сполуки для одержання клінічно й комерційно придатного лікарського продукту.
Опис винаходу
Сполука Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим (Сполука І)
М- ОН
Й Сполука І має погану розчинність у водних середовищах, що, у свою чергу, означає, що лікарське навантаження є низьким, і тому важко досягти клінічно терапевтичної дози без призначення пацієнтам надмірної кількості доз лікарського засобу. Для забезпечення можливості приготування із цієї сполуки фармацевтичного лікарського продукту, що забезпечує достатнє лікарське навантаження й, отже, досягнення клінічно достатнього терапевтичного ефекту лікарського продукту, була розроблена нова фармацевтична композиція.
Одним аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає: (І) Зо-етиніл-З3р-гідроксиандростан-1 7-ону оксим
М- ОН
Й ;і (і) носій, який містить (а) 45-100 95 складного моноефіру; (р) за необхідності, до 51 95 складного диефіру; (с) за необхідності, до 10 95 складного триефіру; де складний моноефір, складний диефір (якщо є) і/або складний триефір (якщо є) містить жирну кислоту, обрану з однієї або декількох з: - каприлової кислоти (С8) у кількості 50-90 Фо; - капринової кислоти (С10) у кількості 10-50 Фо;
Зо - капронової кислоти (Сб) у кількості до З Фо; - лауринової кислоти (С12) у кількості до 100 95; - пальмітинової кислоти (С16) у кількості до 12 Фо; - міристинової кислоти (С14) у кількості до З 9о; - стеаринової кислоти (С18) у кількості до 6 9о; - олеїнової кислоти (С18:1) у кількості до 100 Фо; - лінолевої кислоти (С18:2) у кількості до 35 905; і де кількість сполуки За-етиніл-Зр-гідроксиандростан-1 7-ону оксима становить 0,1-10 мас. 9о від загальної маси композиції.
В одному аспекті винаходу фармацевтична композиція за даним винаходом включає Зо- етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим у кількості від 0,1 до 10 мас. 95 від загальної маси композиції, і наповнювач, який містить:
(а) 45-100 95 складного моноефіру; (Б) за необхідності до 51 95 складного диефіру; (с) за необхідності до 10 95 складного триефіру; де жирна кислота (кислоти), що утворює складний моноефір (моноефіри), і жирна кислота (кислоти), що утворює необов'язковий складний ди- і/або триефір (ефіри), обрана з однієї або декількох з каприлової кислоти (С8), капринової кислоти (С10), капронової кислоти (Сб), лауринової кислоти (С12), пальмітинової кислоти (С16), міристинової кислоти (С14), стеаринової кислоти (С18), олеїнової кислоти (С18:1) і лінолевої кислоти (С18:2).
В одному аспекті загальна кількість вищевказаного складного ефіру (ефірів) жирних кислот, який утворює носій, становить 100 95 носія, і носій повністю складається з одного або декількох з вищевказаних складних ефірів жирних кислот.
В одному аспекті винаходу носій є складним моноефіром.
У ще одному аспекті винаходу носій є суміш складного моноефіру й складного диефіру.
У ще одному аспекті винаходу носій є суміш складного моноефіру й складного триефіру.
У ще одному аспекті винаходу носій є суміш складного моноефіру, складного диефіру й складного триефіру.
Даний винахід є зовсім несподіваним у тому, що біодоступність і вплив лікарського засобу
Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима можуть бути збільшені шляхом приготування зазначеної сполуки відповідно до даного винаходу.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де включення поверхнево-активної речовини або будь-якої іншої допоміжної речовини в композицію на додаток до наповнювача не потрібне.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, яка складається тільки з Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима й тільки визначеного вище носія.
Один аспект винаходу представляє фармацевтичну композицію, як описано й заявлено в даному документі, яка складається з Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима й тільки визначеного вище носія, де вищевказаний складний ефір (ефіри) жирної кислоти, який утворює носій, становить 100 95 від носія.
Зо Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де кількість Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-1/-ону оксима становить від 0,1 до 5 мас. 95 від загальної маси композиції.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, у якій кількість Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-1 7-ону оксима становить 0,1-4 мас. 95 від загальної маси композиції.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де кількість носія в зазначеній фармацевтичній композиції становить від 90 до 99,9 мас. 95 від загальної маси композиції.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де кількість носія в зазначеній фармацевтичній композиції становить 95-99,9 маб. Фо від загальної маси композиції.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, яка забезпечує розчинність Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан- 1 7-ону оксима в носії до 50 мг/мл.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, яка забезпечує розчинність Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан- 1 7-ону оксима в носії до 40 мг/мл.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, яка забезпечує розчинність Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан- 1 7-ону оксима в носії до 6О мг/мл.
Ще одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, яка забезпечує розчинність За-етиніл-3р-гідроксиандростан-1 7-ону оксима в носії до 100 мг/мл, наприклад, до 90 мг/мл, або до 80 мг/мл, або до 70 мг/мл, або до 60 мг/мл, або до 50 мг/мл, або до 40 мг/мл, або до 30 мг/мл, або до 20 мг/мл, або до 10 мг/мл.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де складний моноефір, складний диефір (якщо є) і/або складний триефір (якщо є) містить жирну кислоту каприлову кислоту (С8) у кількості 50-90 90; ї жирну кислоту капринову кислоту (С10) у кількості 10-50 Фо.
Прикладами складних моноефірів, які можуть бути використані в носії згідно з винаходом, бо є моногліцериди, обрані з будь-якого з наступних: гліцерин монокапроат, гліцерин монокаприлат, гліцерин монодеканоат, гліцерин монолаурат, гліцерин мономіристат, гліцерин монопальмітат, гліцерин моностеарат, гліцерин моноолеолат, і гліцерин монолінолеат.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, описана й заявлена в даному документі, що містить гліцеринові моноефіри каприлової кислоти й капринової кислоти як носія.
Ще одним прикладом складних моноефірів, які можуть бути корисні в носії згідно з винаходом, є моноефіри пропіленгліколю, обрані з кожного із пропіленгліколю каприлату, пропіленгліколю капроата й пропіленгліколю деканоата.
Додаткові приклади складних моноефірів, які можуть бути використані в носії згідно з винаходом, обрані з кожного із пропіленгліколю пальмітату, пропіленгліколю стеарата й пропіленгліколю лінолеату.
Іншими прикладами складних моноефірів, які можуть бути використані в носії згідно з винаходом, є складні ефіри пропіленгліколю й жирних кислот, обрані з кожного із пропіленгліколю ізостеарату, пропіленгліколю лаурату, пропіленгліколю міристату, пропіленгліколю олеату й пропіленгліколю олеату ЗЕ.
Прикладами складних диефірів, які можуть бути використані в носії згідно з винаходом, є складні ефіри пропіленгліколю й жирних кислот, такі як будь-який диефір, обраний із пропіленгліколю дикапроату, пропіленгліколю дикаприлату, пропіленгліколю дидеканоату, пропіленгліколю дилаурату, пропіленгліколю диміристату, пропіленгліколю дипальмітату, пропіленгліколю дистеарату, пропіленгліколю диолеату й пропіленгліколю дилінолеату.
Іншими прикладами складних диефірів, які можуть бути використані в носії згідно з винаходом, є складні ефіри гліцерину й жирних кислот, такі як будь-які диефіри, обрані із гліцерину дикапроату, гліцерину дикаприлату, гліцерину дидеканоату, гліцерину дилаурату, гліцерину диміристату, гліцерину дипальмітату, гліцерину дистеарату, гліцерину диолеату й гліцерину дилінолеату.
Аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де складний моноефір є моногліцерид, складний диефір, якщо є присутнім, є дигліцерид, а складний триефір, якщо є присутнім, є тригліцерид.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де носій є суміш гліцерину монокаприлату й гліцерину монодеканоату, тобто суміш
Зо гліцеринових моноефірів каприлового ефіру й капринового ефіру, таких як, наприклад,
Ітмйог 742).
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де носій є суміш моно- і дигліцеридів каприлової і капринової кислот, таких як, наприклад, АКоїїпе МСМФ).
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де носій є суміш моно- і дигліцеридів каприлової і капринової кислот, таких як, наприклад, Сартию МСМ.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де носієм є гліцерил моноолеат, такий як, наприклад, СійгоЇ СМОФ)
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де носієм є пропіленгліколь монолаурат, такий як, наприклад, І аигодіусо! ЕСС Ф).
