KR20120014788A

KR20120014788A - 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산 또는 그의 유도체를 포함하는 약학적 또는 화장료 조성물

Info

Publication number: KR20120014788A
Application number: KR1020100076973A
Authority: KR
Inventors: 김광년; 조정민; 손주현; 김우현; 박광현
Original assignee: (주)다미화학
Priority date: 2010-08-10
Filing date: 2010-08-10
Publication date: 2012-02-20
Also published as: JP5685315B2; KR101186130B1; WO2012020989A3; US20130137177A1; WO2012020989A9; WO2012020989A2; CN103108640B; JP2013533308A; US8816065B2; CN103108640A

Abstract

본 발명은 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산 또는 그의 유도체의 각질형성세포에서 섬유아세포로의 분화를 촉진하는 용도에 관한 것으로, NAADP 또는 그 유도체를 포함하는 조성물의 피부장벽 재생 및 개선, 건선이나 아토피와 같은 각질층 이상질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학적 또는 향장학적 용도, 및 분리된 각질형성세포의 분화촉진 용도를 제공한다.

Description

니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산 또는 그의 유도체를 포함하는 약학적 또는 화장료 조성물{Pharmaceutical or cosmetic compositions comprising nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate and its derivatives}

본 발명은 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산(NAADP) 또는 그의 유도체의 각질형성세포(keratinocyte) 분화촉진 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 NAADP 또는 그 유도체의 피부장벽 재생 및 개선, 건선이나 아토피와 같은 각질층 이상질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학적 또는 향장학적 용도, 및 분리된 각질형성세포의 분화촉진 용도에 관한 것이다.

사람의 피부는 진피(dermis)와 표피(epidermis)로 구성되어 있다. 진피는 콜라겐과 기타 단백질을 주로 합성하며, 소량의 지질을 생산하는 섬유아세포(fibroblast)로 주로 구성되어 있다. 이와는 대조적으로, 표피는 지질을 주로 생성하고, 콜라겐을 실질적으로 합성하지 않는 각질형성세포(keratinocyte)로 주로 구성되어 있다. 특히, 피부의 최외각에 위치하고 있는 표피는 외부로부터의 다양한 자극, 예를 들면 화학 물질, 대기 오염 물질, 건조한 환경, 자외선 등의 물리화학적 자극인자에 대한 방어와 피부를 통한 체내 수분의 과도한 발산을 막는 보호 기능을 수행하고 있다. 이러한 보호 기능은 각질형성세포로 구성된 각질층이 정상적으로 형성되고 유지됨으로써 가능하다.

표피 중에서도 가장 바깥에 존재하는 각질층(Stratum corneum, horney layer)은 각질 형성세포로부터 형성되며, 분화가 완결된 각질세포와 그를 둘러싼 지질층으로 구성되어 있다 (J. Invest. Dermatol. 1983; 80: 44-49). 각질세포는 표피 최하층(stratum basale)에서 지속적으로 증식하는 기저 세포(basal cell)가 각질층(stratum corneum)으로 이동하면서 단계적으로 형태 및 기능상의 변화를 거치며 형성된 세포이다. 일정 기간이 경과하면 오래된 각질세포는 피부에서 탈락되고, 표피 최하층으로부터 올라온 새로운 각질형성세포(keratinocyte)가 그 기능을 대신하게 되는데, 이러한 반복적인 일련의 변화 과정을 표피 분화(epidermis differentiation) 또는 각화(keratinization)라 한다. 이러한 각화 과정에서 각질형성세포는 천연보습인자(Natural Moisturizing Factor; NMF)와 세포 간 지질 (세라마이드, 콜레스테롤 및 지방산)을 생성하면서 각질층을 형성하여, 각질층이 견고함과 유연성을 갖도록 하여 외부와의 차단층 역할을 하는 피부장벽(skin barrier)으로서의 기능을 보유하게 된다.

이러한 각질층은 과도한 세안이나, 목욕 등의 생활 습관적 요소나, 건조한 대기 오염 물질 등의 환경적인 요인, 및 아토피성 피부나 노인성 피부 같은 내인성 질환 등으로 인해 쉽게 그 기능이 손실될 수 있다. 실제로 현대에 들어서 피부에 대한 위해 요인이 점점 증가되고 있으며, 식생활 양상의 변화로 각질층의 생성 및 탈락 속도가 늦어지고, 각질형성세포의 기능 저하로 각질층의 보습인자와 지질의 양이 감소됨에 따라, 각질층이 정상적인 피부 장벽 기능을 발휘하지 못하는 피부를 가진 사람들이 증가하고 있는 추세이다.

현대사회의 주요 질환의 하나로 여겨지는 피부 건조증은 피부 장벽기능 이상이 가장 중요한 원인임이 밝혀지고 있다. 건선 (Psoriasis)은 피부의 염증성 질환으로, 표피 증식과 피부 염증을 특징으로 하며 염증에 의해 피부가 두꺼워지고 붉어지며 인설 (각질)이 일어나게 된다. 전염성은 없으나 보기가 흉하므로 이로 인해 환자들은 스트레스 및 삶의 질 저하를 겪고 있다. 건선을 일으키는 원인으로는 피부 각질 형성 세포의 과다 증식 및 분화의 저해 (Roenigk HH, Marcel Dekker Inc, pp. 233-247, 1985), T 세포 또는 수지상 세포 등의 백혈구가 관여하는 면역 시스템의 이상 (J. C. Prinz, Clinical and Experimental Dermatology, 24, 291-295, 1999) 등이 제기되고 있다. 최근 소아의 10%에서 발병하는 아토피 피부염(atopic dermatitis)은 만성 재발성 습진성 질환으로서 발병기전은 명확치 않으나, 만성적 피부 건조증 및 이로 인한 피부 장벽의 손상이 주된 증상으로서 적절한 관리를 하지 않으면 태선화, 색소 변화, 홍피증 등의 병변으로 진행된다. 또한 스테로이드 제제를 장기간 또는 과다 사용한 경우 나타나는 피부 위축(skin atrophy) 현상은 피부가 얇아지고 기능이 약해지는 부작용으로, 주요 원인은 스테로이드에 의한 섬유아세포의 활성억제 및 콜라겐 생성 저하에 있음이 보고되어 있다 (S. Hammer et al., J. Cell. Biochem, 91, 840-851, 2004).

