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KR20120097490A - 리소포스파티드산 수용체 길항제로서의 폴리시클릭 화합물 - Google Patents

리소포스파티드산 수용체 길항제로서의 폴리시클릭 화합물 Download PDF

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KR20120097490A
KR20120097490A KR1020127008251A KR20127008251A KR20120097490A KR 20120097490 A KR20120097490 A KR 20120097490A KR 1020127008251 A KR1020127008251 A KR 1020127008251A KR 20127008251 A KR20127008251 A KR 20127008251A KR 20120097490 A KR20120097490 A KR 20120097490A
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KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
compound
biphenyl
isoxazol
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020127008251A
Other languages
English (en)
Inventor
라이안 클락
브라이언 앤드류 스테른즈
루시 자오
토마스 존 세이더스
데보라 볼코츠
지니 엠. 아루다
데이비드 나탄 잘라탄
Original Assignee
아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43128100&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20120097490(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본원에는 리소포스파티드산 수용체(들)의 길항제인 화합물이 기재되어 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 의약 뿐만 아니라 LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환을 치료하기 위해, 상기 길항제를 단독으로 및 다른 화합물과의 조합으로 사용하는 방법이 기재되어 있다.

Description

리소포스파티드산 수용체 길항제로서의 폴리시클릭 화합물 {POLYCYCLIC COMPOUNDS AS LYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTOR ANTAGONISTS}
관련 출원
본 출원은 본원에 참조로 포함된, 2009년 10월 1일에 출원된, 미국 가출원 61/247,877의 발명의 명칭 "리소포스파티드산 수용체 길항제로서의 폴리시클릭 화합물"의 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본원에는 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 의약, 및 리소포스파티드산 (LPA) 수용체 중 하나 이상과 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료, 예방 또는 진단하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법이 기재되어 있다.
발명의 배경
리소인지질은 막-유래 생물활성 지질 매개인자이다. 리소인지질은 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습 및 형태발생을 포함한 기본적인 세포 기능에 영향을 미친다. 이들 기능은 신경발생, 혈관신생, 상처 치유, 섬유증, 면역 및 발암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 생물학적 과정에 영향을 미친다.
리소포스파티드산 (LPA)은 자가분비 및 주변분비 방식으로 특이적 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 세트를 통하여 작용하는 것으로 밝혀진 리소인지질이다. 그의 동족 GPCR (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)과 결합하는 LPA는 세포내 신호 전달 경로를 활성화시켜 다양한 생물학적 반응을 생성시킨다. LPA 수용체의 길항제는 LPA가 일정 역할을 하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 사용된다.
발명의 개요
한 측면에서, 본원에는 리소포스파티드산 (LPA)의 생리학적 활성을 억제하므로, LPA의 생리학적 활성의 억제가 유용한 질환, 예컨대 LPA 수용체가 참여하거나, 질환의 병인 또는 병리상태에 관여하거나 또는 질환의 하나 이상의 증상과 연관되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 작용제로서 유용한 화학식 I의 화합물이 제시된다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 기관 (간, 신장, 폐, 심장 등)의 섬유증, 간 질환 (급성 간염, 만성 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 문맥성 고혈압, 재생 부전, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 간 기능저하, 간 혈류 장애 등), 세포 증식성 질환 (암 (고형 종양, 고형 종양 전이, 혈관 섬유종, 골수종, 다발성 골수종, 카포시 육종, 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 등) 및 암 세포 등의 침습성 전이 등), 염증성 질환 (건선, 신병증, 폐렴 등), 위장관 질환 (과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 비정상적 췌장 분비 등), 신 질환, 요로-연관 질환 (양성 전립선 비대증 또는 신경병증성 방광 질환과 연관된 증상, 척수 종양, 추간판 헤르니아, 척추관 협착, 당뇨병으로부터 유래된 증상, 하부 요로 질환 (하부 요로 폐쇄 등), 하부 요로의 염증성 질환, 배뇨곤란, 빈뇨 등), 췌장 질환, 비정상적 혈관신생-관련 질환 (동맥 폐쇄 등), 경피증, 뇌-연관 질환 (뇌경색, 뇌출혈 등), 신경병증성 통증, 말초 신경병증 등, 안구 질환 (연령-관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 (PVR), 반흔성 유천포창, 녹내장 여과 수술 반흔형성 등)을 치료하는데 유용하다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 섬유증 질환 또는 상태를 치료하는데 사용한다.
한 측면에서, 본원에는 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물이 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물은 LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 및 LPA6으로부터 선택된 LPA 수용체 중의 하나 이상의 길항제이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA1의 길항제이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA1 및/또는 LPA3의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA1 및/또는 LPA2의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다른 LPA 수용체와 비교해서 LPA 수용체 중의 하나에 대한 선택적 길항제이다. 일부 실시양태에서, 이러한 선택적 길항제는 LPA1 수용체에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, 상기 선택적 길항제는 LPA2 수용체에 대해 선택적이다. 일부 실시양태에서, 상기 선택적 길항제는 LPA3 수용체에 대해 선택적이다.
화학식 I의 화합물은 LPA에 의한 하나 이상의 LPA 수용체의 활성화가 질환, 장애 또는 상태의 징후학 또는 진행에 기여하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 사용한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 방법, 화합물, 제약 조성물 및 의약은 LPA 수용체(들)의 길항제를 포함한다. 한 측면에서, 본원에 기재된 방법, 화합물, 제약 조성물 및 의약은 LPA1, LPA2 또는 LPA3의 길항제, 또는 그의 조합을 포함한다.
한 측면에서, 본원에는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 -CO2RD, -C(=O)NHSO2RE, -C(=O)N(RD)2, -CN 또는 테트라졸릴이고;
RD는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
RE는 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 페닐이고;
L2는 부재하거나, 또는 -C(=O)-, -N(RD)-, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 R12로 치환되고, 여기서 R12는 F, C1-C4알킬, -OH 또는 -ORD이고;
고리 A는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환되고, 각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되고;
L4는 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4는 R13으로 치환되고, 여기서 R13은 F, C1-C4알킬, -OH 또는 -ORD이고;
R5는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 RB는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; p는 0, 1 또는 2이고; r은 1, 2, 3 또는 4이다.
임의의 및 모든 실시양태의 경우, 치환기는 열거된 대체물의 하위세트 중으로부터로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2RE이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2RD이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H이다. 일부 실시양태에서, R1은 -C(=O)NHSO2RE이다. 일부 실시양태에서, RE는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, RE는 -CH3 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, RD는 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2RE이고; L2는 부재하거나, 또는 -C(=O)-, -NH-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-, -CH(ORD)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORD)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORD)CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고; L4는 부재하거나, 또는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)- 또는 -CH(OH)CH2-이고; R5는 -H, -CH3 또는 -CH2CH3이고; m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이고; r은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, L2는 -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고; 고리 A는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환되고; L4는 부재하거나, 또는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고; R5는 -CH3이고; r은 1이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 페닐이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 C1-C4헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 푸라닐, 치환 또는 비치환된 티에닐, 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴, 또는 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00002
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 C3-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00003
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 구조를 갖는다.
<화학식 II>
Figure pct00004
일부 실시양태에서, R1은 -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2RE이고; RD는 H 또는 C1-C4 알킬이고; RE는 C1-C4 알킬이고; L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH(OH)-이고; 고리 A는 1 내지 4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 C1-C4헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 R14로 치환되고; L4는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고; p는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2RE이고; RD는 H 또는 C1-C4알킬이고; RE는 C1-C4알킬이고; L2는 -NH-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고; 고리 A는 치환 또는 비치환된 피리디닐렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 R14로 치환되고; L4는 부재하거나, 또는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고; p는 0 또는 1이다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
한 측면에서, 표 1 내지 3 및 도 1 내지 11에 제시된 화합물이 제공된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 LPA 수용체의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA1의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA2의 길항제이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA3의 길항제이다.
일부 실시양태에서, 본원에는 화학식 I의 화합물의 활성 대사물, 호변이성질체, 용매화물, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로부터 선택된 화합물이 제시된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 또한, 하나 이상의 제약상 허용되는 불활성 성분을 함유한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과, 하나 이상의 제약상 허용되는 불활성 성분을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 측면에서, 제약 조성물은 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여, 흡입, 비측 투여, 국소 투여, 눈 투여 또는 귀 투여용으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액제, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고, 로션, 점안제 또는 점이제이다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 이외의 하나 이상의 추가의 치료 활성제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태가 있는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 이외의 하나 이상의 추가의 치료 활성제를 인간에게 이미 투여하였다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 이외의 하나 이상의 추가의 치료 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 이외의 하나 이상의 추가의 치료 활성제는 코르티코스테로이드, 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항제, 기관지확장제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 모노아실글리세롤 키나제 억제제, 포스포리파제 A1 억제제, 포스포리파제 A2 억제제 및 리소포스포리파제 D (리소PLD) 억제제, 오토탁신 억제제, 충혈제거제, 항히스타민제, 점액용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제 및 β-2 효능제로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 하나 이상의 LPA 수용체의 활성이 질환 또는 상태의 병리상태 및/또는 증상에 기여하는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다. 이러한 측면의 한 실시양태에서, LPA 수용체는 LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5 및 LPA6으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LPA 수용체는 LPA1, LPA2 또는 LPA3이다. 일부 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 본원에 상세화된 임의의 질환 또는 상태이다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 LPA의 생리학적 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 기관 또는 조직의 섬유증, 반흔형성, 간 질환, 피부과적 상태, 암, 심혈관 질환, 호흡기 질환 또는 상태, 염증성 질환, 위장관 질환, 신 질환, 요로-연관 질환, 하부 요로의 염증성 질환, 배뇨곤란, 빈뇨, 췌장 질환, 동맥 폐쇄, 뇌경색, 뇌출혈, 통증, 말초 신경병증 및 섬유근육통을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 특발성 폐 섬유증; 의인성 약물-유발 섬유증, 직업 및/또는 환경 유발 섬유증, 육아종성 질환 (사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 폐포 단백증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전 질환 (헤르만스키-푸들라크(Hermansky-Pudlak) 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사성 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환)을 포함한, 상이한 병인의 기타 미만성 실질성 폐 질환; 방사선 유발 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 경피증; 블레오마이신 유발 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유발 폐 섬유증; 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 신장 섬유증; 세뇨관간질 섬유증; 사구체 신장염; 국소성 분절성 사구체 경화증; IgA 신병증; 고혈압; 알포트(Alport); 소화관 섬유증; 간 섬유증; 경변증; 알콜 유발 간 섬유증; 독성/약물 유발 간 섬유증; 혈색소침착증; 비알콜성 지방간염 (NASH); 담관 손상; 원발성 담즙성 간경변증; 감염 유발 간 섬유증; 바이러스 유발 간 섬유증; 및 자가면역성 간염; 각막 반흔형성; 비후성 반흔형성; 듀피트렌 질환, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 경피증; 척수 손상/섬유증; 골수섬유증; 혈관 재협착; 아테롬성동맥경화증; 동맥경화증; 베게너 육아종증; 페이로니 질환, 만성 림프구성 백혈병, 종양 전이, 이식 기관 거부, 자궁내막증, 신생아 호흡 곤란 증후군 및 신경병증성 통증으로부터 선택된다.
한 측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 폐 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 신 섬유증, 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 피부 섬유증, 소화관의 섬유증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 암 통증, 종양 전이, 이식 기관 거부, 경피증, 안구 섬유증, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 콜라겐 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 레이노 현상 또는 신경병증성 통증을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공된다.
한 측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 기관 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 기관 섬유증은 폐 섬유증, 신 섬유증 또는 간 섬유증을 포함한다.
한 측면에서, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 폐 기능을 개선시키는 방법이 제공된다. 한 측면에서, 포유동물은 폐 섬유증을 갖는 것으로서 진단되었다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 특발성 폐 섬유증 (통상의 간질성 폐렴)을 치료하기 위해 사용된다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 레이노 현상을 치료하기 위해 사용된다. 레이노 현상은 레이노 질환 (여기서는, 상기 현상이 특발성임) 및 레이노 증후군 둘 다를 포함한다 (여기서는, 일부 다른 선동 인자에 의해 유발됨).
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 확산성 실질성 간질성 폐 질환: 의인성 약물-유발, 직업 및/또는 환경 (농부 폐), 육아종성 질환 (사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환 (경피증 등), 폐포 단백증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사성 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 만성 거부와 연관된 이식 후 섬유증: 폐 이식에 대한 폐쇄성 세기관지염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 피부 섬유증: 피부 경피증, 듀피트렌 질환, 켈로이드를 치료하기 위해 사용된다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 경변증을 수반하거나 또는 수반하지 않는 간 섬유증: 독성/약물 유발 (혈색소침착증), 알콜성 간 질환, 바이러스성 간염 (B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, HCV), 비알콜성 간 질환 (NASH), 대사 및 자가면역을 치료하기 위해 사용된다.
한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 포유동물에서 신 섬유증: 세뇨관간질 섬유증, 사구체 경화증을 치료하기 위해 사용된다.
LPA 의존성 질환 또는 상태의 치료를 수반하는 상기 언급된 임의의 측면에서, 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 투여하는 것 이외에도, 하나 이상의 추가의 작용제를 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 제공된다. 다양한 실시양태에서, 각각의 작용제는 동시 투여를 비롯하여 임의의 순서로 투여한다.
본원에 개시된 임의의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 투여한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 인간에게 경구로 투여한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 LPA 수용체의 길항제로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 LPA 수용체의 활성을 억제하거나, 또는 하나 이상의 LPA 수용체의 활성을 억제하는 것으로부터 이득일 수 있는 질환 또는 상태를 치료하기 위해 사용된다. 한 측면에서, LPA 수용체는 LPA1이다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 LPA1 활성을 억제하기 위한 의약을 제제화하기 위해 사용된다.
본원에 기재된 화합물, 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시예가 구체적인 실시양태를 나타내긴 하지만, 단지 예시적으로 제공된 것인데, 이는 본 개시내용의 취지 및 범주 내에서 다양한 변화 및 변형이, 본 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문이란 사실을 이해해야 한다.
도 1. 본원에 기재된 화합물의 예시적 예.
도 2. 본원에 기재된 화합물의 예시적 예.
도 3. 본원에 기재된 화합물의 예시적 예.
도 4. 본원에 기재된 화합물의 예시적 예.
도 5. 본원에 기재된 화합물의 예시적 예.
도 6. 본원에 기재된 화합물의 예시적 예.
도 7. 본원에 기재된 화합물의 예시적 예.
도 8. 본원에 기재된 화합물의 예시적 예.
도 9. 본원에 기재된 화합물의 예시적 예.
도 10. 본원에 기재된 화합물의 예시적 예.
도 11. 본원에 기재된 화합물의 예시적 예.
발명의 상세한 설명
리소인지질 (예컨대 리소포스파티드산 (LPA))은 세포 증식, 분화, 생존, 이동, 부착, 침습 및 형태발생을 포함한 기본적인 세포 기능에 영향을 미친다. 이들 기능은 신경발생, 혈관신생, 상처 치유, 면역 및 발암을 포함한 다수의 생물학적 과정에 영향을 미친다.
LPA는 자가분비 및 주변분비 방식으로 특이적 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 세트를 통하여 작용한다. 그의 동족 GPCR (LPA1, LPA2, LPA3, LPA4, LPA5, LPA6)과 결합하는 LPA는 세포내 신호 전달 경로를 활성화시켜 다양한 생물학적 반응을 생성시킨다.
LPA는 생물학적 이펙터 분자로서 역할을 갖고, 광범위한 생리학적 작용, 예컨대 혈압, 혈소판 활성화 및 평활근 수축에 대한 효과, 및 세포 성장, 세포 라운딩 (rounding), 신경돌기 후퇴, 및 액틴 스트레스 섬유 형성 및 세포 이동을 포함하는 다양한 세포 효과를 갖는다. 이러한 LPA의 효과는 주로 매개된 수용체이다.
LPA를 이용한 LPA 수용체의 활성화는 일정 범위의 하류 신호 전달 캐스케이드를 매개한다. 실제적 경로 및 실현된 종점은 수용체 활용, 세포형, 수용체 또는 신호 전달 단백질의 발현 수준, 및 LPA 농도를 포함하는 일정 범위의 변수에 좌우된다. 거의 모든 포유동물 세포, 조직 및 기관은 몇 가지 LPA-수용체 하위유형과 공발현되는데, 이는 LPA 수용체가 협동 방식으로 신호를 전달한다는 것을 나타낸다. LPA1, LPA2 및 LPA3은 고 아미노산 서열 유사성을 공유한다.
LPA는 증식, 이동, 분화 및 수축을 포함하여, 상처 치유에 있어서 섬유모세포의 다수의 중요한 기능을 조절한다. 개방성 상처를 메우기 위해서는 섬유모세포 증식이 상처 치유에 요구된다. 대조적으로, 섬유증은 ECM 및 염증유발 시토카인을 활동적으로 합성하는 근섬유모세포의 강렬한 증식과 축적을 특징으로 한다. LPA는 상처 치유에 있어서 중요한 세포형의 증식을 증가시키거나 또는 억제할 수 있다.
조직 손상은 복잡한 일련의 숙주 상처-치유 반응을 개시하는데, 이것이 성공적일 경우에는, 이들 반응이 정상 조직 구조 및 기능을 복원시킨다. 그렇치 않을 경우에는, 이들 반응이 조직 섬유증과 기능 상실을 유발시킬 수 있다.
수많은 근이영양증은 근육계의 점진적인 쇠약 및 소모를 특징으로 하고, 광범위한 섬유증을 특징으로 한다. 배양된 근육모세포를 LPA로 처리하면 결합 조직 성장 인자 (CTGF)의 상당한 발현이 유도되는 것으로 밝혀졌다. CTGF는 연속해서, 콜라겐, 피브로넥틴 및 인테그린 발현을 유도시키고, 이들 근육모세포의 탈분화를 유도시킨다. 다양한 세포형을 LPA로 처리하면, 재생 가능하고 높은 수준의 CTGF가 유도된다. CTGF는 TGFβ와 병행해서 하류 신호 전달하는, 섬유증 촉진 시토카인이다.
LPA 및 LPA1은 폐 섬유증에 있어서 중요한 병원성 역할을 한다. 섬유모세포 화학유인물질 활성은 폐 섬유증 환자의 폐에서 중요한 역할을 한다. LPA1-수용체 자극의 섬유증 촉진 효과는, 둘 다 섬유증 촉진 사건인 LPA1-수용체-매개 혈관 누출 및 증가된 섬유모세포 동원에 의해 설명된다. LPA-LPA1 경로는 IPF에서 섬유모세포 이동 및 혈관 누출을 매개하는 데 일정 역할을 한다. 최종 결과는 이러한 섬유증 상태를 특징지우는 이상한 치유 과정이다.