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де носій є олеоїл макрогол-6 гліцерид, такий як, наприклад, І абгай! М1944 С50).
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де носій є поліоксиетилен-8 каприловий/каприновий гліцерид, такий як, наприклад,
Ассопоп МС8-2Ф).
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція відповідно до того, як описано й заявлено в даному документі, де носієм є пропіленгліколю монокаприлат, такий як, наприклад,
Саргуо! 9095 або Саргуо! РОМСОФ)
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, що включає складний моноефір, складний диефір (якщо є) і/або складний триефір (якщо є) жирної кислоти каприлової кислоти (С8) і жирної кислоти капринової кислоти (С10), де кількість складного ефіру каприлової кислоти (С8) становить 50-90 95, а кількість складного ефіру капринової кислоти (С10) становить 10-50 95 в носії з фармацевтичної композиції за винаходом.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де носієм є складний ефір каприлової кислоти (С8) у кількості 50-90 90; і складний ефір капринової кислоти (С10) у кількості 10-50 96, причому складний ефір каприлової кислоти (С8) і складний ефір капринової кислоти (С10) становлять у цілому 100 95. бо Опис креслень
Фіг. 1 є графік, що показує, що концентрація в плазмі сполуки ІНЛ (досліджуваних нових ліків) Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима підвищувалася пропорційно збільшенню дози з константами пропорційності ДР, рівними 1,01 для Скмах і 1,12 для АШСО-о (середнє значення х БЕМ), після однократної пероральної дози (1, 3, 10, 30, 100 і 200 мг, відповідно) і для шести суб'єктів на дозу в дослідженні АЮ (дослідженні дії однократних наростаючих доз).
На Фіг. 2А показана концентрація в плазмі сполуки ІНЛ Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17- ону оксима (середнє значення х ЗЕМ) після першої однократної пероральної дози в дослідженні
МАО (дослідженні багаторазових наростаючих доз) (дослідження першої дози МАЮ). Доза в дослідженні МАО включала 50 мг один раз на добу, 50 мг два рази на добу (тобто 100 мг") і 100 мг два рази на добу (тобто 200 мг), по шість суб'єктів на дозу.
На Фіг. 28 показана концентрація в плазмі сполуки ІНЛ Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17- ону оксима (середнє значення х ЗЕМ) після повторного введення протягом п'яти днів (остання доза дослідження МАЮ). Доза склала 50 мг один раз на добу, 50 мг два рази на добу (тобто 100 мг") і 100 мг два рази на добу (тобто 200 мг), по шість суб'єктів на дозу.
Визначення
Вираз "погано розчинний", використовуване в даному документі під час обговорення розчинності у водному середовищі За-етиніл-Ззр-гідроксиандростан-17-ону оксима, відноситься до розчинності за величиною мкг/мл. Показано, що розчинність За-етиніл-Зр-гідроксиандростан- 17-ону оксима у воді становить усього 1,5 мкг/мл, 0,2 мкг/мл в З5ОЕ (штучному шлунковому соку), 7 мкг/мл в Развії (штучному кишковому соку в стані натще) і 19 мкг/мл в Резвіє (у штучному кишковому соку в стані після приймання їжі).
Вираз "сполука ІНЛ" у даному документі визначена як Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17- ону оксим (що також згадується як Сполука І в описі даної заявки).
Вираз "біоеквівалентний продукт" або "продукт, що демонструє біоеквівалентність" у даному документі визначається як продукт, який містить За-етиніл-Зр-гідроксиандростан-1 7-ону оксим у якості терапевтичного агента, у тій же пероральній лікарській формі й у тій же кількості дози або концентрації зазначеної сполуки, і який має ідентичне значення АОСж20 95 і/або ідентичне значення Стаха20 95, і який показує такий же або подібний терапевтичний ефект.
Вираз "Стах" у даному документі визначається як максимальна концентрація терапевтичної
Зо сполуки Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима, яка досягається в конкретний момент часу від моменту введення сполуки людині.
Вираз "АОС" (площа під кривою) визначається в даному документі як міра абсорбції лікарського засобу. Більша величина АОС означає, що лікарський засіб має більш високу абсорбцію ліків у суб'єкта, тоді як менша величина АС означає, що лікарський засіб має більш низьку абсорбцію ліків.
Вираз "велика кількість носія", використовуваний в описі, означає 90-99,9 мас. 95 від загальної маси композиції, наприклад, 95-99,9 мас. 95 від загальної маси композиції.
Вираз "сполука ІНЛ", використовуваний у всьому описі, означає фармацевтичну сполуку, яка містить Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-1/-ону оксим, і використовуваний у клінічному дослідженні І фази, зазначеному в цьому описі.
Вираз "ФК", використовуваний в описі, означає фармакокінетичні властивості досліджуваної сполуки.
Вираз "ЗА" визначається як "однократна наростаюча доза", тобто, що починається з більш низької дози й зі збільшенням кожної дози Зсе-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима відповідно до протоколу клінічного випробування.
Вираз "МАО" визначається як "багаторазова наростаюча доза", тобто, що починається з більш низької дози й зі збільшенням кожної дози Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима відповідно до протоколу клінічного випробування.
Використовуване в даному документі формулювання "один раз на добу" означає, що
Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан 17-ону оксим застосовують у суб'єкта тільки один раз на добу.
Використовуване в даному документі формулювання "двічі на добу" або "ВІЮО" означає, що
Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим застосовують у певній дозі два рази на добу; тобто доза 50 мг два рази на добу (ВІЮ) означає, що добова доза становить 100 мг/добу, а формулювання 100 мг два рази на добу (ВІЮ) означає, що добова доза становить 200 мг на добу.
Використовуваний в даному документі вираз "носій" визначається як складний моноефір, за необхідності в комбінації зі складним диефіром і, за необхідності, також у комбінації зі складним триефіром.
Використовуваний в даному документі вираз "складний ефір (ефіри) жирної кислоти" визначається як складний ефір, який утворюється при взаємодії жирної кислоти або карбонової кислоти зі спиртом з утворенням складного моноефіру, складного диефіру або складного триефіру, або їх комбінації. Коли спирт є гліцерин, одержуваний складний ефір (ефіри) жирних кислот може бути моногліцерид, дигліцерид або тригліцерид, або комбінацією зазначеного моно-, ди- або тригліцериду.
Використовуваний у даному документі відсоток жирних кислот означає, що загальна кількість конкретної жирної кислоти або загальна кількість двох або більше конкретних жирних кислот завжди повинна становити 100 95. Якщо в утворенні складного ефіру присутня тільки одна жирна кислота, то вміст жирної кислоти повинен становити 100 95 від загальної кількості жирних кислот; коли використовують дві або більше жирні кислоти, наприклад, якщо використовують конкретну жирну кислоту, для якої процентні вмісти, як тут описано й заявлено, становлять менше 100 95, загальна кількість жирних кислот повинна становити в цілому 100 95, і так далі.
Форми однини, використовувані в даному описі, також включають посилання на множину, якщо в контексті явно не зазначене інше.
Вираз "печінкова енцефалопатія типу А" звичайно означає печінкову енцефалопатію, асоційовану з гострою печінковою недостатністю, звичайно пов'язану з набряком головного мозку.
Вираз "печінкова енцефалопатія типу В" звичайно означає печінкову енцефалопатію (шунтування), викликану портосистемним шунтуванням без асоційованого дійсного захворювання печінки.
Вираз "печінкова енцефалопатія типу С" звичайно має на увазі печінкову енцефалопатію, що виникає в пацієнтів із цирозом печінки - цей тип підрозділяється на епізодичну, персистентну й мінімальну енцефалопатію.
Вираз "мінімальна печінкова енцефалопатія" звичайно означає печінкову енцефалопатію, яка не приводить до клінічно вираженої когнітивної дисфункції, але може бути продемонстрована за допомогою психоневрологічних досліджень.
Вираз "маніфестна печінкова енцефалопатія" звичайно означає клінічно виражену печінкову
Зо енцефалопатію, що проявляється як психоневрологічний синдром з більшим спектром психічних і моторних розладів. Маніфестна печінкова енцефалопатія може виникати епізодично, протягом декількох годин або днів у раніше стабільних пацієнтів, або в пацієнтів можуть спостерігатися стійкі психоневрологічні порушення.