종래에는 이를 위해 수분을 흡수하는 성질이 있는 휴멕턴트(humectant)나 수분 증발을 방지하는 폐쇄 보습제(occlusive moisturizer)를 사용하여 각질층에서의 수분 보유를 증가시키는 방식이 행하여져 왔다. 휴멕턴트로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 솔비톨, 2-피롤리돈-5-카르본산나트륨 등의 물질이 있으나 피부에 도포할 때에 끈적임이 심하거나 눅진한 느낌이 드는 단점이 있다. 폐쇄 보습제로는 세라마이드 등의 지질 성분이나 필수지방산 및 지질 복합체 등이 사용되었으나 (J. Invest. Dermatol. (5), 731-740, 1994) 유화 제형의 안정도를 유지하는데 난점이 있으며 투명한 젤상의 제품을 제조하는 데에는 부적합한 단점이 있다. 또한 상기의 통상적인 수분보유기능을 갖는 보습제를 사용할 경우, 일시적인 증상 완화는 기대할 수 있지만 근본적인 치유는 어려운 실정이다. 따라서, 각질형성세포의 분화를 촉진하고, 섬유아세포의 성장을 촉진하여 손상된 장벽을 근원적으로 재생시켜주는 물질의 개발이 시급하다.

한편, 최근에는 각질층의 분화가 피부 수분의 건조를 막는데 중요하다는 주장이 제기되면서, 기저층의 각질형성세포에서 최외곽 각질층의 각질세포로 발달되는 분화과정이 정상적으로 행해져야 피부 수분보유장벽으로서의 역할을 할 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 즉, 각화의 과정 중 세포는 자연 보습 인자(natural moisturizing factor, NMF)와 세포간 지질을 생성하게 되고, 그 결과 각질층은 견고하고 유연하게 되어 방어벽으로서의 기능을 할 수 있게 된다는 것이다. 사람의 연령이 증가되면서 피부가 건조해지는 경향을 생리적으로 보면, 각질층의 탈락 시간이 길어지거나 표피세포의 지질 합성능력이 저하되고, 피부 각질층의 보습인자와 지질의 양이 감소되는 것으로 해석할 수 있다. 그러므로, 각질형성세포의 분화를 촉진시킴으로써 피부 장벽의 강화를 유도하여 피부 수분 유지 기능과 외부 환경으로부터의 보호기능을 증진시킬 수 있는 새로운 접근 방법이 가능해졌다.

본 발명의 목적은 단순한 증상 완화가 아닌, 손상된 피부장벽의 재생 및 강화를 통해 피부 질환 및 장애를 근원적으로 예방, 개선 또는 치료하기 위한 의약 또는 기능성 화장료로서의 조성물 및 그를 이용한 상기 질환 및 장애의 예방, 개선 또는 치료방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명은 각질형성세포의 분화촉진용 조성물 및 각질형성세포의 분화촉진방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식1로 표시되는 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산(nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate, NAADP) 또는 그의 유도체를 유효성분으로 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.

상기에서,

R₁, R₂는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬(비치환되거나 또는 할로겐으로 치환될 수 있다), 또는 CH₂-CO-CH₃이고;

W는 NH₂, OH 및 SH으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 OH, SH, NH₂ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및

Y는 OH, H, NH₂ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에서 사용된 NAADP는 세포 내에서 CD38을 포함한 ADP-리보실 시클라아제(ADP-ribosyl cyclase)에 의해 합성되며 (Chini EN. et al., Biochem J 362:125-130, 2002; BERRIDGE G. et al., Biochem. J., 365: 295-301, 2002; Aarhus R. et al., J Biol Chem., 270(51): 30327-30333, 1995), 모든 생명체의 세포 내에서 칼슘의 농도를 조절하는데 이용되고 있는 물질로서 세포의 생명현상의 유지를 위하여 중요하다.

본 발명자들은, 상기 NAADP를 각질형성세포 (human normal primary keratinocyte)에 처리하여 분화와 관련된 연구를 수행하는 과정에서 NAADP가 각질 형성세포의 분화능을 향상시키는 기능이 있음을 세계 최초로 발견하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 NAADP가 각질형성세포에서 칼슘 신호 조절 분자로서 세포내 칼슘 유리를 촉진시키며(도1), 각질형성세포의 분화 표지자인 인볼루크린(involucrin), 케라틴 1, 케라틴 10의 발현을 증가시키는 효과를 갖는다(도2)는 것을 밝혔다. 나아가, 본 발명자들은 NAADP를 함유하는 외용제 제형을 제조하여 동물 및 사람의 피부에 적용하여 피부 장벽을 강화한다는 결과를 얻음으로써(도3) 본 발명을 완성하였다.

이하 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 화학식1로 표시되는 NAADP 또는 그의 유도체를 유효성분으로 포함하는 각질형성세포의 분화를 촉진하는 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식1로 표시되는 NAADP 또는 그의 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부장벽 재생 및 강화용 조성물을 제공한다.

