[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20170005492A - 암의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체 - Google Patents

암의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20170005492A
KR20170005492A KR1020167036090A KR20167036090A KR20170005492A KR 20170005492 A KR20170005492 A KR 20170005492A KR 1020167036090 A KR1020167036090 A KR 1020167036090A KR 20167036090 A KR20167036090 A KR 20167036090A KR 20170005492 A KR20170005492 A KR 20170005492A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
alkyl
methoxy
rti
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1020167036090A
Other languages
English (en)
Inventor
시릴 두송
데이비드 두칸
크리스토프 끌로드 빠르시
프랑수아-르네 알렉상드르
라시드 라할리
장-로랑 파파린
Original Assignee
아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 filed Critical 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨
Publication of KR20170005492A publication Critical patent/KR20170005492A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/213—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

화합물, 조성물, 및 백혈병을 포함한 암의 치료 방법이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 단독으로 또는 다른 항암제와 조합되어 투여될 수 있는 뉴클레오시드 유도체의 화합물 및 조성물이 개시된다.

Description

암의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체 {NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF CANCER}
뉴클레오시드 유도체, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그의 제조 방법, 및 암을 치료하기 위한 그의 용도가 본원에 제공된다.
암은 주로 주어진 정상 조직으로부터 유래된 비정상 세포의 비제어된 분열 및 이들 악성 세포에 의한 인접 조직의 침습을 특징으로 하는 질환이다. 혈액 또는 림프 수송은 암 세포를 신체의 다른 부분에 확산시켜 부위 림프절 및 원위 부위 (전이)에 이르도록 할 수 있다. 암은 특정 조건 하에 신생물로 진행될 수 있는, 부차적 전신생물성 변화로 시작되는 복잡한, 다단계 과정이다. 100종 초과의 상이한 유형의 암이 존재하며, 이는 보다 넓은 카테고리로 그룹화될 수 있다. 주요 카테고리는 암종, 육종, 백혈병, 림프종 및 골수종 및 중추 신경계 암을 포함한다. 암의 발병률은 일반 인구가 나이가 들수록, 새로운 암이 발생할수록, 및 의심 인구 (예를 들어, AIDS에 감염되거나 태양광에 과도하게 노출된 사람들)가 늘어날수록 계속 증가한다. 따라서 암을 앓는 환자를 치료하는데 사용될 수 있는 신규 방법 및 조성물에 대한 막대한 요구가 존재한다.
혈액 또는 조혈 악성종양은 백혈병 및 림프종을 포함한, 혈액 또는 골수의 암이다. 백혈병은 미성숙 백혈구의 비정상적 축적을 특징으로 하는 혈액암의 한 유형이다. 4종의 유형: 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 만성 골수 백혈병 (CML)이 존재한다. 급성 백혈병은 골수 및 혈액에서 미성숙, 기능없는 세포의 축적을 유발하는 급속 진행 질환이다. 골수는 종종 충분한 정상 적혈구, 백혈구 및 혈소판의 생산을 정지한다. 다른 한편으로는, 만성 백혈병은 보다 느리게 진행되며, 보다 많은 수의 더 성숙한, 기능적 세포가 만들어지도록 한다.
백혈병은 임의의 연령의 사람들에게 영향을 미칠 수 있다. 백혈병의 대부분의 사례의 원인은 공지되어 있지 않다. 방사선의 과도한 선량 및 특정 암 요법이 가능한 원인이다. 백혈병의 약 90%가 성인에서 진단된다. 2000년에 전세계의 대략 256,000명의 소아 및 성인에서 백혈병의 일부 형태가 발병되었으며, 그로 인해 209,000명이 사망하였다. 만성 백혈병의 사례는 급성 백혈병보다 4.5 퍼센트 더 많았다. 성인에서의 가장 흔한 유형의 백혈병은 2013년에 추정 14,590건의 신규 사례를 갖는 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 2013년에 약 15,680건의 신규 사례를 갖는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 만성 골수 백혈병 (CML)은 2013년에 약 5,920명의 사람들에게 영향을 미친 것으로 추정되었다 (문헌 [Leukemia and Lymphoma Society, Facts 2013, August 2013]으로부터의 데이터).
20세기 후반에 혈액암 치료에서의 극적인 개선은 주로 화학요법의 결과이다. 또한, 이들 장애를 치료하는데 개별적으로 사용되는 50종 초과의 약물이 존재하며, 다수의 잠재적 신규 요법이 임상 시험에서 조사 중이다. 현행 화학요법은 완전한 완화를 유발할 수 있지만, 백혈병, 특히 AML에 대한 장기간 무질환 생존율은 낮다. 예를 들어, AML에 대한 전체 상대 생존율은 2003년에서 2009년까지 약 59%인 것으로 추정되었다. 따라서, 백혈병을 포함한 혈액암의 치료를 위한 효과적인 치료제에 대한 명확한 및 미충족 필요가 존재한다.
다양한 치료제의 유도체, 한 실시양태에서 포스포르아미데이트 유도체 및 시클릭 포스페이트 유도체, 뿐만 아니라 제약 조성물 및 조혈 악성종양을 포함한 다양한 암의 치료 방법이 제공된다. 치료제는, 예를 들어, 포스포로아미데이트 및 시클릭 포스페이트 모이어티의 부착을 위한 반응성 기, 예컨대 히드록실을 포함하거나 그를 포함하도록 유도체화된 항암제이다. 이러한 치료제는 뉴클레오시드, 및 비-시클릭 뉴클레오시드를 포함한 뉴클레오시드 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 뉴클레오시드 유사체는 구조적으로 변형된 뉴클레오시드를 지칭한다. 한 실시양태에서, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체는 5'- 및/또는 3'-위치에서 히드록실 기로부터 수소를 제거하여 포스포르아미데이트 및 시클릭 포스페이트 기와 결합되도록 유도체화된다. 한 실시양태에서, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체는 5'- 및/또는 2'-위치에서 히드록실 기로부터 수소를 제거하여 포스포르아미데이트 및 시클릭 포스페이트 기와 결합되도록 유도체화된다. 한 실시양태에서, 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체의 포스포로디아미데이트가 제공된다. 다른 실시양태에서, 화합물은 S-피발로일-2-티오에틸 포스포로아미데이트 또는 S-히드록시피발로일-2-티오에틸 포스포로아미데이트이다. 또 다른 실시양태에서, S-피발로일-2-티오에틸 디술피드 포스포로아미데이트 또는 S-2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트 2-티오에틸 벤질 포스포로아미데이트 또는 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사체의 벤질포스포르아미데이트가 제공된다. 다른 실시양태에서, 유도체는 1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸-5-메톡시메틸 N-벤질포스포르아미데이트 또는 5-니트로푸란-2-메톡시메틸 N-벤질 포스포르아미데이트이다. 한 실시양태에서 유도체는 3', 5'-시클릭 포스페이트이다. 또 다른 실시양태에서 유도체는 2', 5'-시클릭 포스페이트이다.
다양한 항암제의 포스포로아미데이트 및 시클릭 포스페이트 화합물이 제공된다. 항암제는 변형된 뉴클레오시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 클로파라빈, 시타라빈, 이소클라드리빈, 클라드리빈, 플루다라빈 또는 넬라라빈이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 클로파라빈, 시타라빈, 이소클라드리빈, 클라드리빈 또는 플루다라빈이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 클로파라빈 또는 시타라빈이다.
정의
본원에 제시된 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 하기 정의된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 본원에 기재된 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 실험실 절차는 관련 기술분야에 널리 공지된 것들이고, 통상적으로 이용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 1급, 2급 또는 3급 탄화수소이다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며, 즉, C1 내지 C10 알킬이다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, CF3, CCl3, CFCl2, CF2Cl, 에틸, CH2CF3, CF2CF3, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸 또는 2,3-디메틸부틸이다. 용어는 할로겐화 알킬 기를 포함한 치환 및 비치환 알킬 기 둘 다, 바람직하게는 비치환 또는 할로겐화 알킬 기를 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 플루오린화 알킬 기이다. 알킬 기가 치환될 수 있는 것인 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 필요한 경우에 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오아르옥실, 알킬디술파닐, 아실, 히드록실카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 아실옥시, 아실티오, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소, 즉, C1 내지 C6 알킬을 지칭한다. 한 실시양태에서, 저급 알킬 기는 1급, 2급 또는 3급 탄화수소이다. 용어는 치환 및 비치환 모이어티 둘 다, 바람직하게는 비치환된 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 포화 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 기는 포화 및/또는 가교 및/또는 비-가교 및/또는 융합된 비시클릭 기일 수 있다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하며, 즉, C3 내지 C10 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 15개 (C3-15), 3 내지 10개 (C3-10) 또는 3 내지 7개 (C3- 7)의 탄소 원자를 갖는다. 한 실시양태에서, 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 데칼리닐 또는 아다만틸이다. 용어는 할로겐화 시클로알킬 기를 포함한 치환 및 비치환 시클로알킬 기 둘 다를 포함한다. 시클로알킬 기가 치환될 수 있는 것인 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 필요한 경우에 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오아르옥실, 알킬디술파닐, 아실, 히드록실카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 아실옥시, 아실티오, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로겐으로 치환된다.
"알케닐"은, 특정 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지형일 수 있는, 약 11개 이하의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개 또는 1 내지 2개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 1가 올레핀계 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "알케닐"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 "시스" 또는 "트랜스" 배위 또는 그의 혼합물, 또는 대안적으로, "Z" 또는 "E" 배위 또는 그의 혼합물을 갖는 라디칼을 포괄한다. 예를 들어, C2-6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 20 (C2-20), 2 내지 15 (C2-15), 2 내지 10 (C2-10), 또는 2 내지 6 (C2- 6)개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C3-20), 3 내지 15 (C3-15), 3 내지 10 (C3-10), 또는 3 내지 6 (C3- 6)개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어는 할로겐화 시클로알킬 기를 포함한 치환 및 비치환 알케닐렌 기 둘 다, 바람직하게는 비치환 또는 할로겐화 시클로알킬을 포함한다. 알케닐렌 기가 치환될 수 있는 것인 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 필요한 경우에 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오아르옥실, 알킬디술파닐, 아실, 히드록실카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 아실옥시, 아실티오, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은, 달리 명시되지 않는 한, 불포화 시클릭 탄화수소를 지칭하며, 치환 및 비치환 시클로알케닐 기 둘 다, 바람직하게는 비치환된 것을 포함한다. 시클로알케닐 기가 치환될 수 있는 것인 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 필요한 경우에 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오아르옥실, 알킬디술파닐, 아실, 히드록실카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 아실옥시, 아실티오, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 1개 이상의, 한 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 또는 5개, 또 다른 실시양태에서, 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합(들)을 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알케닐렌"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 "시스" 또는 "트랜스" 배위 또는 그의 혼합물, 또는 대안적으로, "Z" 또는 "E" 배위 또는 그의 혼합물을 갖는 라디칼을 포괄한다. 예를 들어, C2-6 알케닐렌은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 20 (C2-20), 2 내지 15 (C2-15), 2 내지 10 (C2-10), 또는 2 내지 6 (C2- 6)개의 탄소 원자의 선형 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20 (C3-20), 3 내지 15 (C3-15), 3 내지 10 (C3-10), 또는 3 내지 6 (C3-6)개의 탄소 원자의 분지형 2가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐렌기의 예는 에테닐렌, 알릴렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 및 4-메틸부테닐렌을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어는 할로겐화 기를 포함한 치환 및 비치환 기 둘 다, 바람직하게는 비치환된 것을 포함한다. 알케닐렌 기가 치환될 수 있는 것인 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 필요한 경우에 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오아르옥실, 알킬디술파닐, 아실, 히드록실카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 아실옥시, 아실티오, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다.
"알키닐"은, 특정 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지형일 수 있는, 약 11개 이하의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개 또는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 아세틸렌계 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기의 비제한적 예는 아세틸렌계, 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등을 포함한다. 용어는 또한 치환 및 비치환 알키닐 기 둘 다, 바람직하게는 비치환된 것을 포함한다. 알키닐 기가 치환될 수 있는 것인 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어, 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 필요한 경우에 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오아르옥실, 알킬디술파닐, 아실, 히드록실카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 아실옥시, 아실티오, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 지칭한다. 용어는 치환 및 비치환 모이어티 둘 다를 포함한다. 아릴 기는, 비보호되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 필요한 경우에 보호된, 임의의 기재된 모이어티, 예컨대, 비제한적으로, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오아르옥실, 알킬디술파닐, 아실, 히드록실카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 아실옥시, 아실티오, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로부터 선택된 1종 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
"알콕시"는 기 -OR'에서 R'가 알킬 또는 시클로알킬이고, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. 알콕시 기는, 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
"아릴옥시"는 기 -OR'에서 R'가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같은 것을 지칭한다.
"알콕시카르보닐"은 라디칼 -C(O)-알콕시에서 알콕시가 본원에 정의된 바와 같은 것을 지칭한다.
"아미노"는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다. "카르보닐"은 라디칼 -C(O)-를 지칭한다.
용어 "알킬아미노", "아릴아미노" 또는 "알킬아릴아미노"는 각각 1 또는 2개의 알킬 치환기 (-NHR' 또는 -NR'R', 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 알킬임), 1 또는 2개의 아릴 치환기 (-NHR' 또는 - NR'R', 여기서 R'는 본원에 정의된 바와 같은 아릴임), 또는 1개의 알킬 치환기 및 1개의 아릴 치환기 (-NR'R", 여기서 R' 및 R" 중 1개는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이고, 다른 것은 본원에 정의된 바와 같은 아릴임)를 갖는 아미노 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 알킬 치환기는 저급 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 또는 저급 알킬은 비치환된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
"옥소"는 =O 또는 →O를 지칭한다.
"티오알콕시"는 기 -SR'에서 R'가 알킬 또는 시클로알킬이며, 이들 각각이 본원에 정의된 바와 같은 것을 지칭한다. "티오아릴옥시"는 기 -SR'에서 R'가 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각이 본원에 정의된 바와 같은 것을 지칭한다.
"알킬디술파닐"은 기 R'-S-S-에서, R'가 알킬 또는 시클로알킬이며, 이들 각각이 본원에 정의된 바와 같은 것을 지칭한다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 비-방향족 고리 원자 중 1개 이상이 O, S 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고; 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 적어도 1개의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 모노시클릭 비-방향족 고리계 및/또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릭 기는 3 내지 20, 3 내지 15, 3 내지 10, 3 내지 8, 4 내지 7 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클릴 기는 비-방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계이며, 이는 융합된 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고, 일부 고리는 부분 또는 완전 포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 헤테로시클릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주구조에 부착되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 헤테로시클릭 라디칼의 예는 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라히드로푸라닐, 벤조테트라히드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 디히드로벤즈이소티아지닐, 디히드로벤즈이속사지닐, 디히드로푸릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로피라닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소벤조테트라히드로푸라닐, 이소벤조테트라히드로티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐 및 1,3,5-트리티아닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어는 또한 치환 및 비치환 헤테로시클릴 기 둘 다를 포함한다. 헤테로시클릴 기가 치환될 수 있는 것인 모이어티의 비제한적 예는, 비보호되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 필요한 경우에 보호된, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오아르옥실, 알킬디술파닐, 아실, 히드록실카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 아실옥시, 아실티오, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리를 함유하며, 여기서 적어도 1개의 방향족 고리가 고리 내에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 것인 1가 모노시클릭 방향족 기 및/또는 멀티시클릭 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 헤테로아릴 기의 각 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있으며, 단 각 고리 내의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 각 고리는 적어도 1개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 푸로피리딜, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸로피리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티아디아졸로피리미딜 및 티에노피리딜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 트리시클릭 헤테로아릴 기의 예는 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페난트리디닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 기는, 비보호되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어, 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991]에 교시된 바와 같이 필요한 경우에 보호된, 임의의 기재된 모이어티, 예컨대, 비제한적으로, 할로겐 (플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도), 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 히드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 알킬디술파닐, 아실, 히드록실카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬아릴아미노카르보닐, 아실옥시, 아실티오, 니트로, 시아노, 술폰산, 술페이트, 포스폰산, 포스페이트 또는 포스포네이트로부터 선택된 1종 이상의 모이어티로 치환될 수 있다.
용어 "알킬아릴"은 알킬 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알릴 치환기를 갖는 알킬 기를 포함한다.
용어 "알킬헤테로시클릴"은 알킬 치환기를 갖는 헤테로시클릴 기를 지칭한다. 용어 "알킬헤테로시클릴"은 헤테로시클릴 치환기를 갖는 알킬 기를 포함한다.
용어 "알킬헤테로아릴"은 알킬 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭한다. 용어 "알킬헤테로아릴"은 헤테로아릴 치환기를 갖는 알킬 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 달리 정의되지 않는 한 추가의 반응을 방지하기 위해 또는 다른 목적을 위해 산소, 질소 또는 인 원자에 부가되는 기를 지칭한다. 매우 다양한 산소 및 질소 보호기가 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
"제약상 허용되는 염"은, 그의 생물학적 특성을 유지하며, 독성이거나 또는 제약 용도에 대하여 달리 바람직하지 못한 것이 아닌, 본원에 제공된 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 이러한 염은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대-이온으로부터 유도될 수 있다. 이러한 염은 (1) 유기 또는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 시클로헥실술팜산, 퀸산, 뮤콘산 등을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연 및 바륨 수산화물, 암모니아에 의해 대체되거나, 또는 (b) 유기 염기, 예컨대 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드 등과 배위되는 경우에 형성된 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염은, 단지 예로서 및 제한 없이, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등, 및 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우에, 비-독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 히드로할라이드, 예를 들어 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 술파메이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 사이클로펜틸프로피온산, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 숙시네이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 3-(4-히드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 에탄술포네이트, 1,2-에탄-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 4-클로로벤젠술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 4-톨루엔술포네이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, tert-부틸아세테이트, 라우릴 술페이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 히드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 시클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 뮤코네이트 등을 추가로 포함한다.
용어 "퓨린" 또는 "피리미딘" 염기는 아데닌, 구아닌, 아데닌, 하이포크산틴, 7-데아자구아닌, 7-데아자아데닌, 2,6-디아미노퓨린, 6-클로로퓨린, N6-알킬퓨린, N6-아실퓨린 (여기서 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬)임), N6-벤질퓨린, 6-할로퓨린, N6-비닐퓨린, N6-아세틸렌계 퓨린, N6-히드록시알킬 퓨린, N6-알킬아미노퓨린, N6-티오알킬 퓨린, N2-알킬퓨린, N2-알킬-6-티오퓨린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자피리미딘, 예컨대 6-아자시토신, 2- 및/또는 4-메르캅토피리미딘, 우라실, 5-할로우라실, 예컨대 5-플루오로우라실, C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸렌계 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-히드록시알킬 퓨린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-아이오도피리미딘, C6-아이오도-피리미딘, C5-Br-비닐 피리미딘, C6-Br-비닐 피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노-피리미딘, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 필요하거나 또는 목적하는 경우에, 염기 상의 관능성 산소 및 질소 기는 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬 기, 아실 기 예컨대 아세틸 및 프로피오닐, 메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐을 포함한다.
용어 "아실" 또는 "O-연결된 에스테르"는 화학식 -O C(O)R'의 기에서 R'가 알킬 또는 시클로알킬 (저급 알킬 포함), 아미노산의 카르복실레이트 잔기, 아릴 예를 들어 페닐, 알크아릴, 아릴알킬 예를 들어 벤질, 알콕시알킬 예를 들어 메톡시메틸, 아릴옥시알킬 예컨대 페녹시메틸인 것을 지칭한다. 예를 들어, R'는 치환된 알킬 (저급 알킬 포함), 아릴, 예를 들어 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시로 임의로 치환된 페닐, 술포네이트 에스테르 예컨대 알킬 또는 아릴알킬 술포닐 예를 들어 메탄술포닐, 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시-트리틸, 치환된 벤질, 알크아릴, 아릴알킬 예를 들어 벤질, 알콕시알킬 예를 들어 메톡시메틸, 아릴옥시알킬 예컨대 페녹시메틸일 수 있다. 에스테르 내의 아릴 기는 궁극적으로 페닐 기를 포함한다. 특히, 아실 기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 시클로프로필아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 2-아세톡시-2-페닐아세틸, 디페닐아세틸, α-메톡시-α-트리플루오로메틸-페닐아세틸, 브로모아세틸, 2-니트로-벤젠아세틸, 4-클로로-벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 2-티오펜아세틸, 클로로술포닐아세틸, 3-메톡시페닐아세틸, 페녹시아세틸, tert-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로-아세틸, 디클로로아세틸, 7H-도데카플루오로-헵타노일, 퍼플루오로-헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 7-클로로도데카플루오로-헵타노일, 7-클로로-도데카플루오로-헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 노나-플루오로-3,6-디옥사-헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 퍼플루오로헵타노일, 메톡시벤조일, 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카르복실, 3,6-디클로로-2-메톡시-벤조일, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤조일, 2-브로모-프로피오닐, 오메가-아미노카프릴, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-시클로펜틸-프로피오닐, 1-벤젠-카르복실, O-아세틸만델릴, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄-카르복실, 시클로헥산-카르복실, 2,6-피리딘디카르복실, 시클로프로판-카르복실, 시클로부탄-카르복실, 퍼플루오로시클로헥실 카르복실, 4-메틸벤조일, 클로로메틸 이속사졸릴 카르보닐, 퍼플루오로시클로헥실 카르복실, 크로토닐, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 1-피롤리딘카르보닐, 4-페닐벤조일을 포함한다.
용어 "아미노산"은 자연 발생 및 합성 α, β, γ, 또는 δ 아미노산을 지칭하며, 단백질에서 발견되는 아미노산 즉 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글루타메이트, 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 아미노산은 L-배위이다. 대안적으로, 아미노산은 알라닐, 발리닐, 류시닐, 이소류시닐, 프롤리닐, 페닐알라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파르토일, 글루타로일, 리시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-류시닐, β-이소류시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파르토일, β-글루타로일, β-리시닐, β-아르기니닐, 또는 β-히스티디닐의 유도체일 수 있다.
뉴클레오시드 조성물에 대한 용어 "실질적으로 함유하지 않는" 또는 "실질적으로 부재하는"은 적어도 85 또는 90 중량%, 특정 실시양태에서 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 100 중량%의 지정된 뉴클레오시드, 이러한 뉴클레오시드의 지정된 부분입체이성질체 또는 이러한 뉴클레오시드의 지정된 거울상이성질체를 포함하는 뉴클레오시드 조성물을 지칭한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 및 화합물에서, 화합물은 지정되지 않은 다른 화합물, 다른 뉴클레오시드, 다른 부분입체이성질체 또는 다른 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다.
유사하게, 뉴클레오시드 조성물에 대한 용어 "단리된"은 적어도 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 내지 100 중량%의 뉴클레오시드를 포함하고, 나머지는 다른 화학 종 또는 거울상이성질체를 포함하는 뉴클레오시드 조성물을 지칭한다.
"용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는, 본원에 제공된 화합물 또는 그의 염을 지칭한다. 용매가 물인 경우에 용매화물은 수화물이다.
"동위원소 조성"은 주어진 원자에 대해 존재하는 각각의 동위원소의 양을 지칭하고, "자연 동위원소 조성"은 주어진 원자에 대한 자연 발생 동위원소 조성 또는 존재비를 지칭한다. 그의 자연 동위원소 조성을 함유하는 원자는 또한 본원에서 "비-농축" 원자로서 지칭될 수 있다. 달리 지정되지 않는 한, 본원에 언급된 화합물의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 달리 표시되지 않는 한, "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 위치가 지정되는 경우에, 상기 위치는 그의 자연 동위원소 조성에서의 수소를 갖는 것으로 이해된다.
"동위원소 농축"은 주어진 원자의 자연 동위원소 존재비를 대신하는, 분자 내 주어진 원자에서의 특정 동위원소 양의 혼입 백분율을 지칭한다. 예를 들어, 주어진 위치에서의 1%의 중수소 농축은 주어진 샘플 내 분자의 1%가 명시된 위치에서 중수소를 함유하는 것을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포가 약 0.0156%이기 때문에, 비-농축 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 내의 임의의 위치에서의 중수소 농축은 약 0.0156%이다. 본원에 제공된 화합물의 동위원소 농축은 질량 분광측정법 및 핵 자기 공명 분광분석법을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
"동위원소 농축된"은 해당 원자의 자연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 지칭한다. "동위원소 농축된"은 또한 해당 원자의 자연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 1개의 원자를 함유하는 화합물을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "알킬", "시클로알킬", "알케닐", "시클로알케닐", "알키닐", "아릴", "알콕시", "알콕시카르보닐", "아미노", "카르복실", "알킬아미노", "아릴아미노", "티오알콕시", "헤테로시클릴", "헤테로아릴", "알킬헤테로시클릴", "알킬헤테로아릴", "아실", "아르알킬", "알크아릴", "퓨린", "피리미딘", "카르복실" 및 "아미노산" 기는 수소 원자가 존재하는 하나 이상의 위치에서 중수소를 임의로 포함하고, 여기서 원자 또는 원자들의 중수소 조성은 자연 동위원소 조성과 다르다.
또한, 본원에 사용된 "알킬", "시클로알킬", "알케닐", "시클로알케닐", "알키닐", "아릴", "알콕시", "알콕시카르보닐", "카르복실", "알킬아미노", "아릴아미노", "티오알콕시", "헤테로시클릴", "헤테로아릴", "알킬헤테로시클릴", "알킬헤테로아릴", "아실", "아르알킬", "알크아릴", "퓨린", "피리미딘", "카르복실" 및 "아미노산" 기는 자연 동위원소 조성과 다른 양의 탄소-13을 임의로 포함한다.
추가로, 특정 관능기가 치환될 수 있는 것인 모이어티의 예로서 포함되는 "알킬", "시클로알킬", "알케닐", "시클로알케닐", "알키닐", "아릴", "헤테로시클릴" 및 "헤테로아릴" 기는 추가로 치환될 수 있다.
용어 "증식성 장애 또는 질환"은 다세포 유기체에게 해 (즉, 불쾌감 또는 예상 수명의 감소)를 끼치는, 다세포 유기체에서 1종 이상의 하위세트의 세포의 원치 않는 세포 증식을 지칭한다. 증식성 장애 또는 질환은 상이한 유형의 동물 및 인간에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 본원에 사용된 "증식성 장애 또는 질환"은 신생물성 장애 및 다른 증식성 장애를 포함한다.
