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KR20070018105A - 항무스카린제 및 베타-아드레날린 작용제를 포함하는조합물 - Google Patents

항무스카린제 및 베타-아드레날린 작용제를 포함하는조합물 Download PDF

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KR20070018105A
KR20070018105A KR1020067025298A KR20067025298A KR20070018105A KR 20070018105 A KR20070018105 A KR 20070018105A KR 1020067025298 A KR1020067025298 A KR 1020067025298A KR 20067025298 A KR20067025298 A KR 20067025298A KR 20070018105 A KR20070018105 A KR 20070018105A
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KR
South Korea
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combination
antagonist
muscarinic receptor
hydroxy
ylacetoxy
Prior art date
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KR1020067025298A
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English (en)
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KR101174677B1 (ko
Inventor
에스카르도 조르디 그라스
칼보 제서스 레나스
해미쉬 라이더
디아쯔 피오 오르비쯔
Original Assignee
라보라토리오스 알미랄, 에스. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34956036&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070018105(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 라보라토리오스 알미랄, 에스. 에이. filed Critical 라보라토리오스 알미랄, 에스. 에이.
Publication of KR20070018105A publication Critical patent/KR20070018105A/ko
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Abstract

(a)β2-작용제 및 (b) 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인 음이온 X를 갖는 염의 형태로, 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인인 M3 무스카린 리셉터의 길항제를 포함하는 조합물.
β2-작용제, 음이온, M3 무스카린 리셉터, 항무스카린제, 길항제, 포르모테롤 푸마레이트, 살메테롤 지나포에이트.

Description

항무스카린제 및 베타-아드레날린 작용제를 포함하는 조합물{COMBINATIONS COMPRISING ANTIMUSCARINIC AGENTS AND BETA-ADRENERGIC AGONISTS}
본 출원은 참고문헌으로 포함되는 2004년 5월 31일 출원한 스페인 특허 출원 번호 P200401312로부터 우선권을 주장한다.
본 발명은 특정 항무스카린제와 β-아드레날린 작용제와의 새로운 조합 및 호흡 장애에서의 그들의 사용에 관한 것이다.
β-아드레날린 작용제, 특히 β2-아드레날린 작용제와 항무스카린제, 특히 M3 무스카린 리셉터의 길항제는 천식 또는 만성 폐쇄 폐 질환(COPD)과 같은 호흡 장애의 치료에 유용한 약물의 두 부류이다.
두 부류의 약물 모두 조합하여 사용될 수 있다는 것이 알려져있다. 국제 특허 출원 W00238154 및 W003000241은 그러한 조합의 일부 예를 기술한다.
활성 성분이 다른 생리학적 경로를 통해 작동하는 약물의 조합은 치료에 유용한 것으로 알려져있다. 자주, 조합이 더낮은 농도의 각각의 활성 성분을 사용하여 치료에 유용한 효과를 달성할 수 있기 때문에 치료 이점은 발생한다. 이는 약의 부작용을 최소화시킬 수 있다. 따라서, 각각의 활성 성분이 표적 질병 세포 이외의 세포에서는 준임상적인 농도로 존재하도록 조합이 조제될 수 있다. 조합은 그럼에도 불구하고 두 성분 모두에 반응하는 표적 세포에서 치료에 효과적이다.
상기 논의에도 불구하고, 호흡 장애를 치료하기 위해 조합하여 사용되는 공지된 M3 무스카린 리셉터의 길항제와 β-아드레날린 작용제의 조합은 심장에서 원치않는 영향을 가지는 것으로 알려져있다. 심장 세포는 기도에서의 세포와 동일한 식으로, 공지된 M3 길항제와 β-아드레날린 작용제 둘다에 민감한 것으로 보인다. 심장 부작용은 두 부류의 약물을 조합하여 사용할때 더욱 현저하고 자주 일어나는 것처럼 보인다. 따라서, 공지된 항무스카린제와 β-아드레날린 작용제의 조합의 사용은 바람직하지 않은 심장 부작용 예를 들어, 빠른맥, 두근거림, 앙기나-유사 호소증상 및 부정맥을 수반하고, 따라서 특히 잠재적인 심장 상태를 갖는 환자에서, 조합의 치료 가치를 제한한다.
놀랍게도, 이제 특정 특이적 M3 무스카린 리셉터의 길항제(나중에 본 발명의 M3 길항제로 불림)와 β-아드레날린 작용제의 조합이 당업계에 제안된 조합보다, 빠른맥과 같은 심장 부작용을 상당히 덜 생성하면서, 여전히 기도에서 강한 활성을 유지한다는 것을 발견하였다.
본 발명은 따라서 (a) β2-작용제 및 (b) 선택적으로 그들의 라세미화합물, 그들의 거울상체, 그들의 부분입체 이성질체 및 그것의 혼합물의 형태로, 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제를 포함하는 조합물을 제공한다.
Figure 112006089186710-PCT00001
상기식에서:
B는 페닐 고리, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 원 헤테로방향족 기 또는 나프탈레닐, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈레닐, 벤조[1,3] 디옥솔릴 또는 비페닐 기이고;
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자, 또는 하이드록시 기, 또는 페닐, -OR4, -SR4, -NR4R5,-NHCOR4,-CONR4R5,-CN, -N02, -COOR4 또는 -CF3 기, 또는 예를 들어, 하이드록시 또는 알콕시 기로 선택적으로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지 저급 알킬 기를 나타내고, 이때 R4와 R5 각각은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지 저급 알킬 기를 나타내거나 또는 함께 지환식 고리를 나타내거나; 또는 R1과 R2 는 함께 방향족, 지환식 또는 헤테로환 고리를 형성하고,
n은 0 내지 4의 정수이고 ;
A는 -CH2-,-CH=CR6-,-CR6=CH-, -CR6R7-,-CO-, -O-,-S-, -S(O)-, -S02- 또는 -NR6- 기를 나타내고, 이때 R6 과 R7는 각각 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지 저급 알킬 기를 나타내거나 또는 R6 과 R7는 함께 지환식 고리를 형성하고;
m은 0 내지 8의 정수이고 단, m = 0, A가 -CH2-이 아닐때;
p은 1 내지 2의 정수이고 아조니아2환식(비시클릭) 고리에서의 치환은 비대칭 탄소의 모든 가능한 구성을 포함하여 2,3 또는 4 위치가 될 수 있고;
D는 화학식 i) 또는 ii)의 기를 나타내고:
Figure 112006089186710-PCT00002
상기식에서 R10은 수소 원자, 하이드록시 또는 메틸 기 또는 -CH20H 기를 나타내고;
R8은
Figure 112006089186710-PCT00003
를 나타내고
R9은 1 내지 7 탄소 원자의 알킬 기, 2 내지 7 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기, 2 내지 7 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기, 3 내지 7 탄소 원자의 시클로알킬 기, 또는 다음으로부터 선택된 기를 나타낸다:
Figure 112006089186710-PCT00004
상기식에서 R11은 수소 또는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지 치환 또는 미치환 저급 알킬 기, 하이드록시 기, 알콕시 기, 니트로 기, 시아노 기,-CO2R12, -NR12R13 를 나타내고 여기에서 R12와 R13 는 동일하거나 다르고 수소 및 직쇄 또는 분지 저급 알킬 기로부터 선택되고
Q 는 단일 결합,-CH2-, -CH2-CH2-, -0-, -0-CH2-, -S-,-S-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고;
X는 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온을 나타낸다.
하나 이상의 비대칭 탄소를 가질 수 있는, 상술한 화학식 (I)에 의해 나타낸 본 발명의 화합물은 모든 가능한 입체이성체를 포함한다. 단일 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 알킬 기는 전형적으로 저급 알킬 기이다. 저급 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자를 함유한다. 특히 그러한 알킬 기는 메틸, 에틸, i-프로필을 포함하는 프로필 , 또는 n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 기를 포함하는 부틸로 대표 되는 것이 바람직하다. 본원에서 언급된 바와 같은 1 내지 7 탄소 원자 함유 알킬 기는 상술한 바와 같은 C1 -4 알킬 기 또는 직쇄 또는 분지 펜틸, 헥실 또는 헵틸 기가 될 수 있다.
본원에서 언급한 2 내지 7 탄소 원자를 갖는 알케닐 기는 에테닐, 또는 직쇄 또는 분지 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 또는 헵테닐과 같은 직쇄 또는 분지 기이다. 이중 결합은 종말 결합에서와 같이, 알케닐 기에서의 어떠한 위치가 될 수 있다.
