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JP4692281B2 - 新規アゾール化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、新規アゾール化合物またはその塩、および、医薬品としてのアゾール化合物の使用に関する。本発明の化合物は、リゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ：ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ）の生理活性を阻害する作用を有するため、ＬＰＡの生理活性の阻害がその予防や治療に有用な疾患、例えば、ＬＰＡ受容体の関与する疾患の予防・治療剤として有用である。より具体的には臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症、肝疾患（急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能低下、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病など）および癌細胞の浸潤転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎症など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、膵液分泌異常など）、腎疾患、泌尿器関連疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症（下部尿路の閉塞疾患など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など）、膵臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患（動脈閉塞症など）、脳関連疾患（脳梗塞、脳溢血など）もしくは末梢神経障害等の治療剤または予防剤として有用である。特に、臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症や肝疾患の治療剤または予防剤として有用である。
生体内においてリゾフォスファチジン酸（ＬＰＡ）は微量に存在し、多彩な生理活性を示すリゾリン脂質である。ＬＰＡは様々な細胞が生理活性物質により刺激されたときに産生遊離されるが（ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），（米国），１９９５年，第２７０号，ｐ．１２９４９−１２９５２およびザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），（米国），１９９２年，第２６７号，ｐ．１０９８８−１０９９３）、生体内においては血漿中に少なく血清中に豊富に存在していることからその主要な産生の場所（細胞）は血小板であろうと考えられている（ザ バイオケミカル ジャーナル（Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ），（英国），１９９３年，第２９１号，ｐ．６７７−６８０）。従って、炎症や出血局所ではＬＰＡの濃度が高まっていると考えられている。実際、ヒトの動脈硬化巣病変部位や脳内出血モデルでは脳脊髄液中のＬＰＡ濃度が上昇することも報告されている（プロシーディングス オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンシズ ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＳＡ），（米国），１９９９年，第９６号，ｐ．６９３１−６９３６およびジャーナル オブ ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），（英国），１９９６年，第６７号，ｐ．２３００−２３０５）。更に急性、慢性肝炎患者では血小板が活性化しているという報告があり（ザ トーカイ ジャーナル オブ エクスペリメンタル アンド クリニカル メディスン（Ｔｈｅ Ｔｏｋａｉ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），（日本），２００２年，第２７号，ｐ．１０１−１０６、ヘパト−ガストロエンテロロジー（Ｈｅｐａｔｏ−Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ），（ギリシア国），２００１年，第４８号，ｐ．８１８−８２２およびジャーナル オブ インベスティゲーティブ メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），（米国），２００１年，第４９号，ｐ．４０７−４１２）、急性、慢性肝炎患者では血中もしくは肝臓局所でのＬＰＡ濃度の上昇が示唆される。また、腹腔内播種性卵巣癌患者の腹水中および多発性骨髄腫患者の血中でＬＰＡ濃度が上昇しているという報告もある（ジネコロジック オンコロジー（Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ），（米国），１９９８年，第７１号，ｐ．３６４−３６８およびリピッズ（Ｌｉｐｉｄｓ），（米国），１９９９年，第３４号，ｐ．１７−２１）。
ＬＰＡは細胞外より細胞表面の受容体を介して作用する、いわゆる細胞間メッセンジャーとしての機能を持つことが解明されつつある。その受容体としてはＧ蛋白質共役型受容体であるＥＤＧ２（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ ２）（別名：ｌｐＡ１（Ｌｙｓｏｐｈｏｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １）またはＶＺＧ−１）（バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），（米国），１９９７年，第２３１号，ｐ．６１９−６２２）、ＥＤＧ４（別名：ｌｐＡ２（Ｌｙｓｏｐｈｏｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２））、ＥＤＧ７（別名：ｌｐＡ３（Ｌｙｓｏｐｈｏｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３））遺伝子が現在までにクローニングされ（モレキュラー ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），（米国），２０００年，第５８号，ｐ．１１８８−１１９６）、これらがＬＰＡ特異的受容体であることが報告されている（フェブス レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ），（オランダ国），２０００年，第４７８号，ｐ．１５９−１６５およびプロスタグランジンズ アンド アザー リピッド メディエーターズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ＆ ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ），（米国），２００１年，第６４号，ｐ．２１−３２）。
ＬＰＡの生理活性としては、例えば、細胞増殖促進作用、遊走浸潤能亢進作用、血小板凝集作用、細胞収縮作用などが知られ、下記に示すような臓器に対して、特に下記に示すような疾患／症状に対して有用である。
肝臓において、ＬＰＡは星細胞の増殖を亢進することが報告されている（バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），（米国），２０００年，第２４８号，ｐ．４３６−４４０）。ＬＰＡはまた、培養した活性化星細胞の収縮を引き起こすことが報告されている（バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），（米国），２０００年，第２７７号，ｐ．７２−７８）。肝障害により星細胞の収縮機能が亢進すると、肝類洞微小循環が障害され、肝臓への血流が妨げられるだけでなく、門脈圧亢進さらには食道静脈瘤の原因となると考えられている（セミナーズ イン リバー ディズィーズ（Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ），（米国），２００１年，第２１号，ｐ．３３７−３４９およびガット（Ｇｕｔ），（英国），２００２年，第５０号，ｐ．５７１−５８１）。またＬＰＡは星細胞の遊走を惹起することも報告されている（ジャーナル オブ バイオメディカル サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ），（スイス国），２００３年，第１０号，ｐ．３５２−３５８）。一方、実質細胞に対してＬＰＡはＨＧＦ（ｈｅｐａｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）刺激による細胞増殖を阻害する活性が報告されている（バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），（米国），２０００年，第２４８号，ｐ．４３６−４４０）。
ＬＰＡが惹起する薬理作用の一つとしてラット結腸およびモルモット回腸の収縮現象が報告されている（ジャーナル オブ ファーマシー アンド ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），（英国），１９８２年，第３４号，ｐ．５１４−５１６およびジャーナル オブ ファーマシー アンド ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），（英国），１９９１年，第４３号，ｐ．７７４−７７８）。近年、ＬＰＡがアセチルコリンおよびｈｉｇｈ Ｋ＋と同様に回腸の収縮を亢進することが示された（カナディアン ジャーナル オブ フィジオロジー アンド ファーマコロジー（Ｃａｎａｄｉａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），（カナダ国），２０００年，第７８号，ｐ．７２９−７３６）。
膵臓においては、ＬＰＡ受容体拮抗剤が膵液分泌抑制作用を有することが記載されている（国際公開第０３／００７９９１号パンフレット）。
ＬＰＡは血管平滑筋細胞の増殖を促進することが報告されている。また国際公開第０１／０６０８１９号パンフレットにおいてＥＤＧ２拮抗作用が強いことが示されている実施例１１５の化合物（メチル３−（［４−［４−（［［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル］アミノ）−３−メチル−５−イソキサゾリル］ベンジル］スルファニル）プロパノエート）が末梢動脈閉塞症の動物モデルである乳酸誘発末梢循環障害モデルに対して改善作用を示したと記載されている。
ＬＰＡが膀胱より単離した膀胱平滑筋細胞への収縮作用を有すること（ザ ジャーナル オブ ウロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｕｒｏｌｏｇｙ），（米国），１９９９年，第１６２号，ｐ．１７７９−１７８４）、前立腺由来上皮細胞の増殖を亢進させること（ザ ジャーナル オブ ウロロジー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｕｒｏｌｏｇｙ），（米国），２０００年，第１６３号，ｐ．１０２７−１０３２）が報告されている。加えて、国際公開第０２／０６２３８９号パンフレットにはＬＰＡがインビトロにおいて尿道および前立腺を収縮させること、インビボにおいては尿道内圧を上昇させることを示している。
またＬＰＡ受容体を発現する前立腺間質細胞にＬＰＡを作用させることにより該間質細胞が増殖すること、該間質細胞の増殖は結果として前立腺肥大の進行につながるという知見が報告されている（国際公開第０３／０１３６０５号パンフレット）。
ＬＰＡは種々の臓器において線維芽細胞に代表されるような臓器の線維化を担う細胞の増殖に関与している多くの報告がある。例えば、平滑筋細胞（ザ アメリカン ジャーナル オブ フィジオロジー（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ），（米国），１９９４年，第２６７号，ｐ．Ｃ２０４−Ｃ２１０およびアテロスクレローシス（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ），（アイルランド国），１９９７年，第１３０号，ｐ．１２１−１３１）、腎臓メサンギウム細胞（クリニカル サイエンス（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃｉｅｎｃｅ），（英国），１９９９年，第９６号，ｐ．４３１−４３６）、肝臓星細胞（バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），（米国），２０００年，第２４８号，ｐ．４３６−４４０）、肺線維芽細胞（ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピューティックス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ），（米国），２０００年，第２９４号，ｐ．１０７６−１９８２）、線維芽細胞（ナウニン−シュミーデベルクス アーカイブス オブ ファーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ），（ドイツ国），１９９７年，第３５５号，ｐ．１−７）などである。一般的に、線維芽細胞が増殖すればコラーゲンの産生が亢進され、臓器の線維化が促進すると考えられる。よってＬＰＡ受容体拮抗剤は種々の臓器における線維化の治療および予防に有用である。
ＬＰＡは各種癌細胞の増殖促進作用を持ち、疾患との関連が示唆されているだけでなく、癌細胞の浸潤促進作用（バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），（米国），１９９３年，第１９３号，ｐ．４９７−５０３）などが観察されていることから、癌の浸潤転移との関連性も示唆されている。
ＬＰＡはヒト単球系細胞の遊走能を亢進すること（ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），（米国），１９９５年，第２７０号，ｐ．２５５４９−２５５５６）、またＴ細胞の増殖や浸潤に関与すること（バイオキミカ エト バイオフィジカ アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ），（オランダ国），２００２年，第１５８２号，ｐ．１６８−１７４）が報告されている。
ＬＰＡは神経細胞において神経突起の退縮や細胞死を引き起こすことも報告されており、特に出血時における神経細胞の障害に関与する可能性も示唆されている（ジャーナル オブ ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），（英国），１９９３年，第６１号，ｐ．３４０−３４３およびジャーナル オブ ニューロケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），（英国），１９９８年，第７０号，ｐ．６６−７６）。
上記のようなＬＰＡの生理活性を阻害する薬剤は、臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症、肝疾患（急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能低下、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病など）および癌細胞の浸潤転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎症など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、膵液分泌異常など）、腎疾患、泌尿器関連疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症（下部尿路の閉塞疾患など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など）、膵臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患（動脈閉塞症など）、脳関連疾患（脳梗塞、脳溢血など）もしくは末梢神経障害等の予防や治療につながるものと考えられる。
ところで、本願発明のごときアゾール骨格を有する化合物としては、例えば、国際公開第０１／０６０８１９号パンフレットには、下式で表されるＬＰＡ受容体拮抗作用を持つイソキサゾール化合物およびイソチアゾール化合物が開示されているが、そのＲ１ないしＲ２が水素原子であるとの記載は一切ない。
Figure 0004692281
また、下式のイソチアゾール化合物の製造法が報告されている（ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），（米国），１９７７年，第１４号，ｐ．７２５）が、その生物活性については一切記載されていない。
Figure 0004692281
また、本願発明のごときジアゾール骨格を有する化合物に関しては、これまでにいくつか製造法が報告されている。
例えば、欧州特許出願公開第０１２０８２１号明細書には、下式に表されるオキサジアゾール化合物が除草剤として報告されているが、本願明細書で記載するような医薬用途は一切記載されていない。
Figure 0004692281
このようなオキサジアゾール化合物は他の文献（ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ，パーキン トランスアクションズ ２（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２），（英国），１９９２年，ｐ．１６４３およびファルマコ エディツィオーネ シエンティフィカ（Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄｉｚｉｏｎｅ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃａ），（イタリア国），１９７１年，第２６号，ｐ．２４１等）でも、その製造法等が報告されているが、それらの生物活性は一切記載されていない。
また、南アフリカ共和国特許第６８００７７９号明細書には、下式に表されるオキサジアゾール化合物が、中枢抑制作用、抗痙攣作用、筋弛緩作用を有する化合物の一つとして記載されているが、本願明細書で記載するようなＬＰＡの生理活性の阻害に基づく疾患は記載されていない。
Figure 0004692281
また、下式のＮ−オキシ−オキサジアゾール化合物の製造法が報告されているが（ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），（米国），１９７２年，第９号，ｐ．８３７およびジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ，パーキン トランスアクションズ ２（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２），（英国），１９７３年，ｐ．１６１３）、それらの生物活性は一切記載されていない。
Figure 0004692281
また、下式のチアジアゾール化合物については、その製造法が報告されているが（ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ），（英国），１９６５年，ｐ．５１６６）、それらの生物活性については一切記載されていない。
Figure 0004692281
また、下式のチアジアゾール化合物も、その製造法が記載されているが（ケミカル アンド ファーマシューティカル ブリテン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｉｔｅｎ），（英国），１９８１年，第２９号，ｐ．１７４３）、それらの生物活性については一切記載されていない。
Figure 0004692281
本発明は、ＬＰＡの生理活性を阻害する作用（以下単にＬＰＡ阻害作用ともいう）を有する新規化合物、または、その医薬への使用を提供することを目的とする。
本発明は、また、上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、また、上記化合物を含有する、臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症、肝疾患（急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能低下、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病など）および癌細胞の浸潤転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎症など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、膵液分泌異常など）、腎疾患、泌尿器関連疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症（下部尿路の閉塞疾患など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など）、膵臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患（動脈閉塞症など）、脳関連疾患（脳梗塞、脳溢血など）もしくは末梢神経障害等の予防や治療を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために、種々のアゾール化合物を合成し、本明細書に記載された評価系（ＬＰＡによる細胞内Ｃａ２＋濃度上昇作用の評価系）においてその阻害活性を調べた結果、思いがけず、強い阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔１〕 下記式Ｉで示されるアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
Figure 0004692281
〔式中、環Ａは
Figure 0004692281
を示し、
Ｒ１は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、Ｒ２は水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシル基のいずれかを示し、
Ｒ３は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、下記式ＩＩで示される基のいずれかを示す。
Figure 0004692281
（式中、Ｒ４は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、
Ｒ５およびＲ６は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかを示す。このうち、Ｒ５とＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成してもよい。）〕
但し、以下（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の場合を除く。
（ｉ）環Ａが（環−４）であり、Ｒ１がノルマルプロポキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がイソプロピル基である場合、
（ｉｉ）環Ａが（環−６）であり、Ｒ１がメチル基である場合、
（ｉｉｉ）環Ａが（環−６）であり、Ｒ１がフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がエチル基である場合、
（ｉｖ）環Ａが（環−６）であり、Ｒ１がｍ−トリフルオロメチルフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がエチル基である場合、
（ｖ）環Ａが（環−７）であり、Ｒ１がメチル基である場合、
（ｖｉ）環Ａが（環−８）であり、Ｒ１がメチル基である場合、
（ｖｉｉ）環Ａが（環−９）であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がエチル基またはベンジル基のいずれかである場合、
（ｖｉｉｉ）環Ａが（環−９）であり、Ｒ１がフェニル基であり、Ｒ２が水素原子またはメチル基のいずれかであり、Ｒ３がエチル基である場合。
〔２〕 式Ｉにおいて、
Ｒ１が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
Ｒ４が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである上記〔１〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔３〕 式Ｉにおいて、
Ｒ２が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基、ヒドロキシル基のいずれかであり、
Ｒ３が下記式ＩＩで示される基、
Figure 0004692281
（式中、Ｒ４は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、
Ｒ５およびＲ６は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかを示す。このうち、Ｒ５とＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成してもよい。）
である上記〔１〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔４〕 式Ｉにおいて、
Ｒ１が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
Ｒ４が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである上記〔３〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔５〕 式Ｉにおいて、
Ｒ１の基の置換基が、シアノ基、または、下記式ＩＩＩで示される基のいずれかであり、
Figure 0004692281
（式中、ＸおよびＹは同一でも異なっていてもよく、各々置換または無置換の低級アルキレン基、置換または無置換の低級アルケニレン基、置換または無置換の低級アルキニレン基、置換または無置換のシクロアルキル環、置換または無置換のアリール環、置換または無置換のヘテロアリール環、置換または無置換の複素環、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、置換または無置換のアミノ基、結合手のいずれかであり、
Ｚは置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換の低級アルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基のいずれかであり、
