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KR20100028657A - 수막구균 질환의 예방용 및 치료용 신규 면역원성 조성물 - Google Patents

수막구균 질환의 예방용 및 치료용 신규 면역원성 조성물 Download PDF

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KR20100028657A
KR20100028657A KR1020107002131A KR20107002131A KR20100028657A KR 20100028657 A KR20100028657 A KR 20100028657A KR 1020107002131 A KR1020107002131 A KR 1020107002131A KR 20107002131 A KR20107002131 A KR 20107002131A KR 20100028657 A KR20100028657 A KR 20100028657A
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South Korea
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acid sequence
protein
gly
leu
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KR1020107002131A
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KR101099916B1 (ko
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게리 더블유. 즐로트닉
레아 디. 플레처
존 팔리
리셀 에이. 베른필드
로버트 제이. 자구르스키
벤자민 제이. 메트칼프
Original Assignee
와이어쓰 홀딩스 코포레이션
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Publication date
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Abstract

본 발명은 네이세리아 균주로부터 단리될 수 있거나 또는 재조합적으로 제조될 수 있는 교차반응성의 면역원성 단백질인 네이세리아 ORF2086 단백질의 면역원성 부분, 그의 생물학적 동등물, 상기에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 상기의 것 각각을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 네이세리아 ORF2086 단백질, 뿐만 아니라 네이세리아 메닌기티디스 혈청군 B에 의한 감염에 대해 유효한 면역원성 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

수막구균 질환의 예방용 및 치료용 신규 면역원성 조성물 {NOVEL IMMUNOGENIC COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF MENINGOCOCCAL DISEASE}
본 발명은 박테리아 균주, 예컨대 네이세리아 메닌기티디스 (Neisseria meningitidis) (혈청군 A, B, C, D, W-135, X, Y, Z 및 29E), 네이세리아 고노르호에아에 (Neisseria gonorrhoeae), 및 네이세리아 락타미카 (Neisseria lactamica)의 균주를 포함하는 네이세리아 종의 것로부터 단리될 수 있는 네이세리아 ORF2086 단백질 (아족 A 및 아족 B), 뿐만 아니라 상기 단백질의 면역원성 부분 및(또는) 생물학적 동등물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 단백질, 면역원성 부분 및(또는) 생물학적 동등물에 면역특이적으로 결합하는 항체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 임의의 상기 단백질, 면역원성 부분, 생물학적 동등물 및(또는) 항체를 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 엔. 메닌기티디스에 의해 발생된 수막구균 감염, 특히 엔. 메닌기티디스 혈청군 B에 의해 발생되는 수막구균 질환의 예방, 치료 및(또는) 진단에 있어서 면역원성 조성물 및 그의 용도, 뿐만 아니라 방법 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 재조합 형태 및 천연 공급원으로부터 단리된 형태 모두, 뿐만 아니라 지질화 및 비-지질화 형태 모두에 관한 것이다.
수막구균 수막염은 항생제의 유용성에도 불구하고 수 시간 내에 아동 및 젊은 성인을 죽일 수 있는 지독한 질환이다 (Pizza et al., 2000, Science 287: 1816-1820). 수막염은 강한 두통, 열, 식욕 손실, 빛 및 소리에 대한 불내성, 근육 경직, 특히 목에서의 근육 경직, 및 심한 경우에 경련, 구토 및 사망에 이르는 섬망에서 발생되는 수막의 염증으로서 특성화된다. 수막구균 수막염의 징후가 갑자기 나타나고, 그 특유의 출혈성 발진과 함께 수막구균 패혈증으로 극에 달한다. 다량의 항생제를 사용하는 순간 진단 및 즉석 치료는 생존의 임의의 기회가 되는 경우 중대하다 (2000. Bantam Medical Dictionary, Third Edition 302).
수막구균 수막염은 A, B, C, D, W-135, X, Y, Z 및 29E를 비롯한 몇몇 병원성 혈청군으로 분류된 그람-음성 캡슐화된 박테리아인 네이세리아 메닌기티디스 (수막구균)에 의해 발생된다. 엔. 메닌기티디스의 혈청군 B 균주는 전세계에 걸쳐 수막구균 질환의 주요 원인이다. 예를 들면, 혈청군 B가 미국 및 유럽에 거주하는 유아 및 아동 중에서 약 50％의 세균성 수막염의 원인이라고 의학 문헌에 보고되고 있다. 엔. 메닌기티디스 혈청군 B의 의해 발생하는 수막구균 질환을 예방하기 위한 백신은 현재 존재하지 않는다.
혈청군 B 수막구균 질환 예방용 면역원성 조성물의 개발은 30년 전에서부터 골드쉬네이더 (Goldschneider) 등의 작업 이후 연구원에 의해 도전되어 왔다. (Goldschneider et al., 1969,J. Exp. Med 129 (6): 1307-26; Goldschneider et al, 1969, J. Exp. Med 129 (6): 1327-48; Gotschlich et al., 1969, J. Exp. Med. 129 (6): 1385-95; and Gotschlich et al., 1969, J. Exp. Med. 129 (6): 1367-84). 2차 세계 전쟁 후 북미로부터 실질적으로 사라진 혈청군 A 질환과 달리 (Achtman, M., 1995, Trends in Microbiology 3 (5): 186-92), 혈청군 B 및 C 유기체에 의해 발생하는 질환은 경제적으로 개발된 세계 곳곳에 걸쳐 풍토성으로 존재하고 있다. 질환의 발병률은 풍토성 질환이 유행 동안 고위험 개체에서의 200/100,000보다 드문 1/100,000 미만으로부터 다양하다.
다당류 컨쥬게이트를 기재로 하는 백신은 엔. 메닌기티디스 혈청군 A 및 C에 대해 개발되어 왔고, 질환의 예방에 효과적인 것으로 보인다. 현재, 혈청군 A, C, Y, 및 W-135로부터의 캡슐 다당류로 이루어진 면역원성 조성물이 이용가능하다 (Ambrosch et al., 1983, Immunogenicity and side-effects of a new tetravalent. Bulletin of the World Health Organization 61 (2): 317-23). 그러나, 이 면역원성 조성물은 T-세포 독립성 면역 반응을 유도하고, 젊은 아동에게 유효하지 않고, 50％ 이상의 수막구균 질환을 유발하는 혈청군 B 균주에 대한 적용범위를 제공하지 않는다.
다른 연구자는 또한 캡슐 다당류를 사용하여 면역원성 조성물을 개발하려고 시도하고 있다. 최근, 혈청군 C 캡슐 물질을 단백질에 접합시켜 제조한 혈청군 C 질환에 대한 면역원성 조성물은 유럽에서 사용 인가되었다. 그러나, 캡슐 다당류가 인간 신경 조직 발생시에 탄수화물 잔기에 대해 유사성을 갖는 폴리시알산으로 구성되어 있기 때문에 혈청군 B 캡슐은 백신 후보로서 부적합할 수 있다. 이 당 잔기는 자가-항원으로서 인식되고, 따라서 인간에서 빈약한 면역원성이다.
외막 단백질 (OMP)은 혈청군 B 질환에 대한 다른 백신 항원으로서 개발되고 있다. PorA의 2개의 가변성 영역에 결합하는 모노클로날 항체는 수막구균에 대한 혈청아형 분류안을 정의한다. 따라서, PorA 단백질은 수막구균 균주에 대한 혈청아형 분류 항원으로서 제공되고 (Abdillahi et al., 1988, Microbial Pathogenesis 4(1): 27-32), 살균 항체를 유도할 수 있기 때문에 (Saukkonen, 1987, Microbial Pathogenesis 3(4): 261-7) 혈청군 B 면역원성 조성물의 성분으로서 활발히 조사된다 (Poolman, 1996, Adv. Exp. Med. Biol. 397: 73-7). 살균 항체는 보호의 지표로서 간주되고, 임의의 신규 면역원성 조성물 후보는 이들 기능성 항체를 유도할 수 있어야 한다.
인간 뿐만 아니라 동물 중의 연구는 혈청아형 분류 항원인 PorA가 살균 항체를 유도한다는 것을 나타낸다. 그러나, PorA에 대한 면역 반응은 일반적으로 혈청아형 특이적이다. 특히, 혈청아형 분류 데이타는 PorA로 이루어진 면역원성 조성물이 이러한 면역원성 조성물에 의해 포함되는 혈청아형 각각에 대한 아마 6 내지 9개 만큼의 PorA를 요구할 수 있다는 것을 나타낸다. 따라서, 6 내지 9개의 PorA는 70 내지 80％의 혈청군 B 균주를 포함하기 위해 필요할 것이다. 따라서, 충분한 다수의 수막구균 혈청아형 임상 단리물에 대해 보호하기 위해 이 단백질의 가변성 성질은 다가 백신 조성물을 요구한다.
혈청군 B 수막구균에 대한 면역원성 조성물의 개발은 신규 면역원성 조성물 후보 동정을 돕기 위해 최근 몇몇 군이 혈청군 A 및 B 모두를 나타내는 균주로부터의 게놈을 서열분석할 만큼 어려웠다 (Tettelin, 2000, Science, 287 (5459): 1809-15; Pizza et al., 2000, Science 287: 1816-1820). 신규 면역원성 조성물 후보의 동정은 심지어 네이세리아 게놈에 대한 지식을 가질지라도 적절한 수학상 알고리즘이 현재 존재하지 않는 도전적인 방법이다. 사실, 최근 보고는 이론상 막 횡단 도메인을 함유한 100개의 오픈 리딩 프레임 ("ORF")을 동정함에도 불구하고 표면 반응성, 및 기능성 활성 항체의 발현, 정제 및 유도가 갖는 문제가 혈청군 B 수막구균 면역원성 조성물에 대한 단지 7개의 후보로 연구자를 유도한다고 나타낸다 (참조 Id). 이들 중 하나는 이미 공지되어 있다.
따라서, (1) 다수의 네이세리아 균주에 대한 살균 항체를 유도하고(거나); (2) 다수 균주의 표면과 반응하고(거나); (3) 생존 접종물에 대한 수동적 보호를 수여하고(거나); (4) 콜로니화를 막는 면역원성 조성물이 요구된다.
이들 및 다른 요구를 충족시키고, 그의 목적의 관점에서 본 발명은 2086 아족 A 단백질 및 2086 아족 B 단백질을 포함하는 네이세리아 ORF2086 단백질 ("2086 단백질")을 제공한다. 2086 단백질 각각은 네이세리아 메닌기티디스 (혈청군 A, B, C, D, W-135, X, Y, Z 및 29E), 네이세리아 고노르호에아에, 및 네이세리아 락타미카의 균주를 포함하는 천연 네이세리아 균주로부터 단리될 수 있는 단백질이다. 2086 단백질은 또한 재조합 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
특히, 본 발명은 2086 단백질, 그의 면역원성 부분, 및(또는) 그의 생물학적 동등물, 임의의 상기의 것에 면역특이적으로 결합하는 항체, 및 임의의 상기의 것을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명은 조성물, 면역원성 조성물 및 및(또는) 수막구균 감염, 특히 엔. 메닌기티디스에 의해 유발되는 수막구균 질환의 예방, 치료 및(또는) 진단에서의 그의 용도, 뿐만 아니라 상기 조성물의 제조 방법을 포함한다. 본원의 2086 단백질은 재조합 형태 및 천연 공급원으로부터 단리된 형태, 뿐만 아니라 지질화 및 비-지질화 형태 모두가 포함된다.
본 발명은 놀랍고도 유익하게 (1) 다수 네이세리아 균주, 예컨대 엔. 메닌기티디스, 엔. 고노르호에아에, 및(또는) 엔. 락타미카의 균주에 대한 살균 항체를 유도하고(거나); (2) 다수 균주의 표면과 반응하고(거나); (3) 생존 접종물에 대한 수동적 보호를 수여하고(거나); (4) 콜로니화를 막는 조성물, 뿐만 아니라 상기 조성물의 사용 방법 및 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 각종 실시양태를 하기에 기재한다.
도 1a는 이종 균주에 대한 살균 항체를 유도할 수 있는 네이세리아 막 단백질 추출물의 동정을 위한 실험으로부터 수득한 단백질 분획의 2종의 메이저 단백질을 나타내는 SDS-PAGE 겔을 나타낸다.
도 1b는 단백질분해효소 절단 및 역상 N-말단 서열분석에 의한 TMAE 플로 스루 (Flow Through) 성분 분석에 의한 2종의 메이저 단백질의 동정으로부터의 실험으로부터의 결과를 나타낸다.
도 2는 정제 도식 및 rLP2086의 SDS-PAGE에 의해 측정된 동질성을 나타낸다.
도 3은 LC-MS/MS 및 상응하는 SDS-PAGE에 의한 TMAE 플로 스루 성분 분석에 의한 2종의 메이저 단백질 및 1종의 마이너 단백질의 동정으로부터의 실험으로부터의 결과를 나타낸다.
도 4는 2086 단백질의 재조합 발현으로부터의 SDS-PAGE 겔이다.
도 5는 본원의 실시예에 기재된 플라스미드 pPX7340의 개략도이다.
도 6은 본원의 실시예에 기재된 플라스미드 pPX7328의 개략도이다
도 7은 본원의 실시예에 기재된 플라스미드 pPX7343의 개략도이다
도 8은 각종 균주로부터의 2086 유전자의 N-말단 영역을 도시한다.
도 9a는 네이세리아 균주 중의 면역원성 성분의 동정에서 예비 단계를 나타내는 흐름도이다.
도 9b는 네이세리아 균주 중의 면역원성 성분의 동정에서 최종 단계를 나타내는 흐름도이다.
도 10a는 P4 신호/ORF2086 융합 단백질의 발현을 유도하여 본원의 실시예에 기재된 rP2086의 지질화 형태를 발현시키는 pBAD 아라비노스 유도가능 프로모터의 개략도이다.
도 1Ob는 ORF2086의 비지질화 형태의 재조합 발현을 위한 pET9a-T7 벡터의 개략도이다.
도 11a는 rLP2086 단백질을 발현하는 이. 콜라이 (E. coli) B의 전세포 융해질을 나타내는 사진이다.
도 11b는 rP2086 단백질을 발현하는 이. 콜라이 B의 전세포 융해질을 나타내는 사진이다.
도 12는 ORF2086 단백질의 아족 및 군의 조직화를 나타내는 계통발생 나무이다.
도 13은 rLP2086 아족 A 항혈청에 대한 전세포 ELISA 데이타의 도표도이다.
도 14는 rLP2086 아족 B 항혈청에 대한 전세포 ELISA 데이타의 도표도이다.
도 15는 rLP2086 혼합 연구-WCE 역가 결과의 도표도이다.
도 16은 rLP2086/rPorA 혼합 연구-WCE 역가 결과의 도표도이다.
도 17은 P2086 아족 B 엔. 메닌기티디스 전세포 융해질에 대한 rLP2086 마우스 항혈청의 반응성을 나타내는 웨스턴 블롯이다.
도 18은 P2086 아족 A 엔. 메닌기티디스 및 엔. 락타미카 전세포 융해질에 대한 rLP2086 마우스 항혈청의 반응성을 나타내는 웨스턴 블롯이다.
서열 요약
연구된 서열에 대한 서열 번호:
서열 1: 천연 리더 서열과 조합시에 L3 6275 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 2: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 L3 6275 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 3: P4 리더 서열과 조합시에 L3 6275로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 4: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 L3 6275 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 5: L3 6275 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 6: L3 6275 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 7: 천연 리더 서열과 조합시에 CDC2369 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 8: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC2369 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 9: P4 리더 서열과 조합시에 CDC2369로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 10: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC2369 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 11: CDC2369 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 12: CDC2369 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 13: 천연 리더 서열과 조합시에 CDC1034 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 14: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC1034 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산.
서열 15: P4 리더 서열과 조합시에 CDC1034로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 16: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC1034 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 17: CDC1034 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산을 코딩하는 핵산 서열.
서열 18: CDC1034 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 19: 천연 리더 서열과 조합시에 L4 891 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 20: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 L4 891 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 21: P4 리더 서열과 조합시에 L4 891로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 22: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 L4 891 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 23: L4 891 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 24: L4 891 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 25: 천연 리더 서열과 조합시에 B16B6 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 26: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 B16B6 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 27: P4 리더 서열과 조합시에 B16B6으로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 28: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 B16B6 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 29: B16B6 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 30: B16B6 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 31: 천연 리더 서열과 조합시에 W135 (ATCC35559) 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 32: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 W135 (ATCC35559) 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 33: P4 리더 서열과 조합시에 W135 (ATCC35559)로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 34: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 W135 (ATCC35559) 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 35: W135 (ATCC35559) 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 36: W135 (ATCC35559) 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 37: 천연 리더 서열과 조합시에 C11 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 38: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 C11 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 39: P4 리더 서열과 조합시에 C11로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 40: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 C11 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 41: C11 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 42: C11 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 43: 천연 리더 서열과 조합시에 Y (ATCC35561) 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 44: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 Y (ATCC35561) 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 45: P4 리더 서열과 조합시에 Y (ATCC35561)로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 46: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 Y (ATCC35561) 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 47: Y (ATCC35561) 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 48: Y (ATCC35561) 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 49: 천연 리더 서열과 조합시에 M98 250732 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 50: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M98 250732 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 51: P4 리더 서열과 조합시에 M98 250732로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 52: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M98 250732 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 53: M98 250732 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 54: M98 250732 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 55: 천연 리더 서열과 조합시에 M98 250771 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 56: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M98 250771 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 57: P4 리더 서열과 조합시에 M98 250771로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 58: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M98 250771 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 59: M98 250771 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 60: M98 250771 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 61: 천연 리더 서열과 조합시에 CDC1135 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 62: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC1135 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 63: P4 리더 서열과 조합시에 CDC1135로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 64: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC1135 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 65: CDC1135 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 66: CDC1135 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 67: 천연 리더 서열과 조합시에 M97 252153 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 68: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 252153 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 69: P4 리더 서열과 조합시에 M97 252153로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 70: M97 252153 균주로부터의 P4 리더 서열을 사용하여 제조한 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 71: M97 252153 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 72: M97 252153 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 73: 천연 리더 서열과 조합시에 CDC1610 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 74: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC1610 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 75: P4 리더 서열과 조합시에 CDC1610로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 76: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC1610 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 77: CDC1610 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 78: CDC1610 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 79: 천연 리더 서열과 조합시에 CDC1492 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 80: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC1492 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 81: P4 리더 서열과 조합시에 CDC1492로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 82: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC1492 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 83: CDC1492 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 84: CDC1492 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 85: 천연 리더 서열과 조합시에 L8 M978 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 86: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 L8 M978 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 87: P4 리더 서열과 조합시에 L8 M978로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 88: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 L8 M978 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 89: L8 M978 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 90: L8 M978 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 91: 천연 리더 서열과 조합시에 M97 252988 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 92: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 252988 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 93: P4 리더 서열과 조합시에 M97 252988로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 94: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 252988 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 95: M97 252988 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 96: M97 252988 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 97: 천연 리더 서열과 조합시에 M97 252697 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 98: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 252697 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 99: P4 리더 서열과 조합시에 M97 252697로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 100: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 252697 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 101: M97 252697 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 102: M97 252697 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 103: 천연 리더 서열과 조합시에 6557 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 104: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 6557 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 105: P4 리더 서열과 조합시에 6557로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 106: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 6557 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 107: 6557 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 108: 6557 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 109: 천연 리더 서열과 조합시에 2996 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 110: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 2996 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 111: P4 리더 서열과 조합시에 2996으로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 112: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 2996 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 113: 2996 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 114: 2996 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 115: 천연 리더 서열과 조합시에 M97 252976 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 116: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 252976 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 117: P4 리더 서열과 조합시에 M97 252976으로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 118: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 252976 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 119: M97 252976 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 120: M97 252976 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 121: 천연 리더 서열과 조합시에 M97 251854 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 122: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 251854 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 123: P4 리더 서열과 조합시에 M97 251854로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 124: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 251854 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 125: M97 251854 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 126: M97 251854 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 127: 천연 리더 서열과 조합시에 CDC1521 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 128: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC1521 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 129: P4 리더 서열과 조합시에 CDC1521로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 130: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC1521 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 131: CDC1521 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 132: CDC1521 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 133: 천연 리더 서열과 조합시에 M98 250622 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 134: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M98 250622 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 135: P4 리더 서열과 조합시에 M98 250622로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 136: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M98 250622 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 137: M98 250622 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 138: M98 250622 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 139: 천연 리더 서열과 조합시에 870446 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 140: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 870446 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 141: P4 리더 서열과 조합시에 870446로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 142: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 870446 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 143: 870446 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 144: 870446 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 145: 천연 리더 서열과 조합시에 M97 253248 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 146: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 253248 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 147: P4 리더 서열과 조합시에 M97 253248로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 148: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 253248 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 149: M97 253248 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 150: M97 253248 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 151: 천연 리더 서열과 조합시에 M98 250809 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 152: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M98 250809 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 153: P4 리더 서열과 조합시에 M98 250809로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 154: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M98 250809 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 155: M98 250809 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 156: M98 250809 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 157: 천연 리더 서열과 조합시에 L5 M981 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 158: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 L5 M981 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 159: P4 리더 서열과 조합시에 L5 M981로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 160: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 L5 M981 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 161: L5 M981 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 162: L5 M981 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 163: 천연 리더 서열과 조합시에 NMB 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 164: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 NMB 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 165: P4 리더 서열과 조합시에 NMB로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 166: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 NMB 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 167: NMB 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 168: NMB 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 169: 천연 리더 서열과 조합시에 M98 250572 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 170: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M98 250572 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 171: P4 리더 서열과 조합시에 M98 250572로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 172: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M98 250572 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 173: M98 250572 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 174: M98 250572 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 175: 천연 리더 서열과 조합시에 A4 산포르드 (Sanford); M97 251836 PART; M97 251957; M97 251985; M97 252060; M97 251870; M97 251994; M98 250024; M97 251905; M97 251876; M97 251898; 또는 M97 251830 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 176: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 A4 산포르드; M97 251836 PART; M97 251957; M97 251985; M97 252060; M97 251870; M97 251994; M98 250024; M97 251905; M97 251876; M97 251898; 또는 M97 251830 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 177: P4 리더 서열과 조합시에 A4 산포르드; M97 251836 PART; M97 251957; M97 251985; M97 252060; M97 251870; M97 251994; M98 250024; M97 251905; M97 251876; M97 251898; 또는 M97 251830으로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 178: A4 산포르드; M97 251836 PART; M97 251957; M97 251985; M97 252060; M97 251870; M97 251994; M98 250024; M97 251905; M97 251876; M97 251898; 또는 M97 251830 균주로부터의 P4 리더 서열을 사용하여 제조한 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 179: A4 산포르드; M97 251836 PART; M97 251957; M97 251985; M97 252060; M97 251870; M97 251994; M98 250024; M97 251905; M97 251876; M97 251898; 또는 M97 251830 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 180: A4 산포르드; M97 251836 PART; M97 251957; M97 251985; M97 252060; M97 251870; M97 251994; M98 250024; M97 251905; M97 251876; M97 251898; 또는 M97 251830 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 181: 천연 리더 서열과 조합시에 CDC937 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 부분 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 182: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC937 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 183: P4 리더 서열과 조합시에 CDC937로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 부분 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 184: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC937 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 185: CDC937 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 부분 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 186: CDC937 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 187: 천연 리더 서열과 조합시에 M97 252097 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 부분 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 188: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 252097 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 189: P4 리더 서열과 조합시에 M97 252097로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 부분 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 190: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 252097 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 191: M97 252097 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 부분 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 192: M97 252097 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 193: 천연 리더 서열과 조합시에 870227 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 194: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 870227 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 195: P4 리더 서열과 조합시에 870227로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 196: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 870227 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 197: 870227 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 198: 870227 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 199: 천연 리더 서열과 조합시에 H355 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 200: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 H355 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 201: P4 리더 서열과 조합시에 H355로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 202: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 H355 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 203: H355 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 204: H355 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 205: 천연 리더 서열과 조합시에 H4476 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 206: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 H4476 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 207: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 H4476 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 208: H4476 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 209: P4 리더 서열과 조합시에 H4476로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 210: H4476 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 211: 천연 리더 서열과 조합시에 8529 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 212: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 8529 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 213: P4 리더 서열과 조합시에 8529로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 214: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 8529 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 215: 8529 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 216: 8529 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 217: 천연 리더 서열과 조합시에 6940 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 218: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 6940 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 219: P4 리더 서열과 조합시에 6940으로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 220: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 6940 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 221: 6940 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 222: 6940 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 223: 천연 리더 서열과 조합시에 M982 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 224: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M982 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 225: P4 리더 서열과 조합시에 M982로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 226: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M982 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 227: M982 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 228: M982 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 229: 천연 리더 서열과 조합시에 880049 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 230: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 880049 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 231: P4 리더 서열과 조합시에 880049로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 232: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 880049 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 233: 880049 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 234: 880049 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 235: 천연 리더 서열과 조합시에 M97 253524, M97 251885, 및 M97 251926 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 236: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 253524, M97 251885, 및 M97 251926 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 237: P4 리더 서열과 조합시에 M97 253524, M97 251885, 및 M97 251926 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 238: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M97 253524, M97 251885, 및 M97 251926 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 239: M97 253524, M97 251885, 및 M97 251926 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 240: M97 253524, M97 251885, 및 M97 251926 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 241: 천연 리더 서열과 조합시에 M98 250670 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 242: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 M98 250670 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 243: P4 리더 서열과 조합시에 M98 250670으로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 244: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 M98 250670 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 245: M98 250670 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 246: M98 250670 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 247: 천연 리더 서열과 조합시에 CDC1573 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 248: 천연 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC1573 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 249: P4 리더 서열과 조합시에 CDC1573으로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하기 위한 핵산 서열.
서열 250: P4 리더 서열을 사용하여 제조한 CDC1573 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 251: CDC1573 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 서열.
서열 252: CDC1573 균주로부터의 성숙 2086 단백질에 대한 아미노산 서열.
서열 253: 네이세리아 락타미카 균주로부터의 2086 단백질에 대한 아미노산 서열을 코딩하는 부분 핵산 서열.
서열 254 내지 259: 2086 단백질 족의 단백질과 결합된 아미노산 서열.
서열 260 내지 278: 2086 단백질 아족 A와 결합된 아미노산 서열.
서열 279 내지 299: 2086 단백질 아족 B와 결합된 아미노산 서열.
서열 300: 본 발명의 실시양태에 따른 2086 단백질 족 ("2086 단백질")에 상응하는 아미노산 컨센서스 서열.
서열 301: 본 발명의 실시양태에 따른 2086 단백질 아족 A 에 상응하는 아미노산 컨센서스 서열.
서열 302: 본 발명의 실시양태에 따른 2086 단백질 아족 B에 상응하는 아미노산 컨센서스 서열.
서열 303: BamHI 제한효소 절단부위를 갖는 역방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 4623).
서열 304: NdeI 제한효소 절단부위를 갖는 정방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 4624).
서열 305: 정방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 4625).
서열 306: 정방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 5005).
서열 307: 역방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 5007).
서열 308: BglII 제한효소 절단부위를 갖는 역방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 5135).
서열 309: BamHI 제한효소 절단부위를 갖는 정방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 5658).
서열 310: SphI 제한효소 절단부위를 갖는 역방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 5660).
서열 311: BamHI 제한효소 절단부위를 갖는 정방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 6385).
서열 312: BglII 및 NdeI 제한효소 절단부위를 갖는 정방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 6406).
서열 313: 정방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 6470).
서열 314: 역방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 6472).
서열 315: BamHI 제한효소 절단부위를 갖는 정방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 6473).
서열 316: BglII 및 NdeI 제한효소 절단부위를 갖는 정방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 6474).
서열 317: 정방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 6495).
서열 318: 역방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 6496).
서열 319: SphI 제한효소 절단부위를 갖는 역방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 6543).
서열 320: BglII 제한효소 절단부위를 갖는 역방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 6605).
서열 321: BglII 및 NdeI 제한효소 절단부위를 갖는 정방향 프라이머에 대한 핵산 서열 (화합물 번호 6721).
서열 322: P4 리더 서열에 대한 핵산 서열.
서열 323: 천연 2086 리더 변형 1에 대한 핵산 서열.
서열 324: 천연 2086 리더 변형 2에 대한 핵산 서열.
서열 325: 천연 2086 리더 변형 3에 대한 핵산 서열.
서열 326: 천연 2086 리더 변형 4에 대한 핵산 서열.
서열 327: P4431의 아미노산 서열.
서열 328: P5163의 아미노산 서열.
서열 329: 본 발명의 실시양태에 따른 아미노산 서열.
네이세리아 메닌기티디스 혈청군 B에 대한 교차-기능성 살균 활성을 갖는 신규 분류의 항원은 감염에 대한 면역화에 대한 다가 PorA 연구의 필요성을 미연에 제거할 것이다. 이러한 항원이 뜻밖에도 동정되어 본원에 기재되고 청구된다. 이러한 항원 하나의 존재는 수막구균 균주로부터의 가용성 외막 단백질 (sOMP)의 복합 혼합물에서 최초로 관찰되었다. 이 항원의 살균 활성은 목적 단백질 혼합물이 단지 소수의 단백질을 함유할 때까지 분획화 및 단백질 정제 단계의 시리즈를 통해 얻어졌다. 이 혼합물 중의 메이저 단백질은 N-말단 아미노산 서열분석 및 펩티드 맵핑에 의해 동정되었다. 살균 활성을 나타내는 목적 단백질은 지질화 단백질인 ORF2086 단백질 (더욱 특히 LP2086으로서도 칭해짐)로서 동정되었다. "ORF2086 단백질"은 네이세리아 종의 오픈 리딩 프레임 2086 (ORF2086)에 의해 코딩되는 단백질을 칭한다.
본원에 기재된 바와 같이, 엔. 메닌기티디스로부터 단리된 네이세리아 종 ORF2086 단백질 ("2086 단백질" 또는 "ORF2086" 단백질 (본원에 호환적으로 사용됨)로서도 칭해지거나, 또는 비-지질화 단백질의 경우 P2086 및 단백질의 지질화 변형의 경우 LP2086으로서도 칭해짐)을 기재로 하는 신규 면역원성 조성물 후보가 항혈청의 제조와 함께 세포 분획화, 차별 세제 추출, 단백질 정제, 및 다수의 균주를 사용하는 살균 활성 분석을 조합하여 동정하였다. 상기 인용된 참고문헌에 개시된 유력한 면역원성 조성물 및 진단법에 대한 대안으로서, 본 발명은 단백질, 그의 면역원성 부분 및 그의 생물학적 동등물, 뿐만 아니라 상기 폴리펩티드, 부분 및 동등물을 코딩하는 유전자, 및 동일한 것에 면역특이적으로 결합하는 항체를 사용하는 수막구균 감염의 치료 및(또는) 예방 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태에 따라, 단리된 폴리펩티드, 그의 면역원성 부분 및(또는) 그의 생물학적 동등물을 포함하는 2086 단백질을 기재로 하는 면역원성 제제는 교차-반응성 또는 비-균주 특이성을 나타내는 상기 제제의 능력을 기준으로 하여 면역원성 후보로서 뜻밖에도 동정되었다. 특히, (1) 다수의 네이세리아 및(또는) 임균 균주에 대한 살균 항체를 유도하고(거나); (2) 다수 균주의 표면과 반응하고(거나); (3) 생존 접종물에 대한 수동적 보호를 수여하고(거나); (4) 콜로니화를 막는 능력을 뜻밖에도 나타내는 후보를 동정하였다. 따라서, 본 발명은 단리된 폴리펩티드, 그의 면역원성 부분, 및(또는) 그의 생물학적 동등물을 포함하는 상기 면역원성 제제를 포함하는 면역원성 조성물, 뿐만 아니라 엔. 메닌기티디스에 의한 감염에 대한 동일한 것의 사용 방법을 제공한다 (2086 단백질의 동정에 사용된 방법에 대한 본원의 실시예 1 참조)
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비-균주 특이성"은 엔. 메닌기티디스의 하나 이상의 균주 (예컨대, 이종 수막구균 균주)에 대해 유효한 면역 반응을 유도하는 항원의 특징을 칭한다. 본원에 사용된 용어 "교차-반응성"은 용어 "비-균주 특이성"과 호환적으로 사용된다. 본원에 사용된 용어 "면역원성 비-균주 특이성 엔. 메닌기티디스 항원"은 엔. 메닌기티디스로부터 단리될 수 있지만 또다른 박테리아 (예컨대, 다른 네이세리아 균주, 예컨대 임균 균주)로부터 단리되거나, 또는 재조합 기술을 사용하여 제조될 수 있는 있는 항원을 설명하는 것이다.