본원에서 언급한 2 내지 7 탄소 원자를 갖는 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐 또는 직쇄 또는 분지 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 또는 헵티닐와 같은 직쇄 또는 분지 기이다. 3중결합은 종말 결합에서와 같은 알키닐 기에서의 어떠한 위치가 될 수 있다.
본원에서 언급된 알콕시 기는 전형적으로 저급 알콕시 기로서, 1 내지 6 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4 탄소 원자를 함유하는 기이고, 탄화수소 사슬은 분지 또는 직쇄이다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
본원에서 언급된 지환식 기 또는 고리는, 달리 명시하지 않으면, 전형적으로 3 내지 8 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6 탄소 원자를 함유한다. 3 내지 6 탄소 원자의 지환식 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에서 언급한 바와 같은 방향족 고리는 전형적으로 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10 탄소 원자를 함유한다. 방향족 기의 예는 시클로펜타디에닐, 페닐 및 나프탈레닐을 포함한다.
본원에서 언급된 헤테로환 또는 헤테로방향족 기는 전형적으로 N, S 및 O중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 5,6 또는 7 원 기와 같은 5 내지 10원 기이다. 전형적으로, 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자, 바람직하게는 1 또는 2 헤테로원자가 존재한다. 헤테로환 또는 헤테로방향족 기는 적어도 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하는, 단일 고리 또는 2이상의 접합 고리가 될 수 있다. 헤테로환 기의 예는 피페리딜, 피롤리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴 및 티에닐을 포함한다. 헤테로방향족 기의 예는 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 트리아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 전형적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자를 포함한다.
1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온의 예는 염산, 브롬화수 소산, 황산, 인산과 같은 무기 산 또는 메탄술폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 유기산으로부터 유도된 음이온이다. 더욱이, 앞서 언급한 산의 혼합물이 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 M3 길항제는 선택적으로 그들의 라세미화합물, 그들의 거울상체, 그들의 부분입체 이성질체 및 그것의 혼합물의 형태인, 화학식 I을 갖는 것들이다
Figure 112006089186710-PCT00005
상기식에서:
·B는 페닐 고리, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 C4 내지 C8 헤테로방향족 기 또는 나프탈레닐, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈레닐 또는 비페닐 기이고;
·R1,R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자, 또는 하이드록시 기, 또는 페닐, -OR4, -SR4, -NR4R5,-NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -N02,-COOR4 또는 -CF3 기, 또는 예를 들어, 하이드록시 또는 알콕시 기로 선택적으로 치환될 수 있는, 직쇄 또는 분지 저급 알킬 기를 나타내고, 이때 R4 와 R5 각각은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지 저급 알킬 기를 나타내거나 또는 함께 지환식 고리를 형 성하고 ; 또는 R1과 R2는 함께 방향족, 지환식 또는 헤테로환 고리를 형성하고,
·n은 0 내지 4의 정수이고;
·A는 -CH2-,-CH=CR6-, -CR6=CH-,-CR6R7-,-CO-, -O-,-S-, -S(O)-, -S02- 또는 -NR6- 기를 나타내고, 이때 R6과 R7 각각은 독립적으로 수소 원자, 직쇄 또는 분지 저급 알킬 기를 나타내거나 또는 R6과 R7 은 함께 지환식 고리를 형성하고;
·m은 0 내지 8의 정수이고 단, m = 0, A가 -CH2-가 아닐때;
·p은 1 내지 2의 정수이고 아조니아2환식 고리에서의 치환은 비대칭 탄소의 모든 가능한 구성을 포함하여 2,3 또는 4 위치가 될 수 있고;
·D는 화학식 i) 또는 ii)의 기를 나타내고:
Figure 112006089186710-PCT00006
상기식에서 R10은 수소 원자, 하이드록시 또는 메틸 기를 나타내고; R8과 R9 각각은 독립적으로 다음을 나타내고
Figure 112006089186710-PCT00007
상기식에서 R11은 수소 또는 할로겐 원자 또는 직쇄 또는 분지 저급 알킬 기를 나타내고 Q는 단일 결합,-CH2-, -CH2-CH2-, -0-,-O-CH2-, -S-, -S-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고;
·X 는 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온을 나타낸다.
(a) β2-작용제 및 (b) 선택적으로 그들의 라세미화합물, 그들의 거울상체, 그들의 부분입체 이성질체 및 그것의 혼합물의 형태인, 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제를 포함하는 조합물은 본 발명의 바람직한 구체예이다.
Figure 112006089186710-PCT00008
상기식에서:
B는 페닐 기를 나타내고;
R1, R2 및 R3 은 수소 원자를 나타내고
m은 1 내지 3의 정수이고;
n은 0이고;
A는 -0-와 -CH2-로부터 선택된 기이고;
p은 1 내지 2의 정수이고; 아조니아2환식 고리에서의 치환은 비대칭 탄소의 모든 가능한 구성을 포함하는 2,3 또는 4 위치에 있을 수 있고 ;
-OC(O)D는 2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시, 9H-크산텐-9카르보닐옥시 및 (2S)-2-시클로펜틸-2-하이드록시-2-티엔-2-일아세톡시로부터 선택되고;
X는 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온을 나타낸다.
하나 이상의 비대칭 탄소를 가질 수 있는 상술한 화학식 (I)으로 표시되는 본 발명의 M3 길항제는 모든 가능한 입체이성체를 포함한다. 단일 이성질체 및 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위내에 있다.
에스테르 기,-OC(O)D가 3 위치에서 4차 질소 원자를 포함하는 고리에 부착되는 M3 길항제가 특히 바람직하다.
기술된 M3 길항제는 선택적으로 그들의 순수한 거울상체, 그것의 혼합물 또는 그들의 라세미화합물의 형태로 사용될 수 있다. 전형적으로 -OC(O)D 기를 운반하는 탄소 원자는 (R) 구성을 가진다.
3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드, (3R)-1-페네틸-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드 및 (3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-하이드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드 중 하나가 본 발명의 M3 길항제로서 사용되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 따라서 (a) β2-작용제 및 (b) 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인, 음이온 X 를 갖는 염의 형태로, 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인인 M3 무스카린 리셉터의 길항제를 포함하는 조합물을 제공한다. 전형적으로 M3 무스카린 리셉터의 길항제는 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥테인 브로마이드이다.
전형적으로 조성물은 단일 제약 조성물의 일부를 형성하는 활성 성분 (a) 및 (b)을 함유한다.
의심을 피하기 위해, 위에서 도시된 화학식과 용어 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인은 해리된, 부분적으로 해리된 또는 해리되지 않은 형태의 예를 들어 수성 용액의 염을 포함하는 의도이다. 화합물의 다른 염은 용매화합물의 형태, 즉, 수화물이 형태로 존재할 수 있고 이들 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 또한 있다. 더욱이 화합물의 다른 염 및 용매화합물은 본 발명의 범위내에 비정질 형태 또는 다른 다형체의 형태로 존재할 수 있다.
(a) β2-작용제 및 (b) 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 및 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인, 음이온 X를 갖는 염의 형태로 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥테인(특히 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인 길항제를 포함하는 제품이 또한 제공되고, 사람 또는 동물 환자의 치료에 동시에, 개별적으로 또 는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제이다. 전형적으로 제품은 사람 또는 동물 환자에서 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료에서 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용을 위한다.
본 발명은 더 나아가 사람 또는 동물 환자에서 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료에서 동시에, 공동작용으로, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, (a) β2-작용제 및 (b) 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 및 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인, 음이온 X를 갖는 염의 형태인 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인(특히3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인, M3 무스카린 리셉터의 길항제의 사용을 제공한다.
사람 또는 동물 환자에서 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료를 위한 (a) β2-작용제와 조합하여 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, (b) 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 및 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인 음이온 X를 갖는 염의 형태로 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인(특히3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드) M3 무스카린 리셉터의 길항제의 사용이 또한 제공된다.
(b) 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 및 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인, 음이온 X를 갖는 염의 형태의 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥테인(특히 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인 M3 무스카린 리셉터의 길항제와 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적인 공동-투여에 의해, 사람 또는 동물 환자에서 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 (a) β2-작용제의 사용이 또한 제공된다.
본 발명은 또한 (a) β2-작용제와 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적인 공동-투여함으로써 사람 또는 동물 환자에서 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, (b) 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 및 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인, 음이온 X를 갖는 염의 형태인, 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥테인(특히 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인 M3 무스카린 리셉터의 길항제의 사용을 제공한다.