該Ｚの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、
この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
Ｒ２が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかであり、
Ｒ４が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかであり、
Ｒ５およびＲ６が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである上記〔３〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔６〕 式Ｉにおいて、
Ｒ１の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式ＩＩＩで示される基のいずれかであり、
Figure 0004692281
（式中、Ｘは酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、Ｙはカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、Ｚは置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基のいずれかであり、
該Ｚの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
Ｒ２が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかであり、
Ｒ４が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかであり、
Ｒ５およびＲ６が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである上記〔３〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔７〕 式Ｉにおいて、
Ｒ１が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
Ｒ４が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかである上記〔５〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔８〕 式Ｉにおいて、
Ｒ１が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかである上記〔５〕または〔７〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔９〕 式Ｉにおいて、
Ｒ１が置換フェニル基であり、
Ｒ１の基の置換基が、シアノ基、または、下記式ＩＩＩで示される基のいずれかであり、
Figure 0004692281
（式中、Ｘはメチレン基、エチレン基のいずれかであり、
Ｙは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、メチレン基のいずれかであり、
Ｚは置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のトリアゾール基、置換または無置換のテトラゾール基のいずれかであり、
該Ｚの基の置換基が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フリル基、フェニル基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシ低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、フリル基で置換された低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、スルホン酸基、ピロリルカルボニル基、ピリジル基、ハロゲン原子のいずれかであり、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
Ｒ２が水素原子であり、
Ｒ３が下記式ＩＩで示される基
Figure 0004692281
（式中、Ｒ４が置換または無置換のフェニル基であり、該Ｒ４の基の置換基がハロゲン原子であり、Ｒ５が水素原子、低級アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基のいずれかであり、Ｒ６が水素原子である。）
である上記〔２〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１０〕 式Ｉにおいて、Ｒ１が置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、Ｒ１の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式ＩＩＩで示される基のいずれかであり、
Figure 0004692281
（式中、Ｘは酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、Ｙはカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、Ｚは置換または無置換のアルキル基であり、該Ｚの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
である上記〔６〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１１〕 式Ｉにおいて、
Ｒ１が置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
Ｒ１の基の置換基が下記式ＩＩＩで示される基であり、
Figure 0004692281
（式中、各記号は上記〔５〕記載の各記号と同義である）
Ｒ２が水素原子であり、
Ｒ４が置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
Ｒ５が置換または無置換の低級アルキル基であり、
Ｒ６が水素原子である上記〔５〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１２〕 式Ｉにおいて、Ｒ４が置換または無置換のシクロアルケニル基である上記〔１１〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１３〕 式Ｉにおいて、環Ａが（環−１）である上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１４〕 式Ｉにおいて、環Ａが（環−２）である上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１５〕 式Ｉにおいて、環Ａが（環−３）である上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１６〕 式Ｉにおいて、環Ａが（環−４）である上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１７〕 式Ｉにおいて、環Ａが（環−５）である上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１８〕 式Ｉにおいて、環Ａが（環−６）である上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔１９〕 式Ｉにおいて、環Ａが（環−７）である上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２０〕 式Ｉにおいて、環Ａが（環−８）である上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２１〕 式Ｉにおいて、環Ａが（環−９）である上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２２〕 式Ｉにおいて、環Ａが（環−１０）である上記〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２３〕 式Ｉにおいて、環Ａが環−１、環−２のいずれかであり、Ｒ１が置換フェニル基であり、
Ｒ１の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式ＩＩＩで示される基のいずれか、
Figure 0004692281
（式中、Ｘは酸素原子、置換または無置換のアミノ基のいずれかであり、Ｙはカルボニル基、結合手のいずれかであり、Ｚは置換または無置換のアルキル基であり、
該Ｚの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
である上記〔１０〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２４〕 式Ｉにおいて、
環Ａが（環−１），（環−２）のいずれかであり、
Ｒ１が置換フェニル基であり、
Ｘが置換または無置換のメチレン基、置換または無置換のエチレン基、置換または無置換のビニレン基のいずれかであり、
Ｙが硫黄原子、スルホニル基、置換または無置換のメチレン基、酸素原子のいずれかであり、
Ｚが置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基、置換カルバモイル基のいずれかであり、
該Ｚの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アセチルアミノ基、スルホン酸基、ヒドロキシル基のいずれかであり、ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、
Ｒ４が置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基、置換チエニル基のいずれかであり、該Ｒ４の基の置換基が塩素原子、臭素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかであり、
Ｒ５がメチル基である上記〔１１〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２５〕 式Ｉにおいて、
Ｒ１の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式ＩＩＩで示される基のいずれか、
Figure 0004692281
（式中、Ｘは酸素原子、置換または無置換のアミノ基のいずれかであり、Ｙはカルボニル基、結合手のいずれかであり、Ｚは置換または無置換のアルキル基であり、
該Ｚの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノイルオキシ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである。ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、
この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
である上記〔２３〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２６〕 式Ｉにおいて、
Ｘがメチレン基、エチレン基、ビニレン基のいずれかであり、
Ｙが硫黄原子、スルホニル基、メチレン基、酸素原子のいずれかであり、
Ｚが置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基、置換カルバモイル基のいずれかであり、
該Ｚの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アセチルアミノ基、スルホン酸基のいずれかであり、ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、
Ｒ４が置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基のいずれかであり、
該Ｒ４の基の置換基が塩素原子、臭素原子のいずれか
である上記〔２４〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔２７〕 上記〔１〕〜〔２６〕のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
〔２８〕 ＬＰＡの生理活性阻害剤である上記〔２７〕記載の医薬。
〔２９〕 肝疾患の治療剤または予防剤である上記〔２７〕記載の医薬。
〔３０〕 臓器の線維症の治療剤または予防剤である上記〔２７〕記載の医薬。
〔３１〕 肝機能の改善剤である上記〔２７〕記載の医薬。
〔３２〕 有効成分としての上記〔１〕〜〔２６〕のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
〔３３〕 有効量の上記〔１〕〜〔２６〕のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、ＬＰＡの生理活性の阻害方法。
〔３４〕 有効量の上記〔１〕〜〔２６〕のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、肝疾患の治療または予防方法。
〔３５〕 有効量の上記〔１〕〜〔２６〕のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、臓器の線維症の治療または予防方法。
〔３６〕 有効量の上記〔１〕〜〔２６〕のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、肝機能の改善方法。
〔３７〕 ＬＰＡの生理活性阻害剤を製造するための上記〔１〕〜〔２６〕のいずれかに記載の化合物の使用。
〔３８〕 肝疾患の治療剤または予防剤を製造するための上記〔１〕〜〔２６〕のいずれかに記載の化合物の使用。
〔３９〕 臓器の線維症の治療剤または予防剤を製造するための上記〔１〕〜〔２６〕のいずれかに記載の化合物の使用。
〔４０〕 肝機能の改善剤を製造するための上記〔１〕〜〔２６〕のいずれかに記載の化合物の使用。
〔４１〕 上記〔３２〕記載の医薬組成物、および当該医薬組成物をＬＰＡの生理活性の阻害用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
〔４２〕 上記〔３２〕記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を肝疾患の治療または予防用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
〔４３〕 上記〔３２〕記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を臓器の線維症の治療または予防用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
〔４４〕 上記〔３２〕記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を肝機能の改善用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
 発明の効果
本発明はＬＰＡの生理活性を阻害する作用を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。当該化合物は臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症、肝疾患（急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能低下、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病など）および癌細胞の浸潤転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎症など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、膵液分泌異常など）、腎疾患、泌尿器関連疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症（下部尿路の閉塞疾患など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など）、膵臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患（動脈閉塞症など）、脳関連疾患（脳梗塞、脳溢血など）もしくは末梢神経障害等の治療または予防に有用である。特に、臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症や肝疾患の治療または予防に有用である。
本発明における「ＬＰＡの生理活性阻害」作用としては、ＬＰＡの生理活性が最終的に阻害された状態をもたらす作用であればいかなる作用でもよいが（ＬＰＡ阻害作用）、例えばＬＰＡの産生そのものを抑制する作用であり、またＬＰＡ受容体に拮抗する作用であり得る。好ましくは、本発明化合物はＬＰＡ受容体拮抗作用によりＬＰＡの生理活性を阻害する。
本発明における「肝機能の改善」とは、肝疾患時に悪化する検査値の改善を意味する。例えば、γ−ＧＴＰ上昇の改善、総蛋白・アルブミン値低下の改善、プロトロンビン時間延長の改善、総コレステロール値低下の改善、胆汁酸値上昇の改善、ヒアルロン酸値上昇の改善、血小板数低下の改善などが挙げられる。
本発明における「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１０アルキル基等が挙げられる。
また、本発明における「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖状のＣ１−６アルキル基、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の分岐鎖状のＣ１−６アルキル基等が挙げられる。
本発明における「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ３−９シクロアルキル基等が挙げられる。
本発明における「シクロアルキル環」のシクロアルキル部分は、上記シクロアルキル基と同義である。
本発明における「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル等のＣ３−９シクロアルケニル基等が挙げられる。
本発明における「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ２−８アルケニル基等が挙げられる。
また、本発明における「低級アルケニル基」としては、直鎖状または分岐鎖状のＣ２−６アルケニル基等が挙げられる。
本発明における「アルキニル基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ２−８アルキニル基が挙げられる。
また、本発明における「低級アルキニル基」としては、直鎖状または分岐鎖状のＣ２−６アルキニル基等が挙げられる。
本発明における「アルコキシ基」のアルキル部分は、上記アルキル基と同義であり、同様に、「低級アルコキシ基」のアルキル部分は上記低級アルキル基と同義である。
本発明における「アリール基」は、好ましくは炭素数６〜１４の単環〜３環式芳香族炭化水素基である。更に好ましくはフェニル、ナフチル、インデニル等が挙げられる。
また、フェニル基に５〜８員のシクロアルキル環が縮環し、インダニル又はテトラヒドロナフチル基を形成してもよい。
本発明における「アリール環」のアリール部分は、上記アリール基と同義である。
本発明における「アリールオキシ基」のアリール部分は、上記アリール基と同義である。
本発明における「アリールカルボニル基」のアリール部分は、上記アリール基と同義である。
本発明における「アラルキル基」としては、アリールアルキル基を意味し、このうち、アリール部分およびアルキル部分は、上記アリール基および上記アルキル基と同義である。例えばベンジル、フェネチル等のＣ７−１０アラルキル基等が挙げられる。
本発明における「ヘテロアリール基」としては、環原子として、炭素原子の他に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜８員の単環〜３環式の芳香族ヘテロ環基を示す。このうち、硫黄原子又は窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキザゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル等が挙げられる。
本発明における「ヘテロアリール環」のヘテロアリール部分は、上記ヘテロアリール基と同義である。
本発明における「ヘテロアリールオキシ基」のヘテロアリール部分は、上記ヘテロアリール基と同義である。
本発明における「ヘテロアリールカルボニル基」のヘテロアリール部分は、上記ヘテロアリール基と同義である。
本発明における「複素環式基」としては、環原子として、炭素原子の他に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜８員の単環〜３環式ヘテロ環基を示す。このうち、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子又は窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。また、該ヘテロ環基はベンゼン環と縮環していてもよく、架橋されていてもよく、また、スピロ環を形成してもよい。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキザゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキソラニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル、７−アザビシクロ［２．２．１］ペプタン−２−イル、２−アザトリシクロ［３．３．１．１］デカン−４−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、２−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、８−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル等が挙げられる。
本発明における「複素環」の複素環部分は、上記複素環式基と同義である。
本発明における「アルキルチオ基」のアルキル部分は、上記アルキル基と同義である。
本発明における「アリールチオ基」のアリール部分は、上記アリール基と同義である。
本発明における「ヘテロアリールチオ基」のヘテロアリール部分は、上記ヘテロアリール基と同義である。
本発明における「アルカノイル基」としては、脂肪族のアシル基をいい、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等のＣ１−６アルカノイル基等が挙げられる。
本発明における「アルカノイルオキシ基」のアルカノイル部分は、上記アルカノイル基と同義である。
本発明における「アルキルアミノ基」としては、アミノ基の１個の水素原子が上記アルキル基で置換されたものが挙げられる。また、本発明における「ジアルキルアミノ基」としては、アミノ基の２個の水素原子が上記アルキル基で置換されたものが挙げられる。
本発明における「シクロアルキルアミノ基」としては、アミノ基の１個の水素原子が上記シクロアルキル基で置換されたものが挙げられる。また、本発明における「ジシクロアルキルアミノ基」としては、アミノ基の２個の水素原子が上記シクロアルキル基で置換されたものが挙げられる。
本発明における「アリールアミノ基」としては、アミノ基の１個の水素原子が上記アリール基で置換されたものが挙げられる。
本発明における「ヘテロアリールアミノ基」としては、アミノ基の１個の水素原子が上記ヘテロアリール基で置換されたものが挙げられる。
本発明における「カルボン酸エステル基」としては、例えばアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等を挙げることができる。これらのアルコキシ部分、アリール部分およびアラルキル部分としては、それぞれ上記「アルコキシ基」、「アリール基」および「アラルキル基」と同義である。例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
本発明における「リン酸ジエステル基」としては、例えばジアルコキシホスホノ基、ジアリールオキシホスホノ基、ジアラルキルオキシホスホノ基等を挙げることができる。
本発明における「リン酸モノエステル基」としては、例えばアルコキシ−ヒドロキシ−ホスホノ基、アリールオキシ−ヒドロキシ−ホスホノ基、アラルキルオキシ−ヒドロキシ−ホスホノ基等が挙げられる。
これらアルコキシ部分、アリール部分およびアラルキル部分としては、それぞれ上記「アルコキシ基」、「アリール基」および「アラルキル基」と同義である。
本発明における「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表す。
本発明における「低級アルキレン基」としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキレン基等が挙げられる。
本発明における「低級アルケニレン基」としては、例えばビニレン、プロピレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、１−ヘキセニレン等の直鎖状または分岐鎖状のＣ２−６アルケニレン基等が挙げられる。
本発明における「低級アルキニレン基」としては、例えばエチニレン、プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチニレン、３−ペンチニレン、１−ヘキシニレン等の直鎖状または分岐鎖状のＣ２−６アルキニレン基等が挙げられる。
本発明における「Ｒ５とＲ６が結合している炭素原子と一緒になって形成する３〜８員環」としては、例えばシクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等）、シクロアルケン（例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等）等の飽和または不飽和の炭化水素環、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の炭素原子の他にさらに窒素原子、酸素原子、イオウ原子を含む飽和または不飽和の複素環が挙げられる。
本発明における「アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ保護基」とは、通常アミノ基を諸反応から保護する際に用いられる保護基である。例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、（フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などが挙げられる。