용어 "신생물성 장애 또는 질환" 또는 "암"은 비정상적 또는 비제어된 세포 성장으로부터 유발된 종양을 지칭한다. 신생물성 장애의 예는 조혈 장애, 예컨대 골수증식성 장애, 혈소판혈증, 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수 화생, 골수섬유증 (MF), 골수 화생을 갖는 골수섬유증 (MMM), 만성 특발성 골수섬유증 (IMF), 진성 다혈구혈증 (PV), 혈구감소증 및 전악성 골수이형성 증후군; 암, 예컨대 신경교종 암, 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 위의 암, 식도암, 결장암, 췌장암, 난소암 및 혈액 악성종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "혈액 악성종양"은 체내의 혈액-형성 및 면역계-골수 및 림프 조직의 암을 지칭한다. 혈액 악성종양의 예는, 예를 들어, 골수이형성증, 림프종, 백혈병, 림프종 (비-호지킨 림프종), 호지킨병 (또한 호지킨 림프종으로 불림) 및 골수종, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 급성 미분화 백혈병 (AUL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 전림프구성 백혈병 (PML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 성인 T-세포 ALL, 3계열 골수이형성증을 갖는 AML (AML/TMDS), 혼합 직계성 백혈병 (MLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 장애 (MPD), 및 다발성 골수종 (MM)을 포함한다.
용어 "백혈병"은 혈액-형성 조직의 악성 신생물, 예컨대, 비제한적으로, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병을 지칭한다. 백혈병은 통상적인 요법에 대해 재발성, 불응성 또는 내성일 수 있다.
용어 "재발성"은 요법 후의 암의 완화를 가졌던 바 있는 대상체 또는 표유동물이 암 세포의 복귀를 갖는 것인 상황을 지칭한다.
용어 "불응성 또는 내성"은 심지어 집중 치료 이후에서도, 대상체 또는 포유동물이 그의 체내에 잔류 암 세포를 갖는 것인 상황을 지칭한다.
용어 "약물 내성"은 질환이 약물 또는 약물들의 치료에 대해 반응하지 않는 때의 상태를 지칭한다. 약물 내성은 본질적 (이는 질환이 약물 또는 약물들에 반응성인 바가 없던 것을 의미함)이거나, 또는 이는 후천성 (이는 질환이 이전에 반응성인 바가 있던 약물 또는 약물들에 대해 해당 질환이 반응하는 것을 중지함을 의미함)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 내성은 본질적이다. 특정 실시양태에서, 약물 내성은 후천성이다.
본원에 사용된 용어 "EC50"은 특정한 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 강화되는 특정한 반응의 최대 발현의 50%로 용량-의존성 반응을 도출하는 특정한 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Emax"는 이러한 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 100% 억제를 달성하는 특정한 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "Eo"는 이러한 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 0% 억제를 달성하는 특정한 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 교환가능하게 사용된다. 용어 "대상체" 및 "대상체들"은 동물, 예컨대 포유동물 예를 들어 비-영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 예컨대 시노몰구스 원숭이, 침팬지 및 인간), 및 예를 들어, 인간을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 가축 (예를 들어, 말, 소, 돼지 등) 또는 애완동물 (예를 들어, 개 또는 고양이)이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "약물", "치료제" 및 "화학요법제"는 임의의 작용제(들), 화합물 또는 그의 제약 조성물을 지칭하며, 이는 장애 또는 그의 1종 이상의 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용어 "치료제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 치료제는 장애 또는 그의 1종 이상의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지되어 있거나 또는 사용된 바 있거나 또는 현재 사용되는 작용제이다.
"치료 유효량"은, 질환을 치료하기 위해 대상체에 투여되는 경우에 상기 질환에 대한 치료를 실시하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 특히 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료할 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
임의의 질환 또는 장애를 "치료하는 것" 또는 "치료"는 한 실시양태에서, 대상체에 존재하는 질환 또는 장애를 호전시키는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 식별되지 않을 수 있는 적어도 1종의 물리적 파라미터를 호전시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다로 질환 또는 장애를 조정하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "예방제" 및 "예방제들"은 장애 또는 그의 1종 이상의 증상의 예방에 사용될 수 있는 임의의 작용제(들)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본원에 제공된 화합물을 지칭하지 않는다. 예를 들어, 예방제는 장애의 발병, 발달, 진행 및/또는 중증도를 예방 또는 방해하는데 유용한 것으로 공지되어 있거나 또는 사용된 바 있거나 또는 현재 사용되는 작용제이다.
본원에 사용된 어구 "예방 유효량"은 장애와 연관된 1종 이상의 증상의 발달, 재발 또는 발병의 예방 또는 감소를 일으키거나, 또는 또 다른 요법 (예를 들어, 또 다른 예방제)의 예방 효과(들)를 증진 또는 개선시키는데 충분한 요법 (예를 들어, 예방제)의 양을 지칭한다.
화합물
다양한 치료제의 전구약물 화합물은 관련 기술분야에서 이용가능한 방법 및 본원에 개시된 것들을 사용하여 형성될 수 있다. 치료제는 포스페이트 모이어티의 부착을 위한 반응성 기를 포함하도록 유도체화될 수 있다. 이러한 치료제는 뉴클레오시드 및 비-시클릭 뉴클레오시드를 포함한 뉴클레오시드 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "치료제의 포스포르아미데이트 또는 시클릭 포스페이트 화합물"은 포스포르아미데이트 또는 시클릭 포스페이트 기를 포함하도록 유도체화된 치료제를 포함한다. 치료제는, 예를 들어, 포스포로아미데이트 및 시클릭 포스페이트 모이어티의 부착을 위한 반응성 기, 예컨대 히드록실을 포함하거나 그를 포함하도록 유도체화된 항암제이다. 이러한 치료제는 뉴클레오시드 및 비-시클릭 뉴클레오시드를 포함한 뉴클레오시드 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 뉴클레오시드 유사체는 구조적으로 변형된 뉴클레오시드를 지칭한다. 한 실시양태에서, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체는 5'- 및/또는 3'-위치에서 히드록실 기로부터 수소를 제거하여 포스포르아미데이트 및 시클릭 포스페이트 기를 포함하는 포스페이트 모이어티를 포함하도록 유도체화된다. 또 다른 실시양태에서, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유사체는 5'- 및/또는 2'-위치에서 히드록실 기로부터 수소를 제거하여 포스포르아미데이트 및 시클릭 포스페이트 기를 포함하는 포스페이트 모이어티를 포함하도록 유도체화된다.
본원에 기재된 천연 및 비-천연 뉴클레오시드를 포함하는 뉴클레오시드 유사체의 포스포르아미데이트 및 시클릭 포스페이트 유도체의 변형된 포스페이트 유도체는 본원에 기재된 바와 같이 형성되며, 암의 치료에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 유도체 모이어티는 3' 위치에 있을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 유도체 모이어티는 5' 위치에 있을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 유도체 모이어티는 3', 5' 위치에 연결되어 함께 시클릭 유도체를 형성할 수 있다. 한 실시양태에서, 전구약물 모이어티는 2', 5' 위치에 연결되어 함께 시클릭 유도체를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서
각각의 X 및 Y는 독립적으로 수소, -ORa, -NRaRb, N-연결된 또는 O-연결된 아미노산 잔기, 또는 아미노산 유도체의 N-연결된 또는 O-연결된 잔기이고;
여기서 Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R은 핵염기이고;
R1은 수소, 할로, 시아노, 알키닐 또는 ─OR6이고;
R6은 수소, 알킬, 아릴, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아르옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 또는 알킬아릴아미노카르보닐이다.
한 실시양태에서, R1은 수소, 할로 또는 ─OR6이다.
한 실시양태에서, X 및 Y 중 1개가 히드록실인 경우에, 다른 것은 히드록실 이외의 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00002
여기서
Y는
Figure pct00003
이고;
X는
Figure pct00004
이고;
R은
Figure pct00005
이고;
Rz는 H 또는 C(O)Z이고, 여기서 Z는 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 또는 아라키돈산으로부터 선택된 지방산 쇄이고;
W는 NH2, 할로, OMe, 또는 OH이고;
T는 NH2, F, Cl 또는 수소이고;
R1은 수소, 할로, OH, 보호된 OH, 시아노 또는 알키닐이고;
Q는 OR3이고;
E는 CR4R5이고;
L은 H, p-Me, p-OMe, p-Cl, 또는 3,4-Cl이고;
n은 1이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 부재하거나 또는 O이고;
Ry는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐, 또는 히드록시알킬이며, 각각은 독립적으로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카르보닐 또는 아르알킬이고;
R4 및 R5는
i) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬헤테로시클릴, 또는 알킬헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 알콕시에 의해 임의로 치환됨; 또는
ii) R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-7원 시클로알킬 고리를 형성함
으로부터 선택되고;
R6은 수소,
Figure pct00006
이거나, 또는
R6과 X 및 Y 중 1개는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R6, 및 X 및 Y 중 1개는 함께 단일 2가 -O-를 나타내거나; 또는
R6과 X 및 Y 중 1개는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 7-12-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
여기서 R이
Figure pct00007
이고, X 및 Y 둘 다가
Figure pct00008
인 경우에, 적어도 1개의 Ry는 알킬 이외의 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00009
여기서
Y는
Figure pct00010
이고;
X는
Figure pct00011
이고;
R은
Figure pct00012
이고;
Rz는 H 또는 C(O)Z이고, 여기서 Z는 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 또는 아라키돈산으로부터 선택된 지방산 쇄이고;
W는 NH2, Cl, OMe 또는 OH이고;
T는 NH2, F, Cl 또는 수소이고;
R1은 수소, OH, F, 시아노 또는 알키닐이고;
Q는 OR3이고;
E는 독립적으로 CR4R5이고;
L은 H, p-Me, p-OMe, p-Cl, 또는 3,4-Cl이고;
n은 1이고;
m은 1 또는 2이고;
p는 부재하거나 또는 O이고;
Ry는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐, 또는 히드록시알킬이며, 각각은 독립적으로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬이고;
R4 및 R5는
i) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬헤테로시클릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 알콕시에 의해 임의로 치환됨; 또는
ii) R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-7원 시클로알킬 고리를 형성함
으로부터 선택되고;
여기서 R1이
Figure pct00013
이고, X 및 Y 둘 다가
Figure pct00014
인 경우에, 적어도 1개의 Ry는 알킬 이외의 것이다.
각각의 상기 실시양태 중 한 실시양태에서,
Y는
Figure pct00015
가 아니고;
X는
Figure pct00016
가 아니고;
R은 가 아니고;
T는 수소가 아니고;
W는 OH가 아니고;
R1은 시아노 또는 알키닐이 아니고;
R3은 아르알킬이 아니다.
본원에 제공된 바와 같은 가변기 X, Y, Z, E, L, Q, W, T, n, m, p, R, Ry, Rz, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 하기와 같이 정의된다. 이러한 실시양태의 모든 조합은 본 개시내용의 범주 내에 있다.
한 실시양태에서, Ry는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다. 한 실시양태에서, Ry는 알킬이다.
한 실시양태에서, Ry는 알케닐이다. 한 실시양태에서, Ry는 알키닐이다. 한 실시양태에서, Ry는 히드록시알킬이다. 한 실시양태에서, Ry는 2-히드록실메틸프로프-2-일이다.
한 실시양태에서, Q는 OR3이고, 여기서 R3은 본원에 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, Q는 OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2 또는 OCH2페닐이다. 한 실시양태에서, Q는 OCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2이다.
한 실시양태에서, Rz는 수소이다.
한 실시양태에서, R3은 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 또는 CH2페닐이다.
한 실시양태에서, E는 CR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 수소이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 알킬 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 메틸이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 이소부틸이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 C3-C5 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 시클로펜틸이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 알킬 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 메틸이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 이소부틸이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 C3-C5 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 시클로펜틸이다.
한 실시양태에서, Z는 올레산 쇄이다.
한 실시양태에서, W는 NH2이고, T는 Cl 또는 F이다. 한 실시양태에서, W는 Cl 또는 OMe이고, T는 NH2이다. 한 실시양태에서, W는 OMe이고, T는 NH2이다. 한 실시양태에서, W는 Cl이고, T는 NH2이다.
한 실시양태에서, R1은 히드록실 또는 플루오로이다. 한 실시양태에서, R1은 히드록실이다. 한 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
한 실시양태에서, R2는 수소 또는 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 메틸이다. 한 실시양태에서, R2는 수소이다.
한 실시양태에서, R6은 수소이다.
R이
Figure pct00018
인 경우에, 이는
Figure pct00019
중 어느 하나이다.
한 실시양태에서, R은
Figure pct00020
이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, R이
Figure pct00021
이고, X 및 Y가 둘 다
Figure pct00022
인 경우에, Ry는 알킬 이외의 것이도록 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, X 및 Y가 둘 다
Figure pct00023
인 경우에, Ry는 알킬 이외의 것이도록 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은, R이
Figure pct00024
인 경우에; X 또는 Y 중 적어도 1개는
Figure pct00025
이외의 것이도록 선택된다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00026
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00027
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00028
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00029
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00030
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00031
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00032
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00033
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00034
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는 p-NO2PhCH2O─이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는 ─NHCH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00035
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00036
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00037
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00038
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00039
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00040
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00041
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00042
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00043
이다.
한 실시양태에서, X가 OH인 경우에, Y는
Figure pct00044
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00045
인 경우에, Y는
Figure pct00046
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00047
인 경우에, Y는
Figure pct00048
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00049
인 경우에, Y는
Figure pct00050
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00051
인 경우에, Y는
Figure pct00052
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00053
인 경우에, Y는
Figure pct00054
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00055
인 경우에, Y는
Figure pct00056
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00057
인 경우에, Y는 p-NO2PhCH2O─이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00058
인 경우에, Y는 ─NHCH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00059
인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00060
인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00061
인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00062
인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00063
인 경우에, Y는
Figure pct00064
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00065
인 경우에, Y는
Figure pct00066
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00067
인 경우에, Y는
Figure pct00068
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00069
인 경우에, Y는
Figure pct00070
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00071
인 경우에, Y는
Figure pct00072
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00073
인 경우에, Y는
Figure pct00074
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00075
인 경우에, Y는
Figure pct00076
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00077
인 경우에, Y는
Figure pct00078
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00079
인 경우에, Y는
Figure pct00080
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00081
인 경우에, Y는
Figure pct00082
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00083
인 경우에, Y는
Figure pct00084
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00085
인 경우에, Y는
Figure pct00086
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00087
인 경우에, Y는
Figure pct00088
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00089
인 경우에, Y는
Figure pct00090
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00091
인 경우에, Y는
Figure pct00092
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00093
인 경우에, Y는
Figure pct00094
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00095
인 경우에, Y는
Figure pct00096
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00097
인 경우에, Y는 p-NO2PhCH2O─이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00098
인 경우에, Y는 ─NHCH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00099
인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00100
인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00101
인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00102
인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00103
인 경우에, Y는
Figure pct00104
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00105
인 경우에, Y는
Figure pct00106
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00107
인 경우에, Y는
Figure pct00108
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00109
인 경우에, Y는
Figure pct00110
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00111
인 경우에, Y는
Figure pct00112
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00113
인 경우에, Y는
Figure pct00114
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00115
인 경우에, Y는
Figure pct00116
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00117
인 경우에, Y는
Figure pct00118
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00119
인 경우에, Y는
Figure pct00120
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00121
인 경우에, Y는
Figure pct00122
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00123
인 경우에, Y는
Figure pct00124
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00125
인 경우에, Y는
Figure pct00126
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00127
인 경우에, Y는
Figure pct00128
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00129
인 경우에, Y는
Figure pct00130
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00131
인 경우에, Y는
Figure pct00132
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00133
인 경우에, Y는
Figure pct00134
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00135
인 경우에, Y는
Figure pct00136
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00137
인 경우에, Y는 p-NO2PhCH2O─이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00138
인 경우에, Y는 ─NHCH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00139
인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00140
인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00141
인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00142
인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00143
인 경우에, Y는
Figure pct00144
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00145
인 경우에, Y는
Figure pct00146
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00147
인 경우에, Y는
Figure pct00148
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00149
인 경우에, Y는
Figure pct00150
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00151
인 경우에, Y는
Figure pct00152
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00153
인 경우에, Y는
Figure pct00154
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00155
인 경우에, Y는
Figure pct00156
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00157
인 경우에, Y는
Figure pct00158
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00159
인 경우에, Y는
Figure pct00160
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00161
인 경우에, Y는
Figure pct00162
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00163
인 경우에, Y는
Figure pct00164
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00165
인 경우에, Y는
Figure pct00166
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00167
인 경우에, Y는
Figure pct00168
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00169
인 경우에, Y는
Figure pct00170
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00171
인 경우에, Y는
Figure pct00172
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00173
인 경우에, Y는
Figure pct00174
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00175
인 경우에, Y는 p-NO2PhCH2O─이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00176
인 경우에, Y는 ─NHCH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00177
인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00178
인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00179
인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00180
인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00181
인 경우에, Y는
Figure pct00182
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00183
인 경우에, Y는
Figure pct00184
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00185
인 경우에, Y는
Figure pct00186
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00187
인 경우에, Y는
Figure pct00188
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00189
인 경우에, Y는
Figure pct00190
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00191
인 경우에, Y는
Figure pct00192
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00193
인 경우에, Y는
Figure pct00194
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00195
인 경우에, Y는
Figure pct00196
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00197
인 경우에, Y는
Figure pct00198
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00199
인 경우에, Y는
Figure pct00200
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00201
인 경우에, Y는
Figure pct00202
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00203
인 경우에, Y는
Figure pct00204
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00205
인 경우에, Y는
Figure pct00206
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00207
인 경우에, Y는
Figure pct00208
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00209
인 경우에, Y는
Figure pct00210
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00211
인 경우에, Y는 p-NO2PhCH2O─이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00212
인 경우에, Y는 ─NHCH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00213
인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00214
인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00215
인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00216
인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00217
인 경우에, Y는
Figure pct00218
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00219
인 경우에, Y는
Figure pct00220
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00221
인 경우에, Y는
Figure pct00222
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00223
인 경우에, Y는
Figure pct00224
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00225
인 경우에, Y는
Figure pct00226
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00227
인 경우에, Y는
Figure pct00228
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00229
인 경우에, Y는
Figure pct00230
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00231
인 경우에, Y는
Figure pct00232
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00233
인 경우에, Y는
Figure pct00234
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00235
인 경우에, Y는
Figure pct00236
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00237
인 경우에, Y는
Figure pct00238
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00239
인 경우에, Y는
Figure pct00240
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00241
인 경우에, Y는
Figure pct00242
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00243
인 경우에, Y는
Figure pct00244
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00245
인 경우에, Y는 p-NO2PhCH2O─이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00246
인 경우에, Y는 ─NHCH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00247
인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00248
인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00249
인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00250
인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00251
인 경우에, Y는
Figure pct00252
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00253
인 경우에, Y는
Figure pct00254
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00255
인 경우에, Y는
Figure pct00256
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00257
인 경우에, Y는
Figure pct00258
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00259
인 경우에, Y는
Figure pct00260
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00261
인 경우에, Y는
Figure pct00262
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00263
인 경우에, Y는
Figure pct00264
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00265
인 경우에, Y는
Figure pct00266
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00267
인 경우에, Y는
Figure pct00268
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00269
인 경우에, Y는
Figure pct00270
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00271
인 경우에, Y는
Figure pct00272
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00273
인 경우에, Y는
Figure pct00274
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00275
인 경우에, Y는
Figure pct00276
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00277
인 경우에, Y는 p-NO2PhCH2O─이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00278
인 경우에, Y는 ─NHCH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00279
인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00280
인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00281
인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00282
인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00283
인 경우에, Y는
Figure pct00284
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00285
인 경우에, Y는
Figure pct00286
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00287
인 경우에, Y는
Figure pct00288
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00289
인 경우에, Y는
Figure pct00290