본 발명은 더 나아가 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환으로 고통받거나 걸리기 쉬운 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법을 제공하고 방법은 동시에, 공동작용으로, 개별적으로 또는 순차적으로 상기 환자에게 유효량의 (b) 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 및 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인, 음이온 X를 갖는 염의 형태로 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일 아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인(특히 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인, M3 무스카린 리셉터의 길항제와 (a) β2-작용제를 투여하는 것을 포함한다.
전형적으로 상기 호흡기 질환은 천식, 급성 또는 만성 기관지염, (폐)기종, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 기관지 과민증 또는 비염, 특히 천식 또는 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD)이다.
전형적으로 상기 사람 또는 동물 환자는 선재하고 있던 심장 상태 또는 빠른맥에 의해 악화될 상태로 고통받고 있고, 예를 들어 선재하고 있던 심장 부정맥, 저혈압 또는 고혈압, 앙기나 또는 앙기나-유사 호소증상, 심근경색증의 이력, 관상동맥 질환을 갖는 환자 또는 중장년층 환자이다.
또한 (c) 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 연합하여, (a) β2-작용제; 및 (b) 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 및 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인, 음이온 X를 갖는 염의 형태로, 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인(특히 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인 M3 무스카린 리셉터의 길항제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환으로 고통받거나 걸리기 쉬운 사람 또는 동물 환자의 치료를 위한 (a) β2-작용제와 조합하여 동시에, 공동 작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 지시사항과 함께, (b) 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인 음이온 X를 갖는 염의 형태인 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥테인(특히 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인 M3 무스카린 리셉터의 길항제를 포함하는 일부의 키트를 제공한다.
(b) 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인, 음이온 X를 갖는 염의 형태인 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥테인(특히 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인 M3 무스카린 리셉터의 길항제와, M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료에 사용하기 위해 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 (a) β2-작용제를 포함하는 패키지를 더욱 제공한다.
상술된 바와 같은 조합물, 제품, 일부의 키트 또는 패키지가 더욱 제공되고 이때 그러한 조합물, 제품, 일부의 키트 또는 패키지는 동시에, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 다음: (a) PDE IV 저해제, (b)코르티오코스테로이드, (c) 류코트리엔 D4 길항제, (d) egfr-키나아제의 저해제, (e) p38 키나아제 저해제 및 (f) NK1 리셉터 작용제로부터 선택된 또다른 활성 화합물(c)을 더욱 포함한다. 전 형적으로 추가의 활성 화합물 (c)는 (a) PDE IV 저해제 및 (b)코르티오코스테로이드로 구성되는 군으로부터 선택된다.
조합물, 제품, 일부의 키트 또는 패키지가 (b) 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인 음이온 X를 갖는 염의 형태인 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인(특히 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인 M3 무스카린 리셉터의 길항제와, 단독의 활성 화합물로서 (a) β2-작용제를 포함하는 것이 본 발명의 구체예이다.
또한 사람 또는 동물 환자에서 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료에서 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 의약의 제조를 위해, 어떠한 다른 활성 화합물 없이 b) 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인 음이온 X를 갖는 염의 형태의 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥테인(특히 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인 M3 무스카린 리셉터의 길항제 및 (a) β2-작용제의 사용은 본 발명의 구체예이다.
본 발명의 조합에서 사용될 바람직한 β2-작용제는 선택적으로 그들의 라세미화합물, 그들의 거울상체, 그들의 부분입체 이성질체, 및 그것의 혼합물, 및 선택적으로 그들의 약리학적으로-융화성 산 부가 염의 형태로: 아르포르모테롤, 밤부 테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 도펙사민, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테네롤, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리토드린, 리모테롤, 살부타몰, 살메파몰, 살메테롤, 시베나뎃, 소테네롯, 술폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 툴로부테롤, GSK-597901, GSK-159797, GSK- 678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, (-)-2-[7(S)-[2(R)-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)에틸아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸옥시]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 모노수화물, 카르모테롤, QAB-149 및 5-[2-(5,6-디에틸린단-2-일아미노)-l-하이드록시에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]술포닐} 에틸]아미노}에틸]-2(3H)- 벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤지미다졸릴)-2- 메틸-2-부틸아미노] 에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤지미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일] -2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1 -하이드록시-2- 아이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5- 트리플루오로메틸페닐) -2- tert-부틸아미노)에탄올 및 1-(4-에톡시카르보닐아미노- 3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(tert-부틸아미노)에탄올이다.
본 발명의 조합에서 사용될 바람직한 β2-작용제는 선택적으로 그들의 라세미화합물, 그들의 거울상체, 그들의 부분입체 이성질체, 및 그것의 혼합물, 및 선택적으로 그들의 약리학적으로-융화성 산 부가 염의 형태로: 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 도펙사민, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, (R,R)-포르모테롤, 레프로테롤, 리토드린, 리모테롤, 살부타몰, 살메테롤, 시베나뎃, 술폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 툴로부테롤, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 및 QAB-149 이다.
본 발명의 M3 길항제가 오랜 작용의 지속기간을 가지기 때문에, 그들이 오래 작용하는 β2-작용제(또한 LABA으로 알려짐)와 조합되는 것이 바람직하다. 조합된 약물은 따라서 하루에 한번 투여될 수 있다.
특히 바람직한 LABA는 선택적으로 그들의 라세미화합물, 그들의 거울상체, 그들의 부분입체 이성질체, 및 그것의 혼합물, 및 선택적으로 그들의 약리학적으로-융화성 산 부가 염의 형태로 포르모테롤, 살메테롤 및 GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 및 QAB-149 이다. 살메테롤, 포르모테롤 및 QAB-149가 보다 바람직하다. 살메테롤과 포르모테롤, 특히 살메테롤 지나포에이트 및 포르모테롤 푸마레이트가 좀더 바람직하다.
β2-작용제의 산 부가 염의 형성에 적합한 산의 예를 나타내는데 다음이 고려될 수 있다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메테인술폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 말레산 및 트리플루오로아세트산. 더나아가, 위에서 언급한 산의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 특히 모노 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인 음이온 X를 갖는 염의 형태의, 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인(특히3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥테인 브로마이드)인, M3 무스카린 리셉터의 길항제와, 포르모테롤, 살메테롤, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 및 QAB-149로부터 선택된 LABA와의 조합이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예는 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인, 음이온 X를 갖는 염의 형태의 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인(특히3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인 M3 무스카린 리셉터의 길항제와, 포르모테롤, 살메테롤, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 및 QAB-149로부터 선택된 LABA와의 조합이다.
본 발명의 또다른 구체예는 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드, (3R)-1-페네틸- 3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드, 및 (3R)-3-[(2S)-2-시클로펜틸-2-하이드록시-2-티엔-2-일아세톡시]-1-(2-페녹시에틸)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드로 구성되는 군으로부터 선택된 M3 길항제와, 포르모테롤, 살메테롤, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 및 QAB-149로부터 선택된 LABA와의 조합이다.
본 발명의 한 구체예에 따르면 M3 무스카린 리셉터의 길항제는 화학식 (I)의 화합물 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인 음이온 X를 갖는 염의 형태의 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인(특히 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)이고, β2-작용제는 포르모테롤, 특히 포르모테롤 푸마레이트이다.
본 발명의 또다른 구체예에 따르면 M3 무스카린 리셉터의 길항제는 화학식 (I)의 화합물 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인, 음이온X를 갖는 염의 형태인 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인(특히 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)이고, β2-작용제는 살메테롤, 특히 살메테롤 지나포에이트이다.
본 발명의 조합은 PDE4 저해제, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드, 류코트리엔 D4 저해제, egfr-키나아제의 저해제, p38 키나아제 저해제 및/또는 NK1-리셉터 길항제와 같은, 호흡 장애의 치료에 유용한 것으로 알려진 하나 이상의 추가 활성 물질을 선택적으로 포함할 수 있다.
M3-길항제 및 β2-작용제와 조합될 수 있는 적절한 PDE4 저해제의 예는 덴부필라인, 롤리프람, 시팜필라인, 아로필라인, 필라미나스트, 피클라밀라스트, 메소프람, 드로타베린 하이드로클로라이드, 리리밀라스트, 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산, (R)-(+) -4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-하이드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드, 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐) -8-메톡시퀴놀린-5-카르복사미드, N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라하이드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복사미드,3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-아이소프로필-3H-푸린 하이드로클로라이드, 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(하이드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루로로메톡시페닐) 시클로헥산1-온, 시스[4-시아노-4-(3시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐) 시클로헥산-1-올, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45) : Abst 2557) 및 PCT 특허 출원 번호 W003/097613 및 PCT/EP03/14722과 스페인 특허 출원 번호 P200302613에서 청구된 화합물이다.
