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ES2257152A1 - Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. - Google Patents

Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.

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Publication number
ES2257152A1
ES2257152A1 ES200401312A ES200401312A ES2257152A1 ES 2257152 A1 ES2257152 A1 ES 2257152A1 ES 200401312 A ES200401312 A ES 200401312A ES 200401312 A ES200401312 A ES 200401312A ES 2257152 A1 ES2257152 A1 ES 2257152A1
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Spain
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azoniabicyclo
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Jordi Gras Escardo
Jesus Llenas Calvo
Hamish Ryder
Pio Orviz Diaz
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Almirall SA
Original Assignee
Almirall Prodesfarma SA
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Abstract

Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas beta-adrenérgicos. Una combinación que comprende (a) un {be}2 agonista y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I): en donde: B, R{sup,1}, R{sub,2}, R{sup,3}, n, A, m, p y D vienen definidos en la memoria; para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.

Description

Combinaciones que comprenden agentes antimuscarínicos y agonistas \beta-adrenérgicos.
La presente invención se refiere a nuevas combinaciones de ciertos agentes antimuscarínicos con agonistas (\beta-adrenérgicos, procedimientos para su producción y su uso en el tratamiento de trastornos respiratorios.
Antecedentes de la invención
Los agonistas \beta-adrenérgicos, en particular los agonistas \beta2-adrenérgicos, y los agentes antimuscarínicos, en particular los antagonistas de los receptores M3 muscarínicos, son dos clases de fármacos broncodilatadores útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Se sabe que ambas clases de fármacos pueden usarse en combinación. Las solicitudes de patentes internacionales WO0238154 y WO03000241 describen algunos ejemplos de estas combinaciones.
Como consecuencia directa de su mecanismo de acción los agonistas \beta-adrenérgicos y los agentes antimuscarínicos producen efectos secundarios similares sobre el corazón. Estos efectos secundarios son más prominentes y frecuentes cuando ambas clases de fármacos se usan en combinación, por ejemplo, taquicardia, palpitaciones, dolencias similares a angina y arritmias, limitando por tanto el valor terapéutico de la combinación, especialmente en pacientes con un trastorno cardíaco subyacente.
Descripción de la invención
Sorprendentemente se ha encontrado ahora que una combinación de cierto grupo de antagonistas de los receptores M3 muscarínicos (en lo sucesivo denominados antagonistas de M3 de la invención) con agonistas \beta2-adrenérgicos (en lo sucesivo denominados (\beta2 agonistas) producen efectos secundarios sobre el corazón significativamente menores, tales como taquicardia, que las combinaciones propuestas en la técnica.
Los antagonistas de M3 de la invención son los que tienen la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\bullet
B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, - SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede opcionalmente estar sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico,
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-,-CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos;
\newpage
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
2
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo o un grupo -CH_{2}OH;
R_{8} representa
3
R^{9} representa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1,2cm4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo -CO_{2}R^{12}, -NR^{12}R^{13} en donde R^{12} y R^{13} son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y grupos alquilo inferior lineales o ramificados,
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente
opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) que pueden tener uno o más carbonos asimétricos incluyen todos los posibles estereoisómeros. Los isómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del ámbito de la presente invención.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto alquilo puede ser lineal o ramificado, y es típicamente un grupo alquilo inferior. Un grupo alquilo inferior contiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupos metilo, etilo, propilo incluyendo isopropilo, butilo incluyendo n-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Un grupo alquilo con 1 a 7 átomos de carbono tal como se utiliza en la presente memoria puede ser un grupo alquilo C1-4 como se describe anteriormente o un grupo pentilo, hexilo o heptilo.
Un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado y contiene 2 a 7, preferiblemente 2 a 6, átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupos etenilo, propenilo lineal o ramificado, butenilo, pentenilo, hexenilo o heptenilo. El doble enlace puede estar en cualquier posición del grupo alquenilo, como por ejemplo en posición terminal.
Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado y contiene 2 a 7, preferiblemente 2 a 6, átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupos etinilo, propinilo lineal o ramificado, butinilo, pentinilo, hexinilo o heptinilo. El triple enlace puede estar en cualquier posición del grupo alquinilo, como por ejemplo en posición terminal.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto alcoxi es típicamente un alcoxi inferior, es decir que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono pudiendo ser la cadena hidrocarbonada lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi and t-butoxi.
Los grupos o anillos alicíclicos como se utilizan en la presente memoria contienen típicamente de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los anillos alicícliclos de 3 a 6 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los anillos aromáticos tal como se utilizan en la presente memoria continene de forma típica, de 5 a 14, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos aromáticos incluyen ciclopentadienilo, fenilo y naftalenilo.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo o resto heterocíclico o heteroaromático es típicamente un sistema de anillos de 5 a 10 miembros, tal como un sistema de anillos de 5, 6 o 7 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O. Típicamente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos están presentes, preferiblemente 1 o 2 heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser un anillo aislado o dos o más anillos fusionados en los que al menos un anillo contiene un heteroátomo. Ejamplos de grupos heterocíclicos son piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo y tetrazolilo. Ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftyridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, triazolilo and pirazolilo.
Como se utiliza en la presente memoria, un átomo de halógeno incluye un átomo de fluor, cloro, bromo o iodo, típicamente un átomo de fluor, cloro o bromo.
Preferiblemente, los antagonistas de M3 de la invención son los que tienen la fórmula (I)
5
en donde:
\bullet
B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático C_{4} a C_{8} que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o un grupo -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico,
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-,-CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos;
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
\vskip1.000000\baselineskip
6
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R^{8} y R^{9} cada uno independientemente representa
7
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo inferior de cadena lineal o ramificada
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente
opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas.
Más preferiblemente los antagonistas de M3 de la invención son los que tienen la fórmula (I) en donde B representa un grupo fenilo, R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno, n es cero, m es un número entero de 1 a 3, A es un grupo seleccionado de -O- y -CH_{2}- y el grupo D se selecciona de 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 9H-xanten-9-carboniloxi y (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi, opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.
Los compuestos de la fórmula (I) en donde el grupo éster está unido al anillo que contiene el átomo de nitrógeno cuaternario en la posición 3 son especialmente preferidos.
Los antagonistas de M3 de la invención descritos pueden opcionalmente usarse en forma de sus enantiómeros puros, sus mezclas o sus racematos.
Se prefiere especialmente que se use como un antagonista de M3 de la invención uno de bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Los agonistas \beta2-adrenérgicos preferidos para usar en las combinaciones de la invención son: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, (R,R)-formoterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149, opcionalmente en forma de sus racematos, sus enatiómeros, y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos compatibles farmacológicamente.
Puesto que los antagonistas de M3 de la invención tienen una larga duración de la acción, se prefiere que se combinen con los \beta2 agonistas de acción prolongada (también conocidos por su acrónimo en inglés LABA). Los fármacos combinados podrían ser administrados entonces una vez al día. Los LABA particularmente preferidos son formoterol, salmeterol y GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149, opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles. Aún más preferidos son salmeterol y formoterol.
Los ácidos siguientes pueden ser considerados ejemplos representativos de ácidos formadores de sales de adición de ácidos adecuadas: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, o ácido maleico. Además pueden emplearse mezclas de los ácidos antes mencionados.
Una realización particularmente preferida de la presente invención es una combinación de un antagonista de M3 de la invención seleccionado del grupo que consiste en bromuro de 3 (R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149.
Las combinaciones de la presente invención pueden comprender opcionalmente uno o más ingredientes activos adicionales que se sabe que son útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como inhibidores de PDE4, corticosteroides o glucocorticoides, inhibidores de leucotrienos D4 e inhibidores de egfr-quinasa, inhibidores de p38-quinasa, y/o antagonistas de del receptor NK1.
Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que pueden combinarse con los antagonistas de M3 de la invención y los agonistas \beta2-adrenérgicos son denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, cilomilast, ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida, 9-(2-fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolin-5-carboxamida, N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-carboxamida, hidrocloruro de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina, 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflurometoxifenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur. Respir. J. 2003, 22 (Suppl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT número WO03/097613 y PCT/EP03/14722 y en la solicitud de patente española número P200302613.
Ejemplos de corticosteroides y glucocorticoides adecuados que pueden ser combinados con los antagonistas de M3 de la invención y los (\beta2 agonistas son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, acetonato de metiloprednisolona, palmitato de dexametasona, tipredano, acetonato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de aiclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesiloato de prednisolona, ciclesonida, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato-propionato de betametasona, flunisolido, prednisona, fosfato de dexametasona sodio, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidrocortisona sodio, fosfafato de prednisolona sodio y probutato de hidrocortisona.
Ejemplos de antagonistas de LTD4 que pueden combinarse con antagonistas de M3 de la invención y \beta2 agonistas son tomelukast, ibudilast, pobilukast, hidrato depranlukast, zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, cinalukast, iralukast sodio, montelukast sodio, ácido 4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxobutírico, ácido [[5-[[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio]acético, 9-[(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona, sal sádica del ácido 5-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N-dimetilcarbamoil)-4,6-ditiaoctanoico, sal sádica del ácido 3-[1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropilsulfanil]metilsulfanil]propiónico, 6-(2-ciclohexiletil)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(1H)-ona, ácido 4-[6-acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfeniltio)propoxi]-2-propilfenoxi]butírico, (R)-3-metoxi-4-[1-metil-5-[N-(2-metil-4,4,4-trifluorobutil)carbamoil]indol-3-ilmetil]-N-(2-
metilfenilsulfonil)benzamida, (R)-3-[2-metoxi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)-carbamoil]bencil]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indol-5-carboxamida, ácido (+)-4 (S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenoico y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT/EP03/12581.
Ejemplos de inhibidores adecuados de egfr-quinasa que pueden combinarse con los antagonistas de M3 de la invención y los \beta2 agonistas son palifermin, cetuximab, gefitinib, repifermin, hidrocloruro de erlotinib, dihidrocloruro de canertinib, lapatinib, y N-[4-(3-Cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-dimetilamino)-2(E)-butenamida.
Ejemplos de inhibidores de p38-quinasa adecuados que pueden combinarse con antagonistas de M3 de la invención y \beta2 agonistas son edisilato de clormetiazol, doramapimod, 5-(2,6-diclorofenil)-2-(2,4-difluorofenilsulfanil)-6H-pirimido[3,4-b]piridazin-6-ona, 4-acetamido-N-(terc-butil)benzamida, SCIO-469 (descrito en Clin. Farmacol. Ter. 2004, 75 (2): Abst PII-7 y VX-702 descrito en Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882.
Ejemplos de antagonistas del receptor NK1 adecuados que pueden ser combinados con antagonistas de M3 de la invención y los \beta2 agonistas son besilato de nolpitantio, dapitant, lanepitant, hidrocloruro de vofopitant, aprepitant, ezlopitant, N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2, 3-deshidro-tirosil-leucil-D-fenilalanil-alo-treonil-asparaginil-serina C-1.7-O-3.1 lactona, N-bencil-N-metilamida de 1-metilindol-3-ilcarbonil-[4(R)-hidroxi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanina, (+)-(2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)bencilamino]-2-fenilpiperidina, (2R,4S)-N-[1-[3,5-Bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-clorobencil)piperidin-4-il]quinolin-4-carboxamida, sal con bis(N-metil-D-glucamina) del ácido 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-il-metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-fosfínico; sal con 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol del ácido [3-[2(R)-[1(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil]-2,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]fosfó-nico
(2:1), hidrocloruro de 1'-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil]espiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4'-piperidin] 2(S)-óxido y el compuesto CS-003 descrito en Eur. Respir. J 2003, 22 (Suppl. 45): Abst. P2664.