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00291
인 경우에, Y는
Figure pct00292
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00293
인 경우에, Y는
Figure pct00294
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00295
인 경우에, Y는
Figure pct00296
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00297
인 경우에, Y는
Figure pct00298
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00299
인 경우에, Y는
Figure pct00300
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00301
인 경우에, Y는
Figure pct00302
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00303
인 경우에, Y는
Figure pct00304
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00305
인 경우에, Y는
Figure pct00306
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00307
인 경우에, Y는 p-NO2PhCH2O─이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00308
인 경우에, Y는 ─NHCH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00309
인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00310
인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00311
인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00312
인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00313
인 경우에, Y는
Figure pct00314
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00315
인 경우에, Y는
Figure pct00316
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00317
인 경우에, Y는
Figure pct00318
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00319
인 경우에, Y는
Figure pct00320
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00321
인 경우에, Y는
Figure pct00322
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00323
인 경우에, Y는
Figure pct00324
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00325
인 경우에, Y는
Figure pct00326
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00327
인 경우에, Y는
Figure pct00328
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00329
인 경우에, Y는
Figure pct00330
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00331
인 경우에, Y는
Figure pct00332
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00333
인 경우에, Y는
Figure pct00334
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00335
인 경우에, Y는 p-NO2PhCH2O─이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00336
인 경우에, Y는 ─NHCH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00337
인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00338
인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00339
인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00340
인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00341
인 경우에, Y는
Figure pct00342
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00343
인 경우에, Y는
Figure pct00344
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00345
인 경우에, Y는
Figure pct00346
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00347
인 경우에, Y는
Figure pct00348
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00349
인 경우에, Y는
Figure pct00350
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00351
인 경우에, Y는
Figure pct00352
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00353
인 경우에, Y는
Figure pct00354
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00355
인 경우에, Y는
Figure pct00356
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00357
인 경우에, Y는
Figure pct00358
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00359
인 경우에, Y는
Figure pct00360
이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는 p-NO2PhCH2O─이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는 ─NHCH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는
Figure pct00361
이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는
Figure pct00362
이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는
Figure pct00363
이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는
Figure pct00364
이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는
Figure pct00365
이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는
Figure pct00366
이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는
Figure pct00367
이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는
Figure pct00368
이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는
Figure pct00369
이다.
한 실시양태에서, X가 p-NO2PhCH2O─인 경우에, Y는
Figure pct00370
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는 ─NHCH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00371
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00372
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00373
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00374
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00375
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00376
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00377
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00378
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00379
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00380
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00381
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00382
이고, Ry는 알킬이다. 한 실시양태에서, Ry는 히드록시알킬이다. 한 실시양태에서, Ry는 2-히드록실메틸프로프-2-일이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHCH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00383
이고, Q는 OR3이다. 한 실시양태에서, R3은 알킬이다. 한 실시양태에서, Q는 OCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는 ─N(CH3)CH2Ph이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00384
이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00385
이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00386
이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00387
이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00388
이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00389
이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00390
이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00391
이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00392
이다.
한 실시양태에서, X가 ─N(CH3)CH2Ph인 경우에, Y는
Figure pct00393
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는 ─NHR2이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는
Figure pct00394
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는
Figure pct00395
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는
Figure pct00396
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는
Figure pct00397
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는
Figure pct00398
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는
Figure pct00399
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는
Figure pct00400
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는
Figure pct00401
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는
Figure pct00402
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NHR2인 경우에, Y는
Figure pct00403
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NH(CH2)5N(CH3)2인 경우에, Y는 ─NH(CH2)5N(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가 ─NH(CH2)5N(CH3)2인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가 ─NH(CH2)5N(CH3)2인 경우에, Y는
Figure pct00404
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NH(CH2)5N(CH3)2인 경우에, Y는
Figure pct00405
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NH(CH2)5N(CH3)2인 경우에, Y는
Figure pct00406
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NH(CH2)5N(CH3)2인 경우에, Y는
Figure pct00407
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NH(CH2)5N(CH3)2인 경우에, Y는
Figure pct00408
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NH(CH2)5N(CH3)2인 경우에, Y는
Figure pct00409
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NH(CH2)5N(CH3)2인 경우에, Y는
Figure pct00410
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NH(CH2)5N(CH3)2인 경우에, Y는
Figure pct00411
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NH(CH2)5N(CH3)2인 경우에, Y는
Figure pct00412
이다.
한 실시양태에서, X가 ─NH(CH2)5N(CH3)2인 경우에, Y는
Figure pct00413
이다.
한 실시양태에서, X가 ─BH3인 경우에, Y는 ─BH3이다.
한 실시양태에서, X가 ─BH3인 경우에, Y는
Figure pct00414
이다.
한 실시양태에서, X가 ─BH3인 경우에, Y는
Figure pct00415
이다.
한 실시양태에서, X가 ─BH3인 경우에, Y는
Figure pct00416
이다.
한 실시양태에서, X가 ─BH3인 경우에, Y는
Figure pct00417
이다.
한 실시양태에서, X가 ─BH3인 경우에, Y는
Figure pct00418
이다.
한 실시양태에서, X가 ─BH3인 경우에, Y는
Figure pct00419
이다.
한 실시양태에서, X가 ─BH3인 경우에, Y는
Figure pct00420
이다.
한 실시양태에서, X가 ─BH3인 경우에, Y는
Figure pct00421
이다.
한 실시양태에서, X가 ─BH3인 경우에, Y는
Figure pct00422
이다.
한 실시양태에서, X가 ─BH3인 경우에, Y는
Figure pct00423
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00424
인 경우에, Y는
Figure pct00425
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00426
인 경우에, Y는
Figure pct00427
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00428
인 경우에, Y는
Figure pct00429
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00430
인 경우에, Y는
Figure pct00431
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00432
인 경우에, Y는
Figure pct00433
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00434
인 경우에, Y는
Figure pct00435
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00436
인 경우에, Y는
Figure pct00437
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00438
인 경우에, Y는
Figure pct00439
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00440
인 경우에, Y는
Figure pct00441
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00442
인 경우에, Y는
Figure pct00443
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00444
인 경우에, Y는
Figure pct00445
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00446
인 경우에, Y는
Figure pct00447
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00448
인 경우에, Y는
Figure pct00449
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00450
인 경우에, Y는
Figure pct00451
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00452
인 경우에, Y는
Figure pct00453
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00454
인 경우에, Y는
Figure pct00455
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00456
인 경우에, Y는
Figure pct00457
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00458
인 경우에, Y는
Figure pct00459
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00460
인 경우에, Y는
Figure pct00461
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00462
인 경우에, Y는
Figure pct00463
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00464
인 경우에, Y는
Figure pct00465
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00466
인 경우에, Y는
Figure pct00467
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00468
인 경우에, Y는
Figure pct00469
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00470
인 경우에, Y는
Figure pct00471
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00472
인 경우에, Y는
Figure pct00473
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00474
인 경우에, Y는
Figure pct00475
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00476
인 경우에, Y는
Figure pct00477
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00478
인 경우에, Y는
Figure pct00479
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00480
인 경우에, Y는
Figure pct00481
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00482
인 경우에, Y는
Figure pct00483
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00484
인 경우에, Y는
Figure pct00485
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00486
인 경우에, Y는
Figure pct00487
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00488
인 경우에, Y는
Figure pct00489
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00490
인 경우에, Y는
Figure pct00491
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00492
인 경우에, Y는
Figure pct00493
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00494
인 경우에, Y는
Figure pct00495
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00496
인 경우에, Y는
Figure pct00497
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00498
인 경우에, Y는
Figure pct00499
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00500
인 경우에, Y는
Figure pct00501
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00502
인 경우에, Y는
Figure pct00503
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00504
인 경우에, Y는
Figure pct00505
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00506
인 경우에, Y는
Figure pct00507
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00508
인 경우에, Y는
Figure pct00509
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00510
인 경우에, Y는
Figure pct00511
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00512
인 경우에, Y는
Figure pct00513
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00514
인 경우에, Y는
Figure pct00515
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00516
인 경우에, Y는 이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00518
인 경우에, Y는
Figure pct00519
이고, Q는 OR3이고, 여기서 n, R2, R3, R4, R5, R6, 및 다른 모든 가변기는 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같다. 한 실시양태에서, Q는 OCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00520
인 경우에, Y는
Figure pct00521
이고, R2는 수소이고, R4 또는 R5는 수소이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 알킬 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 이소부틸이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 C3-C5 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 시클로펜틸이다. 한 실시양태에서, Q는 OR3이고, 여기서 R3 및 다른 모든 가변기는 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00522
인 경우에, Y는
Figure pct00523
이고, R2는 수소이고, R4 또는 R5는 수소이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 이소부틸이다. 한 실시양태에서, Q는 OR3이다. 한 실시양태에서, R3은 알킬이다. 한 실시양태에서, Q는 OCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00524
인 경우에, Y는
Figure pct00525
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00526
인 경우에, Y는
Figure pct00527
이고, m은 1이고, Q는 OR3이고, 여기서 n, R2, R3, R4, R5, R6 및 다른 모든 가변기는 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같다. 한 실시양태에서, Q는 OCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00528
인 경우에, Y는
Figure pct00529
이고, m은 1이고, R2는 수소이고, R4 또는 R5는 수소이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 알킬 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 이소부틸이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 C3-C5 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 시클로펜틸이다. 한 실시양태에서, Q는 OR3이고, 여기서 R3 및 다른 모든 가변기는 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00530
인 경우에, Y는
Figure pct00531
이고, m은 1이고, R2는 수소이고, R4 또는 R5는 수소이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 이소부틸이다. 한 실시양태에서, Q는 OR3이다. 한 실시양태에서, R3은 알킬이다. 한 실시양태에서, Q는 OCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00532
인 경우에, Y는
Figure pct00533
이다.
한 실시양태에서, R이
Figure pct00534
이고; X 및 Y 둘 다가
Figure pct00535
인 경우에, 적어도 1개의 Ry는 알킬 이외의 것이고, 다른 가변기는 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, R이
Figure pct00536
이고; X 및 Y 둘 다가
Figure pct00537
인 경우에, Ry는 히드록시알킬이다. 한 실시양태에서, Ry는 2-히드록실메틸프로프-2-일이고, 다른 가변기는 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00538
인 경우에, Y는
Figure pct00539
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00540
인 경우에, Y는
Figure pct00541
이고, Q는 OR3이고, 여기서 n, R2, R3, R4, R5, R6 및 다른 모든 가변기는 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같다. 한 실시양태에서, Q는 OCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00542
인 경우에, Y는
Figure pct00543
이고, R2는 수소이고, R4 또는 R5는 수소이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 알킬 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 메틸이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 C3-C5 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 시클로펜틸이다. 한 실시양태에서, Q는 OR3이고, 여기서 R3 및 다른 모든 가변기는 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00544
인 경우에, Y는
Figure pct00545
이고, R2는 수소이고, R4 또는 R5는 수소이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 메틸이다. 한 실시양태에서, Q는 OR3이다. 한 실시양태에서, R3은 알킬이다. 한 실시양태에서, Q는 OCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00546
인 경우에, Y는
Figure pct00547
이다. 한 실시양태에서, L은 수소이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00548
인 경우에, Y는
Figure pct00549
이다. 한 실시양태에서, L은 수소이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00550
인 경우에, Y는
Figure pct00551
이다. 한 실시양태에서, L은 수소이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00552
인 경우에, Y는
Figure pct00553
이다. 한 실시양태에서, L은 수소이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00554
인 경우에, Y는
Figure pct00555
이다.
한 실시양태에서, X가
Figure pct00556
인 경우에, Y는
Figure pct00557
이다.
한 실시양태에서, L은 수소이다.
일부 실시양태에서, 포스포르아미데이트가 적어도 1개의 아미노산 기로 치환되는 경우에, 아미노산은 L-배위에 있다. 한 실시양태에서, 아미노산은 알라닌이다. 한 실시양태에서, 아미노산은 류신이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 키랄 인 중심을 보유한다. 일부 실시양태에서, 포스포르아미데이트는 부분입체이성질체적으로 풍부하다.
일부 실시양태에서, 본원에 하기가 제공된다:
(a) 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물;
(b) 요법에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물;
(c) 백혈병을 포함한 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물;
(d) 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 본원의 다른 부분에 보다 상세히 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법;
(e) 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물;
(f) 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 투여를 포함하는, 암, 한 실시양태에서, 백혈병의 치료 및/또는 예방 방법.
(g) 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 다른 치료제, 예를 들어 항암제를 포함하는 조합물.
한 실시양태에서, 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
<화학식 IIa>
Figure pct00558
여기서
Y는 OH,
Figure pct00559
, 또는 OR7이고;
R은
Figure pct00560
이고;
Rz는 H 또는 C(O)Z이고, 여기서 Z는 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 또는 아라키돈산으로부터 선택된 지방산 쇄이고;
W는 NH2, 할로, 또는 OMe이고;
T는 NH2, F, 또는 Cl이고;
R1은 수소, 할로, OH, 또는 보호된 OH이고;
Q는 OR3이고;
E는 CR4R5이고;
n은 1이고;
R7은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬이고;
R4 및 R5는
i) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬헤테로시클릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 알콕시에 의해 임의로 치환됨; 또는
ii) R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-7원 시클로알킬 고리를 형성함
으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 아르알킬이 아니다.
한 실시양태에서, 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
<화학식 IIa>
Figure pct00561
여기서
Y는 OH,
Figure pct00562
, 또는 OR7이고;
R은
Figure pct00563
이고;
Rz는 H 또는 C(O)Z이고, 여기서 Z는 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 또는 아라키돈산으로부터 선택된 지방산 쇄이고;
W는 NH2 또는 Cl이고;
T는 NH2, F 또는 Cl이고;
R1은 수소, OH 또는 F이고;
Q는 OR3이고;
E는 CR4R5이고;
n은 1이고;
R7은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬이고;
R4 및 R5는
i) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬헤테로시클릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 알콕시에 의해 임의로 치환됨; 또는
ii) R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-7원 시클로알킬 고리를 형성함
으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 아르알킬이 아니다.
본원에 제공된 바와 같은 가변기 X, Y, Z, E, Q, W, T, n, R, Ry, Rz, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R7은 본원에서와 같이 정의된다.
한 실시양태에서, E는 CR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 수소이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 알킬, 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 메틸이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 이소부틸이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 C3-C5 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 시클로펜틸이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 알킬 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 메틸이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 이소부틸이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 C3-C5 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 시클로펜틸이다.
한 실시양태에서, Z는 올레산 쇄이다.
한 실시양태에서, W는 NH2이고, T는 Cl 또는 F이다. 한 실시양태에서, W는 Cl이고, T는 NH2이다. 한 실시양태에서, W는 OMe이고, T는 NH2이다.
한 실시양태에서, R1은 수소이다. 한 실시양태에서, R1은 히드록시 또는 할로이다. 한 실시양태에서, R1은 플루오로이다.
한 실시양태에서, R2는 수소 또는 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 메틸이다. 한 실시양태에서, R2는 수소이다.
한 실시양태에서, R3은 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 또는 CH2페닐이다.
한 실시양태에서, Y는
Figure pct00564
이다. 한 실시양태에서, Y는 OR7이고, 여기서 R7은 본원에 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, Y는 OCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2이다. 한 실시양태에서, Q는 OCH(CH3)2이다. 한 실시양태에서, Q는 OCH2CH3 또는 OCH2페닐이다.
일부 실시양태에서, 포스포르아미데이트가 아미노산 기로 치환되는 경우에, 아미노산은 L-배위에 있다. 한 실시양태에서, 아미노산은 알라닌이다. 한 실시양태에서, 아미노산은 류신이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 키랄 인 중심을 보유한다. 일부 실시양태에서, 포스포르아미데이트는 부분입체이성질체적으로 풍부하다.
한 실시양태에서, 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
<화학식 IIb>
Figure pct00565
여기서
Y는 OH,
Figure pct00566
, 또는 OR7이고;
R은
Figure pct00567
이고;
Rz는 H 또는 C(O)Z이고, 여기서 Z는 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 또는 아라키돈산으로부터 선택된 지방산 쇄이고;
Q는 OR3이고;
E는 CR4R5이고;
n은 1이고;
R7은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬이고;
R4 및 R5는
i) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬헤테로시클릴, 또는 알킬헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 알콕시에 의해 임의로 치환됨; 또는
ii) R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-7원 시클로알킬 고리를 형성함
으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 아르알킬이 아니다.
본원에 제공된 바와 같은 가변기 X, Y, Z, E, Q, W, T, n, R, Ry, Rz, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R7은 본원에서와 같이 정의된다.
한 실시양태에서, E는 CR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 수소이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 알킬, 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 메틸이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 이소부틸이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 C3-C5 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 시클로펜틸이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 알킬 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 메틸이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 이소부틸이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 C3-C5 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 시클로펜틸이다.
한 실시양태에서, Z는 올레산 쇄이다.
한 실시양태에서, R2는 수소 또는 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 메틸이다. 한 실시양태에서, R2는 수소이다.
한 실시양태에서, R3은 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 또는 CH2페닐이다.
한 실시양태에서, Y는
Figure pct00568
이다. 한 실시양태에서, Y는 OR7이고, 여기서 R7은 본원에 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, Y는 OCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2이다. 한 실시양태에서, Q는 OCH(CH3)2이다. 한 실시양태에서, Q는 OCH2CH3 또는 OCH2페닐이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
<화학식 IIc>
Figure pct00569
여기서
Y는 OH,
Figure pct00570
, 또는 OR7이고;
R은
Figure pct00571
이고;
Rz는 H 또는 C(O)Z이고, 여기서 Z는 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 또는 아라키돈산으로부터 선택된 지방산 쇄이고;
Q는 OR3이고;
E는 CR4R5이고;
n은 1이고;
R7은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며, 이들 각각은 임의로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬이고;