M3-길항제 및 β2-작용제와 조합될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드의 예는 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프 로피오네이트, 하이드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론아세포네이트; 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레데인, 하이드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모메타손 후로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발러레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 하이드로코르티손 프로부테이트이다.
M3 길항제 및 β2-작용제와 조합될 수 있는 적절한 LTD4 길항제의 예는 토멜루카스트,이부딜라스트, 포빌루카스트, 프란루카스트 수화물, 자피를루카스트, 리토루카스트, 버루카스트, 술루카스트, 시날루카스트, 이랄루카스트 나트륨, 몬텔루카스트 나트륨, 4-[4-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필술포닐]페닐]-4-옥소부티르산, [[5-[[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로필]티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]아세트산, 9-[(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)메틸]-3-(H-테트라졸-5-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 5- [3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-8-(N,N-디메틸카바모일)-4,6-디티아옥탄산 나트륨 염; 3-[1-[3-[2-(7- 클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-1-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프 로필술파닐] 메틸술파닐]프로피온산 나트륨 염, 6-(2-시클로헥실에틸)-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-9(1H)-온, 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페닐티오)프로폭시]-2-프로필페녹시] 부티르산,(R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-[N-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸)카바모일]인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐술포닐)벤자미드, (R)-3-[2-메톡시-4-[N-(2-메틸페닐술포닐)카바모일]벤질]-1-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부틸) 인돌e-5-카르복사미드, (+)-4(S)-(4-카르복시페닐티오)-7-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]-5(Z)-헵텐산 및 PCT 특허 출원 번호 PCT/EP03/12581에서 청구된 화합물이다.
M3 길항제 및 β2-작용제와 조합될 수 있는 egfr-키나아제의 적절한 저해제의 예는 팔리페르민, 세툭시마브, 게피티니브, 레피페르민, 얼로티니브 하이드로클로라이드, 카네르티니브 디하이드로클로라이드, 라파티니브, 및 N-[4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시퀴놀린-6-일]-4-(디메틸아미노)-2(E)-부테나미드이다.
M3 길항제 및 β2-작용제와 조합될 수 있는 적절한 p38 키나아제 저해제의 예는 클로르메티아졸 에디실레이트, 도라마피모드, 5-(2,6-디클로로페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐술파닐)-6H-피리미도[3,4-b]피리다진-6-온, 4-아세트아미도-N-(tert-부틸)벤자미드, (Clin Pharmacol Ther 2004, 75 (2): AbstPII-7에 기술된) SCIO-469 및 Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4) : Abst 882에 기술된 VX-702 이다.
M3 길항제 및 β2-작용제와 조합될 수 있는 적절한 NK1-리셉터 길항제의 예 는 놀피탄튬 베실레이트, 다피탄트, 라네피탄트, 보포피탄트 하이드로클로라이드, 아프레피탄트, 에즐로피탄트, N-[3-(2-펜틸페닐)프로피오닐]- 트레오닐-N-메틸-2,3-데하이드로티로실-류실-D-페닐알라닐-알로-트레오닐-아스파라기닐-세린C-1.7-0-3.1 락톤, 1-메틸인돌-3-일카르보닐-[4(R)-하이드록시]-L-프롤릴-[3-(2-나프틸)]-L-알라닌 N-벤질-N-메틸아미드, (+)-(2S,3S)-3-[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)벤질아미노]-2-페닐피페리딘, (2R,4S)-N-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)피페리딘-4-일] 퀴놀린-4-카르복사미드, 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3(S)-(4-플루오로페닐)모르폴린-4-일메틸]-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-포스핀산 비스(N-메틸-D-글루카민) 염; [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시]-3(S)-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐메틸]-2,5-디하이드로-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]포스폰산 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 (1:2) 염, 1'-[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸]스피로[벤조[c]티오펜-1(3H)-4'-피페리딘] 2 (S)-옥사이드 및 Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45) : Abst P2664에서 기술된 화합물 CS-003이다.
본 발명의 조합이 M3 무스카린 리셉터의 동시에, 동시에 일어나는 또는 순차적인 길항작용과 β-아드레날린 리셉터, 특히 β2-아드레날린 리셉터의 자극에 의한 개선에 민감한 어떠한 장애의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 출원은 이들 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 조합의 사용은 물론이고, 이들 장애의 치료 방법을 포함한다.
기도확장제의 사용이 유익한 효과를 갖는 것으로 기대되는 장애의 바람직한 예는 호흡기 질환, 예를 들어 천식, 급성 또는 만성 기관지염, (폐)기종, 또는 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD)이다.
조합에서 활성 화합물, 즉, 본 발명의 M3 길항제, β2-작용제 및 어떠한 다른 선택 활성 화합물이 동일한 또는 다른 경로에 의해 개별적, 동시에, 동시에 일어나는 또는 순차적인 투여를 의도한 동일한 제약 조성물 또는 다른 조성물에서 함께 투여될 수 있다.
한 구체예에서 본 발명은 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료를 위한 β2-아드레날린 작용제와 조합하여 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적인 사용을 한 지시사항과 함께 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제를 포함하는 일부의 키트를 제공한다.
바람직한 구체예에서 본 발명은 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료를 위한 β2-작용제와 조합하여 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 지시사항과 함께, 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온 인 음이온 X를 갖는 염의 형태로, 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인(특히3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인, M3 무스카린 리셉터의 길항제를 포함하는 일부의 키트를 제공한다.
또다른 구체예에서 본 발명은 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료에서 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위해 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 및 β2-아드레날린 작용제를 포함하는 패키지를 제공한다.
또다른 구체예에서 본 발명은 화학식 (I)의 M3 무스카린 리셉터의 길항제 특히 1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인 음이온 X를 갖는 염의 형태의 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인(특히 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드)인, M3 무스카린 리셉터의 길항제와, M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료에서 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 β2-작용제를 포함하는 패키지로 구성된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 조합에서의 활성 화합물은 통상적인 송달 디바이스를 통한 흡입에 의해 투여되고, 이때 그들은 동일한 또는 다른 제약 조성물로 조제될 수 있다.
가장 바람직한 구체예에서 본 발명의 M3 길항제 및 β2-작용제는 둘다 동일한 제약 조성물에 존재하고 통상적인 송달 디바이스를 통한 흡입에 의해 투여된다.
한 양태에서 본 발명은 활성 성분 (a) 및 (b)가 단일 제약 조성물의 일부를 형성하는 것을 특징으로 하는 본원에서 정의된 바와 같은 조합을 제공한다.
또다른 양태에서 본 발명은 M3 무스카린 리셉터의 길항제, β2-작용제 및 선택적으로 다른 첨가제 및/또는 담체를 혼합하고 원래 알려진 방법에 의해 가공된다는 점을 특징으로 하는 본원에서 정의된 바와 같은 제약 조성물의 제조를 위한 과 정을 제공한다.
조합에서의 활성 화합물, 즉, 본 발명의 M3 길항제, β2-작용제 및 어떠한 다른 선택 활성 화합물은 치료될 장애의 성질에 의존하여 어떠한 적절한 경로에 의해 예를 들어, 경구로 (시럽, 정제, 캡슐, 로젠지, 제어-방출 제제, 신속-용해 제제, 로젠지, 등으로서) ; 국소적으로 (크림, 연고, 로션, 코 스프레이 또는 에어로졸, 등으로서) ; 주사에 의해 (피하, 진피내, 근육내, 정맥내, 등) 또는 흡입 (건조 분말, 용액, 분산액, 등으로서)에 의해 투여될 수 있다.
제약 제형은 편리하게는 단위 투약 형태로 제시될 수 있고 제약학 업계에서 잘 알려진 방법 중 어떤 것에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분(들)을 담체와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형은 균일하게 직접적으로 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 둘다와 연합하도록 가져가고 그후, 만일 필요하다면, 제품을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 제형은 각각 미리정해진 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 캐셰이 또는 정제와 같은 분리된 단위로서; 분말 또는 미립자와 같은; 수성 액체 또는 비-수성 액체중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 오일-인-워터 액체 에멀젼 또는 워터-인-오일 액체 에멀젼으로서 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 큰 환약, 연약 또는 페이스트로서 제시될 수 있다.
