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KR20070040311A - 이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형, 이의제조방법, 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형, 이의제조방법, 및 이를 함유하는 약제 조성물 Download PDF

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KR20070040311A KR1020060098450A KR20060098450A KR20070040311A KR 20070040311 A KR20070040311 A KR 20070040311A KR 1020060098450 A KR1020060098450 A KR 1020060098450A KR 20060098450 A KR20060098450 A KR 20060098450A KR 20070040311 A KR20070040311 A KR 20070040311A
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마리-노엘리 아우구스테
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Abstract

본 발명은 분말 X-선 회절 다이어그램을 특징으로 하는 하기 화학식(I)의 이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:

Description

이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제 조성물 {δ-CRYSTALLINE FORM OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE, A PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING IT}
본 발명은 하기 화학식(I)의 이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:
Figure 112006073125109-PAT00002
이바브라딘 및 이의 약제학적 허용 산과의 부가염, 및 보다 특별하게는 이의 하이드로클로라이드는 매우 가치있는 약리학적 및 치료적 특성, 특히 서맥 특성을 가지고, 이 특성은 이들 화합물을 협심증, 심근 경색 및 관련된 리듬 장애와 같은 심근 허혈의 다양한 임상적 상태, 및 리듬 장애를 수반하는 다양한 병변, 특히 상 심실성(supraventricular) 리듬 장애, 및 심부전의 치료 또는 예방에 유용하게 한다.
이바브라딘, 이의 약제학적 허용 산과의 부가염, 및 보다 특히 이의 하이드로클로라이드의 제조 및 치료적 용도는 유럽 특허 명세서 EP 0 534 859에 기재되어 있다.
이 화합물의 약제학적 가치의 관점에서, 이 화합물을 우수한 순도로 수득하는 것은 가장 큰 중요성을 가져왔다. 또한 산업적 규모로 용이하게 전환될 수 있는 공정에 의해, 특히 신속한 여과 및 건조를 가능하게 하는 형태로 이를 합성할 수 있는 것이 중요시되어 왔다. 마지막으로, 이 형태는 완전하게 재현가능하고, 용이하게 제형화되고, 충분히 안정하여 온도, 광, 또는 산소 수준에 대한 특별한 요구조건 없이 장기간 동안의 저장을 가능하게 하여야 한다.
특허 명세서 EP 0 534 859는 이바브라딘 및 이의 하이드로클로라이드를 위한 합성 공정을 기술한다. 그러나, 이 문서는 재현가능한 방식으로 이러한 특성을 보이는 형태의 이바브라딘을 수득하기 위한 조건을 특정하지 못했다.
본 출원인은 이제 이바브라딘의 특정 염, 하이드로클로라이드가 안정성 및 가공성을 위해 가치있는 특성을 보이는 잘 규정된 결정형으로 수득될 수 있음을 발견하였다.
보다 구체적으로, 본 발명은 엑스'셀러레이터(X'Celerator) 검출기와 함께 팬얼리티컬 엑스'퍼트 프로 회절계(PANalytical X'Pert Pro diffractometer)를 사용하여 측정되고, 선(line) 위치(도(degree)로 표현된 브래그(Bragg) 각 2 쎄타), 선 높이(카운트로 표현됨), 선 면적(카운트×도로 표현됨), 절반 높이에서의 선 너비("FWHM", 도로 표현됨), 및 면간 거리 d(Å으로 표현됨)로 표현되는, 하기 분말 X-선 회절 다이어그램에 의해 특징화되는 이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형에 대한 것이다:
Figure 112006073125109-PAT00003
Figure 112006073125109-PAT00004
본 발명은 또한 이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형의 제조 공정에 대한 것으로서, 이 공정은 아세토니트릴 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물이 예열되고 이바브라딘 하이드로클로라이드가 첨가되고, 수득된 용액이 실온에서 냉각되도록 하고, 결정화가 완결될 때까지 실온에서 유지하고, 형성된 결정을 수집하는 것을 특징으로 한다.
ㆍ본 발명에 따른 결정화 공정에서, 임의의 공정에 의해 수득된 이바브라딘 하이드로클로라이드, 예를 들어 특허 명세서 EP 0 534 859에 기술된 제조 공정에 의해 수득된 이바브라딘 하이드로클로라이드를 사용하는 것이 가능하다.
ㆍ용액은 냉각 단계 동안 유리하게 시딩(seeding)될 수 있다.
ㆍ아세토니트릴 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물은 바람직하게는 60℃ 내지 환류 온도로, 보다 바람직하게는 65 내지 75℃로 예열된다.
ㆍ희석율은 바람직하게는 15㎖/g 초과이고, 보다 바람직하게는 50 내지 100 ㎖/g이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 적절한 불활성 및 비독성 부형제와 함께 이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형을 활성 성분으로 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물 중에, 보다 특히, 경구, 비경구(정맥내 또는 경피성), 또는 비강내 투여를 위해 적절한 것들, 정제 또는 드라제, 설하 정제, 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부 겔, 주사용 제제, 및 음용 현탁액이 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 질환의 본질 및 경중, 투여 경로, 및 환자의 연령 및 체중에 따라 다양할 수 있다. 투여량은 1회 이상의 투여로 1일 당 1 내지 500㎎로 다양하다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
X-선 분말 회절 스펙트럼은 하기 실험 조건하에서 측정되었다:
- 팬얼리티컬 엑스'퍼트 프로 회절계, 엑스'셀러레이터 검출기, 온도-조절된 쳄버,
- 전압 45kV, 강도(intensity) 40mA,
- 마운팅 θ-θ,
- 니켈 (Kβ) 필터,
- 입사빔 및 회절빔 솔러(Soller) 슬릿: 0.04 rad,
- 자동 분기(divergence) 슬릿: 10mm의 방사선 조사 길이,
- 마스크: 10mm,
- 산란방지 슬릿: 1/2°,
- 측정 모드: 0.017°의 증분으로 3°에서 30°로 연속적으로,
- 단계당 측정 시간: 19.7s
- 총 시간: 4min, 32s
- 측정 속도: 0.108°/s,
- 측정 온도: 주변 온도.
실시예 1 : 이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형
160㎖의 아세토니트릴을 70℃로 예열시키고, 그 후에 특허 명세서 EP 0 534 859에 기술된 방법에 따라 수득된 2g의 이바브라딘 하이드로클로라이드를, 용해가 완결될 때까지 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 다음에 용액을 2일 동안 주변 온도에서 보관하였다. 결정을 진공으로 여과에 의해 제거하고 결정화 플레이트에 펼쳐 놓았다.
수득된 생성물의 물 함유량은 전량분석(coulometry)에 의해 측정되었을 때 2.8%였다.
분말 X선 회절 다이어그램:
이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ형의 분말 X-선 회절 프로파일(회절 각)은 하기 표에 정렬된 유의 선(significant line)에 의해 나타낸다:
Figure 112006073125109-PAT00005
Figure 112006073125109-PAT00006
실시예 2 : 약제 조성물
각각 5㎎의 이바브라딘 염기를 함유하는 1000개 정제의 제조를 위한 식:
실시예 1의 화합물 …………………………………………… 5.39g
옥수수 전분 …………………………………………… 20g
무수 콜로이드성 실리카 …………………………………………… 0.2g
만니톨 …………………………………………… 63.91g
PVP …………………………………………… 10g
마그네슘 스테아레이트 …………………………………………… 0.5g
상기 결정형은 우수한 순도로 산업적 규모로 용이하게 전환될 수 있는 공정에 의해 완전하게 재현가능하고, 용이하게 제형화되고, 충분히 안정하였다.