LPA-LPA2 경로는 폐 섬유증에서 TGF-β 경로의 활성화에 기여한다. 일부 실시양태에서, LPA2를 억제하는 화합물은 폐 섬유증을 치료하는데 있어서 효능을 나타낸다. 일부 실시양태에서, LPA1 및 LPA2 둘 다를 억제하는 화합물은 LPA1 또는 LPA2 만을 억제하는 화합물과 비교해서 폐 섬유증을 치료하는데 있어서 개선된 효능을 나타낸다.
LPA 및 LPA1은 신 섬유증의 병인에 관여한다. LPA1 수용체에 대한 효과가 없는 마우스 LPA1 (-/-)에서, 신 섬유증의 발생이 상당히 감쇠되었다. LPA 수용체 길항제 Ki16425로 처리한 일측성 요관 폐쇄 (UUO; 신 섬유증의 동물 모델) 마우스는 LPA1 (-/-) 마우스와 상당히 유사하였다.
LPA는 간 질환 및 섬유증에 밀접한 영향을 미친다. 혈장 LPA 수준 및 혈청 자가독소는 섬유증 증가와 상관하여 간 손상의 동물 모델 및 간염 환자에서 상승된다. LPA는 또한, 간 세포 기능을 조절한다. LPA1 및 LPA2 수용체는 마우스 간 성상 세포에 의해 발현되고, LPA는 간 근섬유모세포의 이동을 자극한다.
LPA는 안구에서의 상처 치유에 관여한다. LPA1 및 LPA3 수용체는 정상 토끼 각막 상피 세포, 각막간질세포 및 내피 세포에서 검출 가능하고, LPA1 및 LPA3 발현은 손상 후 각막 상피 세포에서 증가된다.
LPA는 토끼 안구의 누선 유체 및 방수(aqueous humor)에 존재하고, 이들 수준은 토끼 각막 손상 모델에서 증가된다.
LPA는 토끼 각막 내피 및 상피 세포에서 액틴 스트레스 섬유 형성을 유도시키고, 수축 각막 섬유모세포를 촉진시킨다. LPA는 또한 인간 망막 색소성 상피 세포의 증식을 자극한다.
LPA는 심근경색 및 심장 섬유증에 관련된다. 혈청 LPA 수준은 심근경색 (MI) 후에 환자에서 증가되고, LPA는 래트 심장 섬유모세포에 의한 콜라겐 생성 (섬유증) 및 증식을 자극한다. LPA1 및 LPA3 수용체는 둘 다 인간 심장 조직에서 고도로 발현된다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 기관 또는 조직의 섬유증을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "섬유증" 또는 "섬유화 장애"는 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적 축적 및/또는 증가된 섬유모세포 동원과 연관되는 상태를 지칭하고, 이에는 개별적 기관 또는 조직, 예컨대 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 흉막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
섬유증을 수반하는 예시적인 질환, 장애 또는 상태는 섬유증과 연관된 폐 질환, 예를 들어 특발성 폐 섬유증, 전신 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 경피증, 루푸스, 잠재성 섬유화 폐포염에 속발성인 폐 섬유증, 방사선 유발 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 경피증, 만성 천식, 규폐증, 석면 유발 폐 또는 흉막 섬유증, 급성 폐 손상 및 급성 호흡 곤란 (박테리아성 폐렴 유도형, 외상 유도형, 바이러스성 폐렴 유도형, 인공 호흡기 유도형, 비-폐 패혈증 유도형 및 흡인 유도형 포함); 손상/섬유증 (신장 섬유증)과 연관된 만성 신병증, 예를 들어 전신 염증성 질환, 예컨대 루푸스 및 경피증에 속발성인 사구체신염, 당뇨병, 사구체 신장염, 국소성 분절성 사구체 경화증, IgA 신병증, 고혈압, 동종이식편 및 알포트; 소화관 섬유증, 예를 들어 경피증, 및 방사선 유발 소화관 섬유증; 간 섬유증, 예를 들어 경변증, 알콜 유발 간 섬유증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 담관 손상, 원발성 담즙성 간경변증, 감염 또는 바이러스 유발 간 섬유증 (예를 들어, 만성 HCV 감염), 및 자가면역성 간염; 두경부 섬유증, 예를 들어 방사선 유도형; 각막 반흔형성, 예를 들어, 라식 (레이저 각막절삭가공성형술), 각막 이식, 및 섬유주절제술; 비후성 반흔형성 및 켈로이드, 예를 들어 화상 유도형 또는 외과적; 및 다른 섬유증 질환, 예를 들어 사르코이드증, 경피증, 척수 손상/섬유증, 골수섬유증, 혈관 재협착, 아테롬성동맥경화증, 동맥경화증, 베게너 육아종증, 혼합 결합 조직 질환, 및 페이로니 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 하기의 비-제한적 예시적 질환, 장애 또는 상태 중 한 가지로 인해 고통받고 있는 포유동물은 화학식 I의 화합물을 이용한 요법으로부터 이득일 것이다: 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 심장 질환, 혈관염, 반흔 조직의 형성, 재협착, 정맥염, COPD (만성 폐쇄성 폐 질환), 폐고혈압, 폐 섬유증, 폐 염증, 장 유착, 방광 섬유증 및 방광염, 비도의 섬유증, 부비동염, 호중구에 의해 매개된 염증, 및 섬유모세포에 의해 매개된 섬유증.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 피부과 장애를 치료하기 위해 사용된다. 피부과 장애는 피부의 증식성 또는 염증성 장애, 예컨대 아토피성 피부염, 수포성 장애, 콜라겐증, 건선, 건선 병변, 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 두드러기, 장미증, 상처 치유, 반흔형성, 비후성 반흔형성, 켈로이드, 가와사키 질환, 장미증, 쇼그렌-라르슨 증후군, 두드러기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
LPA는 조직 손상 후 방출된다. LPA1은 신경병증성 통증의 개시에 일정 역할을 한다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 통증을 치료하는데 사용된다. 한 측면에서, 통증은 급성 통증 또는 만성 통증이다. 또 다른 측면에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 또 다른 측면에서, 통증은 암 통증이다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 섬유근육통을 치료하는데 사용된다.
리소인지질 수용체 신호 전달은 암의 병인에서 일정 역할을 한다. 리소포스파티드산 (LPA) 및 그의 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR) LPA1, LPA2 및/또는 LPA3은 몇 가지 유형의 암 발생에 일정 역할을 한다.
LPA는 세포의 운동 및 침습을 증가시킴으로써 종양형성에 기여한다. LPA는 난소암의 개시 또는 진행과 관련되어 왔다. LPA는 난소암 환자의 복수액에 상당한 농도 (2 내지 80 μM)로 존재한다. LPA 수용체 (LPA2 및 LPA3)는 또한 정상 난소 표면 상피 세포와 비교해서 난소암 세포에서 과다발현된다. LPA는 또한 전립선암, 유방암, 흑색종, 두경부암, 장암 (결장직장암), 갑상선암, 교모세포종 및 다른 암의 개시 또는 진행과 관련되어 왔다.
LPA 수용체는 췌장암 세포주 Ki16425에 의한 이동 및 침습 둘 다를 매개하고, LPA1-특이적 siRNA는 췌장암 환자로부터의 복수액 (복수) 및 LPA에 반응하여 시험관내 이동을 효과적으로 차단시켰으며; 또한, Ki16425는 고도의 복막 전이성 췌장암 세포주의 LPA-유도형 및 복수-유도형 침습 활성을 차단시켰다 (문헌 [Yamada et al, J. Biol . Chem., 279, 6595-6605, 2004]).
결장직장 암종 세포주는 혈관신생 인자의 생성 및 세포 이동에 의해 LPA에 대한 반응 및 LPA1 mRNA의 상당한 발현을 나타낸다. LPA 수용체의 과다발현은 갑상선암의 발병기전에 일정 역할을 한다. LPA3은 전립선암 세포의 자가분비 증식을 유도시킬 수 있는 LPA의 능력에 따라서 전립선암 세포로부터 최초로 클로닝하였다.
LPA는 다수의 유형의 암에서 암 진행에 있어서 자극적 역할을 한다. LPA는 전립선암 세포주의 증식으로부터 생성되고 이러한 증식을 유도시킨다. LPA는 LPA1 신호 전달을 통하여 혈관신생 인자의 분비, 인간 결장 암종 DLD1 세포 증식, 이동 및 부착을 유도시킨다. 다른 인간 결장 암종 세포주 (HT29 및 WiDR)에서, LPA는 혈관신생 인자의 분비 및 세포 증식을 증강시킨다. 다른 결장암 세포주에서 LPA2 및 LPA3 수용체 활성화로 인해, 세포가 증식된다. LPA1은 골 전이에 관련된다 (문헌 [Boucharaba et al ., Proc . Natl . Acad . Sci USA, 103, 9643-9648, 2006]).
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 암을 치료하는데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 악성 및 양성 증식성 질환을 치료하는데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 종양 세포의 증식, 암종의 침습 및 전이, 흉막 중피종 또는 복막 중피종, 암 통증, 골 전이를 예방 또는 저하시키기 위해 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제 (여기서, 제2 치료제는 항암제임)를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법이 또한 사용된다.
암의 유형은 전이를 수반하거나 또는 수반하지 않은 질환의 임의의 병기에서의 고형 종양 (예컨대 방광, 장, 뇌, 유방, 자궁내막, 심장, 신장, 폐, 림프 조직 (림프종), 난소, 췌장 또는 다른 내분비 기관 (갑상선), 전립선, 피부 (흑색종 또는 기저 세포암)) 또는 혈액 종양 (예컨대 백혈병)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, LPA는 호흡기 질환의 발병기전에 기여한다. LPA의 염증유발 효과는 비만 세포의 탈과립화, 평활근 세포의 수축, 및 수지상 세포로부터의 시토카인의 방출을 포함한다. LPA는 인간 기관지 상피 세포로부터의 IL-8의 분비를 유도시킨다. IL-8은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 사르코이드증 및 급성 호흡 곤란 증후군 환자로부터의 BAL 유체 내에 증가된 농도로 발견되고, Il-8은 천식의 기도 염증 및 기도 재형성을 악화시키는 것으로 밝혀졌다. LPA1, LPA2 및 LPA3 수용체는 모두 LPA-유도된 IL-8 생성에 기여하는 것으로 밝혀졌다.
LPA를 생체내 투여하면 기도 과민반응, 가려움-할큄 반응, 호산구 및 호중구의 침윤 및 활성화, 혈관 재형성 및 침해수용성 굴근 반응이 유도된다. LPA는 또한, 마우스 및 래트 비만 세포로부터의 히스타민 방출을 유도시킨다. 한 측면에서, LPA의 효과는 LPA1 및/또는 LPA3을 통하여 매개된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 다양한 알레르기성 장애를 치료하는데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 호흡기 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 천식을 치료하는데 사용된다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 만성 천식을 치료하는데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "호흡기 질환"은 호흡에 관여하는 기관, 예컨대 코, 인후, 후두, 유스타키오관, 기관(trachea), 기관지, 폐, 관련 근육 (예를 들어, 횡경막 및 늑간) 및 신경에 영향을 미치는 질환을 지칭한다. 호흡기 질환은, 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 알레르기성 (외인성) 천식, 비-알레르기성 (내인성) 천식, 급성 중증 천식, 만성 천식, 임상 천식, 야간 천식, 알레르겐-유발 천식, 아스피린-과민성 천식, 운동-유발 천식, 등탄산가스성 과호흡, 소아 발병 천식, 성인 발병 천식, 기침 이형 천식, 직업성 천식, 스테로이드 저항성 천식, 계절성 천식, 계절성 알레르기성 비염, 통년성 알레르기성 비염, 만성 기관지염 또는 기종을 비롯한 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증 및 저산소증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료 또는 예방하는데 있어서 화학식 I의 화합물의 용도가 제시된다. 또한, 만성 폐쇄성 폐 질환은 만성 기관지염 또는 기종, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증 및/또는 기도 염증 및 낭성 섬유증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
신경계는 LPA1 발현에 대한 주요 위치이다. 한 측면에서, 포유동물에서 신경계 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 제공된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "신경계 장애"는 알츠하이머 질환, 뇌 부종, 뇌 허혈, 졸중, 다발성 경화증, 신경병증, 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 망막 허혈, 수술 후 인지 기능장애, 편두통, 말초 신경병증/신경병증성 통증, 척수 손상, 뇌 부종 및 두부 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기존의 혈관계로부터의 새로운 모세혈관 네트워크의 형성인 혈관신생은 정상적으로, 상처 치유, 조직 성장, 및 허혈성 손상 후 심근 혈관신생에서 유발된다. 펩티드 성장 인자 및 리소인지질은 혈관 내피 세포 (VEC) 및 주변 혈관 평활근 세포 (VSMC)의 협조된 증식, 이동, 부착, 분화 및 어셈블리를 제어한다. 한 측면에서, 혈관신생을 매개하는 과정의 조절이상은 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 종양 성장, 류마티스 관절염 및 당뇨병성 망막병증을 유발시킨다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은, 부정맥 (심방 또는 심실 또는 둘 다); 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증; 협심증; 심장 율동 장애; 심근 허혈; 심근경색; 심장 또는 혈관 동맥류; 혈관염; 졸중; 사지, 기관 또는 조직의 말초 폐쇄성 동맥 질환; 뇌, 심장, 신장, 또는 다른 기관 또는 조직의 허혈 후 재관류 손상; 내독소성, 수술 또는 외상성 쇼크; 고혈압, 판막성 심장 질환, 심부전, 비정상적 혈압; 쇼크; 혈관수축 (편두통과 연관된 것 포함); 단일 기관 또는 조직에 국한된 혈관 비정상, 염증, 기능부전을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 포유동물에서 심혈관 질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 의약을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 혈관수축, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증 심근 허혈, 심근경색, 대동맥류, 혈관염 및 졸중을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에는 레이노 현상을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 심근 허혈 후 심장 재관류 손상 및/또는 내독소성 쇼크를 저하시키는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관 수축을 저하시키는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈압 상승을 저하 또는 예방하는 방법이 제공된다.
LPA는 다양한 염증/면역 질환과 연관이 있다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 염증을 치료 또는 예방하기 위해 사용된다. 한 측면에서, LPA1 및/또는 LPA3의 길항제는 포유동물에서 염증/면역 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된다.
염증/면역 장애의 예는 건선, 류마티스 관절염, 혈관염, 염증성 장 질환, 피부염, 골관절염, 천식, 염증성 근육 질환, 알레르기성 비염, 질염, 간질성 방광염, 경피증, 습진, 동종 또는 이종 이식 (기관, 골수, 줄기 세포, 및 다른 세포 및 조직) 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환, 홍반성 루푸스, 염증성 질환, 제I형 당뇨병, 폐 섬유증, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염 (예를 들어, 하시모토 (Hashimoto) 및 자가면역성 갑상선염), 중증 근무력증, 자가면역성 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 낭성 섬유증, 만성 재발성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 알레르기성 결막염 및 아토피성 피부염을 포함한다.
한 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여함으로써, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태가 일단 임상적으로 명백해지면, 이러한 질환 또는 상태를 치료, 예방 역전시키거나, 이러한 질환 또는 상태의 진행을 중지시키거나 또는 느리게하거나, 또는 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태와 연관되거나 또는 이와 관계된 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 투여 시간에 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 이미 갖고 있거나, 또는 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태가 발생할 위험에 놓여있다.
특정 측면에서, 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 호산구 및/또는 호염기구 및/또는 수지상 세포 및/또는 호중구 및/또는 단핵구 및/또는 T-세포 동원을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
특정 측면에서, 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 방광염, 예를 들어 간질성 방광염을 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에 따라서, 본원에 기재된 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 환자가 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태로 인해 고통받고 있는지 아닌지를 진단 또는 결정하는 것과, 환자가 상기 치료에 대해 반응하는지 아닌지를 결정하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 본원에는 하나 이상의 LPA 수용체 (예를 들어, LPA1, LPA2, LPA3)의 길항제이고, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 반흔형성, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐고혈압, 간질성 폐 섬유증, 관절염, 알레르기, 건선, 염증성 장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 졸중, 암, 통증, 증식성 장애 및 염증성 상태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 하나 이상의 LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환으로 인해 고통받고 있는 환자를 치료하기 위해 사용되는, 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 전구약물 및 제약상 허용되는 용매화물이 제공된다. 일부 실시양태에서, LPA-의존성 상태 또는 질환은 절대적 또는 상대적 과량의 LPA가 존재하고/하거나 관찰되는 상태 또는 질환을 포함한다.
상기 언급된 임의의 측면에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태는 기관 섬유증, 천식, 알레르기성 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐고혈압, 폐 또는 흉막 섬유증, 복막 섬유증, 관절염, 알레르기, 암, 심혈관 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 심근경색, 동맥류, 졸중 및 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 각막 수술, 예컨대 각막절삭가공성형술 (라식) 또는 백내장 수술에 의해 유발된 각막 민감성 질환, 각막 변성에 의해 유발된 각막 민감성 질환, 및 이로 인해 유발된 건성안 증상을 개선시키기 위해 사용된다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 안구 염증 및 알레르기성 결막염, 춘계 각결막염 및 유두상 결막염을 치료 또는 예방하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제시된다.
한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 쇼그렌 질환 또는 건성안을 수반한 염증성 질환을 치료 또는 예방하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제시된다.
한 측면에서, LPA 및 LPA 수용체 (예를 들어, LPA1)는 골관절염의 발병기전에 관련된다. 한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 골관절염을 치료 또는 예방하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제시된다.
한 측면에서, LPA 수용체 (예를 들어, LPA1, LPA3)는 류마티스 관절염의 발병기전에 기여한다. 한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제시된다.
한 측면에서, LPA 수용체 (예를 들어, LPA1)는 지방형성에 기여한다. 한 측면에서, 본원에는 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 1회 이상 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 지방 조직 형성을 촉진시키는데 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도가 제시된다.
화합물
한 측면에서, 본원에는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 -CO2RD, -C(=O)NHSO2RE, -C(=O)N(RD)2, -CN 또는 테트라졸릴이고;
RD는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
RE는 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 페닐이고;
L2는 부재하거나, 또는 -C(=O)-, -N(RD)-, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 R12로 치환되고, 여기서 R12는 F, C1-C4알킬, -OH 또는 -ORD이고;
고리 A는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환되고, 각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되고;
L4는 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4는 R13으로 치환되고, 여기서 R13은 F, C1-C4알킬, -OH 또는 -ORD이고;
R5는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 RA는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 RB는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; p는 0, 1 또는 2이고; r은 1, 2, 3 또는 4이다.
