CZ2014478A3

CZ2014478A3 - Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice

Info

Publication number: CZ2014478A3
Application number: CZ2014-478A
Authority: CZ
Inventors: Ondřej Dammer; Veronika Sládková; Eliška Skořepová; Gregor Sedmak
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2014-07-10
Filing date: 2014-07-10
Publication date: 2015-09-16
Also published as: WO2016004911A8; CZ305436B6; WO2016004911A1

Abstract

Předložené řešení se týká nové pevné formy ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny vzorce II, v molárním poměru 1:1. Způsob přípravy uvedeného kokrystalu spočívá ve smíchání nebo mletí jednotlivých složek v přítomnosti rozpouštědla. Dalším předmětem předloženého řešení je polymorfně stálá farmaceutická kompozice a granulát, jenž obsahuje kokrystal a farmaceuticky přijatelný excipient.

Description

Pevná forma Tvabradin hydrochloridu a (7?)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice

Oblast techniky

Vynález se týká nové pevné formy ivabradin hydrochloridu a (7?)-mandlové kyseliny, způsobů její přípravy a fyzikálně stálé farmaceutické kompozice obsahující tuto pevnou formu.

Dosavadní stav techniky

Ivabradin, 3-[3-({[(7S)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7yl]methyl} (methyl)amino)propyl] -7,8-dimethoxy-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-3 -benzazepin-2-on hydrochlorid, reprezentovaný chemickým vzorcem (IX

se v léčivých přípravcích (originální přípravek Procorolan 5 mg; 7,5 mg) vyskytuje ve formě hydrochloridu. Je představitelem nově konstituované skupiny, označované jako inhibitory sinusového uzlu čili bradiny. Mechanismus působení ivabradinu spočívá v inhibici spontánní depolarizace buněk sinusového uzlu blokádou specifického kaliového kanálu If. Ivabradin účinně snižuje srdeční frekvenci a následně spotřebu kyslíku myokardem. Indikací ivabradinu je symptomatická léčba angíny pectoris.

Příprava a terapeutické použití ivabradinu a jeho solí, především hydrochloridu, jsou popsány v patentu EP 0 534 859.

U ivabradinu hydrochloridu je známa řada polymorfních forem. Servier popsal následující polymorfy: alpha (EP 1 589 005), beta (EP 1 695 965), beta-d (EP 1 695 710), gama (EP 1 707 562), gama-d (EP 1 695 709), delta a delta d (WO2007042656 a WO2007042657). Později byly popsány další polymorfy ivabradin hydrochloridu: forma I (WO2008065681), forma IV (WO2013064307) a formy Z, X a K v WO2011098582. V patentové přihlášce WO2008146308 je popsána amorfní forma.

Ze solí ivabradinu byl popsán oxalát v WO2008/146308 a sulfát v WO2010081342.

Kokrystaly jsou stechiometrické multimomponentní sloučeniny složené ze dvou a více molekulárních nebo iontových sloučenin, které jsou za pokojové teploty v pevném stavu. Farmaceutické kokrystaly se nejčastěji skládají z molekuly aktivní sloučeniny a kokrystalizačního partnera (neaktivní molekuly). Kokrystalizační partner musí splňovat podmínku farmaceutické akceptovatelnosti. Kokrystaly jsou ve farmacii intenzivně studovány, neboť představují další početnou skupinu pevných forem vedle polymorfů, hydrátů, solvátů a solí. Kokrystaly vykazují odlišné fyzikálně-chemické vlastnosti, například rozpustnost nebo rozpouštěcí rychlost související přímo s biodostupností léčivé látky. Kokrystaly ivabradinu, popř. ivabradin hydrochloridu, nebyly dosud v literatuře popsány.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou způsoby přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu a fRý-mandlové kyseliny (IC1RM), jeho charakterizace a příprava farmaceutické kompozice obsahující tento kokrystal. Připravený kokrystal vykazuje vysokou fyzikální stabilitu, a tak se ukazuje vhodnou pevnou formou ivabradin hydrochloridu použitelnou ve farmaceutické kompozici.

Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (Áý-mandlovou kyselinou v molárním poměru 1:1 reprezentovaný chemickým vzorcem II:

o

(TI), přičemž uvedený kokrystal vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 6,9; 11,5; 15,6; 17,0; 17,7; 20,6; 24,2° ± 0,2° 2-theta, při použití záření CuK_a λ = 0,1542 nm, mřížkové parametry a = 0,754 nm, b - 0,863 nm, c = 5,1506 nm, α = β = γ = 90° a v DSC záznamu hlavní onset teploty při 132 °C.

Kokrystal se připravuje smícháním ivabradin hydrochloridu, (%)-mandlové kyseliny a rozpouštědla. Další možností přípravy je mletí ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny.

Dalším provedením vynálezu je polymorfně stálá farmaceutická kompozice obsahující kokrystal ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny.

Dalším provedením vynálezu je také granulát skládající se z kokrystalu ivabradin HCl'a (R)-mandlové kyseliny a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu, přičemž jsou navzájem v těsném kontaktu („intimate contact“).

'z v

Popkobrázkur

Obrázek 1. RTG práškový záznam kokrystalu ICIRM.

Obrázek 2. RTG práškový záznam kokrystalu ICIRM (horní záznam). Difraktogramy výchozí formy ivabradin hydrochloridu (forma II, uprostřed) a kyseliny (%i-mandlové (dole) jsou také uvedeny.

Obrázek 3. ssNMR spektrum kokrystalu ICIRM (DOLE. Srovnání se spektry obou vstupních komponent: nahoře (R) mandlová kyselina, uprostřed forma II ivabradin hydrochlorid.

Obrázek 4. Porovnání teoretického (dole) a experimentálního (horní záznam) RTG práškového záznamu.

Obrázek 5. DSC záznam kokrystalu ICIRM.

Obrázek 6. Ramanovo spektrum kokrystalu ICIRM.

Obrázek 7. Infračervené spektrum kokrystalu ICIRM.

Obrázek 8. DVS křivka kokrystalu ICIRM.

dy W&'.í 'Podrobný popi-V vynálezu

Předmětem vynálezu je nová pevná forma ivabradin hydrochloridu, jeho kokrystalu s (R)-mandlovou kyselinou s fyzikálně-chemickými vlastnostmi vhodnými pro použití ve farmacii.

Vynález popisuje způsoby přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu s ^-mandlovou kyselinou: (i) suspedování směsi ivabradin hydrochloridu a Á-mandlové kyseliny v malém množství rozpouštědla a následné míchání suspenze v třepačce, (ii) hnětení směsi ivabradin hydrochloridu a (Rý-mandlové kyseliny v kulovém mlýnku za přítomnosti několika kapek

Λ rozpouštědla, (iii) pomalé chlazení zahorka nasyceného roztoku obsahujícího ivabradin hydrochlorid a kyselinu /^-mandlovou. Další možností přípravy může být (iv) sprejové sušení roztoku ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny v ethanolu.

Takto připravený kokrystal ivabradin hydrochloridu s (7?>mandlovou kyselinou, který nebyl dosud v literatuře popsán, byl charakterizován následujícími analytickými metodami: RTG prášková difrakce (XRPD), difrakce na monokrystalu (SXRD), Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), Ramanova spektroskopie, IČ spektroskopie, NMR spektroskopie a dynamická sorpce par (DVS).

Krystalová forma kokrystalu IC1RM podle tohoto vynálezu je charakterizována reflexemi V uvedenými v fabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnoty relativní intenzity jsou vyšší než 2 procenta. Charakteristické difrakční píky kokrystalu IC1RM podle tohoto vynálezu jsou: 6,9; 11,5; 15,6; 17,0; 17,7; 20,6; 24,2° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1. Obrázek 2 znázorňuje RTG práškový záznam kokrystalu IC1RM a práškové záznamy komponent, ze kterých byl kokrystal připraven: formu II ivabradin hydrochloridu (prostřední difraktogram) a (Aí-mandlovou kyselinu (spodní difraktogram). Je patrné, že difraktogram kokrystalu se liší od difraktogramů výchozích komponent. Horní difraktogram tak odpovídá zcela nové fázi - kokrystalu. Pevnofázová NMR spektra potvrdila pozorování z RTG práškové difrakce: spektrum kokrystalu se odlišuje od spekter výchozích komponent (Obrázek 3).

Tabulka 1.