본 발명의 화학식1로 표시되는 NAADP 또는 그의 유도체를 유효성분으로 포함하는 조성물은 각질형성세포의 분화를 촉진시킴으로써 피부 장벽을 재생 및 강화하여, 건선, 아토피성 피부염, 어린선 등의 만성 피부장벽 손상 질환, 원발성 접촉 피부염, 알레르기성 접촉피부염과 같은 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염과 같은 급성 피부장벽 손상질환, 피부 건조증, 습진, 스테로이드 부작용에 의한 피부 위축, 피부 상처, 흉터, 주름, 피부노화, 검버섯발생, 피부탄력약화 등의 피부 질환 및 장애의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있으며, 이로 한정되는 것은 아니다. 상기에서, 피부 건조증은 피부 노화, 환경적 원인에 의한 것에 한정되지 않으며, 당뇨병, 점액 수종, 림프종, 종양, 후천성 면역결핍증, 다운증후군과 같은 유전성 질환 등 다른 원인 질환에 기인하는 경우 및 아연 결핍, 이뇨제 또는 항 히스타민제의 복용으로 인한 건조증 등을 포함한다. 손상된 피부에 생기는 흉터는 나이가 들면 더욱 심하게 남는데, 이는 피부재생능력이 감퇴하기 때문이다. 피부재생능력이 감퇴하면 상처 등의 회복이 지연되고 피부탄력 감소가 심화될 수 있으므로 본 발명의 조성물은 피부재생력을 증가시켜 이러한 문제를 개선할 수 있다. 또한, 각질층 내에는 피부의 보습에 중요한 역할을 하는 천연 함습 인자(natural moisturizing factor, NMF)가 포함되어 있으며, 이러한 천연 함습 인자는 각질형성세포의 최종 분화 과정에서 생성되는 것으로 알려졌다. 따라서 본 발명의 화학식1로 표시되는 NAADP 또는 그의 유도체를 유효성분으로 포함하는 조성물은 각질형성세포의 분화를 촉진하는 성분은 피부 장벽을 재생시키는 기전 외에도 NMF의 생성을 촉진함으로써 보습제로도 기능할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 NAADP 또는 그의 유도체는 유리 물질로써 뿐만 아니라, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 약제학적으로 허용 가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 전구 약물로써 제공될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한 상기 유효 성분은 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과의 결합체나 집합체의 형태로도 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 염에 있어서는, 의약 또는 화장료 내에 배합할 수 있는 형태이면 특별히 제한되지 않는다. 무기염 또는 유기염을 포함하며, 산성염 또는 알칼리성염일 수 있다. 특히 양이온에 의한 염인 경우, 나트륨염이나 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 및 바륨염 등의 알칼리토류 금속염; 아르기닌이나 리신 등의 염기성 아미노산염; 암모늄염이나 트리시클로헥실암모늄염 등의 암모늄염; 모노에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 모노이소프로판올아민염, 디이소프로판올아민염 및 트리이소프로판올아민 등의 각종 알칸올 아민염일 수 있다. 바람직하게 상기 염은 알칼리 금속염이며, 더욱 바람직하게는 테트라소듐염이다.

본 발명은 화학식1로 표시되는 NAADP 또는 그의 유도체를 유효성분으로 포함하는 각질형성세포의 분화를 촉진하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식1로 표시되는 NAADP 또는 그의 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부장벽 재생 및 강화용 의약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한, 상기 조성물의 유효량을 포함하는, 피부 장애 및 질환 치료용 의약 제제, 특히 피부 외용제를 제공한다.

또한 본 발명은 포유동물에 상기 조성물 또는 제제를 투여하여 상기의 피부 장애 및 질환을 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다.

본 발명의 NAADP 또는 그 유도체를 함유하는 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.

제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 부형제 또는 희석제를 사용하여 제조된다. 항응집제, 윤활제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속, 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.

본 발명에 따른 NAADP 또는 그의 유도체를 포함하는 약학 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 약제학적 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 제형은 국소 적용 제제 (국소 도포, 첩포 및 이온토포레시스(iontophoresis)), 경구 투여 제제, 주사제, 좌제, 경피 투여 제제, 경비 투여 제제 및 흡입 투여 제제를 포함하며 이에 한정되지 않는 임의의 제형으로 제제화되어 투여될 수도 있으나, 바람직하게는 경피 투여 제제 및 국소 적용을 위한 피부 외용 제제로 제제화될 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 피부 외용 제제로서, 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 스프레이, 팩, 피부접착용 패치, 드레싱, 함수성 첨부제 또는 함수성이 없는 첨부제 등 피부에 적용가능한 모든 제형으로 제제화될 수 있다.

본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있다.

본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

또한 본 발명의 피부 외용 제제에는 피부나 점막에 적용되는 화장료나 외용의 의약품ㆍ의약부외품에 배합되는 공지의 각종 성분을 적용량 배합할 수 있다.