임의의 및 모든 실시양태의 경우, 치환기는 열거된 대체물의 하위세트 중으로부터로부터 선택된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R1은 -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2RE이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2RD이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CO2H이다. 일부 실시양태에서, R1은 -C(=O)NHSO2RE이다. 일부 실시양태에서, RE는 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, RE는 -CH3 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, RD는 H, -CH3 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, RD는 H이다.
일부 실시양태에서, R5는 C1-C4알킬이다. 일부 실시양태에서, R5는 H, -CH3 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CH3 또는 -CH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R5는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, R5는 H이다.
일부 실시양태에서, L2는 부재하거나, 또는 -C(=O)-, -N(RD)-, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 R12로 치환된다. 일부 실시양태에서, L2는 -N(RD)-, 치환 또는 비치환된 C1-C2 알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 C1-C2 헤테로알킬렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 R12로 치환된다. 일부 실시양태에서, L2는 -N(H)-, -N(CH3)-, 치환 또는 비치환된 메틸렌, 또는 치환 또는 비치환된 에틸렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 R12로 치환된다. 일부 실시양태에서, L2는 -N(H)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 치환 또는 비치환된 메틸렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 R12로 치환된다.
일부 실시양태에서, L2는 결합, C1-C4 알킬렌, -C(=O)-, -CH(OH)-, -CH(ORD)-, -CH2CH(OH)-, - CH2CH(ORD)-, -CH2S-, -CH2S(O)-, -CH2S(O)2-, -SCH2-, - S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -S(O)2CH2-, -N(H)-, -CH2N(H)- 또는 -N(H)CH2-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, L2는 부재하거나, 또는 -C(=O)-, -NH-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-, -CH(ORD)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORD)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORD)CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -NH-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -CH(ORD)-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -NH-, -N(CH3)-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -NH-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -CH(ORD)-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)- 또는 -CH(ORD)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2- 또는 -CH(OH)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH(OH)-이다. 일부 실시양태에서, L2는 -CH2-이다.
일부 실시양태에서, R12는 F, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R12는 -CH3 또는 -OH이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2RE이고; L2는 부재하거나, 또는 -C(=O)-, -NH-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-, -CH(ORD)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORD)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORD)CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고; L4는 부재하거나, 또는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)- 또는 -CH(OH)CH2-이고; R5는 -H, -CH3 또는 -CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, 각각의 RA는 독립적으로 할로겐, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 및 -OCH2CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RA는 할로겐, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다.
일부 실시양태에서, 각각의 RB는 독립적으로 할로겐, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 및 -OCH2CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 RB는 할로겐, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다.
일부 실시양태에서, 각각의 RC는 할로겐, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3 또는 -CH2N(CH3)2이다. 일부 실시양태에서, 각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 및 -OCH2CH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, m은 0 또는 1이고; n은 0 또는 1이고; r은 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, m은 0이다. 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다. 일부 실시양태에서, r은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시양태에서, r은 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, r은 1이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 C1-C4헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 C3-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 고리이고, 여기서 기 -L2 및 -L4-는 고리 A 상에서 1,2-관계 (즉, 오르토 관계)로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 고리이고, 여기서 기 -L2 및 -L4-는 고리 A 상에서 1,3-관계 (즉, 메타 관계)로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 고리이고, 여기서 기 -L2 및 -L4-는 고리 A 상에서 1,4-관계 (즉, 파라 관계)로 존재한다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 비치환되거나 또는 R14로 일치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 비치환된다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 R14로 일치환된다.
일부 실시양태에서, L4는 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 메틸렌, 또는 치환 또는 비치환된 에틸렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4가 R13으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L4는 부재한다. 일부 실시양태에서, L4는 치환 또는 비치환된 메틸렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4가 R13으로 치환된다. 일부 실시양태에서, L4는 치환 또는 비치환된 에틸렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4가 R13으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R13은 F, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다. 일부 실시양태에서, R13은 -CH3이다.
일부 실시양태에서, L4는 부재하거나, 또는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
일부 실시양태에서, L2는 -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고; 고리 A는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환되고; L4는 부재하거나, 또는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고; R5는 -CH3이고; r은 1이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 페닐이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 C1-C4헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 푸라닐, 치환 또는 비치환된 티에닐, 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴, 또는 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 및 -OCH2CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R14는 할로겐, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -OH 및 -CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R14는 할로겐, -OH 또는 -CH3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R14는 독립적으로 할로겐 및 -CH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00006
이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 C3-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 피리디닐렌, 치환 또는 비치환된 피리다지닐렌, 치환 또는 비치환된 피리미디닐렌, 치환 또는 비치환된 피라지닐렌 또는 치환 또는 비치환된 트리아지닐렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 치환 또는 비치환된 피리디닐렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00007
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 구조를 갖는다:
<화학식 II>
Figure pct00008
일부 실시양태에서, R1은 -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2RE이고; RD는 H 또는 C1-C4 알킬이고; RE는 C1-C4 알킬이고; L2는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH(OH)-이고; 고리 A는 1 내지 4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 C1-C4헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 R14로 치환되고, R14는 할로겐, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고; L4는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고; p는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, R1은 -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2RE이고; RD는 H 또는 C1-C4알킬이고; RE는 C1-C4알킬이고; L2는 -NH-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고; 고리 A는 치환 또는 비치환된 피리디닐렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 R14로 치환되고, R14는 할로겐, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCF3, -OCH3 또는 -OCH2CH3이고; L4는 부재하거나, 또는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고; p는 0 또는 1이다.
일부 실시양태에서, p는 0, 1 또는 2이다. 일부 실시양태에서, p는 0 또는 1이다. 일부 실시양태에서, p는 0이다. 일부 실시양태에서, p는 1이다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00009
는 페닐, 2-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-시아노페닐, 3-시아노페닐 또는 4-시아노페닐이다.
일부 실시양태에서, -L2-는 표(들) 1, 2 및/또는 3에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, -L4-는 표(들) 1, 2 및/또는 3에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 표(들) 1, 표 2 및/또는 3에 기재된 바와 같다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00010
는 표(들) 1, 2 및/또는 3에 정의된 바와 같은 R2이다.
다양한 변수에 대해 상기 언급된 기의 임의의 조합이 본원에 고려된다. 본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 표 1 내지 3 및 도 1 내지 11에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
화합물의 합성
본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 방법과 조합하여, 당업계에 공지된 방법을 이용하거나 또는 표준 합성 기술을 이용하여 합성한다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 다양할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성에 사용된 출발 물질은 합성되거나 또는 예컨대, 시그마-알드리치, 플루카, 아크로스 오가닉스, 알파 에이사 등에 제한되지는 않는 상업적 공급원으로부터 수득된다. 본원에 기재한 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 다른 관련 화합물은 본원 또는 문헌 [March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992)]; [Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)], 및 [Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)]에 발견된 것을 포함하는 것들에 기재된 기술 및 물질을 이용하여 합성한다. 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법은 본원에 제공된 바와 같은 화학식 내에 발견된 다양한 모이어티들을 도입하기에 적절한 시약 및 조건을 이용함으로써 변형될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 1에서 요약된 합성 단계로 시작한다.
<반응식 1>
Figure pct00016
한 측면에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 합성은 알킬 아세토아세테이트와 메틸아민이 반응하여 구조 1-II의 화합물을 제공하는 반응으로 시작한다. 구조 1-II의 화합물은 치환 또는 비치환된 4-할로-벤조일 클로라이드 (구조 1-III)와 반응하여 구조 1-IV의 화합물을 제공한다. 구조 1-IV의 화합물을 히드록실 아민 및 아세트산으로 처리하여 구조 1-V의 이속사졸을 제공한다. 구조 1-V의 이속사졸의 에스테르 기를 가수분해하여 구조 1-VI의 카르복실산을 제공한다. 구조 1-VII의 히드록시 화합물의 존재 하의 구조 1-VI의 카르복실산의 쿠르티우스 재배열은 구조 1-VIII의 카르바메이트 화합물을 제공한다. tert-부톡시카르보닐 기의 탈보호는 구조 1-IX의 아민을 제공하고, 이를 화학식 I의 화합물로 추가로 관능화시킨다. 일부 실시양태에서, 1-V의 화합물을 알콜로 환원시킨 후, 화학식 I의 화합물로 추가로 관능화시킨다.
일부 실시양태에서, 화합물은 반응식 2에서 요약된 바와 같이 제조한다.
<반응식 2>
Figure pct00017
일부 실시양태에서, 구조 2-I의 화합물은 보론산 유도체 3-III와 팔라듐-촉매화 커플링하여 구조 2-II의 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, R은 -NH2, -NHCO2알킬, -CO2알킬, -CH2OH, -CH2CN, -CH2Br, -C(=O)H, -CH2N3, -CO2NHNH2, -CH2CO2NHNH2이거나 또는 본원에 기재된 바와 같이 변환되어 L2를 제공할 수 있는 임의의 다른 적합한 기이다. 이어서, 구조 2-II의 화합물을 이용하여 구조 2-III의 화합물을 제공한다. 선택적으로, 구조 2-I의 화합물은 유도체화되어, 구조 2-IV의 화합물을 제공하는데, 이후 화합물 3-III와 커플링 반응하여 구조 2-III의 화합물을 제공한다. 반응식 2에서 R2는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
2-I에서 2-IV로 또는 2-II에서 2-III로의 변환을 위한 적합한 반응은 친핵성 치환 반응 (여기서 R은 적합한 이탈기를 포함함), 유기금속 화학 반응, 환원성 아미노화 반응, 고리화첨가 반응 (예를 들어, 휘스겐-샤프리스 고리화첨가) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예에 요약된 바와 같이 합성된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택된다.
보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [Greene and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999] 및 [Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994] (상기 개시 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
화합물의 추가 형태
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 보유하고 있고, 각각의 입체 중심은 R 또는 S 배위로 독립적으로 존재한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체는 원하는 경우에, 입체선택적 합성 및/또는 키랄 크로마토그래피 칼럼에 의한 입체이성질체의 분리와 같은 방법에 의해 수득된다.
본원에 기재된 방법 및 제제는 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 N-옥시드 (적절한 경우에), 결정질 형태 (다형체로서 공지되기도 함), 무정형 상, 및/또는 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 동일 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 대사물 및 활성 대사물의 사용을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본원에서 제시된 화합물의 범주에 포함된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 제약상 허용되는 용매와의 용매화 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화 형태로 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전구약물로서 제조된다. "전구약물"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 작용제를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여시, 전구약물은 상기 화합물의 생물학상, 제약상 또는 치료상 활성 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 상기 화합물의 생물학상, 제약상 또는 치료상 활성 형태로 효소적으로 대사된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 방향족 고리 일부 상의 부위는 다양한 대사 반응에 대해 감수성이다. 적절한 치환기를 이러한 방향족 고리 구조 상에 혼입하면, 이러한 대사 경로가 저하, 최소화 또는 없어질 것이다. 구체적 실시양태에서, 대사 반응에 대한 방향족 고리의 감수성을 감소 또는 없애기에 적절한 치환기는, 단지 예로서, 중수소, 할로겐 또는 알킬 기이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소에 의해 표지되거나, 또는 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 또 다른 기타 수단에 의해 표지된다.
한 측면에서, 중수소와 같은 동위원소로 치환시키면, 더 큰 대사 안정성, 예컨대 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소로부터 비롯되는 특정의 치료 이점이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이 "제약상 허용되는"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 폐기하지 않고 비교적 무독성인 물질, 예컨대 담체 또는 희석제를 지칭하는데, 즉 이러한 물질은 이것이 함유되어 있는 조성물의 임의의 성분과 해로운 방식으로 상호 작용하지 않거나 또는 바람직하지 못한 생물학적 효과를 유발시키지 않으면서 개체에게 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 화학식 I의 화합물을 산과 반응시킴으로써 수득하였다. 제약상 허용되는 염은 또한, 화학식 I의 화합물을 염기와 반응시켜 염을 형성함으로써 수득하였다.
본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 형성되고/되거나 이러한 염으로서 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 유형은 (1) 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기 산 (예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산 등), 또는 유기 산 (예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 말델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 발프로산 등)과 반응시킴으로써 형성되는 산 부가염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온 (예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토류 이온 (예를 들어 마그네슘 또는 칼슘) 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 때 형성되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에서, 본원에 기재된 화합물은 예컨대, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민에 제한되지 않는 유기 염기와 연계될 수 있다. 다른 경우에, 본원에 기재된 화합물은 예컨대, 아르기닌, 리신 등에 제한되지 않는 아미노산과 염을 형성할 수 있다. 산성 양성자를 포함하는 화합물과 염을 형성하기 위해 사용된, 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 제조된다.
제약상 허용되는 염에 대한 기준은 그의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하고, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 결정화 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되고, 알콜레이트는 용매가 알콜인 경우에 형성된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적상, 비용매화 형태와 등가인 것으로 간주된다.
본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물은 무정형 형태, 제분된 형태 및 나노-미립자 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 형태일 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 다형체로서 공지되기도 한 결정질 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다.
특정 용어
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 포함한 본 출원에서 사용된 하기 용어는 하기에 제공된 정의를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용되는 바와 같이, 문맥상 명확하게 다른 지시가 없는 한, 단수 형태는 복수 대상을 포함한다는 것을 주목해야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 분광분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 이용된다. 본 출원에서, "또는" 또는 "및"은 달리 언급되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함한" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하는", 및 "포함되는"의 사용은 제한적이지 않다. 본원에서 사용된 섹션의 머릿글은 단지 구성상의 목적을 위한 것이지, 기재된 사항을 제한하는 것으로 간주해서는 안된다.
"알킬"은 지방족 탄화수소를 지칭한다. 알킬은 포화 또는 불포화될 수 있다. 알킬은 포화되든지 또는 불포화되든지 간에, 분지형 알킬 또는 직쇄 알킬이다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 3급 부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 알릴, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 언급된 1가 알킬 기 중 임의의 것은 알킬로부터 제2 수소 원자의 추출에 의한 알킬렌일 수 있다. 한 측면에서, 알킬렌은 C1-C6알킬렌이다. 또 다른 측면에서, 알킬렌은 C1-C4알킬렌이다. 전형적인 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전형적인 알킬렌 기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 지칭한다 (여기서, 알킬은 본원에 정의된 바와 같음).
"시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로프로페닐, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 또는 시클로헥세닐을 지칭한다.
용어 "할로", 또는 선택적으로, "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
용어 "플루오로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
용어 "헤테로알킬"은 알킬의 1개 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소 (예를 들어, NH 또는 N알킬), 황 또는 그의 조합으로부터 선택된 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태, 한 측면에서, 헤테로알킬은 알킬의 골격 원자 중 하나가 산소인 알킬 기를 지칭한다. 일부 실시양태, 한 측면에서, 헤테로알킬은 알킬의 골격 원자 중 하나가 NH 또는 N알킬인 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로알킬렌"은 알킬의 1개 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소 (예를 들어 NH 또는 N알킬), 황 또는 그의 조합으로부터 선택된 알킬렌 기를 지칭한다. 한 측면에서, 헤테로알킬렌은 C1-C6헤테로알킬렌이다. 또 다른 측면에서, 헤테로알킬렌은 C1-C4헤테로알킬렌이다. 예시적인 헤테로알킬렌은 -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -OCH2CH2-, -CH2O-, -CH(CH3)O-, -C(CH3)2O-, -CH2CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -SCH2CH2-, -CH2S-, -CH(CH3)S-, -C(CH3)2S-, -CH2CH2S-, -CH2SCH2-, -CH2SCH2CH2-, -CH2CH2SCH2-, -SO2CH2-, -SO2CH(CH3)-, -SO2C(CH3)2-, -SO2CH2CH2-, -CH2SO2-, -CH(CH3)SO2-, -C(CH3)2SO2-, -CH2CH2SO2-, -CH2SO2CH2-, -CH2SO2CH2CH2-, -CH2CH2SO2CH2-, -NHCH2-, -NHCH(CH3)-, -NHC(CH3)2-, -NHCH2CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -C(CH3)2NH-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2-등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴" 또는 선택적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 트리아지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 측면에서, 헤테로아릴은 0 내지 4개의 N 원자를 함유한다. 또 다른 측면에서, 헤테로아릴은 1 내지 3개의 N 원자를 함유한다. 또 다른 측면에서, 헤테로아릴은 0 내지 3개의 N 원자, 0 내지 1개의 O 원자 및 0 내지 1개의 S 원자를 함유한다. 한 측면에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 C1-C5헤테로아릴이다. 한 측면에서, 모노시클릭 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 구조에 따라서, 헤테로아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼 (즉, 헤테로아릴렌 기)일 수 있다.
용어 "헤테로아릴렌"은 2가 헤테로아릴 라디칼을 지칭한다. 상기 언급된 1가 헤테로아릴 기 중 임의의 것은 헤테로아릴 기로부터 제2 수소 원자의 추출에 의한 헤테로아릴렌일 수 있다. 2가 헤테로아릴 라디칼은 2개의 탄소 원자를 통하여, 또는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 통하여, 또는 2개의 헤테로원자를 통하여 부착될 수 있다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 기준이 되는 기가 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, 알킬, 시클로알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 알콕시, 플루오로알콕시, -S-알킬 또는 -S(=O)2알킬로부터 개별적 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3 및 -OCH2CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 상기 언급된 기 중의 1개 또는 2개에 의해 치환된다. 일부 실시양태에서, 치환된 기는 상기 언급된 기 중의 1개에 의해 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 제제, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용되는"은 치료 대상체의 전반적 건강에 지속적인 해로운 영향을 미치지 않는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조절하다"는 단지 예시로서, 표적의 활성을 촉진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 확장시키는 것을 비롯하여, 표적의 활성을 변화시키도록 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조절제"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 지칭한다. 이러한 상호 작용은 효능제, 부분 효능제, 역 효능제 및 길항제의 상호 작용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 조정제는 길항제이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "효능제"는 특이적 수용체와 결합하고 세포 내에서 반응을 촉발시키는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성화제 또는 호르몬 조절제를 지칭한다. 효능제는 동일한 수용체와 결합하는 내인성 리간드 (예컨대, LPA, 프로스타글란딘, 호르몬 또는 신경전달물질)의 작용을 모방한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "길항제"는 또 다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 저하, 억제 또는 방지하는 분자, 예컨대 화합물을 지칭한다. 길항제는 경쟁적 길항제, 비경쟁적 길항제, 경쟁력 없는 길항제, 부분 효능제 및 역 효능제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "LPA-의존성"은 LPA의 부재 하에서 발생되지 않거나 또는 동일한 정도로 발생되지 않는 상태 또는 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "LPA-매개"는 LPA의 부재 하에서 발생될 수도 있지만, LPA의 존재 하에서 발생될 수 있는 상태 또는 장애를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포괄하고, 이는 상기 치료제를 동일하거나 또는 상이한 투여 경로 또는 동시에 또는 상이한 시간에 투여하는 치료 요법을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료받는 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 동일한 정도로 경감시켜 줄, 투여되는 작용제 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 임의의 다른 바람직한 생물학적 시스템의 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 상당한 감소를 제공하는데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적 경우에서 적절한 "유효"량은 단계적 상승 용량 연구와 같은 기술을 이용하여 결정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약 조합물"은 한 가지 초과 활성 성분을 혼합하거나 또는 조합함으로써 야기되는 생성물을 의미하고, 이는 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제 둘 다를, 단일 실재물 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여하는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제를 별개의 실재물로서 특이적 개재 시간 제한 없이 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여하는데, 이러한 투여는 환자의 체내에 2종의 화합물의 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 래트, 마우스, 기니아 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 상태의 하나 이상 증상을 경감, 완화 또는 회복시키거나, 부가 증상을 예방하거나, 질환 또는 상태를 억제하거나, 예를 들어 질환 또는 상태의 발생을 저지하거나, 질환 또는 상태를 경감하거나, 질환 또는 상태의 퇴행을 유발시키거나, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태를 경감하거나, 또는 질환 또는 상태의 증상을 예방적 및/또는 치료적으로 중지시키는 것을 포함한다.