시럽 제형은 일반적으로 향미료, 감미료 및/또는 착색제와 함께 땅콩유 및 올리브유, 글리세린 또는 물과 같은 액체 담체 예를 들어, 에탄올, 천연, 합성 또는 반합성 오일 중의 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액으로 구성될 것이다.
조성물이 정제의 형태일때, 고체 제형을 제조하는데 일상적으로 사용된 어떠한 제약 담체의 형태가 사용될 수 있다. 그러한 담체의 예는 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산와 같은 스테아레이트, 활석, 젤라틴, 아카시아, 녹말, 락토오스 및 수크로스를 포함한다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압착 또는 몰딩함으로써 만들어질 수 있다. 압착 정제는 적절한 기계에서 활성 성분을 선택적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 윤활, 표면 활성 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 미립자와 같은 자유-유동 형태로 압착함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화되고 선택적으로 건조되고 체질된 활성 화합물을 포함하는 분말화 블렌드의 혼합물을 적절한 기계에서 몰딩함으로써 만들어질 수 있다. 정제는 는 선택적으로 코팅되거나 또는 점수매기고 그 안의 활성 성분의 변형된 (즉, 느린 또는 제어) 방출을 제공하도록 조제될 수 있다.
조성물이 캡슐의 형태일 때, 어떠한 일상적인 캡슐화는 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에 앞서언급한 담체를 사용하는 것은 적절하다. 조성물이 연질 젤라틴 캡슐일때, 일상적으로 분산액 또는 현탁액을 제조하기 위해 사용된 어떠한 제약 담체의 형태 예를 들어 수성 고무, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있고 연질 젤라틴 캡슐에 혼입된다.
흡입에 의해 폐로 국소 송달하기 위한 건조 분말 조성물은 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한, 예를 들어, 다른 주요 포장 시스템 (예를 들어 라미네이트 알루미늄 호일의 예를 들어 젤라틴 또는 발포제의 캡슐 및 카트리지와 같은)으로 제시될 수 있다.
제형의 포장은 단위 투약 또는 다중-투약 송달을 위해 적절할 수 있다. 다중-투약 송달의 경우에, 제형은 미리계량되거나 또는 사용중에 계량될 수 있다. 건조 분말 흡입기는 따라서 3 그룹으로 분류된다: (a) 단일 투약, (b) 다중 단위 투약 및 (c) 다중 투약 디바이스.
제형은 일반적으로 본 발명의 화합물의 흡입을 위한 분말 믹스 및 락토오스 또는 녹말과 같은 적절한 분말 베이스 (담체 물질)를 함유한다. 락토오스의 사용이 바람직하다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 2 μg 내지 400 μg의 각각의 치료에 활성 성분을 함유할 수 있다. 대안으로서, 활성 성분(들)은 부형제없이 제시될 수 있다.
첫번째 타입의 단일 투약 흡입기를 위해, 단일 투약은 작은 용기 안으로 제조업자에 의해 무게를 재고, 이것은 대부분 경질 젤라틴 캡슐이다. 캡슐은 개별적 박스 또는 용기로부터 취해치고 흡입기의 저장소 영역 안으로 삽입되어야 한다. 다음에, 캡슐은 흡기성 기류의 일부를 분말 탑재를 위해 캡슐을 통과시키거나 또는 흡입동안에 원심력에 의해 이들 천공을 통해 캡슐로부터의 분말을 방출시키기 위해, 핀 또는 커팅 블레이드로 열거나 구멍을 내야 한다. 흡입 후에, 비워진 캡슐은 흡입기로부터 다시 제거되어야 한다. 대부분, 캡슐을 삽입하고 제거하기 위해 흡입기의 분해가 필요한데, 이는 일부 환자들에게는 어렵고 부담이 될 수 있는 작동이다. 흡입 분말을 위한 경질 젤라틴 캡슐의 사용에 관한 다른 단점은 (a) 주위 공기로부터 수분 흡수에 대한 불량한 보호, (b) 극심한 상대 습도에 캡슐이 미리 노출된 후에 개구부 또는 천공과의 문제, 이것은 파쇄 또는 새김눈을 야기하고, (c) 캡슐 단편의 가능한 흡입이다. 더욱이, 많은 캡슐 흡입기에 대해서, 불완전한 배제가 보고되었다(예를 들어, Nielsen et al, 1997).
일부 캡슐 흡입기는 WO 92/03175에서 기술된 바와 같이, 개별적인 캡슐이 수용 챔버로 이동될 수 있고, 여기에서 천공과 비움이 일어나는 매거진을 갖는다. 다른 캡슐 흡입기는 용량 방출을 위한 공기 도관과 일렬로 가져올 수 있는 캡슐 챔버를 갖는 수반 매거진을 갖는다(예를 들어, W091/02558 및 GB 2242134). 그들은 발포제 흡입기와 함께 다중 단위 투약 흡입기의 타입을 포함하고, 이것은 원판 또는 스트립에서의 공급에서 제한된 수의 단위 투약을 갖는다.
발포제 흡입기는 캡슐 흡입기보다 의약의 더 우수한 수분 보호를 제공한다. 발포제 호일은 물론이고 커버를 천공함으로써 또는 커버 호일을 벗겨냄으로써 분말에 대한 접근이 얻어진다. 원판 대신에 발포제 스트립을 사용할 때, 투약의 수가 증가될 수 있지만, 환자가 빈 스트립을 교환하는 것이 불편하다. 따라서, 그러한 디바이스는 종종 스트립을 이동하고 발포제 포켓을 여는데 사용된 기술을 포함하여, 혼입된 투약 시스템과 함께 폐기가능하다.
다중-투약 흡입기는 미리-측정된 양의 분말 제형을 함유할 수 있다. 그들은 비교적 큰 용기 및 환자에 의해 작동되어야하는 용량 측정 원리로 구성된다. 용기는 체적측정 치환에 의해 분말의 벌크로부터 개별적으로 분리되는 다중 용량을 갖는다. 회전가능한 막 (예를 들어, EP0069715) 또는 원판(예를 들어, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 및 EP 0674533), 회전가능한 실린더(예를 들어, EP 0166294; GB 2165159 및 WO 92/09322) 및 회전가능한 절두체(예를 들어, WO 92/00771)을 포함하여, 다양한 용량 측정 원리가 존재하고, 모두 용기로부터 분말로 채워져야 하는 공동을 갖는다. 다른 다중 투약 디바이스는 용기로부터 특정 부피의 분말을 송달 챔버 또는 공기 도관으로 옮기는 국소 또는 주변의 오목한곳을 갖는 측정 슬라이드 (예를 들어, US 5201308 및 WO 97/00703) 또는 측정 플런저를 갖는다(예를 들어, EP 0505321, WO 92/04068 및 WO 92/04928).
재현가능한 용량 측정은 다중 투약 흡입기 디바이스에 대한 주된 관심사 중 하나이다.
용량 측정 컵 또는 공동을 채우는 것은 대부분 중력의 영향 하에 있기 때문에, 분말 제형은 양호하고 안정한 유동성을 나타내야 한다.
재장전된 단일 용량과 다중 단위 투약 흡입기에 대해서, 용량 측정 정확도 및 재생성은 제조업자에 의해 보장될 수 있다. 다른 한편으로 다중 투약 흡입기는 훨씬 더 높은 수의 용량을 함유할 수 있고, 반면에 용량을 준비시키는 핸들링의 수는 일반적으로 더 낮다.
다중-투약 디바이스에서 흡기성 기류가 종종 용량 측정 공동을 가로질러 똑바르기 때문에, 그리고 다중 투약 흡입기의 대량의 정밀한 용량 측정 시스템이 이 흡기성 기류에 의해 교란될 수 없기 때문에, 분말 물질은 공동으로부터 간단히 동반되고 탈-응집작용이 방출하는 동안에 거의 얻어지지 않는다.
결과적으로, 개별적 분해 수단이 필요하다. 그러나 실제로, 그들은 흡입기 설계의 항상 일부는 아니다. 다중-투약 디바이스에서 높은 수의 용량 때문에, 공기 도관의 내측벽 위로 분말 부착 및 탈-응집 수단은 최소화되고/또는 디바이스에서 잔여 용량에 영향주지 않으면서, 이들 부분의 정규적인 청소가 가능해져야 한다. 일부 다중 투약 흡입기는 처방된 수의 용량이 섭취된 후에 옮겨질 수 있는 1회용 약물 용기를 가진다(예를 들어, WO 97/000703). 1회용 약물 용기를 갖는 그러한 반-영구 다중 투약 흡입기에 대해서, 약물 축적을 막는 요구조건은 좀더 엄격하다.