본 발명의 2086 단백질에는 지질화 및 비-지질화 단백질이 포함된다. 또한, 본 발명은 중간체 화합물/조성물로서 각각의 단백질에 상응하는 미숙 단백질 또는 전단백질의 사용도 고려한다.
본 발명은 또한 본 발명의 실행에 따라 상기 면역원성 제제에 면역특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 또한, 본 발명은 임의의 상기의 것을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 수막구균 수막염, 특히 혈청군 B 수막구균 질환의 예방, 치료 및(또는) 진단에서의 조성물 및(또는) 면역원성 조성물 및 그의 용도 뿐만 아니라 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 고도의 면역원성이고, 살균 항체 생산을 유도할 수 있는 것으로 나타났다. 이들 항체는 혈청군, 혈청형 및 혈청아형 이종 수막구균 균주에 대해 교차-반응성이다. 따라서, 본 조성물은 이종 네이세리아 균주에 대한 살균 항체를 유도하는 능력을 나타냄으로써 이전 엔. 메닌기티디스 백신 시도의 부족을 극복한다. 따라서, 다른 이점 중에서, 본 발명은 이전에 사용된 제제에 필적하는 보호를 유도하는 더 소수의 성분과 배합될 수 있는 면역원성 조성물을 제공한다. 본원의 조성물 또는 면역원성 제제 (예컨대, 폴리펩티드, 면역원성 부분 또는 단편, 및 생물학적 동등물 등, 이에 제한이 없음)는 단독으로 또는 수막구균 감염 및 질환으로부터의 면역학적 보호를 유도하는 다른 항원 또는 제제, 뿐만 아니라 다른 병원체에 의해 유발되는 감염 및(또는) 질환으로부터의 면역학적 보호를 유도하는 다른 항원 또는 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 이는 다수의 균주에 대한 보호를 위해 요구되는 항원 수를 감소시킴으로써 수막구균 감염에 대해 사용하기 위한 면역원성 조성물의 디자인을 간단하게 한다. 사실, 정제된 2086 단백질은 수막구균 질환에 원인이 되는 균주의 적절한 면역원성 적용범위를 제공하기 위해 요구되는 단백질 수를 극적으로, 또한 뜻밖에도 감소시킬 것이다. 2086 단백질은 이. 콜라이에서 천연 수막구균보다 더 고도의 수준에서 단백질의 야생형인 지단백질로서 재조합적으로 발현될 수 있다.
단일 균주에 대한 2086 단백질에 대해 관련된 항체가 관련없는 (즉, 이종) 균주를 죽이는 것으로 밝혀졌기 때문에 "2086 동족체"의 존재에 대한 다수의 이종 균주를 특성화시키고, 서열 보존 수준을 결정하기 위해 시도되었다. PCR에 의해 시험된 약 70％의 균주가 균주 8529로부터의 원래 2086 유전자를 증폭하는 프라이머를 사용하여 증폭될 수 있는 2086 동족체를 가지는 반면, 잔존 약 30％는 이 시험에 의해 음성이었다. 이들 잔존 약 30％는 원래 8529 유도 2086 유전자에 대해 단지 약 60％ 아미노산 서열 상동성을 갖는 2086 동족체를 포함하는 것으로 밝혀졌다. 이들 약 30％의 균주로부터의 2086 동족체를 증폭할 수 있는 다른 프라이머가 동정되었다. 시험된 엔. 메닌기티디스 균주는 프라이머 세트가 2086 동족체를 증폭할 수 있는 것에 따라 아족 A 또는 아족 B에 속하는 것으로 디자인되었다. 이들 실험의 상세한 내용은 하기 실시예 5에 약술된다.
다수의 혈청아형 중의 2086 단백질의 존재.
엔. 메닌기티디스 균주 사이에 2086 유전자의 서열 보존 수준을 측정하기 위해 아족 A 및 B로부터 대표적인 몇몇을 전장 유전자로서 클로닝하고, DNA 서열 분석하였다. 본원에 기재된 프라이머를 사용하여 (예를 들면, 표 IV 참조), 24 종의 혈청군 B 수막구균 균주를 동정하고, 상이한 혈청아형 항원을 발현시키고, 또한 공유 단백질인 P2086을 발현시켰다. 이들 서열의 실례를 본원에 제공하고, 성숙 DNA 서열 (즉, 모든 지단백질 신호 서열은 시스테인 잔기에서 절단되었음)로서 나타낸다 (예를 들면, 서열 2 내지 252 중 짝수 서열의 아미노산 서열, 이에 제한이 없음).
2086 단백질이 야생형 균주 중에 다량 존재하지 않을지라도, 이는 살균 항체에 대한 표적이다. PorA에 반응하여 생성된 것과는 달리 이들 항체는 이종 혈청아형을 발현하는 균주를 죽일 수 있다.
2086 단백질에 대한 항체는 또한 수막구균을 갖는 접종으로부터 새끼 래트를 수동적으로 보호한다 (표 VII 참조). 2086 단백질의 재조합 발현은 수막구균 질환 예방용 면역원성 조성물로서 2086 단백질을 사용하게 할 수 있다. 임상 시도에서 최근 수막구균 면역원성 조성물 후보 모두는 다수의 상이한 단백질을 함유한 복합 혼합물 또는 외막 단백질 제제이었다. 혈청아형 특이성을 제공하는 PorA 단백질은 질환 관련 혈청아형의 약 70 내지 80％ 적용범위를 제공하는 면역원성 조성물 중에 6 내지 9 개의 변형체의 함유물을 요구할 것이다. 대조적으로, 단일 2086 단백질에 대한 항혈청 단독으로 서부 유럽 및 미국에서 분리된 질환의 약 65％에 대한 대표적인 6종의 혈청아형을 죽일 수 있는 것으로 명확하게 나타난다. 따라서, 정제된 2086 단백질은 수막구균 질환에 대한 혈청아형의 적절한 면역원성 조성물 적용범위를 제공하기 위해 요구되는 단백질 종 수를 감소시키는 잠재력을 가진다.
단백질, 면역원성 부분 및 생물학적 동등물
본 발명에 의해 제공되는 2086 단백질은 단리된 단백질이다. 용어 "단리된"은 자연 상태로부터 인간 손에 의해 변경되는 것을 의미한다. "단리된" 조성물 또는 물질이 자연에서 발생하는 경우, 조성물 또는 물질은 그의 원래 환경으로부터 변화 또는 제거, 또는 모두되었다. 예를 들면, 생존 동물 중에 천연적으로 존재하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드는 본원에 사용되는 용어 "단리되지" 않은 것이지만, 그의 자연 상태의 공존 물질로부터 분리된 동일한 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드는 "단리된" 것이다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단리된 단백질"은 천연 공급원으로부터 단리한 단백질 및 재조합 기술을 사용하여 제조한 단백질, 뿐만 아니라 다른 항원 및(또는) 첨가제, 예컨대 제약상 허용되는 담체, 완충액, 아주반트 등과 조합된 이러한 단백질을 포함한다.
본 발명의 실시양태에 따른 2086 단백질, 그의 면역원성 부분 및(또는) 그의 생물학적 동등물은 임의의 하기 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pat00001

본 발명의 실시양태에 따라 2086 아족 A 단백질, 그의 면역원성 부분 및(또는) 그의 생물학적 동등물은 임의의 하기 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pat00002
Figure pat00003
본 발명의 실시양태에 따라 2086 아족 B 단백질, 그의 면역원성 부분 및(또는) 그의 생물학적 동등물은 임의의 하기 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pat00004
Figure pat00005
본 발명의 실시양태에 따라 2086 단백질은 하기 컨센서스 서열 및(또는) 그의 면역원성 부분을 포함한다.
2086 단백질 컨센서스 서열 (서열 300):
Figure pat00006
상기 컨센서스 서열에서, "x"가 임의의 아미노산을 나타내고, 아미노산 위치 5 내지 아미노산 위치 9의 영역이 임의의 0 내지 5개의 아미노산이고, 아미노산 위치 67 내지 아미노산 위치 69의 영역이 임의의 0 내지 3개의 아미노산이고, 아미노산 위치 156이 임의의 0 내지 1개의 아미노산이다. 아미노산 위치 5 내지 아미노산 위치 9의 영역은 바람직하게는 0, 4 또는 5개의 아미노산을 포함한다. 아미노산 위치 67 내지 아미노산 위치 69의 영역은 바람직하게는 0 또는 3개의 아미노산을 포함한다. 이 컨센서스 서열이 2086 단백질의 높은 가변성을 나타낸다는 것을 특히 주목하여야 한다. 이론적으로, 그에 결합될 목적 없이 이 높은 가변성이 유리하고 뜻밖의 교차-반응성을 제공하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 실행에 따라 2086 단백질은 면역원성, 비병원성 및 비-균주 특이성으로 특성화된다. 또한, 본 발명의 추가 실행에 따라 이들 단백질은 뜻밖에도 면역원성을 나타내는 반면 약 2％ 내지 약 40％ 비보존되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비보존된"은 단백질 중의 아미노산 총수의 백분율로서 삽입, 치환 및(또는) 삭제가 일어날 수 있는 아미노산의 수를 칭한다. 예를 들면, 단백질이 40％ 비보존되고 예를 들면 263개의 아미노산을 가지는 경우 단백질 중에 치환이 일어날 수 있는 105개의 아미노산 위치가 있다. 이와 같이, 단백질이 10％ 비보존되고 예를 들면 약 280개의 아미노산을 가지는 경우 치환이 일어날 수 있는 28개의 아미노산 위치가 있다. 2086 단백질은 단백질의 면역원성의 손상 없이 아미노산 잔기의 삭제도 또한 일어날 수 있다.
또한, 2086 단백질은 각종 영역의 상동성을 기준으로 하여 아족으로 나누어질 수 있다. 예를 들면, 이에 제한됨이 없이 2개의 이러한 아족인 아족 A 및 아족 B에 대한 컨센서스 서열은 하기에 제공된다:
2086 아족 A 서열 (서열 301)
Figure pat00007
참고로, "x"는 임의의 아미노산이다.
아미노산 위치 5 내지 아미노산 위치 8로부터의 영역은 임의의 0 내지 4개의 아미노산이다.
아미노산 위치 66 내지 아미노산 위치 68로부터의 영역은 임의의 0 내지 3개의 아미노산이다.
아미노산 위치 5 내지 아미노산 위치 8로부터의 영역은 바람직하게는 0 또는 4개의 아미노산을 포함한다. 아미노산 위치 66 내지 아미노산 위치 68로부터의 영역은 바람직하게는 0 또는 3개의 아미노산을 포함한다.
2086 아족 B (서열 302)
Figure pat00008
참고로, "x"는 임의의 아미노산이다.
아미노산 위치 8 내지 아미노산 위치 12의 영역은 임의의 0 내지 5개의 아미노산이다.
아미노산 위치 8 내지 아미노산 위치 12의 영역은 바람직하게는 0 또는 5개의 아미노산을 포함한다.
본 발명의 실행에 따라, 2086 단백질 아족은 추가로 집단으로 세분될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 실행에 따라, 하기 집단이 제공된다: 서열 2 내지 12 중 짝수 서열; 서열 14 내지 24 중 짝수 서열; 서열 26 내지 42 중 짝수 서열; 서열 50 내지 60 중 짝수 서열; 서열 62 내지 108 중 짝수 서열; 서열 110 내지 138 중 짝수 서열; 서열 140 내지 156 중 짝수 서열; 서열 158 내지 174 중 짝수 서열; 및 서열 224 내지 252 중 짝수 서열.
본 발명의 폴리펩티드 서열은 서열 2 내지 252 중 짝수의 참고 서열로 동정될 수 있는데, 즉 100％ 동일성이거나, 또는 참고 서열에 비해 동일성 (％)이 100％ 미만인 다수의 아미노산 변경을 포함할 수 있다. 이러한 변경은 하나 이상의 아미노산 삭제, 보존성 및 비-보존성 치환을 포함하는 치환, 또는 삽입을 포함한다. 변경은 참고 폴리펩티드 서열의 아미노- 또는 카르복시-말단 위치 또는 참고 아미노산 서열의 아미노산 중에 또는 참고 아미노산 서열 내의 하나 이상의 인접 기에 개별적으로 산재된 이들 말단 위치 사이의 어느 곳에서 발생할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 서열 목록 (즉, 서열 2 내지 252 중 짝수 서열)에 함유된 아미노산 서열에 대해 서열 상동성을 갖는 단백질을 제공한다. 특정 서열에 따라, 서열 상동성의 정도는 바람직하게는 60％ (예컨대, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 97％, 99％, 99.9％ 이상) 이상이다. 이들 상동성 단백질에는 돌연변이체 및 대립형질 변형체가 포함된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 2086 단백질 또는 다른 2086 폴리펩티드 (예컨대, 면역학적 부분 및 생물학적 동등물)는 수막구균의 동종 및 하나 이상의 이종 균주에 대한 살균 항체를 생성한다. 특히, 2086 폴리펩티드에 대한 항체는 수막구균을 사용하는 예컨대 비강내 접종으로부터 새끼 래트를 수동적으로 보호한다. 추가로 바람직한 실시양태에서, 2086 폴리펩티드는 동종 균주 및 하나 이상의 이종 균주에 대해 새끼 래트에 대한 이러한 보호를 나타낸다. 폴리펩티드는 서열 2 내지 252 중 짝수 서열에 기재된 상기 서열 요약으로부터 선택될 수 있거나, 또는 폴리펩티드는 목록화된 폴리펩티드의 임의의 면역학적 단편 또는 생물학적 동등물일 수 있다. 바람직하게는, 폴리펩티드는 상기 서열 요약 중의 서열 2 내지 252 중의 어느 짝수 서열로부터 선택된다.
본 발명은 또한 생물학적 동등물인, 2086 폴리펩티드의 대립형질 또는 다른 변형체에 관한 것이다. 적합한 생물학적 동등물은 (1) 동종 균주 및 하나 이상의 이종 네이세리아 균주 및(또는) 임균 균주에 대한 살균 항체를 유도하고(거나); (2) 동종 균주 및 하나 이상의 이종 네이세리아 및(또는) 임균 균주의 표면과 반응하고(거나); (3) 생존 접종물에 대한 수동적 보호를 수여하고(거나); (4) 콜로니화를 막는 능력을 나타낼 것이다.
적합한 생물학적 동등물은 본원에 기재된 2086 폴리펩티드 (즉, 서열 2 내지 252 중 짝수 서열) 중 하나에 대한 유사성이 약 60％ 이상, 바람직하게는 약 70％ 이상, 더 바람직하게는 약 75％ 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 80％ 이상, 더욱 더 바람직하게는 약 85％, 더욱 더 바람직하게는 약 90％, 더욱 더 바람직하게는 95 ％, 더욱 더 바람직하게는 98％, 더욱 더 바람직하게는 99％이며, 동등물은 본 발명의 2086 단백질 중 하나로서 동일한 면역원성 특성을 실질적으로 유도할 수 있다.
달리, 생물학적 동등물은 서열 2 내지 252 중 짝수 서열인 2086 단백질 중 하나의 동일한 면역원성 특성을 실질적으로 가진다. 본 발명의 실시양태에 따라, 생물학적 동등물은 서열 2 내지 252 중 짝수 서열로서 동일한 면역원성 특성을 가진다.
생물학적 동등물은 본 발명의 단백질에 대해 변형 및 변경시킴으로서 수득된다. 단백질에 대한 이들 변형 및 변경은 하나 이상의 아미노산의 삽입, 삭제 또는 치환으로 아미노산 서열을 변경시킴으로서 수득된다. 아미노산 서열은 실질적으로 동일하거나 또는 개선된 특성을 갖는 폴리펩티드를 생성시키기 위해 예를 들면 치환에 의해 변경된다. 변경 도입의 바람직한 수단은 부위-지정 돌연변이유발에 의한 폴리펩티드의 핵산 서열의 예비결정 돌연변이화를 포함한다.
변경 및 변화는 본 발명의 폴리펩티드의 구조 중에 만들어질 수 있고, 엔. 메닌기티디스 면역원성을 갖는 분자를 여전히 수득한다. 예를 들면, 제한 없이 특정 아미노산은 면역원성의 상당한 손실 없이 서열 중의 다른 아미노산 중에 대해 치환 (비보존 및 보존 치환을 포함함)될 수 있다. 이것이 폴리펩티드의 생물학적 기능성 활성을 정의하는 폴리펩티드의 상호작용 능력 및 특성이기 때문에, 다수의 아미노산 서열 치환은 폴리펩티드 서열 (또는, 물론 그의 근원적인 DNA 코딩 서열)에서 만들어질 수 있고, 그럼에도 불구하고 비슷한 특성을 갖는 폴리펩티드를 수득한다. 본 발명은 본원의 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열의 구조에 대한 임의의 변화를 고려하며, 여기서 폴리펩티드는 면역원성을 보유한다. 당업자는 본원에 제공된 지시를 기초로 하여 개시된 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드를 용이하게 변경시킬 수 있다.
예를 들면, 치환 또는 삭제가 허용되는 경우 특정 가변성 영역은 동정되어 있다. 상기에 논의된 2086 컨센서스 서열은 본 발명의 실행에 따른 단백질의 2086 족의 보존 및 비보존 영역을 나타낸다.
이러한 변화 유발에서, 당업자에게 공지된 임의의 기술이 사용될 수 있다. 예를 들면, 이에 제한됨 없이, 아미노산의 친수성 지표가 고려될 수 있다. 폴리펩티드에 상호작용 생물학적 기능을 수여하는데 아미노산 친수성 지표의 중요성은 문헌 (Kyte et al. 1982. J. Mol. Bio. 157: 105-132)에서 일반적으로 이해된다.
비슷한 아미노산의 치환은 특히 그에 의해 생성된 생물학적 기능성 동등 폴리펩티드 또는 펩티드를 면역학적 실시양태에 사용하는 경우 친수성에 기초하여 만들어질 수도 있다. 참고로 본원에 인용된 미국 특허 제4,554,101호에는 그의 인접한 아미노산의 친수성에 의해 지배받는 폴리펩티드의 가장 큰 국소 평균 친수성이 그의 면역원성, 즉 폴리펩티드의 생물학적 특성과 상호관련된다는 것이 기재되어 있다.
폴리펩티드의 생물학적 동등물은 또한 부위-특이성 돌연변이유발을 사용하여 제조될 수 있다. 부위-특이성 돌연변이유발은 근원 DNA의 특이성 돌연변이유발을 통해 제2 생성 폴리펩티드, 또는 그의 서열로부터 유도된 생물학적 기능성 동등 폴리펩티드 또는 펩티드의 제조에 유용한 기술이다. 이러한 변화는 아미노산 치환이 바람직한 경우 바람직할 수 있다. 기술은 하나 이상의 뉴클레오티드 서열 변화를 DNA 내에 도입시킴으로써 예를 들면, 하나 이상의 상기 고려를 구체화한 서열 변형의 신속한 제조 및 시험 능력을 추가로 제공한다. 부위-특이성 돌연변이유발은 목적 돌연변이의 DNA 서열을 코딩하는 특정 올리고뉴클레오티드 서열, 뿐만 아니라 충분한 크기이고 가로지르는 삭제 접촉의 측면 모두에 안정한 이중나선을 형성하는 서열 복잡성의 프라이머 서열을 제공하는 충분한 수의 인접한 뉴클레오티드를 사용함으로써 돌연변이체를 제조할 수 있게 한다. 전형적으로, 변경된 서열의 접촉 측면 모두 상에 약 5 내지 10개의 잔기를 가지며, 길이가 약 17 내지 25개의 뉴클레오티드인 프라이머가 바람직하다.
일반적으로 부위-특이성 돌연변이유발 기술은 당업계에 잘 공지되어 있다. 인식되는 바와 같이, 기술은 전형적으로 단일 가닥 및 이중 가닥 형태 모두에 존재할 수 있는 파지 벡터를 사용한다. 전형적으로, 본원에 따른 부위-지정 돌연변이유발은 선택된 엔. 메닌기티디스 폴리펩티드 서열 모두 또는 부분을 코딩하는 DNA 서열을 그의 서열 내에 포함하는 단일-가닥 벡터를 먼저 수득함으로써 수행된다. 목적 돌연변이 서열을 갖는 올리고뉴클레오티드 프라이머를 제조한다 (예컨대, 합성적으로). 이 프라이머는 이어서 단일-가닥 벡터에 어닐링 (annealed)되고, 효소, 예컨대 이. 콜라이 중합효소 I 클레노우 (Klenow) 단편을 사용하여 연장시켜, 돌연변이-소유 가닥의 합성을 완료한다. 따라서, 한 가닥이 원래 비-돌연변이 서열을 코딩하고 및 제2 가닥이 목적 돌연변이를 가지는 헤테로이중나선이 형성된다. 이 헤테로이중나선 벡터를 이어서 사용하여 적절한 세포, 예컨대 이. 콜라이 세포를 형질전환시키고, 돌연변이를 갖는 재조합 벡터를 포함하는 클론을 선별한다. 올리고뉴클레오티드 프라이머를 제외한 필요한 모든 제제가 포함된 시판 입수가능한 키트를 구할 수 있다.
2086 폴리펩티드는 서열 2 내지 252의 짝수 서열 중 하나로부터 아미노산 서열을 갖는 2086 단백질에 대해 실질적으로 서열 유사성 및(또는) 생물학적 동등성을 가지는 임의의 단백질 또는 폴리펩티드를 포함한다. 또한, 본 발명의 2086 폴리펩티드는 특정 공급원에 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명은 각종 공급원으로부터의 폴리펩티드의 일반 탐지 및 단리를 제공한다. 또한, 2086 폴리펩티드는 본원에 제공된 지시에 기초하여 당업계에 잘 알려진 바와 같이 재조합적으로 제조될 수 있거나 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 합성 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 추가 구조 또는 기능 분석, 또는 제제, 예컨대 2086-관련 폴리펩티드 및 2086-특이성 항체의 생성에 사용하기 위해 2086 폴리펩티드가 단편으로 유익하게 절단될 수 있는 것이 고려된다. 이는 정제되거나 또는 정제되지 않은 엔. 메닌기티디스 폴리펩티드를 펩티다제, 예컨대 엔도프로테이나제 (endoproteinase) glu-C (Boehringer, Indianapolis, IN)로 처리하여 달성될 수 있다. CNBr을 사용하는 처리는 펩티드 단편이 천연 엔. 메닌기티디스 2086 폴리펩티드로부터 생성될 수 있는 또다른 방법이다. 재조합 기술은 또한 2086 단백질의 특정 단편을 생산하는데 사용될 수 있다.
본원에 용어로 사용되는 "변형체"는 참조 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 각각과 상이하지만 필수 특성을 보유한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드이다. 폴리뉴클레오티드의 전형적인 변형체는 또다른 참조 폴리뉴클레오티드와 뉴클레오티드 서열이 상이하다. 변형체의 뉴클레오티드 서열의 변화는 참조 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 폴리펩티드의 아미노산 서열을 변경시키거나 변경시키지 않을 수 있다. 뉴클레오티드 변화는 하기 논의되는, 참조 서열에 의해 코딩된 폴리펩티드 중의 아미노산 치환, 첨가, 삭제, 융합 및 일부절단을 야기할 수 있다. 폴리펩티드의 전형적인 변형체는 또다른 참조 폴리펩티드와 아미노산 서열이 상이하다. 일반적으로, 참조 폴리펩티드와 변형체의 서열이 전체적으로 거의 유사하고, 다수의 영역에서 동일하도록 (즉, 생물학적 동등물) 상이함이 제한된다. 변형체와 참조 폴리펩티드는 하나 이상의 치환, 첨가, 삭제가 임의의 조합에 의해 아미노산 서열이 상이할 수 있다. 치환된 또는 삽입된 아미노산 잔기는 유전학적 코드에 의해 코딩되는 것이거나 또는 아닐 수 있다. 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드의 변형체는 자연 발생, 예컨대 대립형질 변형일 수 있거나, 또는 자연 발생으로 공지되지 않은 변형일 수 있다. 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 비-자연 발생 변형은 돌연변이유발 기술 또는 직접 합성에 의해 만들어질 수 있다.
당업계에 공지된 "동일성"은 서열을 비교하여 결정되는 2 이상의 폴리펩티드 서열 또는 2 이상의 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 관계이다. 당업게에서, "동일성"은 또한 경우에 따라 이러한 서열 가닥 사이의 쌍에 의해 결정되는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열 사이의 서열 관련 정도를 의미한다. "동일성" 및 "유사성"은 공지된 방법으로 용이하게 계산될 수 있으며, 이 방법에는 문헌 (Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W.,ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; and Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988))에 기재된 방법이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 동일성을 결정하는 바람직한 방법은 시험되는 서열 사이의 가장 큰 정합을 얻도록 디자인된다. 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공개적으로 입수가능한 컴퓨터 프로그램으로 분류된다. 2개의 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하는 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법에는 GCG 프르그램 팩키지 (Devereux, J., et al 1984), BLASTP, BLASTN, 및 FASTA (Altschul, S. F., et al., 1990)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. BLASTX 프로그램은 NCBI 및 다른 출처 (BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., 1990)로부터 공개적으로 입수가능하다. 잘 공지된 스미스 워터맨 알고리즘 (Smith Waterman algorithm)은 또한 동일성을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
실시예를 통해, 이에 제한됨 없이, 본 발명의 아미노산 서열은 참조 서열인 서열 2 내지 252 중 짝수 서열에 동일 (100％ 동일성)할 수 있거나; 또는 참조 서열과 비교하여 다수의 아미노산 변경을 포함할 수 있으며 동일성은 100％ 미만이다. 이러한 변경은 하나 이상의 아미노산 삭제, 보존성 및 비-보존성 치환을 포함하는 치환, 또는 삽입으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 변경은 참조 폴리펩티드 서열의 아미노- 또는 카르복시-말단 위치 또는 참고 아미노산 서열의 아미노산 중에 또는 참고 아미노산 서열 내의 하나 이상의 인접 기에 개별적으로 산재된 이들 말단 위치 사이의 어느 곳에서 발생할 수 있다. 주어진 동일성 (％)에 대한 아미노산 변경의 수는 서열 2 내지 252 중의 아미노산의 총수를 각각의 동일성 백분율 (100에 의해 나누어짐)의 수적인 백분율과 곱하고, 이어서 임의의 서열 2 내지 252 중의 아미노산의 상기 총수로부터 이를 빼어서 결정된다:
<수학식 1>
Figure pat00009
식 중,
na는 아미노산 변경의 수이고,
xa는 서열 2 내지 252 중의 아미노산의 총수이고,
y는 이를테면 70％의 경우 0.70, 80％의 경우 0.80, 85％의 경우 0.85 등이고,
xa 및 y가 정수가 아닌 경우 xa로부터 이를 빼기 전에 가장 가까운 정수로 반올림한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 폴리펩티드는 서열 2 내지 252의 짝수 서열에 기재된 단백질, 예컨대 2086 단백질의 성숙 프로세싱된 형태로부터 선택된다. 2086 단백질 또는 동등물 등은 지질화 또는 비- 지질화될 수 있다.
ORF 2086은 천연 ORF 2086 신호 서열과 함께 이. 콜라이에서 발현가능하다. 그러나, 단백질 발현의 개선 수단을 찾는 것이 바람직하다. 본 발명의 실시양태에 따라, 리더 서열은 단백질의 지질화 형태를 생성한다. 예를 들면, 발현을 강화시키기 위해 비타입성 (nontypable) 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) P4 단백질의 신호 서열의 사용을 하기에 기재한다.
박테리아 지단백질의 프로세싱은 컨센서스 지단백질 프로세싱/변경 부위를 함유한, 신호 서열을 함유한 전구체 또는 프리-지단백질의 합성으로 개시된다. 이 프리-지단백질은 그람 음성 박테리아의 내부 막 또는 그람 양성 박테리아의 막 상의 통상의 Sec 시스템을 통과한다. Sec 시스템에 의해 막에 프리-지단백질이 배치되면, 프리-지단백질은 신호 펩티다제 II에 의해 컨센서스 부위에서 절단되고, 노출된 N-말단 시스테인 잔기가 글리세르산화 및 아실화된다 (Hayashi et al. 1990. Lipoprotein in bacteria. J. Bioenerg. Biomembr. Jun; 22 (3):451-71; Oudega et al. 1993. Escherichia coli SecB, SecA, and SecY proteins are required for expression and membrane insertion of the bacteriocin release protein, a small lipoprotein. J.Bacteriol. Mar; 175 (5): 1543-7; Sankaran et al. 1995. Modification of bacterial lipoproteins. Methods Enzymol. 250: 683-97).
그람 음성 박테리아에서 외막으로의 지질화 단백질의 수송은 지단백질의 위치 2에서의 분류 신호에 따라 막 특이성을 갖는 특유의 ABC 운반체 시스템에 의해 매개된다 (Yakushi et al. 2000. A new ABC transporter mediating the detachment of lipid modified proteins from membranes. Nat Cell Biol. Apr; 2 (4): 212-8).
박테리아 지단백질 및 그의 신호 서열과의 융합은 박테리아의 표면 상에 재조합 단백질을 진열하기 위해 사용되었다 (미국 특허 제5,583,038호 및 동 제6,130,085호). 지단백질 신호 서열의 교환은 지단백질의 생성을 증가시킬 수 있다 (De et al. 2000. Purification and characterization of Streptococcus pneumoniae palmitoylated pneumococcal surface adhesin A expressed in Escherichia coli. Vaccine. Mar 6; 18 (17):1811-21).
단백질의 박테리아 지질화는 단백질에 대한 면역학적 반응을 증가시키거나 또는 변경시키는 것으로 공지되어 있다 (Erdile et al. 1993. Role of attached lipid in Immunogenicity of Borrelia burgdorferi OspA. Infect. Immun. Jan; 61(1) : 81-90; Snapper et al. 1995. Bacterial lipoproteins may substitute for cytokines in the humoral immune response to T cell-independent type II antigens. J. Immunol. Dec 15; 155 (12): 5582-9)). 그러나, 박테리아 지단백질 발현은 프로세싱의 엄격함에 의해 복잡해질 수 있다 (Pollitt et al. 1986. Effect of amino acid substitutions at the signal peptide cleavage site of the Escherichia coli major outer membrane lipoprotein. J. Biol. Chem. Feb 5; 261 (4): 1835-7; Lunn et al. 1987. Effects of prolipoprotein signal peptide mutations on secretion of hybrid prolipo-beta-lactamase in Escherichia coli. J. Biol. Chem. Jun 15; 262 (17): 8318-24; Klein et al. 1988. Distinctive properties of signal sequences from bacterial lipoproteins. Protein Eng. Apr; 2(1): 15-20). 박테리아 지단백질 발현은 또한 다른 문제, 예컨대 독성 및 낮은 발현 수준에 의해 복잡해진다 (Gomez et al. 1994. Nucleotide The Bacillus subtilis lipoprotein LplA causes cell lysis when expressed in Escherichia coli. Microbiology. Aug; 140 (Pt 8): 1839-45; Hansson et al. 1995. Expression of truncated and full-length forms of the Lyme disease Borrelia outer surface protein A in Escherichia coli. Protein Expr. Purif. Feb; 6(1) : 15-24; Yakushi et al. 1997 Lethality of the covalent linkage between mislocalized major outer membrane lipoprotein and the peptidoglycan of Escherichia coli. J.Bacteriol. May; 179 (9): 2857-62).