R4 및 R5는
i) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬헤테로시클릴, 또는 알킬헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 알콕시에 의해 임의로 치환됨; 또는
ii) R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-7원 시클로알킬 고리를 형성함
으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 아르알킬이 아니다.
본원에 제공된 바와 같은 가변기 X, Y, Z, E, Q, W, T, n, R, Ry, Rz, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R7은 본원에서와 같이 정의된다.
한 실시양태에서, E는 CR4R5이고, 여기서 R4 및 R5는 각각 본원에 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 수소이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 알킬, 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 메틸이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 이소부틸이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 C3-C5 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 또는 R5는 시클로펜틸이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 알킬 또는 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 메틸이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 이소부틸이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 C3-C5 시클로알킬이다. 한 실시양태에서, R4 및 R5 중 1개는 수소이고, 다른 것은 시클로펜틸이다.
한 실시양태에서, Z는 올레산 쇄이다.
한 실시양태에서, R2는 수소 또는 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 저급 알킬이다. 한 실시양태에서, R2는 메틸이다. 한 실시양태에서, R2는 수소이다.
한 실시양태에서, R3은 CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 또는 CH2페닐이다.
한 실시양태에서, Y는
Figure pct00572
이다. 한 실시양태에서, Y는 OR7이고, 여기서 R7은 본원에 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, Y는 OCH3, OCH2CH3, 또는 OCH(CH3)2이다. 한 실시양태에서, Q는 OCH(CH3)2이다. 한 실시양태에서, Q는 OCH2CH3 또는 OCH2페닐이다.
일부 실시양태에서, 포스포르아미데이트가 아미노산 기로 치환되는 경우에, 아미노산은 L-배위에 있다. 한 실시양태에서, 아미노산은 알라닌이다. 한 실시양태에서, 아미노산은 류신이다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 포스포르아미데이트 화합물은 키랄 인 중심을 보유한다. 일부 실시양태에서, 포스포르아미데이트는 부분입체이성질체적으로 풍부하다.
한 실시양태에서, 화학식 IId의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
<화학식 IId>
Figure pct00573
여기서 R 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 IIe의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
<화학식 IIe>
Figure pct00574
여기서 R, R1, R2, R6, E, n, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, R2는 수소이고; R3은 알킬이고; R4는 수소이고, R5는 알킬 또는 시클로알킬이거나; 또는 R4는 알킬 또는 시클로알킬이고, R5는 수소이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIf의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
<화학식 IIf>
Figure pct00575
여기서 R, R1, R2, R6, E, m, n, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, R2는 수소이고; R3은 알킬이고; R4는 수소이고, R5는 알킬 또는 시클로알킬이거나; 또는 R4는 알킬 또는 시클로알킬이고, R5는 수소이다.
한 실시양태에서, 화학식 IIg의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
<화학식 IIg>
Figure pct00576
여기서 R, R1, 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 IIh의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태가 본원에 제공된다.
<화학식 IIh>
Figure pct00577
여기서 R, R1, R2, R6, E, n, 및 Q는 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, R2는 수소이고; R3은 알킬이고; R4는 수소이고, R5는 알킬이거나, 또는 R4는 알킬이고, R5는 수소이다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00578
여기서 E, Q, n, Rz, R2, 및 R6은 화학식 I에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00579
여기서 Ry, Rz, 및 R6은 화학식 I에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00580
여기서 E, Q, R2, Rz, 및 R6은 화학식 I에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00581
여기서 E, Q, R2, 및 Rz는 화학식 II에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00582
여기서 Q 및 Rz는 화학식 II에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00583
여기서 E, Q, R2, 및 Rz는 화학식 IIb에 기재된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00584
여기서 Q, 및 Rz는 화학식 IIb에 기재된 바와 같다.
한 실시양태에서, 예를 들어, 5' 위치에 포스포르아미데이트를 포함하도록 유도체화될 수 있는 뉴클레오시드는 하기를 포함한다:
Figure pct00585
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00586
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00587
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00588
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00589
Figure pct00590
Figure pct00591
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00592
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00593
Figure pct00594
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하기 화학식 중 1종의 화합물이다:
Figure pct00595
Figure pct00596
광학 활성 화합물
본원에 제공된 화합물은 여러 개의 키랄 중심을 가지며, 광학 활성 및 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있는 것으로 인지된다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본원에 기재된 유용한 특성을 보유하는, 본원에 제공된 화합물의 임의의 라세미, 광학-활성, 부분입체이성질체, 다형체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. 광학 활성 형태의 제조 방법 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분해에 의해, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리에 의해)은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
특히, 뉴클레오시드의 1' 및 4' 탄소가 키랄이기 때문에, 그의 비수소 치환기 (각각 염기 및 CHOR 기)는 당 고리계에 대하여 시스 (동일한 측면 상) 또는 트랜스 (반대 측면 상)일 수 있다. 4종의 광학 이성질체는 따라서 하기 배위에 의해 나타내어진다 (산소 원자가 뒤쪽에 있도록 당 모이어티를 수평면에 배양시키는 경우): 시스 (양쪽 기가 "위", 이는 자연 발생 β-D 뉴클레오시드의 배위에 상응함), 시스 (양쪽 기가 "아래", 이는 비자연 발생 β-L 배위에 상응함), 트랜스 (C2' 치환기가 "위" 및 C4' 치환기가 "아래"), 및 트랜스 (C2' 치환기가 "아래" 및 C4' 치환기가 "위"). "D-뉴클레오시드"는 자연 배위의 시스 뉴클레오시드이고, "L-뉴클레오시드"는 비-자연 발생 배위의 시스 뉴클레오시드이다.
마찬가지로, 대부분의 아미노산은 키랄이고 (L 또는 D로서 지정됨, 여기서 L 거울상이성질체는 자연 발생 배위임), 별개 거울상이성질체로서 존재할 수 있다.
광학 활성 물질을 수득하기 위한 방법의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 적어도 하기를 포함한다.
i) 결정의 물리적 분리 - 개별 거울상이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이 기술은 별개 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우에, 즉 물질이 집성체이고 결정이 육안으로 구별되는 경우에 사용될 수 있음;
ii) 동시 결정화 - 개별 거울상이성질체를 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화시키는 기술이며, 후자가 고체 상태의 집성체인 경우에만 가능함;
iii) 효소적 분해 - 효소를 사용하여 거울상이성질체에 대한 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성 - 적어도 1개의 합성 단계가 효소적 반응을 사용하여 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 것인 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는, 생성물 내에 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성시키는 조건 하에 비키랄 전구체로부터 목적하는 거울상이성질체를 합성하는 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리 - 라세미 화합물을, 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 이어서, 생성된 부분입체이성질체를 이제 보다 구별되는 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 이후에 키랄 보조제를 제거하여 목적하는 거울상이성질체를 수득함;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환 - 라세미체로부터 부분입체이성질체를 평형화시켜 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 용액을 우세하게 생성하거나, 또는 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체를 우선적으로 결정화시켜 결국 원칙적으로 모든 물질이 목적하는 거울상이성질체로부터의 결정질 부분입체이성질체로 전환되도록 평형을 교란하는 기술. 이어서, 목적하는 거울상이성질체를 부분입체이성질체로부터 방출시킴;
viii) 동역학적 분해 - 이 기술은 동역학적 조건 하에 거울상이성질체와 키랄 비-라세미 시약 또는 촉매의 동등하지 않은 반응 속도에 의한 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해 (또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가의 분해)의 달성을 지칭함;
ix) 비-라세미 전구체로부터의 거울상이성질체특이적 합성 - 목적하는 거울상이성질체를 비-키랄 출발 물질로부터 수득하고, 여기서 입체화학적 완전성은 합성 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 또는 단지 최소한으로만 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 거울상이성질체를 액체 이동상에서 고정상과의 그의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술. 고정상은 키랄 물질로 만들어질 수 있거나, 또는 이동상은 상이한 상호작용을 일으키는 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있음;
xi) 키랄 기체 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고 거울상이성질체를 기체 이동상에서 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼과의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용한 추출 - 특정한 키랄 용매 내로의 1종의 거울상이성질체의 우선적 용해에 의해 거울상이성질체를 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 라세미체를 박막 장벽과 접촉시켜 배치하는 기술. 장벽은 전형적으로 2종의 혼화성 유체 (1종은 라세미체를 함유함)를 분리시키고, 농도 또는 압력 차이와 같은 구동력이 막 장벽을 가로지르는 우선적 수송을 야기함. 라세미체의 단지 1종의 거울상이성질체만 통과하도록 하는 막의 비-라세미 키랄 성질의 결과로서 분리가 발생함.
일부 실시양태에서, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오시드 유도체의 비지정된 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 본 개시내용의 조성물이 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 및 화합물에서, 화합물은 비지정된 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 내지 100 중량%의 지정된 화합물인 화합물을 포함하며, 나머지는 다른 화학 종 또는 거울상이성질체를 포함한다.
동위원소 농축 화합물
동위원소 농축 뉴클레오시드 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 동위원소 농축 화합물이 또한 본원에 제공된다.
약동학 ("PK"), 약역학 ("PD") 및 독성 프로파일을 개선시키기 위한 제약의 동위원소 농축 (예를 들어, 중수소화)은 약물의 일부 부류를 사용하여 이전에 입증된 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Lijinsky et al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)]을 참조한다.
약물의 동위원소 농축은, 예를 들어 (1) 원치 않는 대사물의 감소 또는 제거, (2) 모 약물의 반감기의 증가, (3) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 수 감소, (4) 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 용량의 양 감소, (5) 활성 대사물이 형성되는 경우에, 그의 형성의 증가, 및/또는 (6) 특정 조직에서의 해로운 대사물의 생성 감소 및/또는 조합 요법이 의도적이든 아니든 조합 요법에 대해 보다 효과적인 약물 및/또는 보다 안전한 약물의 생성을 위해 사용될 수 있다.
원자를 그의 동위원소 중 하나로 대체하는 것은 종종 화학 반응의 반응 속도의 변화를 초래할 것이다. 이 현상은 동역학적 동위원소 효과 ("KIE")로서 공지되어 있다. 예를 들어, 화학 반응의 속도-결정 단계 (즉 가장 높은 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 C-H 결합이 파괴되는 경우에, 그 수소를 중수소로 치환하는 것은 반응 속도의 감소를 야기할 것이고, 과정은 느려질 것이다. 이 현상은 중수소 동역학적 동위원소 효과 ("DKIE")로서 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)] 참조).
DKIE의 크기는 C-H 결합이 파괴되는 주어진 반응과 수소를 중수소로 치환한 동일한 반응 사이의 속도의 비로서 표현될 수 있다. DKIE는 약 1 (동위원소 효과 없음) 내지 매우 큰 수, 예컨대 50 이상의 범위일 수 있고, 이는 수소를 중수소로 치환한 경우에 반응이 50배 이상 더 느려질 수 있다는 것을 의미한다. 특정한 이론에 의해 한정되지 않지만, 높은 DKIE 수치는 부분적으로 터널링으로 공지된 현상에 기인할 수도 있고, 이것은 불확실성 원리의 결과이다. 터널링은 수소 원자의 작은 질량에 기인하고, 양성자를 수반한 전이 상태가 때때로 요구되는 활성화 에너지의 부재 하에 형성될 수 있기 때문에 발생한다. 중수소는 수소보다 더 큰 질량을 갖기 때문에, 통계적으로 이 현상을 겪을 가능성이 훨씬 더 낮다.
삼중수소 ("T")는 연구, 융합 반응기, 중성자 발생기 및 방사성제약에 사용되는, 수소의 방사성 동위원소이다. 삼중수소는 핵 내에 2개의 중성자를 갖고 3에 가까운 원자량을 갖는 수소 원자이다. 이는 자연적으로는 환경에서 매우 낮은 농도로 발생하고, 가장 흔하게는 T2O로서 발견된다. 삼중수소는 느리게 붕괴되고 (반감기 = 12.3년), 인간 피부의 외부 층을 침투할 수 없는 낮은 에너지 베타 입자를 방출한다. 내부 노출은 이러한 동위원소와 연관된 주요 위험이지만, 유의한 건강 위험을 유발하기 위해서는 다량으로 섭취되어야 한다. 중수소와 비교 시, 위험 수준에 도달하기 전에 보다 적은 양의 삼중수소가 소모되어야 한다. 수소에 대한 삼중수소 ("T")의 치환은 중수소보다 훨씬 강한 결합을 유발하고, 수치적으로 보다 큰 동위원소 효과를 제공한다. 유사하게, 탄소를 13C 또는 14C로, 황을 33S, 34S 또는 36S로, 질소를 15N으로, 및 산소를 17O 또는 18O로 치환하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 다른 원소를 동위원소로 치환하는 것은, 유사한 동역학적 동위원소 효과를 유도할 수 있다.
예를 들어, DKIE는 아마도 트리플루오로아세틸 클로라이드와 같은 반응성 종의 생성을 제한함으로써 할로탄의 간독성을 감소시키는데 사용되었다. 그러나, 이 방법은 모든 약물 부류에 적용가능하지 않을 수 있다. 예를 들어, 중수소 혼입은 대사 스위칭을 일으킬 수 있다. 대사 스위칭의 개념은 이종들이 화학 반응 (예를 들어, 산화) 전에, I상 효소에 의해 격리되는 경우에 다양한 입체형태로 일시적으로 결합 및 재결합할 수 있음을 주장한다. 이러한 가설은 많은 I상 효소의 결합 포켓의 비교적 거대한 크기 및 많은 대사 반응의 난잡한 성질에 의해 지지된다. 대사 스위칭은 공지된 대사물, 뿐만 아니라 전적으로 신규 대사물의 상이한 비율을 잠재적으로 유발할 수 있다. 이 새로운 대사 프로파일은 보다 많거나 보다 적은 독성을 부여할 수 있다.
동물 신체는 외래 물질, 예컨대 치료제를 그의 순환계로부터 제거할 목적으로 다양한 효소를 발현한다. 이러한 효소의 예는 이들 외래 물질과 반응하여 이를 신장 배설을 위한 보다 극성인 중간체 또는 대사물로 전환시키는 시토크롬 P450 효소 ("CYP"), 에스테라제, 프로테아제, 리덕타제, 데히드로게나제 및 모노아민 옥시다제를 포함한다. 제약 화합물의 가장 통상적인 대사 반응 중 일부는 탄소-수소 (C-H) 결합의 탄소-산소 (C-O) 또는 탄소-탄소 (C-C) 파이-결합으로의 산화를 수반한다. 생성된 대사물은 생리학적 조건 하에 안정하거나 불안정할 수 있고, 모 화합물에 비해 실질적으로 상이한 약동학적, 약역학적, 및 급성 및 장기 독성 프로파일을 가질 수 있다. 많은 약물의 경우에, 이러한 산화는 신속하다. 따라서, 이들 약물은 종종 다중의 또는 고도의 1일 용량의 투여를 요구한다.
따라서, 본원에 제공된 화합물의 특정 위치에서의 동위원소 농축은 자연 동위원소 조성을 갖는 유사한 화합물과 비교하여 본원에 제공된 화합물의 약동학, 약역학 및/또는 독성학적 프로파일에 영향을 미칠 검출가능한 KIE를 생성할 것이다.
화합물의 제조
본원에 제공된 화합물은, 일부 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 임의의 방법에 의해 제조, 단리 또는 수득될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 화합물이, 예를 들어, 축합 또는 탈수를 통해 상기 항암 약물의 반응, 예를 들어, 히드록시 기에서의 반응에 의해 설계 또는 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
다른 경우에, 본원에 제공된 화합물은 하기 제공된 예시적인 제조 반응식에 따라 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 반응식 1-6에 따라 제조될 수 있다. 예시적인 제조 반응식에 제공되지 않은 반응 조건, 단계, 및 반응물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고 그에 의해 공지되어 있을 것이며, 따라서, 본 개시내용의 범주 내에 있다.
<반응식 1>
Figure pct00597
<반응식 2>
Figure pct00598
<반응식 3>
Figure pct00599
<반응식 3bis>
Figure pct00600
<반응식 4>
Figure pct00601
<반응식 5>
Figure pct00602
<반응식 6>
Figure pct00603
<반응식 7>
Figure pct00604
<반응식 8>
Figure pct00605
<반응식 9>
Figure pct00606
<반응식 10>
Figure pct00607
일반적 절차 A
단계 1: -10℃에서 THF (10mL/mmol) 중 화합물 22a 또는 22b (9.97mmol)의 교반 용액에 옥시염화인 (11.96mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 실온으로 밤새 교반한 다음, 아세토니트릴 (2.4mL/mmol) 중 시약 B1 (9.97mmol) 및 트리에틸아민 (49.85mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 시약 B2 (29.91mmol) 및 DMAP (29.91mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, HCl 1N 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올: 0에서 5%)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 질소 하에 -80℃에서 DCM (50mL/mmol) 중 화합물 23a-c (2.40mmol)의 교반 현탁액에 DCM 중 삼염화붕소, 1.0M (12.02mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -80℃에서 -40℃로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH (2mL)를 -80℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 감압 하에 25℃에서 농축시켰다. 조 잔류물을 RP18 크로마토그래피 (H2O/CH3CN)에 의해 정제하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다. 일부 경우에, 부분입체이성질체의 혼합물을 키랄 HPLC에 의해 정제하여 예상 부분입체이성질체를 수득하였다.
일반적 절차 B
단계 1: 질소 하에 -10℃에서 THF (10mL/mmol) 중 화합물 22a (1.86mmol)의 교반 용액에 옥시염화인 (2.23mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 실온으로 밤새 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 아세토니트릴 (2.4mL/mmol) 중 시약 B3 (3.72mmol) 및 트리에틸아민 (9.31mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올: 0에서 3%)에 의해 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
단계 2: 일반적 절차 A의 단계 2에 따름.
일반적 절차 C
단계 1: 0℃에서 THF (10mL/mmol) 중 화합물 1b (2.20mmol)의 용액에 THF 중 tert-부틸마그네슘 클로라이드, 1M (4.60mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에 THF (10mL/mmol) 중 적절한 시약 C1 (2.40mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올)에 의해 정제하여 예상 중간체를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다;
단계 2: DCM (30mL/mmol) 중 이전 중간체 (0.52mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10.27mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올: 0에서 20%), 이어서 RP18 크로마토그래피 (H2O/CH3CN)에 의해 정제하여 목적 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이 혼합물을 MS-정제용 HPLC에 의해 또는 키랄 HPLC에 의해 정제하여 2종의 예상 부분입체이성질체를 순수한 고체 화합물로서 수득하였다.
일반적 절차 D
단계 1: 질소 하에 -80℃에서 디에틸 에테르 (10mL/mmol) 중 4-니트로페놀 (29.36mmol) 및 옥시염화인 (14.68mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (29.36mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, DCM (10mL/mmol) 및 적절한 L-알라닌 에스테르 히드로클로라이드 (14.68mmol)를 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 트리에틸아민 (29.36mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (PE/Et2O: 0에서 50%)에 의해 정제하여 예상 중간체 9를 수득하였다.
단계 2: THF (7mL/mmol) 중 화합물 1a (1.55mmol)의 용액에 아세토니트릴 (12mL/mmol) 중 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (3.71mmol)의 용액에 이어서 DCM (12mL/mmol) 중 적절한 화합물 9 (1.86mmol)의 용액을 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 탐폰 포스페이트 pH=7 상에서 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올: 0에서 10%)에 의해 정제하여 목적 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이 혼합물을 MS-정제용 HPLC에 의해 정제하여 순수한 부분입체이성질체를 수득하였다.
화합물 10 및 11
(2종의 부분입체이성질체)
에틸 (2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)-7-플루오로-2-옥소-4a,6,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일]아미노]프로파노에이트
Figure pct00608
화합물 10 및 11을 반응식 3 및 일반적 절차 D에 따라 화합물 1a로부터 합성하였다.
화합물 21
[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메톡시-N-벤질-포스폰아미드산
Figure pct00609
화합물 21을 반응식 6 및 하기 일반적 절차에 따라 합성하였다:
0℃에서 피리딘 (12mL/mmol) 중 2'OCBz 플루다라빈 (3.38mmol) 및 2-(2,2-디메틸-3-트리틸옥시프로파노일)-술파닐에톡시포스핀산 (5.08mmol)의 용액에 피발로일 클로라이드 (6.77mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 1M 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 예상 중간체 17을 수득하였다.
사염화탄소 (20mL/mmol) 및 DCM (15mL/mmol) 중 화합물 17 (1.1mmol)의 용액에 실온에서 벤질아민 (5.5mmol) 및 트리에틸아민 (6.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올)에 의해 정제하여 예상 중간체 18을 수득하였다.
DCM (30mL/mmol) 중 화합물 18 (0.49mmol)의 용액에 질소 하에 트리플루오로아세트산 (7.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올: 0에서 20%)에 이어서 MS-정제용 HPLC에 의해 정제하여 부분입체이성질체 19의 혼합물을 수득하였다.
EtOH (5mL/mmol) 중 화합물 19의 용액에 팔라듐 블랙을 질소 하에 첨가하였다. N2/진공 및 진공/H2를 수회 플러싱한 후, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 예상 중간체 20을 수득하였다.
화합물 20 (0.35mmol)을 메탄올 중 7N 암모니아 용액 (50mL/mmol) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, RP-18 크로마토그래피 (H2O+TEAB/CH3CN)에 의해 정제하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다.
화합물 24a
(2종의 부분입체이성질체)
4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(벤질아미노)-[(3-메틸-2-니트로-이미다졸-4-일)메톡시]포스포릴]옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]피리미딘-2-온
Figure pct00610
화합물 24a를 반응식 7 및 일반적 절차 A에 따라 화합물 22a로부터 시약 B1 및 B2를 사용하여 합성하였다.
화합물 24a: (부분입체이성질체 1): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 7.54 (d, J=7.51Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.01 (brs, 1H), 6.09 (d, J=3.69Hz, 1H), 5.80 (dt, J=12.73Hz 및 7.20Hz, 1H), 5.64 (d, J=7.51Hz, 1H), 5.59-5.53 (m, 2H), 5.05 (dd, J=13.26Hz 및 7.79Hz, 1H), 5.00 (dd, J=13.26Hz 및 7.34Hz, 1H), 4.14-3.88 (m, 7H), 3.86 (s, 3H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 10.27 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 550.1 (MH-).
화합물 24a: (부분입체이성질체 2): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 7.59 (d, J=7.43Hz, 1H), 7.323-7.29 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.01 (brs, 1H), 6.10 (d, J=3.74Hz, 1H), 5.80 (dt, J=12.55Hz 및 7.14Hz, 1H), 5.63 (d, J=7.43Hz, 1H), 5.58-5.56 (m, 2H), 5.05 (dd, J=13.24Hz 및 7.83Hz, 1H), 4.99 (dd, J=13.24Hz 및 7.31Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 5H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 10.19 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 552.1 (MH+).
화합물 24b
[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸 비스[(2-니트로티아졸-5-일)메틸] 포스페이트
Figure pct00611
화합물 24b를 반응식 7 및 일반적 절차 B에 따라 화합물 22a로부터 시약 B3을 사용하여 합성하였다.
화합물 24b: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 8.07 (s, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.56 (d, J=7.46Hz, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.01 (brs, 1H), 6.11 (d, J=3.48Hz, 1H), 5.64-5.58 (m, 3H), 5.47-5.40 (m, 4H), 4.32-4.21 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) -1.37 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 608.0 (MH+).
화합물 24c
(부분입체이성질체 64/36의 혼합물)
[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸 (3-메틸-2-니트로-이미다졸-4-일)메틸 (2-니트로티아졸-5-일)메틸 포스페이트
Figure pct00612
화합물 24c를 반응식 7 및 일반적 절차 A에 따라 화합물 22a로부터 시약 B2 및 B3을 사용하여 합성하였다.
화합물 24c: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 8.06 (s, 0.64H), 8.04 (s, 0.36H), 7.57 (d, J=7.49Hz, 0.64H), 7.56 (d, J=7.49Hz, 0.36H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 6.10 (d, J=3.48Hz, 1H), 5.65-5.57 (m, 3H), 5.44-5.37 (m, 2H), 5.28-5.21 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.98-3.83 (m, 6H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) -1.43 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 605.2 (MH+).
화합물 24d
(2종의 부분입체이성질체)
4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(벤질아미노)-[(5-니트로-2-티에닐)메톡시]포스포릴]옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]피리미딘-2-온
Figure pct00613
화합물 24d를 반응식 7 및 일반적 절차 A에 따라 화합물 22b로부터 시약 B1 및 B5를 사용하여 제조하였다.
화합물 24d: (부분입체이성질체 1): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 8.02 (d, J=4.21Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.49Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.19 (d, J=4.21Hz, 1H), 7.10 (brs, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.09 (d, J=3.69Hz, 1H), 5.85 (dt, J=12.62Hz 및 7.13Hz, 1H), 5.62 (d, J=7.50Hz, 1H), 5.58-5.53 (m, 2H), 5.17 (dd, J=13.81Hz 및 8.51Hz, 1H), 5.11 (dd, J=13.81Hz 및 8.51Hz, 1H), 4.15-3.87 (m, 7H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 10.37 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 554.2 (MH+).
화합물 24d: (부분입체이성질체 2): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 8.01 (d, J=4.20Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.49Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.18 (d, J=4.18Hz, 1H), 7.09 (brs, 1H), 7.00 (brs, 1H), 6.10 (d, J=3.66Hz, 1H), 5.89-5.82 (m, 1H), 5.61 (d, J=7.51Hz, 1H), 5.57-5.55 (m, 2H), 5.17 (dd, J=13.90Hz 및 8.62Hz, 1H), 5.11 (dd, J=13.90Hz 및 8.43Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.07-3.92 m, 5H), 3.89-3.88 (m, 1H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 10.28 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 554.2 (MH+).
화합물 24e
[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸 비스[(5-니트로-2-푸릴)메틸] 포스페이트
Figure pct00614
화합물 24e를 반응식 7 및 일반적 절차 B에 따라 화합물 22a로부터 시약 B4를 사용하여 합성하였다.
화합물 24e: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 7.65 (d, J=3.77Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.77Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.48Hz, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 6.97 (d, J=3.77Hz, 1H), 6.94 (d, J=3.77Hz, 1H), 6.09 (d, J=3.48Hz, 1H), 5.63 (d, J=7.48Hz, 1H), 5.60 (d, J=3.92Hz, 1H), 5.58 (d, J=4.82Hz, 1H), 5.21-5.14 (m, 4H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 1H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) -1.27 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 574.2 (MH+).
화합물 24f
(2종의 부분입체이성질체)
벤질 (2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메톡시-[(5-니트로-2-티에닐)메톡시]포스포릴]아미노]프로파노에이트
Figure pct00615
화합물 24f를 반응식 9 및 일반적 절차 A 단계 1에 따라 화합물 22c로부터 시약 B6 및 B5를 사용하여 합성하였다. 이 경우에, 옥시염화인의 첨가에 이어서 양성자 스폰지를 첨가하였다. 단계 2를 일반적 절차 C의 단계 2에 따라 수행하였다.
화합물 24f: (부분입체이성질체 1): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 8.03 (d, J=4.21Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.41Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.21 (d, J=4.21Hz, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 6.08 (d, J=3.69Hz, 1H), 5.90 (dd, J=9.96Hz 및 12.07Hz, 1H), 5.64 (d, J=7.41Hz, 1H), 5.58-5.54 (m, 2H), 5.20-5.15 (m, 2H), 5.15-5.07 (m, 2H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.99-3.80 (m, 4H), 1.31 (d, J=7.17Hz, 3H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 8.57 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 626.2 (MH+).
화합물 24f: (부분입체이성질체 2): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 8.02 (d, J=4.21Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.41Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.19 (d, J=4.21Hz, 1H), 7.10 (brs, 1H), 7.01 (brs, 1H), 6.10 (d, J=3.69Hz, 1H), 5.95 (dd, J=10.15Hz 및 12.64Hz, 1H), 5.61 (d, J=7.41Hz, 1H), 5.59-5.55 (m, 2H), 5.20-5.06 (m, 4H), 4.19-4.03 (m, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 1.31 (d, J=7.17Hz, 3H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 8.16 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 626.2 (MH+).