건조 분말 흡입기를 통한 도포와 별도로, 본 발명의 조성물은 추진체 가스를 통해 또는 소위 분무기에 의해 작동하는, 에어로졸로 투여될 수 있고, 그것을 통해 약리학적으로- 활성 물질의 용액은 흡입가능한 입자의 안개가 생기도록 높은 압력하에서 분무될 수 있다. 이들 분무기의 이점은 추진체 가스의 사용이 완전히 불필요하게 될 수 있다는 것이다.
그러한 분무기는 예를 들어, PCT 특허 출원 No. WO 91/14468 및 국제 특허 출원 No. WO 97/12687에서 설명되고, 그것의 내용에 대한 참조가 만들어진다.
흡입에 의해 폐로 국소 송달을 위한 분무 조성물은 적절한 액화 추진체의 사용으로 예를 들어 수성 용액 또는 현탁액으로 또는 계량된 용량 흡입기와 같은 가압 팩으로부터 유도된 에어로졸로 조제될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액 중의 하나가 될 수 있고 일반적으로 플루오로탄소 또는 수소-함유 클로로플루오로탄소 또는 그것의 혼합물, 특히 하이드로플루오로알케인, 예를 들어, 디클로로디플루오로메테인, 트리클로로플루오로메테인, 디클로로테트라-플루오로에테인, 특별히 1,1,1,2-테트라플루오로에테인, 1,1,1,2, 3,3,3-헵타플루오로-n-프로페인 또는 그것의 혼합물과 같은 활성 성분(들) 및 적절한 추진체를 함 유한다. 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스는 또한 추진체로서 사용될 수 있다. 에어로졸 조성물은 추진체 이외의 부형제로부터 자유로울 수 있거나 또는 선택적으로 계면활성제 예를들어 올레산 또는 레시틴 및 공용매 예를 들어 에탄올과 같은 당업계에 잘 알려진 추가 제형을 함유할 수 있다. 가압화 제형은 일반적으로 밸브 (예를 들어 계량 밸브)로 막히고 입을 대는 부분이 제공된 작동기에 맞춰진 캐니스터 (예를 들어 알루미늄 캐니스터)에 보유될 것이다.
흡입에 의해 투여를 위한 의약은 바람직하게는 제어된 입자 크기를 갖는다. 기관지 시스템 안으로 흡입을 위한 최적 입자 크기는 보통 1-10μ, 바람직하게는 2-5μ이다. 20μ이상의 크기를 갖는 입자는 일반적으로 흡입될 때 작은 기도에 도달하기에 너무 크다. 이들 입자 크기를 달성하기 위해 생성된 바와 같은 활성 성분의 입자는 종래의 수단에 의해 예를 들어 미크론화 또는 초임계 유체 기술에 의해 크기 감소될 수 있다. 원하는 소부분이 공기 분류 또는 체질에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정질이 될 것이다.
그들의 유동성이 안좋고 극도의 응집 경향 때문에 미크론화 분말로 높은 용량 재생성을 달성하는 것은 어렵다. 건조 분말 조성물의 효율을 개선하기 위해, 입자는 흡입기에 있는 동안 커져야하지만, 기도 안으로 방출될때는 작아야 한다. 따라서, 락토오스, 마니톨 또는 글루코스와 같은 부형제가 일반적으로 채택된다. 부형제의 입자 크기는 보통 본 발명 내에 있는 흡입된 의약보다 훨씬 더 클 것이다. 부형제가 락토오스일때 그것은 전형적으로 가공한 락토오스, 바람직하게는 결정질 알파 락토오스 모노수화물로서 제시될 것이다.
가압된 에어로졸 조성물은 일반적으로 밸브, 특별히 계량 밸브가 구비된 캐니스터 안에 채워질 것이다. 캐니스터는 선택적으로 플라스틱 재료 예를 들어, W096/32150에서 기술된 바와 같은 플루오로탄소 폴리머로 코팅될 수 있다. 캐니스터는 볼(입안) 송달에 적합화된 작동기에 맞춰질 것이다.
코 송달을 위한 전형적인 조성물은 흡입을 위해 위에서 언급한 것들을 포함하고 선택적으로 코 펌프에 의해 투여될 수 있는 완충액, 항균제, 점막점착성제, 긴장성 변경제 및 점도 변경제와 같은 종래의 부형제와 조합하여, 물과 같은 비활성 매개체중의 용액 또는 현탁액의 형태로 비-가압 조성물을 더욱 포함한다.
전형적인 피부 및 경피 제형은 종래의 수성 또는 비-수성 매개체, 예를 들어 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나 또는 약물을 섞은 고약, 패치 또는 막의 형태이다.
본 발명에 따라 (a) β2-작용제 및 (b) M3 무스카린 리셉터의 길항제가 사용될 수 있는 비율은 가변적이다. 활성 물질 (a)와 (b)는 가능하게는 그들의 용매화합물 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 화합물 (a)와 (b)의 선택에 따라, 본 발명의 범위 내에서 사용될 수 있는 중량비는 다양한 염 형태의 다른 분자량에 기초하여 변한다. 본 발명에 따르는 제약 조합은 일반적으로 1:5 내지 500:1, 바람직하게는 1:10 내지 400:1 범위의 중량비 (b) :(a)로 (a)와 (b)를 함유할 수 있다.
아래에 명시한 중량비는 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드로 표현된 화합물 (b) 및 특히 본 발명에 따라 바람직한 β2-작용제 살메테롤 및 포르모테롤에 기반 한다.
본 발명에 따르는 제약 조합은 포르모테롤의 경우에, 예를 들어, 1:10 내지 300:1, 바람직하게는 1: 5 내지 200:1, 바람직하게는 1: 3 내지 150:1, 보다 바람직하게는 1: 2 내지 100:1의 범위의 (b):(a) 중량비로 (a) 와 (b)를 함유할 수 있다.
(a)와 (b)의 조합을 함유하는 본 발명에 따르는 제약 조성물은 통상적으로 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드 및 포르모테롤이 단일 용량 당 5 내지 5000μg, 바람직하게는 10 내지 2000μg, 보다 바람직하게는 15 내지 1000μg, 훨씬더 20 내지 800μg의 용량으로 함께 존재하도록 투여된다.
예를 들어, 본 발명의 범위를 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥테인 브로마이드이 (b)로서 사용되고 포르모테롤 푸마레이트가 (a)로서 사용되는 조합으로 제한하지 않고, 본 발명에 따르는 조성물은 예를 들어 20 내지 1000μg의 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥테인 브로마이드 및 2,5 내지 30μg의 포르모테롤 푸마레이트를 함유할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따르는 활성 물질 조합은 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로 [2.2.2]옥테인 브로마이드 및 살메테롤의 경우에 (a)를 약 1:100 내지 50:1, 바람직하게는 1:30 내지 400:1, 바람직하게는 1:25 내지 200:1, 바람직하게는 1: 20 내지 100:1, 보다 바람 직하게는 1:15 내지 50:1의 범위에 있는 (b) :(a) 중량비로 함유할 수 있다.
(a)와 (b)의 조합을 함유하는 본 발명에 따르는 제약 조성물은 보통 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드과 살메테롤이 단일 용량당 5 내지 5000μg, 바람직하게는 10 내지 2000μg, 보다 바람직하게는 15 내지 1000μg, 좀더 바람직하게는 20 내지 800μg의 투여량으로 함께 존재하도록 투여된다.
예를 들어, 본 발명의 범위를 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드이 (b)로 사용되고 살메테롤 지나포에이트가 (a)로 사용되는 조합으로 제한하지 않고, 본 발명에 따르는 조성물은 예를 들어 20 내지 1000μg의 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드 및 15 내지 300μg의 살메테롤 지나포에이트를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조합에 대해 적용가능한 가능한 용량의 앞서언급한 예는 단일 적용 당 용량을 말하는 것으로 이해된다. 그러나, 이들 예는 본 발명에 따르는 조합을 여러번 투여하는 가능성을 배제하는 것으로 이해되지 않는다. 의학적 필요에 따라 환자는 또한 다중 흡입 적용을 받을 수 있다. 예로서 환자는 각각의 치료날의 아침에 본 발명에 따르는 조합을 예를 들어 2 또는 3번 (예를 들어, 분말 흡입기, MDI 등으로 2 또는 3 퍼프) 받을 수 있다. 앞서언급한 용량 예가 오로지 단일 적용 당(즉, 퍼프 당) 용량 예로서 이해되기 때문에, 본 발명에 따르는 조합의 다중 적용은 앞서언급한 예의 다중 용량을 야기한다. 본 발명에 따르는 조성물 의 적용은 예를 들어 하루에 한번, 또는 콜린억제제의 작용의 지속기간에 따라 하루에 2번, 또는 매 2 또는 3일에 한번 또는 심지어 "필요할 때" 기준으로(가끔은 하루에 3번 또는 그 이상)이 될 수 있다.