Pozice (°2 Theta)	Mezirovinná vzdálenost d (Á) = 0,1 nm	Rel. Intenzita (%)
3,46	25,530	4,6
6,87	12,873	9,9
11,46	7,721	17,8
11,78	7,510	15,3
12,72	6,957	2,9
13,51	6,555	2,2
14,45	6,131	2,3
15,58	5,681	22,2
16,36	5,417	5,1

Pozice (°2 Theta)	Mezirovinná vzdálenost d (Á) = 0,1 nm	Rel. Intenzita (%)
16,98	5,222	84,4
17,72	5,006	100,0
18,63	4,763	20,6
19,34	4,590	5,5
19,63	4,523	5,5
20,58	4,315	35,1
20,81	4,268	10,7
21,18	4,195	4,7
21,48	4,137	5,5
22,20	4,005	15,7
22,98	3,870	18,2
23,40	3,802	15,2
23,63	3,765	17,9
24,21	3,677	48,3
24,63	3,615	11,3
25,78	3,456	14,9
26,04	3,422	7,3
26,56	3,356	11,4
26,96	3,307	5,7
27,38	3,257	5,4
28,29	3,155	4,6
28,68	3,112	3,4
29,95	2,984	4,4
30,39	2,941	2,6
31,28	2,860	4,9
32,42	2,761	2,6
33,31	2,690	5,6
33,88	2,646	2,5
34,83	2,577	2,7
35,37	2,538	2,7

Stechiometrie kokrystalu byla zjištěna NMR spektrokopií. Bylo určenono, že stechiometrický poměr v kokrystalu je 1:1, na jednu molekulu ivabradin hydrochloridu připadá jedna molekula (%)-mandlové kyseliny.

Krystalová struktura kokrystalu IC1RM byla stanovena pomocí rentgenové difrakce na monokrystalu. Použitý čirý bezbarvý krystal byl získán krystalizací chlazením z roztoku ivabradin hydrochlorid a (Áý-mandlové kyseliny v etanolu.

Struktura byla vyřešena přímými metodami (program SIR92) a upřesněna v programu CRYSTALS 14.40b. Všechny nevodíkové atomy byly upřesněny s termálními kmity. Struktura neobsahovala žádné stopy disorderu nebo přítomnosti solventu.

Tabulka 2 shrnuje krystalografická data kokrystalu IC1RM.

Tabulka 2

Systém	Ortorombický
Grupa symetrie	^212121
a (A)	7,5398(2)
b(A)	8,6296(2)
c(Á)	51.5013(13)
a(°)	90
β(°)	90
γ(°)	90
Objem (Á³)	3350,96(15)
Z	4
D vyp. (g/ml)	1,303
Počet reflexí	11567
Počet reflexí s I > 2 σ (I)	5472
R (I > 2 σ (I))	0,0449

Z difrakce na monokrystalu byl získán teoretický práškový záznam, který byl porovnán s experimentálně získaným RTG práškovým záznamem. Bylo dosaženo shody obou záznamů, 5 viz ®brázek 4. í

DSC záznam kokrystalu IC1RM (Qbrázek 5) ukazuje majoritní endotermu s T_onset 131,5 °C (135,4 °C v maximu). Teploty tání vstupních komponent se od teploty tání kokrystalu liší: (7?ý-mandlová kyselina T_onset = 131,8 °C (134,3 °C v maximu), forma II ivabradin hydrochloridu T_onSet = 151,6 °C (157,1 °C v maximu).

Ramanovo spektrum kokrystalu IC1RM je uvedeno na Obrázku 6. Změřené spektrum kokrystalu není pouhým součtem spekter vstupních složek a nejedná se tak o prostou fyzikální směs. Pozorované změny ve spektru kokrystalu lze přisoudit nově vytvořeným interakcím mezi ivabradin hydrochloridem a (7?)-mandlovou kyselinou. Nejvýraznější je posun vibrace karbonylu (7?)-mandlové kyseliny směrem k vyšším hodnotám vlnočtu, karbonylu ivabradin hydrochloridu směrem k nižším hodnotám vlnočtu a změny C-H deformačních vibrací ivabradinu v okolí 1450 cm’¹. Pozorované změny souvisejí se vznikem nové fáze.

f

Infračervené spektrum kokrystalu IC1RM je uvedeno na Qbrázku 7. IČ spektrum kokrystalu také není prostým součtem spekter vstupních složek stejně jako u Ramanova spektra. Jsou pozorovány změny (Áý-mandlové kyseliny: (i) změny v oblasti valenčních vibrací -OH skupin okolo 3000 cm'¹ (ii) změny deformačních vibrací hydroxy skupin v oblasti 1,400 cm'¹ (iii) posun pásu vibrace karbonylu karboxylové skupiny kyseliny mandlové k vyšším vlnočtům a karbonylu ivabradin hydrochloridu k nižším vlnočtům.