비타입성 헤모필루스 인플루엔자 박테리아는 지단백질 지정된 P4 (단백질 "e"로서도 공지됨)를 발현한다. P4 단백질의 재조합 형태는 천연 P4 신호 서열을 사용하여 이. 콜라이에서 높게 발현된다 (미국 특허 제5,955, 580호). 이. 콜라이에서 천연 P4 신호 서열이 발현 벡터 중의 천연 ORF 2086 신호 서열에 대해 치환되는 경우 ORF2086의 발현 수준이 증가된다.
발현을 증가시키기 위한 이종 P4 신호 서열을 사용하는 이 개념은 다른 박테리아 지단백질로 확장가능하다. 특히, 박테리아 게놈의 분석은 가능한 중요한 것인 다수의 ORF의 동정을 유도한다. 이종 숙주 세포, 예컨대 이. 콜라이 중에서 그의 천연 신호 서열을 갖는 각각의 ORF를 발현시키려는 시도는 각종 신호 서열의 사용에서 안정성, 상용성 등을 포함하는 고유의 각종 문제를 유발한다. 이들 문제를 최소화시키기 위해 P4 신호 서열을 사용하여 각각의 목적 ORF를 발현시킨다. 상술된 바와 같이 P4 신호 서열은 이종 2086 ORF의 발현을 개선한다. 발현 벡터는 목적 ORF의 천연 신호 서열을 제거하고, P4 신호 서열을 ORF에 결찰시킴으로써 작제된다. 적합한 숙주 세포를 이어서 발현 벡터로 형질전환, 형질감염 또는 감염시키면 ORF의 발현은 ORF의 천연 신호 서열을 사용하는 발현에 비해 증가된다.
비-지질화 형태는 원래 리더 서열 결실 단백질 또는 숙주 세포에서 지방산 아실화를 위한 부위를 지정하지 않은 서열의 부위와 교체한 리더 서열에 의해 생성된다.
본 발명의 2086 단백질의 각종 형태는 달리 기재하지 않은 한 "2086" 단백질로서 본원에 칭해진다. 또한, "2086 폴리펩티드"는 달리 기재하지 않은 한 2086 단백질 뿐만 아니라 상술된 그의 면역원성 부분 또는 생물학적 동등물을 칭한다.
단리 및 정제된 전장 엔. 메닌기티디스 2086 단백질의 겉보기 분자량은 10 ％ 내지 20％ 구배 SDS 폴리아크릴아미드 겔 (SDS-PAGE) 상에서 측정하여 약 28 내지 35 kDa이다. 더 특히, 이 단백질의 분자량은 질량 분광측정법으로 측정하여 26,000 내지 30,000 달톤이다.
바람직하게는, 이러한 폴리펩티드를 코딩하는 2086 폴리펩티드 및 핵산은 엔. 메닌기티디스 및(또는) 다른 종에 의해 유발된 감염을 예방 또는 개선하기 위해 사용된다.
항체
서열 2 내지 252의 아미노산 서열, 그의 단편, 및 그의 동족체를 포함하는 본 발명의 단백질 또는 그를 발현하는 세포는 또한 본 발명의 폴리펩티드에 대한 항체 면역특이성을 생성하는 면역원으로서 사용된다. 본 발명은 면역특이성 폴리펩티드에 대한 항체를 포함하고, 엔. 메닌기티디스의 존재를 탐지하기 위해 이러한 항체를 사용하여 수동 보호를 제공하거나 또는 세포 중의 폴리펩티드, 세포 또는 조직 추출물, 또는 생물학적 유체의 용량 또는 농도를 측정한다.
본 발명의 항체는 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 키메라 항체, 및 항-이디오타입 항체를 포함한다. 폴리클로날 항체는 항원으로 면역화된 동물의 혈청으로부터 유도된 항체 분자의 이종 개체군이다. 모노클로날 항체는 특정 항원에 대한 항체의 실질적으로 동종 개체군이다. 모노클로날 항체는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 문헌 (Kohler and Milstein, 1975, Nature 256: 495-497 및 미국 특허 제4,376,110호)에 의해 수득될 수 있다. 이러한 항체는 IgG, IgM, IgE, IgA, GILD 및 그의 임의의 하위부류를 포함하는 임의의 면역글로불린 부류일 수 있다.
키메라 항체는 상이한 동물 종으로부터 유도된 상이한 부분들의 분자, 예컨대 쥐과 모노클로날 항체로부터 유도된 가변성 영역 및 인간 면역글로불린 불변 영역을 갖는 것이다. 키메라 항체 및 그의 생성 방법은 당업계에 공지되어 있다 (Cabilly et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 3273-3277; Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855; Boulianne et al., 1984, Nature 312: 643-646; Cabilly et al., European Patent Application 125023 (published November 14, 1984); Taniguchi et al., European Patent Application 171496 (published February 19, 1985); Morrison et al., European Patent Application 173494 (published March 5, 1986); Neuberger et al., PCT Application WO 86/01533 (published March 13, 1986); Kudo et al., European Patent Application 184187 (published June 11, 1986); Morrison et al., European Patent Application 173494 (published March 5, 1986); Sahagan et al., 1986, J. Immunol. 137: 1066-1074; Robinson et al., PCT/US86/02269 (published May 7, 1987); Liu et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 3439-3443; Sun et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 214-218; Better et al., 1988, Science 240: 1041-1043). 이들 참고문헌은 전체로서 본원에 참고로 인용된다.
항-이디오타입 (항-Id) 항체는 항체의 항원-결합 부위와 일반적으로 결합된 특유의 결정자를 인식하는 항체이다. 항-Id 항체는 동일한 종 및 유전형 (예컨대, 마우스 계통)의 동물을 항-Id가 제조되는 모노클로날 항체를 갖는 모노클로날 항체의 공급원으로서 면역화시켜 제조된다. 면역화된 동물은 이들 아이소타입 결정자에 대한 항체 (항-Id 항체)를 생성시켜 면역화 항체의 이디오타입 결정자를 인식하고, 반응할 것이다.
따라서, 본 발명의 폴리펩티드에 대해 생성된 모노클로날 항체는 항-Id 항체를 적합한 동물에서 유도하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 면역화된 마우스로부터의 비장 세포는 항-Id 모노클로날 항체를 스크리닝하는 항-Id 하이브리도마를 생성시키기 위해 사용될 수 있다. 또한, 항-Id 항체는 담체, 예컨대 키홀 림피트 헤모시아닌 (keyhole limpet hemocyanin; KLH)에 커플링되고, 추가 BALB/c 마우스의 면역화에 사용될 수 있다. 이들 마우스로부터의 혈청은 R-PTPase 에피토프에 대한 최종 mAb 특이성의 결합 특성을 갖는 항-항-Id 항체를 함유할 것이다. 따라서, 항-Id 항체는 그의 이디오타입 에피토프 또는 에피토프에 구조적으로 유사하게 평가되는 "이디오토프", 예컨대 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes) 폴리펩티드를 갖는다.
용어 "항체"는 또한 무손상 분자 뿐만 아니라 단편, 예컨대 항원에 결합할 수 있는 Fab 모두를 포함하는 것을 의미한다. Fab 단편은 순환으로부터 확실히 더 신속히 무손상 항체의 Fc 단편이 결실되고, 무손상 항체보다 덜 비-특이성 조직 결합을 가질 수 있다 (Wahl et al., 1983, J. Nucl. Med. 24: 316-325). 본 발명에 유용한 항체의 Fab 및 다른 단편이 무손상 항체 분자에 대한 방법에 따른 엔. 메닌기티디스 폴리펩티드의 탐지 및 정량을 위해 사용될 수 있는 것이 인식될 것이다.
본 발명의 항체, 예컨대 항-이디오타입 ("항-Id") 항체는 상술된 폴리펩티드에 특이성인 항체를 면역학적 유효량 투여하는 것을 포함하는, 포유류 숙주에서 네이세리아 감염의 치료 또는 예방 방법에 사용될 수 있다. 항-Id 항체는 게다가 또다른 동물에서 소위 항-항-Id 항체를 생산하며 면역 반응을 유도하기 위해 "면역원"으로서 사용될 수도 있다. 항-항-Id는 항-Id를 유도한 원래 mAb에 대해 에피토프적으로 동일성일 수 있다. 따라서, mAb의 이디오타입 결정자에 대한 항체의 사용에 의해 동일한 특이성의 항체를 발현하는 다른 클론을 동정할 수 있다.
항체는 각종 방식, 예컨대 단백질 발현의 확인에 또는 단백질이 발현되는 곳을 확인하기 위해 사용된다. 표지된 항체 (예컨대, FACS용 형광 표지)는 무손상 박테리아와 함께 인큐베이션할 수 있고, 박테리아 표면 상의 표지 존재로 이를테면 단백질의 위치를 확인한다.
본 발명의 폴리펩티드에 대해 생성된 항체는 폴리펩티드 또는 에피토프-소유 단편, 동족체, 또는 세포를 동물에게 통상의 프로토콜을 사용하여 투여함으로써 수득될 수 있다. 모노클로날 항체를 제조하기 위해, 연속 세포주 배양으로 생산한 항체를 제공하는 임의의 기술을 사용한다.
폴리뉴클레오티드
본 발명의 단백질과 함께, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 1 내지 253 중 홀수 서열의 임의의 참조서열과 동일한, 즉 동일성 100％인 핵산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 참조 서열과 비교하여 다수의 뉴클레오티드 변경 이하를 포함할 수 있다. 이러한 변경은 하나 이상의 뉴클레오티드 삭제, 전이 및 변위를 포함하는 치환, 또는 삽입으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 상기 변경은 참조 뉴클레오티드 서열의 5' 또는 3' 말단 위치에서 일어날 수 있거나 또는 참고 아미노산 서열의 아미노산 중에 또는 참고 서열 내의 하나 이상의 인접 기에 개별적으로 산재된 이들 말단 위치 사이의 어느 곳에서 발생할 수 있다. 뉴클레오티드 변경의 수는 서열 1 내지 253 중 어느 홀수 서열 중의 뉴클레오티드의 총수를 각각의 동일성 백분율 (100에 의해 나누어짐)의 수적인 백분율와 곱하고, 상기 서열 중의 뉴클레오티드의 상기 총수로부터 이를 빼어서 결정된다.
실시예를 통해, 이에 제한됨 없이, 단리된 엔. 메닌기티디스 폴리뉴클레오티드는 서열 1 내지 253 중 어느 핵산 서열에 대해 70％ 이상의 동일성을 갖는 폴리뉴클레오티드 서열; 그의 축퇴 변형 또는 그의 단편을 포함하며, 여기서 폴리뉴클레오티드 서열은 서열 1 내지 253의 핵산 서열의 전체 폴리뉴클레오티드 영역에 걸친 nn 핵산 변경 이하를 포함할 수 있고, nn은 변경의 최고수이고, 하기 수학식 2에 의해 계산된다:
<수학식 2>
Figure pat00010
식 중,
xn은 서열 1 내지 253 중 어느 서열의 핵산의 총수이고,
y의 값은 0.70이고,
xn 및 y가 정수가 아닌 경우 xn으로부터 이를 빼기 전에 가장 가까운 정수로 반올림한다.
물론, y는 또한 80％의 경우 0.80, 85％의 경우 0.85, 90％의 경우 0.90, 95％의 경우 0.95 등이다. 임의의 서열 2 내지 252의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열의 변경은 이 코딩 서열 중에 난센스, 미스센스 또는 프레임쉬프트 (frameshift) 돌연변이를 생성시키므로 이러한 변경에 따라 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 폴리펩티드를 변경시킨다.
본 발명의 특정 실시양태는 2086 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 ("2086 폴리뉴클레오티드" 또는 "ORF2086 폴리뉴클레오티드"로서 본원에서 칭해짐) 및 2086 단백질에 대해 생성된 항체에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열 1 내지 서열 253 중의 홀수 서열 중 하나로부터 선택된 뉴클레오티드 서열에 대해 약 95％ 이상의 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드, 그의 축퇴 변형, 또는 그의 단편이다. 본원에 정의된 바와 같이, "축퇴 변형"은 유전학적 코드의 축퇴 때문에 서열 1 내지 서열 253 중 홀수 서열에 나타낸 뉴클레오티드 서열 (및 그의 단편)과 상이하지만, 서열 1 내지 253의 홀수 서열에 나타낸 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 바와 동일한 2086 단백질 (즉, 서열 2 내지 252의 짝수 서열)을 코딩한 폴리뉴클레오티드로서 정의된다.
다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 서열 1 내지 253의 홀수 서열 중 하나로부터 선택된 뉴클레오티드 서열, 그의 축퇴 변형, 또는 그의 단편에 대해 상보성이다. 여전히 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 DNA, 염색체 DNA, cDNA 및 RNA로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이종 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열 1 내지 253 중 하나로부터 선택된 뉴클레오티드 서열, 그의 상보물, 그의 축퇴 변형, 또는 그의 단편에 고도로 엄격한 혼성화 조건 하에 혼성화된다. 여전히 다른 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 중간 정도의 엄격한 혼성화 조건 하에 혼성화된다.
2086 폴리뉴클레오티드가 천연, 합성 또는 반-합성 공급원으로부터 수득될 수 있다는 것을 인식할 것이며; 또한, 뉴클레오티드 서열은 자연 발생 서열일 수 있거나, 또는 이러한 자연 발생 서열에 대해 단일 또는 다중 염기 치환, 삭제, 삽입 및 역위를 포함하는 돌연변이에 의해 관련될 수 있으며, 이는 이러한 서열을 포함하는 핵산 분자가 상술된 바와 같이 2086 면역원성 폴리펩티드로서 발현될 수 있다는 것을 항상 제공한다. 핵산 분자는 RNA, DNA, 단일 가닥 또는 이중 가닥, 선형 또는 공유결합으로 닫힌 환형일 수 있다. 뉴클레오티드 서열은 그에 인접하게 위치한 발현 조절 서열을 가지며, 이러한 조절 서열은 보통 이종 출처로부터 유도될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 핵산 서열의 재조합 발현은 핵산 서열의 끝에 정지 코돈 서열, 예컨대 TAA를 사용할 것이다.
본 발명은 또한 감소된 엄격한 조건, 더 바람직하게는 엄격한 조건, 가장 바람직하게는 고도로 엄격한 조건 하에 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드에 혼성화될 수 있는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 엄격학 조건의 실례를 하기 엄격한 조건 표 I에 나타낸다: 고도로 엄격한 조건은 예를 들면 조건 A 내지 F 이상만큼 엄격한 것이고; 엄격한 조건은 예를 들면 조건 G 내지 L 이상만큼 엄격한 것이고; 감소된 엄격한 조건은 예를 들면 조건 M 내지 R 이상만큼 엄격한 조건이다.
<표 I>
Figure pat00011

bpI: 하이브리드 길이는 혼성화 폴리뉴클레오티드의 혼성화된 영역(들)에 대해 예상된 길이이다. 폴리뉴클레오티드를 비공지된 서열의 표적 폴리뉴클레오티드에 혼성화시키는 경우, 하이브리드 길이를 합하면 혼성화 폴리뉴클레오티드의 길이가 된다. 공지된 서열의 폴리뉴클레오티드가 혼성화되는 경우 하이브리드 길이를 폴리뉴클레오티드의 서열을 정렬시키고 영역 또는 최적 서열 상보성의 영역을 동정함으로써 측정될 수 있다.
완충액H: SSPE(1 x SSPE는 0.15 M NaCl, 10 mM NaH2PO4, 및 1.25 mM EDTA, pH 7.4임)는 혼성화 중의 SSC (1 x SSC는 0.15 M NaCl 및 15 mM 소듐 시트레이트임) 및 세척 완충액에 대해 교체될 수 있고; 세척은 혼성화 완료 후 15분 동안 수행된다.
TB 내지 TR: 길이가 50 염기쌍 미만으로 예상되는 하이브리드를 위한 혼성화 온도는 하이브리드의 용융 온도 (Tm) 미만인 5-10EC이어야 하며, 여기서 Tm은 하기 방적식에 따라 결정된다. 길이가 18 염기쌍 미만인 하이브리드의 경우, Tm(EC) = 2 (A + T 염기의 수) + 4 (G + C 염기의 수)이다. 길이가 18 내지 49 염기쌍의 하이브리드인 경우, Tm(EC) = 81.5 + 16.6(log10 [Na+]) + 0.41 (％ G+C)-(600/N)이며, 여기서 N은 하이브리드의 염기수이고, [Na+]는 혼성화 완충액 중의 나트륨 이온의 농도이다 (1 x SSC의 경우 [Na+] = 0.165 M임).
폴리뉴클레오티드 혼성화의 엄격한 추가 실례는 문헌 (Sambrook, J., E. F. Fritsch, and T. Maniatis, 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, chapters 9 and 11, and Current Protocols in Molecular Biology, 1995, F. M. Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., sections 2.10 and 6.3-6.4)에 제공되며, 이는 본원에 참고로 인용된다.
본 발명은 또한 이들 폴리뉴클레오티드에 대해 완전히 상보성인 폴리뉴클레오티드를 제공하고, 또한 안티센스 서열을 제공한다. 본 발명의 안티센스 서열 (안티센스 올리고뉴클레오티드로서도 칭해짐)은 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 발현을 블로킹하는 내부적으로 생성되거나, 외부적으로 투여된 서열 모두를 포함한다. 본 발명의 안티센스 서열은 예를 들면 약 15 내지 20 염기쌍을 포함한다. 안티센스 서열은 예를 들면 상류 비번역 서열에 결합하는 프로모터를 차단하거나 또는 리보솜을 결합으로부터 차단함으로써 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 전사물의 번역을 차단함으로써 전사를 억제하도록 디자인될 수 있다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 다수의 방식 (예컨대, 화학적 합성에 의해, DNA 라이브러리로부터, 그자신의 유기체로부터)으로 제조되고, 각종 형태 (예컨대, 단일-가닥, 이중-가닥, 벡터, 프로브, 프라이머)를 수득할 수 있다. 용어 "폴리뉴클레오티드"는 DNA 및 RNA, 또한 그의 동족체, 예컨대 개질된 주쇄를 함유하는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 실행에 따라, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 DNA 라이브러리, 예컨대 cDNA 라이브러리를 포함한다.
융합 단백질
본 발명은 또한 융합 단백질에 관한 것이다. "융합 단백질"은 2개의 (종종 비관련됨) 융합 유전자 또는 그의 단편에 의해 코딩되는 단백질을 칭한다. 예를 들면, 융합 단백질은 면역글로불린 분자의 불변 영역의 각종 부분을 또다른 면역원성 단백질 또는 그의 부분과 함께 포함한다. 다수의 경우에, 면역글로불린 Fc 영역을 융합 단백질의 부분으로 사용하는 것이 예를 들면 개선된 약물동력학 특성을 유발하는 치료 및 진단에 사용하기에 유리하다 (예컨대, EP 0 232 262A1 참조). 다른 한편, 일부 사용의 경우 융합 단백질이 발현, 탐지 및 정제된 후에 Fc 부분을 삭제가능한 것이 바람직할 것이다. 본 발명의 2086 폴리뉴클레오티드는 본 발명의 폴리펩티드의 재조합 생산에 사용되고, 폴리뉴클레오티드는 그자신에 의한 성숙 폴리펩티드에 대한 코딩 서열, 또는 다른 코딩 서열, 예컨대 리더 또는 분비 서열, 프리-, 또는 프로- 또는 프리프로-단백질 서열, 또는 다른 융합 펩티드 부분을 코딩하는 것을 갖는 리딩 프레임 중의 성숙 폴리펩티드에 대한 코딩 서열을 포함할 수 있다. 예를 들면, 2086 폴리펩티드 또는 융합 폴리펩티드의 정제를 촉진하는 마커 서열이 코딩될 수 있다 (문헌 (Gentz et al., 1989) 참조, 이는 참조로 본원에 전체로서 인용됨). 따라서, 본 발명의 실행에서 발현 생성물의 His-태그 정제를 가능하게 하는 융합 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 제조를 숙고한다. 폴리뉴클레오티드는 또한 비-코딩 5' 및 3' 서열, 예컨대 번역, 비-번역 서열, 스플라이싱 및 폴리아데닐화 신호를 함유할 수 있다. 이러한 융합 폴리펩티드는 하기 기재된 재조합 DNA 클로닝 비히클로 형질전환/형질감염되거나 또는 감염된 숙죽 세포에 의해 생성될 수 있고, 다른 숙주 세포 단백질이 실질적으로 없는 융합 폴리펩티드를 제공하기 위해 이어서 숙주 세포로부터 단리될 수 있다.
면역원성 조성물
본 발명의 한 측면은 하나 이상의 2086 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 핵산을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 상기의 것은 (1) 다수의 균주에 대한 살균 항체를 유도하고(거나); (2) 다수 균주의 표면과 반응하고(거나); (3) 생존 접종물에 대한 수동적 보호를 수여하고(거나); (4) 콜로니화를 막는 능력을 가진다.
이러한 면역원성 조성물의 제형화는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 본 발명의 면역원성 조성물은 바람직하게는 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및(또는) 희석제에는 임의의 및 모든 통상의 용매, 분산 매체, 충전재, 고상 담체, 액상 용액, 코팅제, 항박테리아 및 항진균 제제, 등장성 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체에는 예를 들면 물, 염수, 인산염 완충 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중 하나, 뿐만 아니라 그의 조합이 포함된다. 제약상 허용되는 담체는 추가로 항체의 반감기 또는 효력을 증강기키는 보조 물질, 예컨대 습윤화 또는 에멀젼화 제제, 보존제 또는 완충액을 소량 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 담체의 제조 및 용도는 당업계에 잘 공지되어 있다. 임의의 통상의 매체 또는 제제로서 활성 성분과 상용가능하지 않는 경우를 제외하고 본 발명의 면역원성 조성물 중의 그의 용도를 숙고한다.
이러한 면역원성 조성물은 비경구, 예컨대, 주사, 피하 또는 근육내, 뿐만 아니라 경구 또는 비강내로 투여할 수 있다. 근육내 면역화 방법은 울프 (Wolff) 등과 세데가 (Sedegah) 등에 의해 기재되어 있다. 다른 투여 방식은, 예를 들면, 경구 제형, 폐 제형, 좌제, 및 경피 도포를 비제한적으로 사용한다. 경구 제형은, 예를 들면, 상기한 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면, 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 소듐 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 비제한적으로 포함한다.
본 발명의 면역원성 조성물은 수산화알루미늄; 인산알루미늄; STIMULON (등록상표) QS-21 (아퀼라 바이오파마슈티칼스, 인코포레이티드 (Aquila Biopharmaceuticals, Inc.); Framingham, MA); MPL (등록상표) (3-O-데아실화 모노포스포릴 지질 A; 코릭사 (Corixa); Hamilton, MT), 529 (아미노 알킬 글루코사민 포스페이트 화합물; 코릭사; Hamilton, MT), IL-12 (제네틱스 인스티튜트 (Genetics Institute), Cambridge, MA); GM-CSF (이뮤넥스 코포레이션 (Immunex Corp.); Seattle, Washington); N-아세틸-무라밀-L-테로닐-D-이소글루타민 (thr-MDP); N-아세틸-노르-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타민 (CGP 11637, 노르-MDP로 칭함); N-아세틸-무라밀-L-알라닐-D-이소글루타미닐-L-알라닌-2-(1'-2'-디팔미토일-sn-글리세로-3-히드록시포스포릴옥시-에틸아민) (CGP 19835A, MTP-PE로 칭함); 및 콜레라 독소를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 하나 이상의 아주반트를 포함할 수 있다. 사용할 수 있는 다른 것은 콜레라 독소의 A 서브유니트를 비롯한 콜레라 독소, 및(또는) 엔. 메닌기티디스 폴리펩티드와 콜레라 독소, 또는 그의 B 서브유니트 ("CTB")와의 컨쥬게이트 또는 유전자 조작된 융합물, 시조필란을 비롯한 진균 다당류, 프로콜레라게노이드, 무라밀 디펩티드, 무라밀 디펩티드 ("MDP") 유도체, 포르볼 에스테르, 이. 콜라이의 열 불안정성 독소, 블록 중합체 또는 사포닌이다.
특정의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 단백질은 점막 아주반트를 포함하는 경구 투여용 면역원성 조성물에서 사용되고, 인간 숙주에서 엔. 메닌기티디스 감염의 치료 또는 예방에 사용된다. 점막 아주반트는 콜레라 독소일 수 있으나; 바람직하게는 본 발명에 따라 사용할 수 있는 콜레라 독소 이외의 점막 아주반트는 콜레라 홀로독소 (holotoxin)의 무독성 유도체를 포함하고, 여기서 A 서브유니트는 돌연변이 유발되고 화학적으로 변형된 콜레라 독소, 또는 콜레라 독소 아미노산 서열의 변형에 의해 생성된 관련 단백질이다. 본 발명의 면역원성 조성물을 제조하는데 특히 유용할 수 있는 특정 콜레라 독소의 대해서는 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 국제 공개 제WO 00/18434호에 개시되어 있는 돌연변이체 콜레라 홀로독소 E29H를 참조한다. 이들은 본 발명의 폴리펩티드에 첨가하거나 컨쥬게이트시킬 수 있다. 동일한 기술을 점막 아주반트 또는 전달 특성을 갖는 다른 분자, 예컨대 에스케리키아 콜라이 열 불안정성 독소 (LT)에 적용시킬 수 있다. 점막 아주반트 또는 전달 활성을 갖는 다른 화합물, 예를 들어 담즙; 다가 양이온, 예컨대 DEAE-덱스트란 및 폴리오르니틴; 세제, 예컨대 소듐 도데실 벤젠 술페이트; 지질-컨쥬게이트 물질; 항생제, 예컨대 스트렙토마이신; 비타민 A; 및 점막 표면의 구조 또는 기능적 완전성을 변경하는 다른 화합물을 사용할 수 있다. 다른 점막 활성 화합물은 미생물성 구조물의 유도체, 예컨대 MDP; 아크리딘 및 시메티딘을 포함한다. 상기한 바와 같은 STIMULON (등록상표) QS-21, MPL, 및 IL-12를 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 면역원성 조성물은 ISCOMS (면역 자극 복합체), CTB 함유 ISCOMS, 리포좀 형태로 전달하거나 아크릴레이트 또는 폴리(DL-락티드-코-글리코시드)와 같은 화합물로 캡슐화하여, 흡착에 적합한 크기의 미소구체를 형성할 수 있다. 본 발명의 단백질은 또한 유성 에멀젼으로 혼입될 수 있다.
다중 항원
본 발명의 단백질, 폴리뉴클레오티드 및 동등물을 비롯한 면역원성 제제를 면역원성 조성물 중의 단독 활성 면역원으로서 투여할 수 있거나, 또는 달리, 당해 조성물은 다른 네이세리아 종 면역원성 폴리펩티드, 또는 하나 이상의 다른 미생물 병원체 (예컨대, 비제한적으로 바이러스, 프리온, 박테리아, 또는 진균류)의 면역학적 활성 단백질 또는 협막 다당류를 비롯한 다른 활성 면역원을 포함할 수 있다. 당해 조성물은 선택된 징후에 대해 목적하는 바와 같은 하나 이상의 목적 단백질, 단편 또는 제약 화합물을 포함할 수 있다. 동일한 방식으로, 면역원성 조성물에서 하나 이상의 핵산을 사용하는 본 발명의 조성물은 또한 상기한 바와 동일한 다양한 단백질을 코딩하는 핵산을 포함할 수 있다.
임의의 다중-항원 또는 다가 면역원성 조성물은 본 발명에 의해 고려된다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 2종 이상의 2086 단백질, 2086 단백질과 하나 이상의 Por A 단백질과의 배합물, 2086 단백질과 수막구균 혈청군 A, C, Y 및 W135 다당류 및(또는) 다당류 컨쥬게이트와의 배합물, 2086 단백질과 수막구균 및 뉴모코커스 배합물과의 배합물, 또는 점막 전달에 적합한 형태의 임의의 상기한 것의 배합물을 포함할 수 있다. 당업자는 이러한 다중-항원 또는 다가 면역원성 조성물을 용이하게 제형화시킬 수 있다.
본 발명은 또한 병원체에 대해 유용한 임의의 조성물이 그내에 배합되거나 본 발명의 조성물과 배합될 수 있는 다중-면역화 요법이 고려된다. 예를 들면, 비제한적으로 환자에게 본 발명의 면역원성 조성물 및 에스. 뉴모니아에 대해 면역화시키기 위한 다른 면역학적 조성물을 다중-면역화 요법의 일부로서 투여할 수 있다. 당업자는 다중-면역화 요법을 개발하고 실시하기 위한 목적으로 본 발명의 면역성 조성물과 함께 사용하기 위한 면역원성 조성물을 용이하게 선택할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 에스. 뉴모니아 감염의 예방 또는 경감을 위한 조성물에서 또는 치료요법의 일부로서의 본 발명의 하나 이상의 폴리펩티드, 또는 그를 코딩하는 핵산의 용도에 관한 것이다. 2086 폴리펩티드 또는 2086 폴리뉴클레오티드를 에스. 뉴모니아 감염에 대해 사용하기 위한 임의의 면역원성 조성물과 배합할 수 있다. 또한, 2086 폴리펩티드 또는 2086 폴리뉴클레오티드와 임의의 다른 단백질 또는 다당류계 수막구균 백신과 배합할 수 있다.
2086 폴리펩티드, 단편 및 동등물을 컨쥬게이트 면역원성 조성물의 일부로서 사용할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 단백질 또는 폴리펩티드는 몇몇 혈청형에 대해 및(또는) 몇몇 질환에 대해 면역원성 특성을 갖는 조성물을 생성시키기 위해 담체에 컨쥬게이트시킬 수 있다. 달리, 2086 폴리펩티드 중 하나를 다른 면역원성 폴리펩티드에 대한 담체 단백질로서 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 포유류에게 본 발명의 면역원성 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 상기 포유류에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다. 상기 면역원성 조성물은 처치된 동물 또는 인간에서 항원성이어서 이러한 조성물에 함유된 면역학적 유효량의 폴리펩티드(들)가 엔. 메닌기티디스 감염에 대해 목적하는 면역 반응을 발생시키는 조성물이다. 바람직한 실시양태는 면역학적 유효량의 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서 엔. 메닌기티디스 감염의 경감 또는 예방을 포함한 치료 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "면역학적 유효량"은 포유류 숙주 (바람직하게는 인간)에게 단일 투여량 또는 일련의 투여량 중 일부로서 투여하여 치료할 개체의 면역계가 적어도 세균 감염의 임상적 충격을 감소시키는 반응을 발생하기에 충분한 양을 의미한다. 이는 세균 부담에서의 최소 감소 내지 감염 예방의 범위일 수 있다. 이상적으로, 처치된 개체는 세균 감염의 보다 심각한 임상적 징후를 나타내지 않을 것이다. 투여량은 개체의 특정 상태에 따라 달라질 수 있다. 이러한 양은 통상의 시행으로 또는 달리 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정할 수 있다.
본 발명의 또다른 특정 측면은 본 발명의 단백질 또는 그의 면역원성 부분을 발현하는 벡터 또는 플라스미드를 면역원성 조성물로서 사용하는 것에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면은 하나 이상의 단리된 2086 폴리펩티드를 발현하는 벡터 또는 플라스미드를 포유류에게 제공하는 것을 포함하는, 포유류에서 면역 반응을 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명의 단백질은 생 벡터를 사용하고, 특히 생 재조합 박테리아, 바이러스 또는 폴리펩티드 또는 면역원성 부분의 발현에 필요한 유전자 물질을 외래 폴리펩티드로서 함유하는 다른 생 제제를 사용하여 포유류에게 전달할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따르면, 당해 방법은 포유류 내의 면역 복합체 또는 포유류로부터의 조직 샘플의 존재를 탐지하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 포유류 또는 조직 샘플을 짝수 번호의 서열 2 내지 252 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 폴리펩티드와 면역특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 항체 조성물과 결합하며, 여기서 포유류 또는 조직 샘플을 면역 복합체의 형성에 적합한 조건하에 항체 조성물과 접촉시키는, 포유류에서 세균 수막염의 진단 방법을 제공한다.