제약 조성물/제제 및 투여 경로
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약 조성물이 되도록 제제화한다. 제약 조성물은 활성 화합물을, 제약상 이용될 수 있는 제제가 되도록 처리하는 것을 촉진시켜 주는 하나 이상의 제약상 허용되는 불활성 성분을 이용하여 통상적인 방식으로 제제화한다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따른다. 본원에 기재된 제약 조성물의 요약은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)] (상기 문헌의 개시내용은 본원에 참고로 포함됨)에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 제약 조성물은 화학식 I의 화합물과 다른 화학적 성분 (즉, 제약상 허용되는 불활성 성분), 예컨대 담체, 부형제, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제, 또는 하나 이상의 그의 조합의 혼합물을 지칭한다. 제약 조성물은 유기체에의 화합물의 투여를 용이하게 한다.
본원에 기재된 제약 제제는 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 수질내 주사, 경막내, 직접적 뇌실내, 복강내, 림프관내, 비내 주사), 비내, 협측, 국소 또는 경피 투여 경로를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다중 투여 경로에 의해 다양한 방식으로 대상체에게 투여 가능하다. 본원에 기재된 제약 제제는 수성 액상 분산액, 자가-유화성 분산액, 고체 용액, 리포솜 분산액, 에어로졸, 고체 투여 형태, 분말, 즉시 방출 제제, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 정제, 캡슐, 환제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 혼합 즉시 및 제어 방출 제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경구로 투여한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 국소적으로 투여한다. 이러한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물을 국소적으로 투여 가능한 다양한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 샴푸, 스크럽, 럽, 도말제, 약용 스틱, 약용 밴드, 밤, 크림 또는 연고가 되도록 제제화한다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 피부에 국소적으로 투여한다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 흡입 투여한다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 비내 투여용으로 제제화한다. 이러한 제제는 비강 스프레이, 비강 미스트 등을 포함한다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 점안제로서 제제화한다.
상기 언급된 임의의 측면에는, 유효량의 화학식 I의 화합물을 (a) 포유동물에게 전신 투여하고/하거나; (b) 포유동물에게 경구로 투여하고/하거나; (c) 포유동물에게 정맥내로 투여하고/하거나; (d) 포유동물에게 흡입 투여하고/하거나; (e) 포유동물에게 비측 투여하고/하거나; (f) 포유동물에게 주사에 의해 투여하고/하거나; (g) 포유동물에게 국소적으로 투여하고/하거나; (h) 포유동물에게 눈 투여에 의해 투여하고/하거나; (i) 포유동물에게 직장으로 투여하고/하거나; (j) 포유동물에게 비-전신 또는 국부 투여하는 추가의 실시양태가 있다.
상기 언급된 임의의 측면에는, (i) 화합물을 1회 투여하거나; (ii) 화합물을 하루 동안 수회분으로 나누어 포유동물에게 투여하거나; (iii) 지속적으로 투여하거나; 또는 (iv) 연속해서 투여하는 추가 실시양태를 포함하여, 유효량의 화합물을 단일 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 있다.
상기 언급된 임의의 측면에는, (i) 화합물을 단일 용량으로서, 지속적 또는 간헐적으로 투여하거나; (ii) 다중 투여 간의 시간이 6시간 마다이거나; (iii) 화합물을 포유동물에게 8시간 마다 투여하거나; (iv) 화합물을 포유동물에게 12시간 마다 투여하거나; (v) 화합물을 포유동물에게 24시간 마다 투여하는 추가 실시양태를 포함하여, 유효량의 화합물을 다중 투여하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 있다. 추가 또는 대안적 실시양태에서, 방법은 약물 휴일을 포함하는데, 화합물의 투여가 일시적으로 중단되거나 또는 투여되는 화합물의 용량이 일시적으로 감소되고; 약물 휴일이 끝날 무렵에, 화합물의 투여를 재개한다. 한 실시양태에서, 약물 휴일 기간은 2일에서 1년까지 다양하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 전신 방식이 아닌 국부로 투여한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소적으로 투여한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전신 투여한다.
일부 실시양태에서, 제약 제제는 정제의 형태이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약 제제는 캡슐의 형태이다.
한 측면에서, 경구 투여를 위한 액체 제제 투여 형태는 수성 경구 분산액, 에멀젼, 용액, 엘릭시르, 겔 및 시럽을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택된 수성 현탁액 또는 용액의 형태이다.
흡입에 의한 투여의 경우에는, 화학식 I의 화합물을 에어로졸, 미스트 또는 분말로서 사용하기 위해 제제화한다.
협측 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 겔의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 경피 투여 형태로서 제조된다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 근육내, 피하 또는 정맥내 주사에 적합한 제약 조성물이 되도록 제제화한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 국소적으로 투여할 수 있고, 국소적으로 투여 가능한 다양한 조성물, 예컨대 용액, 현탁액, 로션, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤, 크림 또는 연고가 되도록 제제화할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 직장 조성물, 예컨대 관장제, 직장 겔, 직장 발포제, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장으로 제제화된다.
투여 방법 및 치료 요법
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 LPA-의존성 또는 LPA-매개 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용된다. 또한, 치료가 필요한 대상체에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 상태를 치료하는 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 활성 대사물, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 치료 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 것을 수반한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치유적 치료를 위해 투여한다. 특정 치료적 적용의 경우, 상기 조성물은 질환 또는 상태의 하나 이상 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지시키기에 충분한 양으로, 질환 또는 상태로 인해 이미 고통받고 있는 환자에게 투여한다. 이러한 용도에 유효한 양은 해당 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 환자의 건강 상태, 중량, 및 약물에 대한 반응, 및 담당 의사의 판단에 좌우된다. 치료 유효량은 단계적 상승 용량 임상 시험을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 방법에 의해 임의로 결정한다.
예방적 적용에서, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물을, 특별한 질환, 장애 또는 상태에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸릴 위험이 있는 환자에게 투여한다.
특정 실시양태에서, 투여되는 약물의 용량은 특정 기간 동안 일시적으로 감소시키거나 또는 일시적으로 중단시킬 수 있다 (즉, "약물 휴일").
성인 인간 치료에 이용된 용량은 전형적으로, 1일 당 0.01 mg 내지 5,000 mg의 범위 또는 1일 당 약 1 mg 내지 약 1,000 mg의 범위이다. 한 실시양태에서, 바람직한 용량은 편리하게는 단일 용량으로 제시되거나 또는 여러 번 나눈 용량으로 제시된다.
환자 선별
LPA-매개 질환 또는 상태의 예방 또는 치료를 수반한 상기 언급된 임의의 측면에는, LPA 수용체 유전자 SNP에 관하여 스크리닝함으로써 환자를 확인하는 것을 포함하는 추가 실시양태가 있다. 환자는 관심 있는 조직에서의 LPA 수용체 발현 증가를 기준으로 하여 추가로 선별할 수 있다. LPA 수용체 발현은 노던 블롯팅 (northern blotting), 웨스턴 (western) 블롯팅, 정량적 PCR (qPCR), 유동 세포측정법, 오토라디오그래피 (소분자 방사성리간드 또는 PET 리간드를 이용함)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 방법에 의해 결정한다. 일부 실시양태에서, 환자는 질량 분광측정법에 의해 측정된 혈청 또는 조직 LPA의 농도를 기준으로 하여 선별한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 마커 (LPA 농도 증가 및 LPA 수용체 발현 증가)의 조합을 기준으로 하여 선별한다.
조합 치료
특정의 경우에, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 또 다른 치료제와 조합해서 투여하는 것이 적절하다.
하나의 구체적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 제2 치료제와 공동-투여하는데, 화학식 I의 화합물과 제2 치료제는 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 상태의 다른 측면을 조정함으로써, 어느 하나의 치료제를 단독으로 투여하는 것보다 더 큰 전반적 이득을 제공한다.
본원에 기재된 조합 요법의 경우, 공동-투여된 화합물의 투여량은 이용된 공동-약물(들)의 유형, 이용된 구체적 약물(들), 치료하고자 하는 질환 또는 상태 등에 따라서 다양하다. 추가 실시양태에서, 하나 이상의 다른 치료제와 공동-투여하는 경우, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 투여하거나 또는 순차적으로 투여한다.
투여가 동시에 이루어진 경우에는, 다중 치료제가 단지 예로서, 단일, 단일화 형태 또는 다중 형태로 제공된다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, 암을 포함한 증식성 장애 치료용 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물을, 하나 이상의 항암제 및/또는 방사선 요법과 조합해서 투여하는 것을 포함한다.
한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 저하시키기 위한 것이다. 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 면역억제제와 조합해서 투여한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 코르티코스테로이드와 함께 투여한다.
본원에 기재된 또 다른 실시양태에서, LPA-의존성 또는 LPA-매개 상태 또는 질환, 예컨대 호흡기 장애 (예를 들어, 폐 섬유증, 천식, COPD, 비염)를 치료하는 방법은 환자에게 본원에 기재된 화합물, 제약 조성물 또는 의약을, 호흡기 상태의 치료에 사용되고 있는 하나 이상의 작용제와 조합해서 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 환자에게 항염증제와 조합해서 투여한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 환자에게 흡입용 코르티코스테로이드와 조합해서 투여한다.
실시예
이들 실시예는 예시적 목적을 위해 제공되고, 본원에 제공된 특허청구범위의 범주를 제한하지 않는다.
실시예 1: 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 합성
단계 1: 3-메틸아미노-부트-2-엔산 메틸 에스테르: MeOH (30 ml) 중 메틸 아세토아세테이트 (29.4 g, 253 mmol)의 용액에 메틸아민 (EtOH 중 33 중량%; 48 ml, 385 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(4-브로모-벤조일)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르: THF (100 ml) 중 3-메틸아미노-부트-2-엔산 메틸 에스테르 (5.0 g, 39.1 mmol)에 피리딘 (3.7 ml, 47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (30 ml) 중 4-브로모벤조일 클로라이드 (8.55 g, 39.1 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온하고, 밤새 교반하였다. 수성 후처리에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르: 아세트산 (50 ml) 중 2-(4-브로모-벤조일)-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (11 g, 39 mmol)의 혼합물에 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.66 g, 39 mmol)를 첨가하고, 반응물을 115℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 수성 후처리에 의해 표제 화합물을 수득하였고, 이를 직접 가수분해 단계에 사용하였다.
단계 4: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산: MeOH (50 ml) 및 H2O (10 ml) 중 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (39 mmol)를 수산화리튬 (2 g, 48 mmol)으로 처리하고, 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 산성화시키고, 표준 후처리에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 (1.6 g, 6.0 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (1.6 g, 6.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.3 ml, 9.3 mmol)을 t-BuOH 중에서 합하고, 밤새 환류하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 16 내지 18% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르보니트릴: 수산화칼륨 (14.3 g, 255 mmol)을 H2O (5 ml) 및 톨루엔 (40 ml) 중에 용해시켰다. 4-브로모페닐아세토니트릴 (5.0 g, 25.5 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.41 g, 1.3 mmol)를 첨가하고, 이어서 1,2-디브로모에탄 (3.25 ml, 38 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 후처리에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르보니트릴 (5 g, 22.5 mmol) 및 수산화칼륨 (5 g, 89.3 mmol)을 에틸렌 글리콜 (70 ml) 중에서 합하고, 반응물을 180℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 붓고, 산성화시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 8: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: EtOH (50 ml) 중 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 (5 g, 20.7 mmol)을 황산 (2 ml)으로 처리하고, 반응물을 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 9: 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (3.6 g, 13.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (3.37 g, 16.1 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.8 g, 29.0 mmol)을 1,4-디옥산 (30 ml)에서 N2 대기 하에 합하였다. 용액을 N2 (g)로 10분 동안 퍼징한 다음, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.50 g, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 수성 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 10: 1-[4'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g, 5.6 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (1.78 g, 5.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.65 g, 0.56 mmol), 및 중탄산나트륨 (1.4 g, 16.8 mmol)을 DME (30 ml) 및 H2O (10 ml) 중에서 합하고, 혼합물을 N2 (g)로 퍼징하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하고, 수성 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 11: 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: CH2Cl2 (10 ml) 중 1-[4'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (1.5 g, 3.2 mmol)를 트리플루오로아세트산 (4 ml)으로 처리하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 중화시키고, 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2: 환원성 아미노화 절차
아민 함유 화합물 (1 당량) 및 케톤 화합물 또는 알데히드 화합물 (1 내지 1.5 당량)을 톨루엔 중에서 합하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, THF를 첨가하고, 이어서 과량의 나트륨 시아노보로히드라이드 (2 내지 3 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 내지 밤새 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 3: 알킬 에스테르의 가수분해
~2:1:1 THF:H2O:MeOH 중 시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 화합물 (1 당량)에 수산화리튬 (3 내지 10 당량)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 내지 밤새 교반하였다. 산성 후처리 후, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 4: 스즈끼 커플링 반응
4-치환된-5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸 (1 당량), 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (1.2 내지 2.0 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (~0.05 내지 0.15 당량) 및 중탄산나트륨 (~2.5 당량)을 ~3:1 DME:H2O 중에서 합하고, 혼합물을 N2 (g)로 퍼징하였다. 반응물을 60 내지 80℃에서 1시간 이상 내지 밤새 교반한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 40% EtOAc)에 의해 정제하였다.
실시예 5: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 및 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (5 g, 16.8 mmol) 및 리튬 보로히드라이드 (1.85 g, 84.1 mmol)를 EtOH 중에서 합하고, 60℃에서 교반하였다. 수성 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 (1.2 g, 4.5 mmol)을 CH2Cl2 중 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.786 g, 6.7 mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (촉매)로 처리하였다. 반응물을 분석용 LCMS에 의해 모니터링하고, 완료되었을 때, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6: 1-{4'-[3-메틸-4-(3-페닐-피라졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1)의 합성
단계 1: 1-[4'-(4-히드록시메틸-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 4에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-[4'-(4-브로모메틸-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 삼브로민화인 (0.43 ml, 4.53 mmol)을 DME (30 ml) 중 1-[4'-(4-히드록시메틸-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (1.14 g, 3.02 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3을 이용해 pH 7로 중화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 1-{4'-[3-메틸-4-(3-페닐-피라졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 1-[4'-(4-브로모메틸-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.132 g, 0.3 mmol) 및 3-페닐-1H-피라졸 (0.043 g, 0.3 mmol)을 DMF 중에서 합하였다. 수소화나트륨 (광유 중 60%; 0.014 g, 0.35 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 어떠한 출발 물질도 분석용 LCMS에 의해 보이지 않을 때, 혼합물을 EtOAc 및 1N 수성 HCl로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 7: 1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 2)의 합성
단계 1: 1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 6, 단계 3에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-브로모메틸-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 8: 1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 3)의 합성
단계 1: 4-브로모메틸-5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸: DME (23 ml) 중 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 (2.88 g, 10.74 mmol)을 삼브로민화인 (1.5 ml, 16.11 mmol)로 처리하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 후처리에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-아세토니트릴: DMF (30 ml) 중 4-브로모메틸-5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸 (10.74 mmol)에 시안화칼륨 (0.729 g, 10.74 mmol)을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 수성 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-아세트산: EtOH (9 ml) 중 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-아세토니트릴 (1.652 g, 5.96 mmol)을 4N 수성 NaOH (6 ml, 23.85 mmol)로 처리하고, 반응물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N 수성 HCl (12 ml)을 사용하여 산성화시켰고, 용액을 실온으로 냉각시키자 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 고체 물질을 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르: EtOH (3 ml) 중 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-아세트산 (0.200 g, 0.68 mmol)에 티오닐 클로라이드 (0.10 ml, 1.35 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 표준 수성 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-아세트산 히드라지드: EtOH (4 ml) 중 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-아세트산 에틸 에스테르 (0.114 g, 0.37 mmol)에 히드라진 (THF 중 1M; 2 ml)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6: 2-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일메틸]-5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸: CH2Cl2 (2.3 ml) 중 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-아세트산 히드라지드 (0.142 g, 0.46 mmol)에 트리에틸아민 (0.19 ml, 1.37 mmol) 및 벤조일 클로라이드 (0.05 ml, 0.46 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔술포닐 클로라이드 (0.088 g, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 수성 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7: 1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 합성: 실시예 4에 기재된 절차에 따라 2-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일메틸]-5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 8: 단계 7로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 9: 1-{4'-[4-(4-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 4)의 합성
단계 1: 1-[4'-(4-아지도메틸-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 나트륨 니트릴 (0.060 g, 0.91 mmol)을 H2O (0.5 ml) 중에 용해시켰다. DMF (2 ml)를 첨가한 다음, 1-[4'-(4-브로모메틸-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.200 g, 0.45 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1-{4'-[4-(4-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: tBuOH (1.5 ml) 및 H2O (1.5 ml) 중 1-[4'-(4-아지도메틸-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.183 g, 0.45 mmol)의 용액에 3-페닐-1-프로핀 (0.053 g, 0.45 mmol)에 이어서 아스코르브산나트륨 (0.009 g, 0.045 mmol) 및 황산구리 (II) 5수화물 (0.001 g, 0.005 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 수성 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 10: 1-(4'-{4-[3-(4-브로모-페닐)-피라졸-1-일메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 5)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[3-(4-브로모-페닐)-피라졸-1-일메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 6, 단계 3에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-브로모메틸-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-(4-브로모-페닐)-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 11: 1-(4'-{3-메틸-4-[(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-메틸]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 6)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일메틸]-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아민: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드 및 5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아민을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-(4'-{3-메틸-4-[(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-메틸]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일메틸]-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아민 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 12: 1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 7)의 합성
단계 1: 1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 6, 단계 3에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-브로모메틸-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 5-페닐-1H-[1,2,3]트리아졸을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 13: 1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-테트라졸-2-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 8)의 합성
단계 1: 1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-테트라졸-2-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 6, 단계 3에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-브로모메틸-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 5-페닐-2H-테트라졸을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 14: 1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-피라졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 9)의 합성
단계 1: 1-{4'-[4-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 6, 단계 3에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-브로모메틸-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 4-브로모-1H-피라졸을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-피라졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 1-{4'-[4-(4-브로모-피라졸-1-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.062 g, 0.122 mmol), 페닐보론산 (0.018 g, 0.146 mmol), 트리(o-톨릴)포스핀 (0.004 g, 0.0122 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.041 g, 0.488 mmol)을 DME (1.5 ml) 및 H2O (0.5 ml) 중에 용해시키고, N2 (g)를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. 아세트산팔라듐 (II) (1 mg, 0.002 mmol)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-피라졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산: 1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-피라졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.051 g, 0.101 mmol)를 THF (1 ml) 중에 용해시킨 다음, MeOH (0.5 ml) 및 NaOH (3N 수성, 0.5 ml)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 8시간 후, 반응물을 1N 수성 HCl로 산성화시킨 후, 표준 후처리 절차를 거쳐서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 15: 1-{4'-[4-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 10)의 합성
단계 1: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 히드라지드: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 (0.061 g, 2.16 mmol)을 THF (5 ml) 중에 용해시킨 다음, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.390 g, 2.38 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃로 40분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 히드라진 1수화물 (0.220 ml, 4.32 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 표준 수성 후처리에 의해 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.