Las combinaciones de la invención pueden usarse en el tratamiento de cualquier de trastorno que sea susceptible de mejorar por antagonismo simultáneo, concomitante o secuencial de los receptores M3 muscarínicos y estimulación de los receptores \beta-adrenérgicos, en particular de los receptores \beta2-adrenérgicos. Así, la presente solicitud comprende métodos de tratamiento de estos trastornos, así como el uso de las combinaciones de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Ejemplos preferidos de dichos trastornos son los trastornos respiratorios, en los que se espera que el uso de agentes broncodilatadores tenga un efecto beneficioso, por ejemplo asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Los compuestos activos en las combinaciones de la invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, dependiendo de la naturaleza del trastorno a tratar, e.g. por vía oral (como jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución rápida, etc.); por vía tópica (como cremas, ungüentos, lociones, pulverizaciones o aerosoles nasales, etc); por inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) o por inhalación (en forma de un polvo seco, solución, dispersión, etc).
Los compuestos activos en la combinación, es decir, los antagonistas de M3 de la invención, los \beta2 agonistas y cualesquiera otros compuestos activos opcionales pueden administrarse conjuntamente en la misma composición o en diferentes composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración separada, simultánea, concomitante o secuencial por la misma o diferente vía.
Una realización de la presente invención consiste en un kit de partes que comprende un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I) junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con un \beta2 agonista para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
Otra realización de la presente invención consiste en un envase que comprende un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I) y un \beta2 agonista para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
En una realización preferida de la invención los compuestos activos de la combinación se administran por inhalación a través de un dispositivo de administración común, en el que pueden estar formulados en las mismas o diferentes composiciones farmacéuticas.
En la realización más preferida el antagonista de M3 de la invención y el \beta2 agonista están ambos presentes en la misma composición farmacéutica y se administran por inhalación a través de una dispositivo de administración común.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el (los) ingrediente(s) activo(s) con el vehículo. En general las formulaciones se preparan por puesta en asociación uniforme e íntima del ingrediente activo con vehículos líquidos o sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, conformación del producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, sobres o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida del tipo aceite-en-agua o una emulsión líquida del tipo agua-en-aceite. El ingrediente activo puede también presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Una formulación de jarabe consistirá generalmente en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante.
Cuando la composición esté en forma de una tableta, puede usarse cualquier vehículo habitual para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Una tableta puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse por compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma de libre fluidez, tal como polvo, o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden ser revestidos o ranurados y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo que contienen.
Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación habitual, por ejemplo, empleando los vehículos antes mencionados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en la forma de una cápsula de gelatina blanda puede considerarse cualquier vehículo habitual para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para administración tópica a los pulmones mediante inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos, de por ejemplo gelatina o blísteres de por ejemplo hoja de aluminio laminado, para uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen generalmente una mezcla de polvos para la inhalación de los compuestos de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo), tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 2 \mug y 150 \mug de cada ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente el (los) ingrediente(s) activo(s) pueden presentarse sin excipientes.
El envase de la formulación puede ser adecuado para la administración de monodosis o multidosis. En el caso de suministro de multidosis la formulación puede pre-dosificarse o dosificarse durante el uso. Los inhaladores de polvo se se clasifican en tres grupos: a) dispositivos de monodosis, (b) dispositivos de múltiples monodosis y (c) dispositivos de multidosis.
Para inhaladores del primer tipo, las monodosis han sido incorporadas por el fabricante en pequeños envases, que más generalmente son cápsulas de gelatina dura. Se ha de tomar una cápsula de una caja o recipiente separado e insertarla en una zona de recepción del inhalador. A continuación la cápsula ha de ser abierta o perforada con pasadores o cuchillas cortadoras para permitir que parte de la corriente de aire inspirado pase a través de la cápsula para arrastrar el polvo o descargar el polvo desde la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, la cápsula vacía ha de ser retirada de nuevo del inhalador. La mayoría de las veces es necesario desmontar el inhalador para insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede ser difícil y engorrosa para algunos pacientes. Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son: (a) mala protección contra la absorción de humedad del aire ambiente, (b) problemas en la apertura o perforación después de que las cápsulas han sido expuestas previamente a una humedad relativa extrema, lo que provoca fragmentación o indentación, y (c) posible inhalación de fragmentos de cápsulas. Además, para cierto número de inhaladores de cápsulas se ha descrito una expulsión incompleta (véase por ejemplo Nielsen et al, 1997).