화합물 25
(2종의 부분입체이성질체)
4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(벤질아미노)-[(5-니트로-2-푸릴)메톡시]포스포릴]옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]피리미딘-2-온
Figure pct00616
화합물 25를 반응식 8 및 일반적 절차 C에 따라 시약 C1을 사용하여 합성하였다.
화합물 25: (부분입체이성질체 1): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 7.66 (d, J=3.74Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.40Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.11 (brs, 1H), 7.03 (brs, 1H), 6.88 (d, J=3.74Hz, 1H), 6.09 (d, J=3.69Hz, 1H), 5.81(dt, J=12.52Hz 및 7.15Hz, 1H), 5.63 (d, J=7.40Hz, 1H), 5.58-5.56 (m, 2H), 5.04-4.94 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 4.02-3.88 (m, 5H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 10.49 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 538 (MH+).
화합물 25: (부분입체이성질체 2): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 7.65 (d, J=3.78Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.43Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10 (brs, 1H), 7.02 (brs, 1H), 6.87 (d, J=3.78Hz, 1H), 6.09 (d, J=3.65Hz, 1H), 5.82(dt, J=12.45Hz 및 7.17Hz, 1H), 5.63 (d, J=7.43Hz, 1H), 5.58-5.56 (m, 2H), 5.04-4.93 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.06-3.91 (m, 5H), 3.89-3.87 (m, 1H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 10.39 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 538 (MH+).
화합물 26:
(2종의 부분입체이성질체)
벤질 (2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)-7-플루오로-2-옥소-4a,6,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일]아미노]프로파노에이트
Figure pct00617
화합물 26을 반응식 3 및 하기 절차 D에 따라 화합물 1a로부터 합성하였다.
화합물 26a (부분입체이성질체 1): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 8.35 (d, J=1.43Hz, 1H), 7.97 (brs, 2H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.60 (dd, J=5.14Hz 및 6.61Hz, 1H), 6.14 (dd, J=10.15Hz 및 13.40Hz, 1H), 5.80 (td, J=55.34Hz 및 7.34Hz, 1H), 5.39-5.26 (m, 1H), 5.18 (d, J=12.62Hz, 1H), 5.14 (d, J=12.62Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 1.37 (d, J=7.15Hz, 3H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 2.75 (s, 1P); 19F NMR (DMSO-d6, 376MHz) δ (ppm) -199.64 (s, 1F); MS (ESI) m/z = 527.0 (MH+).
화합물 26a (부분입체이성질체 2): 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 8.55 (d, J=1.41Hz, 1H), 7.95 (brs, 2H), 7.40-7.34 (m, 5H), 6.60-6.57 (m, 1H), 6.30 (dd, J=13.69Hz 및 9.94Hz, 1H), 5.75 (td, J=55.52Hz 및 7.13Hz, 1H), 5.48-5.39 (m, 1H), 5.19-5.12 (m, 2H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 1.37 (d, J=7.10Hz, 3H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 4.82 (s, 1P); 19F NMR (DMSO-d6, 376MHz) δ (ppm) -199.46 (s, 1F); MS (ESI) m/z = 527.0 (MH+).
화합물 28a 및 28b
(2종의 부분입체이성질체)
에틸 (2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-옥소-4a,6,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일]아미노]프로파노에이트
Figure pct00618
화합물 28을 반응식 3bis 및 절차 D에 따라 2'OCBz-플루다라빈으로부터 합성하였다. 이 경우에, 에탄올 중 H2, Pd/C 5%를 사용하는 탈보호의 추가 단계를 사용하여 2종의 예상 부분입체이성질체를 수득하였다.
화합물 28a (부분입체이성질체 1): 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 3.01 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 447 (MH+).
화합물 28b (부분입체이성질체 2): 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 4.97 (s, 1P); MS (ESI) m/z = 447 (MH+).
화합물 29
(부분입체이성질체의 혼합물)
메틸 (2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메톡시-(2-메톡시-2-옥소-에톡시)포스포릴]아미노]-4-메틸-펜타노에이트
Figure pct00619
화합물 29를 반응식 10 및 하기 절차에 따라 합성하였다.
0℃에서 THF (10mL/mmol) 중 2'OCBz-플루다라빈 (1.19mmol)의 용액에 THF 중 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (3.70mmol), 1M의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. THF (10mL/mmol) 중 적절한 시약 D1 (1.31mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NH4Cl, 물 및 염수의 포화 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/에탄올 또는 DCM/메탄올)에 의해 정제하여 예상 중간체를 수득하였다;
EtOH (5mL/mmol) 중 이 중간체 (0.07mmol)의 용액에 팔라듐 블랙 (0.28mmol)을 질소 하에 첨가하였다. N2/진공 및 진공/H2를 수회 플러싱하고, 반응 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DCM/펜탄 혼합물로 연화처리한 다음, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/메탄올: 0에서 5%)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서의 목적 화합물을 고체로서 수득하였다.
화합물 29: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ (ppm) 8.13 (s, 0.4H), 8.11 (s, 0.6H), 7.83 (brs, 2H), 6.18-6.16 (m, 1H), 5.78-5.65 (m, 2H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.26-4.09 (m, 4H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.68 (s, 1.8H), 3.66 (s, 1.2H), 3.62 (s, 1.2H), 3.60 (s, 1.8H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.52-1.22 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 6H); 31P NMR (DMSO-d6, 162MHz) δ (ppm) 8.68 (s, 0.6P), 8.51 (s, 0.4P); 19F NMR (DMSO-d6, 376MHz) δ (ppm) -52.38 (m, 1F); MS (ESI) m/z = 565 (MH+).
본원에 제공된 화합물의 특징화 데이터는 표 1에 기재된다:
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00626
Figure pct00627
유사한 절차를 사용하여, 하기 추가의 화합물을 또한 제조하였다.
Figure pct00628
Figure pct00629
유사한 절차를 사용하여, 하기 추가의 화합물을 또한 제조하였다:
Figure pct00630
Figure pct00631
제약 조성물 및 투여 방법
다양한 치료제의 유도체는 관련 기술분야에서 이용가능한 방법 및 본원에 개시된 것들을 사용하여 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 포스페이트 유도체로 유도체화될 수 있는 치료제는, 포스페이트 모이어티의 부착을 위한 반응성 기를 포함하거나 포함하도록 유도체화된 바 있는 임의의 항암제, 예컨대 비제한적으로 뉴클레오시드 및 비-시클릭 뉴클레오시드를 포함한 뉴클레오시드 유사체를 포함한다. 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것은 적절한 제약 조성물로 제공되고 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원에 제공된 방법은 단독으로 또는 1종 이상의 상용성이고 제약상 허용되는 담체, 예컨대 부형제, 희석제 또는 아주반트와의, 또는 또 다른 항암제와의 조합 형태로 사용되는, 적절한 경우에 염 형태인, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물을 포함한 본원에 기재된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포괄한다.
특정 실시양태에서, 제2 작용제는 본원에 제공된 화합물과 함께 제제화되거나 포장될 수 있다. 물론, 제2 작용제는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 판단에 따라 이러한 공동-제제화가 어느 하나의 작용제의 활성 또는 투여 방법을 방해하지 않는 경우에만 본원에 제공된 화합물과 함께 제제화될 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 작용제는 개별적으로 제제화된다. 이들은 관련 기술분야의 진료의의 편의를 위해 함께 포장되거나 또는 개별적으로 포장될 수 있다.
임상 실시에서, 본원에 제공된 활성제는 임의의 통상적인 경로, 특히 경구로, 비경구로, 직장으로 또는 흡입에 의해 (예를 들어 에어로졸 형태로) 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 경구로 투여된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 정제, 환제, 경질 젤라틴 캡슐, 분말 또는 과립이 사용될 수 있다. 이들 조성물에서, 활성 생성물은 1종 이상의 불활성 희석제 또는 아주반트, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합된다.
이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들어 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 제어 방출에 의도된 코팅을 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물로서, 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 액체 파라핀을 함유하는, 제약상 허용되는 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르인 용액이 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 희석제 이외의 물질, 예를 들어 습윤제, 감미제 또는 향미제 제품을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 조성물은 에멀젼 또는 멸균 용액일 수 있다. 용매 또는 비히클로서, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 또는 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트가 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 아주반트, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 멸균은 여러 방식으로, 예를 들어 세균학적 필터를 사용하여, 방사선에 의해 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이는 또한 사용 시에 멸균수 또는 임의의 다른 주사가능한 멸균 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은 활성 성분에 더하여 부형제, 예컨대 코코아 버터, 반합성 글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 좌제 또는 직장 캡슐이다.
조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸 형태로 사용하기 위해, 조성물은 안정한 멸균 용액 또는 비발열성 멸균수, 염수 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 비히클 중에 사용 시에 용해되는 고체 조성물일 수 있다. 직접 흡입되도록 의도된 건조 에어로졸 형태로 사용하기 위해, 활성 성분을 미분시키고, 수용성 고체 희석제 또는 비히클, 예를 들어 덱스트란, 만니톨 또는 락토스와 조합한다.
한 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물은 제약 조성물 또는 단일 단위 투여 형태이다. 본원에 제공된 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 예방 또는 치료 유효량의 1종 이상의 예방제 또는 치료제 (예를 들어, 본원에 제공된 화합물, 또는 다른 예방제 또는 치료제) 및 전형적으로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 구체적 실시양태 및 본 문맥에서, 용어 "제약상 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인지되는 약전에 동물, 보다 특히 인간에 사용하는 것으로 열거되어 있음을 의미한다. 용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 아주반트 (예를 들어, 프로인트(Freund) 아주반트 (완전 및 불완전)), 부형제 또는 비히클을 포함한다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물 및 오일, 예를 들어 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것들, 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등일 수 있다. 물은 제약 조성물이 정맥내로 투여되는 경우에 담체로서 사용될 수 있다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사액을 위한 액체 담체로 이용될 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin]에 기재되어 있다.
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 벼, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 특정한 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태 내로 혼입시키기에 적합한지의 여부는 투여 형태가 대상체에게 투여되는 방식 및 투여 형태 내의 특정 활성 성분을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 인자에 따라 달라진다. 목적하는 경우에, 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 또한 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본원에 제공된 락토스 무함유 조성물은, 관련 기술 분야에 널리 공지되어 있으며 예를 들어 미국 약전 (USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 열거되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스 무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 상용성이고 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 예시적인 락토스 무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비 젤라틴화 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 본원에 추가로 포괄된다. 예를 들어, 물의 첨가 (예를 들어, 5%)는 제약 기술분야에서 시간 경과에 따른 제제의 보관 수명 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 광범위하게 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운송 및 사용 동안 수분 및/또는 습기를 통상적으로 접하게 되기 때문에 제제에 대한 물의 효과는 매우 유의할 수 있다.
본원에 제공된 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 적어도 1종의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 제조, 포장 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에 무수일 수 있다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 그가 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 예방하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장될 수 있다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 추가로 제공된다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 화합물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 지속-방출 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제제는 표준 담체 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 소듐 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물 및 투여 형태는 예방 또는 치료 유효량의 예방제 또는 치료제를, 특정 실시양태에서 정제된 형태로, 대상체에게의 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기에 적합한 양의 담체와 함께 함유할 것이다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 멸균되고, 대상체, 예를 들어, 동물 대상체, 예컨대 포유동물 대상체, 예를 들어, 인간 대상체에 대한 투여에 적합한 형태이다.
제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로와 상용성이도록 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 피하, 경구, 협측, 설하, 흡입, 비강내, 경피, 국소, 경점막, 종양내, 활막내 및 직장 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 조성물은 인간에의 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비강내 또는 국소 투여에 적합화된 제약 조성물로서 상용 절차에 따라 제제화된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 인간에 대한 피하 투여를 위해 상용 절차에 따라 제제화된다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 조성물은 멸균 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 필요한 경우에, 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위에서 통증을 완화하기 위한 국부 마취제를 포함할 수 있다.
투여 형태의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카쉐; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 연고; 습포제 (찜질제); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 플라스터; 용액; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함한, 대상체에 대한 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여 형태; 대상체에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태; 및 재구성되어 대상체에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체).
본원에 제공된 투여 형태의 조성, 형상 및 유형은 전형적으로 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 바이러스 감염의 초기 치료에 사용되는 투여 형태는 그것이 포함하는 활성 성분 중 1종 이상을 동일한 감염의 유지 치료에 사용되는 투여 형태보다 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 그것이 포함하는 활성 성분 중 1종 이상을 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용되는 경구 투여 형태보다 적은 양으로 함유할 수 있다. 본원에 포괄된 구체적 투여 형태가 서로 달라질 수 있는 이들 및 다른 방식은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)]을 참조한다.
일반적으로, 조성물의 성분은 단위 투여 형태로, 예를 들어, 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 사쉐와 같은 기밀 용기 내에 건조 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서, 개별적으로 또는 함께 혼합되어 공급된다. 조성물이 주입에 의해 투여되는 경우에 이는 멸균 제약 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우에 투여 전에 성분이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
전형적인 투여 형태는 아침에 단일 1회-1일 용량으로서 또는 음식과 함께 섭취하는 하루에 걸친 분할 용량으로서 1일에 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 범위 내의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정한 투여 형태는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250, 500, 또는 1000 mg의 활성 화합물을 가질 수 있다.
경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 독립된 투여 형태, 예컨대, 비제한적으로, 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예를 들어, 향미 시럽)로서 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 경구 투여 형태는 고체이며, 상기 섹션에 상세히 기재된 바와 같이 무수의 성분들을 사용하여 무수 조건 하에 제조된다. 그러나, 본원에 제공된 조성물의 범주는 무수, 고체 경구 투여 형태를 넘어 확장된다. 따라서, 추가의 형태가 본원에 기재된다.
전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라, 활성 성분(들)을 적어도 1종의 부형제와의 친밀한 혼합물로 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 대해 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내고, 이러한 경우에 고체 부형제가 이용된다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우에 생성물을 목적하는 형태로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 부형제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여 형태로 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비 젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 2208, 2906, 2910호), 미세결정질 셀룰로스, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비 젤라틴화 전분 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물에서의 결합제 또는 충전제는 전형적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태는 아비셀(AVICEL) PH 101, AVICEL PH 103 AVICEL RC 581, AVICEL PH 105 (펜실베니아주, 마르쿠스 훅 소재의 FMC 코포레이션(FMC Corporation), 아메리칸 비스코스 디비젼(American Viscose Division), 아비셀 세일즈(Avicel Sales)로부터 입수가능함)로서 판매되는 물질 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적 결합제는 아비셀 RC 581로서 판매되는 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀 PH 103™ 및 스타치(Starch) 1500 LM을 포함한다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해 조성물에 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장 시에 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 함유하는 것은 목적하는 속도 또는 목적하는 조건 하에 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시킬 정도로 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 고체 경구 투여 형태를 형성해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이를 용이하게 분간할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 특히 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 분해제는 아가 아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 예비 젤라틴화 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 고무, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제는, 예를 들어, 실로이드 실리카 겔 (메릴랜드주 볼티모어의 더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.)에 의해 제조된 에어로실(AEROSIL) 200), 합성 실리카의 응고 에어로졸 (텍사스주 플라노의 데구사 캄파니(Degussa Co.)에 의해 시판됨), 캡 오 실(CAB O SIL) (매사추세츠주 보스턴의 캐보트 캄파니(Cabot Co.)에 의해 판매되는 발열성 이산화규소 제품) 및 그의 혼합물을 포함한다. 조금이라도 사용되는 경우에 윤활제는 전형적으로 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
지연 방출 투여 형태
활성 성분 예컨대 본원에 제공된 화합물은 제어 방출 수단에 의해 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예는 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 및 6,699,500에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며; 상기 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 투여 형태는 다양한 비율로 목적하는 방출 프로파일을 제공하기 위해, 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로구체 또는 그의 조합을 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 포함한, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 제어 방출 제제는, 본원에 제공된 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서 본원에 포괄된 것들은 비제한적으로 제어 방출용에 적합화되어 있는 적합한 단일 단위 투여 형태, 예컨대, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 젤캡, 및 캐플릿과 같이 경구 투여이다.
모든 제어 방출 제약 제품은 그의 비제어 대응물에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선시킨다는 공통적인 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서의 최적으로 설계된 제어 방출 제제의 사용은 최소량의 시간 내에 상태를 치유 또는 제어하기 위해 최소의 약물 물질을 이용하는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 이점은 약물 활성의 연장, 투여 빈도의 감소 및 증가된 대상체 순응도를 포함한다. 또한, 제어 방출 제제는 작용의 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈액 수준에 영향을 미치는데 사용될 수 있고, 따라서 부작용 (예를 들어, 유해 효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어 방출 제제는 초기에는 목적하는 치료 효과를 신속하게 생성하는 양의 약물 (활성 성분)을 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 이 수준의 치료적 또는 예방적 효과를 유지하기 위한 다른 양의 약물을 점차적으로 계속해서 방출하도록 설계된다. 신체 내에서 약물의 이 일정한 수준을 유지하기 위해, 약물은 신체로부터 대사 및 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약물은 정맥내 주입, 이식형 삼투 펌프, 경피 패치, 리포솜 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참조). 또 다른 실시양태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템이 숙련된 진료의에 의해 결정된 대상체의 적절한 부위에 위치되는데, 즉 따라서 단지 전신 용량의 일부만이 요구될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 다른 제어 방출 시스템은 랑거(Langer)에 의한 검토에서 논의된다 (Science 249:1527-1533 (1990)). 활성 성분은 체액에 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스, 예를 들어 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교 폴리비닐알콜 및 가교된 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 중에 분산될 수 있다. 이어서, 활성 성분은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물 중 활성 성분의 백분율은 구체적인 그의 성질, 뿐만 아니라 대상체의 필요에 매우 의존성이다.
비경구 투여 형태
한 실시양태에서, 비경구 투여 형태가 제공된다. 비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 그의 투여는 전형적으로 오염물에 대한 대상체의 자연 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 전형적으로 멸균되거나 또는 대상체에 대한 투여 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 즉석 주사용 용액, 주사를 위해 제약상 허용되는 비히클 중에 용해 또는 현탁시킬 준비가 된 건조 제품, 즉석 주사용 현탁액 및 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 적합한 비히클의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 주사용수 USP; 수성 비히클 예컨대, 비제한적으로, 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사 및 락테이트화 링거 주사; 수혼화성 비히클 예컨대, 비제한적으로, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클 예컨대 비제한적으로, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트.
본원에 개시된 활성 성분 중 1종 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 비경구 투여 형태 내로 혼입될 수 있다.
경피, 국소 & 점막 투여 형태
경피, 국소 및 점막 투여 형태가 또한 제공된다. 경피, 국소 및 점막 투여 형태는 안과용 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내 점막 조직을 치료하는데 적합한 투여 형태는 구강세정제로서 또는 경구 겔로서 제제화될 수 있다. 추가로, 경피 투여 형태는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치를 포함하며, 이는 피부에 적용시켜 목적하는 양의 활성 성분의 침투를 허용하는 특정 기간 동안 지닐 수 있다.
본원에 포괄된 경피, 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정한 조직에 따라 달라진다. 이러한 사실을 고려할 때, 전형적인 부형제는 비독성이고 제약상 허용되는, 로션, 팅크제, 크림, 에멀젼, 겔 또는 연고를 형성하는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄 -1,3- 디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 보습제 또는 함습제가 또한 원하는 경우에 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 & 2000)]을 참조한다.
치료할 구체적 조직에 따라, 제공된 활성 성분을 사용한 치료 전에, 그와 함께 또는 그 후에 추가의 성분이 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 증진제는 활성 성분을 조직으로 전달하는 것을 보조하는데 사용될 수 있다. 적합한 침투 증진제는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 아세톤; 다양한 알콜 예컨대 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴; 알킬 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급 (포비돈(Povidone), 폴리비돈(Polyvidone)); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스테르 예컨대 트윈(Tween) 80 (폴리소르베이트 80) 및 스팬(Span) 60 (소르비탄 모노스테아레이트).
제약 조성물 또는 투여 형태의 pH 또는 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH는 또한 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 장성이 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물이 또한 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가되어 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 유리하게 변경시킴으로써 전달을 개선시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 및 전달 증진제 또는 침투 증진제로서의 역할을 할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물이 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정하기 위해 사용될 수 있다.
사용 방법
한 실시양태에서, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 증식성 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 100 mg/kg/일, 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.1 내지 약 40 mg/kg/일, 약 0.1 내지 약 30 mg/kg/일, 약 0.1 내지 약 25 mg/kg/일, 약 0.1 내지 약 20 mg/kg/일, 약 0.1 내지 약 15 mg/kg/일, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일 또는 약 0.1 내지 약 5 mg/kg/일 범위이다. 한 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 100 mg/kg/일의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 40 mg/kg/일의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 30 mg/kg/일의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 25 mg/kg/일의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 20 mg/kg/일의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 15 mg/kg/일의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 내지 약 5 mg/kg/일의 범위이다.
투여된 용량은 또한 mg/kg/일 이외의 단위로 표현될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 비경구 투여에 대한 용량은 mg/m2/일로서 표현될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 주어진 대상체의 신장 또는 체중 중 어느 하나 또는 둘 다에 대해 용량을 mg/kg/일로부터 mg/m2/일로 어떻게 전환시키는지를 용이하게 알고 있을 것이다 (www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm 참조). 예를 들어, 65 kg 인간에 대한 1 mg/m2/일의 용량은 38 mg/kg/일과 대략 동등하다.
특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
한 실시양태는 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 다형체 형태이다.
특정 실시양태에서, 증식성 질환은 암종, 예컨대, 비제한적으로, Kit-매개 암종, 선암종, 편평 세포 암종, 선편평상피 암종, 기형암종, 두경부암, 뇌암, 두개내 암종, 교모세포종 (PDGFR-매개 교모세포종 포함), 다형성 교모세포종 (PDGFR-매개 다형성 교모세포종 포함), 신경모세포종, 후두의 암, 다발성 내분비 신생물 2A 및 2B (MENS 2A 및 MENS 2B) (RET-매개 MENS 포함), 갑상선암 (산발성 및 가족성 수질성 갑상선 암종 포함), 유두상 갑상선 암종, 부갑상선 암종 (임의의 RET-매개 갑상선 암종 포함), 여포성 갑상선암, 역형성 갑상선암, 기관지 카르시노이드, 귀리 세포 암종, 폐암, 소세포 폐암 (FLT3 및/또는 Kit-매개 소세포 폐암 포함), 비소세포 폐암, 위암/위의 암, 위장암, 위장 기질 종양 (GIST) (Kit-매개 GIST 및 PDGFR α-매개 GIST 포함), 결장암, 결장직장암, 췌장암, 도세포 암종, 간의 암/간암, 간에 대한 전이, 방광암, 신세포암 (PDGFR-매개 신세포암 포함), 비뇨생식관의 암, 난소암 (Kit-매개 및/또는 PDGFR-매개 난소암 포함), 자궁내막암 (CSF-1R-매개 자궁내막암 포함), 자궁경부암, 유방암 (FLT3-매개 및/또는 PDGFR-매개 유방암 포함), 전립선암 (Kit-매개 전립선암 포함), 배세포 종양 (Kit-매개 배세포 종양 포함), 정상피종 (Kit-매개 정상피종 포함), 미분화배세포종 (Kit-매개 미분화배세포종 포함), 흑색종 (PDGFR-매개 흑색종 포함), 골에 대한 전이 (CSF-1R-매개 골 전이 포함), 전이성 종양 (VEGFR-매개 종양 포함), 기질 종양, 신경내분비 종양, 종양 혈관신생 (VEGFR-매개 종양 혈관신생 포함) 및 혼합 중배엽 종양이다.