本発明における置換アルキル基（低級アルキル基を含む）、置換アルコキシ基および置換アルカノイル基の置換基としては、例えば、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、チオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、アリール基、置換アリール基、複素環式基、置換複素環式基、下記式ＩＩＩで示される基
Figure 0004692281
（式中、ＸおよびＹは同一でも異なっていてもよく、各々置換または無置換の低級アルキレン基、置換または無置換の低級アルケニレン基、置換または無置換の低級アルキニレン基、置換または無置換のシクロアルキル環、置換または無置換のアリール環、置換または無置換のヘテロアリール環、置換または無置換の複素環、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、置換または無置換のアミノ基、結合手のいずれかであり、
Ｚは、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基のいずれかであり、
該Ｚの基の置換基は、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）等が挙げられる。
ここでいう低級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよび複素環式基は、上記と同義である。また、式ＩＩＩ中の各記号における各基も上記と同義である。
該置換アルキル基、置換アルコキシ基および置換アルカノイル基の置換数は１〜３個が好ましく、複数の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一または異なっていてもよい。
本発明における置換アルケニル基および置換アルキニル基の置換基としては、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、下記式ＩＩＩで示される基
Figure 0004692281
（式中、各記号は上記と同義である）等が挙げられる。
ここでいう低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボン酸エステル基およびハロゲン原子は、上記と同義である。
該置換アルケニル基および置換アルキニル基の置換数は１〜３個が好ましく、複数の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一または異なっていてもよい。
本発明における置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロアリール基および置換複素環式基の置換基としては、例えば置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換の低級アルキニル基、置換または無置換の低級アルコキシ基、置換または無置換の低級アルキルチオ基、置換または無置換の低級アルキルスルフィニル基、置換または無置換の低級アルキルスルホニル基、置換または無置換の低級アルキルアミノ基、置換または無置換の低級アルカノイル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換または無置換の低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、置換または無置換アミノ基、シアノ基、置換または無置換アミド基、下記式ＩＩＩで示される基
Figure 0004692281
（式中、各記号は上記と同義である）等が挙げられる。
該置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロアリール基および置換複素環式基の置換数は１〜６個が好ましく、複数の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一または異なっていてもよい。
本発明における置換低級アルキレン基、置換低級アルケニレン基および置換低級アルキニレン基の置換基としては、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基等が挙げられる。ここでいう低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボン酸エステル基およびハロゲン原子は、上記と同義である。
該置換低級アルキレン基、置換低級アルケニレン基および置換低級アルキニレン基の置換数は１〜３個が好ましく、複数の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一または異なっていてもよい。
本発明における置換アルキルチオ基（低級アルキルチオ基を含む）、置換アルキルアミノ基、置換ジアルキルアミノ基および置換アラルキル基の置換アルキル部分（低級アルキル部分を含む）の置換基およびその数は、上記置換アルキル基と同様である。また、置換シクロアルキルアミノ基、置換ジシクロアルキルアミノ基、置換アラルキル基、置換アリールアミノ基、置換アリールオキシ基、置換アリールチオ基、置換ヘテロアリールオキシ基、置換ヘテロアリールチオ基および置換ヘテロアリールアミノ基の置換シクロアルキル部分、置換アリール部分および置換ヘテロアリール部分の置換基およびその数は、上記置換シクロアルキル基と同様である。
本発明における置換カルボン酸エステル基としては、置換アルコキシカルボニル基、置換アリールオキシカルボニル基、置換アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。置換アルコキシカルボニル基の置換アルコキシ部分の置換基およびその数は、上記置換アルコキシ基と同様である。置換アリールオキシカルボニル基および置換アラルキルオキシカルボニル基の置換アリール部分の置換基およびその数は、上記置換アリール基と同様である。また、置換アラルキルオキシカルボニル基の置換アルキル部分の置換基およびその数は、上記置換アルキル基と同様である。
本発明における置換メチレン基の置換基は、上記置換アルキレン基と同様である。また、これらの基の置換基の数は、１または２個である。
本発明における置換カルバモイル基の置換基は、例えば、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基で置換されたアルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、およびそれらの置換基は、上記と同義である。
式Ｉ中の環Ａとしては、（環−１）、（環−２）および（環−６）が好ましい。なかでも（環−１）、（環−２）が特に好ましい。
式Ｉ中のＲ１としては、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基が好ましく、なかでも置換または無置換のアリール基（特に置換または無置換のフェニル基）、置換または無置換のヘテロアリール基が特に好ましい。
式Ｉ中のＲ１の置換基としては、シアノ基、ヒドロキシル基、または下記式ＩＩＩで示される基
Figure 0004692281
（式中、各記号は上記と同義である）が好ましい。
式ＩＩＩ中のＸとしては、置換または無置換の低級アルキレン基、置換または無置換の低級アルケニレン基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手が好ましい。なかでも置換または無置換のメチレン基、置換または無置換のエチレン基、置換または無置換のビニレン基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基が好ましく、無置換のメチレン基、無置換のエチレン基、無置換のビニレン基、酸素原子、無置換のアミノ基が特に好ましい。
式ＩＩＩ中のＹとしては、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換の低級アルキレン基、カルボニル基、結合手が好ましい。なかでも硫黄原子、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のメチレン基、カルボニル基、結合手が好ましく、硫黄原子、スルホニル基、無置換のメチレン基、カルボニル基、結合手が特に好ましい。
当業者は、式ＩＩＩにおいてどのようなＸとＹの組み合わせが可能であるかを理解し、適宜選択することができる。
式ＩＩＩ中のＺとしては、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環基が好ましい。なかでも置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基が好ましい。
該Ｚの基の置換基としては、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノイルオキシ基、アミノ保護基で保護されていてもよいアミノ基（アセチルアミノ基を含む）、スルホン酸基、ヒドロキシル基が好ましく、その置換基数は１又は２が好ましい。
式Ｉ中のＲ２としては、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基が好ましく、なかでも水素原子が特に好ましい。
式Ｉ中のＲ３としては、下記式ＩＩで示される基
Figure 0004692281
（式中、Ｒ４は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、
Ｒ５およびＲ６は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかを示す。このうち、Ｒ５とＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成してもよい。）が好ましい。
式ＩＩ中のＲ４としては、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子が好ましく、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基が特に好ましい。なかでも置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基、置換チエニル基が好ましく、置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基が特に好ましい。
該Ｒ４の基の置換基としては、ハロゲン原子（特に塩素原子、臭素原子）、置換または無置換の低級アルキル基が好ましく、塩素原子、臭素原子が特に好ましい。
式ＩＩ中のＲ５としては、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基が好ましく、なかでも置換または無置換の低級アルキル基（特にメチル基）が特に好ましい。
式ＩＩ中のＲ６としては、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基が好ましく、なかでも水素原子が特に好ましい。
本発明の式Ｉで表される化合物（以下、単に本発明の化合物と称する。）として好ましくは、以下の化合物が挙げられる。
（化合物Ａ−１）
式Ｉにおいて、
Ｒ１が前記と同義であり、
Ｒ２が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基、ヒドロキシル基のいずれかであり、
Ｒ３が下記式ＩＩで示される基、
Figure 0004692281
（式中、Ｒ４は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、
Ｒ５およびＲ６は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかを示す。このうち、Ｒ５とＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜８員環を形成してもよい。）である化合物。
化合物Ａ−１のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ａ−２が挙げられる。
（化合物Ａ−２）
Ｒ１の基の置換基が、シアノ基、または、下記式ＩＩＩで示される基のいずれかであり、
Figure 0004692281
（式中、各記号は上記と同義である）
Ｒ２が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかであり、
Ｒ４が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかであり、
Ｒ５およびＲ６が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである化合物。
化合物Ａ−２のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ａ−３が挙げられる。
（化合物Ａ−３）
Ｒ１が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかである化合物。
また、化合物Ａ−２のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ａ−４も挙げられる。
（化合物Ａ−４）
Ｒ１が置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
Ｒ１の基の置換基が下記式ＩＩＩで示される基であり、
Figure 0004692281
（式中、各記号は上記と同義である）
Ｒ２が水素原子であり、
Ｒ４が置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
Ｒ５が置換または無置換の低級アルキル基であり、
Ｒ６が水素原子である化合物。
化合物Ａ−４のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ａ−５が挙げられる。
（化合物Ａ−５）
Ｒ４が置換または無置換のシクロアルケニル基である化合物。
また、化合物Ａ−４のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ａ−６も挙げられる。
（化合物Ａ−６）
環Ａが（環−１），（環−２）のいずれかであり、
Ｒ１が置換フェニル基であり、
Ｘが置換または無置換のメチレン基、置換または無置換のエチレン基、置換または無置換のビニレン基のいずれかであり、
Ｙが硫黄原子、スルホニル基、置換または無置換のメチレン基、酸素原子のいずれかであり、
Ｚが置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基、置換カルバモイル基のいずれかであり、
該Ｚの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アセチルアミノ基、スルホン酸基、ヒドロキシル基のいずれかであり、ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、
Ｒ４が置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基、置換チエニル基のいずれかであり、該Ｒ４の基の置換基が塩素原子、臭素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかであり、
Ｒ５がメチル基である化合物。
化合物Ａ−６のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ａ−７が挙げられる。
（化合物Ａ−７）
Ｘがメチレン基、エチレン基、ビニレン基のいずれかであり、
Ｙが硫黄原子、スルホニル基、メチレン基、酸素原子のいずれかであり、
Ｚが置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基、置換カルバモイル基のいずれかであり、
該Ｚの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アセチルアミノ基、スルホン酸基のいずれかであり、ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、
Ｒ４が置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基のいずれかであり、
該Ｒ４の基の置換基が塩素原子、臭素原子のいずれかである化合物。
また、本発明の化合物として好ましくは、以下の化合物Ｂ−１も挙げられる。
（化合物Ｂ−１）
式Ｉにおいて、
Ｒ１が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
Ｒ４が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである化合物。
化合物Ｂ−１のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ｂ−２が挙げられる。
（化合物Ｂ−２）
Ｒ１が置換フェニル基であり、
Ｒ１の基の置換基が、シアノ基、または、下記式ＩＩＩで示される基のいずれかであり、
Figure 0004692281
（式中、Ｘはメチレン基、エチレン基のいずれかであり、
Ｙは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、メチレン基のいずれかであり、
Ｚは置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のトリアゾール基、置換または無置換のテトラゾール基のいずれかであり、
該Ｚの基の置換基が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フリル基、フェニル基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシ低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、フリル基で置換された低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、スルホン酸基、ピロリルカルボニル基、ピリジル基、ハロゲン原子のいずれかであり、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
Ｒ２が水素原子であり、
Ｒ３が下記式ＩＩで示される基
Figure 0004692281
（式中、Ｒ４が置換または無置換のフェニル基であり、該Ｒ４の基の置換基がハロゲン原子であり、Ｒ５が水素原子、低級アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基のいずれかであり、Ｒ６が水素原子である。）
である化合物。
また、化合物Ａ−１のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ｂ−３も挙げられる。
（化合物Ｂ−３）
Ｒ１が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
Ｒ４が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである化合物。
また、化合物Ａ−２のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ｂ−４も挙げられる。
（化合物Ｂ−４）
式Ｉにおいて、
Ｒ１が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
Ｒ４が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかである化合物。
また、化合物Ｂ−４のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ｂ−５が挙げられる。
（化合物Ｂ−５）
Ｒ１が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかである化合物。
また、化合物Ａ−１のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ｃ−１が挙げられる。
（化合物Ｃ−１）
式Ｉにおいて、
Ｒ１の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式ＩＩＩで示される基のいずれかであり、
Figure 0004692281
（式中、Ｘは酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、Ｙはカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、Ｚは置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基のいずれかであり、
該Ｚの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
Ｒ２が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかであり、
Ｒ４が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかであり、
Ｒ５およびＲ６が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである化合物。
また、化合物Ｃ−１のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ｃ−２が挙げられる。
（化合物Ｃ−２）
式Ｉにおいて、Ｒ１が置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
Ｒ１の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式ＩＩＩで示される基のいずれか、
Figure 0004692281
（式中、Ｘは酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、Ｙはカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、Ｚは置換または無置換のアルキル基であり、該Ｚの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
である化合物。
また、化合物Ｃ−２のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ｃ−３が挙げられる。
（化合物Ｃ−３）
式Ｉにおいて、環Ａが環−１、環−２のいずれかであり、Ｒ１が置換フェニル基であり、Ｒ１の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式ＩＩＩで示される基のいずれか、
Figure 0004692281
（式中、Ｘは酸素原子、置換または無置換のアミノ基のいずれかであり、Ｙはカルボニル基、結合手のいずれかであり、Ｚは置換または無置換のアルキル基であり、
該Ｚの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
である化合物。
また、化合物Ｃ−３のなかで好ましい化合物として、以下の化合物Ｃ−４が挙げられる。
（化合物Ｃ−４）
式Ｉにおいて、
Ｒ１の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式ＩＩＩで示される基のいずれか、
Figure 0004692281
（式中、Ｘは酸素原子、置換または無置換のアミノ基のいずれかであり、Ｙはカルボニル基、結合手のいずれかであり、Ｚは置換または無置換のアルキル基であり、
該Ｚの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノイルオキシ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである。ここで、該置換基は該Ｚの基に複数個置換していてもよく、
この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
である化合物。
また、特に好ましい本発明の化合物として具体的には、
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステル（化合物１）、
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸（化合物２）、
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸（化合物３）、
Ｎ−アセチル−Ｓ−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジル）−Ｌ−システイン（化合物４）、
２−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−エタンスルホン酸（化合物５）、
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸（化合物６）、
Ｎ−アセチル−Ｓ−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジル）−Ｌ−システイン（化合物７）、
３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）プロピオン酸（化合物８）、
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）プロピオン酸（化合物９）、
３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロヘキセニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸（化合物１０）、
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジルスルホニル）プロピオン酸（化合物１１）、
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジルスルホニル）プロピオン酸（化合物１２）、
３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロヘキセニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジルスルホニル）プロピオン酸（化合物１３）、
｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸（化合物１４）、
｛３−［２−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝プロピオン酸（化合物１５）、
｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロシクロペンテニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸（化合物１６）、
｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロシクロヘキセニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸（化合物１７）、
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸（化合物１８）、
５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンタン酸（化合物１９）、
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸（化合物２０）、
４−［（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−アミノ］−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸（化合物２１）、
４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−イソキサゾリル］フェニルアセテート（化合物２２）、
１−（２−クロロフェニル）エチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−イソキサゾリルカルバメート（化合物２３）、
５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェノキシ）ペンタン酸（化合物２４）、
４−［（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸（化合物２５）、
（２Ｒ）−２−アセトキシ−４−［（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸（化合物２６）、
｛［２−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸（化合物２７）、
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジルスルホニル）プロピオン酸（化合物２８）、
｛３−［２−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝プロピオン酸（化合物２９）、
５−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンテン酸（化合物３０）、
５−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンタン酸（化合物３１）、
６−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−ヘキサン酸（化合物３２）、
５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−３，３−ジメチルペンタン酸（化合物３３）、
５−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−２−メチル−ペンタン酸（化合物３４）
が挙げられる。
本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容し得る塩が好ましい。このような医薬的に許容し得る塩としては、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。
式Ｉ中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。塩を形成する方法としては、本発明の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
また、本発明の化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
本発明の化合物には、存在する場合には、その光学異性体、立体異性体、位置異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。
例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられ、活性本体がカルボキシル基を含む場合は、酸化代謝によりカルボキシル基に変換されるような基、例えばヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
本発明における代謝物とは、本発明の化合物が生体内の代謝酵素などで変換された化合物を表す。例えば、本発明の化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された物、本発明の化合物のアルコキシ基が代謝によって水酸基に変換された化合物、本発明の化合物のイソキサゾール環のＮ−Ｏ結合が代謝によって開裂した化合物等が挙げられる。本発明の化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。
本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩（以下、単に本発明の化合物と称する）は、毒性が低く、ＬＰＡの生理活性を阻害する作用を有するため、医薬として使用することができ、例えば、ＬＰＡの生理活性の阻害がその予防や治療に有用な疾患（ＬＰＡ受容体の関与する疾患など）の予防・治療剤として使用することができる。より具体的には臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症、肝疾患（急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能低下、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病など）および癌細胞の浸潤転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎症など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、膵液分泌異常など）、腎疾患、泌尿器関連疾患（前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症（下部尿路の閉塞疾患など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など）、膵臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患（動脈閉塞症など）、脳関連疾患（脳梗塞、脳溢血など）もしくは末梢神経障害等の治療剤または予防剤として使用することができる。特に、臓器（肝臓、腎臓、肺など）の線維症や肝疾患の治療剤または予防剤として使用することができる。
本発明化合物またはその塩は、そのまま、若しくは自体公知の方法に従って各種の医薬的に許容しうる担体ともに混合した医薬組成物として、経口もしくは非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により哺乳動物（ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サル等）に投与することができる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いる。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％〜１００重量％である。
本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、座剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼布剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調製する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
本発明の化合物は、所望する目的に応じて適宜他の医薬と併せて用いることができる。例えば、肝臓の線維症に対して本発明の化合物を用いる場合には、市販の肝臓病薬、例えばインターフェロン、グリチルリチン、ウルソと併せて治療に用いることができる。併用する場合にもその投与量は、併用する医薬の種類や薬効、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより適宜決定される。
次に、本発明の化合物の製造法を説明するが、本発明の化合物の製造法はこれに限定されるものではない。また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
製造法の説明において使用する記号を以下に示す。また、各記号は、特に言及されている場合を除き、上記と同義である。
Figure 0004692281
Ｒ’＝カーバメート基、カルボン酸エステル基等
Ｒ’’，Ｒ’’’＝カルボン酸エステルを形成する基（メチル基、エチル基等の低級アルキル基等）
Ｘ＝ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）
下式に示すように、本発明の化合物に包含される化合物（Ｉ−１）は、カルボン酸からのＣｕｒｔｉｕｓ反応（反応Ａ）や、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，２４７８およびこの文献中の引用文献）に従ったＨｏｆｍａｎｎ反応（反応Ｂ）、また文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，８３７およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，５７７）に従った転位反応（反応Ｃ）などを用いることで製造できる。また、これら反応で使用するアルコール（Ｒ３ＯＨ）として、光学活性体を使用することにより、光学活性な最終化合物を製造することができる。
Figure 0004692281
原料となるアゾールカルボン酸およびジアゾールカルボン酸、あるいはそれらのエステルは、以下に示す既知の方法を用いることで製造できる。
１．イソキサゾールカルボン酸エステルおよびカルボン酸の一般的製造法
一般式（ｂ）で表されるイソキサゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献（ＷＯ０２４０４５８）と同様の方法で製造することができる。すなわちケトンとジアルキルカーボネートとの反応で得られる１，３−ジカルボニル化合物について、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることでヒドロキシアクリル酸エステルを製造することができる。これをさらに塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、一般式（ｂ）で表されるイソキサゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
Figure 0004692281
また、一般式（ｃ）で表されるイソキサゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，２０００，３７，７５）の方法に従って、製造することができる。すなわちプロパルギル酸エステルとｐ−ニトロ安息香酸とを適当な塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリンなど）存在下で反応させることにより得られるビニルエステルに対して、オキシムを適当なクロロ化試薬（例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミドなど）で処理して得られるクロロオキシム体を反応させることにより、一般式（ｃ）で表されるイソキサゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
Figure 0004692281
同イソキサゾールカルボン酸エステル（一般式（ｃ））は、文献（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９９，７２（１０），２２７７）と同様の方法によっても製造することができる。すなわち、オキシムカルボン酸とプロパルギル酸エステルを硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（ＣＡＮ）存在下で反応させることにより、製造することができる。
Figure 0004692281
さらに同イソキサゾールカルボン酸エステル（一般式（ｃ））は、文献（ＷＯ９８２８２８２）と同様な方法でも製造することができる。すなわちオキシムをＮ−クロロコハク酸イミドでクロロオキシムとした後に、ビニルエーテルカルボン酸エステルを作用させることにより、一般式（ｃ）で表されるイソキサゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
Figure 0004692281
２．イソチアゾールカルボン酸エステルおよびカルボン酸の一般的製造法
一般式（ｄ）で表されるイソチアゾールカルボン酸は、下式に示したように文献（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９６８，４１，９６５）と同様な方法で製造することができる。すなわち、適当なニトリルとｎ−プロピオニトリルをナトリウム存在下で反応させて、得られるイミンをさらに塩化チオニルと反応させることにより、イソチアゾールニトリルを製造することができる。これを濃硫酸、亜硫酸ナトリウムで処理することにより一般式（ｄ）で表されるイソチアゾールカルボン酸を製造することができる。
Figure 0004692281
一般式（ｅ）で表されるイソチアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように既知の方法で製造することができる。すなわち文献（ＵＳ５０８７６３１）記載の方法に従って、α−ブロモカルボン酸をチオ酢酸カリウムと反応させて、得られるα−チオアセチルカルボン酸をアンモニアで処理することで、α−メルカプトカルボン酸を製造することができる。さらに、これを亜硝酸ｔ−ブチル、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）で処理して５員環化合物（ｆ）とした後に、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７１，１２（１７），１２８１）と同様の方法で、プロパルギル酸エステルと反応させることで、一般式（ｅ）で表されるイソチアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
Figure 0004692281
一般式（ｅ）で表されるイソチアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７１，１２（１７），１２８１）と同様の方法によっても製造することができる。上記の方法で得られる５員環化合物（ｆ）に対し、アセチレンジカルボン酸ジエステルを反応させてイソチアゾールジカルボン酸ジエステルとした後に、加水分解、さらに脱炭酸反応を行うことで、一般式（ｅ）で表されるイソチアゾールカルボン酸を製造することができる。
Figure 0004692281
ここで用いている５員環化合物（ｆ）は、下式に示したような文献（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９７２，１０５，１８８）記載の方法に従っても製造することができる。すなわち、α−ヒドロキシカルボン酸を塩化チオニルと作用させてα−クロロカルボン酸とした後に、塩基存在下で硫化水素を作用させることで、α−メルカプトカルボン酸を製造することができる。これに亜硝酸エチル、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を反応させることにより、一般式（ｆ）で表される５員環化合物を製造することができる。
Figure 0004692281
３．オキサジアゾールカルボン酸エステルおよびカルボン酸の一般的製造法
一般式（ｇ）で表される１，２，３−オキサジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したような既知の方法で製造することができる。すなわち、文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３８，６０，１３２８）と同様の方法に従って、β−ケトカルボン酸エステルを酢酸存在下、亜硝酸ナトリウムで処理することで得られるオキシム体について、文献（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９０３，３６，３６１２）と同様の方法で還元することにより、アミン体を製造することができる。これを文献（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９０３，３６，３６１２）と同様の方法で、亜硝酸処理することで、一般式（ｇ）で表される１，２，３−オキサジアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
Figure 0004692281
一般式（ｈ）で表される１，２，５−オキサジアゾールカルボン酸は、下式に示したように既知の方法で製造することができる。すなわち、文献（ＥＰ０３８９１８９）と同様の方法で、シアノメチルケトン体を酢酸中、亜硝酸ナトリウムと処理することで、オキシム体を製造することができる。さらにこれを文献（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１９３１，６１，９４３）と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液中で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることにより、一般式（Ｖ）で表されるイソキサゾロンを製造することができる。これを文献（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１８９２，２５，２１４２）と同様の方法で、炭酸ナトリウムで処理することにより、一般式（ｈ）で表される１，２，５−オキサジアゾールカルボン酸を製造することができる。
Figure 0004692281
４．Ｎ−オキシ−オキサジアゾールカルボン酸エステルおよびカルボン酸の一般的製造法
一般式（Ｉ−ａ，ｂ）で表されるＮ−オキシ−１，２，５−オキサジアゾールカルボン酸は、下式に示したように文献（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，１２１１）と同様の方法で製造することができる。すなわち、置換アリルアルコールを酢酸中で、亜硝酸ナトリウムと反応させることで、Ｎ−オキシ−１，２，５−オキサジアゾリルメタノール（Ｊ−ａ）を製造することができる。
これをＪｏｎｅｓ酸化することにより、一般式（Ｉ−ａ）で表されるＮ−オキシ−１，２，５−オキサジアゾールカルボン酸を製造することができる。また、一般式（Ｊ−ａ）で表されるＮ−オキシ−１，２，５−オキサジアゾリルメタノールを溶媒中加熱することにより、一般式（Ｊ−ｂ）で表されるＮ−オキシ−１，２，５−オキサジアゾリルメタノールを製造することができる。これをＪｏｎｅｓ酸化することにより、一般式（Ｉ−ｂ）で表されるＮ−オキシ−１，２，５−オキサジアゾールカルボン酸を製造することができる。
Figure 0004692281
一般式（Ｋ−ａ，ｂ）で表されるＮ−オキシ−１，２，５−オキサジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したような文献（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１８９５，２８，２６７５またはＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，５７７）と同様の方法によっても製造できる。ジオキシム体を亜硝酸処理することにより、一般式（Ｋ−ｂ）で表されるＮ−オキシ−１，２，５−オキサジアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。これを溶媒中加熱することで、一般式（Ｋ−ａ）で表されるＮ−オキシ−１，２，５−オキサジアゾールカルボン酸エステルに変換することができる。
Figure 0004692281
一般式（Ｉ−ａ）で表されるＮ−オキシ−１，２，５−オキサジアゾールカルボン酸は、下式に示したように文献（Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３５）と同様の方法でも製造することができる。すなわち、一般式（Ｖ）で表されるイソオキサゾロンを次亜塩素酸カリウム、塩酸で処理することにより一般式（Ｉ−ａ）で表されるＮ−オキシ−１，２，５−オキサジアゾールカルボン酸を製造することができる。
Figure 0004692281
５．チアジアゾールカルボン酸エステルおよびカルボン酸の一般的製造法
一般式（Ｌ）で表される１，２，３−チアジアゾールカルボン酸は、下式に示したように既知の方法で製造することができる。すなわち、アシルヒドラゾンを文献（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，４６，１０５７）と同様な方法で、塩化チオニルで処理することにより、１，２，３−チアジアゾールを製造することができる。これをさらに文献（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８５，９４５）と同様な方法で、メチルリチウム存在下二酸化炭素で処理することにより、一般式（Ｌ）で表される１，２，３−チアジアゾールカルボン酸を製造することができる。
Figure 0004692281
一般式（Ｍ）で表される１，２，３−チアジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９１６，４９，１９７８）と同様な方法で製造することができる。すなわち、ジアゾ酢酸エステルをカルボン酸ハライドで処理することで得られるジアゾケトンを、さらに硫化水素で処理することにより、一般式（Ｍ）で表される１，２，３−チアジアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
Figure 0004692281
また一般式（Ｌ）で表される１，２，３−チアジアゾールカルボン酸は、下式に示したように文献（Ａｎｎａｌｅｎ，１９０４，３３３，４）と同様な方法によっても製造することができる。すなわち、前述の方法によって製造した１，２，３−オキサジアゾールカルボン酸に対して、硫化アンモニウムを反応させることによって、一般式（Ｌ）で表される１，２，３−チオジアゾールカルボン酸を製造することができる。
Figure 0004692281
一般式（Ｎ）で表される１，２，５−チアジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，１００９）と同様な方法で製造することができる。すなわち、置換アセチレンカルボン酸エステルをテトラサルファーテトラナイトライドで処理することにより一般式（Ｎ）で表される１，２，５−チアジアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
Figure 0004692281
一般式（Ｏ）で表される１，２，５−チアジアゾールカルボン酸は、下式に示したように既知の方法により製造することができる。すなわち、文献（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，１１８３）と同様の方法で製造することができるジアミノカルボン酸を、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６７，３２（９），２８２３）と同様の方法で塩化硫黄で処理することによって一般式（Ｏ）で表される１，２，５−チアジアゾールカルボン酸を製造することができる。
Figure 0004692281
一般式（Ｎ）で表される１，２，５−チアジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２００１，５５（１），７５）と同様な方法で製造することができる。すなわち、α−ハロケトンを塩酸ヒドロキシルアミンと処理することで得られるα−ハロオキシム体に対して、シアン化カリウムで処理することにより、イソキサゾールを製造することができる。これをテトラサルファーテトラナイトライドまたはテトラサルファーテトラナイトライド５塩化アンチモンで処理することで得られるチオジアゾールカルボン酸アミドに対して、トリフルオロボランで処理することにより、一般式（Ｎ）で表される１，２，５−チオジアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
Figure 0004692281
６．その他
下式において一般式（Ｐ）で表される化合物は、Ｙがクロロ基、臭素基、ヨウ素基、トシル基、メシル基などの適当な脱離基である化合物（Ｒ）または（Ｓ）を、Ｙ’が酸素原子、窒素原子、硫黄原子、電子吸引性置換基で活性化された炭素原子である適当な求核剤（Ｔ）または（Ｕ）と共に、塩基条件下で縮合させることで製造することができる。また、化合物（Ｐ）において、Ｙ’が窒素原子である化合物は還元的アミノ化反応等を利用して製造することもでき、Ｙ’が酸素原子である化合物は光延反応等を利用しても製造することができる。
Figure 0004692281
また、本発明の化合物に包含される、下式において一般式（Ｉ−２）で表される化合物（式中、Ｒ２は置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基などを示す）は、例えば文献（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８１，２９（６），１７４３）の方法に従って、一般式（Ｉ−１）で表される化合物と、Ｙがクロロ基、臭素基、ヨウ素基、トシル基、メシル基などの適当な脱離基である化合物（Ｗ）とを、塩基条件下で縮合させることで製造することができる。
また、一般式（Ｉ−２）で表される化合物は、一般式（Ｉ−１）で表される化合物と適当なアルコール（Ｚ）との光延反応等を利用しても製造することができる。
Figure 0004692281
また、本発明の化合物に包含される、下式において一般式（Ｉ−３）で表される化合物は、文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００１，４２，７５５）記載の方法によって製造することができる。
Figure 0004692281
上記記載の方法とほぼ同様にして、または同業者にとって自明な方法を加えることにより、以下の本発明の代表例を合成できる。各構造式中のＲ１は表１および表２の置換基のいずれか、Ｒ３は表３のいずれかを示す。なお、Ｒ１、Ｒ３の置換基において、それらの光学活性体も含まれる。
Figure 0004692281
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