Algunos inhaladores de cápsulas tienen un compartimento desde donde pueden transferirse las cápsulas individuales a una cámara receptora, en la cual tiene lugar la perforación y vaciado, como se describe en la solicitud de patente WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsulas tienen compartimentos rotatorios en las cámaras para las cápsulas que pueden ser conectados al conducto de aire para descarga de la dosis (por ejemplo en las solicitudes de patentes WO91/02558 y GB 2242134). Dichos inhaladores pertenecen al tipo de múltiples monodosis junto con los inhaladores de blister, que tienen un número limitado de monodosis en el suministro a un disco o una tira.
Los inhaladores de blister proporcionan al medicamento una mejor protección contra la humedad que los inhaladores de cápsulas. El acceso al polvo se obtiene perforando la tapa, así como la lámina del blister o separando la lámina de la tapa. Cuando en lugar de un disco se usa una tira de blister, se puede aumentar el número de dosis, pero es un inconveniente para el paciente tener que reemplazar una tira vacía. Por lo tanto, dichos dispositivos son frecuentemente desechables con el sistema de dosis incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y abrir las cavidades del blister.
Los inhaladores de multidosis no contienen cantidades previamente medidas de la formulación de polvo. Consisten en un recipiente relativamente grande y un sistema de medida que puede ser puesto en funcionamiento por el paciente. El recipiente lleva múltiples dosis que se aíslan individualmente de la masa de polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos sistemas de medida de dosis, incluyendo membranas rotatorias (por ejemplo, EP0069715) o discos (por ejemplo, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), cilindros rotatorios (por ejemplo, EP 0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y troncos rotatorios (por ejemplo WO 92/00771), teniendo todos cavidades que han de ser llenadas con polvo del recipiente. Otros dispositivos multidosis tienen placas correderas para medida (por ejemplo, US 5201308 y WO 97/00703) o empujadores de medida con una cavidad local o circunferencial para desplazar un cierto volumen de polvo desde el recipiente a una cámara de suministro o a un conducto de aire, por ejemplo EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928.
La reproducibilidad de las medidas es uno de los principales requisitos para los dispositivos inhaladores de multidosis.
La formulación de polvo ha de presentar buenas y estables propiedades de flujo, porque el llenado de las copas o cavidades de medida de las dosis depende principalmente de la influencia de la gravedad.
Para inhaladores de monodosis y de múltiples monodosis recargables, la precisión y reproducibilidad de la medida deben estar garantizadas por el fabricante. Por otra parte, los inhaladores de multidosis pueden contener un número más alto de dosis, aunque el número de manipulaciones para cargar una dosis es generalmente inferior.
Debido a que la corriente de aire inspirado en los dispositivos multidosis por lo general entra directamente a través de la cavidad de medida de la dosis, y debido a que los sistemas de medida de las dosis de los inhaladores son macizos y rígidos, no pueden ser agitados por dicha corriente de aire inspirado, la masa de polvo simplemente es arrastrada desde la cavidad y se obtiene poca desaglomeración durante la descarga.
En consecuencia son necesarios medios de desintegración separados. Sin embargo, en la práctica no siempre son parte del diseño del inhalador. Debido al elevado número de dosis en los dispositivos multidosis, deben ser minimizadas la adherencia del polvo a las paredes interiores de los conductos de aire y a los medios de desaglomeración y/o debe ser posible la limpieza regular de estas piezas, sin afectar a las dosis residuales que van quedando en el dispositivo. Algunos inhaladores de multidosis tienen recipientes de fármaco desechables, que pueden ser reemplazados después de que se ha tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, WO 97/000703). Para tales inhaladores de multidosis semipermanentes con recipientes de fármaco desechables, son aún más estrictos los requisitos para impedir la acumulación de fármaco.