바이러스 및 비-바이러스 벡터
특히 시험관내 및 생체내 세포 분석에 바람직한 벡터는 바이러스 벡터, 예컨대 렌티바이러스, 레트로바이러스, 헤르페스 바이러스, 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 백시니아 바이러스, 바큘로바이러스, 및 바람직한 세균 향성을 갖는 다른 재조합 바이러스이다. 따라서, 2086 단백질 또는 그의 면역원성 단편을 코딩하는 핵산을 바이러스 벡터를 사용하거나 DNA의 직접 도입을 통해 생체내, 체외, 또는 시험관내 도입할 수 있다. 표적화된 조직에서의 발현은, 예를 들어 바이러스 벡터 또는 수용체 리간드로 유전자전이 벡터를 특이적 세포에 표적화시키거나, 조직-특이적 프로모터를 사용하거나, 또는 두가지를 모두 이용함으로써 수행할 수 있다. 표적화된 유전자 전달은 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 PCT 공개 제WO 95/28494호에 기재되어 있다.
생체내 또는 체외 표적화 및 요법 절차에서 통상적으로 사용되는 바이러스 벡터는 DNA계 벡터 및 레트로바이러스 벡터이다. 바이러스 벡터를 작제하고 이용하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다 (참조예: Miller and Rosman, BioTechniques, 1992, 7:980-990). 바람직하게는, 바이러스 벡터는 복제-결핍성이며, 즉 이들은 표적 세포 내에서 자율적으로 복제할 수 없다. 바람직하게는, 복제 결핍 바이러스는 최소 바이러스이며, 즉 이는 게놈을 캡슐화시키는데 필요한 게놈의 서열만을 보유하여 바이러스 입자를 생성한다.
DNA 바이러스 벡터는 약독화 또는 결핍 DNA 바이러스, 예컨대 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV), 파필로마바이러스, 엡스타인 바르 바이러스 (EBV), 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스 (AAV) 등을 비제한적으로 포함한다. 바이러스 유전자가 완전히 또는 거의 완전히 결여된 결핍 바이러스가 바람직하다. 결핍 바이러스는 세포로의 도입 후에는 감염성이지 않다. 결핍 바이러스 벡터의 사용은 벡터가 다른 세포를 감염시킬 수 있는지와는 관계없이 특이적인 국재화된 부위에서의 세포에의 투여를 가능하게 한다. 따라서, 특정 조직을 특이적으로 표적화시킬 수 있다. 특유한 벡터의 예는 결핍 헤르페스 바이러스 1 (HSV1) 벡터 (Kaplitt et al., Molec. Cell. Neurosci., 1991, 2:320-330), 당단백질 L 유전자가 결여된 결핍 헤르페스 바이러스 벡터, 또는 다른 결핍 헤르페스 바이러스 벡터 (PCT 공개 제WO 94/21807호 및 제WO 92/05263호); 약독화된 아데노바이러스 벡터, 예컨대 문헌 (참조: Stratford-Perricaudet et al., J. Clin. Invest., 1992, 90:626-630; La Salle et al., Science, 1993, 259:988-990)에 기재된 벡터; 및 결핍 아데노-관련 바이러스 벡터 (Samulski et al., J. Virol., 1987, 61:3096-3101; Samulski et al., J. Virol., 1989, 63:3822-3828; Lebkowski et al., Mol. Cell. Biol., 1988, 8:3988-3996)를 비제한적으로 포함하며, 상기 문헌은 각각의 전문이 참고로 본원에 인용되어 있다.
아비젠, 인코포레이티드 (Avigen, Inc.; Alameda, CA; AAV 벡터), 셀 제네시스 (Cell Genesys; Foster City, CA; 레트로바이러스, 아데노바이러스, AAV 벡터, 및 렌티바이러스 벡터), 클론테크 (Clontech; 레트로바이러스 및 바큘로바이러스 벡터), 제노보, 인코포레이티드 (Genovo, Inc.; Sharon Hill, PA; 아데노바이러스 및 AAV 벡터), 젠벡 (Genvec; 아데노바이러스 벡터), 인트로젠 (IntroGene; Leiden, Netherlands; 아데노바이러스 벡터), 몰레큘러 메디슨 (Molecular Medicine; 레트로바이러스, 아데노바이러스, AAV, 및 헤르페스 바이러스 벡터), 노르겐 (Norgen; 아데노바이러스 벡터), 옥스포드 바이오메디카 (Oxford BioMedica; Oxford, United Kingdom; 렌티바이러스 벡터), 및 트랜스젠 (Transgene; Strasbourg, France; 아데노바이러스, 백시니아, 레트로바이러스, 및 렌티바이러스 벡터)를 포함하나, 이에 한정되지는 않는 다양한 회사가 바이러스 벡터를 상업적으로 생산하고 있으며, 이들은 완전히 본원에 참고로 인용되어 있다.
아데노바이러스 벡터. 아데노바이러스는 본 발명의 핵산을 각종 세포 유형에 효율적으로 전달하도록 변형시킬 수 있는 진핵생물 DNA 바이러스이다. 아데노바이러스의 다양한 혈청형이 존재한다. 이들 혈청형 중, 2형 또는 5형 인간 아데노바이러스 (Ad 2 또는 Ad 5) 또는 동물 기원의 아데노바이러스 (참조: PCT 공개 제WO 94/26914호)가 본 발명의 범주 내에서 바람직하다. 본 발명의 범주 내에서 사용할 수 있는 동물 기원의 상기 아데노바이러스는 개, 소, 쥐 (예: Mavl, Beard et al., Virology, 1990, 75-81), 양, 돼지, 조류 및 유인원 (예: SAV) 기원의 아데노바이러스를 포함한다. 바람직하게는, 동물 기원의 아데노바이러스는 개의 아데노바이러스, 더 바람직하게는 CAV2 아데노바이러스 (예컨대, Manhattan 또는 A26/61 균주 ATCC VR-800)이다. 다양한 복제 결핍 아데노바이러스 및 최소 아데노바이러스 벡터는 문헌 (PCT 공개 제WO 94/26914호, 제WO 95/02697호, 제WO 94/28938호, 제WO 94/28152호, 제WO 94/12649호, 제WO 95/02697호, 제WO 96/22378호)에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 복제 결핍 재조합 아데노바이러스는 당업자에게 공지된 임의의 기술 (Levrero et al., Gene, 1991, 101:195; 유럽 공개 제EP 185 573호; Graham, EMBO J., 1984, 3:2917; Graham et al., J. Gen. Virol., 1977, 36:59)에 의해 제조할 수 있다. 재조합 아데노바이러스는 당업자에게 익히 공지되어 있는 표준 분자 생물학적 기술을 이용하여 회수하고 정제한다.
아데노 -관련 바이러스. 아데노-관련 바이러스 (AAV)는 안정하고 부위-특이적 방식으로 바이러스가 감염시킨 세포의 게놈 내로 통합시킬 수 있는 비교적 소형의 DNA 바이러스이다. 이들은 세포 성장, 형태 또는 분화에 어떠한 영향도 유도하지 않으면서 광범위한 세포를 감염시킬 수 있고, 이들은 인간 병리학에 관련되는 것으로 보이지 않는다. AAV 게놈이 클로닝되고, 서열분석되고, 특성규명되어 있다. 유전자를 시험관내 및 생체내 전달하기 위해 AAV로부터 유래된 벡터의 이용은 문헌 (참조: PCT 공개 제WO 91/18088호 및 제WO 93/09239호; 미국 특허 제4,797,368호 및 동 제5,139,941호; 유럽 공개 제EP 488 528호)에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 복제 결핍 재조합 AAV는 2개의 AAV 역 말단 반복 (ITR) 영역에 의해 플랭킹된 관심 핵산 서열을 함유하는 플라스미드, 및 AAV 캡시드화 유전자 (rep 및 cap 유전자) 보유 플라스미드를 인간 헬퍼 바이러스 (예를 들면, 아데노바이러스)로 감염된 세포주에 공형질감염시킴으로써 제조할 수 있다. 제조된 AAV 재조합체는 이어서 표준 기술에 의해 정제한다.
레트로바이러스 벡터. 본 발명의 또다른 실시양태에 있어서, 핵산을 전문에 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌 (참조예: 미국 특허 제5,399,346호; Mann et al., Cell, 1983, 33:153; 미국 특허 제4,650,764호 및 동 제4,980,289호; Markowitz et al., J. Virol., 1988, 62:1120; 미국 특허 제5,124,263호; 유럽 공개 제EP 453 242호 및 제EP 178 220호; Bernstein et al., Genet. Eng., 1985, 7:235; McCormick, BioTechnology, 1985, 3:689; PCT 공개 제WO 95/07358호; 및 Kuo et al., Blood, 1993, 82:845)에 기재된 바와 같이 레트로바이러스 벡터에 도입할 수 있다. 레트로바이러스는 분열 세포를 감염시키는 바이러스를 통합하고 있다. 레트로바이러스 게놈은 2개의 LTR, 캡시드화 서열 및 3개의 코딩 영역 (gag, pol 및 env)을 포함한다. 재조합 레트로바이러스 벡터에 있어서, gag, pol 및 env 유전자는 일반적으로 전체적으로 또는 부분적으로 결실되고, 관심 대상체의 이종 핵산 서열과 치환된다. 이들 벡터는 상이한 유형의 레트로바이러스, 예컨대, HIV, MoMuLV ("마우스 몰로니 백혈병 바이러스 (Moloney leukaemia virus)"), MSV ("마우스 몰로니 육종 바이러스 (murine Moloney sarcoma virus)"), HaSV ("하비 육종 바이러스 (Harvey sarcoma virus)"); SNV ("비장 괴사 바이러스 (spleen necrosis virus)"); RSV ("라우스 육종 바이러스 (Rous sarcoma virus)") 및 프렌드 (Friend) 바이러스로부터 작제할 수 있다. 적합한 팩키징 세포주는 선행 기술에 기술되어 있으며, 특히 세포주 PA317 (미국 특허 제4,861,719호); PsiCRIP 세포주 (PCT 공개 제WO 90/02806호) 및 GP+envAm-12 세포주 (PCT 공개 제WO 89/07150호)이다. 또한, 재조합 레트로바이러스 벡터는 전사 활성을 억제하기 위한 LTR 뿐만 아니라 gag 유전자의 일부를 포함할 수 있는 광범위한 캡시드화 서열 내에서 변형을 함유할 수 있다 (Bender et al., J. Virol., 1987, 61:1639). 재조합 레트로바이러스 벡터는 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 정제한다.
레트로바이러스 벡터는 감염성 입자로서 작용하거나 감염의 단일 순환을 겪도록 작제할 수 있다. 전자의 경우에서, 바이러스는 종양형성 형질전환 특성을 야기하는 것을 제외하고는 그의 유전자의 모두를 보유하고 이종 유전자를 발현하도록 작제한다. 비-감염성 바이러스 벡터는 바이러스 팩키징 신호를 파괴하나, 이종 유전자 및 팩키징 신호를 함유하도록 조작된 동시-도입된 바이러스를 팩키징하는데 필요한 구조 유전자를 보유하도록 작제한다. 이와 같이, 제조된 바이러스 입자는 추가의 바이러스를 생산할 수 없다.
레트로바이러스 벡터는 또한 DNA 바이러스에 의해 도입할 수 있으며, 이는 레트로바이러스 복제의 1주기를 가능하게 하고 감염 효율을 증폭시킨다 (참조: PCT 공개 제WO 95/22617호, 제WO 95/26411호 제WO 96/39036호 및 제WO 97/19182호).
렌티바이러스 벡터. 본 발명의 또다른 실시양태에 있어서, 렌티바이러스 벡터를 뇌, 망막, 근육, 간 및 혈액을 비롯한 수가지 조직 유형에서 전이유전자의 직접 전달 및 지속적 발현을 위한 제제로서 사용할 수 있다. 상기 벡터는 상기 조직에서 분열 및 비-분열 세포를 효율적으로 형질도입하고, 관심 유전자의 장기간 발현을 수행할 수 있다. 개관을 위해, 문헌 (Naldini, Curr. Opin. Biotechnol., 1998, 9:457-63; Zufferey, et al., J. Virol., 1998, 72:9873-80)을 참조한다. 렌티바이러스 팩키징 세포주는 입수가능하며 당해 분야에 일반적으로 공지되어 있다. 이들은 유전자 요법을 위해 고-역가 렌티바이러스 벡터의 생산을 용이하게 한다. 일례는 적어도 3 내지 4일 동안 106 IU/mL 이상의 역가에서 바이러스 입자를 생성할 수 있는 테트라시클린-유도가능한 VSV-G 슈도타입 렌티바이러스 팩키징 세포주이다 (Kafri, et al., J. Virol., 1999, 73:576-584). 유도가능한 세포주에 의해 제조된 벡터는 시험관내 및 생체내에서 비-분열 세포를 효율적으로 형질도입하기 위해 경우에 따라 농축시킬 수 있다.
비-바이러스 벡터. 본 발명의 또다른 실시양태에 있어서, 벡터를 리포펙션, 나출 DNA에 의해, 또는 다른 형질감염 촉진제 (펩티드, 중합체 등)를 사용하여 생체내 도입할 수 있다. 합성 양이온성 지질을 사용하여, 마커를 코딩하는 유전자의 생체내 형질감염을 위한 리포좀을 제조할 수 있다 (Felgner, et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1987, 84:7413-7417; Felgner and Ringold, Science, 1989, 337:387-388; Mackey, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1988, 85:8027-8031; Ulmer et al., Science, 1993, 259:1745-1748). 핵산의 형질전환에 유용한 지질 화합물 및 조성물은 PCT 공개 제WO 95/18863호 및 제WO 96/17823호, 및 미국 특허 제5,459,127호에 기재되어 있다. 지질은 표적화의 목적을 위해 다른 분자에 화학적으로 커플링시킬 수 있다 (참조: Mackey, et al., 상기 문헌). 표적화된 펩티드, 예컨대, 호르몬 또는 신경전달물질, 및 단백질, 예컨대 항체, 또는 비-펩티드 분자를 리포좀에 화학적으로 커플링시킬 수 있다.
양이온성 올리고펩티드 (참조예: PCT 특허 공개 제WO 95/21931호), DNA 결합 단백질 유래의 펩티드 (참조예: PCT 특허 공개 제WO 96/25508호), 또는 양이온성 중합체 (참조예: PCT 특허 공개 제WO 95/21931호)와 같은 다른 분자도 또한 핵산 생체내 형질감염을 촉진시키는데 유용하다.
벡터를 나출 DNA 플라스미드로서 생체내 도입하는 것이 또한 가능하다. 백신 목적 또는 유전자 요법을 위해 나출 DNA 벡터를 당해 분야에 공지된 방법, 예컨대, 전기천공법, 미세주사, 세포 융합, DEAE 덱스트란, 인산칼슘 침전, 유전자 총의 사용, 또는 DNA 벡터 트랜스포터의 사용 (참조예: Wu et al., J. Biol. Chem., 1992, 267:963-967; Wu and Wu, J. Biol. Chem., 1988, 263:14621-14624; 캐나다 특허원 제2,012,311호; Williams et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88:2726-2730)에 의해 목적하는 숙주 세포에 도입할 수 있다. 수용체-매개 DNA 전달 방법을 또한 사용할 수 있다 (Curiel et al., Hum. Gene Ther., 1992, 3:147-154; Wu and Wu, J. Biol. Chem., 1987, 262:4429-4432). 미국 특허 제5,580,859호 및 동 제5,589,466호는 포유류에서 감염 촉진제의 부재하에서의 외인성 DNA 서열의 전달을 개시하고 있다. 최근, 전기전달로 불리는 비교적 낮은 전압, 고효율 생체내 DNA 전달 기술이 기재되어 있다 (Mir et al., C.P. Acad. Sci., 1988, 321:893; PCT 공개 제WO 99/01157호; 제WO 99/01158호; 제WO 99/01175호). 따라서, 본 발명의 추가의 실시양태는 본 발명의 2086 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 분자의 양을 임의로 형질감염 촉진제와 함께 인간에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 폴리펩티드는 발현될 때 면역원성을 보유하며, 면역원성 조성물로 혼입되고 인간에게 투여될 때 네이세리아 종 병원체, 예를 들어, 엔. 메닌기티디스로의 인간의 후속적인 감염시 심화된 질환을 유도하지 않으면서 보호를 제공하는, 인간에서 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것이다. 형질감염 촉진제는 당해 분야에 공지되어 있으며, 부피비카인 및 다른 국소 마취제 (참조예: 미국 특허 제5,739,118호) 및 양이온성 폴리아민 (국제 특허 출원 제WO 96/10038호에 공개됨)를 포함하며, 상기 문헌은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 2086 폴리펩티드에 특이적인 항체 (모노클로날 또는 폴리클로날 항체일 수 있음)에 관한 것이다. 상기 항체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
박테리아 발현 시스템 및 플라스미드
또한 본 발명은 프로모터 서열 및 개시 서열을 갖는 발현 조절 서열, 및 본 발명의 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (프로모터 및 개시 서열에 대해 3'에 위치함)을 포함하는 재조합 DNA 분자 (예컨대, 벡터 또는 플라스미드)를 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 프로모터 서열 및 개시 서열을 갖는 발현 조절 서열, 및 2086 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열 (프로모터 및 개시 서열에 대해 3'에 위치함)을 포함하는 2086 폴리펩티드를 발현시킬 수 있는 재조합 DNA 클로닝 비히클을 제공한다. 추가의 측면에서는, 상기 기재된 재조합 DNA 클로닝 비히클 및(또는) 재조합 DNA 분자를 함유하는 숙주 세포를 제공한다. 적합한 발현 조절 서열과 숙주 세포/클로닝 비히클의 조합은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Sambrook et al (1989)]에 기재되어 있다.
본 발명의 바람직한 폴리펩티드를 발현시키는 재조합 클로닝 비히클 및(또는) 숙주 세포가 상응하는 2086 폴리뉴클레오티드를 함유하는 플라스미드를 상기 클로닝 비히클 또는 숙주 세포로 형질전환, 형질감염 또는 감염시켜 형성되면, 클로닝 비히클 또는 숙주 세포를 폴리펩티드가 발현되는 조건 하에서 배양한다. 이어서, 폴리펩티드는 당업자에게 공지된 방법에 의해 오염성 숙주 세포 성분이 실질적으로 제거된 상태로 단리된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시양태를 설명하기 위해 포함된다. 본 발명자들에 의해 발견된 대표적 기술을 따르는 실시예 기재의 방법들은 본 발명의 실시에 유용한 것으로 당업자에게 인정될 것이며, 이에 따라 본 발명의 실시에 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있다. 그러나, 당업자는 본 발명의 개시 내용에 비추어 개시된 특정 실시양태가 다양하게 변화할 수 있으며, 이 변화가 본 발명의 정신 및 범주에서 벗어나지 않으면서 동일하거나 유사한 결과를 나타낼 수 있다는 것을 인정할 것이다.
실시예
실시예 1
이종 균주에 대한 살균 항체를 유도할 수 있는 네이세리아 막 단백질 추출물의 동정
하기 표 II에 나타낸 바와 같이, LOS-고갈된 외막 단백질 제제가 살균 항체를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이 항체는 종종 각 균주의 PorA에 대해 직접 유도된다. 혈청군 B 수막구균 균주 8529 (B:15:P1.7b,3)로부터의 LOS-고갈된 외막 단백질 제제는 이들이 예상치 못하게 몇몇 이종 균주에 대한 살균 항체를 유도하였기 때문에 이 방법에서는 독특했다.
<표 II>
Figure pat00012

이종 살균 항체를 유도하는 항원을 용이하게 단리하고 특성 규명하기 위하여 본 발명자들은 항원을 최적의 상태로 추출하는 세제를 조사하였다.
균주 및 배양 조건:
냉동된 바이알에 담겨있던 엔. 메닌기티디스 균주 8529를 GC 플레이트 상에 스트리킹하였다 (수막구균 균주 8529는 RIVM, (Bilthoven, The Netherlands)로부터 입수함). 플레이트를 36 ℃/5％ CO2에서 7.5 시간 동안 인큐베이션하였다. 몇몇 콜로니를 GC를 보충한 조절된 프란쯔 (Franz) 배지 50 ml를 함유하는 플라스크에 접종하였다. 플라스크를 공기 진탕기 중에서 36℃로 인큐베이션하고, 4.5 시간 동안 200 RPM에서 교반하였다. 이 중 5 mL를 GC를 보충한 조절된 프란쯔 배지 450 ml를 함유하는 펀바흐 (Fernbach) 플라스크에 접종하였다. 플라스크를 공기 진탕기 중에서 36 ℃로 인큐베이션하고, 11 시간 동안 100 RPM에서 교반하였다. 450 mL 모두를 GC를 보충한 조절된 프란쯔 배지 8.5 L를 함유하는 10 L 들이 발효기에 접종하였다.
조절된 프란쯔 배지의 조성 :
글루탐산 1.3 g/L
시스테인 0.02 g/L
소듐 포스페이트 (이염기성, 7 수화물) 10 g/L
포타슘 클로라이드 0.09 g/L
소듐 클로라이드 6 g/L
암모늄 클로라이드 1.25 g/L
투석된 효모 추출물 (YE) 40 ml
(25％ YE 용액 ; dH2O의 5 부피에 대해 밤새 투석하고, 고압멸균함)
GC 보충물 100 X, 필터로 멸균함
덱스트로스 400 g/L
글루탐산 10 g/L
코카르복실라제 0.02 g/L
페릭 니트레이트 0.5 g/L
하기 파라미터를 발효 과정 동안 조절하였다: 온도 = 36 ℃; pH = 7.4; 용존 산소 = 20％. P-2000 소포제를 몇 방울 첨가하여 발포 현상을 제어하였다. 배양액을 정상 단계까지 배양하였다. 세포를 OD650값이 5.25일 때 원심분리하여 수확하였다. 통상적으로, ~8.5 L의 배양액으로부터 총 100 내지 300 mg의 습윤 세포 페이스트를 수확하였다.
이종 살균 항체를 유도하는 수막구균으로부터의 외막 단백질 분획의 부분 정제
습윤 중량 100 g의 세포를, 습윤 중량의 5배 부피가 되도록, 10 mM HEPES-NaOH (pH 7.4), 1 mM Na2EDTA로 현탁하고, 챔버가 장착된 110 Y 미시유체화기 (microfluidizer)를 통해 18,000 psi에서 통과시켜 세포를 융해시켰다. 세포 융해질을 세정하고, 세포 외피를 300,000 x g에서 1 시간 동안 10 ℃에서 원심분리하여 단리하였다. 세포 외피를 균질기로 현탁하여 동일 완충액으로 2회 세척한 후, 상기와 같이 원심분리하였다. 이어서, 세포 외피를 10 mM HEPES-NaOH (pH 7.4), 1 mM MgCl2 10 mM 중 1 중량/부피％ 트리톤 (Triton) X-100 320 mL로 추출하였다. 하기 표 III에 나타낸 바와 같이, 트리톤 X-100 및 쯔비터전트 (Zwittergent) 3-14를 사용하여 다른 세척제로 순차적으로 추출한 후에 마우스를 면역화하여 얻은 결과는 어떤 트리톤 추출물을 최적의 관심 대상으로 추출할 지 결정할 수 있도록 하였다. 이 트리톤 X-100 추출물 (표 III에 나열된 5종의 균주 중 4종에 대해 반응하는 살균 항체를 유도함)을 정제용 등전점 집속 (isoelectric focusing (IEF))에 의해 바이오라드 로토포르 (BioRad Rotophor) 단위에서 분획하였다. 양성전해질의 농도는 1％ pH 4-6과 혼합된 1％ pH 3-10이었다. 표 III에 도시된 바와 같이, 이종 살균 반응을 유도하는 몇몇 분획이 발견되었다. IEF로부터 수득한 분획 (pH값을 5.5 내지 7.8로 맞춤)은 살균 분석에 의해 측정된 바와 같이 대부분의 균주에 대한 이종 반응을 유도하였다. 모은 IEF 분획을 농축하고 양성전해질을 에탄올 침전법에 의해 제거하였다. 약 5.5-7.9 범위의 pH값을 갖는 단백질 중 일부를 음이온 교환 칼럼 상에 흡착시키고, 흡착된 단백질과 비흡착된 단백질로 마우스를 면역화한 후에 수득한 살균 활성을 비교하여 추가로 정제하였다. 다시 표 II에 나타낸 바와 같이 다수의 단백질이 음이온 교환 수지에 흡착된 반면, 칼럼에 비흡착된 단백질이 이종 살균 항체를 보다 많이 유도하였다.
<표 III>
Figure pat00013

도 1a에 도시한 바와 같이, 두 가지 주요 단백질이 SDS-PAGE에 의해 결정된 비흡착 분획 중에 존재하였다. 이 단백질을 동정하기 위해 두 가지 유형의 분석을 수행하였다. 한가지 분석법은 제한된 단백질 가수분해 (도 1a 및 도 1b 참조) 후에 펩티드를 단리하여 직접 단백질 서열분석을 수행하는 방법이다. 다른 분석법은 SDS-PAGE 후에, 겔 절단, 단백질 가수분해 및 NC-MS/MS (액체 크로마토그래피 직렬 질량 분광법; Liquid Chromatography tandem Mass Spectrometry) (도 3 참조)를 수행하여 관심있는 제제의 성분에 대한 질량 분광 정보를 수득하는 방법이다 (본 단락의 후반부에 기재된 펩티드 맵핑 및 서열분석 방법 참조).
엔. 메닌기티디스 생거 게놈 서열은 문헌 [Zagursky and Russell, 2001, BioTechniques, 31:636-659)]에 기재된 방법 및 알고리즘을 이용하여 분석하였다. 이 분석에서 12,000개를 초과하는 가능한 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 확인하였다. 상기 기재된 직접 서열 데이타와 질량 분광 데이타 둘 모두는 비흡착된 분획의 주요 성분들이 생거 데이타베이스의 분석에 존재하는 몇몇 ORF의 산물이라는 것을 나타낸다. 상기 방법에 의해 동정된 3개의 유력한 단백질이 ORF 4431, 5163 및 2086에 상응하였다 (도 1b 및 3 참조).
ORF 4431이 분획 중에서 확인된 가장 유력한 단백질이었지만, 재조합 지질화 4431에 대한 마우스 항체는 살균성이 없었으며, 동물 모델에서 보호 반응을 제공하지 못하였다. ORF 5163의 추가 분석이 진행 중이다.
본원에 기재된 제제 중 두번째로 유력한 성분은 ORF 2086의 산물에 상응하였다.
면역원성 방법:
항혈청 제조:
언급된 부분은 제외하고, 총 단백질 25 ㎍으로 단백질 조성물/백신을 제조하고, QS-21 20 ㎍로 보강하였다. 0.2 mL 투여량을 생후 6-8주 된 암컷 스위스-웹스터 (Swiss-Webster) 마우스에게 설하 (럼프) 주사에 의해 0주 및 4주째에 투여하였다. 0주 및 4주째에 혈액을 수집하고, 최종 채혈은 6주째에 수행하였다.
살균 분석:
살균 분석은 본질적으로 문헌에 기재된 바와 같이 수행하였다 (문헌 [Mountzouros and Howell, 2000, J. Clin. Microbiol. 38(8):2878-2884] 참조). SBA에 대한 보체-매개성 항체-의존 멸균 역가를 분석에 도입된 표적 세포를 50％ 이상 사멸시키는 시험-혈청의 최대 희석량의 역수로 표현하였다 (BC50 역가).
2086 단백질 동정에 사용되는 방법:
시아노겐 브로마이드 절단 및 단편의 직접 서열분석:
음이온 교환 비흡착 분획 (AEUF)의 시아노겐 브로마이드 절단. AEUF를 90％ 냉각 에탄올로 침전시키고, 70％ 포름산 중에서 시아노겐 브로마이드 10 mg/mL로 용해시켜 단백질 농도가 1 mg/mL가 되도록 하였다. 반응은 어두운 곳에서 밤새 실온에서 수행하였다. 절단된 생성물을 진공 회전 (speed vacuum)에 의해 건조 침전시키고, 펠렛을 HE/0.1％ 환원 TX-100으로 용해시켰다. SDS-PAGE한 후에 N-말단 아미노산 서열분석법을 이용하여 상기 분획의 성분을 확인하였다.
성분 확인을 위한 프로테아제 분해/ 역상 /N-말단 서열분석
AEUF를 GluC(V8), LysC 또는 ArgC로 분해시켰다. 효소에 대한 단백질의 비율은 30 ㎍:1 ㎍ (단백질:효소)이었다. 분해 반응은 37 ℃에서 밤새 수행하였다. 분해된 단백질 혼합물 (30 ㎍)을 7 ㎛ 아쿠아포어 (Aquapore) RF-300 칼럼에 통과시키고, 0.1％ 트리플루오로아세트산 중 아세토니트릴 10-95％ 구배로 용출하고, 피크를 수동으로 수집하였다. 단백질이 포함되지 않은 블랭크도 또한 수행하고, 이로부터 얻은 피크를 샘플 크로마토그램으로부터 감하였다. 샘플 러닝 중에서만 발생하는 피크를 질량 분광법으로 분석하고, 명확한 질량을 갖는 샘플들은 아미노산 N-말단을 서열분석함으로써 분석하였다.
N-말단 아미노산 서열분석:
블롯으로부터 절단된 밴드의 경우, 단백질 샘플을 SDS 겔로부터 PVDF 막으로 옮기고, 아미도 블랙 (Amido Black) (탈이온수 중 10％ 아세트산, 0.1％ 아미도 블랙)으로 염색하고, 10％ 아세트산 중에서 탈색하였다. 바람직한 단백질 밴드를 메탄올로 세척한 메스 또는 미니-이그잭토 (Mini-Exacto) 나이프를 이용하여 10개의 레인으로부터 잘라내고, 어플라이드 바이오시스템즈 477A 단백질 서열분석기의 반응 카트리지에 놓았다. 용액 중에서 샘플을 직접 서열분석하기 위하여, 프로저브 (Prosorb) 카트리지를 모으고, PVDF를 메탄올 60 ㎕에 습윤시켰다. PVDF를 탈이온수 50 ㎕로 세정하고, 샘플 (50 ㎕)을 PVDF에 로딩하였다. 탈이온수 50 ㎕를 사용하여 샘플을 세정한 후, 프로저브 PVDF를 펀칭하고, 건조시키고, 어플라이드 바이오시스템즈 477A 단백질 서열분석기의 반응 카트리지에 놓았다. 두 가지 방법 모두에서, 어플라이드 바이오시스템즈 477A 단백질 서열분석기를 최적의 블롯 조건하에 12 이상의 주기 (1 주기: 블랭크, 1 주기: 표준화, 10 이상의 주기: 바람직한 잔기 확인) 동안 작동시키고, 어플라이드 바이오시스템즈 120A PTH 분석기 상에서 PTH-아미노산을 탐지하였다. 주기를 아날로그 차트 기록기 및 디지털 소프트웨어 기기 둘 모두에서 수집하였다. 아날로그 및 디지털 데이타를 이용하여 PTH-아미노산의 표준 세트와 이들 각각의 분석기 상에서의 보유 시간을 비교함으로써 아미노산을 할당하였다 (시스테인 잔기는 전환 중에 파괴되어 탐지되지 않음). 다중 서열 정보를 단일 잔기로부터 얻을 수 있었고, 신호 강도에 근거하여 1차 대 2차 할당이 이루어졌다.
LC - MS / MS
IEF에 의해 정제한 단백질 샘플을 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 추가로 분석하였다. 단백질을 쿠마시 블루 (Coomaasie blue) 염색에 의해 가시화하고, 관심있는 밴드를 수동으로 잘라내고, 분리하고, 알킬화하고 자동 겔내 트립신 분해 로봇 (1)을 이용하여 계내에서 트립신 (프로메가 (Promega), Madison, WI)으로 분해시켰다. 분해시킨 후에, 펩티드 추출물을 사반트 스피드 백 콘센트레이터 (Savant Speed Vac Concentrator) (써모퀘스트 (ThermoQuest); Holdbrook, NY)를 이용하여 최종 10-20 ㎕의 부피로 농축하였다.