［実施例１］：
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステルの合成（化合物１）
標題化合物を以下に示す２つの方法（合成方法ＡおよびＢ）で合成した。
＜合成方法Ａ＞
（工程Ａ−１）４−ニトロ安息香酸２−メトキシカルボニルビニルエステルの合成
４−ニトロ安息香酸（１０ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）およびプロパルギル酸 メチルエステル（５．５ｇ，６５．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（３ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えて４０℃にて一晩撹拌した。減圧下にて反応液を濃縮し、残渣をエーテルで洗浄することにより、標題化合物（１２．６ｇ，５０．２ｍｍｏｌ，８３．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．８０（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），８．２５−８．３８（４Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）．
（工程Ａ−２）４−メチルベンズアルデヒドオキシムの合成
４−メチルベンズアルデヒド（２０ｇ，１６６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．７ｇ，１８３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２３．１ｇ，２８２ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、８０℃で２時間撹拌した。減圧下にて反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮することにより標題化合物（２０．６ｇ，１５２ｍｍｏｌ，９１．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．３９（３Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ ｂｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
（工程Ａ−３）３−ｐ−トリル−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステルの合成
Ｎ−クロロコハク酸イミド（９．８７ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、４−メチルベンズアルデヒドオキシム（１０ｇ，７３．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液が透明になるまで撹拌した。４−ニトロ安息香酸２−メトキシカルボニルビニルエステル（９．２２ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．９ｇ，１２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１８０ｍｌ）溶液を０℃で２時間かけてゆっくりと滴下した後に、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：９５）で精製して標題化合物（１．５６ｇ，７．１９ｍｍｏｌ，１９．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．４１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程Ａ−４）３−ｐ−トリル−イソキサゾール−４−カルボン酸の合成
３−ｐ−トリル−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル（３．１ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化リチウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて４時間撹拌した。その後、０℃にて１Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物（２．８９ｇ，１４．３ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．４２（３Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程Ａ−５）（３−ｐ−トリル−４−イソキサゾリル）−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）−エチルエステルの合成
３−ｐ−トリル−イソキサゾール−４−カルボン酸（２ｇ，９．９０ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロフェニル）−エタノール（４．６５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（３．０６ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１０ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、９０℃で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜１０：９０）で精製して標題化合物（２．０７ｇ，５．８０ｍｍｏｌ，５８．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．６０（８Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程Ａ−６）［３−（４−ブロモメチルフェニル）−イソキサゾリル］−カルバミン酸１−（２−クロロフェニル）−エチルエステルの合成
（３−ｐ−トリル−４−イソキサゾリル）−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）−エチルエステル（２．０７ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．５５ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）および無水過安息香酸（１８７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をベンゼン（５０ｍｌ）に溶解し、一晩加熱還流した。その反応液に２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８５：１５）で精製して標題化合物（１．６２ｇ，３．７３ｍｍｏｌ，６４．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．５１（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．８０（８Ｈ，ｍ），９．１２（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｍ）．
（工程Ａ−７）３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステルの合成
［３−（４−ブロモメチルフェニル）−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）−エチルエステル（６１５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（８５５ｍｇ，８．４７ｍｍｏｌ）および３−メルカプトプロピオン酸メチルエステル（４４５ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を行って、標題化合物（５８．５ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，８．７％）を得た。
＜合成方法Ｂ＞
（工程Ｂ−１）４−クロロメチルベンズアルデヒドの合成
４−クロロメチル安息香酸（１５．０８ｇ，８８．４０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下１Ｍボラン・ＴＨＦ ｃｏｍｐｌｅｘ（１３５ｍｌ，１３５．００ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２時間撹拌した後に、１Ｎ硫酸（１６０ｍｌ）を加えて１時間撹拌し、酢酸エチル抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（７６．９４ｇ，８８５．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。セライトろ過後、ろ液を減圧下留去して、標題化合物（１１．９３ｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．６４（２Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．
（工程Ｂ−２）４−クロロメチルベンズアルデヒドオキシムの合成
４−クロロメチルベンズアルデヒド（１１．９３ｇ，７７．１７ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．７３ｇ，１５４．４１ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で３時間撹拌した。エタノールを減圧留去した後に、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（１２．６９ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．５９（２Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８５−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．１４（Ｈ，ｓ）．
（工程Ｂ−３）Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロメチルベンゼンカルボキシイミドイルクロライドの合成
４−クロロメチルベンズアルデヒドオキシム（１２．６９ｇ，７４．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１２．００ｇ，８９．８７ｍｍｏｌ）、次いで４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（１５．２７ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．６０（２Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１２−８．１９（１Ｈ，ｍ）．
（工程Ｂ−４）３−（４−クロロメチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステルの合成
Ｎ−ヒドロキシ−４−クロロメチルベンゼンカルボキシイミドイルクロライド（１５．２７ｇ，７４．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に溶解し、３−メトキシアクリル酸メチル（１０．４３ｇ，８９．８２ｍｍｏｌ）を加えた後に、トリエチルアミン（２１ｍｌ，１５１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で終夜撹拌した。水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物（９．６７ｇ，５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．８４（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ）．
（工程Ｂ−５）３−（４−クロロメチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸の合成
３−（４−クロロメチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル（７．５９ｇ，３０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（２：１，２２５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５．０６ｇ，１２０．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下留去し、２Ｎ塩酸を加えて、反応液を弱酸性にしてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（７．１４ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．７０（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ）．
（工程Ｂ−６）［３−（４−クロロメチルフェニル）−イソキサゾリル］−カルバミン酸１−（２−クロロフェニル）−エチルエステルの合成
３−（４−クロロメチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸（５．７８ｇ，２４．３２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロフェニル）−エタノール（７．６６ｇ，４８．９１ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（８．１１ｇ，２９．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７１ｇ，３６．６６ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍｌ）に溶解し、９０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去してから水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、標題化合物（６．７８ｇ，７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．６２（８Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程Ｂ−７）３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステルの合成
［３−（４−クロロメチルフェニル）−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）−メチルエステル（３．５１ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍｌ）に溶解し、３−メルカプトプロピオン酸 メチルエステル（４．４６ｇ，３７．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４５ｇ，５３．８６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で、終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、標題化合物（２．８０ｇ，６６％）を得た。なお、ここで得た化合物の１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは、実施例１工程Ａ−７で得た化合物のスペクトルと一致した。
［実施例２］：
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸の合成（化合物２）
実施例１に従って得た３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステル（３７ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム溶液（１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を加えた後に、酢酸エチル（３ｍｌ）を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を濃縮することにより、標題化合物（３５．０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，９７％）を得た。
［実施例３］：
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸の合成（化合物３）
標題化合物を光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによるラセミ体の光学分割を利用した方法（合成方法Ａ）および（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールを用いたＣｕｒｔｉｕｓ反応による方法（合成方法Ｂ）により合成した。
＜合成方法Ａ＞
（工程Ａ−１）光学分割法による３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステルの合成
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステル（１１０ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム（２ｃｍ Ｉ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍ Ｌ；ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤ．，ＬＴＤ）を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（ヘキサン：エタノール＝８：２）で光学分割し、標題化合物（Ｒ体、５４ｍｇ，４９％）をそのＳ体（５５ｍｇ，５０％）と共に得た。光学純度は光学活性カラムを用いたＨＰＬＣ分析にて決定した。
＜Ｒ体＞
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
光学純度＝９８％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍ Ｌ）、ヘキサン：エタノール＝８５：１５、ｆｌｏｗ ｒａｔｅ＝１．０ｍｌ／ｍｉｎ、保持時間９．５４ｍｉｎ）
＜Ｓ体＞
光学純度＝９０％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍ Ｌ）、ヘキサン：エタノール＝８５：１５、ｆｌｏｗ ｒａｔｅ＝１．０ｍｌ／ｍｉｎ、保持時間１０．９１ｍｉｎ）
（工程Ａ−２）３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸の合成
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステル（４２ｍｇ，０．０８８５ｍｍｏｌ）から、実施例２の方法に従って、標題化合物（５８ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
＜合成方法Ｂ＞
（工程Ｂ−１）（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールの合成
２’−クロロアセトフェノン（１１．９０ｇ，７６．７７ｍｍｏｌ）と（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボラン（（＋）−ＤＩＰ−Ｃｌ）（２５．００ｇ，７７．８８ｍｍｏｌ）を用いて、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，５４４６；１９８８，５３，２９１６）に従って反応を行い、標題化合物を得た（８．８１ｇ，７２％）。光学純度はアセテート（無水酢酸、トリエチルアミン、ジクロロメタンにて）に誘導後、光学活性カラムを用いたＨＰＬＣ分析にて決定した。
〔α〕Ｄ＝５７．８°（ＣＨ２Ｃｌ２，ｃ＝１．８３）
光学純度＝９２％ｅｅ（ＨＰＬＣ分析：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍ Ｌ）、ヘキサン：エタノール＝９９：１、ｆｌｏｗ ｒａｔｅ＝１．０ｍｌ／ｍｉｎ、保持時間Ｒ体４．８５ｍｉｎ（ピーク面積９６．１％）、Ｓ体５．８４ｍｉｎ（ピーク面積３．９％）
（工程Ｂ−２）３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸の合成
実施例１工程Ｂ−５で合成した３−（４−クロロメチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸と（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールを用いて、実施例１工程Ｂ−６および７と同様に反応を行い、更に実施例２と同様に加水分解して、標題化合物を得た。なお、ここで得た化合物の１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳスペクトルは、実施例３工程Ａ−２で得た化合物のスペクトルと一致した。
［実施例４］：
Ｎ−アセチル−Ｓ−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジル）−Ｌ−システインの合成（化合物４）
化合物１とＮ−アセチル−Ｌ−システインを用いて、実施例１工程Ｂ−７と同様の反応を行い、標題化合物を得た。
［実施例５］：
２−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−エタンスルホン酸の合成（化合物５）
化合物１（１００ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）と２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム塩（１２７ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１工程Ｂ−７と同様の反応を行い、標題化合物を得た（５０ｍｇ，３９％）。
［実施例６］：
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸の合成（化合物６）
（工程１）［３−（４−クロロメチルフェニル）−イソキサゾリル］−カルバミン酸（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−エチルエステルの合成
３−（４−クロロメチルフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸（実施例１工程Ｂ−５化合物）（７４８ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−エタノール（７４４ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１工程Ｂ−６の方法に従って反応を行い、標題化合物（６４９ｍｇ，４７％）を得た。
（工程２）３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステルの合成
［３−（４−クロロメチルフェニル）−イソキサゾリル］−カルバミン酸（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−エチルエステル（２８７ｍｇ，８．９７ｍｍｏｌ）と３−メルカプトプロピオン酸 メチルエステル（２４０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１工程Ｂ−７の方法に従って反応を行い、標題化合物（２８４ｍｇ，８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋，５２１（Ｍ＋２＋Ｈ）＋．
（工程３）３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸の合成
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステル（１３８ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様に反応を行って、標題化合物（７０ｍｇ，５２％）を得た。
［実施例７］：
Ｎ−アセチル−Ｓ−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジル）−Ｌ−システインの合成（化合物７）
［３−（４−クロロメチルフェニル）−イソキサゾリル］−カルバミン酸（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−エチルエステル（実施例６工程１化合物）（１０２ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）とＮ−アセチル−Ｌ−システインを用いて、実施例１工程Ｂ−７と同様に反応を行って、標題化合物（８８ｍｇ，６７％）を得た。
［実施例８］：
３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）プロピオン酸の合成（化合物８）
（工程１）２−クロロ−１−シクロペンテン−カルボアルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下、シクロペンタノン（５００ｍｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１０ｍｌ）に溶解し、無水ジメチルホルムアミド（６８７μｌ，８．９１ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（８３０μｌ，８．９１ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で２時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加えて３０分撹拌した後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（６３６ｍｇ，４．８７ｍｍｏｌ，８２．０％）を得た。
（工程２）１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エタノールの合成