Además de aplicaciones a través de inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invención pueden administrarse desde aerosoles que funcionan con gases propulsores o por medio de los denominados atomizadores, mediante los cuales se pueden pulverizar bajo presión soluciones de sustancias farmacológicamente activas, de modo que se obtiene una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que se puede prescindir del uso de gases propulsores.
Dichos atomizadores se describen, por ejemplo en la solicitud de patente PCT No. WO 91/14468 y la solicitud de patente internacional No. WO 97/12687, a cuyos contenidos se hace referencia en la presente memoria.
Las composiciones pulverizables para administración tópica a los pulmones por inhalación pueden formularse por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles administrados desde envases presurizados, tal como un inhalador de dosis medidas, con el uso de un gas propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser bien una suspensión o bien una solución y generalmente contienen el(los) ingrediente(s) activo(s) y un propulsor adecuado, tal como una fluorocarbono o un clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. También pueden usarse como propulsor dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición de aerosol puede estar exenta de excipientes u opcionalmente puede contener excipientes adicionales de la formulación bien conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, por ejemplo ácido oleico o lecitina y co-disolventes por ejemplo etanol. Las formulaciones presurizadas estarán contenidas generalmente en un bote (por ejemplo un bote de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula dosificadora) y que tiene acoplado un pulsador provisto de una pieza de boca.
Los medicamentos para administración por inhalación tienen deseablemente un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para la inhalación en el sistema bronquial es usualmente 1-10 \mu, preferiblemente 2-5 \mu. Las partículas que tienen un tamaño superior a 20 \mu son generalmente demasiado grandes cuando se inhalan para llegar a las pequeñas vías respiratorias. Para conseguir estos tamaños las partículas del ingrediente activo, tal como se producen pueden ser reducidas por medios convencionales, tales como micronización. La fracción deseada puede separarse por clasificación por aire o tamización. Preferiblemente las partículas serán cristalinas.
Es difícil conseguir una alta reproducibilidad de la dosis con polvos micronizados debido a su defectuosa fluidez y extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones de polvo seco, las partículas deben ser grandes mientras están en el inhalador, pero pequeñas cuando se descargan en el tracto respiratorio. Por tanto, generalmente se emplea un excipiente tal como lactosa o glucosa. En la presente invención el tamaño de partículas del excipiente será usualmente mucho mayor que el del medicamento inhalado. Cuando el excipiente es lactosa típicamente estará presente como lactosa molida, preferiblemente monohidrato de alfa-lactosa cristalino.
Las composiciones de aerosol presurizado generalmente se cargarán en botes provistos de una válvula, especialmente una válvula dosificadora. Los botes pueden opcionalmente estar revestidos con un material plástico, por ejemplo un polímero fluorocarbonado como se describe en WO96/32150. Los botes tendrán acoplado un pulsador adaptado para la administración por la boca.
Composiciones típicas para administración nasal incluyen las mencionadas anteriormente para la inhalación e incluyen además composiciones no presurizadas en la forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte, tal como agua opcionalmente en combinación con excipientes convencionales, tales como tampones, agentes anti-microbianos, agentes modificadores de la tonicidad, y agentes modificadores de la viscosidad, que pueden administrarse por una bomba nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, pomada, loción o pasta en la forma de emplasto, parche o membrana medicados.
Preferiblemente la composición está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis de aerosol, de modo que el paciente pueda administrarse una monodosis.
Cada unidad de dosificación puede contener adecuadamente desde 1 \mug a 50 \mug y preferiblemente desde 5 \mug a 30 \mug de un antagonista de M3 de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 1 \mug a 100 \mug, y preferiblemente desde 5 \mug a 50 \mug de un \beta2 agonista de acuerdo con la invención.
La cantidad de cada ingrediente activo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico, variará naturalmente con el ingrediente activo particular, la vía de administración, el sujeto sometido a tratamiento, y el trastorno o la enfermedad particular que se esté tratando.
Los ingredientes activos pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, durante un tiempo suficiente para exhibir la actividad deseada. Preferiblemente, los ingredientes activos se administran una o dos veces al día.