Вираз "гіперсомнолентність" означає групу розладів, що характеризуються надмірною сонливістю в денний час, яка виникає, незважаючи на те, що в суб'єкта звичайно відзначається нормальна якість і тривалість нічного сну.
Вираз "нарколепсія" включає як нарколепсію 1 типу (з катаплексією), так і нарколепсію 2 типу (без катаплексії).
Фармацевтичні композиції й дозування
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де доза Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима становить від 1 мг до 200 мг.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де доза Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима становить від 10 мг до 100 мг.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де доза Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-1 7-ону оксима становить від З мг до ЗО мг.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де доза Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима становить від 30 мг до 60 мг.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де добова доза Зсо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-і17/-ону оксима становить від 1
БО мг/доба до 200 мг/доба.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де добова доза Зосо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-і7/-ону оксима становить від мг/доба до 100 мг/доба.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де добова доза Зосо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-і7/-ону оксима становить від 20 мг/доба до 160 мг/доба.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де добова доза Зосо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-і7/-ону оксима становить від 40 мг/доба до 160 мг/доба.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де добова доза Зосо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-і7/-ону оксима становить від 80 мг/доба до 160 мг/доба.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де зазначену добову дозу застосовують один раз на добу.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де зазначену добову дозу застосовують два рази на добу.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де зазначена композиція поміщена в капсулу.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де зазначена капсула містить від 5 мг до 40 мг Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-1 7- ону оксима.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де зазначена капсула містить від 10 мг до 20 мг Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-1 7- ону оксима.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, описана й заявлена в даному документі, що містить додатковий терапевтичний агент, використовуваний у якості стандартного засобу лікування печінкової енцефалопатії.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, де додатковий терапевтичний агент є сполука, яка знижує утворення аміаку.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, описана й заявлена в даному документі, де сполука, яка знижує утворення аміаку, обрана з рифаксиміну, лактулози, орнітину фенілацетату й гліцерину фенілбутирату.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, описана й заявлена в даному документі, у якій сполукою, що знижує утворення аміаку, є рифаксимін.
Одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, описана й заявлена в даному документі, у якій сполукою, що знижує утворення аміаку, є лактулоза.
Ще одним аспектом винаходу є комбінований продукт, який містить: () фармацевтичну композицію, як описано й заявлено в даному документі; і
Зо (і) сполуку, яка знижує утворення аміаку.
У ще одному аспекті винаходу комбінований продукт, як описано й заявлено в даному документі, є набором з комбінації частин.
Ще одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція або капсула, заповнена зазначеною композицією, як описано й заявлено в даному документі, що включає додатковий терапевтичний агент, придатний для лікування гіперсомнії.
Ще одним аспектом винаходу є комбінований продукт, який містить: () фармацевтичну композицію, як описано й заявлено в даному документі; і (і) терапевтичний агент, придатний для лікування гіперсомнії.
Додатковий терапевтичний засіб, придатний для лікування гіперсомнії, може бути обраний з будь-якого з оксибата натрію (ХугетФ), модафінілу (Ргомідікю), армодафінілу (Мимідікв), метилфенідату, амфетаміну, (К)-2-аміно-3-фенілпропілкарбамату гідрохлориду (92Р-110),
УЖР-507, ЧА Р-258, оксалату, такого як есциталопраму оксалат, і пітолізанту (УмМакіхФ)).
У ще одному аспекті винаходу комбінований продукт, як описано в даному документі, є набором з комбінації частин.
Ще одним аспектом винаходу є лікарський продукт, який біоеквивалентний фармацевтичному препарату або біоеквівалентний комбінації, як описано й заявлено в даному документі.
Медичне застосування й медичне лікування
Пацієнти, які страждають на печінкову енцефалопатію, можуть проявляти симптоми, включаючи порушення циклу сну-пильнування, когнітивної функції, пам'яті, навчання, рухової координації, свідомості, зниження рівня енергії й зміни особистості, когнітивні порушення, дезорієнтацію й кому, але не обмежуючись цим.
Одним аспектом даного винаходу є спосіб лікування печінкової енцефалопатії, де фармацевтичну композицію, як описано й заявлено в даному документі, застосовують у суб'єкта, який потребує такого лікування.
Ще одним аспектом винаходу є спосіб профілактики печінкової енцефалопатії, де фармацевтичну композицію, як описано й заявлено в даному документі, застосовують у суб'єкта, який потребує такого лікування.
Ще одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному бо документі, для використання в способі лікування або профілактики печінкової енцефалопатії.
Ще одним аспектом винаходу є застосування фармацевтичної композиції, як описано й заявлено в даному документі, для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики печінкової енцефалопатії.
В одному варіанті здійснення винаходу зазначена печінкова енцефалопатія обрана з будь- якої з печінкової енцефалопатії типу А, печінкової енцефалопатії типу В, печінкової енцефалопатії типу С, мінімальної печінкової енцефалопатії й маніфестної печінкової енцефалопатії.
Одним аспектом даного винаходу є спосіб лікування гіперсомнолентності, де фармацевтичну композицію, як описано й заявлено в даному документі, застосовують у суб'єкта, який потребує такого лікування.
Ще одним аспектом винаходу є спосіб профілактики гіпертонічної хвороби, де фармацевтичну композицію, описану й заявлену в даному документі, застосовують у суб'єкта, який потребує такого лікування.
Ще одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, для застосування в способі лікування або профілактики гіперсомнолентності.
Ще одним аспектом винаходу є застосування фармацевтичної композиції, як описано й заявлено в даному документі, для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики гіперсомнолентності.
В одному варіанті здійснення винаходу гіперсомнолентність обрана із групи, яка складається з ідіопатичної гіперсомнії, рецидивуючої гіперсомнії, нарколепсії, порушення сну під час змінної роботи, надмірної сонливості, ендозепін-залежного рецидивуючого ступору й амфетамін-резистентної гіперсомнії.
У деяких інших варіантах здійснення гіперсомнолентність пов'язана з розладом, обраним із групи, яка складається із синдрому неспокійних ніг, нічної дистонії, нічного рухового розладу, синдрому Клейна-Левіна, хвороби Паркінсона, розладу, пов'язаного з ліками або речовиною, психічного розладу, порушення поведінки у фазі сну зі швидкими рухами очей (КЕМ), нічної лобової дистонії, нічного рухового розладу, обструктивного апное у ві сні, цирозу печінки й печінкової енцефалопатії.
Способи застосування
Зо Фармацевтична композиція, як описано й заявлено в даному документі, може бути застосована ентеральним способом. Приклади ентерального введення включають уведення в стравохід, шлунок й тонку й товсту кишку (тобто в шлунково-кишковий тракт). Способи застосування включають пероральний, сублінгвальний (розчинення препарату під язиком) і ректальний.
В одному аспекті винаходу фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу застосовують перорально.
Спосіб одержання композицій
Фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу готують шляхом попереднього нагрівання носія, як визначено в даному документі, до придатної температури, після чого
Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим, за необхідності в мікронізованій формі, додають до зазначеного носія при перемішуванні за придатної температури до одержання прозорого розчину.
Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим може бути отриманий відповідно до процедури синтезу, описаної в опублікованій заявці на патент УМО 2008/063128.
Одним аспектом винаходу є спосіб одержання фармацевтичної композиції, як описано й заявлено в даному документі, де: (ї) носій, як тут описано й заявлено в даному документі, нагрівають до температури від 157 до 80 С; (ї) Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим, за необхідності в мікронізованій формі, додають у носій при перемішуванні й за температури від 15 "С до 80 "С до повного розчинення сполуки й одержання прозорого розчину, після чого розчин за необхідності розливають у капсули.
В одному аспекті винаходу температура для нагрівання носія на етапі (ї) вище становить від 60 С до 75 70.
В одному аспекті винаходу температуру для наповнення капсули знижують приблизно до 300.
Ще одним аспектом винаходу є фармацевтична композиція, яку можна одержати будь-яким одним способом, як описано й заявлено в даному документі.
Приклади бо Розчинність Зсо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима (Сполуки І) випробовували в різних носіях.
Загальний опис
Розчинність Сполуки | оцінювали в різних носіях. Сполуку | зважували в маленьких флаконах і додавали відому кількість носія. Зразок нагрівали, якщо було потрібно для плавлення носія, до температури приблизно від 15 "С до 80 "С і перемішували вихровою або магнітною мішалкою. Для оцінки розчинності Сполуки І за допомогою візуального контролю в систему додавали більше Сполуки І або носія.