이러한 성분은, 항산화제(예를 들면, 아스코르브산, 구연산과 같은 카르본산류; 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔과 같은 페놀류), 방부제(예를 들면, 데히드로초산, 살리실산, 에데트산 이나트륨과 같은 카르본산류; 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 이소프로필, 티몰과 같은 페놀류), 습윤제(예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌글리콜과 같은 글리콜류; 히알론산과 같은 유기염류; 요소와 같은 아미드류), 점조제(예를 들면, 폴리에틸렌글리콜과 같은 고분자 화합물; 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨, 카르복시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스류), 완충제(예를 들면, 구연산, 락트산, 주석산과 같은 유기산류; 염산, 붕산과 같은 무기산류; 인산이수소나트륨, 구연산나트륨과 같은 염류; 트리에탄올아민과 같은 유기염기류; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 무기 염기), 흡착제(예를 들면, 카올린, 벤토나이트와 같은 함수 규산알루미늄류; 수산화알루미나마그네슘, 수산화알루미늄과 같은 무기염류), 기제(예를 들면, 백색 바셀린, Tween60, Tween80, 유동 파라핀, 밀랍, 바셀린, 피마자유, 실리콘유, 경화 피마자유, 천연고무, 야자유 지방산 디에탄올아미드, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 천연고무 라텍스, 1,3-펜타디엔 공중합 수지와 같은 유기물; 폴리부텐, 합성 고무 SBR, 모노스테아르산폴리에틸렌 글리콜, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에티렌세트스테아릴 에테르, 폴리옥시에티렌올레일세틸 에테르, 실리콘, 아크릴산 전분300, 폴리아크릴산나트륨, 메타아크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머와 같은 고분자화합물; 스테아르산과 같은 지방산류; 세타놀, 미리스틸알코올과 같은 알코올류; 미리스틴산 옥타도데실, 미리스틴산 이소프로필, 옥탄산 세틸과 같은 지방산 에스테르류), 용제(예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 1,3-부틸렌글리콜, n-옥타데실알코올, 크로타미톤, 트리(카푸릴산ㆍ카푸론)글리세린과 같은 탄수화물), 안정화제(예를 들면, 메타인산나트륨, 산화아연, 산화티탄과 같은 무기염류; 폴리옥시에틸렌라우릴황산 에테르 황산나트륨, 라우릴 황산나트륨과 같은 유기 염류), 점착제(예를 들면, 폴리아크릴산나트륨, 디프로필렌글리콜과 같은 고분자 화합물), 유화제(예를 들면, 모노올레핀산 솔비탄, 모노올레핀산 폴리옥시에틸렌솔비탄, D-솔비톨, 모노라우린산 폴리글리세린, 폴리옥시에틸렌라우릴 에테르 황산나트륨과 같은 탄수화물), 계면활성제(예를 들면, 모노라우린산 폴리글리세린, 폴리옥시에틸렌올레일 알코올 에테르과 같은 고분자 화합물) 외에, 향료, 색소(염료, 안료), 금속 봉쇄제, 방취제, 피막 형성제, 자외선 흡수제, 자외선 산란제, 비타민류 등을 포함한다.

또한, 상기 피부 외용 제제로 사용되는 조성물은 피부 장벽기능 강화 효과, 피부 각질형성세포 분화 유도 효과 및 피부 보습 효과를 증대시키기 위하여 피부 흡수 촉진 물질을 추가적으로 함유할 수 있다.

또한, 본 발명의 피부 외용제를 제조함에 있어서, 그의 약리적 효과를 저해하지 않는 한, 다른 약효 성분을 포함할 수도 있다. 이들 약효 성분은 예를 들면, 공지된 청량 성분, 피질 억제제, 항지누제, 살균제, 향염증제, 피부 수렴제, 세포 부활제, 혈관 확장제, 혈행 촉진제, 피부 기능 항진제 및 생약 등이다. 구체적으로, 멘톨, 살리실산, 에스트라디올, 글리틸리틴산, 염화벤잘코니움, 페놀, 캠퍼 등; 마약 및 각성제류 예를 들면, 염산에틸몰핀, 염산옥시코든, 염산코카인, 염산페티딘, 염산메탄페타민, dl-염산메틸에페드린, 염산몰핀, 구연산펜타닐, 주석산레발롤판 등; 국소 살균제, 예를 들면, 포비든요오드, 요오드포름 등; 효소 제제, 예를 들면, 염화리조팀, 스트렙토키나아제, 스트렙트도르나아제 트리푸신, 데옥시리보누클레아제 등; 생약류, 예를 들면 시콘엑스, 로트엑스 등을 들 수 있다.

수성 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 산화알킬렌과 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥세틸렌 스테아레이트), 또는 산화에틸렌과 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 산화에틸렌과 헵타데카에틸렌옥시세탄올과 같은 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미분 형태의 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 방향제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)를 함유할 수도 있다.

유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광유(예컨대, 액상 파라핀)에 현탁시켜 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수도 있다. 상술된 것과 같은 감미제, 및 방향제를 첨가하여 맛좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적당한 분산성 분말 및 과립제는 일반적으로 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적당한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제는 이미 상술된 것들로 예시된다. 부가적 부형제, 예컨대 감미제, 방향제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 또한 수중유형 유화액의 형태로 존재할 수도 있다. 유상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀 또는 이들 중 임의의 오일들의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는, 예를 들어 천연-발생 검, 예컨대 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연-발생 포스파티드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 유화액은 감미제, 방향제 및 보존제 또한 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스를 사용하여 제형될 수 있고, 점활제(demulcent), 보존제, 방향제 및/또는 착색제를 또한 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물의 적합한 투여량 및 투여시기는 제제화 방법, 투여 대상의 연령, 성별, 체중, 질병 증상의 정도, 배설 속도 및 반응 감응성, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자가 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 적절하게 선택할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여 제제에 있어, 성인을 기준으로 1일 0.01 내지 10.0 g/kg, 바람직하게는 0.1 내지 1.0 g/kg이 되도록 임의로 수회 나누어서 투여할 수 있다. 또한 피부 외용 제제에 있어, 상기 유효량은 1일 피부 표면적(cm²) 당 1 nM 내지 10 mM, 바람직하게는 1 nM 내지 100 μM 범위 내로서, 이를 1일 1 내지 5회 도포할 수 있다. 상기 조성물의 투여 제형은 단일투여 또는 반복투여 제형일 수 있으며, 상기 1일 유효량을 임의로 수회 나누어서 투여할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 단독의 요법으로 이용될 수 있으나, 수술, 호르몬 치료, 방사선 치료, 약물 치료, 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법, 식이요법 등과 병행하여 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 화학식1의 NAADP 또는 그의 유도체 외에 추가로 각질형성세포 등의 피부를 구성하는 세포를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 추가적인 양태에서, 본 발명은 화학식1의 NAADP 또는 그의 유도체를 포함하는, 피부장벽기능 개선용 및 피부 보습용 기능성 화장료 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 각질형성세포의 분화를 촉진하여 피부장벽 기능을 회복시킴으로써, 외부 환경으로부터의 보호기능을 증진시키고, 피부 상처, 흉터, 주름, 탄력저하 또는 아토피 피부염, 습진, 또는 건선과 같은 피부장애 또는 질환을 예방 또는 개선하기 위한 것이다. 또한 피부 수분 유지 기능을 향상시켜, 피부의 당김, 거칠음을 해소하고 윤기를 증가시키는 효과가 있다.