Se considera la posibilidad de que todos los ingredientes activos se administren al mismo tiempo o muy próximos en el tiempo. Alternativamente, uno o dos principios activos podrían ser tomados por la mañana y el(los) otro(s) más tarde durante el día. O en otra situación, uno o dos principios activos podrían ser tomados dos veces al día y
el(los) otro(s) una vez al día, bien sea al mismo tiempo con uno de los administrados dos veces al día o por separado. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos los ingredientes activos podrían administrarse al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos los ingredientes activos podrían administrarse en forma de una mezcla.
Las composiciones de la sustancia activa de acuerdo con la invención se administran preferiblemente en forma de composiciones para inhalación suministradas con ayuda de inhaladores, especialmente inhaladores de polvo seco, sin embargo, es posible cualquier otra forma de administración oral o parenteral. En la presente invención la aplicación de las composiciones inhaladas constituye la forma de aplicación preferida, especialmente en la terapia de las enfermedades obstructivas o para el tratamiento del asma.
Las formas de preparaciones siguientes se citan como ejemplos de formulación:
Ejemplo 1
Ingrediente Cantidad en \mug
Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxi-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]
octano 100
Formoterol 10
Lactosa 2.500
Ejemplo 2
Ingrediente Cantidad en \mug
Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]
octano 100
Salmeterol 25
Lactosa 2.500
Ejemplo 3
Ingrediente Cantidad en \mug
Bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100
Formoterol 10
Lactosa 2.500
Ejemplo 4
Ingrediente Cantidad en \mug
Bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 100
Salmeterol 25
Lactosa 2.500
Ejemplo 5
Ingrediente Cantidad en \mug
Bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano 100
Formoterol 10
Lactosa 2.500
Ejemplo 6
Ingrediente Cantidad en \mug
Bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano 100
Salmeterol 25
Lactosa 2.500
Actividad farmacológica
Las composiciones anteriores son ejemplos específicos de realizaciones preferidas de la invención, en donde un antagonista de M3 de fórmula (I) se combina con un \beta2 agonista. Estas nuevas combinaciones presentan ventajas terapéuticas significativas con respecto a las combinaciones de antagonistas de M3 y \beta2 agonistas ya conocidas en la técnica.
En particular, la combinación de un antagonista de M3 de fórmula (I) con un \beta2 agonista, tal como salmeterol o formoterol, produce efectos secundarios sobre el corazón, tales como taquicardia, significativa y consistentemente menores que una combinación terapéuticamente equivalente de bromuro de tiotropio con salmeterol o formoterol.
Los ejemplos comparativos siguientes describen las propiedades ventajosas de las combinaciones que comprenden los antagonistas de M3 de la invención más preferidos, es decir, bromuro de 3 (R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
Materiales y métodos
Tres perros Beagle machos que pesaban 16-19 Kg procedentes del "Centre d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, France) se alojaron en condiciones estándar de temperatura, humedad y ciclos de luz. Los animales se alimentaron con comida de laboratorio típica para perros y agua ad libitum.
Antes del experimento los animales se mantuvieron en ayunas durante 18 horas con agua ad libitum. Se tomó cada perro de su perrera, se pesó, y se llevó al recinto donde se realizó el experimento por medio de un dispositivo inmovilizador de tipo cabestrillo o braguero.
Se canuló la vena cefálica izquierda para administrar las sustancias de ensayo, y se fijaron en la superficie del animal conductores de electrocardiógrafo para registrar los electrocardiogramas (ECG) (y calcular la frecuencia cardíaca).
Cada perro recibió todos los tratamientos (o el vehículo, es decir solución salina al 0,9 por ciento) con un periodo de eliminación de como mínimo 6 días. Las combinaciones o el vehículo se administraron en un volumen total de 0,5 ml/kg, en perfusiones de 3 minutos. Los efectos sobre la frecuencia cardíaca se determinaron al final de la administración, y cada 15 minutos hasta 5 horas después de la administración por medio de un sistema de adquisición de datos por ordenador MP100WSW (Biopac Systems, Inc. Santa Barbara, USA) provisto con el programa AcqKnowledge III (versión 3.5.3).