특정 실시양태에서, 증식성 질환은 육종, 예컨대, 비제한적으로, PDGFR-매개 육종, 골육종, 골원성 육종, 골암, 신경교종 (PDGFR-매개 및/또는 CSF-1R-매개 신경교종 포함), 성상세포종, 혈관 종양 (VEGFR-매개 혈관 종양 포함), 카포시 육종, 암육종, 혈관육종 (VEGFR3-매개 혈관육종 포함) 및 림프관육종 (VEGFR3-매개 림프관육종 포함)이다.
특정 실시양태에서, 증식성 질환은 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질환은 재발성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질환은 불응성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질환은 약물-내성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질환은 다중약물-내성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질환은 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질환은 이마티닙-내성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질환은 다사티닙-내성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질환은 닐로티닙-내성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질환은 보수티닙-내성 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 증식성 질환은 시타라빈-내성 혈액 악성종양이다.
특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 골수종, 백혈병, 골수증식성 질환, 급성 골수성 백혈병 (AML) (FLT3 매개 및/또는 KIT-매개 및/또는 CSF1R-매개 급성 골수성 백혈병 포함), 만성 골수성 백혈병 (CML) (FLT3-매개 및/또는 PDGFR-매개 만성 골수성 백혈병 포함), 골수이형성 백혈병 (FLT3-매개 골수이형성 백혈병 포함), 골수이형성 증후군 (FLT3 매개 및/또는 Kit-매개 골수이형성 증후군 포함), 특발성 과다호산구성 증후군 (HES) (PDGFR-매개 HES 포함), 만성 호산구성 백혈병 (CEL) (PDGFR-매개 CEL 포함), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 비만 세포 백혈병 (Kit-매개 비만 세포 백혈병 포함), 또는 전신 비만세포증 (Kit-매개 전신 비만세포증 포함)이다.
특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 림프종, 림프증식성 질환, 급성 림프모구성 백혈병 ALL, B-세포 급성 림프모구성 백혈병, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 자연 킬러 (NK) 세포 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 또는 자연 킬러 (NK) 세포 림프종이다.
한 실시양태에서, 혈액 악성종양은 골수이형성 증후군 (MDS)이다.
특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 랑게르한스 세포 조직구증 (CSF-1R-매개 및/또는 FLT3-매개 랑게르한스 세포 조직구증 포함), 비만 세포 종양, 또는 비만세포증이다.
특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 재발성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 불응성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 약물-내성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 다중약물-내성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 이마티닙-내성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 다사티닙-내성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 닐로티닙-내성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 보수티닙-내성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 혈액 악성종양은 시타라빈-내성 백혈병이다.
특정 실시양태에서, 백혈병은 급성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 재발성 급성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 불응성 급성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 약물-내성 급성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 다중약물-내성 급성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 급성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 이마티닙-내성 급성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 다사티닙-내성 급성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 닐로티닙-내성 급성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 보수티닙-내성 급성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 시타라빈-내성 급성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 유전성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 유전성 백혈병은 중증 선천성 호중구감소증 (SCN)이다. 특정 실시양태에서, 유전성 백혈병은 급성 골수성 백혈병 (FDP/AML)을 갖는 가족성 혈소판 장애이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 LEF1에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 LEF1에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 GSK3에 의해 유발된다.
특정 실시양태에서, 백혈병은 ALL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 재발성 ALL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 불응성 ALL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 약물-내성 ALL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 다중약물-내성 ALL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 ALL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 이마티닙-내성 ALL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 다사티닙-내성 ALL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 닐로티닙-내성 ALL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 보수티닙-내성 ALL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 시타라빈-내성 ALL이다.
한 실시양태에서, ALL은 골수의 모세포 (B-세포), 흉선 (T-세포), 또는 림프절에서 유래되는 백혈병이다. ALL은 프랑스-미국-영국 (FAB) 형태학적 분류 반응식에 따라 L1 - 성숙-외관 림프모구 (T-세포 또는 전-B-세포), L2 - 미성숙 및 다형성 (다양하게 형상을 갖춘) 림프모구 (T-세포 또는 전-B-세포), 및 L3 - 림프모구 (B-세포; 버킷 세포)로서 카테고리화된다. 또 다른 실시양태에서, ALL은 골수의 모세포 (B-세포)에서 유래된다. 또 다른 실시양태에서, ALL은 흉선 (T-세포)에서 유래된다. 또 다른 실시양태에서, ALL은 림프절에서 유래된다. 또 다른 실시양태에서, ALL은 성숙-외관 림프모구 (T-세포 또는 전-B-세포)를 특징으로 하는 L1 유형이다. 또 다른 실시양태에서, ALL은 미성숙 및 다형성 (다양하게 형상을 갖춘) 림프모구 (T-세포 또는 전-B-세포)를 특징으로 하는 L2 유형이다. 또 다른 실시양태에서, ALL은 림프모구 (B-세포; 버킷 세포)를 특징으로 하는 L3 유형이다.
특정 실시양태에서, 백혈병은 AML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 재발성 AML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 불응성 AML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 약물-내성 AML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 다중약물-내성 AML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 AML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 이마티닙-내성 AML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 다사티닙-내성 AML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 닐로티닙-내성 AML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 보수티닙-내성 AML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 시타라빈-내성 AML이다. 특정 실시양태에서, AML은 RAS 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에서, RAS 돌연변이는 NRAS, KRAS, 또는 HRAS이다. 특정 실시양태에서, RAS 돌연변이는 NRAS이다. 특정 실시양태에서, RAS 돌연변이는 KRAS이다. 특정 실시양태에서, RAS 돌연변이는 HRAS이다.
특정 실시양태에서, AML은 미분화 AML (M0), 골수모구성 백혈병 (M1), 골수모구성 백혈병 (M2), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6) 또는 거핵모구성 백혈병 (M7)이다. 한 실시양태에서, AML은 미분화 AML (M0)이다. 또 다른 실시양태에서, AML은 골수모구성 백혈병 (M1)이다. 또 다른 실시양태에서, AML은 골수모구성 백혈병 (M2)이다. 또 다른 실시양태에서, AML은 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V])이다. 또 다른 실시양태에서, AML은 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E])이다. 또 다른 실시양태에서, AML은 단핵구성 백혈병 (M5)이다. 또 다른 실시양태에서, AML은 적백혈병 (M6)이다. 또 다른 실시양태에서, AML은 거핵모구성 백혈병 (M7)이다.
특정 실시양태에서, 백혈병은 만성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 재발성 만성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 불응성 만성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 약물-내성 만성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 다중약물-내성 만성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 만성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 이마티닙-내성 만성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 다사티닙-내성 만성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 닐로티닙-내성 만성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 보수티닙-내성 만성 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 시타라빈-내성 만성 백혈병이다.
특정 실시양태에서, 백혈병은 CLL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 재발성 CLL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 불응성 CLL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 약물-내성 CLL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 다중약물-내성 CLL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 CLL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 이마티닙-내성 CLL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 다사티닙-내성 CLL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 닐로티닙-내성 CLL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 보수티닙-내성 CLL이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 시타라빈-내성 CLL이다.
특정 실시양태에서, 백혈병은 CML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 재발성 CML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 불응성 CML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 약물-내성 CML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 다중약물-내성 CML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 CML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 이마티닙-내성 CML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 다사티닙-내성 CML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 닐로티닙-내성 CML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 보수티닙-내성 CML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 시타라빈-내성 CML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 소아 CML이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 1개 이상의 NF-1 돌연변이를 갖는 소아 CML이다.
특정 실시양태에서, 백혈병은 T-세포 백혈병이다. 한 실시양태에서, T-세포 백혈병은 말초 T-세포 백혈병, T-세포 림프모구성 백혈병, 피부 T-세포 백혈병, 및 성인 T-세포 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, T-세포 백혈병은 말초 T-세포 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, T-세포 백혈병은 T-세포 림프모구성 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, T-세포 백혈병은 피부 T-세포 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, T-세포 백혈병은 성인 T-세포 백혈병이다.
특정 실시양태에서, 백혈병은 필라델피아 양성이다. 한 실시양태에서, 필라델피아 양성 백혈병은 필라델피아 양성 AML, 예컨대, 비제한적으로, 미분화 AML (M0), 골수모구성 백혈병 (M1), 골수모구성 백혈병 (M2), 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]), 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]), 단핵구성 백혈병 (M5), 적백혈병 (M6) 또는 거핵모구성 백혈병 (M7)이다. 또 다른 실시양태에서, 필라델피아 양성 백혈병은 필라델피아 양성 ALL이다.
특정 실시양태에서, 증식성 질환은 암, 예컨대, 비제한적으로, 두경부암 (구순, 구강, 구인두, 하인두, 후두, 비인두, 비강, 부비동, 또는 타액선 유래), 폐암 (소세포 폐암 및 비소세포 폐암 포함), 위장관 암 (식도암 포함), 위의 암, 결장직장암, 항문암, 췌장암, 간암, 담낭암, 간외 담관암, 바터 팽대부의 암, 유방암, 부인과 암 (자궁경부의 암 포함), 자궁체의 암, 질암, 외음부암, 난소암, 임신성 영양막 암 신생물, 고환암, 요로 암 (신암 포함), 방광암, 전립선암, 음경암, 요도암, 신경계 종양, 내분비 신생물 (카르시노이드 및 도세포 종양 포함), 크롬친화세포종, 부신 피질 암종, 부갑상선 및 내분비선에 대한 전이이다.
암의 추가의 예는 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 연골육종 (연골 세포에서 발생하는 암), 중간엽-연골육종, 연부 조직 육종 (중배엽 조직 (근육, 건, 혈액 또는 림프를 보유하는 혈관, 관절 및 지방) 중 임의의 것에서 발생할 수 있는 악성 종양 포함), 연부 조직 육종 (폐포 연부 육종 포함), 혈관육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유성 조직구종, 혈관주위세포종, 중간엽종, 슈반세포종, 말초 신경외배엽 종양, 횡문근육종, 활막 육종, 임신성 영양막 종양 (조직이 자궁에서 형성되고 이어서 수정이 암성이된 것인 악성종양), 호지킨 림프종 및 후두암이다.
특정 실시양태에서, 증식성 질환은 비-악성 증식 질환, 예컨대, 비제한적으로, 아테롬성동맥경화증 (PDGFR-매개 아테롬성동맥경화증 포함), 재협착에 이은 혈관 혈관성형술 (PDGFR-매개 재협착 포함) 및 섬유 증식성 장애 (폐쇄성 세기관지염 및 특발성 골수섬유증 포함)이다.
특정 실시양태에서, 증식성 질환은 면역 기능장애, 면역결핍 또는 면역조정과 관련된 염증성 질환 또는 장애, 예컨대, 비제한적으로, 자가면역 질환, 조직 이식 거부, 이식편-대-숙주 질환, 상처 치유, 신장 질환, 다발성 경화증, 갑상선염, 제1형 당뇨병, 사르코이드증, 알레르기성 비염, 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염 (UC) 포함), 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 골다공증, 천식, 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다.
특정 실시양태에서, 증식성 질환은 감염성 질환이다. 특정 실시양태에서, 감염성 질환은 진균 감염이다. 특정 실시양태에서, 감염성 질환은 표재성 진균증 (예를 들어, 전풍)이다. 특정 실시양태에서, 감염성 질환은 피부 진균증 (예를 들어, 표피)이다. 특정 실시양태에서, 감염성 질환은 피하 진균증이다. 특정 실시양태에서, 감염성 질환은 전신 진균증이다.
특정 실시양태에서, 증식성 질환은 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 전골수구성 백혈병, 전-B 세포 백혈병, 림프종, 외투 세포 림프종, 유방암, 췌장암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 흑색종, 신경교종, 간암, 신암, 결장직장암, 횡문근육종, 설암, 위암, 다발성 골수종, 방광암, 갑상선암, 표피양 암종, 폐암, NSC 폐암 또는 대세포 폐암이다.
특정 실시양태에서, 증식성 질환은 성인 T-세포 백혈병, 전골수구성 백혈병, 전-B 세포 백혈병, 림프종, 외투 세포 림프종, 췌장암, 전립선암, 두경부암, 난소암, 흑색종, 신경교종, 간암, 신암, 결장직장암, 횡문근육종, 설암, 위암, 다발성 골수종, 방광암, 갑상선암, 표피양 암종, NSC 폐암 또는 대세포 폐암이다.
특정 실시양태에서, 증식성 질환은 백혈병, 성인 T-세포 백혈병, 전골수구성 백혈병, 전-B 세포 백혈병, 림프종, 외투 세포 림프종, 유방암, 두경부암, 난소암, 결장직장암, 설암, 다발성 골수종 또는 대세포 폐암이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물에 의해 치료될 수 있는 암은 급성 림프모구성 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 부신피질 암종; AIDS-관련 림프종; AIDS-관련 악성종양; 항문암; 성상세포종; 담관암; 방광암; 골암, 골육종/악성 섬유성 조직구종; 뇌간 신경교종; 뇌 종양, 소뇌 성상세포종; 뇌 종양, 뇌 성상세포종/악성 신경교종; 뇌 종양, 상의세포종; 뇌 종양, 수모세포종; 뇌 종양, 천막상 원시 신경외배엽 종양; 뇌 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 유방암; 기관지 선종/카르시노이드; 카르시노이드 종양; 카르시노이드 종양, 위장; 암종, 부신피질; 암종, 도세포; 중추 신경계 림프종, 원발성; 뇌 성상세포종/악성 신경교종; 자궁경부암; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 건초의 투명 세포 육종; 결장암; 결장직장암; 피부 T-세포 림프종; 자궁내막암; 상의세포종; 상피암, 난소; 식도암; 식도암; 종양의 유잉 패밀리; 두개외 배세포 종양; 간외 담관암; 안암, 안내 흑색종; 안암, 망막모세포종; 담낭암; 위의 암 (위암); 위장 카르시노이드 종양; 배세포 종양, 두개외, 소아기; 배세포 종양, 생식선외; 배세포 종양, 난소; 임신성 영양막 종양; 신경교종, 소아기 뇌간; 신경교종, 소아기 시각 경로 및 시상하부; 모발상 세포 백혈병; 두경부암; 간세포 (간) 암; 호지킨 림프종; 하인두암; 시상하부 및 시각 경로 신경교종; 안내 흑색종; 도세포 암종 (내분비 췌장); 카포시 육종; 신장암; 후두암; 백혈병, 급성 림프모구성; 백혈병, 급성 골수성; 백혈병, 만성 림프구성; 백혈병, 만성 골수; 백혈병, 모발상 세포; 구순암 및 구강암; 간암; 폐암, 비-소세포; 폐암, 소세포; 림프모구성 백혈병; 림프종, AIDS-관련; 림프종, 중추 신경계 (원발성); 림프종, 피부 T-세포; 림프종, 호지킨; 임신 동안의 림프종, 호지킨; 림프종, 비-호지킨; 림프종, 원발성 중추 신경계; 마크로글로불린혈증, 발덴스트롬; 남성 유방암; 악성 중피종; 악성 흉선종; 수모세포종, 소아기; 흑색종; 흑색종, 안내; 메르켈 세포 암종; 중피종, 악성; 잠복 원발성을 갖는 전이성 편평 경부암; 다발성 내분비 신생물 증후군, 소아기; 다발성 골수종/형질 세포 신생물; 균상 식육종; 골수이형성 증후군; 골수 백혈병, 만성; 골수성 백혈병; 골수종, 다중; 골수증식성 장애, 만성; 비강 및 부비동암; 비인두암; 신경모세포종; 비-호지킨 림프종; 비소세포 폐암; 구강암; 구강 및 구순암; 구인두암; 골의 골육종/악성 섬유성 조직구종; 난소 상피암; 난소 배세포 종양; 난소 저 악성 잠재 종양; 췌장암; 부비동 및 비강암; 부갑상선암; 음경암; 크롬친화세포종; 송과체 및 천막상 원시 신경외배엽 종양; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐 모세포종; 임신 및 유방 암; 임신 및 호지킨 림프종; 임신 및 비-호지킨 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; 원발성 간암; 전립선암; 직장암; 신세포 (신장) 암; 신우 및 골, 이행 세포암; 망막모세포종; 횡문근육종; 타액선암; 육종, 종양의 유잉 패밀리; 육종, 카포시; 골의 육종 (골육종)/악성 섬유성 조직구종; 육종, 연부 조직; 세자리 증후군; 피부암; 피부암 (흑색종); 피부 암종, 메르켈 세포; 소세포 폐암; 소장암; 연부 조직 육종; 잠복 원발성을 갖는 편평 경부암, 전이성; 위암 (위의 암); 천막상 원시 신경외배엽 종양; T-세포 림프종, 피부; 고환암; 흉선종, 악성; 갑상선암; 신우 및 요관의 이행 세포암; 영양막 종양, 임신성; 요관 및 신우, 이행 세포암; 요도암; 자궁 육종; 질암; 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 외음부암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 및 윌름스 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 돌연변이체 IDH 효소 활성과 잠재적으로 연관된 암은 뇌암, 예컨대 성상세포 종양 (예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 상의하 거대-세포 성상세포종, 미만성 성상세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 성상세포종, 거대 세포 교모세포종, 교모세포종, 속발성 교모세포종, 원발성 성인 교모세포종 및 원발성 소아 교모세포종); 핍지교세포 종양 (예를 들어, 핍지교종, 및 역형성 핍지교종); 핍지교성상세포 종양 (예를 들어, 핍지교성상세포종, 및 역형성 핍지교성상세포종); 상의세포종 (예를 들어, 점액유두 상의세포종 및 역형성 상의세포종); 수모세포종; 원시 신경외배엽 종양, 슈반세포종, 수막종, 비정형 수막종, 역형성 수막종; 및 뇌하수체 선종이다. 또 다른 실시양태에서, 뇌암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종 또는 천막상 원시 신경외배엽 종양 (sPNET)이다.
또 다른 실시양태에서, 돌연변이체 IDH 효소 활성과 잠재적으로 연관된 암은 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수 백혈병 (CML), 골수증식성 신생물 (MPN), MPN후 AML, MDS후 AML, del(5q)-연관 고 위험 MDS 또는 AML, 급성기 만성 골수 백혈병, 혈관면역모세포성 림프종 및 급성 림프모구성 백혈병이다.
한 실시양태에서, 돌연변이체 IDH 효소 활성과 잠재적으로 연관된 암은 흑색종을 포함한 피부암이다. 또 다른 실시양태에서, 돌연변이체 IDH 효소 활성과 잠재적으로 연관된 암은 전립선암, 유방암, 갑상선암, 결장암 또는 폐암이다. 또 다른 실시양태에서, 돌연변이체 IDH 효소 활성과 잠재적으로 연관된 암은 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 및 섬유육종을 포함한 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 돌연변이체 IDH 효소 활성과 잠재적으로 연관된 암은 담관암종이다.
본원에 기재된 치료에 사용하기 위해 본원에 기재된 화합물이 또한 제공된다.
본원에 기재된 치료를 위한 의약의 제조를 위해 본원에 기재된 화합물의 용도가 또한 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 중 1종으로 치료될 대상체는 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, II, 또는 IIa의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 전에 치료될 증식성 질환에 대한 항암 요법으로 치료된 바 없다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 중 1종으로 치료될 대상체는 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 투여 전에 치료될 증식성 질환에 대한 항암 요법으로 치료된 바 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법 중 1종으로 치료될 대상체는 항암 요법에 대해 발달된 약물 내성을 갖는다.
본원에 제공된 방법은 일부 질환 또는 장애가 특정 연령군에서 더 흔할지라도 환자의 연령과 무관하게 대상체를 치료하는 것을 포괄한다. 문제의 질환 또는 상태의 치료를 시도하는데 있어서 수술을 진행한 바 있는 대상체, 뿐만 아니라 그를 진행한 바 없는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 암을 앓는 대상체가 이질적 임상 징후 및 다양한 임상 결과를 갖기 때문에, 특정 대상체에 주어지는 치료는 그의/그녀의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 과도한 실험 없이, 암을 앓는 개별 대상체를 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있는, 구체적 제2 작용제, 수술의 유형, 및 비-약물 기반 표준 요법의 유형을 용이하게 결정할 것이다.
치료될 질환 및 대상체의 상태에 따라, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은, 단독으로 또는 각각의 투여 경로에 적절한 제약상 허용되는 부형제, 담체, 아주반트 및 비히클과 적합한 투여 단위로 함께 제제화될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 비경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 정맥내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 부분입체이성질체의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 근육내로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 피하로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 국소로 투여된다.
본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 단일 용량 예컨대, 예를 들어, 단일 볼루스 주사 또는 경구 정제 또는 환제로서; 또는 시간에 걸쳐 예컨대, 예를 들어, 시간에 걸쳐 연속 주입 또는 시간에 걸쳐 분할 볼루스 용량으로 전달될 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 필요한 경우에, 예를 들어, 환자가 안정한 질환 또는 퇴행을 경험할 때까지 또는 환자가 질환 퇴행 또는 허용할 수 없는 독성을 경험할 때까지 반복적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 고형 종양에 대해 안정한 질환은 일반적으로, 측정가능한 병변의 수직 직경이 마지막 측정으로부터 25% 이상까지 증가된 바 없는 것을 의미한다. 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 가이드라인, 문헌 [Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)]. 안정한 질환 또는 그의 결여는 관련 기술분야에 공지된 방법 예컨대 환자 증상의 평가, 신체 검사, X선 CAT, PET, 또는 MRI 스캔을 사용하여 영상화된 바 있는 종양의 시각화 및 다른 통상적으로 허용되는 평가 양식에 의해 결정된다.
본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 1일 1회 (QD), 또는 다중 1일 용량으로 분할되어 예컨대 1일 2회 (BID) 및 1일 3회 (TID) 투여될 수 있다. 또한, 투여는 연속적, 즉, 매일, 또는 간헐적일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "간헐적" 또는 "간헐적으로"는 규칙적 또는 불규칙적 간격으로 정지하고 시작하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물의 간헐적 투여는 1주에 1 내지 6일 동안의 투여, 주기 (예를 들어, 2 내지 8일의 연속주에 대해 매일 투여, 이어서 최대 1주까지에 대해 투여 없이 휴지 기간)의 투여, 또는 격일 투여이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 소정 기간 동안의 활성제의 투여에 이어서 소정 기간 동안의 휴지 및 이러한 순차적 투여의 반복을 수반한다. 주기 요법은 요법 중 1종 이상에 대한 내성의 발생을 감소시키고, 요법 중 1종의 부작용을 회피 또는 감소시키고/거나 치료의 효능을 개선시킬 수 있다.
한 실시양태는 본원에 제공된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물); 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 또는 그의 호변이성질체, 또는 다형체 형태 및 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 다른 치료제, 예를 들어 항암제를 포함하는 조합물이다.
본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물은 또한 조합되거나 본원에 기재된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합되어"는 1종 초과의 요법 (예를 들어, 1종 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 포함한다. 그러나, 용어 "조합되어"의 사용은 요법 (예를 들어, 예방제 및/또는 치료제)가 질환 또는 장애를 갖는 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지는 않는다. 제1 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제, 예컨대 본원에 제공된 화합물)은 제2 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 투여 전에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전에), 그와 동시에, 또는 그 후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 후에) 대상체에게 투여될 수 있다. 삼중 요법이 또한 본원에서 고려된다.
본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여 경로는 제2 요법의 투여 경로와 독립적이다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 경구로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 정맥내로 투여된다. 따라서, 이들 실시양태에 따라서, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 경구로 또는 정맥내로 투여되고, 제2 요법은 경구로, 비경구로, 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 설하로, 근육내로, 직장으로, 경협측으로, 비강내로, 리포솜으로, 흡입을 통해, 질로, 안구내로, 카테터 또는 스텐트에 의한 국부 전달을 통해, 피하로, 지방내로, 관절내로, 척수강내로, 또는 서방성 투여 형태로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 제2 요법은 동일한 투여 방식에 의해, 경구로 또는 IV에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 1종의 투여 방식에 의해, 예를 들어, IV에 의해 투여되지만, 제2 작용제 (항암제)는 또 다른 투여 방식에 의해, 예를 들어, 경구로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 각각의 방법은 독립적으로, 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 치료제는 항암제이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 항대사물, 예컨대, 비제한적으로, 5-플루오로 우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈 (또한 시토신 아라비노시드 또는 Ara-C로서 공지됨) 및 HDAC (고용량 시타라빈) 및 플루다라빈이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 항미세관제, 예컨대, 비제한적으로, 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산 (예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 및 에포틸론 및 그의 유도체 (예를 들어, 익사베필론)이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 알킬화제, 예컨대, 비제한적으로, 시클로포스파미드, 멜팔란, 카르무스틴 및 니트로소우레아 (예를 들어, 비스클로로에틸니트로스유레아 및 히드록시우레아)이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 백금 작용제, 예컨대, 비제한적으로, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 (JM-216) 및 CI-973이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 안트라시클린, 예컨대, 비제한적으로, 독소루비신 및 다우노루비신이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 항종양 항생제, 예컨대, 비제한적으로, 미토마이신, 이다루비신, 아드리아마이신 및 다우노마이신 (또한 다우노루비신으로서 공지됨)이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 토포이소머라제 억제제, 예를 들어, 에토포시드 및 캄프토테신이다. 또 다른 실시양태에서, 항암제는 아드리아마이신, 부술판, 시타라빈, 시클로포스파미드, 덱사메타손, 플루다라빈, 플루오로우라실, 히드록시우레아, 인터페론, 오블리메르센, 백금 유도체, 탁솔, 토포테칸 및 빈크리스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 항암제는 Bcr-Abl 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 이마티닙, BMS354825 (다사티닙), AMN107 (닐로티닙), AP23464, AZD0530, CGP76030, ON012380, INN-0406 (NS-187), SKI-606 (보수티닙), VX-680 또는 피롤로[2,3-d]피리미딘 예컨대 PD166326, PD173955 및 PD180970이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 이마티닙이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 다사티닙이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 AP23464이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 AZD0530이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 CGP76030이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 SKI-606이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 ON012380이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 INN-0406 (NS-187)이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 피롤로[2,3-d]피리미딘이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 VX-680이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 PD166326이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 PD173955이다. 또 다른 실시양태에서, Bcr-Abl 키나제 억제제는 PD180970이다.