Dále se mění intenzita vibrace funkční skupiny N-H⁺ hydrochloridu při 2500 cm¹, což odpovídá nově vzniklé interakci mezi ivabradin hydrochloridem a kyselinou (R)-mandlovou. IC1RM byl dále charakterizován dynamickou soprcí par. Vzorek byl zatížen dvěma cykly 0 90 /0 % relativní vlhkosti (RH). Při 90% RH vzorek zvýšil hmotnost o 1,1% z důvodu sorpce vody. Při následné desorbci byla veškerá nasorbovaná voda ztracena. Celý proces se ukazuje být reverzibilní. První cyklus je identický s druhým cyklem. Kokrystal IC1RM je slabě hygroskopický. ,

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický kompozice obsahující zmíněný kokrystal a alespoň jednu farmaceuticky akceptovatelnou látku. Kompozice může být připravena buď s využitím připraveného kokrystalu běžnými farmaceutickými procesy (suchá granulace, vlhká granulace, přímé tabletování), nebo může kokrystal vznikat in-situ v průběhu procesu přípravy kompozice některým z výše popsaných postupů. V případě in-situ přípravy kokrystalu, je výsledný produkt ve formě granulátu skládajícího se z kokrystalu a alespoň jedné farmaceuticky akceptovatelné látky, které jsou v těsném kontaktu („intimate contact“).

Příklady

Příklad 1

Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (R)-mandlová

3-[3-({[(75)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-177-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) byl vždy navážen v množství 50 mg (0,1 mmol) do HPLC vialky a byl smíchán s ekvimolámím množstvím kyseliny (7?ý-mandlové. Směs byla suspendována v 0,5 ml rozpouštědla. Rozpouštědla byla zvolena ze skupiny C1-C4 alkoholů (přednostně etanol a metanol), esterů (přednostně ethylacetát), ketonů (přednostně aceton), éterů (přednostně dioxan) a dimethylsulfoxid. Vialky byly umístěny do HLC třepačky a třepány při 500 ot/min. při laboratorní teplotě po dobu 3 dnů. Výsledný krystalický produkt byl izolován filtrací, sušen při laboratorní teplotě a dále popsán jako kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (/?)-mandlová. V krystalickém produktu byla detekována příměs výchozí formy II ivabradin hydrochloridu.

Příklad 2

Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (7?)-mandlová 3-[3-({[(7S)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7. yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) v množství 100 mg (0,2 mmol) byl smíchán s 30 mg (0,2 mmol) kyseliny (R)-mandlové. Směs byla umístěna do kulového mlýnku, zakápnuta dvěma kapkami rozpouštědla a byla jemně mleta po dobu 30 minut. Rozpouštědla byla zvolena ze skupiny C1-C4 alkoholů (přednostně etanol a metanol), esterů (přednostně ethylacetát), ketonů (přednostně aceton), éterů (přednostně dioxan) a dimethylsulfoxid. Výsledný produkt byl identifikován jako kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina (R)mandlová. V krystalickém produktu byly detekovány příměsí výchozích složek: formy II ivabradin hydrochloridu a (7?)-mandlové kyseliny.

Příklad 3

Příprava kokrystalu ivabradin hydrochlorid kyselina (7?ý-mandlová 3-[3-({[(75)-3,4-dimethoxybicyklo[4.2.0]okta-l,3,5-trien-7yl]methyl}(methyl)amino)propyl]-7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin-2-on hydrochlorid (ivabradin hydrochlorid) v množství 100 mg (0,2 mmol) byl smíchán s 30 mg ‘ ! e * í > » : » «4 4 * - t >**»»<

(0,2 mmol) kyseliny //(/-mandlové a zahorka rozpuštěn ve 2 ml etanolu. Za pozvolného chlazení roztoku na laboratorní teplotu se během 72 h vyloučil krystalický produkt, kokrystal ivabradin hydrochlorid kyselina //(/-mandlová.