Приклад 1
Каприновий/каприловий моногліцерид (1,02 г) ПтуУиогя 742, отриманий від ІОЇ ОІео) нагрівали до 40 "С. Мікронізовану Сполуку | додавали в аліквотах і суміш перемішували вихровою мішалкою. Додавання продовжували доти, поки виходив прозорий розчин після змішування. Усього 28 мг Сполуки І приводило до прозорого розчину, але 31 мг не розчинялося.
Приклад 2
Гліцерин моноолеат |Сййго! СМО від Стода Неай Саге| плавили при 50 "С. Мікронізовану
Сполуку І зважували у флаконі (3,р9 мг) і додавали гліцерин моноолеат (413 мг). Зразок нагрівали й перемішували вихровою мішалкою. Прозорий розчин не був отриманий. Додаткова кількість гліцерину моноолеату (83 мг) приводила до прозорого розчину. Очевидно, суміш твердне за кімнатної температури.
Приклад З
Мікронізовану Сполуку І (1,3 мг) додавали до олеоїл-макрогол-б гліцериду (Гарбгай! мМ1944
С5 від Сапцего55е| (0,91 г). Зразок нагрівали приблизно до 40 "С і перемішували вихровою мішалкою. Був отриманий прозорий розчин. Додавали Сполуку І (3,3 мг), усе ще одержуючи прозорий розчин після нагрівання до 40 "С і перемішування вихровою мішалкою. Подальше додавання Сполуки І (3,0 мг) приводило до нерозчиненого матеріалу після багаторазового перемішування вихровою мішалкою й нагрівання.
Приклад 4
Мікронізовану Сполуку І зважували у флаконі (1,8 мг) і додавали пропіленгліколь монолаурат (Гайгодіусо! ЕСС від Сайцеїтоз5е| (100 мкл). Зразок перемішували вихровою мішалкою за кімнатної температури. Не було отримано прозорого розчину. Порціями додавали
Зо пропіленгліколь монолаурат (2х100 мкл), і після перемішування вихровою мішалкою одержували прозорий розчин.
Приклад 5
Мікронізовану Сполуку І зважували у флаконі (25,9 мг) і додавали пропіленгліколь монокаприлат типу І (Саргу0! РОМС від Сайцегоззе)| (0,991 г). Зразок перемішували за кімнатної температури протягом приблизно 60 хвилин, і з'являвся нерозчинений матеріал. Додавали додатковий пропіленгліколь монокаприлат типу І (0,994 г), і після 60 хвилин перемішування за кімнатної температури одержували прозорий розчин. Додавали Сполуку І (б мг), і при перемішуванні знову одержували прозорий розчин. Додавання Сполуки І (З мг) приводило до нерозчиненого матеріалу після перемішування за кімнатної температури протягом 60 хвилин.
Приклад 6
Мікронізовану Сполуку І зважували у флаконі (26,2 мг) і додавали пропіленгліколь монокаприлат типу І (Саргуо! 90 від Сайцеїтов55е)| (0,988 г). Зразок перемішували за кімнатної температури протягом приблизно 60 хвилин, і з'являвся нерозчинений матеріал. Додавали додатковий пропіленгліколь монокаприлат типу Ії! (0,383 г), і через 30 хвилин перемішування за кімнатної температури одержували прозорий розчин. Додавали Сполуку І (4,5 мг), і при перемішуванні знову одержували прозорий розчин. Додавання Сполуки І (4,9 мг) приводило до нерозчиненого матеріалу після перемішування за кімнатної температури протягом 60 хвилин.
Подальше додавання пропіленгліколю монокаприлата типу Ії (0,139 г) приводило до прозорого розчину після перемішування протягом 60 хвилин.
Приклад 7
Мікронізовану Сполуку І зважували у флаконі (32,5 мг) і додавали поліоксиєетилен-8 каприловий/каприновий гліцерид |(Ассопоп МС8-2 від АбБйес| (1,008 г). Перемішування за кімнатної температури протягом 30-60 хвилин приводило до нерозчиненого матеріалу.
Поліоксиетилен-8 каприловий/каприновий гліцерид додавали вісьма порціями до загальної кількості 14,06 г. Матеріал перемішували не менше 30 хвилин між кожним додаванням. Після останнього додавання був отриманий прозорий розчин.
Таблиця 1
Розчинність Сполуки І у різних носіях (Приклади 1-7) 06 0 |Пропіленглікольмонокаприлаттип! 77777777 |Сарусї90 | 9 23мо
Приклад 8А
Ліпідний розчин у капсулі
Каприновий/каприловий гліцерид (пту/логе 742| нагрівали до 60 "С і додавали Сполуку | до концентрації 20 мг/мл. Після завершення розчинення температуру знижували до 30 "С і розчин розливали у тверді желатинові капсули розміром 0. Цільова маса заповнення склала 500 мг, після чого капсули закривали.
Приклад 88
Ліпідний розчин у капсулі
Каприновий/каприловий гліцерид ППтуУЛоге 7421 нагрівали до 60 "С і додавали Сполуку І до концентрації 2 мг/мл. Після завершення розчинення температуру знижували до 30 "С ї розчин розливали у тверді желатинові капсули розміром 0. Цільова маса заповнення склала 500 мг, після чого капсули закривали.
Приклад 9
Ліпідна тверда речовина в капсулі
Каприновий/каприловий гліцерид ППтуУЛоге 7421 нагрівали до 70 "С і додавали Сполуку І до концентрації 40 мг/мл. По закінченню розчинення температуру знижували до 30 "С їі розчин заливали у тверді желатинові капсули розміром 0. Цільова маса заповнення склала 500 мг, після чого капсули закривали, і витримували при -20 "С протягом 2-3 годин до зберігання в холодильнику.
Підвищуючи температуру нагрівання з 60 "С до 70 "С, можна розчинити 40 мг/мл Сполуки замість 20 мг/мл.
Приклад 10
Наступні фармацевтичні сполуки були виготовлені й використані в клінічному випробуванні фази, описаному нижче.
Дотримуючись способу приготування, описаного в Прикладах 8А і 8В наступні дози поміщали у тверду желатинову капсулу (розмір 0) для клінічного застосування. Для капсул по 10 мг 0,5 мл концентрації 20 мг/мл, отриманої в Прикладі 8А, уводили в кожну капсулу. Для капсул
Зо по 1 мг 0,5 мл з концентрацією 2 мг/мл, отриманої в прикладі 88, уводили в кожну капсулу.
Капсули плацебо містили тільки наповнювач, який уводили в капсули того ж типу, що й для капсул, що містять Сполуку І. Цільова маса наповнення склала 500 мг. ши ри | нн ей.
Кількість . : : Ной гліцеридів (ІтуУЙОГгО 742) клінічних випробувань (Плацебої///// | ( -..1Ї771710500мг/ 11111111
Капсули по 1 мг використовували як для дози 1 мг, так і для дози З мг у клінічному випробуванні. Капсули по 10 мг використовували для більш високих доз у клінічному випробуванні.
Біологічні дослідження
І. Пероральна абсорбція Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима
У дослідженні, проведеному заявником за даним винаходом, абсорбцію при пероральному прийманні Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима імітували в різних видів тварин і людини в різних дозах. Розчинність у різних середовищах показана в наступній таблиці.
Модель абсорбції в ШКТ (АСАТ М) в Сабвігоріи5 "М м9.0 була використана для імітації фракції й кількості абсорбованого Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима після перорального застосування. Абсорбцію моделювали в пацюка, собаки й людини. Вступні параметри базової лінії підсумовані в таблиці А. Вступні параметри були обрані з умов, використаних у попередніх доклінічних експериментах, або з тих, які планувалися в майбутніх дослідженнях. Розмір часток
Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17/-ону оксима в клінічному матеріалі становить приблизно мкм. 10
Таблиця А
Параметри дозування, використовувані для моделювання
Обємдози. С ї1ми Її (Радусчаєток.о//////7777771С1Ї111111111111111111111111111111111Ї111111111ломкм//// «Штучне число, що відображає, що розчинність у носії не змінюється при проходженні через тонку кишку.
Параметри ФК, використані для моделювання, були взяті зі зведення результатів ФК клінічних випробувань І фази в людини з однократною наростаючою дозою (5АБО), описаних у пункті ЇЇ нижче. Використовувані дані були отримані від рівнів дози 10, 100 і 200 мгг.