또 다른 실시양태에서, 항암제는 FLT3 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 PKC 412, MLN 578, CEP-701, CT 53518, CT-53608, CT-52923, D-64406, D-65476, AGL-2033, AG1295, AG1296, KN-1022, PKC-412, SU5416, SU5614, SU11248, L-00021649, 또는 CHIR-258이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 PKC 412이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 MLN 578이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 CEP-701이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 CT 53518이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 CT-53608이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 CT-52923이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 D-64406이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 D-65476이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 AGL-2033이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 AG1295이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 AG1296이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 KN-1022이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 KN-1022이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 SU5416이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 SU5614이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 SU11248이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 L-00021649이다. 또 다른 실시양태에서, FLT3 키나제 억제제는 CHIR-258이다.
본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 요법 또는 항암제는 수술, 방사선요법 (예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조정제 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨, 및 종양 괴사 인자 (TNF)), 고열요법 및 동결요법, 임의의 유해 효과를 감쇠시키는 작용제 (예를 들어, 항구토제), 및 다른 승인된 화학요법 약물, 예컨대, 비제한적으로, 알킬화 약물 (메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 멜팔란 및 이포스파미드), 항대사물 (시타라빈 (또한 시토신 아라비노시드 또는 Ara-C로서 공지됨), HDAC (고용량 시타라빈) 및 메토트렉세이트), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제 (6-메르캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 시타라빈 및 겜시타빈), 방추체 독 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈 및 파클리탁셀), 포도필로톡신 (에토포시드, 이리노테칸 및 토포테칸), 항생제 (다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신 및 미토마이신), 니트로소우레아 (카르무스틴 및 로무스틴), 무기 이온 (시스플라틴 및 카르보플라틴), 효소 (아스파라기나제) 및 호르몬 (타목시펜, 류프롤리드, 플루타미드 및 메게스트롤), 이마티닙, 아드리아마이신, 덱사메타손 및 시클로포스파미드를 포함한다. 업데이트된 암 요법에 대한 보다 폭넓은 논의에 대해서는, http://www.nci.nih.gov/, FDA 승인된 종약학 약물의 목록은, http://www.fda.gov, 및 전문이 본원에 참조로 포함된 문헌 [The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999]을 참조한다.
한 실시양태에서, 다른 항암제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 스무슨드 억제제, 알킬화제, 항종양 항생제, 항대사물, 레티노이드, 면역조정제 예컨대 비제한적으로 항암 백신, CTLA-4, LAG-3, PD-1 길항제 및 BET 브로모도메인 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제의 예는 베바시주맙 (제넨테크(Genentech)/로슈(Roche)에 의해 상표명 아바스틴(Avastin) 하에 판매됨), 악시티닙, (N-메틸-2-[[3-[(파운드)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤즈아미드, 또한 AG013736으로서 공지되어 있고, PCT 공개 번호 WO 01 /002369에 기재되어 있음), 브리바닙 알라니네이트 ((S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, 또한 BMS-582664로서 공지되어 있음), 모테사닙 (N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드 및 PCT 공개 번호 WO 02/068470에 기재됨), 파시레오티드 (또한 SO 230으로서 공지되어 있고, PCT 공개 번호 WO 02/010192에 기재되어 있음) 및 소라페닙 (상표명 넥사바르(NEXAVAR) 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
토포이소머라제 II 억제제의 예는 에토포시드 (또한 VP-16 및 에토포시드 포스페이트로서 공지되고 상표명 토포사르(TOPOSAR), 베페시드(VEPESID) 및 에토포포스(ETOPOPHOS) 하에 판매됨) 및 테니포시드 (또한 VM-26으로서 공지되고 상표명 부몬(VUMON) 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
알킬화제의 예는 5-아자시티딘 (상표명 비다자(VIDAZA) 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 데코겐(DECOGEN) 하에 판매됨), 테모졸로미드 (쉐링-플라우(Schering-Plough)/머크(Merck)에 의해 상표명 테모다르(TEMODAR) 및 테모달(TEMODAL) 하에 판매됨), 닥티노마이신 (또한 악티노마이신-D로서 공지되고 상표명 코스메겐(COSMEGEN) 하에 판매됨), 멜팔란 (또한 L-PAM, L-사르코리신 및 페닐알라닌 머스타드로서 공지되고 상표명 알케란(ALKERAN) 하에 판매됨), 알트레타민 (또한 헥사메틸멜라민 (HMM)으로서 공지되고 상표명 헥살렌(HEXALEN) 하에 판매됨), 카르무스틴 (상표명 BCNU 하에 판매됨), 벤다무스틴 (상표명 트레안다(TREANDA) 하에 판매됨), 부술판 (상표명 부술펙스(Busulfex)(R) 및 밀레란(Myleran)(R) 하에 판매됨), 카르보플라틴 (상표명 파라플라틴(Paraplatin)(R) 하에 판매됨), 로무스틴 (또한 CCNU로서 공지되고 상표명 CeeNU(R) 하에 판매됨), 시스플라틴 (또한 CDDP로서 공지되고 상표명 플라티놀(Platinol)(R) 및 플라티놀(R)-AQ 하에 판매됨), 클로람부실 (상표명 류케란(Leukeran)(R) 하에 판매됨), 시클로포스파미드 (상표명 시톡산(Cytoxan)(R) 및 네오사르(Neosar)(R) 하에 판매됨), 다카르바진 (또한 DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드로서 공지되고 상표명 DTIC-돔(DTIC-Dome)(R) 하에 판매됨), 알트레타민 (또한 헥사메틸멜라민 (HMM)으로서 공지되고 상표명 헥살렌(Hexalen)(R) 하에 판매됨), 이포스파미드 (상표명 이펙스(Ifex)(R) 하에 판매됨), 프로카르바진 (상표명 마툴란(Matulane)(R) 하에 판매됨), 메클로레타민 (또한 질소 머스타드, 머스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드로서 공지되고 상표명 머스타르겐(Mustargen)(R) 하에 판매됨), 스트렙토조신 (상표명 자노사르(Zanosar)(R) 하에 판매됨), 티오테파 (또한 티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로서 공지되고 상표명 티오플렉스(Thioplex)(R) 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항종양 항생제의 예는 독소루비신 (상표명 아드리아마이신(Adriamycin)(R) 및 루벡스(Rubex)(R) 하에 판매됨), 블레오마이신 (상표명 레녹산(lenoxane)(R) 하에 판매됨), 다우노루비신 (또한 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신 및 루비도마이신 히드로클로라이드로서 공지되고 상표명 세루비딘(Cerubidine)(R) 하에 판매됨), 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 상표명 다우녹솜(DaunoXome)(R) 하에 판매됨), 미톡산트론 (또한 DHAD로서 공지되어 있고 상표명 노반트론(Novantrone)(R) 하에 판매됨), 에피루비신 (상표명 엘렌스(Ellence)(TM) 하에 판매됨), 이다루비신 (상표명 이다마이신(Idamycin)(R), 이다마이신 PFS(R) 하에 판매됨) 및 미토마이신 C (상표명 뮤타마이신(Mutamycin)(R) 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
항대사물의 예는 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신, 상표명 류스타틴(leustatin)(R) 하에 판매됨), 5-플루오로우라실 (상표명 아드루실(Adrucil)(R) 하에 판매됨), 6-티오구아닌 (상표명 퓨린톨(Purinethol)(R) 하에 판매됨), 페메트렉세드 (상표명 알림타(Alimta)(R) 하에 판매됨), 시타라빈 (또한 아라비노실시토신 (Ara-C)로서 공지되고 상표명 시토사르(Cytosar)-U(R) 하에 판매됨), 시타라빈 리포솜 (또한 리포솜 Ara-C로서 공지되고 상표명 데포사이트(DepoCyt)(TM) 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 다코젠(Dacogen)(R) 하에 판매됨), 히드록시우레아 (상표명 히드레아(Hydrea)(R), 드록시아(Droxia)(TM) 및 밀로셀(Mylocel)(TM) 하에 판매됨), 플루다라빈 (상표명 플루다라(Fludara)(R) 하에 판매됨), 플록수리딘 (상표명 FUDR(R) 하에 판매됨), 클라드리빈 (또한 2-클로로데옥시아데노신 (2-CdA)으로서 공지되고 상표명 류스타틴(Leustatin)(TM) 하에 판매됨), 메토트렉세이트 (또한 아메토프테린, 메토트렉세이트 소듐 (MTX)으로서 공지되고 상표명 류마트렉스(Rheumatrex)(R) 및 트렉살(Trexall)(TM) 하에 판매됨) 및 펜토스타틴 (상표명 니펜트(Nipent)(R) 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
레티노이드의 예는 알리트레티노인 (상표명 판레틴(Panretin)(R) 하에 판매됨), 트레티노인 (올-트랜스 레티노산, 또한 ATRA로서 공지되고 상표명 베사노이드(Vesanoid)(R) 하에 판매됨), 이소트레티노인 (13-시스-레티노산, 상표명 아큐탄(Accutane)(R), 암네스팀(Amnesteem)(R), 클라라비스(Claravis)(R), 클라루스(Clarus)(R), 데쿠탄(Decutan)(R), 이소탄(Isotane)(R), 이조테크(Izotech)(R), 오라탄(Oratane)(R), 이소트레트(Isotret)(R) 및 소트레트(Sotret)(R) 하에 판매됨) 및 벡사로텐 (상표명 탈그레틴(Targretin)(R) 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"PD-1 길항제"는 면역 세포 (T 세포, B 세포 또는 NKT 세포) 상에서 발현되는 PD-1에 대한 암 세포 상에서 발현되는 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 또한 면역-세포 발현 PD-1에 대한 암 세포 상에서 발현되는 PD-L2의 결합을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대안적 명칭 또는 동의어는 하기를 포함한다: PD-1의 경우에 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1의 경우에 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2의 경우에 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273. 인간 개체가 치료될 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 위치 번호: NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 위치 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에서 유용한 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 (mAb) 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. mAb는 인간 항체, 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있고, 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 불변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 실시양태에서, 인간 불변 영역은 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv 및 Fv 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
인간 PD-1에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 유용한 mAb의 예는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875, 및 US2011/0271358에 기재되어 있다.
인간 PD-L1에 결합하고, 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 유용한 mAb의 예는 WO2013/019906, W02010/077634 A1 및 US8383796에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-L1 mAb는 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, 및 WO2013/019906의 각각 서열식별번호(SEQ ID NO): 24 및 서열식별번호: 21의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 포함한다.
본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도 중 임의의 것에서 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신, 예를 들어, 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역과 같은 불변 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 이뮤노어드헤신 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재되어 있다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 융합 단백질은 PD-L2-FC 융합 단백질이고 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224 (또한 B7-DCIg로서 공지됨)를 포함한다.
다른 세포독성제의 예는 삼산화비소 (상표명 트리세녹스(Trisenox)(R) 하에 판매됨), 아스파라기나제 (또한 L-아스파라기나제 및 에르위니아 L-아스파라기나제로서 공지되고 상표명 엘스파르(Elspar)(R) 및 키드롤라제(Kidrolase)(R) 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 다른 항암제는 BET 브로모도메인 억제제이다. BET 브로모도메인 억제제의 예는 미국 특허 번호 5712274, WO1994006802, 미국 특허 번호 8476260 및 WO2009/084693에 기재된 화합물을 포함한다.
본원에 제공된 화합물은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 포장 재료를 사용하여 제조 물품으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,323,907; 5,052,558; 및 5,033,252를 참조한다. 제약 포장 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 관, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 시린지, 및 선택된 제제 및 의도된 투여 방식 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 재료를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
키트
특정 실시양태에서, 의료 진료의에 의해 사용되는 경우에 대상체에게의 적절한 양의 활성 성분의 투여를 단순화시킬 수 있는 키트가 또한 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 키트는 본원에 제공된 화합물 또는 조성물 (그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용기 및 투여 형태를 포함한다.
특정 실시양태에서, 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 다른 치료제(들)을 포함하는 용기 내에 본원에 제공된 화합물 (그의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 투여 형태를 포함하는 용기를 포함한다.
본원에 제공된 키트는 활성 성분을 투여하기 위해 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 시린지, 무바늘 주사기 드립 백, 패치, 및 흡입기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 키트는 또한 활성 성분의 투여를 위한 콘돔을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 키트는 1종 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우에 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-무함유 멸균 용액을 형성할 수 있는, 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 수성 비히클, 예컨대, 비제한적으로, USP 주사용수, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대, 비제한적으로, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비수성 비히클, 예컨대, 비제한적으로, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 세포를 본원에 제공된 화합물, 예를 들어, 화학식 I, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물 (그의 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 2종 이상의 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 2종 이상의 호변이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체 포함); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포의 성장을 억제하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 제공된 화합물은 약 1 pM 내지 약 1 mM, 약 10 pM 내지 약 10 μM, 약 100 pM 내지 약 2 μM 또는 약 1 nM 내지 약 1 μM 범위이다.
특정 실시양태에서, 세포는 포유동물 세포이다. 특정 실시양태에서, 포유동물 세포는 인간 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 종양 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 포유동물 종양 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 인간 종양 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 암성 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 포유동물 암성 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 인간 암성 세포이다. 특정 실시양태에서, 암성 세포는 전이성 암성 세포이다. 특정 실시양태에서, 암성 세포는 전이성 미생물 세포이다. 특정 실시양태에서, 암성 세포는 전이성 박테리아 세포이다. 특정 실시양태에서, 암성 세포는 전이성 진균 세포이다.
특정 실시양태에서, 세포는 혈액 악성종양 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 재발성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 불응성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 약물-내성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다중약물-내성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 이마티닙-내성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다사티닙-내성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 닐로티닙-내성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 보수티닙-내성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 시타라빈-내성 백혈병 세포이다.
특정 실시양태에서, 세포는 백혈병 줄기 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 재발성 백혈병 줄기 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 불응성 백혈병 줄기 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 약물-내성 백혈병 줄기 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다중약물-내성 백혈병 줄기 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 백혈병 줄기 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 이마티닙-내성 백혈병 줄기 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다사티닙-내성 백혈병 줄기 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 닐로티닙-내성 백혈병 줄기 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 보수티닙-내성 백혈병 줄기 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 시타라빈-내성 백혈병 줄기 세포이다.
특정 실시양태에서, 세포는 급성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 재발성 급성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 불응성 급성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 약물-내성 급성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다중약물-내성 급성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 급성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 이마티닙-내성 급성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다사티닙-내성 급성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 닐로티닙-내성 급성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 보수티닙-내성 급성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 시타라빈-내성 급성 백혈병 세포이다.
특정 실시양태에서, 세포는 ALL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 재발성 ALL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 불응성 ALL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 약물-내성 ALL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다중약물-내성 ALL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 ALL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 이마티닙-내성 ALL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다사티닙-내성 ALL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 닐로티닙-내성 ALL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 보수티닙-내성 ALL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 시타라빈-내성 ALL 세포이다.
특정 실시양태에서, 세포는 AML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 재발성 AML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 불응성 AML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 약물-내성 AML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다중약물-내성 AML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 AML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 이마티닙-내성 AML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다사티닙-내성 AML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 닐로티닙-내성 AML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 보수티닙-내성 AML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 시타라빈-내성 AML 세포이다.
특정 실시양태에서, 세포는 만성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 재발성 만성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 불응성 만성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 약물-내성 만성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다중약물-내성 만성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 만성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 이마티닙-내성 만성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다사티닙-내성 만성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 닐로티닙-내성 만성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 보수티닙-내성 만성 백혈병 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 시타라빈-내성 만성 백혈병 세포이다.
특정 실시양태에서, 세포는 CLL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 재발성 CLL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 불응성 CLL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 약물-내성 CLL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다중약물-내성 CLL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 CLL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 이마티닙-내성 CLL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다사티닙-내성 CLL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 닐로티닙-내성 CLL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 보수티닙-내성 CLL 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 시타라빈-내성 CLL 세포이다.
특정 실시양태에서, 세포는 CML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 재발성 CML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 불응성 CML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 약물-내성 CML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다중약물-내성 CML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 Bcr-Abl 키나제 억제제-내성 CML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 이마티닙-내성 CML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 다사티닙-내성 CML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 닐로티닙-내성 CML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 보수티닙-내성 CML 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 시타라빈-내성 CML 세포이다.
특정 실시양태에서, 세포는 필라델피아 양성 백혈병 세포이다. 한 실시양태에서, 세포는 필라델피아 양성 ALL 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 필라델피아 양성 AML 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 필라델피아 양성 CLL 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 필라델피아 양성 CML 세포이다.
세포 성장의 억제는, 예를 들어, 관심 화합물과 접촉한 세포의 수를 카운트하거나, 상기 화합물과 접촉하지 않은 달리 동일한 세포와 세포 증식을 비교하거나, 또는 상기 세포를 포괄하는 종양의 크기를 결정하는 것에 의해 게이징될 수 있다. 세포의 수, 뿐만 아니라 세포의 크기는 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법 (예를 들어, 세포 내 신생 DNA로의 3H-티미딘의 혼입을 측정하는 트리판 블루 배제 및 세포 카운팅)을 사용하여 용이하게 평가될 수 있다.
검정 방법
환자 샘플을 비-중재적 및 예측적 연구로부터 얻었다. 연구는 급성 골수성 백혈병 (AML)을 진단받은 18세 초과의 연령의 성인 환자로부터의 샘플을 포함하였다.
한 실시양태에서, 데이터 획득 방법을 하기와 같이 수행하였다: 제1일에 골수 (BM) 또는 말초 혈액 (PB) 환자 샘플을 수용하였다. 검증을 위해 작은 부분을 샘플의 나머지로부터 분리하면서, 샘플의 대부분을 배양 배지로 희석하고, 목적 화합물 및 화합물 조합, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 화합물 조합을 사용하여 이전에 제조된 96-웰 플레이트로 플레이팅하였다. 각 웰에 시딩된 살아있는 백혈병성 세포의 수를 각 샘플에 대해 백핼병성 세포의 백분율에 따라 8000 내지 32000개로 고정하였다. 이들 플레이트를 72시간 동안 인큐베이션하고, 제4일에 분석하였다. 백혈병성 세포를 확인하기 위해, FSC/SSC를 기반으로 하는 게이팅 전략 및 상이한 표면 마커의 발현 또는 발현의 결여를 사용하여 첨가하였다. 모노클로날 항체 선택은 각 샘플에서 백혈병성 세포의 확인을 최적화하기 위해 수행하였다.
한 실시양태에서, 바이오마커의 비제한적 예 예컨대 AML에 대한 "백본 마커"로서 공지된, 바이오마커 CD34, CD45, CD117, 및 HLADR (van Dongen, J.J. and A. Orfao, EuroFlow: Resetting leukemia and lymphoma immunophenotyping. Basis for companion diagnostics and personalized medicine, Leukemia, 2012, 26, 1899-907)은 조합에 포함되었다.
한 실시양태에서, 항체 조합 예컨대 CD117/CD45, CD34/CD45, 및 HLADR/CD45를 사용하였다. 살아있는 백혈병성 세포는 아넥신(Annexin)-V-FITC 염색의 부재 하에 그의 광 산란 특성 (FSCint /hi/ SSCint)에 의해 확인하였다. FSC/SSC 선택을 수행하여 파편을 배제시켰다. 샘플의 수용 시 세포 생존율의 평균 백분율은 80%였고, 오직 생존율이 50%를 초과하는 경우에만 샘플을 프로세싱하였다.
한 실시양태에서, 샘플 검증을 하기와 같이 수행하였다: BM 및 PB 샘플을 멸균 조건 하에 추출하고, 추출의 24시간 내에 실험실에서 수용하였다. 초기 분석은 병리학적 세포의 수 및 그의 생존율을 평가하였다. 상이한 부피의 샘플 (1 μL, 3 μL, 5 μL 및 7 μL)을 96-웰 플레이트로 이중으로 분취하였다. 적혈구를 용해시키기 위해, 180 μL의 염화암모늄 용해 용액을 각 웰에 첨가하였다 (2g KHCO3, 16.58g NH4Cl, 0.074g Na2EDTA·2H2O, H2O 1L로). 4℃에서 10분 인큐베이션 기간 후, 플레이트를 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 용해 단계를 2회 수행하였다. 분석하기 위해, 아넥신 V-FITC (이뮤노스텝(Immunostep), 스페인 살라만카), 결합 완충제 (BB, 2.4g HEPES, 8.19g NaCl, 0.37g Cl2Ca, H2O 1L로) 및 하기 모노클로날 항체 (mAb)의 조합 20 μL를 각 웰에 첨가하였다: CD117 (클론 104D2)-PE (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 미국 캘리포니아주 산호세), CD34 (클론 581)-PerCP (바이오레전드(BioLegend), 미국 캘리포니아주 샌디에고), HLADR (클론 L243)-PB (바이오레전드) 및 CD45 (HI30)-PO (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 미국 캘리포니아주 칼스배드) (van Dongen, J.J., et al., EuroFlow antibody panels for standardized n-dimensional flow cytometric immunophenotyping of normal, reactive and malignant leukocytes, Leukemia, 2012, 26, 1908-75). 암실에서 실온에서 15분의 인큐베이션 후, 결합 완충제 용액을 사용하여 세척 단계를 수행하였다. 분석을 위해 펠릿을 비비아 엑스비테크(Vivia's ExviTech)ⓒ 플랫폼에서 30 μL BB 중에 재현탁시켰다. 도착 시 세포 카운트 및 생존율을 컴퓨터화하고, 웰당 사용하기 위한 샘플의 최적 부피를 결정하였다.
한 실시양태에서, 검정을 하기 방법에 따라 수행하였다: 전체 샘플을 20% (v/v) FBS (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 미국 매사추세츠주 월섬), 2% HEPES, 1% 항생제 (젤 쉴드(Zell Shield), 스페인 바르셀로나 소재의 랩클리닉스(Labclinics)) 및 1% L-글루타민 200mM (론자(Lonza), 미국 매사추세츠주 홉킨톤)가 보충된 RPMI 1640을 사용하여 웰당 60 μL의 최종 부피로 희석하였다. 혼합물을 본원에 기재된 화합물을 함유하는 96-웰 플레이트에 멀티드롭 콤비 스마트(Multidrop Combi Smart) (써모 사이언티픽, 미국 매사추세츠주 월섬)로 분배하였다. 약물 플레이트를 에코 550 액체 핸들러 (랩사이트(LabCyte), 미국 캘리포니아주 서니베일)를 사용하여 이전에 제조하였다. 5 또는 8종의 농도를 시험되고 조정된 각 화합물에 대해 사용하여 환자에 걸쳐 활성의 범위를 커버하였다. 시험된 화합물을 또한 상응하는 모세포에 대해 대조군으로서 시험하였다. 플레이트를 5% CO2를 함유하는 가습 공기에서 37℃에서 48시간 또는 72시간 동안 인큐베이션하였다.
한 실시양태에서, 데이터 분석은 서밋(Summit) 소프트웨어 (베크만 쿨터(Beckman Coulter))로 수행하였다. 병리학적 세포의 확인은 FSC/SSC를 기반으로 하는 게이팅 전략 및 상이한 mAb 마커의 발현 또는 발현의 결여를 사용하여 수행하였다. 고갈은 본원에 기재된 화합물을 함유하는 웰 vs 화합물이 없는 대조군 웰 내에 살아있는 세포의 수의 차이로서 측정되었다. 이어서, 아넥신 V를 사용하여 죽어가는 세포를 배제시키고, 오직 약물 웰 및 대조군 웰 내에 살아있는 세포의 수만을 측정하였다. 아넥신 V 염색 및 적절한 FSC/SSC가 없는 세포는 살아있는 세포로서 간주되었다 (Koopman, G., et al., Annexin V for flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on B cells undergoing apoptosis, Blood, 1994, 84, 1415-20). 상기 파라미터를 사용하여, 개별 화합물 각각의 효과를 결정하기 위해 FCS 분석기를 사용하였다. 최종 분석을 위해 데이터를 액티비티베이스(ActivityBase) (IDBS, 영국 길드포드)로 전달하였다.
개시내용은 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 이해될 것이다.
플레이트를 72시간 동안 인큐베이션하였을 때의 AML 샘플에 대한 화합물의 생체외 효과는 표 2에 예시된다:
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
플레이트를 48시간 동안 인큐베이션하였을 때의 AML 샘플에 대한 화합물의 생체외 효과는 표 3에 예시된다:
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
EC50 값은 하기와 같이 제공된다:
A ≤ 1 μM, 1 < B ≤ 10 μM, 10 < C < 20 μM, D ≥ 20 μM;
Emax 값은 하기와 같이 제공된다:
A = 0-10%; B = 10-20%; C > 20%
시험관내 억제
물질
세포를 하기 암 세포주의 L-글루타민 및 10% FBS로 보충된 RPMI-1640 중에 성장시켰다:
CCRF-CEM; CCRF-CEM-시타라빈 내성; HL-60;
방법
각 세포주의 18, 96 웰 플레이트를 웰당 최적화된 수의 세포를 사용하여 웰당 50 μL의 총 부피로 시딩하였다. 플레이트를 밤새 정치하였다. 배지 대조군에 대해 100 μL 배지로 플레이트 웰을 시딩하였다. 다음 날, 세포를 하기 기재된 바와 같이 시험 화합물에 노출시켰다. 약물 노출과 동일한 시간에서, 0시간 카운트에 대해 제18 플레이트 상에서 CTG 검정을 수행하였다.
이미 플레이트 상에 있는 세포 및 배지에 화합물을 첨가하여 목적하는 최종 농도를 얻었다. 50 μL 배지를 세포 대조군 웰에 첨가하고, 믹스 50 μL를 비히클 대조군 웰에 첨가하였다. 10 μM 독소루비신을 적절한 웰에 대조군으로서 첨가하였다. 시험 화합물에 노출된 세포를 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 CTG 검정을 수행하였다.
셀타이터-글로 (CTG)
72시간 노출 기간의 종료 시, 플레이트를 셀타이터-글로 (CTG) 검정을 위해 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 꺼내어 벤치 상에 실온에서 30분 동안 두었다. 셀타이터-글로 시약 100 μL를 첨가하고, 2분 동안 혼합하고, 이어서 실온에서 추가로 10분 인큐베이션하였다. 발광을 시너지(Synergy) 4.0을 사용하여 기록하였다.
모든 예시된 화합물을 이 방법에 따라 시험하였으며, 각 세포주에서 100μM 미만의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물에 대한 결과는 표 4에 제공된다.
<표 4> CCRF-CEM; CCRF-CEM-시타라빈 내성; 및 HL-60의 시험관내 억제.
Figure pct00640
표 1의 IC50 값은 하기와 같다:
A = < 1 μM
B = ≥ 1 및 10 ≤ μM
C = > 10 및 ≤ 25 μM
D = > 25 및 ≤ 100 μM
상기 기재한 실시양태는 단지 예시로 의도되며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 통상의 실험만으로도 구체적 화합물, 물질 및 절차의 수많은 균등물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 모든 이러한 균등물은 청구된 대상의 범주 내이며, 첨부된 청구범위에 포괄되는 것으로 간주된다.
변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이기 때문에, 청구된 대상은 단지 첨부된 청구범위의 범주에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00641