단계 2: 2-벤질-5-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸: 실시예 8, 단계 6에 기재된 절차에 따라 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 히드라지드 및 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 1-{4'-[4-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 2-벤질-5-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1,3,4]옥사디아졸 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 14, 단계 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 16: 1-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 11)의 합성
단계 1: 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드 (0.285 g, 1.07 mmol)를 THF (8 ml) 중에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 에티닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5M, 2.6 ml, 1.28 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 반응물을 수성 염화암모늄으로 켄칭한 다음, 표준 후처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올: 실시예 9, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 및 아지도메틸-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 1-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 (1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 14, 단계 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 17: 1-[4'-(4-포르밀-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 합성
단계 1: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드 (0.5 g, 1.88 mmol)를 DME (5 ml) 및 H2O (2.5 ml) 중 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.72 g, 2.07 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.553 g, 6.58 mmol)과 혼합하였다. 반응물을 N2 (g)로 퍼징한 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.066 g, 0.094 mmol)를 첨가하고, 반응물을 85℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 표준 수성 후처리하고, 실리카 겔 크로마토그래프 (헥산 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 18: 1-{4'-[4-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 12)의 합성
단계 1: 2-벤질-5-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일메틸]-[1,3,4]옥사디아졸: 실시예 8, 단계 6에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-아세트산 히드라지드 및 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-{4'-[4-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 2-벤질-5-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일메틸]-[1,3,4]옥사디아졸 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 14, 단계 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 19: 1-(4'-{4-[(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 13)의 합성
단계 1: (5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올: 2-벤질-[1,3,4]옥사디아졸 (0.500 g, 3.12 mmol)을 THF 중에 용해시키고, -70℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬 (THF 중 1.5M, 2.1 ml, 3.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. 마그네슘 브로마이드 에틸 에테레이트 (0.631 g, 3.43 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -45℃로 가온되도록 하였다. 45분 후, THF (2 ml) 중 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드 (0.415 g, 1.56 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 수성 염화암모늄으로 켄칭한 다음, 표준 후처리하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1-(4'-{4-[(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 (5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 14, 단계 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 20: 1-{4'-[4-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 14)의 합성
단계 1: 1-{4'-[4-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 1-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.123 g, 0.230 mmol) 및 트리에틸실란 (0.044 ml, 0.276 mmol)을 CH2Cl2 (0.5 ml) 중에 용해시킨 다음, 트리플루오로메탄술폰산 (0.5 ml)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가량의 트리에틸실란 (0.050 ml)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 추가량의 트리에틸실란 (1 ml)을 첨가하고, 반응물을 계속해서 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 중에 용해시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 이어서, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 14, 단계 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 21: 1-(4'-{4-[(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 A) (화합물 15)의 합성
단계 1: (5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올: 실시예 19, 단계 1에 기재된 절차에 따라 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드 및 2-벤질-[1,3,4]옥사디아졸을 사용하여 제조하였다.
회수된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 60% EtOAc)에 이어서, 정제용 키랄 HPLC (키랄팩(Chiralpak) AD 칼럼, 95:5 헥산:EtOH)에 의해 정제하여, 비결정된 절대 입체화학을 갖는 거울상이성질체 A (제1 용리물) 및 거울상이성질체 B (제2 용리물) 수득하였다.
단계 2: 1-(4'-{4-[(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (거울상이성질체 A): 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 (5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 (거울상이성질체 A) 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 14, 단계 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 22: 1-(4'-{4-[(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 B) (화합물 16)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (거울상이성질체 B): 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 (5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 (거울상이성질체 B) 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 14, 단계 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 23: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일아민의 합성
단계 1: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일아민: 실시예 1, 단계 11에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
실시예 24: 1-(4'-{4-[히드록시-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 17)의 합성
단계 1: 2-페닐-[1,3,4]옥사디아졸: 벤조산 메틸 에스테르 (1.01 g, 7.34 mmol) 및 히드라진 1수화물 (10 ml)을 EtOH (20 ml) 중에 용해시킨 다음, 밀봉된 튜브에서 80℃로 23시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각되도록 한 다음, 트리에틸오르토포르메이트 (25 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (0.100 g, 0.526 mmol)을 첨가하고, 튜브를 재밀봉하고, 반응물을 120℃로 26시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 수성 후처리하고, 실리카 겔 (헥산 중 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-메탄올: 실시예 19, 단계 1에 기재된 절차에 따라 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드 및 2-페닐-[1,3,4]옥사디아졸을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 1-(4'-{4-[히드록시-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 17, 단계 1에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 14, 단계 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 25: 1-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 A) (화합물 18)의 합성
단계 1: 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올: 실시예 16, 단계 1에 기재된 절차에 따라 제조하고, 반응 후, 물질을 정제용 키랄 HPLC (키랄셀 AD 칼럼, 85:15 헥산:EtOH)에 의해 정제하여, 비결정된 절대 입체화학을 갖는 거울상이성질체 (제1 용리물) 및 거울상이성질체 B (제2 용리물)를 수득하였다.
단계 2: (1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 (거울상이성질체 A): DMSO (4 ml) 및 H2O (4 ml) 중 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 (거울상이성질체 A) (0.530 g, 1.81 mmol)의 용액에 아지도메틸-벤젠 (0.242 g, 1.81 mmol)에 이어서 아스코르브산나트륨 (0.036 g, 0.181 mmol) 및 황산구리 (II) 5수화물 (0.005 g, 0.018 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 수성 후처리 후, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 15 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 1-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (거울상이성질체 A): 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 (1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 (거울상이성질체 A) 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 14, 단계 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 26: 1-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 B) (화합물 19)의 합성
단계 1: (1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 (거울상이성질체 B): 실시예 25, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 (거울상이성질체 B) 및 아지도메틸-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (거울상이성질체 B): 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 (1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 (거울상이성질체 B) 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 14, 단계 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 27: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(3-페닐-이속사졸-5-일)-에틸]-아민의 합성
단계 1: 실시예 2에 기재된 절차에 따라 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일아민 및 1-(3-페닐-이속사졸-5-일)-에타논을 사용하여 제조하였다.
실시예 28: 1-[4'-(4-{히드록시-[5-(3-트리플루오로메틸-벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 20)의 합성
단계 1: 2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-[1,3,4]옥사디아졸: (3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (0.720 g, 3.30 mmol)를 히드라진 (7 ml) 및 EtOH (15 ml) 중에 용해시키고, 90℃로 밤새 가열하였다. 분석용 LCMS는 완전한 반응을 나타내었고, 따라서 혼합물을 농축시켰고, 톨루엔과 2회 공비혼합하였다. 조 물질을 트리에틸오르토포르메이트 중에 용해시키고, 135℃로 20시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[5-(3-트리플루오로메틸-벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-메탄올: 실시예 19, 단계 1에 기재된 절차에 따라 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드 및 2-(3-트리플루오로메틸-벤질)-[1,3,4]옥사디아졸을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 1-[4'-(4-{히드록시-[5-(3-트리플루오로메틸-벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[5-(3-트리플루오로메틸-벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 14, 단계 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 29: 1-[4'-(4-{히드록시-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 21)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올: 1-브로모메틸-3-트리플루오로메틸-벤젠 (0.0491 g, 0.205 mmol) 및 나트륨 아지드 (0.0222 g, 0.342 mmol)를 DMSO 중에서 합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 (0.500 g, 0.171 mmol), 황산구리 (II) 5수화물 (0.0043 g, 0.017 mmol) 및 아스코르브산나트륨 (0.0034 g, 0.017 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 표준 수성 후처리하고, 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1-[4'-(4-{히드록시-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 30: 1-{4'-[4-(비페닐-3-일-히드록시-메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 22)의 합성
단계 1: 비페닐-3-일-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올: 실시예 16, 단계 1에 기재된 절차에 따라 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드 및 3-(비페닐)마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-{4'-[4-(비페닐-3-일-히드록시-메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 비페닐-3-일-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. 추가로, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 촉매로서 사용하였다.
단계 3: 1-{4'-[4-(비페닐-3-일-히드록시-메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산
1-{4'-[4-(비페닐-3-일-히드록시-메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (1 당량)를 THF 중에 용해시킨 다음, EtOH 및 NaOH (3N 수성, 3 당량)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 후처리하고, 정제용 HPLC (0.1% TFA/H2O/ACN)로 정제하였다.
실시예 31: 1-[4'-(4-{히드록시-[1-(1-페닐-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 23)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(1-페닐-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올: 실시예 29, 단계 1에 기재된 절차에 따라 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 및 (1-브로모-에틸)-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-[4'-(4-{히드록시-[1-(1-페닐-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(1-페닐-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 32: 1-[4'-(4-{히드록시-[1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 24)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올: 실시예 29, 단계 1에 기재된 절차에 따라 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 및 1-브로모메틸-2-트리플루오로메틸-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-[4'-(4-{히드록시-[1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 33: 1-[4'-(4-{[1-(3-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 25)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(3-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올: 실시예 29, 단계 1에 기재된 절차에 따라 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 및 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-[4'-(4-{[1-(3-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(3-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 34: 1-(4'-{4-[(3-벤질-페닐)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 26)의 합성
단계 1: (3-브로모-페닐)-페닐-메탄올: 실시예 16, 단계 1에 기재된 절차에 따라 3-브로모벤즈알데히드 및 페닐마그네슘 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-벤질-3-브로모-벤젠: (3-브로모-페닐)-페닐-메탄올 (이전 단계로부터 수득)을 디에틸 에테르 (10 ml) 중에 용해시키고, 용액을 THF (15 ml) 중 수소화알루미늄리튬 (0.607 g, 16 mmol) 및 염화알루미늄 (2.11 g, 16 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 반응물을 40℃로 1시간 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각하고, H2O로 켄칭하고, 표준 수성 후처리를 하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 5% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: (3-벤질-페닐)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올: 1-벤질-3-브로모-벤젠 (0.811 g, 3.3 mmol)을 THF (2 ml) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨 다음, n-부틸리튬 (THF 중 2.0 M, 1.65 ml, 3.3 mmol)을 적가하였다. 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드 (1.05 g, 3.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 염화암모늄으로 켄칭한 다음, 표준 수성 후처리하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: 1-(4'-{4-[(3-벤질-페닐)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 17, 단계 1에 기재된 절차에 따라 (3-벤질-페닐)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 5: 단계 4로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 35: 1-(4'-{4-[(5-벤질-피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 27)의 합성
단계 1: 3-벤질-5-브로모-피리딘: 벤질마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.0 M, 20 ml, 20 mmol)를 THF (20 ml) 중 염화아연 (2.73 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 50℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 용액을 THF (20 ml) 중의 3,5-디브로모-피리딘 (3.07 g, 13 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.0148 g, 0.78 mmol) 및 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (0.048 g, 0.65 mmol)의 용액에 캐뉼라에 의해 첨가하였다. 반응물을 50℃로 48시간 동안 가열한 다음, H2O로 켄칭하고, 표준 수성 후처리 하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (5-벤질-피리딘-3-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올: 3-벤질-5-브로모-피리딘 (0.474 g, 1.91 mmol)을 THF (10 ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M, 0.96 ml, 1.91 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 어떠한 반응도 나타내지 않았으며, 따라서 추가량의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (1.91 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 분석용 LCMS는 여전히 어떠한 진행도 나타내지 않았으며, 따라서 반응물을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 0.764 ml, 1.91 ml)을 첨가하였다. 반응물을 천천히 0℃로 가온시킨 다음, 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드 (0.610 g, 2.29 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 H2O로 켄칭하고, 표준 수성 후처리한 다음, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 1-(4'-{4-[(5-벤질-피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 17, 단계 1에 기재된 절차에 따라 (5-벤질-피리딘-3-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 36: 1-[4'-(4-{[1-(2-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 28)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(2-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올: 실시예 29, 단계 1에 기재된 절차에 따라 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-[4'-(4-{[1-(2-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(2-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 37: 1-[4'-(4-{[1-(4-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 29)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(4-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올: 실시예 29, 단계 1에 기재된 절차에 따라 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 및 1-브로모메틸-4-클로로-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-[4'-(4-{[1-(4-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(4-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 38: 1-[4'-(4-{(R)-[1-(2-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 30)의 합성
단계 1: (S)-1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올: 아연 트리플레이트 (0.75 g, 2.1 mmol), (1S, 2R)-(+)-N-메틸에페드린 (0.41 g, 2.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.23 g, 2.3 mmol)을 톨루엔 (10 ml) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. (트리메틸실릴)아세틸렌 (0.32 g, 2.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드 (0.5 g, 1.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2주 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 분석용 키랄 HPLC에 의해 측정된 바와 같이, 97.5% ee를 갖는 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2: (R)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(2-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올: 실시예 29, 단계 1에 기재된 절차에 따라 (S)-1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 1-[4'-(4-{(R)-[1-(2-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 (R)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(2-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 39: 1-[4'-(4-{[1-(3,4-디클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 31)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(3,4-디클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올: 실시예 29, 단계 1에 기재된 절차에 따라 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 및 4-브로모메틸-1,2-디클로로-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-[4'-(4-{[1-(3,4-디클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(3,4-디클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 40: 1-[4'-(4-{(R)-히드록시-[1-((R)-1-페닐-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 32)의 합성
단계 1: ((S)-1-브로모-에틸)-벤젠: 브로민 (3.2 g, 20.0 mmol)을 ACN 중 트리페닐포스핀 (5.2 g, 19.8 mmol)의 교반 현탁액에 -15℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 50분 동안 교반한 다음, -35℃로 냉각하고, (R)-(+)-1-페닐에탄올 (1.6 g, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -10℃로 70분에 걸쳐 가온되도록 한 다음, H2O로 켄칭하고, 표준 수성 후처리하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: (R)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-((R)-1-페닐-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올: 실시예 29, 단계 1에 기재된 절차에 따라 (S)-1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 및 ((R)-1-브로모-에틸)-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 1-[4'-(4-{(R)-히드록시-[1-((R)-1-페닐-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 (R)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-((R)-1-페닐-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 41: 1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 33)의 합성
단계 1: 2-브로모-6-페닐-피리딘: 2,6-디브로모-피리딘 (1.2 g, 0.508 mmol), 페닐보론산 (0.620 g, 0.508 mmol) 및 탄산나트륨 (2 M 수성, 30 ml)을 MeOH (10 ml) 및 톨루엔 (30 ml) 중에 용해시키고, 용액을 N2 (g)로 버블링하여 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.172 g, 0.149 mmol)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 표준 수성 후처리하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.250 g, 0.689 mmol), 2-브로모-6-페닐-피리딘 (0.1457 g, 0.62 mmol), 탄산세슘 (0.2694 g, 0.826 mmol) 및 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.032 g, 0.052 mmol)을 톨루엔 (3 ml) 중에 용해시키고, 용액을 N2 (g)로 버블링하여 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.0158 g, 0.017 mmol)을 첨가하고, 반응물을 110℃로 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 표준 수성 후처리하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 42: 1-(4'-{4-[(6-벤질-피리딘-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 34)의 합성
단계 1: 2-벤질-6-브로모-피리딘: 2,6-디브로모피리딘 (2.36 g, 1 mmol), 벤질브로민화아연 (THF 중 0.9 M, 1.05 ml, 0.95 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.012 g, 0.01 mmol)을 THF (75 ml)에 넣고, 60℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 표준 수성 후처리하고, 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (6-벤질-피리딘-2-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올: 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차에 따라 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르브알데히드 및 2-벤질-6-브로모-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 1-(4'-{4-[(6-벤질-피리딘-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 (6-벤질-피리딘-2-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. 추가로, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 촉매로서 사용하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 43: 1-[4'-(4-{히드록시-[1-(2-메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 35)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(2-메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올: 실시예 29, 단계 1에 기재된 절차에 따라 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 및 1-브로모메틸-2-메틸-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-[4'-(4-{히드록시-[1-(2-메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(2-메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 44: 1-[4'-(4-{[1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 36)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올: 실시예 29, 단계 1에 기재된 절차에 따라 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 및 2-브로모메틸-1-클로로-3-플루오로-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-[4'-(4-{[1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 45: 1-[4'-(4-{[1-(2,6-디클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 37)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(2,6-디클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올: 실시예 29, 단계 1에 기재된 절차에 따라 1-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-프로프-2-인-1-올 및 2-브로모메틸-1,3-디클로로-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-[4'-(4-{[1-(2,6-디클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(2,6-디클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 46: 1-{4'-[4-(6-벤질-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 38)의 합성
단계 1: 1-{4'-[4-(6-벤질-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-벤질-6-브로모-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 47: 1-{4'-[4-(비페닐-3-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 39)의 합성
단계 1: 1-{4'-[4-(비페닐-3-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-브로모-비페닐을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 48: 1-{4'-[4-(비페닐-4-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 40)의 합성
단계 1: 1-{4'-[4-(비페닐-4-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 4-브로모-비페닐을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 49: 1-(4'-{3-메틸-4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 41)의 합성
단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란: 실시예 1, 단계 9에 기재된 절차에 따라 1-브로모-3-트리플루오로메틸-벤젠 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 2-브로모-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란 및 2,6-디브로모-피리딘을 사용하여 제조하였다. 추가로, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 촉매로서 사용하였다.
단계 3: 1-(4'-{3-메틸-4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 50: 1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피라진-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 42)의 합성
단계 1: 2-브로모-6-페닐-피라진: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 2,6-디브로모-피라진 및 페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 추가로, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 촉매로서 사용하였다.