Використовували медіанне значення кліренсу, об'єму розподілу, АОС, Т1/2 (термінального),
Стах і Ттах. Для об'єму розподілу використовували середню масу тіла 70 кг для перетворення об'єму розподілу від літрів до л/кг. Для даних про концентрацію в плазмі за часом були використані середні значення.
Змодельовані (прогнозовані) профілі концентрації в плазмі залежно від часу після перорального введення в різних дозах і сполуці підсумовані в таблиці В нижче разом з фактичними профілями концентрації в плазмі залежно від часу, спостережуваними в клінічному випробуванні І фази (див. таблицю 1 нижче).
Таблиця В
Прогнозовані й спостережувані параметри ФК для Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима після перорального застосування в людини.
Спостере- | Прогноз- | Спостере- Прогноз- |Спостережу| Прогноз-
Доза Прогнозована жуване оване жуване оване ване оване фракція (96) | А0ОСО-24 АОСО-24 Стах Стах Ттах Ттах (мкгч/мл) | (мкгч/мл) (мкг/мл) (мкг/мл) (години) (години)
Порошокукапсулі | 10 | (8 | | 06 | | 003 | | з /
Розчинукапсулі |700| 100 | 108 | 88 | 15 | 06 | 15 | 2 (
Порошокукапсулі |100| (242 .-ЮК(| ( | 15 | | 008 | | 20 (Розчинукапсулі |200| 99 | 261 | 81 | 27 | 714 | 2 | 2 ( (Порошокукапсулі |(200|. 14 | | 18 | Ї 0 / її 20
Після перорального застосування розчину Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима в людини прогнозована абсорбована фракція завершується в інтервалі доз 110-200 мгГг.
Прогнозована абсорбована фракція суттєво зменшується після введення порошку в капсулі.
Фракції, абсорбовані на 78 95 і 14 95, були змодельовані для доз 10 і 200 мг, відповідно. Для сполуки розчину прогнозовані значення Стах були приблизно в 2 рази нижче значень Стах, які фактично спостерігалися в людини після введення ліпіду в капсулі. АОС і Ттах становили від 70 до 10095 спостережуваних значень. Вступні параметри ФК, які використовувалися для моделювання, не враховують вплив, наприклад, зв'язування білка, співвідношення кров/плазма й мульти-компартментної кінетики, і тому можуть пояснювати розбіжності між спостережуваними й модельованими тимчасовими профілями концентрації в плазмі. Іншим фактором може бути використаний вступний параметр проникності. Більш висока проникність іп мімо для людини, ніж експериментальне значення проникності іп міго, яке використовували при моделюванні, може привести до більш високих пікових концентрацій у плазмі.
Проте, моделювання з використанням перорального водяного розчину може досить добре прогнозувати профілі концентрації в плазмі, які були отримані для капсул, які містять моногліцериди із середньою довжиною ланцюга. Для моделювання пероральних водяних розчинів передбачалося, що вся доза Зсо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима перебувала в розчині без осадження при проходженні через тонку кишку. Це свідчить, що Зо- етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим у моногліцеридах із середньою довжиною ланцюга поводиться як водяний розчин без осадження відносно абсорбції при пероральному прийманні.
Імітована абсорбція з капсули з порошком була набагато менша, чим абсорбція з капсули з розчином. АОС ії Стах були зменшені в 10 їі 20 разів при пероральних дозах 100 ї 200 мг.
Імітація абсорбції при пероральному прийманні з капсули з порошком показує прогнозовану максимальну концентрацію в плазмі приблизно 100 нг/мл для пероральних доз більше 100 мг.
Розчинність, а не розчинення є обмежуючим параметром для пероральної абсорбції при високій дозі (2100 мг). Мікронізація За-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима в порошку в капсулі, що приводить до поліпшеного розчинення внаслідок збільшення площі поверхні часток, буде, таким чином, впливати на загальну абсорбовану кількість і максимальну концентрацію в плазмі.
З іншого боку, прогнозується, що поліпшена розчинність вплине на абсорбцію при пероральному прийманні й максимальні концентрації в плазмі, отримані після порошку у вигляді капсул. Поліпшення розчинності в шлунково-кишковому тракті може спостерігатися в комбінації із прийманням їжі. Таким чином, для порошку в капсулах прогнозується, що умови натще або після приймання їжі приведуть до значного впливу на концентрації Зо-етиніл-Зр- гідроксиандростан-17-ону оксима в плазмі й будуть сприяти варіабельності абсорбції. Такі ефекти не очікуються для ліпідної композиції з поточних моделей. Для підтвердження цього будуть потрібні дані іп мімо, тому що багато інших харчових ефектів, які не були враховані в даному дослідженні, можуть впливати на пероральну абсорбцію.
Зо ЇЇ. Клінічні випробування | фази
Пероральну абсорбцію Зсо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима вивчали в клінічному випробуванні І фази на людях-добровольцях. Композиція для перорального введення у випробуванні І фази є капсулою, яка містить розчин ліпіду зазначеної сполуки. Було виявлено, що пероральна абсорбція в людей забезпечує гарний вміст у плазмі з Ттах між 1 і 2 годиною і лінійною дозою Стах у діапазоні доз 1-200 мг. Також було показано, що Зсо-етиніл-Зр- гідроксиандростан-17-ону оксим при пероральному уведенні проникає в мозок людини й протидіє ефектам нейростероїдного алопрегнанолона відносно рецептора ГАМК-А в дозах, які добре переносяться й пов'язані з лінійною фармакокінетикою.
Дизайн дослідження
Усього в дослідження було включено 90 придатних здорових чоловіків (у віці від 18 до 50 років). Використовувана пероральна сполука є капсулою, яка містить ліпідний розчин Зоа- етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима, приготовлений відповідно до наведеного вище
Прикладу 10 (сполука ІНЛ нижче).
Перше дослідження в людей з однократною наростаючою дозою (ЗАВ) (Ецагасі 2015- 004911-19) і дослідження з 5-денною багаторазовою наростаючою дозою (МАО) (Ешагасі 2016- 003651-30) були проспективними, рандомізованими, подвійними сліпими й плацебо- контрольованими, і призначали для оцінки безпеки, переносимості й фармакокінетичних (ФК) характеристик однократних і багаторазових пероральних доз Зсе-етиніл-Зр-гідроксиандростан- 17-ону оксима (сполуки ІНЛ) у здорових чоловіків-добровольців.
Сполуку ІНЛ уводили перорально в наступних дозах:
АЮ: 1, 3,10, 30, 100 і 200 мг.
МАО: 50 мг один раз на добу; 50 мг два рази на добу (два рази на добу), тобто 100 мг/доба; або 100 мг два рази на добу (два рази на добу), тобто 200 мг/доба.
Антагоністичне дослідження з метою оцінки біологічної активності сполуки ІНЛ (Ецйагасі 2015-004911-19у було рандомізованим і плацебо-контрольованим з подвійним сліпим трикомпонентним перехресним дизайном. Предмети дослідження, прийняті перорально: плацебо (А); З мг сполуки ІНЛ (В); або 30 мг сполуки ІНЛ (С); потім через 90 хвилин внутрішньовенна (в/в) ін'єкція алопрегнанолона (0,05 мг/кг) і повторні виміри максимальної швидкості саккадованих рухів очей (ЗЕМ) (Зассадотегег Ріи5, Обег Сопзийіпд зр. 72 0.0, Польща)
і седації/сонливості (візуальна аналогова шкала, при оцінці від "Відсутності сонливості" до "Засипання" протягом трьох годин.
Аналізи сполуки ІНЛ і алопрегнанолона
Сполуку ІНЛ ї алопрегнанолон кількісно визначали за допомогою СВЕРХ/МС/МС, Умаїегв
Асдийу, стовпчика С18, і потрійного квадрупольного мас-спектрометра Умаїег5 ХЕМО-ТО-5.
У якості внутрішніх стандартів використовували 04-|Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим| і О5-алопрегнанолон, відповідно. Для аналізу алопрегнанолона використовували дериватизацію оксима для підвищення чутливості. Стандартні зразки й зразки для контролю якості готовили в порожній плазмі/сироватці людини. Межа виявлення для Зо-етиніл-Зр- гідроксиандростан-17/-ону оксима становила 1 нг/мл, а для алопрегнанолона 0,05 нг/мл (0,15 нмоль/л).