바람직하게는 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 계량된 에어로졸 용량이고, 따라서 환자는 단일 용량을 투여할 수 있다.
각각의 용량 단위는 20μg 내지 1000μg 및 바람직하게는 50μg 내지 300μg의 본 발명에 따르는 M3 길항제 또는 제약 허용가능한 그것의 염 및 1μg 내지 300μg, 및 바람직하게는 5μg 내지 100μg의 본 발명에 따르는 β2-작용제를 적절하게 함유한다.
치료 효과를 달성하는데 요구되는 각각의 활성의 양은 물론, 구체적인 활성, 투여의 경로, 치료받는 대상, 및 치료되는 특정한 장애 또는 질환에 따라 변할 것이다.
활성 성분은 원하는 활성을 나타내는데 충분한, 하루에 1 내지 6 번 투여될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 하루에 1번 또는 2번 투여된다.
모든 활성제가 동일한 시간, 또는 매우 가까운 시간에 투여될 것으로 계획된다. 대안으로서, 1 또는 2 활성제는 아침에 나머지는 하루중 나중에 섭취할 수 있다. 또는 또다른 시나리오에서, 1 또는 2 활성제는 하루에 2번, 나머지는 투약이 일어나는 하루에 2번 중 한번과 동시에, 또는 개별적으로 섭취할 수 있다. 바람직하게는 2번 이상, 보다 바람직하게는 활성제 모두는 동일한 시간에 함께 섭취될 것이다. 바람직하게는 2번 이상, 보다 바람직하게는 모든 활성제는 혼합물로서 투여될 것이다.
본 발명에 따르는 활성 물질 조성물은 바람직하게는 흡입기, 특별히 건조 분말 흡입기의 도움으로 송달된 흡입을 위한 조성물의 형태로 투여되지만, 그러나, 어떠한 다른 형태 또는 비경구 또는 경구 적용이 가능하다. 여기에서, 흡입된 조성물의 적용은 특별히 폐쇄 폐 질환의 치료법에서 또는 천식의 치료를 위해, 바람직한 적용 형태를 구체화한다.
하기 제제 형태가 제형 예로서 인용된다 :
Figure 112006089186710-PCT00009
Figure 112006089186710-PCT00010
약리학적 활성
상기 조성물은 본 발명의 바람직한 구체예의 특정 실시예이고, 여기서 화학 식 I의 M3 길항제는 β2-작용제와 조합된다. 이들 새로운 조합은 M3 길항제와 당업계에 이미 공지된 β2-작용제의 조합에 비하여 상당한 치료 이점을 나타낸다.
특히, 화학식 I의 M3 길항제의 살메테롤 또는 포르모테롤과 같은 β2-작용제와의 조합은 치료에 등가인 티오트로퓸 브로마이드과 살메테롤 또는 포르모테롤과의 조합보다, 알레르기항원에 대한 기관 연골고리의 수축성 반응의 저해를, 상당히 일관되게 더많이 생성한다.
하기의 비교 실시예는 본 발명의 가장 바람직한 M3 길항제, 즉, 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2] 옥테인 브로마이드 및 (3R)-1-페네틸-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드을 포함하는 조합의 이로운 성질을 기술한다.
재료 및 방법
16-19 Kg 중량의 3마리 수컷 Beagle 개 "Centre d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, France)를 온도, 습도 및광 주기의 표준 조건에서 수용하였다. 동물에게 임의로 표준 실험실 음식 및 물을 먹였다.
동물을 실험하기 전에 임의로 약 18 시간동안 물로 단식시켰다. 각각의 개를 그것의 사육장으로부터 꺼내서, 체중을 재고, 방으로 옮기고 거기서 슬링 슈트 억제제에 의해 실험을 수행하였다.
좌측 두개부 정맥을 계산하여 테스트 물질을 투여하였고, ECGs (심장박동을 계산)을 기록하는 표면 심전계를 동물에게 부착하였다.
각각의 개는 최소로서 6 일의 세척 기간과 함께 모든 처리(또는 매개체, 즉 0.9 %의 식염수 용액)를 받았다. 조합 또는 매개체를 0.5 ml/kg의 총 부피로 3-분 관류 후에 투여하였다. 프로그램 AcqKnowledge III (version 3.5.3)이 제공된 컴퓨터-기반 데이타 획득 시스템MP100WSW (Biopac Systems, Inc Santa Barbara, USA)에 의해 투여의 끝에 그리고, 투여후 5 시간 이하까지 매 15분마다 심장박동에 대한 영향을 평가하였다.
결과
조합하여 투여될 가장 적절한 용량(즉, 아최대의 심장박동 증가를 생성하는 것)을 확인하기 위해서 3(R)-(2-하이드록시- 2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조비아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드 (이후에 화합물1이라고 부름), (3R)-1-페네틸-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조비아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드(이후에 화합물 2라고 부름) 티오트로퓸, 살메테롤 및 포르모테롤의 심장박동에 대한 영향을 연구하기 위해서 예비 실험을 수행하였다(데이타는 도시하지 않음). 선택된 용량은 다음과 같다:
·화합물 1: 10 및 100μg/kg
·화합물 2: 100μg/kg
·티오트로퓸: 10μg/kg
·살메테롤: 3μg/kg
·포르모테롤: 0.3μg/kg.
하기의 조합을 연구하였다:
·10 μg/kg의 화합물 1 + 0.3 μg/kg의 포르모테롤
·10 μg/kg의 화합물 1 + 3 μg/kg의 살메테롤
·100 μg/kg의 화합물 1 + 3 μg/kg의 살메테롤
·100 μg/kg의 화합물 2 + 3 μg/kg의 살메테롤
·10 μg/kg의 티오트로퓸 + 0.3μg/kg의 포르모테롤
·10 μg/kg의 티오트로퓸 + 3 μg/kg의 살메테롤
각각의 처리에 있어서 심장박동에서의 최대 증가와 이 최대의 심박수변동 효과가 50 %(t50%)로 떨어지기 전에 경과된 시간을 또한 측정하였다.
Figure 112006089186710-PCT00011
표 1에 요약된 데이타의 실험 후 Newman-Keuls과 함께 One-way ANOVA를 사용한 통계적 분석은 심장박동에 대한 최대 효과 사이에 차이가 없고: (a)의 효과의 지속기간은 티오트로퓸 + 포르모테롤 p<0.01와 다르고; (b)의 효과의 지속기간은 티오트로퓸 + 살메테롤 p<0.01와 다르고; (c)의 효과의 지속기간은 티오트로퓸 + 살메테롤 p<0.05와 다르다는 것을 보여준다.
표 1 및 도 1 내지 4에 에 요약된 결과는 하기의 효과를 보여준다:
화합물 1 (10 μg/kg) + 포르모테롤의 조합은 비록 차이가 통계적으로 유의하지 않지만, 심장박동에서 티오트로퓸 + 포르모테롤보다 더 작은 증가를 생성하였다.(도.1)
화합물 1 (10 μg/kg) + 포르모테롤에 의해 유도된 심박수변동 효과는 40±18분에서 최대 증가의 50 % 보다 낮은 값으로 떨어진 반면, 티오트로퓸 + 포르모테롤은 그렇게 하는데 155±26분을 요구하였다. 이 차이는 통계적으로 유의하였다. (도.1)
화합물 1 (10 μg/kg) + 살메테롤의 조합은 또한 티오트로퓸 + 살메테롤보다 심장박동에서의 더 작은 증가를 생성하였다. 차이는 통계적으로 유의하지 않았다(도. 2).
화합물 1 (10μg/kg) + 살메테롤에 의해 유도된 심박수변동 효과는 25±10분에서 최대 증가의 50 % 보다 더 낮은 값으로 떨어진 반면, 티오트로퓸 + 살메테롤은 그렇게 하는데 130±10분을 필요로하였다. 이 차이는 통계적으로 유의하였다(도. 2).