펩티드 추출물을 자동 마이크로전기분무 역상 HPLC 상에서 분석하였다. 간략하게, 피코프리트 (Picofrit) 융합된 실리카 분무 니들, 75 ㎛ ID의 50 cm 길이, 8 ㎛ 오리피스 직경 (뉴 오브젝티브 (New Objective); Cambridge, MA)으로 구성되어 있는 마이크로전기분무기의 경계 영역을 10 ㎛ C18 역상 비드 (YMC, Wilmington, NC)로 채워 10 cm 길이가 되도록 하였다. 피코프리트 니들을 질량 분광계 탐지기의 전면에 위치하는 홈-빌트 베이스 (home-built base)에 부착된 섬유 렌즈 홀더 (멜레스 그리오트 (Melles Griot); Irvine, CA)에 올렸다. 칼럼의 후부를 티타늄 병합을 통해 납으로 봉합하여 전기분무 경계 영역에 전기 접속을 제공하였다. 병합을 HPLC 용매 펌프 (ABI 140C, Perkin-Elmer, Norwalk, CT))에 연결되는 FAMOS 자동샘플기 (LC-패킹 (LC-Packing); San Francisco, CA)에 배관한 융합된 실리카 모세관 (FSC)과 연결하였다. HPLC 용매 펌프는 피크 마이크로타이트 분주 T자관 (PEEK microtight splitting tee) (업처치 사이언티픽 (Upchurch Scientific; Oak Harbor, WA))을 이용하여 유속 50 ㎕/분 (후에 250 nL로 감소함)으로 전달한 후에, FSC 전달선을 이용하여 자동샘플기에 전달하였다. LC 펌프 및 자동샘플기 둘 모두는 각각 이들의 내부 사용자 프로그램을 이용하여 조절된다. 샘플을 플라스틱 자동샘플기 관에 삽입하고, 밀봉하고, 5 ㎕ 샘플 루프를 이용하여 주입하였다.
미세모세관 HPLC -질량 분광법:
겔 내에서의 분해로부터 추출된 펩티드를 0-50％ 용매 B (A: 0.1 M HoAc, B:90％ MeCN/0.1 M HoAc)의 50 분 구배를 이용하는 마이크로전기분무에 의해 분리하였다. 1.5 kV의 분무 볼트에서 작동하는 피니간 (Finnigan) LCQ 이온 트랩 질량 분광계 (써모퀘스트, San Jose, CA) 상에서 150 ℃로 가열된 모세관을 이용하여 펩티드를 분석하였다. 기기와 함께 제공된 데이타 습득 소프트웨어를 이용하는 자동 MS/MS 방식으로 데이타를 습득하였다. 습득 방법으로는 1 MS 스캔 (375-1200 m/z) 후에 MS 스캔에서 이온이 가장 풍부한 상위 3개의 샘플을 스캔하는 방법이 있다. 역동 추출기능 및 동위원소 추출기능을 이용하여, 분석되는 펩티드 수를 증가시켰다 (조건화: 3 amu=추출 너비, 3 분=추출 시간, 30 초=예비-추출 시간, 3 amu=동위원소 추출 너비). MS/MS 데이타의 자동 분석은 (생거로부터의) 엔. 메닌기티디스의 완전한 유전자로부터 유도된 단백질의 데이타베이스를 이용하는 피니간 바이오워크 데이타 분석 패키지 (써모퀘스트, San Jose, CA)에 포함된 SEQUEST 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 수행하였다. 연구 결과를 도 3에 나타내었다.
실시예 2
재조합 지질화 P2086 ( rL2086 )의 클로닝
A) 천연 리더 서열
공급원 재료:
ORF 2086을 8529로 지칭된 혈청군 B 네이세리아 메니기티디스 균주의 임상 단리물로부터 PCR에 의해 증폭시켰다. 이 균주의 혈청군, 혈청형 및 혈청아형을 괄호 안에 나타내었다; 8529 (B:15, P1:7b,3). 이 수막구균 균주는 RIVM, (Bilthoven, The Netherlands)로부터 입수하였다. 수막구균 균주 8529의 성숙 2086 단백질 유전자 서열을 본원에서는 서열 212로 제공하였다.
PCR 증폭 및 클로닝 방법:
ORF 2086의 시각 관찰은 이 유전자가 잠재적인 지단백질 신호 서열을 갖는다는 것을 나타낸다. 상표명 히든 마코브 모델 리포프로테인 (Hidden Markov Model Lipoprotein) 알고리즘을 이용하는 부가적인 분석에서 ORF 2086이 지단백질 신호 서열을 함유한다는 것을 확인하였다. 보다 천연에 가까운 형태로 P2086을 재조합적으로 발현하기 위해, 올리고뉴클레오티드 프라이머를 디자인하여 지단백질 신호 서열을 포함하는 전장 유전자를 증폭시켰으며, 이 때 프라이머는 엔. 메닌기티디스 A ORF 2086에 대한 생거의 서열 분석을 기초로 하였다 (5' 프라이머 - CT ATT CTG CAT ATG ACT AGG AGC 및 3' 프라이머 - GCGC GGATCC TTA CTG CTT GGC GGC AAG ACC; 각각 서열 304 (화합물 번호 4625) 및 서열 303 (화합물 번호 4623) (본원의 표 IV 참고)). 2086 유전자를 엔. 메닌기티디스 균주 8529로부터 중합효소 연쇄 반응 (PCR) [ABI 2400 열 회전기 (thermal cycler), 어플라이드 바이오시스템즈, Foster City, CA]에 의해 증폭시켰다. 정확한 크기로 증폭된 산물을 라이게이션시켜 pCR2.1-TOPO (인비트로젠; invitrogen)에 클로닝하였다. 플라스미드 DNA를 NdeI 및 BamHI으로 제한 분해시키고, 겔을 정제하여 pET-27b(+) 벡터 (노바젠; Novagen)에 라이게이션하였다.
본원에 기재된 올리고뉴클레오티드 프라이머를 β-시아노에틸포스포르아미다이트 화학 (어플라이드 바이오시스템즈, Foster City, CA)을 이용하는 퍼셉티브 바이오시스템 (PerSeptive Biosystem) 올리고뉴클레오티드 합성기 상에서 합성하였다. ORF 2086 유전자 군의 PCR 증폭에 사용되는 프라이머를 표 IV에 나열하였다 (본 발명의 프라이머가 하기 프라이머의 예들로 한정되지는 않음).
<표 IV>
Figure pat00014

천연 리더 서열을 사용하는 rLP2086 지단백질 발현
도 5에 나타낸 바와 같이, 플라스미드 pPX7340을 BLR(DE3) pLysS 숙주 세포 (라이프 사이언스; Life Sciences)에 형질전환/형질감염 또는 감염시켰다. 하나의 형질전환체를 선택하여 2％ 글루코스, 카나마이신 (30 ㎍/mL), 클로람페니콜 (30 ㎍/mL) 및 테트라사이클린 (12 ㎍/mL)을 함유하는 테리픽 브로쓰 50 mL에 접종하였다. 밤새 배양한 배양물을 1％ 글루코스 및 동일한 항생제를 함유하는 테리픽 브로쓰 1 L로 희석하였다. 출발 OD600값은 0.4였다. 2 시간 후에 OD600이 0.6이 되었고, 유도전 샘플을 채취하였다. OD600값 1에 해당되는 양의 세포를 원심분리하고, 상층액을 제거하였다. 전세포 펠렛을 Tris-EDTA 완충액 150 ㎕ 및 2X SDS-PAGE 샘플 완충액 중에 재현탁하였다. IPTG를 최종 농도 1 mM로 첨가하였다. 3.5 시간 후에 유도후 샘플을 기재된 바와 같이 채취하고, SDS-PAGE 상에서 분석하였다 (도 4 참조).
rLP2086 의 정제:
차별 세제 추출에 의해 rLP2086을 이. 콜라이로부터 가용화시켰다. 천연 환경에서의 P2086과는 달리, rLP2086은 트리톤 X-100 또는 쯔비터전트 3-12에 의해 유의하게 용해되지 않았다. rLP2086의 벌크를 사르코실로 가용화시켰다 (이는 rLP2086이 엔. 메닌기티디스의 외막 성분과 상호작용하는 것과 다르게 이. 콜라이의 외막 성분과 상호작용한다는 것을 나타냄). 용해된 rLP2086을 다수의 오염성 이. 콜라이 내의 천연 단백질과 유사하게 정제하면, 이를 pH 8에서 음이온 교환 수지에 흡착시켜 제거할 수 있었다. pH 단위가 이론적 pI를 1.5 초과함에도 불구하고, rLP2086이 pH 8에서 비흡착된 상태로 남아있었다. rLP2086을 pH 4.5에서 양이온 교환 수지에 흡착시켜 추가로 정제하였다.
SDS-PAGE에 따른 rLP2086의 균질성을 도 2에 나타내었다. rLP2086의 질량을 말디-토프 (MALDI-TOF) 질량 분광 분석기에 의해 측정한 결과, 27,836이었다. 이 질량값은 이론적 질량값인 27,100과 736만큼 차이나는 값이었다 (이 값은 박테리아 지단백질에 공통적인 N-말단 지질 변형 형태의 질량과 거의 유사함). 천연 단백질 및 rLP2086 둘 모두가 외막 지단백질인 것으로 나타났다. N-말단에 대한 서열분석 시도가 차단되었으며, 이는 말단의 변형에 일치한다.
정제 방법:
P2086을 발현시키는 BLR DE3 pLysS 세포의 냉동된 펠렛을 10 mM HEPES-NaOH/1 mM EDTA/1 ㎍/mL 페파블락 (Pefabloc) SC 프로테아제 억제제 (로슈; Roche) pH 7.4 (HEP) 중에서 20 mL/g 습윤 세포 중량으로 재현탁하고, 미시유체화기 (마이크로플루이딕스 코포레이션 모델 (microfluidics Corporation Model) 110 Y)에 의해 융해시켰다. 세포 융해질을 150,000 x g에서 1 시간 동안 원심분리하였다. 펠렛을 HEP로 2회 세척하고, 2회 원심분리하고, 생성된 막 펠렛을 밤새 냉동시켰다. 펠렛을 10 mM HEPES-NaOH/1 mM MgCl2/1％ TX-100 (pH 7.4)로 30 분 동안 용해시킨 후, 150,000 x g에서 30 분 동안 원심분리하였다. 이를 3회 반복하였다. 막 펠렛을 상기와 같이 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA/1％ 쯔비터전트 3-12 (pH 8)로 2회 이상 세척한 후에, 각각 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA/1％ 쯔비터전트 3-14 (pH 8) 및 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA/1％ 쯔비터전트 3-14/0.5 M NaCl (pH 8)로 2회 세척하였다.
rLP2086을 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA/1％ 사르코실 (pH 8)로 용해시켰다. 이 사르코실 추출물을 1％ 쯔비터전트 3-14 (Z3-14)로 조정하고, 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA/1％ Z3-14 (pH8)의 30배 초과량에 대해 2회 투석하였다. 투석된 rLP2086 추출물을 90％ 에탄올로 침전시켜 남아있는 사르코실을 제거하고, 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA/1％ Z3-14 (pH8) (TEZ)로 용해시켰다. 불용성 물질을 원심분리에 의해 제거하고, 상층액을 음이온 교환 크로마토그래피 칼럼에 통과시키고, rLP2086을 비결합된 분획 중에서 수집하였다. 비결합된 물질을 25 mM NaAc/1％ Z3-14 (pH 4.5)의 30배 초과량에 대해 2회 투석하고, 양이온 교환 크로마토그래피 칼럼을 통과시켰다. rLP2086을 NaCl 0-0.3 M 구배로 용출하고, SDS-PAGE (쿠마시 염색)로 분석하였다. rLP2086 수집액은 레이저 농도법에 의해 84％ 순수한 물질로 측정되었다.
rLP2086 아족 B에 대한 항혈청의 표면 반응성 및 살균 활성
표 VII에 나타낸 바와 같이, 아족 B 균주 8529로부터의 정제된 rLP2086이 전세포 ELISA에 의해 시험된 10종의 2086 아족 B 균주 모두에 대해 표면 반응성을 나타내었다. 이종 혈청아형 항체 (PorA)를 발현시키는 10종의 2086 아족 B 균주 중 9종에 대하여 살균 활성을 측정하였다. 이 균주들은 서유럽, 아메리카, 오스트레일리아 및 뉴질랜드 전역에 걸쳐 혈청군 B 수막구균 질환을 유발시키는 대표적인 균주들이다. 살균 분석에서 사멸하지 않는 균주 (870227)만이 전세포 ELISA에 의해 항-rLP2086 (아족 B) 혈청과 강하게 반응하였다 (이는 이 균주가 P2086에 공통적인 에피토프를 지닌 단백질을 발현시킨다는 것을 나타냄).
표 VII에 나열된 2086 아족 A 균주의 표면 반응성을 또한 전세포 ELISA로 시험하였다. 이 3종의 균주 중 2종에서 매우 낮은 수준의 반응성이 관찰되었다 (이는 일부 2086 아족 A 균주가 rLP2086 아족 B에 대해 생성되는 항체와 교차 반응하지 못할 수도 있다는 것을 나타냄). 또한 균주 8529로부터의 2086 아족 B 유전자를 확인하기 위해 이용되는 PCR 증폭 방법을 균주 870446, NMB 및 6557 상에서 수행하였다. 2086 아족 B의 PCR 증폭 산물이 탐지되지 않았다.
면역원성 방법
항혈청 제조:
백신은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 그러나 10 ㎍ 투여량이 사용되었다.
전세포 효소-결합 면역흡착 분석 ( ELISA ):
엔. 메닌기티디스의 전세포 현탁액을 620 nm에서 0.1의 광학 밀도를 갖도록 멸균 0.01 M 포스페이트, 0.137 M NaCl, 0.002 M KCl (PBS) 중에서 희석하였다. 현탁액 0.1 mL를 넌크 (Nunc) Bac T 96 웰 플레이트 (Cat＃2-69620)의 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 플레이트 상에서 3일 동안 실온에서 건조시킨 후, 표면을 덮고 이를 거꾸로 뒤집어 4 ℃에 보관하였다. 플레이트를 세척 완충액 (0.01 M Tris-HCl, 0.139 M NaCl/KCl, 0.1％ 도데실폴리(옥시에틸렌글리코에테르)n (n=23) (Brij-35 (등록상표), ICI 아메리카스 인크. (Americas, Inc.), 윌밍톤, 델라웨어로부터 시판됨 (pH 7.0-7.4))으로 3회 세척하였다. PBS, 0.05％ 트윈-20/아지도 중에서 항혈청 희석액을 제조하고, 이 중 0.1 mL를 코팅된 플레이트로 옮겼다. 플레이트를 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하였다. 염소-항-마우스 IgG AP (써던 바이오텍; Southern Biotech)를 PBS/0.05％ 트윈-20으로 1:1500의 비율로 희석하고, 이것을 0.1 mL씩 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 37 ℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 (상기와 같이) 세척하였다. 기질 용액은 p-니트로페닐 포스페이트 (시그마; Sigma)를 1 M 디에탄올아민/0.5 mM MgCl2로 희석하여 1 mg/mL로 제조하였다. 기질을 웰 당 0.1 mL씩 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 반응을 3 N NaOH 50 ㎕/웰로 중단시키고, 플레이트를 690 nm에서의 판독치를 기준값으로 하여 405 nm에서 판독하였다.
B) P4 리더 서열:
PCR 증폭 및 클로닝 방법:
rLP2086 발현을 최적화하기 위하여, 2086 유전자를 비정형 헤모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenza)의 P4 신호 서열 뒤에 클로닝하였다 (Green et al., 1991). 지단백질 클로닝에 사용한 프라이머를 표 IV에 나열하였고, 화합물 번호 (5658, 5660, 6473, 6543 및 6385)로 나타내었다. 엔. 메닌기티디스 B 균주로부터의 ORF 2086을 프라이머 (화합물 번호 5658 및 5660)를 사용하여 증폭시켰다. 엔. 메닌기티디스 혈청군 B 균주 CDC 1573으로부터의 ORF 2086은 프라이머 (화합물 번호 6385 및 5660)를 사용하여 증폭시켰다. 엔. 메닌기티디스 혈청군 B 균주 2996으로부터의 ORF 2086은 프라이머(화합물 번호 6473 및 6543)를 사용하여 증폭시켰다. N-말단 (5') 프라이머를 2086 유전자의 성숙 영역과 상동적이도록 디자인하였다 (시스테인 바로 하류에 있는 아미노산 위치 3의 세린 잔기에서 출발함). BamHI 절단 부위 (GGATTC)를 각각의 N-말단 프라이머 5' 말단에 혼입하여 성숙 단백질 중 아미노산 위치 2에 글라이신 잔기를 삽입하였다. C-말단 (3') 프라이머를 2086 유전자의 C-말단 말단과 상동적이도록 디자인하였으며, 여기에는 클로닝을 위한 SphI 부위 뿐만 아니라 중지 코돈이 포함되었다. 각각의 엔. 메닌기티디스 B 균주로부터 증폭된 단편을 중간체 벡터에 클로닝하고, 서열 분석에 의해 스크리닝하였다.
올바른 클론으로부터의 플라스미드 DNA를 BamHI 및 SphI 제한효소 (뉴 잉글랜드 바이오랩; New England Biolabs (NEB))로 분해시켰다. pLP339로 지칭된 벡터 (출원인의 양수인에 의해 공급됨)를 발현 벡터로 선택하였다. 이 벡터는 pBAD18-Cm 주형 (Beckwith et al., 1995)를 사용하고, P4 지단백질 신호 서열 및 비정형 헤모필러스 인플루엔자의 P4 유전자를 함유한다 (Green et al., 1991). pLP339 벡터를 제한효소 BamHI로 부분적으로 분해시킨 후, SphI으로 분해시켰다. 증폭시킨 2086 단편 (BamHI/SphI)을 각각 독립적으로 pLP339 벡터 (부분 BamHI/SphI)에 라이게이션하였다. 이 클로닝 방법은 성숙 2086 유전자를 P4 지단백질 신호 서열 뒤에 위치시킨다. BamHI 부위는 P4 신호 서열과 2086 유전자 사이의 클로닝 연결부위에 남게된다 (도 7에 도시된 플라스미드 작제물 참조). 다음은 BamHI 클로닝 연결부위에 위치한 서열의 예이다:
[P4 신호 서열]-TGT GGA TCC-[나머지 성숙 2086 핵산 서열]
[P4 신호 서열]-Cys Gly Ser-[나머지 성숙 2086 아미노산 서열]
도 7에 나타낸 바와 같이, 각각의 증폭된 단편을 P4 리더 서열을 함유하는 pBAD18-Cm 벡터에 클로닝하였다. rP4LP2086 (재조합 P4 지질화 2086)을 발현시키는 재조합 이. 콜라이 BLR pPX7343 상에서 발효시켜 부가적인 글루코스 첨가에 의해 세포 밀도를 증가시키고자 하였다. 발효기에 1％ 글루코스를 보충한 10 L 완전 M9 최소 배지를 채워 넣었다.
발효기의 최초 글루코스 농도는 45 g/L이었다. 발효기를 시작 OD값을 0.25로 하여 인큐베이션하였다. OD값이 약 25일 때 부가적으로 20 g/L 글루코스를 첨가하였다. 배양물의 OD값 63.4에서 글루코스가 고갈되었을 때, 1％ 아라비노스로 유도하였다. 유도후 3 시간까지 발효시켰다. 샘플을 유도후 0, 1, 2 및 3 시간째 될 때에 따로 보관하고, BSA를 사용하여 정량하였다. 3 시간째에 0.35 g/L 단백질 및 7％ 총 세포질 단백질을 수득하였다. 습윤 세포 페이스트 총 695 g을 10 L의 배양물로부터 수확하였다.
rP4LP2086을 상기 실시예 2의 단락 A에 기재된 것과 동일한 방법으로 정제하였다.
실시예 3
비- 지질화 성숙 2086 단백질에 대한 발생 유전학
2086 단백질의 면역원성을 추가로 평가하기 위하여, 비-지질화 P2086의 클로닝 및 발현을 수행하였다.
ORF 2086의 PCR 유전자 증폭:
비-지질화 2086 유전자의 PCR 증폭에 사용되는 올리고뉴클레오티드를 표 IV의 프라이머 표에 나열하였다. 8529 균주의 2086 유전자는 표에 나타낸 바와 같이 화합물 번호 5135 및 6406 (각각 서열 308 및 312) 프라이머로 증폭시킬 수 있었다. CDC1573 균주로부터의 2086 유전자는 화합물 번호 5135 및 6474 (각각 서열 308 및 316) 프라이머로 증폭시킬 수 있었다. 2996 균주로부터의 2086 유전자는 화합물 번호 6404 및 6605 (각각 서열 312 및 320) 프라이머로 증폭시킬 수 있었다.
이 프라이머들의 특징은, 각각의 프라이머 내에 합성 BglII 절단 부위가 존재하고, 화합물 번호 6404 및 6474 내에는 합성 NdeI 절단 부위가 존재하며 3개의 모든 리딩 프레임 중 종결 코돈이 화합물 번호 5135 및 6605 내에 존재한다는 것이다. 화합물 번호 6404 및 6474 프라이머는, 성숙 2086 폴리펩티드를 단일 아미노산으로 치환 (TGC Cys 치환)시키는 ATG(Met)가 제2 아미노 종결 코돈 (ACG)에 융합된 2086 유전자를 증폭시킨다.
PCR 클로닝 벡터는 TOPO-PCR2.1 (인비트로젠, Valencia, CA)이었다.
비-지질화 2086 단백질을 발현시키는데 사용한 벡터는 노바젠 (Madison, WI)의 pET9이었다.
이. 콜라이 클로닝 균주는 Top10 (인비트로젠, Carlsbad, CA)이었다.
이. 콜라이 발현 균주는 BLR (DE3) pLysS (노바젠, Madison, WI)이었다.
클로닝 목적용 배양 배지는 (문헌 [Sambrook et al.]에 따라) 글리세롤을 1 ％ 멸균 글루코스로 치환시키고, 적절한 항생제 (암피실린 또는 카나마이신)를 포함하는 테리픽 브로쓰 액체 또는 아가였다.
플라스미드는 퀴아젠 스핀 미니프렙 키트 (Valencia, CA)로 정제하였다.
비- 지질화 2086 발현을 위한 생산 균주 또는 세포주의 제조:
2086 유전자를 수막구균 균주 8529으로부터 유래된 염색체 DNA로부터 중합효소 연쇄 반응 (PCR) (앰플리태그 (AmpliTaq) 및 ABI 2400 열 회전기, 어플라이드 바이오시스템즈, Foster City, CA)에 의해 증폭시켰다. 2086 유전자를 PCR로 증폭시킬 때 각각의 반응에서 화합물 번호 6474 및 5135 (각각 서열 316 및 308)로 나타낸 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하였다. 증폭된 2086 PCR 산물을 TOPO-PCR2.1 클로닝 벡터에 직접 클로닝하고, 100 ㎍/ml 암피실린 및 20 ㎍/ml X-Gal을 보충한 테리픽 브로쓰 아가 상에서 선별하였다. 백색 콜로니를 선별하고, 성장시켰다. 플라스미드 DNA를 퀴아젠 미니프렙 키트를 이용하여 정제하고, 플라스미드를 PCR 단편 삽입에 대해 스크리닝하였다. PCR 삽입 플라스미드를 DNA 서열분석하였다 (ABI377 서열분석기 상에서의 빅 다이 화학 (Big Dye chemistry), 어플라이드 바이오시스템즈, Foster City, CA).
올바른 DNA 서열을 나타내는 플라스미드를 BglII 제한 효소로 분해시키고, BglII 단편을 진클린 (GeneClean) II 정제 키트 (Bio101, Carlsbad, CA)를 이용하여 겔 정제하였다. 정제된 BglII 단편을 발현 벡터 pET9a의 BamHI 부위에 클론닝하였다. pET9a/2086 클론을 30 ㎍/ml 카나마이신을 보충한 테리픽 브로쓰 플레이트 상에서 선별하였다. 카나마이신 내성 클론을 성장시키고, 미니프렙 플라스미드 DNA를 정제하였다. 플라스미드를 BamHI 부위에서 적절한 방향성을 갖는 2086 유전자에 대해 스크리닝하였다. 올바른 방향성을 갖는 플라스미드는 2086 유전자의 아미노 말단에 T7-항원이 융합되었다는 것을 나타낸다 (rP2086T7). 이 융합 rP2086T7 유전자를 BLR (DE3) pLysS에 형질전환시키고, 테리픽 브로쓰/Kan 플레이트 상에서 선별하고, 테리픽 브로쓰에서 배양하고, 1 mM IPTG (이소프로필-D-티오갈락토피라노사이드)로 rP2086T7 융합 단백질 발현을 유도하였다. rP2086T7 융합 단백질이 높은 수준으로 발현되었다.
이어서, 이들 융합 플라스미드를 NdeI로 제한 분해시켜, T7-항원을 결실시키고 성숙 2086 유전자를 벡터에 의해 제공된 ATG 출발 부위에 직접 연결시켰다. NdeI 부위가 결실된 플라스미드를 Top 10 세포에 형질전환시키고, 테리픽 브로쓰/Kan 플레이트 상에서 선별하였다. 후보 클론을 성장시키고, 미니프렙 플라스미드 DNA를 정제하였다. 플라스미드 DNA를 DNA 서열분석하여 2086 유전자 서열의 결실 및 통합성을 확인하였다. 플라스미드를 pPX7328로 지칭된 플라스미드 맵으로 나타내었다 (도 6). 올바른 DNA 서열을 나타내는 플라스미드를 BLR (DE3) pLysS에 형질전환시키고, 테리픽 브로쓰/Kan 플레이트 상에서 선별하고, 테리픽 브로쓰 중에서 성장시키고, IPTG로 2086 단백질 발현을 유도하였다. T7-태그를 제거하였을 때, pET9a 벡터는 균주 BLR (DE3) pLysS에서 성숙 2086 단백질을 발현시키는데 실패하였다.
비- 지질화 2086 단백질 생산:
정제된 플라스미드 DNA를 발현 균주 BLR (DE3) pLysS를 형질전환시키는데 사용하였다. 플라스미드를 지닌 BLR (DE3) pLysS 세포는 카나마이신에 내성이 있고, 1 M IPTG의 첨가로 높은 수준의 PorA 단백질 발현을 유도할 수 있었다. rP2086T7 융합 단백질은 이. 콜라이 세포주 BLR (DE3) pLysS에서 불용성 봉입체로 총 단백질의 ~40 ％ 수준에서 발현될 수 있었다. 정제된 융합 단백질을 마우스를 면역화하는데 사용하고, 이종 수막구균 균주에 대한 유의한 수준의 살균 항체를 생산하였다 (표 V 참조).
2086 비- 지질화 유전자 돌연변이유발:
PCR 프라이머 돌연변이유발을 2086 유전자의 5' 말단에서 수행하였다. 발현 연구는 성숙 rP2086T7이 높은 수준으로 발현되는 동안 T7-태그를 제거하면 측정되는 방법하에 수행하였다.
비- 지질화 rP2086T7 정제:
비-지질화 rP2086T7을 발현시키는 이. 콜라이 BLR (DE3) pLysS 세포를 1O mM Hepes-NaOH/5 mM EDTA/1 mM 페파블락 SC (pH 7.4) 중에서 미시유체화기에 의해 융해시켰다. 이어서, 세포 융해질을 18,000 x g에서 30 분 동안 원심분리하였다. 봉입체 펠렛을 50mM Tris-HCl/5 mM EDTA/1％ 트리톤 X-100 (pH 8)로 3회 세척한 후에, 각각의 시점에서 24,000 x g에서 30 분 동안 원심분리하였다. 봉입체 펠렛을 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA/1％ 쯔비터전트 3-14 (pH 8)로 2회 세척한 후, 각각의 시점에서 24,000 x g에서 15 분 동안 원심분리하였다. 봉입체 펠렛을 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA/4 M 우레아 (pH 8)로 2 시간 동안 용해시킨 후, 원심분리하여 불용성 물질을 제거하였다. 상층액 (용해된 rP2086T7)을 네 개의 동일 샘플에 분주하였다. 하나의 샘플을 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA/250 mM NaCl/2 M 우레아 (pH 8) (세제 제외)로 조정하고, 하나는 50 M Tris-HCl/5 mM EDTA/250 mM NaCl/2 M 우레아/1％ 수분해된 트리톤 X-100 (pH8) (TX-100)로 조정하고, 하나는 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA/250 mM NaCl/2 M 우레아/1％ 쯔비터전트 3-12 (pH 8) (Z3-12)로 조정하고, 원액을 사용하여 50 mM Tris-HCl/5 mM EDTA/250 mM NaCl/2 M 우레아/1％ 쯔비터전트 3-14 (pH 8) (Z3-14)로 조정하였다. 우레아를 제거하기 위해, 샘플을 우레아를 함유하지 않는 각각의 완충액에 대해 완전투석하였다. 이어서, 샘플을 우레아가 제거되고 60 mM NaCl을 함유하는 각각의 완충액에 대해 완전투석하여 NaCl 농도를 감소시켰다. 불용성 물질을 2,000 x g에서 15 분 동안 원심분리하여 제거하고, 생성된 상층액 (리폴딩된 rP2086T7)을 추가의 실험에 사용하였다. rP2086T7의 균질성은 쿠마시로 염색된 SDS-PAGE 및 레이저 농도측정법을 이용하여 측정시 91-95％ 되는 것으로 밝혀졌다.
면역원성 방법 - 실시예 2에 기재된 바와 같음
정제된 융합 단백질을 마우스를 면역화하는데 사용하고, 이종 수막구균 균주에 대한 유의한 수준의 살균 항체를 생성하였다 (하기 표 V 참조):
<표 V>
Figure pat00015

실시예 4
ORF 2086 키메라 클론의 발생
균주 CDC-1573 2086 유전자의 N-말단 영역은 균주 8529 및 2996에 존재하지 않는 반복된 단편을 포함한다 (도 8 참조). 이 반복되는 단편은 두 개의 이. 콜라이 기재의 발현 시스템 (pET 및 pBAD)으로부터의 재조합 2086 단백질 발현 수준을 증가시키는 것으로 나타났다. pET 및 pBAD 발현 시스템에서 CDC-1573 2086 유전자로부터의 재조합 단백질 발현 수준은 동일 시스템을 이용하는 균주 8529 및 2996의 2086 유전자로부터의 재조합 발현 수준에 비해 유의하게 높았다. 3종의 모든 균주로부터의 2086 유전자 N-말단 영역은, 상기 반복되는 단편를 제외하고는 비교적 상동적이었다. 따라서, CDC-1573 N-말단을 균주 8529 및 2996부터의 2086 유전자와 융합시켜 확인하는 것이 타당하며, 이 때 이 유전자들로부터 발현되는 재조합 2086 단백질의 수준은 pET 및 pBAD 시스템을 이용할 때 증가할 것이다.
재료 및 방법:
균주 8529 및 2996으로부터의 염색체 DNA를 정제하고, 이를 키메라 2086 유전자의 PCR 증폭에 대한 주형으로 사용하였다. 화합물 번호 6721 및 5135의 PCR 프라이머 (각각 서열 321 및 308)를 균주 8529로부터의 키메라 2086 유전자를 증폭시키는데 사용하고, 화합물 번호 6721 및 6605의 PCR 프라이머를 (각각 서열 321 및 320) 균주 2996으로부터의 키메라 2086 유전자를 증폭시키는데 사용하였다. PCR 산물을 인비트로젠의 PCR2.1 TOPO 벡터에 직접 클로닝한 후, DNA 서열분석에 의해 스크리닝하여 무손상 키메라 2086 유전자를 확인하였다. 이어서, 유전자를 PCR2.1 벡터로부터 BglII로 절단하고, BglII 단편을 pET9a 플라스미드의 BamHI 부위에 삽입하였다. 플라스미드 삽입을 적절한 방향성에 대해 스크리닝 한 후, NdeI으로 분해시켰다. 선형 NdeI 단편을 자가-라이게이션하여 pET9a 벡터에 의해 제공되는 T7-태그 서열을 함유하는 작은 NdeI 단편을 결실시켰다. 결실로 인해 키메라 2086 유전자의 5' 말단에 T7 프로모터가 직접 연결되었다. NdeI 결실된 플라스미드를 이. 콜라이 균주 BL21 (DE3)에 형질전환시키고, 카나마이신 내성 콜로니를 IPTG 유도 키메라 2086 단백질 발현에 대해 스크리닝하였다.