단계 2: 1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피라진-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-6-페닐-피라진을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 51: 1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 43)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아민: 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 (1 g, 3.6 mmol), 트리에틸아민 (1 ml, 7.2 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드 (1.98 g, 7.2 mmol)를 톨루엔 (20 ml)에 넣고, 60℃로 20분 동안 가열하였다. 벤조산 히드라지드 (0.98 g, 7.2 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응물을 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 수성 후처리하였다. 조 물질을 디옥산 (100 ml) 중에 용해시키고, 옥시염화인(V)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 후처리하고, 잔류물을 실리카 겔 (헥산 중 0 내지 80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아민 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. 추가로, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 촉매로서 사용하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 52: 1-{4'-[4-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 44)의 합성
단계 1: 페닐-아세트산 히드라지드: 페닐-아세트산 메틸 에스테르 (5 g, 33.3 mmol)를 히드라진 수화물 (25 ml) 및 EtOH (50 ml) 중에 용해시키고, 반응물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: (5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-아민: 실시예 51, 단계 1에 기재된 절차에 따라 5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-카르복실산 및 페닐-아세트산 히드라지드를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 1-{4'-[4-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 (5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-아민 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. 추가로, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 촉매로서 사용하였다.
단계 4: 단계 4로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 53: 1-(4'-{4-[6-(2-플루오로-벤질)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 45)의 합성
단계 1: 2-플루오로-벤질브로민화아연: 2-플루오로-벤질 브로마이드 (1 g, 5.29 mmol), 아연 (0.380 g, 5.82 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (0.050 ml, 0.58 mmol)을 THF (10 ml) 중에서 혼합하고, 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 표제 화합물의 냉각 용액을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 및 즉시 사용하였다
단계 2: 2-브로모-6-(2-플루오로-벤질)-피리딘: 2-플루오로-벤질브로민화아연의 용액을 2,6-디브로모-피리딘 (1.25 g, 5.27 mmol)에 첨가한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.122 g, 0.106 mmol)을 첨가하고, 반응물을 68℃로 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 실리카 겔을 반응에 첨가하고, 이를 거의 건조한 상태로 농축시켰다. 실리카 겔을 실리카 겔의 칼럼 상에 로딩하고 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 1-(4'-{4-[6-(2-플루오로-벤질)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-6-(2-플루오로-벤질)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 54: 1-(4'-{4-[6-(3-플루오로-벤질)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 46)의 합성
단계 1: 3-플루오로-벤질브로민화아연: 실시예 53, 단계 1에 기재된 절차에 따라 3-플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
단계 2: 2-브로모-6-(3-플루오로-벤질)-피리딘: 실시예 53, 단계 2에 기재된 절차에 따라 2,6-디브로모-피리딘 및 3-플루오로-벤질브로민화아연을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 1-(4'-{4-[6-(3-플루오로-벤질)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-6-(3-플루오로-벤질)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 55: 1-(4'-{4-[6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 47)의 합성
단계 1: 4-플루오로-벤질브로민화아연: 실시예 53, 단계 1에 기재된 절차에 따라 4-플루오로-벤질 브로마이드를 사용하여 제조하였다.
단계 2: 2-브로모-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘: 실시예 53, 단계 2에 기재된 절차에 따라 2,6-디브로모-피리딘 및 4-플루오로-벤질브로민화아연을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 1-(4'-{4-[6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-6-(4-플루오로-벤질)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 4: 단계 3으로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 56: 1-(4'-{4-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 48)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-메톡시페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 57: 1-{4'-[4-(3-벤질-페닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 49)의 합성
단계 1: 1-{4'-[4-(3-벤질-페닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 1-벤질-3-브로모-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 58: 1-(4'-{4-[6-(2-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 50)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(2-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-시아노페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 59: 1-(4'-{4-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 51)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 4-메톡시페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 60: 1-(4'-{4-[6-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 52)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 61: 1-(4'-{4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 53)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-(3-브로모-페닐)-2-메톡시-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 62: 1-(4'-{4-[6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 54)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-(2-플루오로-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 63: 1-(4'-{3-메틸-4-[6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 55)의 합성
단계 1: 1-(4'-{3-메틸-4-[6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-[1,3,2]디옥사보롤란을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 64: 1-(4'-{3-메틸-4-[(2-페닐-티아졸-5-일메틸)-아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 56)의 합성
단계 1: 1-(4'-{3-메틸-4-[(2-페닐-티아졸-5-일메틸)-아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 12에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-페닐-티아졸-5-카르브알데히드를 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 65: 1-{4'-[3-메틸-4-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 57)의 합성
단계 1: 1-{4'-[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 1,3-디브로모-벤젠을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-{4'-[3-메틸-4-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 66: 1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-피리딘-3-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 58)의 합성
단계 1: 3-브로모-5-페닐-피리딘: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-피리딘 및 페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-피리딘-3-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-브로모-5-페닐-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 67: 1-(4'-{4-[5-(3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 59)의 합성
단계 1: 3-브로모-5-(3-플루오로-페닐)-피리딘: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-피리딘 및 3-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-(4'-{4-[5-(3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-브로모-5-(3-플루오로-페닐)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 68: 1-(4'-{4-[6-(2-클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 60)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(2-클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 69: 1-(4'-{4-[히드록시-(6-페닐-피리딘-2-일)-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 61)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[히드록시-(6-페닐-피리딘-2-일)-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 34, 단계 3에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-포르밀-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-6-페닐-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 70: 1-{4'-[3-메틸-4-(2-페닐-피리딘-4-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 62)의 합성
단계 1: 1-{4'-[3-메틸-4-(2-페닐-피리딘-4-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 4-브로모-2-페닐-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 71: 1-(4'-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-피리딘-4-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 63)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-피리딘-4-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 4-브로모-2-(3-플루오로-페닐)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 72: 1-(4'-{4-[5-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 64)의 합성
단계 1: 3-브로모-5-(2-클로로-페닐)-피리딘: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-피리딘 및 2-클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-(4'-{4-[5-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-브로모-5-(2-클로로-페닐)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 73: 1-(4'-{4-[2-(2-클로로-페닐)-피리딘-4-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 65)의 합성
단계 1: 4-브로모-2-(2-클로로-페닐)-피리딘: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 2,4-디브로모-피리딘 및 2-클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-(4'-{4-[2-(2-클로로-페닐)-피리딘-4-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 4-브로모-2-(2-클로로-페닐)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 74: 1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 66)의 합성
단계 1: 1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-4-페닐-피리미딘을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 75: 1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 67)의 합성
단계 1: 1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-4-페닐-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 76: 1-(4'-{3-메틸-4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 68)의 합성
단계 1: 3-브로모-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-피리딘 및 3-(트리플루오로메틸)-페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-(4'-{3-메틸-4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-브로모-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 77: 1-(4'-{3-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 69)의 합성
단계 1: 3-브로모-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-피리딘 및 4-(트리플루오로메틸)-페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-(4'-{3-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-브로모-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 78: 1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로부탄카르복실산 (화합물 70)의 합성
단계 1: 1-(4-브로모-페닐)-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르: 에틸 4-브로모페닐 아세테이트 (2 g, 8.2 mmol)를 DMF (20 ml) 중에 용해시키고, N2 대기 하에 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (광유 중 60%, 0.72 g, 18.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하였다. 10분 후, 빙조를 교체하고, 1,3-디브로모프로판 (0.92 ml, 9.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 다시 실온으로 가온되도록 하였다. 30분 후, 반응물을 수성 후처리하고, 실리카 겔로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 9에 기재된 절차에 따라 1-(4-브로모-페닐)-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 및 비스(피나콜레이토)디보론을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 1-[4'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. 추가로, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 촉매로서 사용하였다.
단계 4: 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 9에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 5: 1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-6-페닐-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 6: 단계 5로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 79: 1-(4'-{4-[히드록시-(5-페닐-피리딘-3-일)-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 71)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[히드록시-(5-페닐-피리딘-3-일)-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 19, 단계 1에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-포르밀-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-브로모-5-페닐-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 80: 1-[4'-(4-{히드록시-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 72)의 합성
단계 1: 1-[4'-(4-{히드록시-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 19, 단계 1에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-포르밀-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-브로모-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 81: 1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐에티닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 73)의 합성
단계 1: 1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐에티닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.200 g, 0.386 mmol)를 페닐아세틸렌 (0.051 ml, 0.46 mmol), 아이오딘화구리 (I) (0.367 g, 1.93 mmol), 트리에틸아민 (0.269 ml, 1.93 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.032 g, 0.039 mmol)와 함께 톨루엔 중에 용해시켰다. 반응물을 40℃로 3일 동안 가열한 다음, 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 82: 1-(4'-{4-[6-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 74)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-시아노-페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 83: 1-(4'-{4-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 75)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 5-플루오로-2-메톡시-페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 84: 1-(4'-{4-[6-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 76)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-클로로-5-플루오로페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 85: 1-(4'-{4-[6-(2,5-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 77)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(2,5-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2,5-디플루오로-페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 86: 1-(4'-{4-[6-(2,6-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 78)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(2,6-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2,6-디클로로-페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 추가로, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 촉매로서 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 87: 1-(4'-{4-[6-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 79)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-클로로-5-플루오로-페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 추가로, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 촉매로서 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 88: 1-(4'-{4-[6-(2,3-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 80)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(2,3-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2,3-디플루오로-페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 추가로, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 촉매로서 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 89: 1-(4'-{4-[6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 81)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-클로로-3-플루오로-페닐보론산을 사용하여 제조하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 90: 1-(4'-{4-[5-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 82)의 합성
단계 1: 3-브로모-5-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-피리딘 및 2-클로로-3-플루오로-페닐보론산을 사용하여 제조하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 사용하였다.
단계 2: 1-(4'-{4-[5-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-브로모-5-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 91: 1-(4'-{4-[6-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 83)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-플루오로-2-메틸-페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 추가로, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 촉매로서 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 92: 1-(4'-{4-[6-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 84)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 제조하였다. 추가로, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 촉매로서 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 93: N-[1-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르보닐]-메탄술폰아미드 (거울상이성질체 B) (화합물 91)의 합성
THF (2 ml) 중 1-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (거울상이성질체 B) (0.100 g, 0.197 mmol), 카르보닐디이미다졸 (0.080 g, 0.5 mmol), N,N-디메틸아미노 피리딘 (0.002 g, 0.02 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. MeSO2NH2 (0.050 g, 0.5 mmol) 및 DBU (0.100 ml, 0.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마개를 막은 바이알에서 100℃로 4.5시간 동안 가열하였다. 용액을 포화 수성 NH4Cl에 부은 다음, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 94: N-[1-(4'-{4-[(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르보닐]-메탄술폰아미드 (거울상이성질체 A) (화합물 92)의 합성
단계 1: N-[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르보닐]-메탄술폰아미드: CH2Cl2 중 1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 (22 g, 91.3 mmol) 및 SOCl2 (13.6 ml, 183 mmol)를 1.5시간 동안 함께 가열한 다음, 증발시켜 암색 오일을 수득하였다. 이 오일을, 실온에서 NaH (오일 중 60%; 8.0 g, 200 mmol)로 1.5시간 동안 예비 처리한, THF (250 ml) 중 MeSO2NH2 (19 g, 200 mmol)의 혼합물로 주사기를 통해 30분에 걸쳐 첨가하였다. 추가로 20분 후, 혼합물을 물에 붓고, 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하고, 물 (2x)로 세척하고 증발시켜 ~100 ml가 되었다. 헥산 (300 ml)을 첨가하고, 생성물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (25 g)을 수득하였다.
단계 2: N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르보닐}-메탄술폰아미드: 디옥산 (300 ml) 중 N-[1-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르보닐]-메탄술폰아미드 (22 g, 69 mmol), 비스(피나콜레이토)디보란 (21.1 g, 83 mmol), KOAc (21.6 g, 220 mmol)를 N2로 30분 동안 탈기한 다음, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II) (1.0 g, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류에서 가열한 다음, 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 EtOAc/H2O에 붓고, 산성화시키고, 유기 층을 농축시켜 보로네이트를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-[1-(4'-{4-[(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르보닐]-메탄술폰아미드 (거울상이성질체 A): N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르보닐}-메탄술폰아미드 (0.045 g, 0.124 mmol), 5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-[5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-메탄올 (거울상이성질체 A) (0.053 g, 0.124 mmol), NaHCO3 (0.031 g, 0.372 mmol), DME (1.5 ml) 및 H2O (1 ml)의 용액을 N2로 10분 동안 버블링하여 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.007g, 0.006 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 반응 바이알을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/H2O에 붓고, 1N HCl에 이어서 수성 Na2SO4로 세척하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 95: N-{1-[4'-(4-{히드록시-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르보닐}-메탄술폰아미드 (화합물 93)의 합성
단계 1: 실시예 94, 단계 3에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 및 N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르보닐}-메탄술폰아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 96: N-(1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드 (화합물 94)의 합성
단계 1: 실시예 94, 단계 3에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아민 및 N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르보닐}-메탄술폰아미드를 사용하여 제조하였다.
실시예 97: N-(1-{4'-[4-(6-벤질-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드 (화합물 95)의 합성
단계 1: N-(1-{4'-[4-(6-벤질-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드: 1-{4'-[4-(6-벤질-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (나트륨 염; 0.050 g, 0.083 mmol), 카르보닐디이미다졸 (0.0676 g, 0.417 mmol), MeSO2NH2 (0.0789 g, 0.83 mmol) 및 DBU (0.0248 ml, 0.166 mmol)를 THF (1 ml) 중에서 합하고, 혼합물을 마개를 막은 바이알에서 70℃로 25시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 98: N-(1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드 (화합물 96)의 합성
단계 1: {5-[4'-(1-메탄술포닐아미노카르보닐-시클로프로필)-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 실시예 94, 단계 3에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-메틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르보닐}-메탄술폰아미드를 사용하여 제조하였다.
단계 2: N-{1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르보닐}-메탄술폰아미드: CH2Cl2 (2 ml) 및 TFA (2 ml) 중 {5-[4'-(1-메탄술포닐아미노카르보닐-시클로프로필)-비페닐-4-일]-3-메틸-이속사졸-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.25 g, 0.49 mmol))을 밤새 교반한 다음, EtOAc/NaHCO3 (수성)에 부었다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: N-(1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드: N-{1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르보닐}-메탄술폰아미드 (0.103 g, 0.25 mmol), 2-브로모-6-페닐피리딘 (0.059 g, 0.25 mmol), 탄산칼륨 (0.243 g, 0.75 mmol) 및 BINAP (15 mg, 0.025 mmol)를 THF (10 ml) 중에서 합하고, 용액을 N2로 10분 동안 탈기하였다. 팔라듐(II)아세테이트 (0.003 g, 0.0125 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 탈기를 지속하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고 65℃에서 밤새 가열한 다음, EtOAc/물로 부었다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 99: 1-{4'-[4-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 85)
단계 1: 1-{4'-[4-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(3-브로모-페닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐보론산을 사용하여 제조하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 100: 1-(4'-{4-[6-(2,3-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 86)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(2,3-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2,3-디클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 101: 1-(4'-{4-[6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 87)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-플루오로-2-메톡시페닐보론산을 사용하여 제조하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 102: 1-(4'-{4-[5-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 88)의 합성
단계 1: 3-브로모-5-(3-클로로-페닐)-피리딘: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 3,5-디브로모-피리딘 및 3-클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-(4'-{4-[5-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-브로모-5-(3-클로로-페닐)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 103: 1-(4'-{4-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 89)의 합성
단계 1: 3-브로모-5-(2,5-디플루오로-페닐)-피리딘: 실시예 41, 단계 1에 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-피리딘 및 2,5-디플루오로페닐보론산을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-(4'-{4-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-브로모-5-(2,5-디플루오로-페닐)-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 104: 1-(4'-{4-[6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 90)의 합성
단계 1: 1-(4'-{4-[6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 1-{4'-[4-(6-브로모-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 3-클로로페닐보론산을 사용하여 제조하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 105: 1-{4'-[3-에틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 97)의 합성
단계 1: 3-메틸아미노-펜트-2-엔산 메틸 에스테르: 실시예 1, 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 3-옥소-펜탄산 메틸 에스테르 및 메틸아민을 사용하여 제조하였다.
단계 2: 2-(4-브로모-벤조일)-3-옥소-펜탄산 메틸 에스테르: 실시예 1, 단계 2에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 3-메틸아미노-펜트-2-엔산 메틸 에스테르 및 4-브로모벤조일 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
단계 3: 5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르: 실시예 1, 단계 3에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 2-(4-브로모-벤조일)-3-옥소-펜탄산 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 4: 5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-카르복실산: 실시예 1, 단계 4에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 5: [5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: 5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-카르복실산을 사용하여 제조하였다.
단계 6: 1-[4'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-에틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 다음의 출발 물질: [5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 사용하였다.
단계 7: 1-[4'-(4-아미노-3-에틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 11에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-tert-부톡시카르보닐아미노-3-에틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
단계 8: 1-{4'-[3-에틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 41, 단계 2에 기재된 절차에 따라 1-[4'-(4-아미노-3-에틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-6-페닐-피리딘을 사용하여 제조하였다.
단계 9: 단계 8로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
실시예 106: 1-{4'-[3-에틸-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 98)의 합성
단계 1: [5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-일]-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아민: 실시예 51, 단계 1에 기재된 절차에 따라 5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-카르복실산 및 벤조산 히드라지드를 사용하여 제조하였다.
단계 2: 1-{4'-[3-에틸-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르: 실시예 1, 단계 10에 기재된 절차에 따라 [5-(4-브로모-페닐)-3-에틸-이속사졸-4-일]-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-아민 및 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)-디클로로팔라듐(II)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 대신에 사용하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 에스테르를 실시예 3에 기재된 절차에 따라 산으로 가수분해하였다.
일부 실시양태에서는, 시마즈 LCMS 2010A를 이용하여 질량 분광측정 데이터 (질량 스펙트럼 데이터)를 수득하였다.
실시예 107: 인간 LPA1을 안정적으로 발현하는 CHO 세포주의 확립
인간 LPA1 수용체를 코딩하는 1.1 kb cDNA를 인간 폐로부터 클로닝하였다. 인간 폐 RNA (미국 클론테크 래보러토리즈, 인크.(Clontech Laboratories, Inc.))를, RETRO스크립트 키트 (암비온, 인크.(Ambion, Inc.))를 이용하여 역전사시키고, 인간 LPA1에 대한 전장 cDNA를 역전사 반응의 PCR에 의해 수득하였다. 클로닝된 인간 LPA1의 뉴클레오티드 서열을 서열 분석에 의해 결정하였는데, 이는 공개된 인간 LPA1 서열 (문헌 [An et al . Biochem . Biophys . Res . Commun. 231:619 (1997)])과 동일한 것으로 확인되었다. 이러한 cDNA를 pCDNA5/FRT 발현 플라스미드 내로 클로닝하고, 리포펙타민 2000 (미국 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corp.))을 이용하여 CHO 세포에서 형질감염시켰다. 인간 LPA1을 안정적으로 발현하는 클론을, 히그로마이신을 이용하여 선별하였고, 이는 LPA에 반응하여 Ca-유입을 나타내는 세포로서 확인되었다.