본 발명의 NAADP 또는 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 기능성 화장료는 피부에 적용되는 모든 제형에서 적용될 수 있다. 보다 구체적으로, 스킨, 로션, 겔, 크림, 에센스, 수용성 파우더, 지용성 파우더, 수용성 리퀴드, 파운데이션, 스프레이, 팩 등과 같은 화장품류 뿐만 아니라, 클렌징 폼, 클렌징 크림, 바디 로션, 바디 크림, 바디 오일, 바디 세정제, 비누, 샴푸, 연고, 패취 등으로 제조될 수 있다. 이 밖에도, 화장, 세제, 및 섬유 등 피부에 접촉하는 피부 접촉 물질로서도 제조될 수 있다.

각 제형의 화장료 조성물에 있어서, 상기 NAADP 또는 그의 유도체 이외에 다른 성분들은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 적절하게 선정하여 배합할 수 있다. 첨가가능한 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 화장료는 NAADP 또는 그 유도체 외에, 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 화장료 조성물은 적용하고자 하는 피부 면적에 따라 적절한 양을 피부에 도포함으로써 적용될 수 있으며, 필요에 따라 하루 1회 내지 수 회 반복하여 사용할 수 있다. 적용하는 양 및 횟수는 개인의 피부 상태, 연령 등에 따라 필요에 의해 증감할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 인 비보(in vivo), 엑스 비보(ex vivo) 또는 인 비트로 (in vitro)에서 피부의 각질층 또는 각질형성세포의 배양물에 상기 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 각질형성세포의 분화를 촉진하는 방법을 제공한다.

각질형성세포의 배양은 화상, 만성질환, 백반증과 같은 피부손상의 치료에 광범위하게 사용될 뿐만 아니라 세포의 분화단계를 연구하는 데에도 사용된다. 각질형성세포가 의학적으로 적용되기 위해서는 인체로부터 얻은 소량의 세포로부터 배양용기에서 대량으로 증식을 할 필요가 있다.

일 구체예에서, 상기 방법은 포유동물로부터 분리한 각질형성세포 또는 분리하여 배양한 각질형성세포에, 화학식1의 NAADP 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물을 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 방법에 의해 얻어지는 분화된 세포는 인 비보 또는 인 비트로 실험에서 이용될 수 있고, 조직 복구/재생을 위한 이식용 주사제 및 이식물, 인공피부 등에 사용될 수 있으나, 상기 용도에 한정되지 않는다. 상기 방법은 표피의 재생 및 분화를 필요로 하는 포유동물 개체의 피부에 본 발명에 따른 조성물의 유효량을 적용하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 조성물의 유효량, 적용 횟수, 간격 및 기간 등은 그 목적에 따라 당업자가 적절하게 선택할 수 있다.

본 발명은 또한, 각질형성세포의 분화를 촉진하기 위한 목적으로 사용되는, 화학식1의 NAADP 또는 그의 유도체를 포함하는 키트를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 피부 질환 및 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한, 상기 조성물의 사용방법을 제공한다.

본 발명은 다른 양태에서, 본 발명의 조성물을 사용한 피험 물질의 각질형성세포 분화능을 조절할 수 있는 물질의 스크리닝 방법을 제공한다. 상기 방법은,

분리된 인간 각질형성세포를 준비하는 단계;

분리된 인간 각질형성세포를 NAADP 또는 그의 유도체를 함유하는 조성물, 및 피험 물질 각각과 접촉시키는 단계;

상기 각질형성세포 내의 칼슘 증가량 또는 분화표지자 발현량을 검출하는 단계; 및

상기 조성물 및 피험 물질에 접촉시킨 각질형성세포에서 검출된 칼슘 증가량 또는 분화표지자 발현량을 비교하여 상기 피험 물질의 각질형성세포 분화 유도능을 결정하는 단계를 포함한다.

이러한 스크리닝 방법에서 사용되는 인간 각질형성세포는 본 발명의 조성물 및 피험 물질의 존재 하에서 각각 배양함으로써 칼슘 및 분화표지자 발현량의 변동을 유의하게 식별할 수 있다면 어떠한 세포라도 가능하다. 바람직하게는, 인간 포피(包皮) 유래의 정상 세포와 지지 세포(feeder layer)로서 인간 각질형성세포 (Epidermal Keratinocyte neonatal, NHEK-Np, CC-2507, Lonza Co. Ltd.)로 이루어진 배양세포계를 적절히 사용할 수 있다.

각질형성세포의 분화표지자는 인볼루크린, 로리크린, 케라틴 1 또는 케라틴 10과 같은 특이 단백질이 이용될 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 그 발현 여부 및 양은 웨스턴 블롯과 같은 통상적인 단백질의 검출 방법을 사용하여 측정할 수 있다.

칼슘 증가량 또는 분화표지자 발현량은 공지된 측정법에 의해 검출됨으로써, 피험 물질에 의한 각질형성세포 분화 유도능, 나아가 피부장벽을 재생 및 강화시키는 효능 정도를 평가할 수 있다.