Claims (6)

  1. 엑스'셀러레이터 검출기와 함께 팬얼리티컬 엑스'퍼트 프로 회절계를 사용하여 측정되고, 선 위치(도로 표현된 브래그 각 2 쎄타), 선 높이(카운트로 표현됨), 선 면적(카운트×도로 표현됨), 절반 높이에서의 선 너비("FWHM", 도로 표현됨), 및 면간 거리 d(Å으로 표현됨)로 표현되는, 하기 분말 X-선 회절 다이어그램에 의해 특징화되는, 하기 화학식 (I)의 이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형:
    Figure 112006073125109-PAT00007
    ,
    Figure 112006073125109-PAT00008
    Figure 112006073125109-PAT00009
  2. 제 1 항에 따른 이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형의 제조 방법으로서, 아세토니트릴 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물을 예열하고, 이바브라딘 하이드로클로라이드를 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 냉각되도록 하고, 결정화가 완결될 때까지 실온에서 유지하고, 형성된 결정을 수집하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 이바브라딘 하이드로클로라이드의 용액이 냉각 단계 동안 시딩됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 비독성 담체와 조합하여 제 1 항에 따른 이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형을 활성 성분으로서 포함하는 약제 조성물.
  5. 제 1 항에 따른 이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형의 서맥제(bradycardics)로서 사용되는 약제 제조용 용도.
  6. 제 1 항에 따른 이바브라딘 하이드로클로라이드의 δ-결정형의 협심증, 심근 경색, 및 관련된 리듬 장애와 같은 심근 허혈의 다양한 임상적 상태, 및 리듬 장애를 수반하는 다양한 병변, 특히 상심실성 리듬 장애, 및 심부전의 치료 또는 예방에 사용되는 약제 제조용 용도.
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