アルゴン雰囲気下、２−クロロ−１−シクロペンテン−カルボアルデヒド（６３０ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１９ｍｌ）に溶解し、０℃にてメチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ トルエン溶液、４．１ｍｌ）を滴下し、室温にて３０分撹拌した。０℃でイソプロパノール（２ｍｌ）を加え、減圧下溶媒を留去した後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜６：１）することにより、標題化合物（２９４ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ，４１．６％）を得た。
（工程３）［３−（４−クロロメチル−フェニル）−４−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）エチルエステルの合成
３−（４−クロロメチル−フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）と１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エタノール（２４３ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）より、実施例１工程Ｂ−６の方法に従って、標題化合物（４３５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，６７．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル−プロピオン酸 メチルエステルの合成
［３−（４−クロロメチル−フェニル）−４−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）エチルエステル（３７５ｍｇ，０．９８９ｍｍｏｌ）と３−メルカプトプロピオン酸 メチルエステル（３２９μｌ，２．９７ｍｍｏｌ）より、実施例１工程Ｂ−７の方法に従って、標題化合物（３２４ｍｇ，０．６９７ｍｍｏｌ，７０．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸の合成
３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステル（１００ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）より、実施例２の方法に従って、標題化合物（５６．３ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ，５８．１％）を得た。
［実施例９］：
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）プロピオン酸の合成（化合物９）
（工程１）３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル−プロピオン酸 メチルエステルの合成
３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル−プロピオン酸 メチルエステル（１５６ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤカラム（２ｃｍ Ｉ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍ Ｌ；ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤ．，ＬＴＤ）を用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（ヘキサン：イソプロパノール＝９：１）で光学分割し、標題化合物（Ｒ体、３０ｍｇ，１９％）をそのＳ体（３８ｍｇ，２５％）と共に得た。光学純度は光学活性カラムを用いたＨＰＬＣ分析にて決定した。
＜Ｒ体＞
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
〔α〕Ｄ＝−２７．６°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．５９０）
光学純度＝９５％ｅｅ（ＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍ Ｌ）、ヘキサン：イソプロパノール＝９：１、ｆｌｏｗ ｒａｔｅ＝１．０ｍｌ／ｍｉｎ、保持時間１６．３４ｍｉｎ）
＜Ｓ体＞
〔α〕Ｄ＝２５．５°（ＭｅＯＨ，ｃ＝０．６７５）
光学純度＝９３％ｅｅ（ＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．ｘ ２５ｃｍ Ｌ）、ヘキサン：イソプロパノール＝９：１、ｆｌｏｗ ｒａｔｅ＝１．０ｍｌ／ｍｉｎ、保持時間１８．５４ｍｉｎ）
（工程２）３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸の合成
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−１−シクロペンテニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル−プロピオン酸 メチルエステル（２１．９ｍｇ，０．０４７１ｍｍｏｌ）より、実施例２の方法に従って、標題化合物（２０．５ｍｇ，０．０４５５ｍｍｏｌ，９６．７％）を得た。
［実施例１０］：
３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロヘキセニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸の合成（化合物１０）
（工程１）２−クロロ−１−シクロヘキセン−カルボアルデヒドの合成
シクロヘキサノン（１．０ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）より、実施例８工程１と同様の方法に従って、標題化合物（１．３２ｇ，９．１３ｍｍｏｌ，９２．３％）を得た。
（工程２）１−（２−クロロ−１−シクロヘキセニル）−エタノールの合成
２−クロロ−１−シクロヘキセン−カルボアルデヒド（６５０ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）より、実施例８工程２と同様の方法に従って、標題化合物（３３５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ，４６．３％）を得た。
（工程３）［３−（４−クロロメチル−フェニル）−４−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロ−１−シクロヘキセニル）エチルエステルの合成
３−（４−クロロメチル−フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）と１−（２−クロロ−１−シクロヘキセニル）−エタノール（２７０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）より、実施例１工程Ｂ−６の方法に従って、標題化合物（５２１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，７８．４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロヘキセニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステルの合成
［３−（４−クロロメチル−フェニル）−４−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロ−１−シクロヘキセニル）エチルエステル（４３５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）と３−メルカプトプロピオン酸 メチルエステル（３８０μｌ，３．４４ｍｍｏｌ）より、実施例１工程Ｂ−７の方法に従って、標題化合物（４３７ｍｇ，０．９１３ｍｍｏｌ，７９．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロヘキセニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）プロピオン酸の合成
３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロヘキセニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル−プロピオン酸 メチルエステル（１０３ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）より、実施例２の方法に従って、標題化合物（９４．７ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ，９４．９％）を得た。
［実施例１１］：
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジルスルホニル）プロピオン酸の合成（化合物１１）
（工程１）３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジルスルホニル）プロピオン酸 メチルエステルの合成
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステル（化合物１）（８２ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）に、ｍ−クロロ過安息香酸（９２ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、標題化合物（８３ｍｇ，９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジルスルホニル）プロピオン酸の合成
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジルスルホニル）プロピオン酸 メチルエステルを用いて、実施例２と同様に反応を行って、標題化合物（２４ｍｇ，３０％）を得た。
［実施例１２］：
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジルスルホニル）プロピオン酸の合成（化合物１２）
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）プロピオン酸 メチルエステル（実施例６工程２化合物）を用いて、実施例１１と同様に反応を行って、標題化合物を得た（５５ｍｇ，７６％）。
［実施例１３］：
３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロヘキセニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジルスルホニル）プロピオン酸の合成（化合物１３）
３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−１−シクロヘキセニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）プロピオン酸 メチルエステル（実施例１０工程４化合物）を用いて、実施例１１と同様に反応を行って、標題化合物を得た（６．２ｍｇ，１１％）。
［実施例１４］：
｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸の合成（化合物１４）
（工程１）４−（２−クロロエチル）ベンズアルデヒドの合成
４−（２−クロロエチル）−安息香酸（２．００ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下１Ｍ ボラン・ＴＨＦ ｃｏｍｐｌｅｘ（１６ｍｌ，１６．００ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２時間撹拌した後に、１Ｎ 硫酸（３６ｍｌ）を加えて１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（１０．００ｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧下留去して、標題化合物（１．７１ｇ，９１％）を得た。
（工程２）４−（２−クロロエチル）ベンズアルデヒドオキシムの合成
４−（２−クロロエチル）ベンズアルデヒド（１．７０ｇ，１０．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（３５ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０５ｇ，１５．１１ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間撹拌した。エタノールを減圧留去した後に、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（１．７５ｇ，９５％）を得た。
（工程３）Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−クロロエチル）ベンゼンカルボキシイミドイルクロライドの合成
４−（２−クロロエチル）ベンズアルデヒドオキシム（１．７４ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１．５２ｇ，１１．３８ｍｍｏｌ）、次いで４Ｎ 塩酸−１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（２．０７ｇ，１００％）を得た。
（工程４）３−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステルの合成
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−クロロエチル）ベンゼンカルボキシイミドイルクロライド（２．０７ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、３−メトキシアクリル酸 メチルエステル（１．３２ｇ，１１．３７ｍｍｏｌ）を加えた後に、トリエチルアミン（１．９２ｇ，１８．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で終夜撹拌した。水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物（１．４６ｇ，５８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）３−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸の合成
３−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル（１．４６ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（２：１，３０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（９２２ｍｇ，２１．９７ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下留去し、２Ｎ 塩酸を加えて、反応液を弱酸性にしてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物（１．３８ｇ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程６）［３−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−イソキサゾリル］−カルバミン酸１−（２−クロロフェニル）−エチルエステルの合成
３−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸（７１０ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロフェニル）−エタノール（５３０ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（９３０ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４３ｇ，１４．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解し、９０℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去してから水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物（９６３ｍｇ，８４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程７）｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸 メチルエステルの合成
［３−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）−エチルエステル（４８１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、メチルチオグリコレート（３７９ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６００ｍｇ，５．９３ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、標題化合物（１９０ｍｇ，３４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程８）｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸の合成
｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸メチルエステル（１８３ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様に反応を行って、標題化合物を得た（１２３ｍｇ，６９％）。
［実施例１５］：
｛３−［２−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝プロピオン酸の合成（化合物１５）
（工程１）｛３−［２−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝プロピオン酸 メチルエステルの合成
実施例１４工程６で得られた［３−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）−エチルエステル（４８１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）と３−メルカプトプロピオン酸 メチルエステル（４３０ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４工程７と同様に反応を行って、標題化合物（４４ｍｇ，８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）｛３−［２−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝プロピオン酸の合成
｛３−［２−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝プロピオン酸 メチルエステル（４４ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様に反応を行い、標題化合物を得た（２９ｍｇ，６８％）。
［実施例１６］：
｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロシクロペンテニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸の合成（化合物１６）
（工程１）｛３−［４−（２−クロロエチル）フェニル］−イソキサゾリル｝−カルバミン酸 １−（２−クロロシクロペンテニル）−エチルエステルの合成
３−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸（３０８ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と１−（２−クロロシクロペンテニル）−エタノール（２７０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１工程Ｂ−６と同様に反応を行って、標題化合物（４８２ｍｇ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程２）｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロシクロペンテニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸 メチルエステルの合成
｛３−［４−（２−クロロエチル）フェニル］−イソキサゾリル｝カルバミン酸 １−（２−クロロシクロペンテニル）−エチルエステル（４８２ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４工程７と同様に反応を行って、標題化合物（６９ｍｇ，１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロシクロペンテニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸の合成
｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロシクロペンテニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸 メチルエステル（６９ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様に反応を行って、標題化合物を得た（３６ｍｇ，５４％）。
［実施例１７］：
｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロシクロヘキセニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸の合成（化合物１７）
（工程１）［３−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロシクロヘキセニル）−エチルエステルの合成
３−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸（２６２ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）と１−（２−クロロシクロヘキセニル）−エタノール（２５６ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１工程Ｂ−６と同様に反応を行って、標題化合物（３９６ｍｇ，９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロシクロヘキセニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸 メチルエステルの合成
［３−（４−（２−クロロエチル）フェニル）−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロシクロヘキセニル）−エチルエステル（３９６ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４工程７と同様に反応を行って、標題化合物（１０８ｍｇ，２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロシクロヘキセニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸の合成
｛［２−（４−｛４−［１−（２−クロロシクロヘキセニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸 メチルエステル（１００ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様に反応を行って、標題化合物を得た（７９ｍｇ，８１％）。
［実施例１８］：
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−イソキサゾリル｝−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸の合成（化合物１８）
（工程１）３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−３−（４−クロロメチルフェニル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
アルゴン雰囲気下−７８℃で、Ｂｕ２Ｓｎ（ＯＴｆ）２（６９０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（５０ｍｌ）に４−クロロメチルベンズアルデヒド（２．００ｇ，１２．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を滴下し、次いで１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エテン（６．１０ｇ，２６．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を滴下して、そのまま２時間撹拌した。水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）で精製して、標題化合物（４．９６ｇ，１００％）を得た。
（工程２）３−ヒドロキシ−３−（４−｛［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ］メチル｝フェニル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−３−（４−クロロメチルフェニル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２５ｇ，８．４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（４０ｍｌ）に、３−メルカプトプロピオン酸メチル（１．１２ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｍｌ，１７．２９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１５６ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を再び留去した。得られた粗生成物をＴＨＦ（３５ｍｌ）に溶解し、１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（８．５ｍｌ，８．５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、標題化合物（７１１ｍｇ，２４％）を得た。