최초의 연구에서, 균주 2996의 키메라 2086 유전자는 pET9a 시스템에서 발현되는 천연 2996/2086 유전자에 비해 재조합 단백질을 약 2배 이상 발현시킨다는 것이 밝혀졌다. pBAD 시스템은 아직 시험되지 않았다.
비록 하나의 실험만이 수행되었다고 할지라도, 데이타는 키메라 2086 유전자로부터 증가된 유용성이 존재한다는 것을 나타낸다. 균주 8529 및 2996의 2086 유전자에 대한 CDC-1573 N-말단 융합은 증가된 재조합 2086 단백질 발현을 제공한다.
실시예 5
엔. 메닌기티디스 균주의 2086 PCR 스크리닝:
임상 단리물들 사이에서 2086 유전자의 보존성을 결정하기 위해, 88종의 엔. 메닌기티디스 균주에서 PCR 증폭을 수행하였다.
ORF 2086의 최초 PCR 동정은 화합물 번호 4623, 4624 및 4625 (각각 서열 303, 304 및 305)로 식별되는, 표 IV (상기 실시예 2 참조)에 기재된 프라이머를 사용하였다. 이들 프라이머는 생거 (Sanger)의 엔. 메닌기티디스 혈청군 A 서열에 기초하여 명명하였다. 다수의 균주에 대한 스크리닝을 용이하게 하기 위해, 2086 유전자에 대한 내부 프라이머를 디자인하였다. 총 88종의 엔. 메닌기티디스 균주를, 화합물 번호 5005 및 5007 (서열 306 및 307)로 식별되는 새로 디자인된 내부 2086 프라이머로 PCR하여 스크리닝하였다. 이들 프라이머를 사용하여, 본 발명자들은 88종 중 63종 (약 70％)의 엔. 메닌기티디스 균주로부터 2086 유전자를 동정할 수 있었다 (표 VI-A 참조).
생거의 엔. 메닌기티디스 혈청군 A 서열 및 TIGR의 엔. 메닌기티디스 혈청군 B 서열에서 2086 유전자를 둘러싸고 있는 연장된 영역을 조사 및 정렬하였다. 프라이머는 2086 유전자의 상류 및 하류 영역에 상응하도록 디자인하였다. 그 목적은 다양한 엔. 메닌기티디스 균주로부터 전장 2086 유전자보다 더 넓은 부분을 증폭하여 서열을 비교하기 위해 이들 프라이머를 사용하는 것이었다. 화합물 번호 6470 및 6472 (각각 서열 313 및 314)를 사용한 한 균주 (6557)의 PCR 증폭 결과, 증폭 산물의 수율이 낮았다. 균주 6557을 사용하여 증폭시킨 산물을 클로닝하고, 플라스미드 DNA를 서열 분석하였다. 그 결과, 기존에 알려진 서열 변이성보다 더 큰 서열 변이성을 갖는 새로운 유형의 2086 유전자가 밝혀졌다. 균주 6557로부터의 2086 유전자는 서열 분석된 다른 균주들과 아미노산 수준에서 약 75％ 동일하였다. 흥미롭게도, 균주 6557은 상기 설명한 2086 PCR 스크리닝에 의해 기존에 음성으로 시험된 균주의 30％ 중 하나였다.
균주 6557 내부의 C-말단 가변 영역에 특이적인 내부 프라이머를 디자인하였다. 이들 프라이머를 사용하여, 2086 PCR 스크리닝에 의해 기존에 음성으로 시험된 약 30％의 균주에서 보다 가변적인 2086 유전자를 스크리닝하였다. 모든 입수가능한 엔. 메닌기티디스 균주 (n = 88)를, 상기 새로이 동정된 내부 2086 프라이머 (화합물 번호 6495 및 6496; 각각 서열 159 및 160에 의해 식별됨)를 사용한 PCR에 의해 스크리닝하였다. 2086에 대한 PCR에 의해 기존에 음성으로 시험된 약 30％의 엔. 메닌기티디스 균주만이 이 스크리닝에서 PCR 양성이었다. 기존에 PCR 음성 (약 30％)인 균주로부터 증폭된 유전자들의 세트는 새로운 유형의 2086 유전자 또는 제2 족의 2086 유전자를 나타내며, 본원에서는 이들을 2086 아족 A라 명명하였다. 8529 유래의 프라이머를 사용한 약 70％의 균주로부터 증폭된 2086 유전자들의 세트는 본원에서 아족 B라고 명명하였다.
2086 유전자의 아족 A는 서열 1 내지 173 중 홀수 번호의 서열로 예시되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 2086 유전자의 아족 B는 서열 175 내지 251 중 홀수 번호의 서열로 예시되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
PCR 증폭 연구에 사용된 엔. 메닌기티디스 균주는 표 VI-A 및 표 VI-B로부터 선택된 것이었다. 상기 표에 기재된 균주가 엔. 메닌기티디스 균주의 예로서 제시되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 표 VI-A에 기재된 균주들은 2086 단백질 아족 A로 분류되고, 표 VI-B에 기재된 균주들은 2086 단백질 아족 B로 분류된다. 각각의 표에 기재된 균주들은 혈청아형에 의해 분류된다. 하기 4곳의 공급원으로부터 입수가능한 균주들을 표에 기재하였다: MPHL-맨체스터 퍼블릭 헬쓰 레버러토리 (MPHL-Manchester Public Health Laboratory, Manchester, UK); RIVM (Bilthoven, The Netherlands); 아이오와 대학교 의과대 미생물학과 (University of Iowa, College of Medicine, Department of Microbiology, Iowa City, IA); 및 왈터 리드 아미 인스티튜트 오브 리서치 (Walter Reed Army Institute of Research, Washington, D.C.).
<표 VI-A>
Figure pat00016
<표 VI-Ba>
Figure pat00017
<표 VI-Bb>
Figure pat00018
다른 균주들은 감염된 개체로부터 단리물로서 용이하게 입수할 수 있다.
실시예 6
수막구균 균주에 대한 rLP2086 항혈청의 반응성:
하기 표 VII은 상기 기재된 rLP2086의 교차-반응성 및 교차 보호능을 보여준다. 표에 기재된 바와 같이, rLP2086은 전세포 ELISA (WCE) 역가, 살균 분석 (BCA) 및 새끼 래트 (IR) 분석을 비롯한 각종 기술을 이용하여 프로세싱 및 분석하여, 2086 단백질에 대해 생성된 폴리클로날 항체의 박테리아 세포 표면 반응성을 측정하였다.
<표 VII>
Figure pat00019
실시예 7
ORF2086 단백질을 발현시키기 위한 각종 작제물을 제조하였다. 하기 표 VIII은 실시예를 보여주고 본 발명의 완성을 예시하기 위한 목적으로 제공되는 r2086 작제물의 표이지만, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다.
<표 VIII>
Figure pat00020
실시예 8
LOS가 고갈된 외막 단백질을 사용한 추가의 연구에 의해, 이종 혈청아형을 발현하는 균주에 대한 살균 항체를 유도할 수 있는 PorA 이외의 외막 단백질(들)을 생성하는 추가의 균주가 확인되었다. 하기 내용은 본 발명의 한 실시양태에 따라 추가의 단백질, 특히 수막구균 면역원성 조성물에 필요한 단백질의 수를 감소시킬 수 있는 외막 지단백질을 동정하는 추가의 연구를 설명하는 것이다. 이러한 추가 연구는 상기 실시예에 기재된 연구를 보충하는 것이다.
하위 세포 분류, 차별 세제 추출, 등전점 집속 (isoelectric focusing) 및 이온 교환 크로마토그래피를 다수의 균주에 대한 면역화 및 살균 분석에 이용하여, 목적 단백질의 소그룹을 동정하였다. 주성분의 직접 서열 분석으로 N-말단이 차단되어 있음을 알아냈다. 내부 단백질 서열은 화학적 분해 및 단백질 가수분해성 분해로부터 유래한 폴리펩티드의 직접 서열 분석에 의해 얻었다. 그룹 A 수막구균 균주의 게놈 서열은 생거 센터로부터 다운로드받아, 검색가능한 데이타베이스를 생성하도록 기존의 알고리즘 및 독점 알고리즘을 이용하여 본 출원인의 생명정보학 (Bioinformatics) 그룹에서 분석하였다. 펩티드 서열 데이타는 ORF2086이 목적 서열임을 나타냈다. 이 ORF에 기초한 프라이머를 사용하여 균주 8529로부터 P2086 유전자를 PCR 하였다. 유전자의 서열 분석, N-말단이 차단되었다는 사실, 및 그의 하위 세포 위치는 P2086이 지질화 외막 단백질 (LP2086)임을 나타냈다. rLP2086-8529 및 다른 수막구균 균주로부터의 변이체는, 이. 콜라이에서 에이치. 인플루엔자 (H. influenzae) P4 신호 서열을 이용하여 지단백질로서 재조합 발현되었다. 이들 재조합 단백질을 차별 세제 추출에 의해 이. 콜라이 막으로부터 단리하고, 이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 마우스의 면역화에 사용하였다. 마우스 항-LP2086 혈청은 몇몇 상이한 혈청아형의 엔. 메닌기티디스 균주에 대해 살균 활성을 촉진시킬 수 있었다. 다수의 엔. 메닌기티디스 균주로부터의 P2086 유전자에 대한 추가 분석 결과, 이들 서열이 아족 A 및 아족 B로 명명된 2개의 그룹에 속한다는 것이 밝혀졌다 (도 12 참조). 아족 B 단백질에 대해 생성된 항혈청은 아족 B 단백질을 발현하는 9종의 균주에 대해 살균성을 나타냈으며 아족 A 단백질을 발현하는 1종의 균주에 대해 살균성을 나타냈다. 아족 A 항혈청은 아족 A 균주들에 대해 살균성을 나타냈다. 하나의 rPorA와 하나의 rLP2086의 혼합물은 하나의 단백질에 의해서만 유도된 백신 범위를 넘어서서 확장된 백신 범위의 상보적 항체를 유도하였다.
이러한 관찰은 하기 결과를 초래한다. rLP2086 항원은 이종 PorA 및 이종 P2086 단백질을 발현하는 수막구균 균주에 대한 살균 항체를 유도할 수 있다. P2086 항원 족은 단독으로, 또는 다른 네이세리아 항원과 함께 유용한 백신이거나 면역원성일 수 있다.
이하, 상기 연구를 상세히 설명한다. 가용성 외막 단백질 (sOMP)의 복합 혼합물은 이종 PorA 단백질을 발현하는 균주에 대해 PorA 독립성 살균 항체를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 차별 세제 추출, 등전점 집속 및 이온 교환 크로마토그래피 방법에 후속하는 마우스 면역화를 이용하여 면역학적으로 활성인 성분을 동반하였다.
각각의 단계에서, 수막구균 질환의 세계적인 전염병학의 대표적인 혈청아형 항원을 함유하는 몇몇 균주에 대한 표면 반응성 및 살균 활성에 대해 혈청을 분석하였다.
이 분리 및 면역화 방법을 이용하여 그룹 B 엔. 메닌기티디스에 대한 신규 교차-반응성 면역원성 후보를 동정하였다.
PorA 결핍 균주의 생성 - 균주 2996으로부터 porA 염색체 좌위를 플라스미드 pPX7016에 클로닝하였다. 플라스미드 내에서, porA 프로모터, S/D 박스 및 제1 38 N-말단 코돈을 결실시키고, 이를 자가 억제 KanR 발현 카세트로 대체하였다. 이 플라스미드를 제한 효소로 선형화시키고, 혈청아형 균주 PI:5,2; PI:9; PI:7,16; PI:15; PI:4; PI:3 및 PI:10에 자연적으로 형질전환시켰다. 카나마이신 내성 형질전환체를 선별하고, ELISA에서 혈청아형 특이적 모노클론에 의해 PorA의 손실을 스크리닝하였다.
살균 분석: 문헌 [Mountzourous, K.T. and Howell, A.P. Detection of Complement-Mediated Antibody-Dependent Bactericidal Activity in a Flourescence-Based Serum Bactericidal Activity for Group B Neisseria meningitidis. J Clin Microbiol. 2000; 38: 2878-2884] 참조.
전세포 효소 결합 면역흡착 분석 (ELISA): 엔. 메닌기티디스 전세포 현탁액을, 멸균된 0.01 M 포스페이트, 0.137 M NaCl, 0.002 M KCl (PBS) 중에서 620 nm에서의 광학 밀도가 0.1이 되도록 희석하였다. 이 현탁액 0.1 mL을 넌크 (Nunc) Bac T 96 웰 플레이트 (Cat # 2-69620)의 각 웰에 첨가하였다. 세포를 플레이트 상에서 37℃로 밤새 건조시키고, 거꾸로 뒤집어 4℃에서 보관하였다. 플레이트를 세척 완충액 (0.01 M Tris-HCl, 0.139 M NaCl/KCl, 0.1％ Brij-35, pH 7.0-7.4)으로 3회 세척하였다. 항혈청의 희석액은 PBS, 0.05％ 트윈 (Tween)-20/아지드 중에서 제조하였고, 0.1 mL을 코팅된 플레이트에 옮겨 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하였다. 염소-항-마우스 IgG AP (Southern Biotech)를 PBS/0.05％ 트윈-20 중에 1:1500으로 희석하고, 0.1 mL을 각 웰에 첨가한 후, 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 (상기와 같이) 세척하였다. p-니트로페닐 포스페이트 (Sigma)를 디에탄올아민 중에 1 mg/ml로 희석하여 기질 용액을 제조하였다. 기질을 웰 당 0.1 mL로 플레이트에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 500 ㎕/웰의 3 N NaOH로 반응을 중지시키고, 플레이트를 609 nm 기준값으로 405 nm에서 판독하였다.
재조합 PorA 유도: BLR(DE3)/pET9a 균주를 Kan-30 및 2％ 글루코스가 보충된 HySoy 브로쓰 (Broth)(Sheffield Products)에서 37℃로 밤새 배양하였다. 아침에 O/N 배양액을 HySoy 브로쓰, Kan-30 및 1％ 글리세롤 중에 1/20으로 희석하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. IPTG를 최종 농도 1 mM로 첨가하여 배양액에서 발현을 유도하였다. 이 배양액을 2 내지 3시간 더 배양한 후에 수확하였다.
재조합 PorA 정제: 8 M 우레아를 사용하여, 이. 콜라이로부터의 rPorA 봉입체를 가용화시키고, 우레아를 함유하지 않는 완충액에 대해 투석하여 리폴딩시켰다. 이어서, 리폴딩된 rPorA를 투석여과에 의해 농축시키고, G25 칼럼에 의해 NaP04 (pH 6)로 완충액을 교환하였다. 이어서, 투석된 rPorA를 양이온 교환 칼럼 (S Fractogel) 상에서 구동시키고, 1M NaCl로 희석하였다.
균주 8529 (P1.7-2,3)로부터의 sOMP는 마우스에서 이종 혈청아형을 발현하는 균주에 대해 PorA 독립적 살균 활성을 유도하였다. 하기 표 IX는 연구된 균주에서의 살균 활성을 보여준다.
<표 IX>
Figure pat00021
sOMP의 제조: 엔. 메닌기티디스 막을 TX-100, 쯔비터전트 (Zwittergent) 3-14 및 쯔비터전트 3-14+0.5 M NaCl로 추출하였다. 상기 언급한 sOMP를 쯔비터전트 3-14/0.5 M NaCl 추출물 중에 가용화시켰다. 추출은 당업자에게 공지된 기술, 예를 들면, 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,355,253호에 기재된 기술을 이용하여 수행하였다.
면역원성: 암컷 스위스-웹스터 마우스를, 0주 및 4주째에 QS-21 20 ㎍으로 면역보강된 총 단백질 25 ㎍으로 면역화시켰다. 채혈 및 데이타 분석은 6주째에 수행하였다.
1 : 살균 (BC50) 역가는 생존 세포수를 50％ 감소시키는 항-혈청의 희석에 대한 역수로서 나타내었다. 0주째의 정상 마우스 혈청은 25 미만의 BC50 역가를 나타냈다.
2 : NST = 혈청아형을 분류할 수 없음.
하기 표 X은, 아족 A 및 아족 B에 대한 재조합 지질화 P2086 (rLP2086)의 정제 및 특성 규명 요약을 보여준다.
<표 X>
Figure pat00022
<표 XI>
Figure pat00023
정제 방법: TX-100을 사용하여 모든 변이체를 이. 콜라이 막으로부터 가용화시켰다 (예외 : 사르코실 또는 우레아로 가용화시킨 rLP2086-8529). 추가의 정제는 Tris-HCl 또는 NaP04 완충액 중에서 음이온 교환 (TMAE), 크기 배제 및(또는) 양이온 교환 (S Fractogel) 크로마토그래피를 조합하여 달성하였다.
1 : 균주 8529로부터의 P2086과 비교한 아미노산 상동성.
2 : SDS-PAGE 이후에 콜로이드성 쿠마시 염색 (단순한 청색 염색)된 밴드의 레이저 농도 측정에 의한 순도.
아족 B 구성원인 rLP2086-8529의 면역원성은 상동성 균주 및 이종 균주에 대해 시험하였다.
하기 표 XII은, 상동성 균주 및 이종 균주에 대해 시험된 아족 B 구성원인 rLP2086-8529의 면역원성을 보여준다.
<표 XII>
Figure pat00024
백신접종 절차: 6 내지 8주령의 암컷 스위스-웹스터 마우스를, 0주 및 4주째에 rLP2086-8529 10 ㎍과 QS-21 20 ㎍으로 면역화시켰다. 데이타 분석은 6주째에 채혈하여 수행하였다.
a : rLP2086-8529와 비교한 P2086의 아미노산 상동성.
b : 흡광도 = 0.1에서의 희석에 대한 역수로 표시되는 종점 역가.
c : 생존 세포수를 50％ 감소시키는 항-혈청의 희석에 대한 역수로 나타낸 BC50 역가. 0주째의 정상 마우스 혈청은 10 미만의 BC50 역가를 나타낸다.
표 XIII은 상동성 균주 및 이종 균주에 대해 시험된 아족 B 구성원인 rLP2086-2996의 면역원성을 보여준다.
<표 XIII>
Figure pat00025
백신접종 절차: 6 내지 8주령의 암컷 스위스-웹스터 마우스를, 0주 및 4주째에 rLP2086-2996 10 ㎍과 QS-21 20 ㎍으로 면역화시켰다. 데이타 분석은 6주째에 채혈하여 수행하였다.
a : rLP2086-2996와 비교한 P2086의 아미노산 상동성.
b : 흡광도 = 0.1에서의 희석에 대한 역수로 표시되는 종점 역가.
c : 생존 세포수를 50％ 감소시키는 항-혈청의 희석에 대한 역수로 나타낸 살균 (BC50) 역가. 0주째의 정상 마우스 혈청은 10 미만의 BC50 역가를 나타낸다.
표 XIV는 rLP2086과 rPorA를 혼합하여 살균 활성을 분석할 때, rLP2086 및 rPorA에 대해 항혈청이 상보적임을 보여준다.
<표 XIV>
Figure pat00026
백신접종 절차: 6 내지 8주령의 암컷 스위스-웹스터 마우스를, 0주 및 4주째에 rLP2086-8529 10 ㎍과 QS-21 20 ㎍, 또는 rPorA 15 ㎍과 MPL 100 ㎍으로 면역화시켰다. 데이타 분석은 6주째에 채혈하여 수행하였다.
a : 생존 세포수를 50％ 감소시키는 항-혈청의 희석에 대한 역수로 나타낸 살균 (BC50) 역가. 0주째의 정상 마우스 혈청은 10 미만의 BC50 역가를 나타낸다.
하기 표 XV는 rLP2086 아족과 rPorA 2개의 혼합물이 마우스에서 살균 항체를 유도함을 보여준다.
<표 XV>
Figure pat00027
백신접종 절차: 6 내지 8주령의 암컷 스위스-웹스터 마우스를, 0주 및 4주째에 각 단백질 10 ㎍과 QS-21 20 ㎍으로 면역화시켰다. 데이타 분석은 6주째에 채혈하여 수행하였다.
a : 생존 세포수를 50％ 감소시키는 항-혈청의 희석에 대한 역수로 나타낸 살균 (BC50) 역가. 0주째의 정상 마우스 혈청은 10 미만의 BC50 역가를 나타낸다.
b : SfA - 아족 A, SfB - 아족 B
c : 적절한 1가 대조군 - rLP2086-8529, rLP2086-2996, rP1.5-1,2-2 또는 rP1.22-1,14-1 항혈청.
하기 내용은 상기 설명한 연구의 결과를 요약한 것이다. 항-rLP2086 항혈청은 16종의 시험 균주 중 13종에 대해 살균성을 나타냈다. 상이한 혈청아형을 발현하는 11종의 균주는 항-P2086 혈청에 의해 사멸하였다. 항-rLP2086 혈청의 살균 활성은 항-rPorA 혈청에 대해 상보적이었다. P2086과 PorA의 혼합물은 마우스에서 상보적 살균 항체를 유도하였다. 다수의 균주에 대한 기능적 항체 분석과 함께 차별 세제 추출, 정제 및 면역화를 이용하여 신규 백신 후보를 동정할 수 있다. P2086은 P2086 및 rPorA 둘 다에 대해 이종인 균주에 대한 살균 항체를 유도할 수 있는 백신 후보로서 동정되었다. 따라서, 2086 족의 단백질은 단독으로, 또는 다른 네이세리아 항원과 함께 유용한 백신일 수 있다.
실시예 9
상기 실시예에 따라, 다양한 혈청군의 추가 수막구균 균주를 ORF 2086의 존재 여부에 대해 PCR로 스크리닝하였다. 궁극적으로, 100종의 수막구균 균주를 스크리닝하였다. 이하, 이러한 연구 및 그의 전반적인 결과를 설명한다. 이들 결과는 상기 실시예들로부터의 데이타를 보충한다.
C-말단 가변 영역에 특이적인 2세트의 내부 PCR 프라이머를 사용하여, 아족 A 및 B의 유전자 서열을 식별하였다. 대략 350 bp의 PCR 증폭 산물이 존재한다는 것은 2086 유전자 서열이 염색체에 존재한다는 것을 의미한다. 모든 균주가 예상된 크기의 단일 PCR 산물을 생성하였다. 55개의 전장 ORF 2086 유전자의 뉴클레오티드 서열을 결정하고, 정렬하여 (DNAStar MegAlign), 계통수를 생성하는 데 이용하였다 (도 12 참조).
이들 2086 유전자 중 9종이 pBAD 아라비노스 유도가능 프로모터 시스템에서 rLP2086 지단백질로서 재조합 발현되었으며, 이들 유전자 중 3종이 IPTG 유도가능 pET 시스템에서 rP2086 비-지질화 단백질로서 발현되었다. 이들 재조합 단백질은 이. 콜라이 B에서 발현되었다. 정제된 재조합 단백질을 사용하여 마우스를 면역화시키고, 마우스 항혈청을 그의 혈청 IgG 역가 및 그의 다양한 이종 수막구균 균주에 대한 살균 활성을 분석하였다.
ORF 2086은 수막구균 전세포, 정제된 염색체 DNA 또는 플라스미드 DNA 주형 중 어느 하나로부터 PCR에 의해 증폭하였다.
ORF 2086 유전자 중 9종을 벡터 pLP339에 클로닝하여, 해모필러스 (Haemophilus) P4 리더 서열을 ORF 2086 유전자의 5' 말단에 융합시켰다. 이. 콜라이 균주 BLR을, pBAD/ORF 2086 클론으로부터 rP2086의 지질화 형태를 재조합 발현시키기 위한 숙주 균주로서 사용하였다 (도 10a 참조). pBAD 아라비노스 유도가능 프로모터는 P4 신호/ORF 2086 융합 단백질의 발현을 유도하여 rP2086의 지질화 형태를 발현시킨다. 신호 서열이 결여된 3종의 P2086 유전자를 pET9a 벡터의 고활성 T7 파지 프로모터 뒤쪽에 클로닝하였다. 이. 콜라이 균주 BL21 (DE3)를, pET9a/ORF 2086 클론으로부터 ORF 2086의 비-지질화 형태를 재조합 발현시키기 위한 숙주 균주로서 사용하였다 (도 10b 참조). 이. 콜라이 균주 BL21의 DE3 융해소 (lysogen)는 IPTG의 첨가에 의해 lacUV5 프로모터의 제어 하에 T7 RNA 중합효소를 발현하도록 유도될 수 있다 (문헌 [WCE; FEMS Micro. Lett., 48 (1987) 367-371] 및 [BCA; J. Clin. Microbiol., 38 (2000) 2878-2884] 참조).
55종의 상이한 엔. 메닌기티디스 균주로부터 ORF2086 유전자를 클로닝하여 서열분석하였다. 뉴클레오티드 서열을 정렬 (DNAStar MegAlign)하여 계통수를 생성하는 데 이용하였다 (도 12 참조). 이 계통수는 2가지 구별되는 ORF 2086 유전자 뉴클레오티드 서열의 아족을 밝혀냈다. 이 2가지 유전자 아족은 5' 말단에서 유사하지만, 3' 말단 부근에서는 상당한 변이를 함유한다. 이들은 매우 변이성이 높은 것으로 보이지만, 유전자의 특정한 중요 영역은 상이한 균주들 사이에서도 매우 상동성이 높다. 이러한 보존된 영역은 단백질에 대한 기능적 연속성을 제공할 수 있으며, 또한 백신 표적으로서 개발될 교차-보호 에피토프의 암시일 수 있다.
2086 유전자를 몇몇 혈청군 B 수막구균 균주로부터 클로닝하고, 지질화 신호 서열의 존재 및 부재 하에 발현시켰다. 도 11a 및 11b를 참조하면, 겔 사진은 r2086 단백질을 발현하는 이. 콜라이 B의 전세포 융해질을 보여준다. T7-태그에 융합된 비-지질화 형태는 높은 수준으로 발현되었다. T7-태그 서열은 mRNA에 안정성을 제공하여 번역되는 폴리펩티드의 수준을 유의하게 증대시킬 수 있다. 이 융합 단백질은 봉입체로 침적되는 것으로 보이며, 공지의 프로토콜을 이용하여 용이하게 정제 및 리폴딩시킬 수 있다. P2086의 지질화 및 비-지질화 형태는 전체 세포성 단백질 중 대략 5 내지 8％로 발현되지만, 예외적으로 T7-태그 융합체의 경우에는 전체 단백질 중 대략 50％로 rP2086이 발현된다. 단백질의 비-지질화 형태는 가용성이며 세포질에 위치하는 것으로 보인다. 단백질의 지질화 형태는 막 분획과 결합하는 것으로 보이며, 세제를 사용하여 가용화된다.
엔. 메닌기티디스 B 균주 8529로부터의 재조합체 지질화 2086 단백질은 비-지질화 형태보다 더 큰 혈청 IgG 역가를 지속적으로 유도하였으며 (하기 표 XVI 참조), 이는 상동성 및 이종 이종 수막구균 균주 둘 다에 대한 살균 활성 수준의 증가와 상호 관련되어 있다 (하기 표 XVII 참조). 천연 지질화 형태의 단백질은 항원 제시를 위해 보다 우수한 4차원 구조를 가질 수 있고(있거나) 부착된 지질은 보다 큰 면역원성 반응을 자극하는 아주반트로서 작용할 수 있다.
<표 XVI>
Figure pat00028
<표 XVII>
Figure pat00029
하기 설명은 연구의 결과를 요약한 것이다. 시험된 모든 엔. 메닌기티디스 B 균주는 하나의 2086-유사 유전자를 갖는 것으로 보인다. 둘 이상의 2086 유전자 족이 나타난다: 아족 A - 균주의 약 30％ 및 아족 B - 균주의 약 70％. 55종의 엔. 메닌기티디스 균주로부터 2086 유전자를 클로닝하여 서열분석하였다. 아족 A 내의 서열은 DNA 수준에서 약 86 내지 100％ 동일하다. 아족 B 내의 서열은 DNA 수준에서 약 89.5 내지 100％ 동일하다. 아족 A 대 아족 B 내의 서열은 DNA 수준에서 약 60.9％ 내지 74％ 동일하다. 2086 동족체는 하기 균주에서 PCR 스크리닝에 의해 동정하였다:
엔. 메닌기티디스 A, B, C, W135, Y;
엔. 락타미카; 및
엔. 고노르호에아에 FA 1090.
몇몇 ORF 2086 유전자는 클로닝되어 재조합 발현되었다. P2086의 지질화 형태는 9종의 수막구균 균주로부터 발현되었다. 이들 재조합 단백질을 정제하여 마우스를 백신접종하는 데 사용하였다. 생성된 항혈청은 살균성을 나타낸다.
P2086의 비-지질화 형태는 상기 9종의 균주 중 3종으로부터 발현되었다. rLP2086은 지속적으로 rP2086보다 더 큰 면역 반응을 유도한다. 또한, rLP2086도 상동성 및 이종 수막구균 균주 둘 다에 대해 증대된 살균 활성을 나타낸다.
실시예 10
하기 표 XVIII 및 XIX는 2가지 아족 구성원의 변이체에 대한 특성 규명을 보여준다.
<표 XVIII>
Figure pat00030
<표 XIX>
Figure pat00031
하기 표 XX은 2086 아족 A에 대한 형광 혈청 살균 분석의 결과를 제공한다.
<표 XX>
Figure pat00032
실시예 11
하기 설명은 P2086이 네이세리아 균주에서 발현됨을 추가로 입증하고, 몇몇 균주에서 P2086 발현에 대한 부가적인 구체예를 제공한다.
세포 융해질을 플레이트 배양액으로부터의 세포를 사용하여 제조하고, SDS 샘플 완충액에 재현탁한 후, 98℃에서 4분 동안 가열하였다. 10 내지 20％ 프리-캐스트 (pre-cast) 겔 (ICN)에 각 웰 당 약 30 내지 50 ㎍의 총 단백질 양으로 샘플을 로딩하고 175V에서 러닝하였다. 겔을 니트로셀룰로스 막으로 전사시킨 후, 트리스-완충 염수 중 5％ 분유 (블라토; Blotto)로 30분 동안 블로킹하였다. 사용된 1차 항체는, 마우스에서 개별 rLP2086 변이체에 대해 생성된 폴리클로날 항혈청의 수집액이었다.
도 17 및 18을 참조하면, 웨스턴 블롯은 P2086 아족 A 및 B 전세포 융해질에 대한 rLP2086 마우스 항혈청의 반응성을 보여준다. 아족 A 세포 융해질 블롯의 경우, 사용된 항혈청은 rLP2086-2996, -870446 및 -250771에 대해 생성된 것이었으며, 이 중 rLP2086-250771은 블로토 중에 1/500으로 희석되었고, 나머지는 블로토 중에 1/1000으로 희석되었다. 아족 B 세포 융해질 블롯의 경우, 사용된 항혈청은 rLP2086-8529 (블로토 중에 1/1000으로 희석), -CDC1573, -M982 및 -880049 (이 3가지는 블로토 중에 1/500으로 희석)에 대해 생성된 것이었다. 1차 항혈청과 블롯을 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 블롯을 세척하고, 염소-항-마우스 AP 2차 항체를 블로토 중에 1/500으로 희석하여 첨가하고, 블롯을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 블롯을 BCIP/NBT 막 포스파타제 기질 시스템 (KPL)을 이용하여 발색시켰다.