본 발명의 NAADP 또는 그 유도체를 포함하는 조성물은 각질형성세포의 분화 촉진을 통해 손상된 피부 장벽기능을 회복시키고 피부 보습력을 증가시키는 효과를 나타낸다. 따라서 상기 NAADP 또는 그 유도체를 함유하는 조성물은 피부 장벽 재생 및 강화용 및 피부 보습용 약학 조성물 또는 기능성 화장료 조성물로 사용될 수 있고, 인 비트로에서 각질형성세포 분화 유도 물질로서 이용될 수 있다. 또한 상기 조성물을 포함하는 의약 또는 화장료는 건선, 아토피성 피부염, 어린선 등의 만성 피부장벽 손상 질환, 원발성 접촉 피부염, 알레르기성 접촉피부염과 같은 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염과 같은 급성 피부장벽 손상질환, 피부 건조증, 습진, 스테로이드 부작용에 의한 피부 위축, 피부 상처, 흉터, 주름, 피부노화, 검버섯발생, 피부탄력약화 등의 피부 질환 및 장애의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.

도 1은 NAADP를 함유하는 조성물이 일차 배양한 각질형성세포 내 칼슘 농도 변화에 미치는 영향을 농도별로 도시한 그래프이다.
도 2는 NAADP를 함유하는 조성물이 일차 배양한 각질형성세포의 분화에 미치는 영향을 분화 표지자인 인볼루크린, 케라틴 1, 케라틴 10의 발현 정도를 이용하여 평가한 웨스턴 블롯 사진도이다.
도 3은 NAADP를 함유하는 조성물을 무모 마우스에 도포한 경우, 농도에 따른 피부 각질층의 분화 유도 정도를 나타내는 마우스의 피부조직 사진도이다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예증일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1: NAADP 의 각질형성세포 내 칼슘 상승에 대한 효과 검증

정상적으로 표피에는 칼슘 기울기(calcium gradient)가 있어 칼슘 이온의 농도는 기저층과 유극층에서 낮고 상층으로 갈수록 증가되어 외부 과립층에서 가장 높다. 피부장벽의 손상은 피부의 상부로부터 수분손실을 유도하고 이로 인한 수분손실은 표피내 칼슘 기울기의 변화를 초래한다. 이러한 칼슘 기울기의 변화는 피부에서 항상성 회복반응을 유발하며, 그로 인해 피부장벽 기능은 빠르게 회복되고 뒤이어 정상적인 형태의 칼슘 기울기를 형성한다. 즉 피부장벽 손상 후 회복의 과정를 시작하게 하는 신호로 칼슘 이온의 변화가 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.

본 실시예에서는 본 발명의 조성물에 있어서 피부장벽 회복 효과를 확인하기 위해, 배양된 각질형성세포에 NAADP를 처리하였을 때, 세포내 칼슘 증가를 유도하는 효능을 평가하였다.

방법

각질형성세포(Epidermal Keratinocyte neonatal, NHEK-Np, CC-2507, Lonza Co. Ltd.)에 세포내 칼슘 표지자인 fluo-3 AM (Molecular Probe 사, 미국)을 30분간 CO₂ 배양기에서 처리한 다음, KBM 매질(Keratinocyte Basal Media, KBM-2, Lonza Co. Ltd.)로 3회 씻어 주었다. 세포내 칼슘의 측정은 KBM 매질 중에서 이루어 졌으며, NAADP에 의한 세포내 칼슘 증가를 관찰하였다. 세포내 칼슘의 측정은 488 nm의 여기(excitation) 파장과 530 nm의 방출 파장을 갖는 레이저 광원이 장착된 공초점 현미경(Confocal microscopy, Nikon, Japan)을 이용하여 530 nm에서의 이미지를 수집하여 칼슘의 농도를 산출한다. 각질형성세포 (5X10⁵ cells) 를 NAADP를 0.1, 1, 10, 100, 1000 nM로 처리하였을 때 측정된 칼슘 변화량을 도 1에 각각 도시하였다.

결과

각질형성세포를 1 nM 내지 100 nM의 NAADP 처리시 세포내 칼슘의 이동이 유도됨을 확인하였다. 손상된 피부장벽에서 칼슘이 중요한 신호전달물질로 작용한다는 점에서, 본 발명에 있어서의 NAADP를 함유하는 조성물은 피부장벽기능의 빠른 회복효과를 나타낸다는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 하기 실시한 각질형성세포의 분화 유도 결과와 함께 상처치료, 아토피 피부염 및 건선, 습진 피부노화방지 등에 효과가 있음을 암시하는 것이다.

실시예 2: NAADP 의 각질형성세포의 분화 촉진 효능 검증

각질형성세포는 피부의 최외각층을 형성하여 피부의 보습 및 보호기능에 매우 중요한 역할을 하는 세포로서 과도한 증식은 억제되고, 세포사가 억제되며, 분화를 촉진하는 것이 바람직하다. 과도한 증식은 피부각질층을 비정상적으로 비대하게 하여 피부가 거칠어지고 두꺼워지는 원인이 되며, 비정상적인 분화로 인해 정상적인 피부장벽기능을 수행할 수 없게 되므로 피부건조증, 아토피 피부염, 건선 등과 같은 여러 가지 문제를 야기할 가능성을 높이게 된다.

각질 형성세포의 분화시 생성되는 분화 표지자(인볼루크린, 케라틴 1 및 케라틴 10)의 발현을 웨스턴 블롯팅 방법을 이용하여 측정하여 NAADP의 세포분화 촉진효과를 시험하였다.