Аналіз даних
Фармакокінетичні параметри оцінювали з використанням некомпартментного аналізу й програмного забезпечення РІіоепіх М/іппопіїпФ версії 6.3 або новіше (РНагзідні Согрогаїйоп,
США). Пропорційність дози для дослідження ЗАЮ була заснована на на АОСО-» с і Стах, і для дослідження МАО на рівноважному АШсСт. Коефіцієнт нагромадження між першою й останньою дозою розраховували як (рівноважне АОСт/перша доза АШСО--се). Статистичні розрахунки проводили з використанням статистики ІВМ 5РБЗ5 (версія 24, ІВМ).
Результати
Фармакокінетика
Після однократного введення препарату ІНЛ концентрація в плазмі збільшувалася пропорційно збільшенню дози з константами пропорційності ВД, рівними 1,01 для Смах і 1,12 для
АЦСО-осо (таблиця 1, Фіг. 1). Крім того, дозування протягом 5 днів два рази в день приводило до пропорційного збільшення концентрації в плазмі сполуки За-етиніл-ЗрД-гідроксиандростан-17-ону оксима ІНЛ із дозою, зі збільшенням АОСоО-со в 1,9 рази при подвоєнні дози з 50 до 100 мг, і з дуже невеликим нагромадженням, в 1,1-1,2 рази (таблиця 1, Фіг. 2).
Антагонізм ІНЛ сполуки у відношенні індукованого алопрегнанолоном зниження ЗЕМ мг сполуки ІНЛ значно інгібували індуковане алопрегнанолоном зниження 5ЕМ (аналіз
АС, р-0,04, таблиця 2) протягом періоду часу, коли суб'єкти реагували на ін'єкцію
Зо алопрегнанолона зі зменшенням ЗЕМ (п-11,69 95). При цьому зменшення ефекту алопрегнанолона із застосуванням З мг сполуки ІНЛ було незначним (р - 0,286).
Антагонізм ІНЛ сполуки у відношенні алопрегнанолон-індукованої седації
Для суб'єктів, які відповіли на ін'єкцію алопрегнанолона седацією (п-8,50 95), статистичний аналіз показав, що як З мг, так і 30 мг сполуки ІНЛ значно інгібували седативний ефект протягом періоду часу відповіді (р - 0,012 і р - 0,05, відповідно, таблиця 2).
Вплив алопрегнанолона
У трьох випадках дослідження криві концентрації алопрегнанолона в сироватці були дуже схожі 3з найвищим рівнем у сироватці крові в перший момент дослідження після внутрішньовенного введення, 74-82 нм. Не було ніяких істотних відмінностей між впливами алопрегнанолона протягом трьох досліджень (р - 0,163, порівняння АОС).
Обговорення
Ці дані демонструють, що Зса-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим, що вводиться перорально коли його готовлять у складному ефірі жирної кислоти за даним винаходом, добре переноситься людьми. Небажані явища (НЯ), як правило, були легкими, і не спостерігалося ні серйозних небажаних явищ (СНЯ), ні токсичності, що обмежує дозу, аж до найвищих доз, що вводяться здоровим дорослим чоловікам за протоколами з однократною (200 мг) або багаторазовою (100 мг кожні 12 годин протягом 5 днів) наростаючою дозою. При всіх вивчених дозах Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима показана лінійна ФК; тобто як Стах (ЗАВ), так і системний вплив, оцінюваний як АЛОСО-со (ЗАВ) або АисСт (рівноважний стан), були лінійно пов'язані з пероральною дозою, і не було ніяких ознак нагромадження лікарського засобу під час дозування в рівноважному стані.
Важливо, що результати контрольного дослідження показують, що Зо-етиніл-Зр- гідроксиандростан-1/-ону оксим проникає в головний мозок і протидіє ефектам алопрегнанолона відносно рецептора ГАМК-А. Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим, що вводиться перорально викликає явне дозозалежне інгібування ефектів алопрегнанолона.
Відзначене значне інгібування 5ЕМ з 30 мг Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима із проміжним, але незначним інгібуванням при З мг.
Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим також значно пригнічує седативний ефект, індукований алопрегнанолоном, у дозах як З мг, так і 30 мг, знову ж в очевидній дозозалежній бо формі.
Сприятливі дані про безпеку й фармакокінетику, а також результати дослідження стимуляції алопрегнанолоном дозволяють припустити, що Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим, отриманий відповідно до даного винаходу, є багатообіцяючим новим лікуванням захворювань людини, пов'язаних з нейростероїдними ефектами у відношенні ЦНС. Печінкова енцефалопатія (ПЕ), неврологічне захворювання, пов'язане із цирозом печінки й портосистемним анастомозом, при якому повідомляється про підвищені рівні алопрегнанолона в мозку (Апроиспа еї аї. 2005 і 2006), є одним із прикладів.
Результати дослідження антагоністів розширюють раніше отримані дані на тваринних моделях, що свідчать про те, що Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим протидіє ефектам алопрегнанолона в концентраціях, які можуть бути патофізіологічно значимими.
Концентрації алопрегнанолона в сироватці крові в дослідженні антагоністів через 10 хвилин після ін'єкції в середньому становили близько 80 нм, що значно вище, чим концентрації 6-20 нмоль/кг у головному мозку пацієнтів із цирозом печінки, що померли при печінковій комі (Апрошиспа єї аї. 2005 8. 2006). Більше того, дослідження на тваринах показують, що залежність концентрації від часу для Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксима (неопубліковані дані) і алопрегнанолона (опапззоп еї аїЇ. 2002) дуже схожі в мозку й плазмі. Результати показують, що
Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим, що вводиться в дозах до 30 мг, що перебувають у діапазоні, який добре переноситься дорослими чоловіками, може пригнічувати дію нейростероїдів навіть у концентраціях, що перевищують ті, які описані у хворих ПЕ.
Кілька недавніх спостережень також указують на нейростероїд-індуковану алостеричну активацію рецепторів ГАМК-А ЦНС при надмірній денній сонливості (ЕЮ5), пов'язаній з такими розладами, як ідіопатична гіперсомнія (ВшШіата апа ЗопКа, 2016). До них відносяться ідентифікація передбачуваного агоніста ГАМК-А в СМЖ пацієнтів з первинною гіперсомнією (Куе 2012) і клінічне спостереження, що антагоніст ГАМК-А флумазеніл може сприяти не спанню в пацієнтів з ЕО5 (КогКта? 1997). Насправді, клінічні прояви ПЕ й розладів гіперсомнії проявляють подібність, і ПЕ вважається розладом сонливості (Мопіадпезе 2015).
Таким чином, ці результати показують, що Зо-етиніл-З3р гідроксиандростан-17-він оксим, що вводиться людині перорально у вигляді фармацевтичної композиції, як описано й заявлено в даному документі, протидіє ефектам нейростероїдного алопрегнанолона відносно рецептора
Зо ГАМК-А в головному мозку в дозах, які добре переносяться й пов'язані з лінійною фармакокінетикою. Це свідчить, що Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-17-ону оксим може також бути здатний нормалізувати Гамк-Ергічну нейротрансмісію і є багатообіцяючим новим терапевтичним засобом для лікування розладів, пов'язаних з гіперсомнолентністю, або інших розладів, пов'язаних з нейростероїд-опосередкованою алостеричною надлишковою активацією
ГАМК-А рецепторів.
Таблиця 1
Концентрації в плазмі Зо-етиніл-Зр-гідроксиандростан-1 7-ону оксима (Сполуки І) ї фармакокінетичні параметри, представлені у вигляді середнього значення (50), шість суб'єктів на дозу.
Сполукою І дози" (нг/мл) АОС їм ЇЇ 777-138) | Б - | 609 | ЇЇ -
Зм | 7/3 | 4486) | -(Х 34 | 215065 | щЩ ( | 32 і ломг | 333 | 14918) | 2 щ-: 34 | 78527835 | | 37
Зомбі | з | 464058) | 2 -:(: 311 25650293 | ХК | 933
І лобмг | 8333 | 15250669) | -: 33 | лп186103357) | | 46 20 мг | 72 77 | 27754491) | .-.рКюЙл8 | 25827070800 |..:УУ,.:(: | 22 мо | 7/7 - 7 | 772033 | -.Х(Р - | 489400955 | ..:К(ГГ | -- вютюму | 7000 | ою 1 100 мг ВІЮ ню! 21 ва 00 | тя 0001109 о5бмг | 777/7- 7 | 89283 | 7777-7771 |В ин 02001010 нео еоюхюму| 20 | мюсю | є | зевепвт лю х кратне збільшення в порівнянні з наступною більш низькою дозою, 21-24 години, ст -12 годин.