Experimentální část

R TG prášková difrakce

Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru XPERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Kapalinové NMR

Ke zjištění stechiometrie kokrystalu

Instrumentace: Bruker Avance 250 nebo 500 MHZ; rozpouštědlo: DMSO; metoda: 1H NMR spektrum (repetition delay 10s).

Pevnofázové ssNMR

Ke studiu polymorfie

Instrumentace: Bruker Avance 400 MHz WB; metoda: 13C CP/MAS, 4 mm sonda, 13 kHz spinning.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

Záznamy byly měřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 2,7 - 3,9 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen ze stabilizace vzorku po dobu 1 minuty při teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 220 °C s rychlostí 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.

’ « * 3 it - · 1 ϊ í · í

Romanova spektroskopie

Vzorky byly měřeny ve skleněných HPLC vialkách na spektrometru FT-Raman RFS100/S, s germaniovým detektorem (Bruker Optics, Germany), při vlnové délce Nd:YAG laseru 1064 nm, v rozsahu měření od 4000 do -2000 cm-1, se spektrálním rozlišením 4,0 cm-1. Data byla získána při počtu akumulací spektra^- 64’ Ke zpracování spekter byl použit software O MNÍC.

Infračervená spektroskopie

ATR (ZnSe - single reflection) infračervená spektra práškových vzorků byla změřena infračerveným spektrometrem (Nicolet Nexus, Thermo, USA) vybaveným DTGS detektorem KBr, v rozsahu měření 600-4000 cm'¹ a se spektrálním rozlišením 2,0 cm'¹. Data byla získána při počtu akumulací spektra 12. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC 6.2.

Dynamická sorpce par (DVS)

Záznamy dynamické sorpce par (DVS) byly naměřeny na přístroji DVS Advantage 1 od firmy a*

Surface measurement systems. Navážka vzorku do křemenné mističky byla mezi 19*22 mg a teplota v přístroji byla 25,6 °C. Měřící program, který byl použit: vzorek byl zatížen dvěma cykly, které mají průběh od relativní vlhkosti 0^ po 90% (sorpce) a poté od 90^4 do 0% RH (desorpce). Tento průběh byl v druhém cyklu zopakován. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 200 sccm.

Difrakce na monokrystalu

Analýza byla provedena za teploty 120 K za použití difraktometru Xcalibur, Atlas, Gemini ultra se zrcadlovým monochromátorem a CCD detektorem zářením Cu K_a s vlnovou délkou 0,15418 nm. Kolekce a redukce dat byla provedena programem CrysAlisPro, Agilent Technologies, verze 1.171.36.28. Empirická korekce na absorpci byla provedena škálovacím algoritmem SCALE3 ABSPACK.

Claims

Patentové nároky

1. Kokrystal Ivabradin HCI s (///-mandlovou kyselinou v molámím poměru 1:1 reprezentovaný chemickým vzorcem II:

(II).
2. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (/(/-mandlovou kyselinou podle nároku 1 vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 6,9; 11,5; 15,6; 17,0; 17,7; 20,6; 24,2° ± 0,2° 2-theta, při použití záření CuK_aX = 0,1542 nm.
3. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (///-mandlovou kyselinou podle nároku 1 vykazuje následující mřížkové parametry a = 0,754 nm, b = 0,863 nm, c = 51,50 nm, α = β = γ = 90°.
4. Kokrystal ivabradin hydrochloridu s (R)-mandlovou kyselinou podle nároku 1 ; ý'' ;: AA Ao.

vykazuje, v DSC záznamu hlavnítonset teploty okolo-132 °C.
5. Způsob přípravy kokrystalu ivabradin hydrochloridu s (/(/-mandlovou kyselinou AO . . 'A·'- definovaný, v nárocích 1 až 3_; vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání ivabradin HC1, (/(/-mandlové kyseliny a rozpouštědla nebo mletí ivabradin hydrochloridu a (R)- mandlové kyseliny za přítomnosti rozpouštědla.
6. Polymorfně stálá farmaceutická kompozice,,vyznačující se tím, že obsahuje kokrystal ivabradin HC1 a (///-mandlové kyseliny definovaný v nárocích 1 až 3.
7. Granulát pro výrobu tablet, vyznačující se tím, že se skládá z kokrystalu ivabradin HCIs (///-mandlovou kyselinou definovaného v nárocích 1 až 3 a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného excipientu.