참고문헌 목록
본원의 상기에 언급된 참고문헌을 아래에 기재하며, 이들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
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Figure pat00035
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Figure pat00043

이제, 본 발명을 완전히 기술하였으며, 다수의 변화 및 변경이 본원에 기재된 본 발명의 취지 또는 범위로부터 벗어남이 없이 본원에 대해 만들어질 수 있음이 당업자에게 인식될 것이다. 상기는 다수의 가능한 변형과 함께 본 발명의 바람직한 실시양태를 기술하였다. 그러나, 이들 실시양태는 단지 실례이며, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
SEQUENCE LISTING <110> Zlotnick, Gary Fletcher, Leah John, Farley Bernfield, Liesel Zagursky, Robert Metcalf, Benjamin <120> Novel Immunogenic Compositions for the Prevention and Treatment of Meningococcal Disease <130> 38523.000016 <150> US 60/328,101 <151> 2001-10-11 <150> US 60/406,934 <151> 2002-08-30 <160> 329 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 765 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis <400> 1 tgcagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accacaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacggaca aaccatcacg ctggcaagcg gcgaatttca aatatacaaa 300 cagaaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggcggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgac 480 ccgaacggca ggctgcacta ctccattgat tttaccaaaa aacagggtta cggcagaatc 540 gaacacctga aaacgcccga gcagaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 2 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 2 Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Thr Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Thr Ile Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe 85 90 95 Gln Ile Tyr Lys Gln Asn His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu 100 105 110 Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser 115 120 125 Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu 130 135 140 Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160 Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Ser Ile Asp Phe Thr Lys Lys Gln Gly 165 170 175 Tyr Gly Arg Ile Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu 180 185 190 Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile Leu 195 200 205 Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220 Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys 225 230 235 240 Ile Arg Glu Lys Val His Glu Ile Gly Ile Ala Gly Lys Gln 245 250 <210> 3 <211> 768 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis <400> 3 tgcggatcca gcggaggcgg cggtgtcgcc gccgacatcg gcgcggggct tgccgatgca 60 ctaaccacac cgctcgacca taaagacaaa agtttgcagt ctttgacgct ggatcagtcc 120 gtcaggaaaa acgagaaact gaagctggcg gcacaaggtg cggaaaaaac ttatggaaac 180 ggcgacagcc tcaatacggg caaattgaag aacgacaagg tcagccgctt cgactttatc 240 cgtcaaatcg aagtggacgg acaaaccatc acgctggcaa gcggcgaatt tcaaatatac 300 aaacagaacc actccgccgt cgttgcccta cagattgaaa aaatcaacaa ccccgacaaa 360 atcgacagcc tgataaacca acgctccttc cttgtcagcg gtttgggcgg agaacatacc 420 gccttcaacc aactgcctga cggcaaagcc gagtatcacg gcaaagcatt cagctccgac 480 gacccgaacg gcaggctgca ctactccatt gattttacca aaaaacaggg ttacggcaga 540 atcgaacacc tgaaaacgcc cgagcagaat gtcgagcttg cctccgccga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcggcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccgc gcccaagaaa tcgccggctc ggcaaccgtg 720 aagataaggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggca aacagtag 768 <210> 4 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 4 Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly 1 5 10 15 Leu Ala Asp Ala Leu Thr Thr Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30 Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45 Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60 Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile 65 70 75 80 Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Thr Ile Thr Leu Ala Ser Gly Glu 85 90 95 Phe Gln Ile Tyr Lys Gln Asn His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile 100 105 110 Glu Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg 115 120 125 Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln 130 135 140 Leu Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp 145 150 155 160 Asp Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Ser Ile Asp Phe Thr Lys Lys Gln 165 170 175 Gly Tyr Gly Arg Ile Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu 180 185 190 Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile 195 200 205 Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu 210 215 220 Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Ser Ala Thr Val 225 230 235 240 Lys Ile Arg Glu Lys Val His Glu Ile Gly Ile Ala Gly Lys Gln 245 250 255 <210> 5 <211> 765 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis <400> 5 atgagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accacaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacggaca aaccatcacg ctggcaagcg gcgaatttca aatatacaaa 300 cagaaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggcggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgac 480 ccgaacggca ggctgcacta ctccattgat tttaccaaaa aacagggtta cggcagaatc 540 gaacacctga aaacgcccga gcagaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 6 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 6 Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Thr Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Thr Ile Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe 85 90 95 Gln Ile Tyr Lys Gln Asn His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu 100 105 110 Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser 115 120 125 Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu 130 135 140 Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160 Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Ser Ile Asp Phe Thr Lys Lys Gln Gly 165 170 175 Tyr Gly Arg Ile Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu 180 185 190 Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile Leu 195 200 205 Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220 Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Ser Ala Thr Val Lys 225 230 235 240 Ile Arg Glu Lys Val His Glu Ile Gly Ile Ala Gly Lys Gln 245 250 <210> 7 <211> 765 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis <400> 7 tgcagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accacaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacggaca aaccatcacg ctggcaagcg gcgaatttca aatatacaaa 300 cagaaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggcggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgac 480 ccgaacggca ggctgcacta ctccattgat tttaccaaaa aacagggtta cggcagaatc 540 gaacacctga aaacgcccga gcagaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggcccggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccagcaaac agtag 765 <210> 8 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 8 Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Thr Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Thr Ile Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe 85 90 95 Gln Ile Tyr Lys Gln Asn His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu 100 105 110 Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser 115 120 125 Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu 130 135 140 Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160 Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Ser Ile Asp Phe Thr Lys Lys Gln Gly 165 170 175 Tyr Gly Arg Ile Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu 180 185 190 Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile Leu 195 200 205 Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220 Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Pro Ala Thr Val Lys 225 230 235 240 Ile Arg Glu Lys Val His Glu Ile Gly Ile Ala Ser Lys Gln 245 250 <210> 9 <211> 768 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis <400> 9 tgcggatcca gcggaggcgg cggtgtcgcc gccgacatcg gcgcggggct tgccgatgca 60 ctaaccacac cgctcgacca taaagacaaa agtttgcagt ctttgacgct ggatcagtcc 120 gtcaggaaaa acgagaaact gaagctggcg gcacaaggtg cggaaaaaac ttatggaaac 180 ggcgacagcc tcaatacggg caaattgaag aacgacaagg tcagccgctt cgactttatc 240 cgtcaaatcg aagtggacgg acaaaccatc acgctggcaa gcggcgaatt tcaaatatac 300 aaacagaacc actccgccgt cgttgcccta cagattgaaa aaatcaacaa ccccgacaaa 360 atcgacagcc tgataaacca acgctccttc cttgtcagcg gtttgggcgg agaacatacc 420 gccttcaacc aactgcctga cggcaaagcc gagtatcacg gcaaagcatt cagctccgac 480 gacccgaacg gcaggctgca ctactccatt gattttacca aaaaacaggg ttacggcaga 540 atcgaacacc tgaaaacgcc cgagcagaat gtcgagcttg cctccgccga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcggcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccgc gcccaagaaa tcgccggccc ggcaaccgtg 720 aagataaggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccagca aacagtag 768 <210> 10 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 10 Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly 1 5 10 15 Leu Ala Asp Ala Leu Thr Thr Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30 Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45 Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60 Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile 65 70 75 80 Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Thr Ile Thr Leu Ala Ser Gly Glu 85 90 95 Phe Gln Ile Tyr Lys Gln Asn His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile 100 105 110 Glu Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg 115 120 125 Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln 130 135 140 Leu Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp 145 150 155 160 Asp Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Ser Ile Asp Phe Thr Lys Lys Gln 165 170 175 Gly Tyr Gly Arg Ile Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu 180 185 190 Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile 195 200 205 Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu 210 215 220 Ala Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Pro Ala Thr Val 225 230 235 240 Lys Ile Arg Glu Lys Val His Glu Ile Gly Ile Ala Ser Lys Gln 245 250 255 <210> 11 <211> 765 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis <400> 11 atgagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accacaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacggaca aaccatcacg ctggcaagcg gcgaatttca aatatacaaa 300 cagaaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggcggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgac 480 ccgaacggca ggctgcacta ctccattgat tttaccaaaa aacagggtta cggcagaatc 540 gaacacctga aaacgcccga gcagaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggcccggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccagcaaac agtag 765 <210> 12 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 12 Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Thr Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Thr Ile Thr Leu Ala Ser Gly Glu Phe 85 90 95 Gln Ile Tyr Lys Gln Asn His Ser Ala Val 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gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcggag tggacggaca aaccatcacg ctggcaagcg gcgaatttca aatatacaaa 300 cagaaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggcggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgac 480 ccgaacggca ggctgcacta ctccattgat tttaccaaaa aacagggtta cggcagaatc 540 gaacacctga aaacgcccga gcagaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 14 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 14 Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys 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meningitidis <400> 15 tgcggatcca gcggaggcgg cggtgtcgcc gccgacatcg gcgcggggct tgccgatgca 60 ctaaccgcac cgctcgacca taaagacaaa agtttgcagt ctttgacgct ggatcagtcc 120 gtcaggaaaa acgagaaact gaagctggcg gcacaaggtg cggaaaaaac ttatggaaac 180 ggcgacagcc tcaatacggg caaattgaag aacgacaagg tcagccgctt cgactttatc 240 cgtcaaatcg gagtggacgg acaaaccatc acgctggcaa gcggcgaatt tcaaatatac 300 aaacagaacc actccgccgt cgttgcccta cagattgaaa aaatcaacaa ccccgacaaa 360 atcgacagcc tgataaacca acgctccttc cttgtcagcg gtttgggcgg agaacatacc 420 gccttcaacc aactgcctga cggcaaagcc gagtatcacg gcaaagcatt cagctccgac 480 gacccgaacg gcaggctgca ctactccatt gattttacca aaaaacaggg ttacggcaga 540 atcgaacacc tgaaaacgcc cgagcagaat gtcgagcttg cctccgccga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcggcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccgc gcccaagaaa tcgccggctc ggcaaccgtg 720 aagataaggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggca aacagtag 768 <210> 16 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 16 Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly 1 5 10 15 Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30 Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45 Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60 Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile 65 70 75 80 Arg Gln Ile Gly Val Asp Gly Gln Thr Ile Thr Leu Ala Ser Gly Glu 85 90 95 Phe Gln Ile Tyr Lys Gln Asn His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile 100 105 110 Glu Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg 115 120 125 Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln 130 135 140 Leu Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp 145 150 155 160 Asp Pro Asn Gly Arg Leu His Tyr Ser Ile Asp Phe Thr Lys Lys Gln 165 170 175 Gly Tyr Gly Arg Ile Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu 180 185 190 Leu Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile 195 200 205 Leu Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Gly Glu 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cgactttatc 240 cgtcaaatcg aagtggacgg acaaaccatc acgctggcaa gcggcgaatt tcaaatatac 300 aaacagaacc actccgccgt cgttgcccta cagattgaaa aaatcaacaa ccccgacaaa 360 atcgacagcc tgataaacca acgctccttc cttgtcagcg gtttgggcgg agaacatacc 420 gccttcaacc aactgcctga cggcaaagcc gagtatcacg gcaaagcatt cagctccgac 480 gacccgaacg gcaggctgca ctactccatt gattttacca aaaaacaggg ttacggcaga 540 atcgaacacc tgaaaacgcc cgagcagaat gtcgagcttg cctccgccga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcggcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccgc gcccaagaaa tcgccggctc ggcaaccgtg 720 aagataaggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggca aacagtag 768 <210> 22 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 22 Cys Gly Ser Ser Arg Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly 1 5 10 15 Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30 Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45 Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60 Asn Thr 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meningitidis <400> 49 tgcagcagcg gaagcggaag cggaggcggc ggtgtcgccg ccgacatcgg cacagggctt 60 gccgatgcac taactgcgcc gctcgaccat aaagacaaag gtttgaaatc cctgacattg 120 gaagactcca tttcccaaaa cggaacactg accctgtcgg cacaaggtgc ggaaaaaact 180 ttcaaagtcg gcgacaaaga caacagtctc aatacaggca aattgaagaa cgacaaaatc 240 agccgcttcg actttgtgca aaaaatcgaa gtggacggac aaaccatcac gctggcaagc 300 ggcgaatttc aaatatacaa acaggaccac tccgccgtcg ttgccctaca gattgaaaaa 360 atcaacaacc ccgacaaaat cgacagcctg ataaaccaac gctccttcct tgtcagcggt 420 ttgggcggag aacataccgc cttcaaccaa ctgcccagcg gcaaagccga gtatcacggc 480 aaagcattca gctccgacga tgccggcgga aaactgacct ataccataga ttttgccgcc 540 aaacagggac acggcaaaat cgaacacctg aaaacacccg agcagaatgt cgagcttgcc 600 tccgccgaac tcaaagcaga tgaaaaatca cacgccgtca ttttgggcga cacgcgctac 660 ggcagcgaag aaaaaggcac ttaccacctc gctcttttcg gcgaccgagc ccaagaaatc 720 gccggctcgg caaccgtgaa gataagggaa aaggttcacg aaatcggcat cgccggcaaa 780 cagtag 786 <210> 50 <211> 261 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis 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gcgcggggct tgccgatgca 60 ctaaccgcac cgctcgacca taaagacaaa ggtttgaaat ccctgacatt ggaagactcc 120 atttcccaaa acggaacact gaccctgtcg gcacaaggtg cggaaaaaac tttcaaagtc 180 ggcgacaaag acaacagtct caatacaggc aaattgaaga acgacaaaat cagccgcttc 240 gactttgtgc aaaaaatcga agtggacgga caaaccatca cgctggcaag cggcgaattt 300 caaatataca aacagaacca ctccgccgtc gttgccctac agattgaaaa aatcaacaac 360 cccgacaaaa tcgacagcct gataaaccaa cgctccttcc ttgtcagcgg tttgggcgga 420 gaacataccg ccttcaacca actgcccggc ggcaaagccg agtatcacgg caaagcattc 480 agctccgacg atgccggcgg aaaactgacc tataccatag attttgccgc caaacaggga 540 cacggcaaaa tcgaacacct gaaaacaccc gagcaaaatg tcgagcttgc cgccgccgaa 600 ctcaaagcag atgaaaaatc acacgccgtc attttgggcg acacgcgcta cggcagcgaa 660 gaaaaaggca cttaccacct cgcccttttc ggcgaccgcg ctcaagaaat cgccggctcg 720 gcaaccgtga agataggaga aaaggttcac gaaatcagca tcgccggcaa acagtag 777 <210> 70 <211> 258 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 70 Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly 1 5 10 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Leu Phe Gly Asp Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Ser 225 230 235 240 Ala Thr Val Lys Ile Gly Glu Lys Val His Glu Ile Ser Ile Ala Gly 245 250 255 Lys Gln <210> 71 <211> 774 <212> DNA <213> Neisseria meningitidis <400> 71 atgagcagcg gaggcggcgg tgtcgccgcc gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaggt ttgaaatccc tgacattgga agactccatt 120 tcccaaaacg gaacactgac cctgtcggca caaggtgcgg aaaaaacttt caaagtcggc 180 gacaaagaca acagtctcaa tacaggcaaa ttgaagaacg acaaaatcag ccgcttcgac 240 tttgtgcaaa aaatcgaagt ggacggacaa accatcacgc tggcaagcgg cgaatttcaa 300 atatacaaac agaaccactc cgccgtcgtt gccctacaga ttgaaaaaat caacaacccc 360 gacaaaatcg acagcctgat aaaccaacgc tccttccttg tcagcggttt gggcggagaa 420 cataccgcct tcaaccaact gcccggcggc aaagccgagt atcacggcaa agcattcagc 480 tccgacgatg ccggcggaaa actgacctat accatagatt ttgccgccaa acagggacac 540 ggcaaaatcg aacacctgaa aacacccgag caaaatgtcg agcttgccgc cgccgaactc 600 aaagcagatg aaaaatcaca cgccgtcatt ttgggcgaca cgcgctacgg cagcgaagaa 660 aaaggcactt accacctcgc ccttttcggc gaccgcgctc aagaaatcgc cggctcggca 720 accgtgaaga taggagaaaa ggttcacgaa atcagcatcg ccggcaaaca gtag 774 <210> 72 <211> 257 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 72 Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Lys 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser Ile Ser Gln Asn Gly Thr Leu Thr Leu 35 40 45 Ser Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Phe Lys Val Gly Asp Lys Asp Asn 50 55 60 Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Ile Ser Arg Phe Asp 65 70 75 80 Phe Val Gln Lys Ile Glu Val Asp Gly Gln Thr Ile Thr Leu Ala Ser 85 90 95 Gly Glu Phe Gln Ile Tyr Lys Gln Asn His Ser Ala Val Val Ala Leu 100 105 110 Gln Ile Glu Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn 115 120 125 Gln Arg Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe 130 135 140 Asn Gln Leu Pro Gly Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser 145 150 155 160 Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr Ile Asp Phe Ala 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tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacttga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttctcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatt gccggcaaac agtag 765 <210> 74 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 74 Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95 Gln Ile Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu 100 105 110 Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu 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cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggtggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcccagcgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacttga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttctcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatt gccggcaaac agtag 765 <210> 78 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 78 Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp 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ctataccata gatttcgccg ccaaacaggg acacggcaaa 540 atcgaacact tgaaaacacc cgagcaaaat gtcgagcttg cctccgccga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcggcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccgc gcccaagaaa tcgccggctc ggcaaccgtg 720 aagataaggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggca aacagtag 768 <210> 82 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 82 Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly 1 5 10 15 Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30 Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45 Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60 Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile 65 70 75 80 Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu 85 90 95 Phe Gln Ile Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile 100 105 110 Glu Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg 115 120 125 Ser Phe Leu Val Ser Gly 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300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggtggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcccagcgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacttga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgcct ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcggcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataagggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 84 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 84 Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val 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gcacaaggtg cggaaaaaac ttatggaaac 180 ggcgacagcc tcaatacggg caaattgaag aacgacaagg tcagccgctt cgactttatc 240 cgtcaaatcg aagtggacgg gcagctcatt accttggaga gcggagagtt ccaaatatac 300 aaacaggacc actccgccgt cgttgcccta cagattgaaa aaatcaacaa ccccgacaaa 360 atcgacagcc tgataaacca acgctccttc cttgtcagcg gtttgggtgg agaacatacc 420 gccttcaacc aactgcccag cggcaaagcc gagtatcacg gcaaagcatt cagctccgac 480 gatgctggcg gaaaactgac ctataccata gatttcgccg ccaaacaggg acacggcaaa 540 atcgaacact tgaaaacacc cgagcaaaat gtcgagcttg cctccgccga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcggcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccgc gcccaagaaa tcgccggctc ggcaaccgtg 720 aagataaggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggca aacagtag 768 <210> 94 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 94 Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly 1 5 10 15 Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30 Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu 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Neisseria meningitidis <400> 96 Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95 Gln Ile Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu 100 105 110 Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser 115 120 125 Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu 130 135 140 Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160 Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr Ile Asp Phe Ala Ala Lys Gln Gly 165 170 175 His Gly Lys Ile Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu 180 185 190 Ala Ser Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile Leu 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tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggcggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacctga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgccg ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcagcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataggggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 110 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 110 Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val 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tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggcggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcctgacgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccgcca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacctga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgccg ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcagcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataggggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 126 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 126 Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu 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Neisseria meningitidis <400> 130 Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly 1 5 10 15 Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30 Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45 Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60 Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile 65 70 75 80 Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu 85 90 95 Phe Gln Ile Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile 100 105 110 Glu Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg 115 120 125 Ser Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln 130 135 140 Leu Pro Asp Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp 145 150 155 160 Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr Ile Asp Phe Ala Ala Lys Gln 165 170 175 Gly His Gly Lys Ile Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu 180 185 190 Leu Ala Ala Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile 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gcagcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataggggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 140 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 140 Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95 Gln Ile Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu 100 105 110 Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser 115 120 125 Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu 130 135 140 Pro Ser Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160 Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr 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cggcaaagcc gagtatcacg gcaaagcatt cagctccgac 480 gatgctggcg gaaaactgac ctataccata gatttcgcca ccaaacaggg acacggcaaa 540 atcgaacact tgaaaacacc cgagcaaaat gtcgagcttg ccgccgccga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcagcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccgc gcccaagaaa tcgccggctc ggcaaccgtg 720 aagatagggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggca aacagtag 768 <210> 142 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 142 Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly 1 5 10 15 Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30 Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45 Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60 Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile 65 70 75 80 Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu 85 90 95 Phe Gln Ile Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile 100 105 110 Glu Lys Ile Asn Asn Pro Asp 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gacatcggcg cggggcttgc cgatgcacta 60 accgcaccgc tcgaccataa agacaaaagt ttgcagtctt tgacgctgga tcagtccgtc 120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctta atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgtttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca aatatacaaa 300 caggaccact ccgccgtcgt tgccctacag attgaaaaaa tcaacaaccc cgacaaaatc 360 gacagcctga taaaccaacg ctccttcctt gtcagcggtt tgggtggaga acataccgcc 420 ttcaaccaac tgcccagcgg caaagccgag tatcacggca aagcattcag ctccgacgat 480 gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccacca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacttga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgccg ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcagcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataggggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 146 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 146 Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 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gctggcggaa aactgaccta taccatagat ttcgccacca aacagggaca cggcaaaatc 540 gaacacttga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgccg ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcagcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgcc caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataggggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 150 <211> 254 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 150 Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95 Gln Ile Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu 100 105 110 Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser 115 120 125 Phe 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taaagacaaa agtttgcagt ctttgacgct ggatcagtcc 120 gtcaggaaaa acgagaaact gaagctggcg gcacaaggtg cggaaaaaac ttatggaaac 180 ggcgacagcc ttaatacggg caaattgaag aacgacaagg tcagccgttt cgactttatc 240 cgtcaaatcg aagtggacgg gcagctcatt accttggaga gcggagagtt ccaaatatac 300 aaacaggacc actccgccgt cgttgcccta cagattgaaa aaatcaacaa ccccgacaaa 360 atcgacagcc tgataaacca acgctccttc cttgtcagcg gtttgggtgg agaacatacc 420 gccttcaacc aactgcccag cggcaaagcc gagtatcacg gcaaagcatt cagctccgac 480 gatgctggcg gaaaactgac ctataccata gatttcgcca ccaaacaggg acacggcaaa 540 atcgaacact tgaaaacacc cgagcaaaat gtcgagcttg ccgccgccga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcagcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccgc gcccaagaaa tcgccggctc ggcaaccgtg 720 aagatagggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggca aacagtag 768 <210> 154 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 154 Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly 1 5 10 15 Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp 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cggcaaaatc 540 gaacacctga aaacacccga gcaaaatgtc gagcttgccg ccgccgaact caaagcagat 600 gaaaaatcac acgccgtcat tttgggcgac acgcgctacg gcagcgaaga aaaaggcact 660 taccacctcg cccttttcgg cgaccgcgct caagaaatcg ccggctcggc aaccgtgaag 720 ataggggaaa aggttcacga aatcggcatc gccggcaaac agtag 765 <210> 158 <211> 253 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 158 Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp Tyr Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95 Gln Ile Tyr Lys Gln Asp His Ser Ala Val Val Ala Leu Ile Glu Lys 100 105 110 Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser Phe 115 120 125 Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln 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<400> 171 tgcggatcca gcggaggcgg cggtgtcgcc gccgacatcg gcgcggggct tgccgatgca 60 ctaaccgcac cgctcgacca taaagacaaa agtttgcagt ctttgacgct ggatcagtcc 120 gtcaggaaaa acgagaaact gaagctggcg gcacaaggtg cggaaaaaac ttatggaaac 180 ggcgacagcc tcaatacggg caaattgaag aacgacaagg tcagccgctt cgactttatc 240 cgtcaaatcg aagtggacgg gcagctcatt accttggaga gcggagagtt ccaaatatac 300 aaacaggacc actccgccgt cgttgcccta cagattgaaa aaatcaacaa ccccgacaaa 360 atcgacagcc tgataaacca acgctccttc cttgtcagcg gtttgggcgg agaacatacc 420 gccttcaacc aactgcctga cggcaaagcc gagtatcacg gcaaagcatt cagctccgac 480 gatgctggcg gaaaactgac ctataccata gatttcgccg ccaaacaggg acacggcaaa 540 atcgaacacc tgaaaacacc cgagcaaaat gtcgagcttg ccgccgccga actcaaagca 600 gatgaaaaat cacacgccgt cattttgggc gacacgcgct acggcagcga agaaaaaggc 660 acttaccacc tcgccctttt cggcgaccgc gcccaagaaa tcgccggctc ggcaaccgtg 720 gagatagggg aaaaggttca cgaaatcggc atcgccggca aacagtag 768 <210> 172 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 172 Cys Gly Ser Ser Gly Gly 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cgcctttcag accgagcaaa tacaagattc ggagcattcc 360 gggaagatgg ttgcgaaacg ccagttcaga atcggcgaca tagcgggcga acatacatct 420 tttgacaagc ttcccgaagg cggcagggcg acatatcgcg ggacggcgtt cggttcagac 480 gatgccggcg gaaaactgac ctacaccata gatttcgccg ccaagcaggg aaacggcaaa 540 atcgaacatt tgaaatcgcc agaactcaat gtcgacctgg ccgccgccga tatcaagccg 600 gatggaaaac gccatgccgt catcagcggt tccgtccttt acaaccaagc cgagaaaggc 660 agttactccc tcggtatctt tggcggaaaa gcccaggaag ttgccggcag cgcggaagtg 720 aaaaccgtaa acggcatacg ccatatc 747 <210> 186 <211> 249 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 186 Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu 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120 aggaaaaacg agaaactgaa gctggcggca caaggtgcgg aaaaaactta tggaaacggc 180 gacagcctca atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgcttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacaggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa 300 caaagccatt ccgccttaac cgcccttcag accgagcaag tacaagactc ggagcattcc 360 gggaagatgg ttgcgaaacg tcagttcaga atcggcgaca tagcgggtga acatacatct 420 tttgacaagc ttcccgaagg cggcagggcg acatatcgcg ggacggcgtt cggttcagac 480 gatgccggcg gaaaactgat ttacaccata gatttcgccg ctaagcaggg acacggtaaa 540 atcgaacatt tgaaatcgcc agaactcaat gtcgacctgg ccgccgccga tatcaagccg 600 gatgaaaaac accatgccgt catcagcggt tccgtccttt acaaccaagc cgagaaaggc 660 agttactccc tcggtatctt tggcggaaaa gcccaggaag ttgccggcag cgcggaagtg 720 aaaaccgtaa acggtatacg ccatatcggc cttgccgcca agcaataa 768 <210> 222 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 222 Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Gly Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln 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acgccggttc aaaatcggcg acatagcggg cgaacataca 420 tcttttgaca agcttcccaa agacgtcatg gcgacatatc gcgggacggc gttcggttca 480 gacgatgccg gcggaaaact gacctatact atagattttg ctgccaaaca gggacacggc 540 aaaatcgaac atttgaaatc gcccgaactc aatgtcgagc ttgccaccgc ctatatcaag 600 ccggatgaaa aacaccatgc cgtcatcagc ggttccgtcc tttacaatca agacgagaaa 660 ggcagttact ccctcggtat ctttggcggg caagcccagg aagttgccgg cagcgcggaa 720 gtggaaaccg caaacggcat acaccatatc ggtcttgccg ccaagcaa 768 <210> 244 <211> 256 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 244 Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly 1 5 10 15 Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu 20 25 30 Gln Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys 35 40 45 Leu Ala Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu 50 55 60 Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile 65 70 75 80 Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu 85 90 95 Phe Gln Val Tyr Lys Gln Ser His 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tggaaacggc 180 gacagcctta atacgggcaa attgaagaac gacaaggtca gccgtttcga ctttatccgt 240 caaatcgaag tggacgggca gctcattacc ttggagagcg gagagttcca agtgtacaaa 300 caaagccatt ccgccttaac cgcccttcag accgagcaag aacaagatcc agagcattcc 360 gggaagatgg ttgcgaaacg ccggttcaaa atcggcgaca tagcgggcga acatacatct 420 tttgacaagc ttcccaaaga cgtcatggcg acatatcgcg ggacggcgtt cggttcagac 480 gatgccggcg gaaaactgac ctatactata gattttgctg ccaaacaggg acacggcaaa 540 atcgaacatt tgaaatcgcc cgaactcaat gtcgagcttg ccaccgccta tatcaagccg 600 gatgaaaaac accatgccgt catcagcggt tccgtccttt acaatcaaga cgagaaaggc 660 agttactccc tcggtatctt tggcgggcaa gcccaggaag ttgccggcag cgcggaagtg 720 gaaaccgcaa acggcataca ccatatcggt cttgccgcca agcaa 765 <210> 246 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 246 Met Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Ala Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Ser Leu Gln 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Asp Gln Ser Val Arg Lys Asn Glu Lys Leu Lys Leu 35 40 45 Ala Ala Gln 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DNA <213> Neisseria meningitidis <400> 247 tgcagcagcg gaggcggcgg aagcggaggc ggcggtgtca ccgccgacat cggcacgggg 60 cttgccgatg cactaactgc gccgctcgac cataaagaca aaggcttgaa atccctgaca 120 ttggaagact ccatttccca aaacggaaca ctgaccctgt cggcacaagg tgcggaaaaa 180 acttatggaa acggcgacag ccttaatacg ggcaaattga agaacgacaa ggtcagccgt 240 ttcgacttta tccgtcaaat cgaagtggac gggcagctca ttaccttgga gagcggagag 300 ttccaagtgt acaaacaaag ccattccgcc ttaaccgccc ttcagaccga gcaagaacaa 360 gatccagagc attccgagaa gatggttgcg aaacgccggt tcagaatcgg cgacatagcg 420 ggcgaacata catcttttga caagcttccc aaagacgtca tggcgacata tcgcgggacg 480 gcgttcggtt cagacgatgc cggcggaaaa ctgacctata ctatagattt tgctgccaaa 540 cagggacacg gcaaaatcga acatttgaaa tcgccggaac tcaatgtcga tctggccgtc 600 gcctatatca agccggatga aaaacaccat gccgtcatca gcggttccgt tctttacaac 660 caagacgaga aaggcagtta ctccctcggt atctttggcg aaaaagccca ggaagttgcc 720 ggcagcgcgg aagtggaaac cgcaaacggc atacaccata tcggtcttgc cgccaagcag 780 taa 783 <210> 248 <211> 260 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 248 Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr Ala Asp 1 5 10 15 Ile Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys 20 25 30 Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser Ile Ser Gln Asn 35 40 45 Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn 50 55 60 Gly Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg 65 70 75 80 Phe Asp Phe Ile Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr Leu 85 90 95 Glu Ser Gly Glu Phe Gln Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala Leu Thr 100 105 110 Ala Leu Gln Thr Glu Gln Glu Gln Asp Pro Glu His Ser Glu Lys Met 115 120 125 Val Ala Lys Arg Arg Phe Arg Ile Gly Asp Ile Ala Gly Glu His Thr 130 135 140 Ser Phe Asp Lys Leu Pro Lys Asp Val Met Ala Thr Tyr Arg Gly Thr 145 150 155 160 Ala Phe Gly Ser Asp Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr Ile Asp 165 170 175 Phe Ala Ala Lys Gln Gly His Gly Lys Ile Glu His Leu Lys Ser Pro 180 185 190 Glu Leu Asn Val Asp Leu Ala Val Ala Tyr Ile Lys Pro Asp Glu Lys 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aaatcgccgg aactcaatgt cgatctggcc 600 gtcgcctata tcaagccgga tgaaaaacac catgccgtca tcagcggttc cgttctttac 660 aaccaagacg agaaaggcag ttactccctc ggtatctttg gcgaaaaagc ccaggaagtt 720 gccggcagcg cggaagtgga aaccgcaaac ggcatacacc atatcggtct tgccgccaag 780 cagtaa 786 <210> 250 <211> 261 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 250 Cys Gly Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Val Thr Ala 1 5 10 15 Asp Ile Gly Thr Gly Leu Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His 20 25 30 Lys Asp Lys Gly Leu Lys Ser Leu Thr Leu Glu Asp Ser Ile Ser Gln 35 40 45 Asn Gly Thr Leu Thr Leu Ser Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly 50 55 60 Asn Gly Asp Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser 65 70 75 80 Arg Phe Asp Phe Ile Arg Gln Ile Glu Val Asp Gly Gln Leu Ile Thr 85 90 95 Leu Glu Ser Gly Glu Phe Gln Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala Leu 100 105 110 Thr Ala Leu Gln Thr Glu Gln Glu Gln Asp Pro Glu His Ser Glu Lys 115 120 125 Met Val Ala Lys Arg Arg Phe Arg Ile Gly Asp Ile Ala Gly Glu His 130 135 140 Thr 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MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <400> 257 Ser Leu Asn Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Xaa Ser Arg Phe Asp 1 5 10 15 Phe <210> 258 <211> 9 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <400> 258 Ser Gly Glu Phe Gln Xaa Tyr Lys Gln 1 5 <210> 259 <211> 8 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <400> 259 Ile Glu His Leu Lys Xaa Pro Glu 1 5 <210> 260 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <400> 260 Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Xaa 1 5 10 <210> 261 <211> 9 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 261 Ser Gly Glu Phe Gln Ile Tyr Lys Gln 1 5 <210> 262 <211> 10 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 262 His Ser Ala 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naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (47)..(47) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (49)..(49) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (57)..(57) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (58)..(58) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (59)..(59) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (73)..(73) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (79)..(79) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (80)..(80) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (81)..(81) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> 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occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (172)..(172) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (173)..(173) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (177)..(177) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (179)..(179) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (194)..(194) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (215)..(215) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (226)..(226) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (236)..(236) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (242)..(242) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (249)..(249) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (252)..(252) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <400> 301 Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Ala Ala Asp Ile Gly Xaa Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Xaa Pro Xaa Asp Xaa Lys Asp Lys Xaa Leu Xaa 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Leu Xaa Leu 35 40 45 Xaa Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Xaa Xaa Xaa Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Xaa Ser Arg Phe Asp Phe Xaa Xaa 65 70 75 80 Xaa Ile Xaa Val Asp Gly Gln Xaa Ile Thr Leu Xaa Ser Gly Glu Phe 85 90 95 Gln Ile Tyr Lys Gln Xaa His Ser Ala Val Val Ala Leu Gln Ile Glu 100 105 110 Lys Ile Asn Asn Pro Asp Lys Ile Asp Ser Leu Ile Asn Gln Arg Ser 115 120 125 Phe Leu Val Ser Gly Leu Gly Gly Glu His Thr Ala Phe Asn Gln Leu 130 135 140 Pro Xaa Gly Lys Ala Glu Tyr His Gly Lys Ala Phe Ser Ser Asp Asp 145 150 155 160 Xaa Xaa Gly Xaa Leu Xaa Tyr Xaa Ile Asp Phe Xaa Xaa Lys Gln Gly 165 170 175 Xaa Gly Xaa Ile Glu His Leu Lys Thr Pro Glu Gln Asn Val Glu Leu 180 185 190 Ala Xaa Ala Glu Leu Lys Ala Asp Glu Lys Ser His Ala Val Ile Leu 195 200 205 Gly Asp Thr Arg Tyr Gly Xaa Glu Glu Lys Gly Thr Tyr His Leu Ala 210 215 220 Leu Xaa Gly Asp Arg Ala Gln Glu Ile Ala Gly Xaa Ala Thr Val Lys 225 230 235 240 Ile Xaa Glu Lys Val His Glu Ile Xaa Ile Ala Xaa Lys Gln 245 250 <210> 302 <211> 255 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (37)..(37) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (38)..(38) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (42)..(42) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (44)..(44) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (45)..(45) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (47)..(47) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (49)..(49) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (87)..(87) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (114)..(114) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (117)..(117) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (119)..(119) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (121)..(121) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (128)..(128) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (130)..(130) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (147)..(147) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (148)..(148) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (149)..(149) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (192)..(192) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (195)..(195) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (196)..(196) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (204)..(204) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (229)..(229) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <220> <221> MISC_FEATURE <222> (230)..(230) <223> Xaa equals any of the naturally occurring L-amino acids <400> 302 Cys Ser Ser Gly Gly Gly Gly Val Xaa Ala Asp Ile Gly Xaa Gly Leu 1 5 10 15 Ala Asp Ala Leu Thr Ala Pro Leu Asp His Lys Asp Lys Xaa Leu Xaa 20 25 30 Ser Leu Thr Leu Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Leu Xaa Leu 35 40 45 Xaa Ala Gln Gly Ala Glu Lys Thr Tyr Gly Asn Gly Asp Ser Leu Asn 50 55 60 Thr Gly Lys Leu Lys Asn Asp Lys Val Ser Arg Phe Asp Phe Ile Arg 65 70 75 80 Gln Ile Glu Val Asp Gly Xaa Leu Ile Thr Leu Glu Ser Gly Glu Phe 85 90 95 Gln Val Tyr Lys Gln Ser His Ser Ala Leu Thr Ala Leu Gln Thr Glu 100 105 110 Gln Xaa Gln Asp Xaa Glu Xaa Ser Xaa Lys Met Val Ala Lys Arg Xaa 115 120 125 Phe Xaa Ile Gly Asp Ile Ala Gly Glu His Thr Ser Phe Asp Lys Leu 130 135 140 Pro Lys Xaa Xaa Xaa Ala Thr Tyr Arg Gly Thr Ala Phe Gly Ser Asp 145 150 155 160 Asp Ala Gly Gly Lys Leu Thr Tyr Thr Ile Asp Phe Ala Ala Lys Gln 165 170 175 Gly His Gly Lys Ile Glu His Leu Lys Ser Pro Glu Leu Asn Val Xaa 180 185 190 Leu Ala Xaa Xaa Tyr Ile Lys Pro Asp Glu Lys Xaa His Ala Val Ile 195 200 205 Ser Gly Ser Val Leu Tyr Asn Gln Asp Glu Lys Gly Ser Tyr Ser Leu 210 215 220 Gly Ile Phe Gly Xaa Xaa Ala Gln Glu Val Ala Gly Ser Ala Glu Val 225 230 235 240 Glu Thr Ala Asn Gly Ile His His Ile Gly Leu Ala Ala Lys Gln 245 250 255 <210> 303 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 303 gcgcggatcc ttactgcttg gcggcaagac c 31 <210> 304 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 304 ctattctgca tatgactagg agc 23 <210> 305 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 305 agcagcggag gcggcggtgt c 21 <210> 306 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 306 tgccgatgca ctaaccgcac c 21 <210> 307 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 307 cgtttcgcaa ccatcttccc g 21 <210> 308 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 308 gagatctcac tcactcatta ctgcttggcg gcaagaccga tatg 44 <210> 309 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 309 gcggatccag cggagggggt ggtgtcgcc 29 <210> 310 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 310 gcgcatgctt actgcttggc ggcaagaccg atatg 35 <210> 311 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 311 gcggatccag cggaggcggc ggaagc 26 <210> 312 <211> 65 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <220> <221> misc_feature <222> (46)..(46) <223> "Y" equals C or T <220> <221> misc_feature <222> (49)..(49) <223> "W" equals A or T <400> 312 gcgcagatct catatgagca gcggaggggg tggtgtcgcc gccgayatwg gtgcggggct 60 tgccg 65 <210> 313 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 313 ctattctgcg tatgactag 19 <210> 314 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 314 gtccgaacgg taaattatcg tg 22 <210> 315 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 315 gcggatccag cggaggcggc ggtgtcgcc 29 <210> 316 <211> 34 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 316 gagatctcat atgagcagcg gaggcggcgg aagc 34 <210> 317 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 317 gacagcctga taaacc 16 <210> 318 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 318 gatgccgatt tcgtgaacc 19 <210> 319 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 319 gcgcatgcct actgtttgcc ggcgatg 27 <210> 320 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 320 gagatctcac tcactcacta ctgtttgccg gcgatgccga tttc 44 <210> 321 <211> 70 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 321 gcgcagatct catatgagca gcggaggcgg cggaagcgga ggcggcggtg tcaccgccga 60 cataggcacg 70 <210> 322 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Leader <400> 322 atgaaaacaa cgttaaaaat gaccgcactt gcggctcttt ctgcttttgt tttagctgg 59 <210> 323 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Leader <400> 323 atgactagga gcaaacctgt gaaccgaact gccttctgct gcctttccct gaccgccgcc 60 ctgattctga ccgcc 75 <210> 324 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Leader <400> 324 atgactagga gcaaacctgt gaaccgaact gccttctgct gcttttctct gaccgccgcc 60 ctgattctga ccgcc 75 <210> 325 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Leader <400> 325 atgactagga gcaaacctgt gaaccgaact accttctgtt gcctttctct gaccgccgcc 60 ctgattctga ccgcc 75 <210> 326 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Leader <400> 326 atgactagga gtaaacctgt gaatcgaact gccttctgct gcctttctct gaccactgcc 60 ctgattctga ccgcc 75 <210> 327 <211> 335 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 327 Cys Ser Pro Ala Ala Asp Ser Asn His Pro Ser Gly Gln Asn Ala Pro 1 5 10 15 Ala Asn Thr Glu Ser Asp Gly Lys Asn Ile Thr Leu Leu Asn Ala Ser 20 25 30 Tyr Asp Val Ala Arg Asp Phe Tyr Lys Glu Tyr Asn Pro Leu Phe Ile 35 40 45 Lys Thr Tyr Gln Ser Glu His Pro Gly Thr Ser Val Ser Ile Gln Gln 50 55 60 Ser His Gly Gly Ser Ser Lys Gln Ala Leu Ser Val Ala Asn Gly Leu 65 70 75 80 Gln Ala Asp Val Val Thr Met Asn Gln Ser Ser Asp Ile Asp Leu Leu 85 90 95 Glu Lys Lys Gly Leu Val Glu Lys Gly Trp Gln Gln Ala Leu Pro Asp 100 105 110 His Ala Ala Pro Tyr Thr Ser Thr Met Val Phe Leu Val Arg Lys Asn 115 120 125 Asn Pro Lys Gln Ile Arg Asp Trp Asn Asp Leu Ala Lys Asp Gly Val 130 135 140 Asn Ile Val Ile Ala Asn Pro Lys Thr Ser Gly Asn Gly Arg Tyr Ala 145 150 155 160 Phe Leu Gly Ala Tyr Gly Tyr Gly Leu Lys Thr Thr Asn Gly Asn Glu 165 170 175 Gln Glu Ala Gln Lys Leu Val Ala Ser Ile Leu Lys Asn Thr Pro Val 180 185 190 Phe Glu Asn Gly Gly Arg Ala Ala Thr Thr Thr Phe Thr Gln Arg Asn 195 200 205 Ile Gly Asp Val Leu Ile Thr Phe Glu Asn Glu Ala Asn Tyr Val Ser 210 215 220 Lys Lys Leu Thr Gln Gly Gln Phe Glu Ile Val Tyr Pro Ser Tyr Thr 225 230 235 240 Ile Ser Ala Glu Ser Pro Val Ala Val Val Asn Ser Val Val Ala Lys 245 250 255 Lys Gly Thr Gln Lys Thr Ala Arg Ala Tyr Leu Glu Tyr Leu Trp Ser 260 265 270 Glu Pro Ala Gln Glu Leu Ala Ala Ser Leu Tyr Leu Arg Pro Arg Asn 275 280 285 Pro Glu Val Leu Ala Arg His Lys Ala Asp Phe Pro Asp Leu Asp Thr 290 295 300 Phe Ser Pro Glu Glu Lys Phe Gly Gly Trp Asp Asn Ile Met Lys Thr 305 310 315 320 Tyr Phe Ala Asp Gly Gly Ile Phe Asp Arg Leu Thr Ala Gln Lys 325 330 335 <210> 328 <211> 68 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 328 Cys Ala Gly Thr Trp Glu Gly Ala Lys Gln Asp Thr Ala Arg Asn Leu 1 5 10 15 Asp Lys Thr Gln Ala Ala Ala Glu Arg Ala Ala Glu Gln Thr Gly Asn 20 25 30 Ala Val Glu Lys Gly Trp Asp Lys Thr Lys Glu Ala Val Lys Lys Gly 35 40 45 Gly Asn Ala Val Gly Arg Gly Ile Ser His Leu Gly Gly Lys Ile Glu 50 55 60 Asn Ala Thr Glu 65 <210> 329 <211> 21 <212> PRT <213> Neisseria meningitidis <400> 329 Cys Met Lys Thr Thr Leu Lys Met Thr Ala Leu Ala Ala Leu Ser Ala 1 5 10 15 Phe Val Leu Ala Gly 20

Claims (70)

  1. (a) 서열 254 내지 259; 260 내지 278; 또는 279 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열; 또는 짝수 번호의 서열 2 내지 54; 62 내지 174; 또는 224 내지 252 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질; 또는
    (b) (a)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는
    (c) (a)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (b)에 기재된 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물
    을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 단백질이 네이세리아 균주 L3 6275, CDC2369, CDC1034, L4 891, B16B6, W135 (ATCC35559), C11, Y(ATCC35561), M98 250732, CDC1135, M97 252153, CDC1610, CDC1492, L8 M978; M97 252988, M97 252697, 6557, 2996, M97 252976, M97 251854, CDC1521, M98 250622, 870446, M97 253248, M98 250809, L5 M981, NMB, M98 250572, 880049, M982, CDC1573, M97 253524 또는 M98 250670 중 어느 하나에서 ORF2086에 의해 코딩되는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 단백질이 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 174 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것이며, 짝수 번호의 서열 176 내지 252 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질을 추가로 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 PorA, PorB, 트랜스페린 결합 단백질, 또는 불투명 단백질 (Opc)을 추가로 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 조성물이 네이세리아 종의 하나 이상의 추가 표면 항원을 추가로 포함하며, 상기 추가 표면 항원이 비-ORF2086 단백질인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 추가 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 포함하며, 포유류에서 2종 이상의 박테리아에 대한 면역 반응을 유도하는 컨쥬게이트를 형성하는 조성물.
  7. 서열 254 내지 259; 260 내지 278; 또는 279 내지 299 중 어느 하나를 포함하는 하나 이상의 면역원성 단백질 또는 폴리펩티드를 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 PorA, PorB, 트랜스페린 결합 단백질, 또는 불투명 단백질 (Opc)을 추가로 포함하는 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 조성물이 네이세리아 종의 하나 이상의 추가 표면 항원을 추가로 포함하며, 상기 추가 표면 항원이 비-ORF2086 단백질인 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 추가 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 포함하며, 포유류에서 2종 이상의 박테리아에 대한 면역 반응을 유도하는 컨쥬게이트를 형성하는 조성물.
  11. x가 임의의 아미노산이고;
    아미노산 위치 5 내지 아미노산 위치 9로부터의 영역이 임의의 0 내지 5개의 아미노산이고;
    아미노산 위치 67 내지 아미노산 위치 69로부터의 영역이 임의의 0 내지 3개의 아미노산이고;
    아미노산 위치 156이 임의의 0 내지 1개의 아미노산인
    서열 300의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단리된 단백질을 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 하나 이상의 PorA, PorB, 트랜스페린 결합 단백질, 또는 불투명 단백질 (Opc)을 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 조성물이 네이세리아 종의 하나 이상의 추가 표면 항원을 추가로 포함하며, 상기 추가 표면 항원이 비-ORF2086 단백질인 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 추가 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 포함하며, 포유류에서 2종 이상의 박테리아에 대한 면역 반응을 유도하는 컨쥬게이트를 형성하는 조성물.
  15. (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질; 또는
    (b) 엄격한 조건 하에 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 하나 이상의 단백질; 또는
    (c) (a) 또는 (b)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는
    (d) (a) 또는 (b)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (c)에 기재된 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물
    을 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 하나 이상의 단백질이 짝수 번호의 서열 2 내지 54; 62 내지 174; 2 내지 12; 14 내지 24; 26 내지 42; 50 내지 54; 62 내지 108; 110 내지 138; 140 내지 156; 158 내지 174; 또는 224 내지 252 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것인 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 하나 이상의 단백질이 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 174 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것이며, 짝수 번호의 서열 176 내지 252 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질을 추가로 포함하는 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 하나 이상의 PorA, PorB, 트랜스페린 결합 단백질, 또는 불투명 단백질 (Opc)을 추가로 포함하는 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 조성물이 네이세리아 종의 하나 이상의 추가 표면 항원을 추가로 포함하며, 상기 추가 표면 항원이 비-ORF2086 단백질인 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 추가 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 포함하며, 포유류에서 2종 이상의 박테리아에 대한 면역 반응을 유도하는 컨쥬게이트를 형성하는 조성물.
  21. 네이세리아 종의 제2 박테리아 균주에 의한 대상체의 감염에 대한 면역원성을 제공하는, 균주 L3 6275, CDC2369, CDC1034, L4 891, B16B6, W135 (ATCC35559), C11, Y(ATCC35561), M98 250732, CDC1135, M97 252153, CDC1610, CDC1492, L8 M978; M97 252988, M97 252697, 6557, 2996, M97 252976, M97 251854, CDC1521, M98 250622, 870446, M97 253248, M98 250809, L5 M981, NMB, M98 250572, 880049, M982, CDC1573, M97 253524 또는 M98 250670 중 어느 하나인 네이세리아 종의 제1 박테리아 균주의 하나 이상의 항원을 포함하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 추가 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 포함하며, 포유류 중의 2종 이상의 병원체에 대한 면역 반응을 유도하는 컨쥬게이트를 형성하는 조성물.
  23. x가 임의의 아미노산이고;
    아미노산 위치 5 내지 아미노산 위치 8의 영역이 임의의 0 내지 4개의 아미노산이고;
    아미노산 위치 66 내지 아미노산 위치 68의 영역이 임의의 0 내지 3개의 아미노산인
    서열 301의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단리된 단백질을 포함하는 조성물.
  24. x가 임의의 아미노산이고;
    아미노산 위치 8 내지 아미노산 위치 12의 영역이 임의의 0 내지 5개의 아미노산인
    서열 302의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단리된 단백질을 포함하는 조성물.
  25. (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중 어느 하나의 아미노산 서열; 또는 서열 254 내지 259 또는 260 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질; 또는
    (b) 엄격한 조건 하에 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 하나 이상의 단백질; 또는
    (c) (a) 또는 (b)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는
    (d) (a) 또는 (b)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (c)에 기재된 하나의 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물
    중 어느 하나와 면역특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체를 포함하는 조성물.
  26. x가 임의의 아미노산이고;
    아미노산 위치 5 내지 아미노산 위치 9의 영역이 임의의 0 내지 5개의 아미노산이고;
    아미노산 위치 67 내지 아미노산 위치 69의 영역이 임의의 0 내지 3개의 아미노산이고;
    아미노산 위치 156이 임의의 0 내지 1개의 아미노산인
    서열 300의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단리된 단백질과 면역특이적으로 결합하는 하나 이상의 항체를 포함하는 조성물.
  27. (a) 서열 254 내지 259, 260 내지 278 또는 279 내지 299 중 어느 하나를 포함하는 하나 이상의 단리된 단백질을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드; 또는
    (b) x가 임의의 아미노산이고, 아미노산 위치 5 내지 아미노산 위치 9의 영역이 임의의 0 내지 5개의 아미노산이고, 아미노산 위치 67 내지 아미노산 위치 69의 영역이 임의의 0 내지 3개의 아미노산이고; 아미노산 위치 156이 임의의 0 내지 1개의 아미노산인 서열 300의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드; 또는
    (c) 네이세리아 종의 제2 박테리아 균주에 의한 대상체의 감염에 대한 면역원성을 제공하는, 균주 L3 6275, CDC2369, CDC1034, L4 891, B16B6, W135 (ATCC35559), C11, Y(ATCC35561), M98 250732, CDC1135, M97 252153, CDC1610, CDC1492, L8 M978; M97 252988, M97 252697, 6557, 2996, M97 252976, M97 251854, CDC1521, M98 250622, 870446, M97 253248, M98 250809, L5 M981, NMB, M98 250572, 880049, M982, CDC1573, M97 253524 또는 M98 250670 중 어느 하나인 네이세리아 종의 제1 박테리아 균주의 하나 이상의 항원을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드; 또는
    (d) (i) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질; (ii) 엄격한 조건 하에 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 하나 이상의 단백질; (iii) (i) 또는 (ii)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는 (iv) (i) 또는 (ii)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (iii)에 기재된 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물 중 하나 이상을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드; 또는
    (e) 엄격한 조건 하에 (a), (b), (c) 또는 (d)에 기재된 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나에 혼성화되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드
    를 포함하는 조성물.
  28. 제27항에 있어서, P4 리더 서열 (서열 322)을 추가로 포함하는 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 추가 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 추가로 포함하는 조성물.
  30. 제27항에 있어서,
    (a) 네이세리아 종의 제2 박테리아 균주에 의한 대상체의 감염에 대한 면역원성을 제공하는, 균주 L3 6275, CDC2369, CDC1034, L4 891, B16B6, W135 (ATCC35559), C11, Y(ATCC35561), M98 250732, CDC1135, M97 252153, CDC1610, CDC1492, L8 M978; M97 252988, M97 252697, 6557, 2996, M97 252976, M97 251854, CDC1521, M98 250622, 870446, M97 253248, M98 250809, L5 M981, NMB, M98 250572, 880049, M982, CDC1573, M97 253524 또는 M98 250670 중 어느 하나인 네이세리아 종의 제1 박테리아 균주의 하나 이상의 항원을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드; 또는
    (b) 엄격한 조건 하에 하나 이상의 (a)의 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드
    를 포함하며, 여기서 상기 하나 이상의 폴리뉴클레오티드는 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 것인 조성물.
  31. (a) 서열 254 내지 259, 260 내지 278 또는 279 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질; 또는
    (b) (a)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는
    (c) (a)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (b)에 기재된 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물
    중 어느 하나를 포함하는 벡터를 포함하는 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 벡터가 플라스미드, 파지, 박테리오파지 또는 온화한 파지인 조성물.
  33. x가 임의의 아미노산이고;
    아미노산 위치 5 내지 아미노산 위치 9의 영역이 임의의 0 내지 5개의 아미노산이고;
    아미노산 위치 67 내지 아미노산 위치 69의 영역이 임의의 0 내지 3개의 아미노산이고;
    아미노산 위치 156이 임의의 0 내지 1개의 아미노산인
    서열 300의 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 포함하는 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 벡터가 플라스미드 또는 파지인 조성물.
  35. (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중 하나 이상의 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드; 또는
    (b) 엄격한 조건 하에 하나 이상의 (a)의 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드
    중 어느 하나를 포함하는 벡터를 포함하는 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 벡터가 서열 1 내지 53 또는 61 내지 153 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 것인 조성물.
  37. (a) 서열 254 내지 259, 260 내지 278 또는 279 내지 299 중 어느 하나를 포함하는 하나 이상의 단백질;
    (b) (a)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는
    (c) (a)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (b)에 기재된 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물
    중 어느 하나를 포함하는 벡터로 형질전환/형질감염되거나 또는 감염된 숙주 세포를 포함하는 조성물.
  38. (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중 어느 하나의 아미노산 서열; 또는 서열 254 내지 259, 260 내지 278 또는 279 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질; 또는
    (b) (a)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는
    (c) (a)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (b)에 기재된 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물
    중 어느 하나를 코딩하는 핵산 서열을 숙주 세포에서 발현시키거나; 또는
    엄격한 조건 하에 상기 핵산 서열에 혼성화되는 핵산 서열을 숙주 세포에서 발현시키는 것
    을 포함하는 방법에 의해 제조된 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 핵산 서열이 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나를 포함하는 것인 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 핵산 서열이 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중의 어느 하나를 포함하는 단백질을 코딩하는 것인 조성물.
  41. (a) 서열 254 내지 259, 260 내지 278 또는 279 내지 299 중 어느 하나를 포함하는 하나 이상의 단백질, 또는
    (b) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질, 또는
    (c) 엄격한 조건 하에 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 하나 이상의 단백질; 또는
    (d) (a), (b) 또는 (c)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는
    (e) (a), (b) 또는 (c)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (d)에 기재된 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물
    중 어느 하나를 네이세리아 종으로부터 단리 정제하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 단리 정제된 네이세리아 종이
    (a) 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질; 또는
    (b) (a)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는
    (c) (a)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (b)에 기재된 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물
    을 포함하는 것인 조성물.
  43. 제41항에 있어서, 상기 단리 정제된 네이세리아 종이
    (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드; 또는
    (b) 엄격한 조건 하에 하나 이상의 (a)의 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드
    를 포함하며, 여기서 상기 하나 이상의 단백질은 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 것인 조성물.
  44. 제41항에 있어서, 상기 방법이 P4 리더 서열 (서열 322)을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  45. x가 임의의 아미노산이고;
    아미노산 위치 5 내지 아미노산 위치 9의 영역이 임의의 0 내지 5개의 아미노산이고;
    아미노산 위치 67 내지 아미노산 위치 69의 영역이 임의의 0 내지 3개의 아미노산이고;
    아미노산 위치 156이 임의의 0 내지 1개의 아미노산인
    서열 300의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단리된 단백질을 벡터 내로 삽입시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 벡터가 플라스미드, 파지, 박테리오파지 또는 온화한 파지인 조성물.
  47. 제45항에 있어서, P4 리더 서열 (서열 322)을 추가로 포함하는 조성물.
  48. (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중 어느 하나의 아미노산 서열; 또는 서열 254 내지 259, 260 내지 278 또는 279 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질을 코딩하는 하나 이상의 단리된 폴리뉴클레오티드; 또는
    (b) 엄격한 조건 하에 (a)에 기재된 임의의 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 하나 이상의 단리된 폴리뉴클레오티드
    를 숙주 세포에서 발현시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 조성물.
  49. 제48항에 있어서, P4 리더 서열 (서열 322)을 추가로 포함하는 조성물.
  50. (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중의 어느 하나를 포함하는 하나 이상의 폴리펩티드를 코딩하는 하나 이상의 단리된 폴리뉴클레오티드; 또는
    (b) 엄격한 조건 하에 하나 이상의 (a)의 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 하나 이상의 단리된 폴리뉴클레오티드
    중 어느 하나를 벡터 내로 도입시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 벡터가 플라스미드, 파지, 박테리오파지 또는 온화한 파지인 조성물.
  52. 제50항에 있어서, P4 리더 서열 (서열 322)을 추가로 포함하는 조성물.
  53. 비병원성이고 임의의 감염성 불순물을 실질적으로 함유하지 않으며 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중 어느 하나의 아미노산 서열; 또는 서열 254 내지 259, 260 내지 278 또는 279 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는, 하나 이상의 면역원성 비-균주 특이성 네이세리아 메닌기티디스 항원을 포함하는 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 항원이 짝수 번호의 서열 2 내지 6; 8 내지 12; 14 내지 18; 20 내지 24; 26 내지 30; 32 내지 36; 38 내지 42; 44 내지 48; 50 내지 54; 62 내지 66; 68 내지 72; 74 내지 78; 80 내지 84; 86 내지 90; 92 내지 96; 98 내지 102; 104 내지 108; 110 내지 114; 116 내지 120; 122 내지 126; 128 내지 132; 134 내지 138; 140 내지 144; 146 내지 150; 152 내지 156; 158 내지 162; 164 내지 168; 170 내지 174; 176 내지 180; 182 내지 186; 188 내지 192; 194 내지 198; 200 내지 204; 206 내지 210; 212 내지 216; 218 내지 222; 224 내지 228; 230 내지 234; 236 내지 240; 242 내지 246; 및 248 내지 252 중 어느 하나에 대해 약 70％ 이상의 아미노산 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 조성물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 포유류에서 면역 반응을 유도하기 위한 의약.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 포유류에서 세균성 수막염에 대해 유효한 의약.
  57. (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중 어느 하나, 또는 서열 254 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질; 또는
    (b) 엄격한 조건 하에 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 하나 이상의 단백질; 또는
    (c) (a) 또는 (b)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는
    (d) (a) 또는 (b)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (c)에 기재된 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물
    중 어느 하나를 코딩하는 핵산 서열을 숙주 세포에서 발현시키는 것을 포함하는, 조성물의 제조 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 핵산 서열이
    (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중 어느 하나의 아미노산 서열; 또는 서열 254 내지 259, 260 내지 278 또는 279 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질; 또는
    (b) (a)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는
    (c) (a)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (b)에 기재된 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물
    을 코딩하는 것이며,
    P4 리더 서열 (서열 322)을 결합시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  59. 제57항에 있어서, 상기 핵산 서열이
    (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중 어느 하나, 또는 서열 254 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질;
    (b) 엄격한 조건 하에 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 하나 이상의 단백질;
    (c) (a) 또는 (b)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는
    (d) (a) 또는 (b)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (c)에 기재된 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물
    을 코딩하는 것이며,
    P4 리더 서열 (서열 322)을 결합시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  60. 제57항에 있어서, 하나 이상의 단백질이 서열 254 내지 299 중 어느 하나를 포함하는 것인 방법.
  61. (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중 어느 하나의 아미노산 서열; 또는 서열 254 내지 259, 260 내지 278 또는 279 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질, 또는 상기 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분 또는 생물학적 동등물을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드; 또는
    (b) 엄격한 조건 하에 (a)에 기재된 임의의 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드
    를 네이세리아 메닌기티디스로부터 단리 정제하는 것을 포함하는, 조성물의 제조 방법.
  62. (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중 어느 하나 또는 서열 254 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질;
    (b) 엄격한 조건 하에 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 하나 이상의 단백질;
    (c) (a) 또는 (b)에 기재된 하나 이상의 단백질의 하나 이상의 면역원성 부분; 또는
    (d) (a) 또는 (b)에 기재된 하나 이상의 단백질 또는 (c)에 기재된 면역원성 부분의 하나 이상의 생물학적 동등물
    중 어느 하나를 코딩하는 핵산 서열을 숙주 세포에서 발현시키는 것을 포함하는, 조성물의 제조 방법.
  63. 제62항에 있어서, 벡터가 플라스미드 또는 파지인 방법.
  64. 제62항에 있어서, P4 리더 서열 (서열 322)을 결합시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  65. x가 임의의 아미노산이고;
    아미노산 위치 5 내지 아미노산 위치 9의 영역이 임의의 0 내지 5개의 아미노산이고;
    아미노산 위치 67 내지 아미노산 위치 69의 영역이 임의의 0 내지 3개의 아미노산이고;
    아미노산 위치 156이 임의의 0 내지 1개의 아미노산인
    서열 300의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단리된 단백질을 네이세리아 종으로부터 단리 정제하는 것을 포함하는, 조성물의 제조 방법.
  66. 제65항에 있어서, P4 리더 서열 (서열 322)을 도입시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  67. (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중의 어느 하나의 아미노산 서열; 또는 서열 254 내지 259, 260 내지 278 또는 279 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단백질; 또는
    (b) 엄격한 조건 하에 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩된 하나 이상의 단백질
    중 어느 하나를 네이세리아 종으로부터 단리 정제하는 것을 포함하는, 조성물의 제조 방법.
  68. (a) 서열 254 내지 259, 260 내지 278 또는 279 내지 299 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 단리된 단백질을 코딩하는 핵산 서열, 또는
    (b) 엄격한 조건 하에 (a)에 기재된 폴리뉴클레오티드 중 어느 하나에 혼성화되는 핵산 서열
    을 발현하는 재조합 세포를 포함하는 형질전환/형질감염되거나 또는 감염된 세포주.
  69. 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열을 발현하는 재조합 세포를 포함하는 형질전환/형질감염되거나 또는 감염된 세포주.
  70. (a) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중의 어느 하나를 포함하는 단백질을 코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드;
    (b) 홀수 번호의 서열 1 내지 53 또는 61 내지 253 중 어느 하나의 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드;
    (c) 엄격한 조건 하에 임의의 (a) 또는 (b)에 혼성화되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드
    를 포함하는 핵산 서열을 발현하는 재조합 세포; 또는
    (d) 임의의 (a), (b) 또는 (c)에 의해 코딩된 하나 이상의 폴리펩티드; 또는
    (e) 짝수 번호의 서열 2 내지 54 또는 62 내지 252 중의 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 폴리펩티드
    를 코딩하는 핵산 서열을 발현하는 재조합 세포
    를 포함하는 형질전환/형질감염되거나 또는 감염된 세포주.
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