Таблиця 2
Статистичний аналіз суб'єктів, що відповідають на алопрегнанолон, протягом періоду відповіді. Зміна максимальної швидкості сакадичного руху очей (АБЕУМ) показана як площа під кривою (АШС), а зміна седації показана як АОС за шкалою МУА5. Статистичний аналіз із використанням знакового рангового критерію Уілкоксона показав значний антагонізм Сполуки І стосовно алопрегнанолон-індукованих змін ЗЕМ і седації.
Алопрегнанолон В Апопрегнанолон В Апопрегнанолон В плацебо Сполука І, З мг Сполука І, 30 мг -15922924 -9092798 . 6985332 4162469 х Вірогідно відрізняється від Алопрегнанолон «ж плацебо, М.5. - відмінності не достовірні.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Пероральна фармацевтична композиція у формі ліпідного розчину, яка включає: (І) Зоа-етиніл-Зр-гідроксіандростан-17-ону оксим М- ОН но ї Ї і (ії) носій, який містить: (а) 45-100 95 складного моноефіру; (Б) за необхідності, до 51 95 складного діефіру; (с) за необхідності, до 10 95 складного триефіру, де складний моноефір, складний діефір (якщо є) і/або складний триефір (якщо є) містить жирну кислоту, вибрану з однієї або декількох з: - каприлової кислоти (С8) у кількості 50-90 Фо; - капринової кислоти (С10) у кількості 10-50 Фо; - капронової кислоти (Сб) у кількості до З Фо; - лауринової кислоти (С12) у кількості до 100 95; - пальмітинової кислоти (С16) у кількості до 12 Фо; - міристинової кислоти (С14) у кількості до З 9о; - стеаринової кислоти (С18) у кількості до 6 9о; - олеїнової кислоти (С18:1) у кількості до 100 Фо; - лінолевої кислоти (С18:2) у кількості до 35 905; і де складний моноефір є моногліцеридом або моноефіром пропіленгліколю; складний діефір, якщо він є присутнім, є дигліцеридом або діефіром пропіленгліколю; і складний триефір, якщо він є присутнім, є тригліцеридом, і кількість За-етиніл-ЗрВ-гідроксіандростан-17-ону оксиму становить 0,1-10 мас. 95 від загальної маси композиції. Зо 2. Фармацевтична композиція за п. 1, що складається тільки з Зо-етиніл-Зр-гідроксіандростан- 17-ону оксиму й носія.З. Фармацевтична композиція за п. 1, де складний моноефір є моногліцеридом, складний діефір, якщо є присутнім, є дигліцеридом, і складний триефір, якщо є присутнім, є тригліцеридом.4. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-3, де складний моноефір є моногліцеридом, вибраним з кожного із гліцерину монокапроату, гліцерину монокаприлату, гліцерину монодеканосату, гліцерину монолаурату, гліцерину мономиристату, гліцерину монопальмітату, гліцерину моностеарату, гліцерину моноолеату і гліцерину монолінолеату.5. Фармацевтична композиція за п. 1, де складний моноефір є складним моноефіром пропіленгліколю, вибраним з будь-якого із пропіленгліколю каприлату, пропіленгліколю капроату, пропіленгліколю деканоату, пропіленгліколю пальмітату, пропіленгліколю стеарату, пропіленгліколю лінолеату, пропіленгліколю ізостеарату, пропіленгліколю лаурату, пропіленгліколю міристату, пропіленгліколю олеату й пропіленгліколю олеату ЗЕ.6. Фармацевтична композиція за п. 1, де складний діефір є складним діефіром пропіленгліколю, вибраним з будь-якого із пропіленгліколю дикапроату, пропіленгліколю дикаприлату, пропіленгліколю дидеканоату, пропіленгліколю дилаурату, пропіленгліколю димиристату, пропіленгліколю дипальмітату, пропіленгліколю дистеарату, пропіленгліколю діолеату й пропіленгліколю дилінолеату.7. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1 і З, де зазначеним складним діефіром є дигліцерид, вибраний з будь-якого із гліцерину дикапроату, гліцерину дикаприлату, гліцерину дидеканоату, гліцерину дилаурату, гліцерину диміристату, гліцерину дипальмітату, гліцерину дистеарату, гліцерину діолеату і гліцерину дилінолеату.8. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-7, де кількість Зо-етиніл-3рД- гідроксіандростан-17-ону оксиму становить від 0,1 до 5 мас. 95 від загальної маси композиції.9. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-7, де кількість Зо-етиніл-3р- гідроксіандростан-17-ону оксиму становить від 0,1 до 4 мас. 95 від загальної маси композиції.10. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-9, де кількість носія в зазначеній фармацевтичній композиції становить від 90 до 99,9 мас. 90 від загальної маси композиції.11. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-9, де кількість носія в зазначеній фармацевтичній композиції становить від 95 до 99,9 мас. 95 від загальної маси композиції.12. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де жирна кислота є каприловою кислотою (С8) у кількості 50-90 95 і каприновою кислотою (С10) у кількості 10-50 Фо.13. Фармацевтична композиція за п. 1, де носій є сумішшю гліцерину монокаприлату й гліцерину монодеканоату, сумішшю моно- і дигліцеридів каприлової і капринової кислот, гліцерину моноолеату, пропіленгліколю монолаурату або пропіленгліколю монокаприлату.14. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-13, що включає Зо-етиніл-3р- гідроксіандростан-17-ону оксим у кількості від 1 до 200 мг. Зо 15. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-13, що включає Зос-етиніл-3р- гідроксіандростан-17-ону оксим у кількості від 10 до 100 мг.16. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-13, що включає Зо-етиніл-3р- гідроксіандростан-17-ону оксим у кількості від З до 30 мг.17. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-13, що включає Зо-етиніл-3р- гідроксіандростан-17-ону оксим у кількості від 30 до 60 мг.18. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 1-17, де композиція поміщена в капсулу.19. Фармацевтична композиція за п. 18, де капсула містить від 5 до 40 мг Зсе-етиніл-З3р- гідроксіандростан-17-ону оксиму.20. Фармацевтична композиція за п. 18, де капсула містить від 10 до 20 мг Зо-етиніл-3Д- гідроксіандростан-17-ону оксиму.21. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 1-20, де: (а) носій нагрівають до температури від 15 до 80 "С; і (Б) За-етиніл-Зр-гідроксіандростан-17-ону оксим, за необхідності в мікронізованій формі, додають у носій при перемішуванні при температурі від 15 до 80 "С до повного розчинення сполуки й одержання прозорого розчину, після чого розчин, за необхідності, розливають у капсулу.22. Спосіб за п. 21, де на етапі (а) носій нагрівають до температури 60-75 "С.23. Спосіб за п. 21 або 22, де на етапі (Б) після повного розчинення За-етиніл-3р- гідроксіандростан-17-ону оксиму температуру знижують приблизно до 30 "С.я ою. ні Е «т з бе Пе щ 5 НЯ че Сб Ши с Ех 3 Як ж ння 5 100 і в Ше зВОД. Яка же й пев дв в з ження ши -- ЗО0 ме шо в. г БК ї В Пенн тк 100 мг5. 10 " жо б. Жооннноо че. ЗО Ме в І у Пон Кон мг к ї беж пенні З ме 0 5 10 15 2а й час (години) Концентрація у плазмі досліджуваної нової лікарської сполуки (середнє значення Ж стандартне відхилення) після одноразової пероральної дози їпо шість суб єктів на дозу) Фіг, 1 З еО0010004 ж дО Но обер 5 Ні бе ї ЕЗ З тя урн ї Ши ОО 1005 неффінн с це пен В - Й тетекічни в ве : --й «ою ; ща 4 у: Е Е ; і 5 10, - 100 мг ? рази на добуК . -а- 50 мг 2 вази на добу КЕ че БО нг о 5 10 тв 29 25 час (години) Концентрація у плазмі досліджуваної нової пікарської сполуки (середнє значення х стандартне відхилення) піспя одноразової пероральної дози (перша доза у дослідженні з багаторазовою зростаючою дозою!Фіг. 2А х 10004 и Ше - й 00 в сф Пн, жо Же х Е : явно « пн Ши ж 10042 | ет дя пе Птн, хш в че оо рос» ож о -- З00мг 2 рази на добу що . 5 -- ВО мг 2 рази на добу Ж - м кн 5 Ме 1 ч ч ч 0 5 10 15 20 25 час (години) Концентрація у плазмі досліджуваної нової лікарської сполуки ісереднє значення ж стандартне відхипення) після приймання багаторазових доз протягом 5 днів (остання доза у дослюженні з багатаразовою зростаючон дозоюФіг. 25