방법

일차배양한 사람의 각질 형성세포를 배양용 플라스크에 넣어 바닥에 부착시킨 후, 농도별로 희석한 NAADP와 대조군으로서 레티놀산을 배양액에 첨가하여, 세포가 바닥 면적의 70 내지 80 % 정도 자랄 때까지 5일간 배양하였다. 이 세포를 수확(cell harvest)하여 포스페이트 완충 식염수(phosphate buffered saline, PBS)로 세척하였다. 다음, 2 % 소듐 도데실 설페이트(Sodium Dodecyl Sulfate, SDS)와 20 mM 농도의 디티오스레이톨(Dithiothreitol, DTT)을 함유한 10 mM 농도의 트리스-염산 완충액(Tris-HCl, pH 7.4) 1 ㎖를 가하여 소니케이션(sonication), 보일링(boiling), 원심분리한 침전물을 다시 PBS 1 ㎖에 현탁시킨다. 현탁액 중의 단백질 함량을 측정하여, 세포 분화 정도의 평가시 기준으로 삼았다. 각질형성세포 (5X10⁵ cells)에 레티놀산(1 μM) 처리군을 양성 대조군으로 하고, 저칼슘 농도에 각기 다른 농도의 NAADP (10 pM 내지 10 μM)를 첨가하여 실시한 시험 결과를 하기 도 2 에 나타냈다.

결과

각질형성세포의 분화에 미치는 효과를 평가한 결과, 도 2에 도시된 바와 같이 10 pM 내지 10 μM의 농도의 NAADP 처리군에서 분화 표지자가 발현되는 것을 확인할 수 있었으며, 케라틴 1 및 케라틴 10에서 보다 좋은 효과가 발현되었다. 따라서, 상기의 물질들이 각질형성세포의 분화능을 향상시키는 효과가 있음을 확인하였다. 이로써 본 발명에 따른 화합물이 각질형성세포의 분화를 촉진하여 결과적으로 피부장벽기능을 신속히 회복시켜 줄 수 있다는 사실을 규명하였다

실시예 3 : 무모 마우스에서 NAADP 의 피부각질층 분화 유도 효능의 검증

본 시험에서 사용한 무모 마우스(SPF/VAF Crl:SKH1-hr)는 오리엔트바이오 (성남, 한국)에서 구입하였다. 본 발명 실험 재료인 NAADP는 시그마사 제품을 사용하였다.

방법

인산염 완충용액에 1 % DMSO를 첨가한 용액에 농도별로 NAADP를 용해시켜 시험 물질을 제조하고, 이를 6주령 무모 마우스(hairless mouse)의 좌우 등부분에 면봉으로 도포하는 방법으로 시험을 실시하였다. 농도별로 각 5회씩 도포하였으며, 1일 2회 아침 9:00와 저녁 7:00에 실시하였다. 1주일간 약물을 도포한 동물을 경추탈골하여 희생시키고, 피부를 1x1 cm로 절개하여 10 % 포르말린 용액에서 하룻밤 고정하였다. 고정 조직은 파라핀 블럭을 제작하여 5 마이크로 미터 절편을 제작하여 케라틴 1과 10을 동시에 인식하는 항체 (Santa Cruz #SC53251)를 1:100 희석배율로 염색을 실시하였다. 이차항체로서는 Alexa 488이 결합된 anti-mouse IgG (invitrogen)을 사용하였다.

대조군은 인산염 완충용액에 1 % DMSO가 첨가된 용액을 사용하였으며, 시험군은 대조군에 사용한 용액에 NAADP를 다양한 농도로 희석하여 제조한 용액을 사용하였다.

결과

NAADP 처리군은 대조군에 비하여 피부 외피부분에 케라틴1 및 케라틴10의 발현량이 증가하는 것을 확인 할 수 있었으며, 해당 분화 표지자의 발현량의 증가가 나타나는 농도는 100 nM 이상이라는 것도 알 수 있었다.

인 비트로(in vitro ) 시험에서 고농도 NAADP 처리는 칼슘 증가와 분화 표지자의 발현이 감소되는 것으로 나타났으나 (실시예 1 및 2 참조), 본 실험에서는 NAADP 농도에 의존적으로 케라틴1 및 케라틴10 이 증가하는 것을 확인하였다. 이는 동물세포만을 이용하는 조건과 인 비보(in vivo )에서의 피부 장벽을 통해서 흡수되는 과정에서 차이가 있기 때문이라고 판단된다.

제제예

제제예 1. 외용 크림제 (100 g)

정제수에 보습제와 NAADP를 가하고 70℃로 가열,조정하였다. 유성분들을 가열 용해 후, 유화제, 방부제 등을 가하고 70℃로 조정하였다. 이것을 앞의 수상에 가하고 호모믹서로 유화 입자를 균일화한 다음, 탈기포, 여과, 냉각시켰다.

주성분 NAADP 1.0 mg

유성분 세로스테아릴알코올 6.0 g

스테아린산 2.0 g

라놀린 4.0 g

스쿠알란 9.0 g

옥틸도데카놀 10.0 g

보습제 1,3-부틸렌글리콜 3.0 g

글리세린 2.0 g

유화제 POE(25)세틸알코올에테르 3.0 g

모노스테아린산글리세린 2.0 g

방부제 프로필파라벤 적당량

메틸파라벤 적당량

정제수 잔량

제제예 2. 외용 로션제 (100 g)

정제수에 NAADP와 보습제를 가하고 70℃로 가열, 조정하였다. 유성분들을 가열 용해 후, 유화제, 방부제 등을 가하고 70℃로 조정하였다. 이것을 앞의 수상에 가하고 호모믹서로 유화시킨 다음, 히알루론산 1 수용액을 첨가하여 호모믹서로 균질하게 혼합한 후, 탈기포, 여과, 냉각시켰다.