    여기서
    Y는
    Figure pct00642

    이고;
    X는
    Figure pct00643

    이고;
    R은
    Figure pct00644

    이고;
    Rz는 H 또는 C(O)Z이고, 여기서 Z는 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 또는 아라키돈산으로부터 선택된 지방산 쇄이고;
    W는 NH2, 할로, OMe 또는 OH이고;
    T는 NH2, F, Cl 또는 할로겐이고;
    R1은 수소, 할로, OH, 보호된 OH, 시아노 또는 알키닐이고;
    Q는 OR3이고;
    E는 CR4R5이고;
    L은 H, p-Me, p-OMe, p-Cl, 또는 3,4-Cl이고;
    n은 1이고;
    m은 1 또는 2이고;
    p는 부재하거나 또는 O이고;
    Ry는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시카르보닐, 또는 히드록시알킬이며, 각각은 독립적으로 임의로 치환되고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카르보닐 또는 아르알킬이고;
    R4 및 R5는
    i) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬헤테로시클릴, 또는 알킬헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 알콕시에 의해 임의로 치환됨; 또는
    ii) R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-7원 시클로알킬 고리를 형성함
    으로부터 선택되고;
    R6은 수소,
    Figure pct00645
    이거나, 또는
    R6과 X 및 Y 중 1개는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 R6, 및 X 및 Y 중 1개는 함께 단일 2가 -O-를 나타내거나; 또는
    R6과 X 및 Y 중 1개는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 조합하여 7-12-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    여기서 R이
    Figure pct00646
    이고, X 및 Y 둘 다가
    Figure pct00647
    인 경우에, 적어도 1개의 Ry는 알킬 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 OH 또는 F인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 ─NHCH2Ph이고, Y는
    Figure pct00648

    로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IId를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IId>
    Figure pct00649
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IIe를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IIe>
    Figure pct00650

    여기서
    R2는 수소이고; R3은 알킬이고; R4는 수소이고, R5는 알킬, 또는 시클로알킬이거나; 또는 R4는 알킬 또는 시클로알킬이고, R5는 수소이다.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IIf를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IIf>
    Figure pct00651

    여기서
    R2는 수소이고; R3은 알킬이고; R4는 수소이고, R5는 알킬, 또는 시클로알킬이거나; 또는 R4는 알킬 또는 시클로알킬이고, R5는 수소이다.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IIg를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IIg>
    Figure pct00652
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IIh를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IIh>
    Figure pct00653

    여기서
    R2는 수소이고; R3은 알킬이고; R4는 수소이고, R5는 알킬이거나, 또는 R4는 알킬이고, R5는 수소이다.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 중 1종을 갖는 화합물.
    Figure pct00654
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 중 1종을 갖는 화합물.
    Figure pct00655
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 중 1종을 갖는 화합물.
    Figure pct00656
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 중 1종을 갖는 화합물.
    Figure pct00657
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 중 1종을 갖는 화합물.
    Figure pct00658
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure pct00659
  15. 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IIa>
    Figure pct00660

    여기서
    Y는 OH,
    Figure pct00661
    , 또는 OR7이고;
    R은
    Figure pct00662
    이고;
    Rz는 H 또는 C(O)Z이고, 여기서 Z는 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 또는 아라키돈산으로부터 선택된 지방산 쇄이고;
    W는 NH2, Cl, 또는 OMe이고;
    T는 NH2, F, 또는 Cl이고;
    R1은 수소, OH, 또는 F이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    Q는 OR3이고;
    E는 CR4R5이고;
    n은 1이고;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이고;
    R4 및 R5는
    i) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬헤테로시클릴, 또는 알킬헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 알콕시에 의해 임의로 치환됨; 또는
    ii) R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-7원 시클로알킬 고리를 형성함
    으로부터 선택되고;
    R7은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며, 각각 독립적으로 임의로 치환된다.
  16. 제15항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00663

    여기서
    R2는 수소이고; R3은 알킬이고; R4는 수소이고, R5는 알킬, 또는 시클로알킬이거나; 또는 R4는 알킬 또는 시클로알킬이고, R5는 수소이다.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 하기 화학식 중 1종을 갖는 화합물.
    Figure pct00664
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 하기 화학식 중 1종을 갖는 화합물.
    Figure pct00665
  19. 화학식 IIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IIb>
    Figure pct00666

    여기서
    Y는 OH,
    Figure pct00667
    , 또는 OR7이고;
    R은
    Figure pct00668
    이고;
    Rz는 H 또는 C(O)Z이고, 여기서 Z는 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 또는 아라키돈산으로부터 선택된 지방산 쇄이고;
    R2는 수소 또는 알킬이고;
    Q는 OR3이고;
    E는 CR4R5이고;
    n은 1이고;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬이고;
    R4 및 R5는
    i) R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알킬헤테로시클릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 여기서 알킬은 알콕시에 의해 임의로 치환됨; 또는
    ii) R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3-7원 시클로알킬 고리를 형성함
    으로부터 선택되고;
    R7은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며, 각각 독립적으로 임의로 치환된다.
  20. 제19항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00669

    여기서
    R2는 수소이고; R3은 알킬이고; R4는 수소이고, R5는 알킬, 또는 시클로알킬이거나; 또는 R4는 알킬 또는 시클로알킬이고, R5는 수소이다.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure pct00670
  22. 하기로부터 선택된 화합물:
    에틸 ((4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-7-플루오로-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-L-알라니네이트,
    에틸 ((4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-7-플루오로-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-L-알라니네이트,
    ((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 히드로겐 벤질포스포르아미데이트,
    ((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 디(((3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)티오)에틸) 포스페이트,
    S-(2-(((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(벤질아미노)포스포릴)옥시)에틸) 3-히드록시-2,2-디메틸프로판티오에이트,
    S-(2-(((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(벤질아미노)포스포릴)옥시)에틸) 3-히드록시-2,2-디메틸프로판티오에이트,
    메틸 ((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(2-메톡시-2-옥소에톡시)포스포릴)-L-류시네이트,
    메틸 ((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(2-메톡시-2-옥소에톡시)포스포릴)-L-류시네이트,
    ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 히드로겐 벤질포스포르아미데이트,
    ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 ((1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸-5-일)메틸) 벤질포스포르아미데이트,
    ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 ((1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸-5-일)메틸) 벤질포스포르아미데이트,
    메틸 ((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(2-메톡시-2-옥소에톡시)포스포릴)-L-류시네이트,
    에틸 ((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(2-에톡시-2-옥소에톡시)포스포릴)-L-류시네이트,
    에틸 ((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(2-에톡시-2-옥소에톡시)포스포릴)-L-류시네이트,
    S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(벤질아미노)포스포릴)옥시)에틸) 3-히드록시-2,2-디메틸프로판티오에이트,
    메틸 (2S)-((((2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(4-((E)-옥타데스-9-엔아미도)-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(((S)-1-메톡시-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)포스포릴)-L-류시네이트,
    ((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 히드로겐 벤질포스포르아미데이트,
    ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 ((1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸-5-일)메틸) 벤질포스포르아미데이트,
    에틸 ((4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-L-류시네이트,
    에틸 ((4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-L-류시네이트,
    이소프로필 ((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트,
    S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(벤질아미노)포스포릴)옥시)에틸) 3-히드록시-2,2-디메틸프로판티오에이트,
    에틸 ((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(2-((3-히드록시-2,2-디메틸프로파노일)티오)에톡시)포스포릴)-L-류시네이트,
    (4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-이소프로폭시테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 2-옥시드,
    (4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-이소프로폭시테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌 2-옥시드,
    에틸 ((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)-L-류시네이트,
    에틸 ((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(2-에톡시-2-옥소에톡시)포스포릴)-L-류시네이트,
    메틸 ((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(2S-1-메톡시-1-옥소-4-메틸펜트-2-일아미노)포스포릴)-L-류시네이트,
    메틸 ((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-4-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(2-메톡시-2-옥소에톡시)포스포릴)-L-류시네이트,
    메틸 ((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(2-메톡시-2-옥소에톡시)포스포릴)-L-류시네이트,
    (2S)-2-(((4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)아미노)프로필 프로피오네이트,
    (2S)-2-(((4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)아미노)프로필 프로피오네이트,
    에틸 ((4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-L-알라니네이트,
    에틸 ((4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-L-알라니네이트,
    에틸 ((4aR,6R,7S,7aS)-6-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-L-알라니네이트,
    에틸 ((4aR,6R,7S,7aS)-6-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)-L-알라니네이트,
    (2S)-2-(((4aR,6R,7S,7aS)-6-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-옥시도테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일)아미노)프로필 프로피오네이트,
    S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(벤질아미노)포스포릴)옥시)에틸) 3-히드록시-2,2-디메틸프로판티오에이트, 또는
    ((2R,3S,4S,5R)-5-(2-아미노-6-메톡시-9H-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 히드로겐 벤질포스포르아미데이트,
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 하기로부터 선택된 화합물:
    에틸 (2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)-7-플루오로-2-옥소-4a,6,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일]아미노]프로파노에이트 (부분입체이성질체 1 및 2);
    [(2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메톡시-N-벤질-포스폰아미드산;
    4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(벤질아미노)-[(3-메틸-2-니트로-이미다졸-4-일)메톡시]포스포릴]옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]피리미딘-2-온 (부분입체이성질체 1 및 2);
    [(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸 비스[(2-니트로티아졸-5-일)메틸] 포스페이트;
    [(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸 (3-메틸-2-니트로-이미다졸-4-일)메틸 (2-니트로티아졸-5-일)메틸 포스페이트;
    4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(벤질아미노)-[(5-니트로-2-티에닐)메톡시]포스포릴]옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]피리미딘-2-온 (부분입체이성질체 1 및 2);
    [(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메틸 비스[(5-니트로-2-푸릴)메틸] 포스페이트;
    벤질 (2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소-피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일]메톡시-[(5-니트로-2-티에닐)메톡시]포스포릴]아미노]프로파노에이트 (부분입체이성질체 1 및 2);
    4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(벤질아미노)-[(5-니트로-2-푸릴)메톡시]포스포릴]옥시메틸]-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]피리미딘-2-온(부분입체이성질체 1 및 2);
    벤질 (2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-아미노-2-클로로-퓨린-9-일)-7-플루오로-2-옥소-4a,6,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일]아미노]프로파노에이트 (부분입체이성질체 1 및 2);
    에틸 (2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-7-히드록시-2-옥소-4a,6,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,2-d][1,3,2]디옥사포스피닌-2-일]아미노]프로파노에이트 (부분입체이성질체 1 및 2); 및
    메틸 (2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-아미노-2-플루오로-퓨린-9-일)-3,4-디히드록시-테트라히드로푸란-2-일]메톡시-(2-메톡시-2-옥소-에톡시)포스포릴]아미노]-4-메틸-펜타노에이트;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 조성물이 경구 제제인 제약 조성물.
  26. 유효 치료량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제24항 또는 제25항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 혈액암의 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 혈액암이 백혈병 암인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 백혈병이 급성 골수성 백혈병 (AML)인 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물을 제2 화학요법제와 조합하여 또는 그와 교대로 투여하는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 다른 치료제를 포함하는 조합물.
KR1020167036090A 2014-05-28 2015-05-27 암의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체 KR20170005492A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462004006P 2014-05-28 2014-05-28
US62/004,006 2014-05-28
PCT/IB2015/000957 WO2015181624A2 (en) 2014-05-28 2015-05-27 Nucleoside derivatives for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170005492A true KR20170005492A (ko) 2017-01-13

Family

ID=54196997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167036090A KR20170005492A (ko) 2014-05-28 2015-05-27 암의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JP2017516779A (ko)
KR (1) KR20170005492A (ko)
AU (1) AU2015265607A1 (ko)
CA (1) CA2947939A1 (ko)
WO (1) WO2015181624A2 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016188943A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of cancer
GB201609600D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Nucuna Biomed Ltd Cancer treatments
GB201609601D0 (en) * 2016-06-01 2016-07-13 Nucana Biomed Ltd Phosphoramidate compounds
KR20190065139A (ko) * 2017-12-01 2019-06-11 압타바이오 주식회사 혈액암 치료제
JP7181938B2 (ja) 2018-01-10 2022-12-01 ヌクオリオン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ホスホロ（ン）アミダートアセタールおよびホスファ（ホナ）ートアルセタール化合物
US12110311B2 (en) 2019-07-17 2024-10-08 Nucorion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic deoxyribonucleotide compounds
US20240294565A1 (en) * 2021-05-17 2024-09-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Unnatural configuration nucleotide prodrug compounds
WO2023081105A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Cyclic phosphoramidate compounds

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3804827A (en) * 1972-02-28 1974-04-16 Icn Pharmaceuticals 1-beta-d-arabinofuranosylcytosine-3',5'-cyclic phosphate and derivatives thereof
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
KR890002631B1 (ko) 1984-10-04 1989-07-21 몬산토 캄파니 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
EP0661284A1 (en) 1992-09-18 1995-07-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compound and medicinal use thereof
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ES2221019T3 (es) 1996-10-31 2004-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparacion de liberacion mantenida.
DK0946169T3 (da) 1996-12-20 2003-04-22 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med vedvarende frigivelse
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
CA2322494A1 (en) * 1998-03-11 1999-09-16 Annette M. Gero Novel nucleoside analogs and uses in treating disease
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
CA2437898A1 (en) 2001-02-26 2002-09-06 Pharma Pacific Pty. Ltd Interferon-alpha induced gene
ES2654064T3 (es) 2002-07-03 2024-03-13 Ono Pharmaceutical Co Composiciones inmunopotenciadoras que comprenden anticuerpos anti-PD-L1
CA2508660C (en) 2002-12-23 2013-08-20 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
US7563869B2 (en) 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
GB0505781D0 (en) * 2005-03-21 2005-04-27 Univ Cardiff Chemical compounds
JP4361545B2 (ja) 2005-05-09 2009-11-11 小野薬品工業株式会社 ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ−１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ−１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法
RS54271B1 (en) 2005-07-01 2016-02-29 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. HUMAN MONOCLONIC ANTIBODIES FOR LIGAND PROGRAMMED DEATH 1 (PD-L1)
US7888330B2 (en) * 2005-11-09 2011-02-15 Wayne State University Phosphoramidate derivatives of FAU
US7951789B2 (en) * 2006-12-28 2011-05-31 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2616355T3 (es) 2007-06-18 2017-06-12 Merck Sharp & Dohme B.V. Anticuerpos para el receptor humano de muerte programada PD-1
JP5478262B2 (ja) 2007-12-28 2014-04-23 田辺三菱製薬株式会社 抗癌剤
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
EA201170375A1 (ru) 2008-08-25 2012-03-30 Эмплиммьюн, Инк. Антагонисты pd-1 и способы их применения
CA2998281C (en) 2008-09-26 2022-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human anti-pd-1 antobodies and uses therefor
HRP20240240T1 (hr) 2008-12-09 2024-04-26 F. Hoffmann - La Roche Ag Protutijela anti-pd-l1 i njihova uporaba za poboljšanje funkcije t-stanice
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
US9156874B2 (en) * 2011-01-03 2015-10-13 Nanjing Molecular Research, Inc. Double-liver-targeting phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs
SI2681227T1 (sl) * 2011-03-01 2016-04-29 Nucana Biomed Limited Fosforamidatni derivati 5-fluoro-2'-deoksiuridina za uporabo pri zdravljenju raka
TW201840336A (zh) 2011-08-01 2018-11-16 美商建南德克公司 利用pd-1軸結合拮抗劑及mek抑制劑治療癌症之方法
WO2013177188A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection

Also Published As

Publication number Publication date
CA2947939A1 (en) 2015-12-03
WO2015181624A2 (en) 2015-12-03
JP2017516779A (ja) 2017-06-22
AU2015265607A1 (en) 2016-11-17
WO2015181624A3 (en) 2016-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170005492A (ko) 암의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체
EP3303359B1 (en) Nucleotides for the treatment of cancer
US11472801B2 (en) Crystalline forms of a FGFR inhibitor and processes for preparing the same
EP3149017B1 (en) Nucleoside derivatives for the treatment of cancer
KR20160099090A (ko) 간암의 치료를 위한 뉴클레오티드
US11730748B2 (en) Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
KR20190017030A (ko) Dnmt1의 억제제로서의 치환된 피리딘
EA032509B1 (ru) Замещенные индазолы, способы их получения, содержащие их фармацевтические препараты и их применение для получения лекарственных средств
JP2016517859A (ja) 癌を治療するための、ｎｉｋ阻害剤としての３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシプロピニル）−１ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体
US10815264B2 (en) Nucleotides for the treatment of cancer
KR20200132916A (ko) 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5(prmt5)의 선택적 억제제
JP2022524914A (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのチアゾロピリジン誘導体
US10899788B2 (en) Cyclic phosphate substituted nucleoside compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN110054613B (zh) 取代的氨基喹唑啉类化合物及其药物组合物及其用途