실시예 108: 인간 LPA2를 일시적으로 발현하는 세포의 생성
인간 LPA2 수용체 cDNA를 함유하는 벡터를 미주리주 S&T cDNA 리소스 센터 (Missouri S&T cDNA Resource Center) (www.cdna.org)로부터 수득하였다. 인간 LPA2에 대한 전장 cDNA 단편을 상기 벡터로부터 PCR에 의해 수득하였다. 클로닝된 인간 LPA2의 뉴클레오티드 서열을 서열 분석에 의해 결정하였는데, 이는 공개된 인간 LPA2 서열 (NCBI 등록 번호 NM_004720)과 동일한 것으로 확증되었다. 이러한 cDNA를 pCDNA3.1 발현 플라스미드 내로 클로닝하고, 0.2 μl 리포펙타민 2000 및 0.2 μg의 LPA2 발현 벡터와 함께 웰당 30,000 내지 35,000개 세포로 96-웰 폴리-D-리신 피복된 플레이트에 세포를 시딩함으로써 B103 세포 (미국 인비트로젠 코포레이션) 내로 형질감염시켰다. 세포를 완전 배지에서 밤새 배양한 후, LPA-유도된 Ca-유입에 관하여 검정하였다.
실시예 109: 인간 LPA3을 안정적으로 발현하는 CHO 세포주의 확립
인간 LPA3 수용체 cDNA를 함유하는 벡터를 미주리 S&T cDNA 리소스 센터 (www.cdna.org)로부터 수득하였다. 인간 LPA3에 대한 전장 cDNA 단편을 상기 벡터로부터 PCR에 의해 수득하였다. 클로닝된 인간 LPA3의 뉴클레오티드 서열을 서열 분석에 의해 결정하였는데, 이는 공개된 인간 LPA3 서열 (NCBI 등록 번호 NM_012152)과 동일한 것으로 확인되었다. 이러한 cDNA를 pCDNA5/FRT 발현 플라스미드 내로 클로닝하고, 리포펙타민 2000 (미국 인비트로젠 코포레이션)을 이용하여 CHO 세포에서 형질감염시켰다. 인간 LPA3을 안정적으로 발현하는 클론을, 히그로마이신을 이용하여 선별하였고, 이는 LPA에 반응하여 Ca-유입을 나타내는 세포로서 확인되었다.
실시예 110: LPA1 및 LPA3 칼슘 유입 검정.
인간 LPA1 또는 LPA3 발현성 CHO 세포를, 검정하기 1일 또는 2일 전에 96-웰 폴리-D-리신 피복된 플레이트에 웰당 20,000 내지 45,000개 세포로 시딩하였다. 검정하기에 앞서, 세포를 PBS로 1회 세척한 다음, 혈청-비함유 배지에서 밤새 배양하였다. 검정 당일, 검정 완충제 (Ca2 + 및 Mg2 +를 수반하고, 20 mM HEPES 및 0.3% 지방산-비함유 인간 혈청 알부민을 함유하는 HBSS) 중의 칼슘 지시자 염료 (칼슘 4, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 각 웰에 가하고, 37℃에서 1시간 동안 지속적으로 인큐베이션하였다. 2.5% DMSO 중의 10 μl의 시험 화합물을 상기 세포에 가하고, 실온에서 30분 동안 지속적으로 인큐베이션하였다. 10 nM LPA를 부가함으로써 세포를 자극하고, 플렉스스테이션 (Flexstation) 3 (몰레큘라 디바이시스)을 이용하여 세포내 Ca2 +를 측정하였다. 약물 적정 곡선의 그래프패드 프리즘 분석을 이용하여 IC50을 결정하였다.
실시예 111: LPA2 칼슘 유입 검정.
리포펙타민 2000 및 LPA2 발현 벡터로 밤새 배양한 후, B103 세포를 PBS로 1회 세척한 다음, 4시간 동안 혈청을 고갈시켰다. 검정 완충제 (Ca2 + 및 Mg2 +를 수반하고, 20 mM HEPES 및 0.3% 지방산-비함유 인간 혈청 알부민을 함유하는 HBSS) 중의 칼슘 지시자 염료 (칼슘 4, 몰레큘라 디바이시스)를 각 웰에 가하고, 37℃에서 1시간 동안 지속적으로 인큐베이션하였다. 2.5% DMSO 중의 10 μl의 시험 화합물을 상기 세포에 가하고, 실온에서 30분 동안 지속적으로 인큐베이션하였다. 10 nM LPA를 부가함으로써 세포를 자극하고, 플렉스스테이션 3 (몰레큘라 디바이시스)을 이용하여 세포내 Ca2 +를 측정하였다. 약물 적정 곡선의 그래프패드 프리즘 분석을 이용하여 IC50을 결정하였다.
실시예 112: GTPγS 결합 검정
LPA1에 대한 GTP의 결합을 억제할 수 있는 화합물은 능력을, 막 GTPγS 검정을 통하여 평가하였다. 재조합 인간 LPA1 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를, 1 mM DTT를 함유하는 10 mM HEPES, 7.4에 재현탁시키고, 용해시키며, 75,000 xg로 원심분리시켜 막을 펠릿화하였다. 이 막을 1 mM DTT 및 10% 글리세롤을 함유하는 10 mM HEPES, 7.4에 재현탁시켰다. 막 (웰당 약 ~25 μg)을 검정 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 50 μg/ml 사포닌 및 0.2% 지방산-비함유 인간 혈청 알부민) 중의 0.1 nM [35S]-GTPγS, 900 nM LPA, 5 μM GDP, 및 시험 화합물과 함께 30℃에서 30분 동안 96-웰 플레이트에서 인큐베이션하였다. 와트만 GF/B 유리 섬유 필터 플레이트를 통하여 신속하게 여과시킴으로써 반응을 종결시켰다. 이러한 필터 플레이트를 1 ml 찬 세척 완충제 (50 mM HEPES, 7.5, 100 mM NaCl 및 10 mM MgCl2)로 3회 세척하고 건조시켰다. 이어서, 신틸런트 (Scintillant)를 플레이트에 가하고, 필터 상에 유지된 방사능을 팩커드 탑카운트(Packard TopCount) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 결정하였다. 특이적 결합을 리간드 (900 nM LPA)의 부재 하에 총 방사성 결합도 빼기 비특이적 결합도로서 결정하였다. 약물 적정 곡선의 그래프패드 프리즘 분석을 이용하여 IC50을 결정하였다.
화학식 I의 대표 화합물에 대한 시험관내 생물학적 데이터의 예시를 하기 표에 나타냈다. 달리 나타내지 않는 한, 시험된 표 4의 모든 화합물은 본 검정에서 50 μM 미만의 IC50 값을 가졌다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
실시예 113. LPA1 화학주성 검정.
뉴로프로브 케모택스® (Neuroprobe ChemoTx®) 시스템 플레이트 (8 μm 기공 크기, 5.7 mm 직경 부위)을 이용하여, A2058 인간 흑색종 세포의 화학주성을 측정하였다. 필터 부위를 20 mM HEPES, pH 7.4 중의 0.001% 피브로넥틴 (시그마(Sigma))으로 피복하고, 건조시켜 두었다. A2058 세포를 24시간 동안 혈청-고갈시킨 다음, 세포 스트립퍼를 이용하여 수거하며, 0.1% 지방산-비함유 소 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 DMEM에 재현탁시켜 1 x 106개/ml의 농도가 되도록 하였다. 세포를 0.1% 지방산-비함유 BSA를 함유하는 DMEM 중의 동일 부피의 시험 화합물 (2X)과 혼합하고, 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. LPA (0.1% 지방산-비함유 BSA를 함유하는 DMEM 중의 100 nM) 또는 비히클을 하부 챔버의 각 웰에 가하고, 50 μl의 세포 현탁액/시험 화합물 혼합물을 케모택스 플레이트의 상부 부분에 적용하였다. 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션한 다음, PBS로 세정하고 스크랩핑함으로써 상부 부분으로부터 세포를 제거하였다. 필터를 건조시킨 다음, HEMA 3 염색 시스템 (피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))으로 염색하였다. 필터의 흡광도를 590 nM 하에 판독하고, 시믹스 어세이 익스플로러를 이용하여 IC50을 결정하였다.
본 실험에서, 인간 A2058 흑색종 세포의 화합물 11, 13, 19, 23, 26, 27, 32, 33, 38, 39, 41, 44, 45, 46, 47, 49, 52, 58, 59, 60, 64, 66, 67, 68, 75, 79, 81, 82, 83, 91, 92 및 95 억제된 LPA-유도된 화학주성 (100 nM 미만 IC50).
실시예 114: 마우스에서 블레오마이신-유발 폐 섬유증 모델
암컷 C57B1/6 마우스 (하를란 (Harlan), 25 내지 30 g)를 한 케이지 당 4마리씩 사육하고, 음식과 물에는 자유롭게 접근하도록 해주며, 시험을 개시하기 전 적어도 7일 동안은 새환경에 순응하게 두었다. 길들이는 기간이 지난 후, 마우스를 이소플루란 (100% O2 중의 5%)으로 약간 마취시키고, 기관내 점적주입을 통하여 마우스에게 블레오마이신 술페이트 (0.01 내지 5 U/kg, 헨리 샤인(Henry Schein))를 투여하였다 (문헌 [Cuzzocrea S et al . Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 May;292(5):L1095-104. Epub 2007 Jan 12.]). 마우스를 그의 케이지로 돌려 보내고, 실험 기간 동안 매일 모니터링하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 경구, 복강내 또는 피하 전달하였다. 투여 경로 및 투여 횟수는 기존에 결정된 약동학 특성에 기초하였다. 블레오마이신을 점적주입한지 3, 7, 14, 21 또는 28일 후에 흡입용 이소플루란을 이용하여 모든 동물을 희생시켰다. 희생시킨 후, 1 ml 주사기가 부착된 20 게이지 안지오카테터를 이용하여 마우스에게 관을 삽입하였다. 폐를 염수로 세척하여 기관지폐포 세척 유체 (BALF)를 수득한 다음, 제거하고, 후속 조직병리학적 분석을 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. BALF를 800 xg으로 10분 동안 원심분리시켜 세포를 펠릿화하고, 세포 상청액을 제거하며, DC 단백질 검정 키트 (바이오라드(Biorad), 캘리포니아주 허큘레스)를 이용하여 후속 단백질 분석하고 시르콜 (Sircol) (영국 바이오칼라 리미티드(Biocolor Ltd))을 이용하여 가용성 콜라겐 분석하기 위하여 -80℃에서 동결시켰다. BALF를, 상업적으로 입수가능한 ELISA를 이용하여 염증성, 섬유증 촉진 및 조직 손상 바이오마커 (전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-7, 결합 조직 성장 인자 및 락테이트 데히드로게나제 활성 포함)의 농도에 관하여 분석하였다. 세포 펠릿을 PBS에 재현탁시켰다. 그 다음, 헤마베트 (Hemavet) 혈액학 시스템 (드로우 사이언티픽(Drew Scientific), 펜실베니아주 웨인)을 이용하여 총 세포 수를 수득하고, 샨돈 시토스핀 (Shandon cytospin) (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 메사추세츠주 월섬)을 이용하여 상이한 세포 수를 결정하였다. 폐 조직은 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 트리크로뮴을 이용하여 염색하고, 광 현미경검사 (10배 배율)을 이용하여 반정량적 조직병리학적 스코어링하고 (문헌 [Ashcroft T. et al . J. Clin . Path . 1988;41;4, 467-470] 참조) 광 현미경을 이용하여 폐 조직 절편 중의 콜라겐을 컴퓨터 이용한 정량적 밀도측정법에 의해 폐 섬유증을 결정하였다. 그래프패드 프리즘을 이용하여 데이터를 플롯하고, 군 간의 통계적 차이를 결정하였다.
급성 환경에서 (3일), 화합물 19가 기관지폐포 세척 유체 (BALF) 중의 총 단백질 및 콜라겐 농도를 상당히 감소시켰다.
실시예 115: 마우스 사염화탄소 (CCl4)-유도된 간 섬유증 모델
한 케이지당 4마리씩 사육한 암컷 C57BL/6 마우스 (하를란, 20 내지 25 g)가 음식과 물에는 자유롭게 접근하도록 해주고, 시험을 개시하기 전 적어도 7일 동안은 새환경에 순응하게 두었다. 길들이는 기간이 지난 후, 마우스에게 옥수수 오일 비히클 (100 μL 부피)에 희석시킨 CCl4 (1.0 ml/kg 체중)를 8주 동안 매주 2회 복강내 주사함으로써 투여하였다 (문헌 [Higazi, A. A. et al ., Clin Exp Immunol. 2008 Apr;152(1):163-73. Epub 2008 Feb 14.]). 대조군 마우스에게는 동등 부피의 옥수수 오일 비히클 만을 투여하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 경구, 복강내 또는 피하 전달하였다. 연구가 끝날 무렵 (CCl4를 처음 복강내 주사한지 8주 후), 흡입용 이소플루란을 이용하여 마우스를 희생시키고, ALT/AST 수준을 후속 분석하기 위하여 심장 천자를 통하여 혈액을 채집하였다. 간을 수거하고, 이러한 간의 절반을 -80℃에서 동결시키고, 다른 절반은 광 현미경검사 (10배 배율)를 이용하여 간 섬유증의 조직학적 평가를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. 간 조직 균질물을, 시르콜 (영국 바이오칼라 리미티드)을 이용하여 콜라겐 수준에 관하여 분석하였다. 고정된 간 조직을 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 트리크로뮴을 이용하여 염색하고, 광 현미경검사를 이용하여 간 조직 절편 중의 콜라겐을 컴퓨터 이용한 정량적 밀도측정법에 의해 간 섬유증을 결정하였다. 혈장 및 간 조직 용해물을 또한, 상업적으로 입수가능한 ELISA를 이용하여 염증성, 섬유증 촉진 및 조직 손상 바이오마커 (전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-7, 결합 조직 성장 인자 및 락테이트 데히드로게나제 활성 포함)의 농도에 관하여 분석하였다. 이로써 생성된 데이터를 그래프패드 프리즘을 이용하여 플롯하고, 군 간의 통계적 차이를 결정하였다.
실시예 116: 마우스 정맥내 LPA-유도된 히스타민 방출
마우스 정맥내 LPA-유도된 히스타민 방출 모델을 활용하여 LPA1 및 LPA3 수용체 길항제의 생체내 효능을 결정하였다. 암컷 CD-1 마우스 (체중 25 내지 35 그램)에게, 정맥내 LPA 시험감염 (0.1% FAF BSA 중의 300 μg/마우스) 하기에 앞서, 30분 내지 24시간에 화합물을 10 ml/kg의 부피로 투여하였다 (복강내, 피하 또는 경구). LPA 시험감염 직후, 마우스를 봉입된 플렉시글라스 챔버 내에 놓아두고, 2분 동안 이소플루란에 노출시켰다. 이들을 꺼내고, 목을 자른 다음, EDTA를 함유하는 튜브 내로 몸통 혈액을 수집하였다. 이어서, 혈액을 4℃에서 10,000 Xg 으로 10분 동안 원심분리시켰다. 혈장 중의 히스타민 농도를 EIA에 의해 결정하였다. 혈장 중의 약물 농도를 질량 분광측정법에 의해 결정하였다. 혈액 히스타민 방출의 50% 억제를 달성하기 위한 용량을 비선형 회귀 (그래프패드 프리즘)에 의해 계산하고, ED50으로서 플롯하였다. 이러한 용량과 연관된 혈장 농도를 EC50으로서 플롯하였다.
실시예 117: 마우스 일측성 요관 폐쇄 신장 섬유증 모델
한 케이지당 4마리씩 사육한 암컷 C57BL/6 마우스 (하를란, 20 내지 25g)가 음식과 물에는 자유롭게 접근하도록 해주고, 시험을 개시하기 전 적어도 7일 동안은 새환경에 순응하게 두었다. 길들이는 기간이 지난 후, 마우스에게 좌측 신장에 대한 일측성 요관 폐쇄 (UUO) 수술 또는 모의 수술을 진행하였다. 간략하게 언급하면, 세로 방향의 상부 좌측 절개를 수행하여 좌측 신장을 노출시켰다. 신동맥의 정확한 위치를 찾아내고, 6/0 실크 사를 상기 동맥과 요관 사이 내로 통과시켰다. 상기 사를 요관 주변에 고리 형태로 이동하고 요관이 완전히 라이게이션이 되도록 3회 매듭을 묶었다. 신장을 복부로 돌려 보내고, 복근을 봉합하며, 피부를 스테이플로 고정하여 밀봉시켰다. 마우스를 그의 케이지로 돌려 보내고, 실험 기간 동안 매일 모니터링하였다. 시험 화합물 또는 비히클을 매일 경구, 복강내 또는 피하 전달하였다. 투여 경로 및 투여 횟수는 기존에 결정된 약동학 특성에 기초하였다. UUO 수술한지 4, 8 또는 14일 후에 흡입용 이소플루란을 이용하여 모든 동물을 희생시켰다. 희생시킨 후, 심장 천자를 통하여 혈액을 채집하고, 신장을 수거하며, 이러한 신장의 절반을 -80℃에서 동결시키고, 다른 절반은 광 현미경검사 (10배 배율)을 이용하여 신장 섬유증의 조직학적 평가를 위해 10% 중성 완충 포르말린에 고정시켰다. 신장 조직 균질물을, 시르콜 (영국 바이오칼라 리미티드)을 이용하여 콜라겐 수준에 관하여 분석하였다. 고정된 신장 조직을 또한, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 트리크로뮴을 이용하여 염색하고, 광 현미경검사를 이용하여 간 조직 절편 중의 콜라겐 및 신장 용해물 중의 콜라겐 함량을 컴퓨터 이용한 정량적 밀도측정법에 의해 신장 섬유증을 결정하였다. 혈장 및 신장 조직 용해물 또한, 상업적으로 입수가능한 ELISA를 이용하여 염증성, 섬유증 촉진 및 조직 손상 바이오마커 (전환 성장 인자 β1, 히알루론산, 메탈로프로테이나제-1의 조직 억제제, 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-1 포함)의 농도에 관하여 분석하였다. 이로써 생성된 데이터를 그래프패드 프리즘을 이용하여 플롯하고, 군 간의 통계적 차이를 결정하였다.