（工程３）３−（４−｛［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ］メチル｝フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３−ヒドロキシ−３−（４−｛［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ］メチル｝フェニル）プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９５ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）に、酢酸ナトリウム（８１０ｍｇ，９．８７ｍｍｏｌ）、ピリジニウムジクロメート（８８５ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液にエチルエーテルを加えてろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物（４９４ｍｇ，７１％）を得た。
（工程４）５−（４−｛［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ］メチル｝フェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３−（４−｛［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ］メチル｝フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）を加えて、１００℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、残渣をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８０ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、標題化合物（３３０ｍｇ，６５％）を得た。
（工程５）５−（４−｛［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ］メチル｝フェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸の合成
５−（４−｛［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ］メチル｝フェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）に４Ｎ 塩酸−１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）を加えて、１００℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去して、標題化合物（２５０ｍｇ，９８％）を得た。
（工程６）３−（４−［４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−イソキサゾリル］−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸メチルエステルの合成
５−（４−｛［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）チオ］メチル｝フェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸（８１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と１−（２−クロロフェニル）−エタノール（５７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１工程Ｂ−６と同様に反応を行い、標題化合物（２４ｍｇ，２０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程７）３−（４−［４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−イソキサゾリル］−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸の合成
３−（４−［４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−イソキサゾリル］−ベンジルスルファニル）−プロピオン酸 メチルエステル（２２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍｌ）に、２Ｎ 塩酸（２ｍｌ）を加えて、５０℃で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、標題化合物（１０ｍｇ，４７％）を得た。
［実施例１９］：
５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンタン酸の合成（化合物１９）
（工程１）４−ヨード−ベンズアルデヒド−オキシムの合成
４−ヨード−ベンズアルデヒド（１．５４ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）より、実施例１工程Ｂ−２と同様の方法に従って、標題化合物（１．５８ｇ，６．４０ｍｍｏｌ，９６．３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）Ｎ−ヒドロキシ−４−ヨードベンゼン−カルボキシイミドイルクロライドの合成
４−ヨード−ベンズアルデヒド−オキシム（１．５７ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）より、実施例１工程Ｂ−３と同様の方法に従って、標題化合物（１．７９ｇ，６．３６ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）３−（４−ヨード−フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステルの合成
Ｎ−ヒドロキシ−４−ヨードベンゼン−カルボキシイミドイルクロライド（１．７９ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）より、実施例１工程Ｂ−４と同様の方法に従って、標題化合物（１．１４ｇ，３．４７ｍｍｏｌ，５４．７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程４）３−（４−ヨード−フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸の合成
３−（４−ヨード−フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル（１．１４ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）より、実施例１工程Ｂ−５と同様の方法に従って、標題化合物（１．２２ｇ，３．８７ｍｍｏｌ，１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程５）［３−（４−ヨード−フェニル）−４−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）−エチルエステルの合成
３−（４−ヨード−フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸（４３０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）と２−クロロ−α−メチル−ベンジルアルコール（１２７μｌ，０．９５６ｍｍｏｌ）より、実施例１工程Ｂ−６の方法に従って、標題化合物（３９４ｍｇ，０．８４１ｍｍｏｌ，８７．９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程６）５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンテン酸 メチルエステルの合成
［３−（４−ヨード−フェニル）−４−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）−エチルエステル（２５０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）をジエチルイソプロピルアミン（２．５ｍｌ）、１，４−ジオキサン（１２．５ｍｌ）に溶解し、４−ペンテン酸エチルエステル（９６ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリル−ホスフィン（６５ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２ｍｇ，０．０５３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて４時間撹拌した。１Ｎ 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物（１５９ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ，６３．６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程７）５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンタン酸 メチルエステルの合成
５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンテン酸 メチルエステル（１６０ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、パラジウム炭素（ｄｒｙ、２５ｍｇ）を加え、室温にて１時間水素添加反応を行った。セライト濾過し、減圧下にて溶媒を留去することにより、標題化合物（１４８ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ，９２．２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程８）５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンタン酸の合成
５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンタン酸 メチルエステル（９２ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）より、実施例２の方法に従って、標題化合物（６３．３ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ，７３．３％）を得た。
［実施例２０］：
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸の合成（化合物２０）
（工程１）３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸 メチルエステルの合成
実施例１工程Ｂ−６で得られた［３−（４−クロロメチルフェニル）−４−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）−エチルエステル（１．０ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、３−アミノプロピオン酸 メチルエステル塩酸塩（１．０７ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．１２ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加えて５０℃にて一晩撹拌した。０℃で１Ｎ 塩酸を加えて反応系を弱酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）にて精製を行って、標題化合物（１３８ｍｇ，１１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸の合成
３−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸 メチルエステル（９７．５ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）より、実施例２と同様の方法に従って、標題化合物（９４．６ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
［実施例２１］：
４−［（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−アミノ］−（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソブタン酸の合成（化合物２１）
（２Ｒ）−２−アセトキシ−４−［（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−アミノ］−４−オキソブタン酸（１３２ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。０℃にて１Ｎ 塩酸（２．６ｍｌ）を加えて反応系を弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を濃縮することにより、標題化合物（１１１ｍｇ，９２％）を得た。
［実施例２２］：
４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−イソキサゾリル］フェニル アセテートの合成（化合物２２）
（工程１）４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシムの合成
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ベンズアルデヒドを用いて、実施例１工程Ｂ−２と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
（工程２）４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドの合成
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシムを用いて、実施例１工程Ｂ−３と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
（工程３）３−（４−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］フェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドを用いて、実施例１工程Ｂ−４と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
（工程４）３−（４−ヒドロキシフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸の合成
３−（４−［ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ］フェニル）イソキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例１工程Ｂ−５と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
（工程５）３−（４−アセトキシフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸の合成
３−（４−ヒドロキシフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸（１．３９ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２０ｍｌ）に、無水酢酸（２．０７ｇ，２０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４３ｇ，３３．９０ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８４ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、水を加えて、酢酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、標題化合物を得た（１．５０ｇ，７８％）。
（工程６）４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−イソキサゾリル］フェニル アセテートの合成
３−（４−アセトキシフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸を用いて、実施例１工程Ｂ−６と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
［実施例２３］：
１−（２−クロロフェニル）エチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−イソキサゾリルカルバメートの合成（化合物２３）
４−［４−（｛［１−（２−クロロフェニル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−３−イソキサゾリル］フェニルアセテート（２．１１ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（７．０ｍｌ）を加えて、室温で７時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、水を加え、１Ｍ 塩酸で中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物を得た（１．８２ｇ，９６％）。
［実施例２４］：
５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェノキシ）ペンタン酸の合成（化合物２４）
（工程１）５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェノキシ）ペンタン酸 エチルエステルの合成
１−（２−クロロフェニル）エチル ３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−イソキサゾリルカルバメート（８０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド溶液（２ｍｌ）に、炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）と５−ブロモバレリン酸エチルエステル（６０ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で１時間撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、標題化合物を得た（５９ｍｇ，５５％）。
（工程２）５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェノキシ）ペンタン酸の合成
５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェノキシ）ペンタン酸 エチルエステル（５８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）より、実施例２と同様の方法に従って、標題化合物（３１ｍｇ，５７％）を得た。
［実施例２５］：
４−［（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成（化合物２５）
（工程１）４−ニトロベンズアルデヒドオキシムの合成
４−ニトロベンズアルデヒドを用いて、実施例１工程Ｂ−２と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
（工程２）Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロベンゼンカルボキシイミドイルクロライドの合成
４−ニトロベンズアルデヒドオキシムを用いて、実施例１工程Ｂ−３と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
（工程３）３−（４−ニトロフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステルの合成
Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロベンゼンカルボキシイミドイルクロライドを用いて、実施例１工程Ｂ−４と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
（工程４）３−（４−ニトロフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸の合成
３−（４−ニトロフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステルを用いて、実施例１工程Ｂ−５と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
（工程５）［３−（４−ニトロフェニル）−４−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）エチルエステルの合成
３−（４−ニトロフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸を用いて、実施例１工程Ｂ−６と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
（工程６）［３−（４−アミノフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）エチルエステルの合成
［３−（４−ニトロフェニル）−４−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）エチルエステルのエタノール溶液に５％Ｐｄ−Ｃを加えて、室温で１時間水素添加反応を行った。反応液をろ過、減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製を行って、標題化合物を得た。
（工程７）４−［（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成
［３−（４−アミノフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）エチルエステルおよび無水コハク酸をアセトンに溶かし、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下留去し、逆相ＨＰＬＣにて精製をおこなって、標題化合物を得た。
［実施例２６］：
（２Ｒ）−２−アセトキシ−４−［（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）アミノ］−４−オキソブタン酸の合成（化合物２６）
実施例２５工程６で得られた［３−（４−アミノフェニル）−４−イソキサゾリル］カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）エチルエステル（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−０−２−アセトキシコハク酸無水物（１３３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）より、実施例２５工程７と同様の方法に従って、標題化合物（１８８ｍｇ，８７％）を得た。
［実施例２７］：
｛［２−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝酢酸の合成（化合物２７）
（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールを用いて、実施例１４と同様に反応を行い、標題化合物を得た。
［実施例２８］：
３−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝ベンジルスルホニル）プロピオン酸の合成（化合物２８）
（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールを用いて、実施例１１と同様に反応を行い、標題化合物を得た。
［実施例２９］：
｛３−［２−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝フェニル）エチル］チオ｝プロピオン酸の合成（化合物２９）
（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールを用いて、実施例１５と同様に反応を行い、標題化合物を得た。
［実施例３０］：
５−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンテン酸の合成（化合物３０）
３−（４−ヨードフェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸と（Ｒ）−２−クロロ−α−メチルベンジルアルコールを用いて、実施例１９工程５および６と同様の方法に従って、５−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンテン酸 メチルエステルを合成し、実施例２と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
［実施例３１］：
５−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンタン酸の合成（化合物３１）
実施例３０で得た５−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−４−ペンテン酸 メチルエステルを用いて、実施例１９工程７および８と同様にして反応を行って、標題化合物を得た。
［実施例３２］：
６−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−ヘキサン酸の合成（化合物３２）
（工程１）３−［４−（５−メトキシカルボニル−１−ペンテニル）−フェニル］−イソキサゾール−４−カルボン酸の合成