주성분 NAADP 1.0 mg

유성분 세토스테아릴알코올 1.0 g

밀납 0.5 g

바세린 2.0 g

스쿠알란 6.0 g

디메틸롤리실록산 2.0 g

유화제 POE(10)모노올레인산 에스테르 1.0 g

글리세롤 모노스테아린산 에스테르 1.0 g

보습제 글리세린 4.0 g

1,3-부틸렌글리콜 4.0 g

방부제 프로필파라벤 적당량

메틸파라벤 적당량

정제수 잔량

제제예 3. 젤제 (100 g)

정제수에 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 융해하고, NAADP를 첨가하여 가온 용해시킨다. 이것을 약 50℃로 냉각하여, 교반하면서 프로필렌글리콜 및 글리세린에 폴리옥시에틸렌세틸 에테르를 첨가하고 약 50℃로 가온한 것을 첨가한다. 또한 연속적으로 교반하면서 수산화나트륨을 첨가하고, pH를 약 6.8이 되도록 조제한다. 약 40℃로 냉각한 후 이소프로판올을 첨가하여 약 25℃로 냉각 후 적당한 용기에 채취한다.

NAADP 1 mg

폴리에틸렌글리콜 8 g

카르복시비닐 폴리머 0.5 g

메틸 셀룰로오스 0.2 g,

프로필렌글리콜 5 g

글리세린 2 g

폴리옥시에틸렌올레일세틸 에테르 1 g

이소프로판올 5 g

수산화나트륨 적당량

정제수 잔량

제제예 4. 영양 크림 (100 g)

하기 성분들을 사용하여 제제예 1의 방법에 따라 제조하였다.

NAADP 0.5 mg

스테아릴알콜 6.0 g

스테아린산 2.0 g

농글리세린 1.0 g

스쿠알란 9.0 g

1,3-부틸렌글리콜 6.0 g

폴리소르베이트 60 1.5 g

폴리에틸렌글리콜 1000 4.0 g

경화 라놀린 4.0 g

옥틸 도데카놀 10.0 g

소르비탄 스테아레이트 0.8 g

트리에탄올아민 0.5 g

방부제 적당량

향료 적당량

색소 적당량

정제수 잔량

Claims

하기 화학식 Ⅰ로 표시되는:
[화학식 Ⅰ]

상기에서,
R₁, R₂는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬(비치환되거나 또는 할로겐으로 치환될 수 있다), 또는 CH₂-CO-CH₃이고;
W는 NH₂, OH 및 SH으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 H, OH, SH, NH₂ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
Y는 OH, H, NH₂ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산(nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate, NAADP) 또는 그의 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 다형체를 유효 성분으로 포함하는, 피부 장벽의 재생 또는 강화용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 건선, 아토피성 피부염, 어린선, 원발성 접촉 피부염, 알레르기성 접촉피부염, 알레르기성 피부염, 피부 건조증, 습진, 스테로이드 부작용에 의한 피부 위축, 피부 상처, 흉터, 주름, 피부노화, 검버섯발생, 피부탄력약화 등의 피부 질환 및 장애의 예방 또는 치료용인 약학 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 겔, 페이스트, 크림, 로션, 파우더, 분무제, 팩 및 피부접착용 패치, 드레싱, 함수성 첨부제 또는 함수성이 없는 첨부제로 이루어진 군으로부터 선택되는 피부외용제로 제형화되는 것인 약학 조성물.
제3항에 있어서, 유효 성분의 투여량은 피부 외용제의 경우, 1일 피부 표면적(cm²) 당 1 nM 내지 100 μM인 것인 약학 조성물.
하기 화학식Ⅰ로 표시되는:
[화학식 Ⅰ]

상기에서,
R₁, R₂는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬(비치환되거나 또는 할로겐으로 치환될 수 있다), 또는 CH₂-CO-CH₃이고;
W는 NH₂, OH 및 SH으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 OH, SH, NH₂ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
Y는 OH, H, NH₂ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산(NAADP) 또는 그의 유도체, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 다형체를 유효 성분으로 포함하는 피부장벽 재생, 강화용 또는 피부 보습용 기능성 화장료 조성물.
제5항에 있어서, 건선, 아토피성 피부염, 어린선, 원발성 접촉 피부염, 알레르기성 접촉피부염, 알레르기성 피부염, 피부 건조증, 습진, 스테로이드 부작용에 의한 피부 위축, 피부 상처, 흉터, 주름, 피부노화, 검버섯발생, 피부탄력약화, 피부의 당김, 거칠음 또는 윤기부족의 예방 또는 개선용 기능성 화장료 조성물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 조성물은 스킨, 로션, 젤, 크림, 에센스, 수용성 파우더, 지용성 파우더, 수용성 리퀴드, 파운데이션, 스프레이, 팩을 포함하는 화장품류, 클렌징 폼, 클렌징 크림, 바디 로션, 바디 크림, 바디 오일, 바디 세정제, 비누, 샴푸, 연고 및 패취로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태로 제조되는 것인 기능성 화장료 조성물.
하기 화학식Ⅰ로 표시되는:
[화학식 Ⅰ]

상기에서,
R₁, R₂는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬(비치환되거나 또는 할로겐으로 치환될 수 있다), 또는 CH₂-CO-CH₃이고;
W는 NH₂, OH 및 SH으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 OH, SH, NH₂ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
Y는 OH, H, NH₂ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산(NAADP) 또는 그의 유도체, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 다형체를 유효 성분으로 포함하는 피부 각질형성세포(keratinocyte) 분화 촉진용 조성물.
포유동물의 피부로부터 분리된 각질형성세포 또는 피부로부터 분리되어 배양된 각질형성세포에 제8항의 조성물을 접촉시키는 단계를 포함하는, 포유동물의 각질형성세포의 분화를 촉진하는 방법.
제8항의 조성물을 포함하는 각질형성세포 분화 촉진용 키트.