실시예 118: 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 갖는 인간의 임상 시험
목적
본 연구의 목적은 특발성 폐 섬유증 (IPF)이 있는 환자에서 위약과 비교하여 화학식 I의 화합물을 이용한 치료의 효능을 평가하고, IPF 환자에서 위약과 비교하여 화학식 I의 화합물을 이용한 치료의 안전성을 평가하는 것이다.
주요 성과 변수는 기준선에서부터 72주까지의 예측된 강제 폐활량 (FVC)%의 절대적 변화이다.
2차 결과 측정은 중요한 IPF-관련 사건의 복합 성과; 무진행 생존율; 기준선에서부터 72주까지의 예측된 FVC%의 절대적 변화의 분류별 평가; 기준선에서부터 72주까지의 숨참의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 폐의 예측된 헤모글로빈 (Hb)-교정된 일산화탄소 확산 능력 (DLco)의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 6분 걷기 시험 (6MWT) 동안 산소 포화도의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 전산화 단층촬영술 (HRCT) 평가 상의 변화; 기준선에서부터 72주까지의 6MWT에서 걸은 거리 상의 변화를 포함한다.
기준
본 연구에 적격한 환자는 하기 포함 기준을 충족시키는 환자를 포함함다: IPF의 진단; 40 내지 80세; FVC ≥ 50% 예측치; DLco ≥ 35% 예측치; FVC 또는 DLco ≤ 90% 예측치; 지난 1년에 비해 개선되지 않음; 6분 내에 150미터를 걸을 수 있고, 분당 6L 이하의 산소를 보충하는 동안 ≥ 83% 포화도를 유지할 수 있음.
환자가 하기 기준 중의 어느 것을 충족시킨다면, 이들을 본 연구로부터 배제하였다: 폐 기능 시험을 진행할 수 없음; 상당한 폐쇄성 폐 질환 또는 기도 과민반응의 명백한 증거가 있음; 연구가의 임상 견해에서, 환자가 무작위화의 72주 이내에 폐 이식을 필요로 하는 것으로 예상되고 이러한 이식에 적격임; 활성 감염; 간 질환; 2년 내에 사망할 것으로 예상되는 암 또는 기타 의학적 상태; 당뇨병; 임신 또는 수유중임; 약물 남용; 장 QT 증후군의 개인적 또는 가족 병력; 다른 IPF 치료; 연구용 약물을 취할 수 없음; 다른 IPF 시험으로부터 탈퇴함.
환자에게 위약 또는 일정량의 화학식 I의 화합물 (1 mg/일 내지 1,000 mg/일)을 경구로 투여하였다. 일차 성과 변수는 기준선에서부터 72주까지의 예측된 FVC%의 절대적 변화일 것이다. 무작위화 시간부터 무작위로 고른 마지막 환자를 72주 동안 치료할 때까지 환자에게 블라인드 연구 치료를 진행할 것이다. 데이터 모니터링 위원회 (DMC)는 안전성 및 효능 데이터를 주기적으로 고찰하여 환자의 안전성을 보장할 것이다.
72주 후, 질환의 진행 (POD) 정의, 즉 예측된 FVC%의 ≥ 10% 절대 감소 또는 예측된 DLco%의 ≥ 15% 절대 감소를 충족시키는 환자가 그의 블라인드 연구 약물 이외에도, 허용된 IPF 요법을 받을 자격이 있을 것이다. 허용된 IPF 요법은 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 시클로포스파미드 및 N-아세틸-시스테인을 포함한다.
실시예 119: 비경구 제약 조성물
주사 (피하, 정맥내 등)에 의한 투여에 적합한 비경구 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I의 화합물의 수용성 염을 멸균수에 용해시킨 다음, 10 ml의 0.9% 멸균성 염수와 혼합하였다. 이 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 투여 단위 형태 내로 혼입하였다.
또 다른 실시양태에서, 하기 성분을 혼합하여 주사가능한 제제를 형성하였다: 1.2 g의 화학식 I의 화합물, 2.0 ml의 아세트산나트륨 완충 용액 (0.4 M), HCl (1 N) 또는 NaOH (1 M) (적합한 pH가 되도록 하기에 적당한 양), 물 (증류됨, 멸균성) (20 ml가 되도록 하기에 적당한 양). 물을 제외한 상기 성분 모두를 합하고, 교반시키며, 필요한 경우에 약간 가열하면서 교반하였다. 이어서, 충분한 양의 물을 첨가하였다.
실시예 120: 경구 제약 조성물
경구 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I의 화합물을 750 mg의 전분과 혼합하였다. 이 혼합물을 경구 투여에 적합한 경구 투여량 단위, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐 내로 혼입하였다.
실시예 121: 설하 (경질 로젠지) 제약 조성물
협측 전달용 제약 조성물, 예컨대 경질 로젠지를 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I의 화합물을, 1.6 ml의 경질 옥수수 시럽, 2.4 ml 증류수 및 0.42 ml 민트 추출물과 혼합된 420 mg의 분말형 당과 혼합하였다. 이 혼합물을 온화하게 블렌딩하고, 주형 내로 따라 부어 협측 투여에 적합한 로젠지를 형성하였다.
실시예 122: 신속-붕해성 설하 정제
신속-붕해성 설하 정제는 48.5 중량%의 화학식 I의 화합물, 44.5 중량%의 미세결정질 셀룰로스 (KG-802), 5 중량%의 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (50 μm) 및 2 중량%의 스테아르산마그네슘을 혼합함으로써 제조하였다. 정제는 직접 압축시킴으로써 제조하였다 (문헌 [AAPS PharmSciTech . 2006;7(2):E41]). 이와 같이 압축된 정제의 총 중량을 150 mg로 유지시켰다. 제제는 3차원적 수동 혼합기 (인베르시나(Inversina)®, 스위스 바이오엔지니어링 AG)를 4.5분 동안 이용함으로써, 일정량의 화학식 I의 화합물을 미세결정질 셀룰로스 (MCC)의 총량 및 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L-HPC) 양의 2/3와 혼합함으로써 제조하였다. 스테아르산마그네슘 (MS) 모두 및 L-HPC 양의 나머지 1/3을, 혼합을 종료하기 30초 전에 가하였다.
실시예 123: 흡입 제약 조성물
흡입 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 20 mg의 화학식 I의 화합물을 50 mg의 무수 시트르산 및 100 ml의 0.9% 염화나트륨 용액과 혼합하였다. 이 혼합물을 흡입 투여에 적합한 흡입 전달 단위, 예컨대 네뷸라이저 내로 혼입하였다.
실시예 124: 직장 겔 제약 조성물
직장 전달용 제약 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I의 화합물을 2.5 g의 메틸셀룰로스 (1500 mPa), 100 mg의 메틸파라펜, 5 g의 글리세린 및 100 ml의 정제수와 혼합하였다. 이어서, 이로써 생성된 겔 혼합물을 직장 투여에 적합한 직장 전달 단위, 예컨대 주사기 내로 혼입하였다.
실시예 125: 국소 겔 제약 조성물
제약 국소 겔 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I의 화합물을 1.75 g의 히드록시프로필 셀룰로스, 10 ml의 프로필렌 글리콜, 10 ml의 이소프로필 미리스테이트 및 100 ml의 정제된 알콜 USP와 혼합하였다. 이어서, 이로써 생성된 겔 혼합물을 국소 투여에 적합한 용기, 예컨대 튜브 내로 혼입하였다.
실시예 126: 안과용 용액
제약 안과용 용액 조성물을 제조하기 위해, 100 mg의 화학식 I의 화합물을 100 ml 정제수 중의 0.9 g의 NaCl과 혼합하고, 0.2 마이크로미터 필터를 이용하여 여과하였다. 이어서, 이로써 생성된 등장성 용액을 눈 투여에 적합한 안과 전달 단위, 예컨대 점안제 용기 내로 혼입하였다.
실시예 127: 비강 스프레이 용액
제약 비강 스프레이 용액을 제조하기 위해, 10 g의 화학식 I의 화합물을 30 ml의 0.05 M 포스페이트 완충 용액 (pH 4.4)과 혼합하였다. 이 용액을 각 적용시 100 μl의 스프레이를 전달하도록 설계된 비측 투여기에 놓아두었다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위해, 당업자에게 제안된 다양한 변형 또는 변화가 본 출원의 취지 및 이해범위, 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00021

    상기 식에서,
    R1은 -CO2RD, -C(=O)NHSO2RE, -C(=O)N(RD)2, -CN 또는 테트라졸릴이고;
    RD는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    RE는 C1-C6 알킬 또는 치환 또는 비치환된 페닐이고;
    L2는 부재하거나, 또는 -C(=O)-, -N(RD)-, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 헤테로알킬렌이고, 여기서 L2가 치환되는 경우에, L2는 R12로 치환되고, 여기서 R12는 F, C1-C4알킬, -OH 또는 -ORD이고;
    고리 A는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환되고, 각각의 R14는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되고;
    L4는 부재하거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬렌이고, 여기서 L4가 치환되는 경우에, L4는 R13으로 치환되고, 여기서 R13은 F, C1-C4알킬, -OH 또는 -ORD이고;
    R5는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    각각의 RA는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되고;
    각각의 RB는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되고;
    각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4플루오로알콕시, C1-C4알콕시 및 C1-C4헤테로알킬로부터 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고; n은 0, 1 또는 2이고; p는 0, 1 또는 2이고; r은 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2RE이고;
    L2가 부재하거나, 또는 -C(=O)-, -NH-, -N(CH3)-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-, -CH(ORD)-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(ORD)-, -CH(OH)CH2-, -CH(ORD)CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고;
    L4가 부재하거나, 또는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(OH)- 또는 -CH(OH)CH2-이고;
    R5가 -H, -CH3 또는 -CH2CH3이고;
    m이 0 또는 1이고;
    n이 0 또는 1이고;
    r이 1, 2 또는 3인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서,
    L2가 -NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(OH)-, -CH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2-, -CH2NH-, -CH(CH3)NH-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고;
    고리 A가 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환되고;
    L4가 부재하거나, 또는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
    R5가 -CH3이고;
    r이 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, 고리 A가 치환 또는 비치환된 페닐이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, 고리 A가 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 C1-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 고리 A가 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 C1-C4헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, 고리 A가 치환 또는 비치환된 푸라닐, 치환 또는 비치환된 티에닐, 치환 또는 비치환된 피롤릴, 치환 또는 비치환된 옥사졸릴, 치환 또는 비치환된 티아졸릴, 치환 또는 비치환된 이미다졸릴, 치환 또는 비치환된 피라졸릴, 치환 또는 비치환된 트리아졸릴, 치환 또는 비치환된 테트라졸릴, 치환 또는 비치환된 이속사졸릴, 치환 또는 비치환된 이소티아졸릴, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸릴, 또는 치환 또는 비치환된 티아디아졸릴이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00022
    인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제3항에 있어서, 고리 A가 1 내지 3개의 N 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 6-원 모노시클릭 C3-C5헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 1 또는 2개의 R14로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, 고리 A가
    Figure pct00023
    인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 구조를 갖는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00024
  12. 제11항에 있어서,
    R1이 -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2RE이고;
    RD가 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    RE가 C1-C4 알킬이고;
    L2가 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH(OH)-이고;
    고리 A가 1 내지 4개의 N 원자 및 0 또는 1개의 O 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5-원 모노시클릭 C1-C4헤테로아릴렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 R14로 치환되고;
    L4가 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
    p가 0 또는 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서,
    R1이 -CO2RD 또는 -C(=O)NHSO2RE이고;
    RD가 H 또는 C1-C4알킬이고;
    RE가 C1-C4알킬이고;
    L2가 -NH-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH(OH)-, -NHCH2- 또는 -NHCH(CH3)-이고;
    고리 A가 치환 또는 비치환된 피리디닐렌이고, 여기서 고리 A가 치환되는 경우에, 고리 A는 R14로 치환되고;
    L4가 부재하거나, 또는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
    p가 0 또는 1인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    1-{4'-[3-메틸-4-(3-페닐-피라졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 1);
    1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 2);
    1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 3);
    1-{4'-[4-(4-벤질-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 4);
    1-(4'-{4-[3-(4-브로모-페닐)-피라졸-1-일메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 5);
    1-(4'-{3-메틸-4-[(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-메틸]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 6);
    1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 7);
    1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-테트라졸-2-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 8);
    1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-피라졸-1-일메틸)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 9);
    1-{4'-[4-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 10);
    1-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 11);
    1-{4'-[4-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 12);
    1-(4'-{4-[(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 13);
    1-{4'-[4-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 14);
    1-(4'-{4-[(S)-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 15);
    1-(4'-{4-[(R)-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 16);
    1-(4'-{4-[히드록시-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 17);
    1-(4'-{4-[(S)-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 18);
    1-(4'-{4-[(R)-(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 19);
    1-[4'-(4-{히드록시-[5-(3-트리플루오로메틸-벤질)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 20);
    1-[4'-(4-{히드록시-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 21);
    1-{4'-[4-(비페닐-3-일-히드록시-메틸)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 22);
    1-[4'-(4-{히드록시-[1-(1-페닐-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 23);
    1-[4'-(4-{히드록시-[1-(2-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 24);
    1-[4'-(4-{[1-(3-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 25);
    1-(4'-{4-[(3-벤질-페닐)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 26);
    1-(4'-{4-[(5-벤질-피리딘-3-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 27);
    1-[4'-(4-{[1-(2-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 28);
    1-[4'-(4-{[1-(4-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 29);
    1-[4'-(4-{(R)-[1-(2-클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 30);
    1-[4'-(4-{[1-(3,4-디클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 31);
    1-[4'-(4-{(R)-히드록시-[1-((R)-1-페닐-에틸)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 32);
    1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 33);
    1-(4'-{4-[(6-벤질-피리딘-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 34);
    1-[4'-(4-{히드록시-[1-(2-메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 35);
    1-[4'-(4-{[1-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 36);
    1-[4'-(4-{[1-(2,6-디클로로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-히드록시-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 37);
    1-{4'-[4-(6-벤질-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 38);
    1-{4'-[4-(비페닐-3-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 39);
    1-{4'-[4-(비페닐-4-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 40);
    1-(4'-{3-메틸-4-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 41);
    1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피라진-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 42);
    1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 43);
    1-{4'-[4-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 44);
    1-(4'-{4-[6-(2-플루오로-벤질)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 45);
    1-(4'-{4-[6-(3-플루오로-벤질)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 46);
    1-(4'-{4-[6-(4-플루오로-벤질)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 47);
    1-(4'-{4-[6-(3-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 48);
    1-{4'-[4-(3-벤질-페닐아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 49);
    1-(4'-{4-[6-(2-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 50);
    1-(4'-{4-[6-(4-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 51);
    1-(4'-{4-[6-(3-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 52);
    1-(4'-{4-[6-(2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 53);
    1-(4'-{4-[6-(2-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 54);
    1-(4'-{3-메틸-4-[6-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 55);
    1-(4'-{3-메틸-4-[(2-페닐-티아졸-5-일메틸)-아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 56);
    1-{4'-[3-메틸-4-(2'-트리플루오로메틸-비페닐-3-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 57);
    1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-피리딘-3-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 58);
    1-(4'-{4-[5-(3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 59);
    1-(4'-{4-[6-(2-클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 60);
    1-(4'-{4-[히드록시-(6-페닐-피리딘-2-일)-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 61);
    1-{4'-[3-메틸-4-(2-페닐-피리딘-4-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 62);
    1-(4'-{4-[2-(3-플루오로-페닐)-피리딘-4-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 63);
    1-(4'-{4-[5-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 64);
    1-(4'-{4-[2-(2-클로로-페닐)-피리딘-4-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 65);
    1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-피리미딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 66);
    1-{4'-[3-메틸-4-(4-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 67);
    1-(4'-{3-메틸-4-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 68);
    1-(4'-{3-메틸-4-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일아미노]-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 69);
    1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로부탄카르복실산 (화합물 70);
    1-(4'-{4-[히드록시-(5-페닐-피리딘-3-일)-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 71);
    1-[4'-(4-{히드록시-[5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르복실산 (화합물 72);
    1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐에티닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 73);
    1-(4'-{4-[6-(3-시아노-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 74);
    1-(4'-{4-[6-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 75);
    1-(4'-{4-[6-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 76);
    1-(4'-{4-[6-(2,5-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 77);
    1-(4'-{4-[6-(2,6-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 78);
    1-(4'-{4-[6-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 79);
    1-(4'-{4-[6-(2,3-디플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 80);
    1-(4'-{4-[6-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 81);
    1-(4'-{4-[5-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 82);
    1-(4'-{4-[6-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 83);
    1-(4'-{4-[6-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 84);
    1-{4'-[4-(2'-디메틸아미노메틸-비페닐-3-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 85);
    1-(4'-{4-[6-(2,3-디클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 86);
    1-(4'-{4-[6-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 87);
    1-(4'-{4-[5-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 88);
    1-(4'-{4-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 89);
    1-(4'-{4-[6-(3-클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르복실산 (화합물 90);
    N-[1-(4'-{4-[(1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르보닐]-메탄술폰아미드 (거울상이성질체 B) (화합물 91);
    N-[1-(4'-{4-[(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-히드록시-메틸]-3-메틸-이속사졸-5-일}-비페닐-4-일)-시클로프로판카르보닐]-메탄술폰아미드 (거울상이성질체 A) (화합물 92);
    N-{1-[4'-(4-{히드록시-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸}-3-메틸-이속사졸-5-일)-비페닐-4-일]-시클로프로판카르보닐}-메탄술폰아미드 (화합물 93);
    N-(1-{4'-[3-메틸-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드 (화합물 94);
    N-(1-{4'-[4-(6-벤질-피리딘-2-일아미노)-3-메틸-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드 (화합물 95);
    N-(1-{4'-[3-메틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드 (화합물 96);
    1-{4'-[3-에틸-4-(6-페닐-피리딘-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 97);
    1-{4'-[3-에틸-4-(5-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-2-일아미노)-이속사졸-5-일]-비페닐-4-일}-시클로프로판카르복실산 (화합물 98)
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 정맥내 주사, 피하 주사, 경구 투여, 흡입, 비측 투여, 국소 투여, 눈 투여 또는 귀 투여를 위해 제제화되는 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 정제, 환제, 캡슐, 액제, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고, 로션, 점안제 또는 점이제인 제약 조성물.
  18. 암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  19. 섬유증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 섬유증을 치료 또는 예방하는 방법.
  20. 폐 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 신 섬유증, 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 간 섬유증, 피부 섬유증, 소화관의 섬유증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 흑색종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병, 암 통증, 종양 전이, 이식 기관 거부, 경피증, 안구 섬유증, 연령 관련 황반 변성 (AMD), 당뇨병성 망막병증, 콜라겐 혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 레이노 현상 또는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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