３−（４−ヨード−フェニル）−イソキサゾール−４−カルボン酸（３１５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）、ジエチルイソプロピルアミン（２．５ｍｌ）に溶解し、５−ヘキセン酸 メチルエステル（１７９ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、トリ−（ｏ−トリル）−ホスフィン（１２２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて一晩撹拌した。１Ｎ 塩酸を加え、酢酸エチルで１回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜６：４）することにより、標題化合物（２５０ｍｇ，７９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程２）６−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−５−ヘキセン酸 メチルエステルの合成
３−［４−（５−メトキシカルボニル−１−ペンテニル）−フェニル］−イソキサゾール−４−カルボン酸（２５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）と（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（１４９ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）より、実施例１９工程５および６と同様の方法に従って、標題化合物（９９ｍｇ，２７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）６−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）ヘキサン酸の合成
６−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−５−ヘキセン酸 メチルエステルを用いて、実施例１９工程７および８と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
［実施例３３］：
５−（４−｛４−［１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−３，３−ジメチルペンタン酸の合成（化合物３３）
［３−（４−ヨード−フェニル）−４−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）−エチルエステルおよび３，３−ジメチル４−ペンテン酸 メチルエステルを用いて、実施例１９工程６−８と同様の方法に従って反応を行い、標題化合物を得た。
［実施例３４］：
５−（４−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−３−イソキサゾリル｝−フェニル）−２−メチル−ペンタン酸の合成（化合物３４）
［３−（４−ヨード−フェニル）−４−イソキサゾリル］−カルバミン酸 １−（２−クロロフェニル）−エチルエステルおよび２−メチル−４−ペンテン酸エチルエステルより、実施例１９工程６−８と同様の方法に従って反応を行い、標題化合物を得た。
以下、実施例１〜３４の化合物の構造式および物理化学的データを表４〜１０に示す。なお、表中、次に示す略号を用いる。Ｅｘ：実施例番号、Ｄａｔ：物理化学的データ。
実験例１
（１）ラット肝臓星細胞画分由来Ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ様細胞株の樹立
雄性Ｗｉｓｔａｒラット肝臓より定法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９３，２１３，ｐ．８１５）に従って星細胞画分を得た。数代継代培養した後、限界希釈法により単細胞化した。コロニーを形成した増殖の良い２４クローンを得た。これらのクローンをαＳＭＡ抗体で染色したところ、すべて陽性でありＭｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ様の性質を持つことを確認した。これらの細胞に対するＬＰＡによるＣａ２＋上昇作用、細胞増殖作用などを調べ、ＬＰＡに対する反応性の良いクローンを１種選択し、下記の実施例における活性測定のために使用した。
（２）細胞活性化作用（細胞内Ｃａ２＋濃度上昇作用）阻害活性の測定
上記細胞を２４，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで３８４穴プレートにて一晩培養後、培地を除去し、４μＭのＦｌｕｏ−３，ＡＭ（Ｂｉｏｔｉｕｍ）を含むＡｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（０．１％ ＢＳＡ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１×ＨＢＳＳ、２．５ｍＭ Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）を添加し、３７℃で１時間染色した。染色試薬入りのｂｕｆｆｅｒを除去した後、Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒを添加し、細胞内Ｃａ２＋濃度の測定をＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で行った。Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒに被験物質を添加し、次いでＬＰＡを終濃度５μＭで添加して披験物質のＬＰＡによる細胞内Ｃａ２＋濃度上昇阻害作用を検討した。被験物質無添加の場合のＬＰＡ添加による細胞内Ｃａ２＋濃度上昇を１００％、ＬＰＡ無添加時を０％とし、細胞内Ｃａ２＋濃度上昇を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を求めた。
結果を表１１にまとめる。
Figure 0004692281
Figure 0004692281
Figure 0004692281
Figure 0004692281
Figure 0004692281
Figure 0004692281
Figure 0004692281
Figure 0004692281
Figure 0004692281
Figure 0004692281
Figure 0004692281
本出願は、日本で出願された特願２００３−２８７２３４号、特願２００４−０３４３００号および特願２００４−１９７３８９号を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。

Claims (29)

  1. 下記式Ｉで示されるアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
    Figure 0004692281
    〔式中、環Aは
    Figure 0004692281
    を示し、
    R1は、下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたフェニル基もしくは無置換のフェニル基を示し、
    R2は、水素原子を示し、
    R3は、下記式IIで示される基：
    Figure 0004692281
    （式中、R4は下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたシクロアルケニル基もしくは無置換のシクロアルケニル基、または下記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたフェニル基もしくは無置換のフェニル基を示し、
    R5およびR6は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、または下記置換基群Ｂから選ばれる置換基で置換された低級アルキル基もしくは無置換の低級アルキル基を示す。〕
    置換基群Ａ：
    低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アミド基、および、下記式IIIで示される基のいずれかである。
    Figure 0004692281
     （式中、
    XおよびYは同一でも異なっていてもよく、各々低級アルキレン基、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基、シクロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環、複素環、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、アミノ基または結合手であり、
    Zは、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基のいずれかであり、
    該Zの基の置換基は、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基（下記置換基群Ｃから選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アシル基およびアルコキシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基、アルカノイル基、アリールカルボニル基およびヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
    置換基群Ｂ：
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、チオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、アリール基、複素環式基、および下記式IIIで示される基
    Figure 0004692281
     （式中、各記号は上記と同義である）。
    置換基群Ｃ：
    低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、チオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、アリール基および複素環式基。
  2. 式Ｉにおいて、R4が上記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたフェニル基もしくは無置換のフェニル基である請求項１記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  3. 式Ｉにおいて、
    R1の基の置換基が、シアノ基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
    Figure 0004692281
    （式中、
    XおよびYは同一でも異なっていてもよく、各々低級アルキレン基、低級アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環、複素環、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、アミノ基、結合手のいずれかであり、
    Zは置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換の低級アルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基のいずれかであり、
    該Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、カルバモイル基（上記置換基群Ｃから選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アシル基およびアルコキシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
    この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
    R2が水素原子であり、
    R4が上記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたシクロアルケニル基もしくは無置換のシクロアルケニル基、上記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたフェニル基もしくは無置換のフェニル基のいずれかであり、
    R5およびR6が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、上記置換基群Ｂから選ばれる置換基で置換された低級アルキル基もしくは無置換の低級アルキル基のいずれかである請求項１記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  4. 式Ｉにおいて、
    R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
    Figure 0004692281
    （式中、
    Xは酸素原子、アミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、
    Yはカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、
    Zは置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基のいずれかであり、
    該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基（上記置換基群Ｃから選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アシル基およびアルコキシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
    R2が水素原子であり、
    R4が上記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたシクロアルケニル基もしくは無置換のシクロアルケニル基、上記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたフェニル基もしくは無置換のフェニル基のいずれかであり、
    R5およびR6が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、上記置換基群Ｂから選ばれる置換基で置換された低級アルキル基もしくは無置換の低級アルキル基のいずれかである請求項１記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  5. 式Ｉにおいて、R4が上記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたフェニル基もしくは無置換のフェニル基である請求項３記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  6. 式Ｉにおいて、
    R1が置換フェニル基であり、
    R1の基の置換基が、シアノ基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
    Figure 0004692281
    （式中、
    Xはメチレン基、エチレン基のいずれかであり、
    Yは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子、アミノ基、メチレン基のいずれかであり、
    Zは置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のトリアゾール基、置換または無置換のテトラゾール基のいずれかであり、
    該Zの基の置換基が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フリル基、フェニル基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシ低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、フリル基で置換された低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、アシル基およびアルコキシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、スルホン酸基、ピロリルカルボニル基、ピリジル基、ハロゲン原子のいずれかであり、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
    R2が水素原子であり、
    R4が置換または無置換のフェニル基であり、該R4の基の置換基がハロゲン原子であり、
    R5が水素原子、低級アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基のいずれかであり、
    R6が水素原子である請求項２記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  7. 式Ｉにおいて、
    R1が置換または無置換のフェニル基であり、
    R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
    Figure 0004692281
    （式中、
    Xは酸素原子、アミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、
    Yはカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、
    Zは置換または無置換のアルキル基であり、
    該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基（上記置換基群Ｃから選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アシル基およびアルコキシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
    である請求項４記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  8. 式Ｉにおいて、
    R1が置換または無置換のフェニル基であり、
    R1の基の置換基が下記式IIIで示される基であり、
    Figure 0004692281
    （式中、各記号は請求項３記載の各記号と同義である）
    R2が水素原子であり、
    R4が上記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたフェニル基もしくは無置換のフェニル基、上記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたシクロアルケニル基もしくは無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
    R5が上記置換基群Ｂから選ばれる置換基で置換された低級アルキル基もしくは無置換の低級アルキル基であり、
    R6が水素原子である請求項３記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  9. 式Ｉにおいて、R4が上記置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されたシクロアルケニル基もしくは無置換のシクロアルケニル基である請求項８記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  10. 式Ｉにおいて、環Aが（環−１）である請求項１〜９のいずれか１項に記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  11. 式Ｉにおいて、環Aが（環−２）である請求項１〜９のいずれか１項に記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  12. 式Ｉにおいて、
    環Ａが環―１、環―２のいずれかであり、
    R1が置換フェニル基であり、
    R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれか、
    Figure 0004692281
    （式中、
    Xは酸素原子、アミノ基のいずれかであり、
    Yはカルボニル基、結合手のいずれかであり、
    Zは置換または無置換のアルキル基であり、
    該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノイルオキシ基、カルバモイル基（上記置換基群Ｃから選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル基で置換されていてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アシル基およびアルコキシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、複素環式基、アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
    である請求項７記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  13. 式Ｉにおいて、
    環Aが（環−１）,（環−２）のいずれかであり、
    R1が置換フェニル基であり、
    Xがメチレン基、エチレン基、ビニレン基のいずれかであり、
    Yが硫黄原子、スルホニル基、メチレン基、酸素原子のいずれかであり、
    Zが置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基、置換カルバモイル基のいずれかであり、
    該Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アセチルアミノ基、スルホン酸基、ヒドロキシル基のいずれかであり、ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
    R4が置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基、置換チエニル基のいずれかであり、該R4の基の置換基が塩素原子、臭素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかであり、
    R5がメチル基である請求項８記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  14. 式Ｉにおいて、
    R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれか、
    Figure 0004692281
    （式中、
    Xは酸素原子、アミノ基のいずれかであり、
    Yはカルボニル基、結合手のいずれかであり、
    Zは置換または無置換のアルキル基であり、
    該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノイルオキシ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、アシル基およびアルコキシカルボニル基から選ばれるアミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
    この場合、これらは同一または異なっていてもよい。）
    である請求項１２記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  15. 式Ｉにおいて、
    Xがメチレン基、エチレン基、ビニレン基のいずれかであり、
    Yが硫黄原子、スルホニル基、メチレン基、酸素原子のいずれかであり、
    Zが置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基、置換カルバモイル基のいずれかであり、
    該Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アセチルアミノ基、スルホン酸基のいずれかであり、ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
    R4が置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基のいずれかであり、
    該R4の基の置換基が塩素原子、臭素原子のいずれかである請求項１３記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
  16. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
  17. LPAの生理活性阻害剤である請求項１６記載の医薬。
  18. 肝疾患の治療剤または予防剤である請求項１６記載の医薬。
  19. 臓器の線維症の治療剤または予防剤である請求項１６記載の医薬。
  20. 肝機能の改善剤である請求項１６記載の医薬。
  21. 有効成分としての請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  22. LPAの生理活性阻害剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  23. 肝疾患の治療剤または予防剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  24. 臓器の線維症の治療剤または予防剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  25. 肝機能の改善剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  26. 請求項２１記載の医薬組成物、および当該医薬組成物をLPAの生理活性の阻害用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
  27. 請求項２１記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を肝疾患の治療または予防用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
  28. 請求項２１記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を臓器の線維症の治療または予防用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
  29. 請求項２１記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を肝機能の改善用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
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