더 높은 용량(100 μg/kg)에서의 화합물 1 + 살메테롤의 조합은 10-배 더 낮은 용량에서 티오트로퓸 + 살메테롤의 조합에 의해 유도된 것보다 오로지 약간 더 큰, 최대 빠른맥(빈맥) 효과를 생성하였다. 이런 작은 차이는 통계적 유의성을 이루지 못했다(Fig.3).
100 μg/kg의 고용량에서 화합물 1 + 살메테롤의 조합에 의해 생성된 심박수변동 효과의 지속기간은 다시 10 배 더 작은 용량에서(10 μg/kg) 티오트로퓸 + 살메테롤(t50%=130±10분)의 조합에 의해 생성된 것보다 통계적으로 더 짧았다(t50%=65±18분)(도 3).
화합물 1의 경우에서처럼, 살메테롤과 조합하여 100 μg/kg의 높은 용량으로 화합물 2를 투여할때, 최대 빠른맥(빈맥) 효과는 10-배 더 작은 용량의 티오트로퓸 + 살메테롤의 조합에 의해 생성된 것보다 약간 더 컸다. 그리고 또한, 화합물 1의 경우에서와 같이, 이런 작은 차이는 통계적 유의성을 이루지 못했다 (도. 4).
현저하게, 또한 100 μg/kg의 고용량에서의 화합물 2+ 살메테롤의 조합의 경우에도 심박수변동 효과는 10 배 더 낮은 용량에서의 티오트로퓸 + 살메테롤의 조합에 의해 생성된 것(t50%=130±10분)보다, 상당히 더 작은 시간(t50%=35±5 분) 지속하였다.
이들 결과는 본 발명의 M3 길항제와 LABAs와의 조합이 티오트로퓸과 같은 시중의 M3 길항제와, LABA와의 조합보다 심장 부작용을 덜 유발한다는 것을 증명한다.
그 결과, 본 발명의 조합은 잠재적인 심장 상태를 갖는 사람들을 포함하는, 모든 종류의 환자에 있어서 호흡기 질환의 치료에 특히 적합하게 만드는, 치료에 이로운 성질을 가진다.
도. 1은 0.3μg/Kg의 포르모테롤과, 10μg/Kg의 화합물 1 또는 10μg/Kg의 티오트로퓸 중의 하나와의 조합의 심장박동에 대한 시간-과정 효과를 보여준다. 매개체의 효과는 또한 참조로서 보여진다.
도 2는 3μg/Kg의 살메테롤과, 10μg/Kg의 화합물 1 또는 10μg/Kg의 티오트로퓸 중의 하나와의 조합의 심장박동에 대한 시간-과정 효과를 보여준다. 매개체의 효과는 또한 참조로서 보여진다.
도 3은 3μg/Kg의 살메테롤과, 100μg/Kg의 화합물 1 또는 10μg/Kg의 티오트로퓸 중의 하나와의 조합의 심장박동에 대한 시간-과정 효과를 보여준다. 매개체의 효과는 또한 참조로서 보여진다.
도 4는 3μg/Kg의 살메테롤과, 100μg/Kg의 화합물 2 또는 10μg/Kg의 티오트로퓸 중의 하나와의 조합의 심장박동에 대한 시간-과정 효과를 보여준다. 매개체의 효과는 또한 참조로서 보여진다.

Claims (18)

  1. (a) β2-작용제 및 (b)1가 또는 다가 산의 제약학적으로 허용가능한 음이온인, 음이온 X를 갖는 염의 형태로, 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인인 M3 무스카린 리셉터의 길항제를 포함하는 조합물.
  2. 제 1항에 있어서, (b) M3 무스카린 리셉터의 길항제 가 3(R)-(2-하이드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥테인 브로마이드인 것을 특징으로 하는 조합물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 활성 성분 (a)와 (b)가 단일 제약 조성물의 일부를 형성하는 것을 특징으로 하는 조합물.
  4. M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환으로 고통받거나 걸리기 쉬운 환자의 치료에서, 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합된 제제로서, (a) β2-작용제 및 (b) 제 1항 또는 2항에서 정의된 바와 같은 M3 무스카린 리셉터의 길항제를 포함하는 제품.
  5. M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환으로 고통받거나 걸리기 쉬운 환자의 치 료를 위해 (a) β2-작용제와 조합하여 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위해 지시사항과 함께, (b) 제 1항 또는 2항에서 정의된 바와 같은 M3 무스카린 리셉터의 길항제를 포함하는 일부의 키트.
  6. M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료에서 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 (b)제 1항 또는 2항에서 정의된 바와 같은 M3 무스카린 리셉터의 길항제 및 (a) β2-작용제를 포함하는 패키지.
  7. 환자에서 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료를 위해 (a) β2-작용제와 조합하여 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, (b) 제 1항 또는 2항에서 정의된 바와 같은 M3 무스카린 리셉터의 길항제의 사용.
  8. 환자에서 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료를 위해 (b) 제 1항 또는 2항에서 정의된 바와 같은 M3 무스카린 리셉터의 길항제와 조합하여 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 (a) β2-작용제의 사용.
  9. 환자에서 M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환의 치료에서 동시에, 공동작용으로, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 의약의 제조를 위해, (a) β2-작용제 및 (b) 제 1항 또는 2항에서 정의된 바와 같은 M3 무스카린 리셉터의 길항제의 사용.
  10. (b)제 1항 또는 2항에서 정의된 바와 같은 M3 무스카린 리셉터의 길항제와 (a)β2-작용제의 유효량을, 동시에, 공동작용으로, 개별적으로 또는 순차적으로 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, M3 길항작용에 반응하는 호흡기 질환 또는 상태로 고통받고 있거나 걸리기 쉬운 환자의 치료 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 환자는 선재하고 있던 심장 상태 또는 빠른맥에 의해 악화될 상태로 고통받고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 호흡기 질환이 천식 또는 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD)인 것을 특징으로 하는 제 4항에 따르는 제품, 제 5항에 따르는 일부의 키트, 제 7항 내지 9항에 따르는 사용 또는 제 10항 내지 제 11항에 따르는 방법.
  13. β2-작용제는 선택적으로 그들의 라세미화합물, 그들의 거울상체, 그들의 부분입체 이성질체, 및 그것의 혼합물, 및 선택적으로 그들의 약리학적으로-융화성 산 부가 염의 형태로: 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 도펙사민, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소프레날린, 마부테롤, 멜루아드린, 놀로미롤, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카 테롤, 레프로테롤, 리토드린, 리모테롤, 살부타몰, 살메테롤, 시베나뎃, 술폰테롤, 테르부탈린, 툴로부테롤, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 및 QAB-149을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따르는 조합물, 제품, 일부의 키트, 패키지, 사용 또는 방법.
  14. β2-작용제가 선택적으로 그들의 라세미화합물, 그들의 거울상체, 그들의 부분입체 이성질체, 및 그것의 혼합물, 및 선택적으로 그들의 약리학적으로-융화성 산 부가 염의 형태로 포르모테롤, 살메테롤 및 QAB-149을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따르는 조합물, 제품, 일부의 키트, 패키지, 사용 또는 방법.
  15. β2-작용제가 포르모테롤 푸마레이트인 것을 특징으로 하는 1 내지 14항 중 어느 한 항에 따르는 조합물, 제품, 일부의 키트, 패키지, 사용 또는 방법.
  16. β2-작용제가 살메테롤 지나포에이트인 것을 특징으로 하는 제 1 내지 14항 중 어느 한 항에 따르는 조합물, 일부의 키트, 패키지, 사용 또는 방법.
  17. 조합물, 제품, 일부의 키트 또는 패키지가 동시에, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위해 (c) 다음:
    (a) PDE IV 저해제, (b) 코르티오코스테로이드, (c) 류코트리엔 D4 길항제, (d) egfr-키나아제의 저해제, (e) p38 키나아제 저해제 및 (f) NK1 리셉터 작용제
    로부터 선택된 또다른 활성 화합물
    을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따르는 조합물, 제 4항에 따르는 제품, 제 5항에 따르는 일부의 키트 또는 제 6항에 따르는 패키지.
  18. 제 17항에 있어서, 활성 화합물 (c)가 (a) PDE IV 저해제 및 (b)코르티오코스테로이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조합물, 제품, 일부의 키트 또는 패키지.
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