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762590757P | 2017-11-27 | 2017-11-27 | |
| PCT/EP2018/082727 WO2019102040A1 (en) | 2017-11-27 | 2018-11-27 | PHARMACEUTICAL FORMULATION OF 3α-ETHYNYL-3β-HYDROXYANDROSTAN-17-ONE OXIME |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA128186C2 true UA128186C2 (uk) | 2024-05-01 |
Family
ID=64556898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202003834A UA128186C2 (uk) | 2017-11-27 | 2018-11-27 | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ 3<font face="Symbol">a</font>-ЕТИНІЛ-3<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСІАНДРОСТАН-17-ОНУ ОКСИМУ |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10603326B2 (uk) |
| EP (1) | EP3716954A1 (uk) |
| JP (1) | JP7314459B2 (uk) |
| KR (1) | KR20200093008A (uk) |
| CN (1) | CN111432805B (uk) |
| AU (1) | AU2018374029B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020010519A2 (uk) |
| CA (1) | CA3083555A1 (uk) |
| IL (1) | IL274893B2 (uk) |
| MX (1) | MX2020005442A (uk) |
| UA (1) | UA128186C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019102040A1 (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA128186C2 (uk) | 2017-11-27 | 2024-05-01 | Умекрайн Когнішн Аб | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ 3<font face="Symbol">a</font>-ЕТИНІЛ-3<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСІАНДРОСТАН-17-ОНУ ОКСИМУ |
| EP4079307A1 (en) | 2021-04-20 | 2022-10-26 | Umecrine Cognition AB | New medical use |
| EP4389129A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-26 | Umecrine Cognition AB | 3a-ethynyl-3beta hydroxyandrostan 17-one oxime for treating parkinson's disease and l-dopa-induced dyskinesia |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9405304D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| GB9608719D0 (en) | 1996-04-26 | 1996-07-03 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| SE511313C2 (sv) | 1997-01-13 | 1999-09-06 | Gs Dev Ab | Komposition med reglerad frisättning innefattande fettsyraester av diacylglycerol |
| GB9907715D0 (en) | 1999-04-01 | 1999-05-26 | Scherer Corp R P | Pharmaceutical compositions |
| KR20010100194A (ko) * | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 |
| US20040191207A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-09-30 | Lipari John M. | Alpha-hydroxy acid ester drug delivery compositions and methods of use |
| CA2662435A1 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Merck & Co., Inc. | Liquid and semi-solid pharmaceutical formulations for oral administration of a substituted amide |
| MX2009005335A (es) | 2006-11-21 | 2009-06-08 | Umecrine Ab | El uso de esteroides de pregnano y androstano para la fabricacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos del snc. |
| CN102753181B (zh) | 2010-01-14 | 2014-09-17 | 优麦克里尼穆德公司 | 具有改进的储存特性和溶解度特性的包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的药物组合物 |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US8951996B2 (en) * | 2011-07-28 | 2015-02-10 | Lipocine Inc. | 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods |
| US9801819B2 (en) | 2012-06-28 | 2017-10-31 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Racecadotril compositions |
| AR096459A1 (es) | 2013-06-03 | 2015-12-30 | Tolmar Inc | Composiciones de corticosteroides y método de fabricación |
| WO2015114308A1 (en) * | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Umecrine Cognition Ab | Steroid compound for use in the treatment of hepatic encephalopathy |
| WO2015193224A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Stable formulations of testosterone undecanoate |
| US9498485B2 (en) * | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| KR101679992B1 (ko) | 2015-12-31 | 2016-11-28 | 주식회사 유유제약 | 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 포함하는 두타스테리드의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법 |
| KR101716878B1 (ko) | 2016-05-12 | 2017-03-15 | 주식회사 유유제약 | 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법 |
| US10278977B2 (en) | 2016-06-06 | 2019-05-07 | Umecrine Cognition Ab | Methods for treating hypersomnolence |
| UA128186C2 (uk) | 2017-11-27 | 2024-05-01 | Умекрайн Когнішн Аб | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ 3<font face="Symbol">a</font>-ЕТИНІЛ-3<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСІАНДРОСТАН-17-ОНУ ОКСИМУ |
-
2018
- 2018-11-27 UA UAA202003834A patent/UA128186C2/uk unknown
- 2018-11-27 AU AU2018374029A patent/AU2018374029B2/en active Active
- 2018-11-27 KR KR1020207018543A patent/KR20200093008A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-11-27 CA CA3083555A patent/CA3083555A1/en active Pending
- 2018-11-27 IL IL274893A patent/IL274893B2/en unknown
- 2018-11-27 WO PCT/EP2018/082727 patent/WO2019102040A1/en active Application Filing
- 2018-11-27 EP EP18811225.4A patent/EP3716954A1/en active Pending
- 2018-11-27 BR BR112020010519-8A patent/BR112020010519A2/pt unknown
- 2018-11-27 CN CN201880076423.8A patent/CN111432805B/zh active Active
- 2018-11-27 MX MX2020005442A patent/MX2020005442A/es unknown
- 2018-11-27 JP JP2020545883A patent/JP7314459B2/ja active Active
-
2019
- 2019-06-24 US US16/450,620 patent/US10603326B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-21 US US16/797,426 patent/US11123351B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10603326B2 (en) | 2020-03-31 |
| AU2018374029B2 (en) | 2024-01-11 |
| KR20200093008A (ko) | 2020-08-04 |
| RU2020121142A3 (uk) | 2022-03-28 |
| JP7314459B2 (ja) | 2023-07-26 |
| CN111432805A (zh) | 2020-07-17 |
| WO2019102040A1 (en) | 2019-05-31 |
| US20200297737A1 (en) | 2020-09-24 |
| MX2020005442A (es) | 2022-03-30 |
| IL274893B2 (en) | 2024-08-01 |
| BR112020010519A2 (pt) | 2020-10-20 |
| IL274893A (en) | 2020-07-30 |
| CN111432805B (zh) | 2023-02-17 |
| IL274893B1 (en) | 2024-04-01 |
| CA3083555A1 (en) | 2019-05-31 |
| JP2021504468A (ja) | 2021-02-15 |
| RU2020121142A (ru) | 2021-12-29 |
| EP3716954A1 (en) | 2020-10-07 |
| AU2018374029A1 (en) | 2020-06-18 |
| US11123351B2 (en) | 2021-09-21 |
| US20190358244A1 (en) | 2019-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240000798A1 (en) | Modulation of solubility, stability, absorption, metabolism, and pharmacokinetic profile of lipophilic drugs by sterols | |
| JP6722118B2 (ja) | ω３脂肪酸の自己乳化組成物 | |
| CA2802767C (en) | Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine | |
| ES2907284T3 (es) | Formulaciones de emulsión | |
| Jaiswal et al. | Bioavailability enhancdement of poorly soluble drugs by smedds: a review | |
| US20160367480A1 (en) | Vitamin c delivery system and liposomal composition thereof | |
| UA128186C2 (uk) | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ 3<font face="Symbol">a</font>-ЕТИНІЛ-3<font face="Symbol">b</font>-ГІДРОКСІАНДРОСТАН-17-ОНУ ОКСИМУ | |
| RU2639482C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| EP4199904A1 (en) | Nano lipid carrier system for improving permeation of active ingredients | |
| RU2779262C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 3α-ЭТИНИЛ-3β-ГИДРОКСИАНДРОСТАН-17-ОНА ОКСИМА | |
| US10258692B2 (en) | Oral pharmaceutical formulation of BCS class III molecules | |
| ITRM20120331A1 (it) | Composizioni pediatriche orali liquide contenenti nepadutant. | |
| KR20170020779A (ko) | 테스토스테론 운데카노에이트의 안정한 제제 | |
| CN103860519A (zh) | 非洛地平软胶囊及其制备方法 | |
| CN103845305A (zh) | 一种拉西地平软胶囊及其制备方法 |