Resultados
Se realizó un experimento preliminar para estudiar los efectos de bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano (en lo sucesivo denominado compuesto 1), bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (en lo sucesivo denominado compuesto 2), tiotropio, salmeterol y formoterol sobre la frecuencia cardíaca para identificar las dosis más apropiadas (es decir, las que producen los incrementos submáximos de la frecuencia cardíaca) que han de administrarse en combinación (datos no mostrados). Las dosis seleccionadas fueron las siguientes:
\bullet
Compuesto 1: 10 y 100 \mug/kg
\bullet
Compuesto 2: 100 \mug/kg
\bullet
Tiotropio: 10 \mug/kg
\bullet
Salmeterol: 3 \mug/kg
\bullet
Formoterol: 0.3 \mug/kg.
Se estudiaron las siguientes combinaciones:
\bullet
Compuesto 1 a 10 \mug/kg más formoterol a 0,3 \mug/kg
\bullet
Compuesto 1 a 10 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
\bullet
Compuesto 1 a 100 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
\bullet
Compuesto 2 a 100 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
\bullet
Tiotropio a 10 \mug/kg más formoterol a 0,3 \mug/kg
\bullet
Tiotropio a 10 \mug/kg más salmeterol a 3 \mug/kg
Para cada tratamiento también se midió el incremento máximo de la frecuencia cardíaca y también el tiempo transcurrido antes de que su máximo efecto cronotrópico disminuyera al 50% (t_{50%}).
TABLA 1
Tratamiento Frecuencia cardíaca Máxima (latidos/min) Duración del efecto - t_{50%} (min)
Compuesto 1 a 10 \mug/kg + 166 \pm 11 40 \pm 18 (a)
Formoterol a 0,3 \mug/kg
Tiotropio a 10 \mu/kg + 206 \pm 18 155 \pm 26
Formoterol a 0,3 \mug/kg
Compuesto 1 a 10 \mug/kg + 157 \pm 14 25 \pm 10 (b)
Salmeterol a 3 \mug/kg
Compuesto 1 a 100 \mug/kg + 214 \pm 25 65 \pm 18 (c)
Salmeterol a 3 \mug/kg
Compuesto 2 a 100 \mug/kg + 227 \pm 15 35 \pm 5 (b)
Salmeterol a 3 \mug/kg
Tiotropio a 10 \mug/kg + 206 \pm 14 130 \pm 10
Salmeterol a 3 \mug/kg
El análisis estadístico de la varianza, empleando el método ANOVA unimodal con el ensayo post de Newman-Keuls, de los datos recogidos en la Tabla 1 muestra que no hay diferencias entre los efectos máximos sobre la frecuencia cardíaca y que: (a) es diferente del tiotropio más formoterol p<0,01; (b), es diferente del tiotropio más salmeterol p<0,01; y (c) es diferente del tiotropio más salmeterol p<0,05.
Los resultados recogidos en la Tabla 1 y en las Figuras 1 a 4 muestran los siguientes efectos:
La combinación del compuesto 1 más (10 \mug/kg) más formoterol produjo un incremento más pequeño en la frecuencia cardíaca que el tiotropio más formoterol, aunque la diferencia no es estadísticamente significativa. (Fig. 1)
Los efectos cronotrópicos producidos por el compuesto 1 (10 \mug/kg) más formoterol cayeron hasta valores inferiores al 50% del incremento máximo a 40 \pm 18 min, mientras que el tiotropio más formoterol requirió 155 \pm 26 min para hacer lo mismo. Esta diferencia es estadísticamente significativa. (Fig. 1)
La combinación del compuesto 1 (10 \mug/kg) más salmeterol también produjo en la frecuencia cardíaca un incremento más pequeño que el tiotropio más salmeterol. La diferencia no fue estadísticamente significativa. (Fig. 2).
Los efectos cronotrópicos producidos por el compuesto 1 (10 \mug/kg) más salmeterol cayeron a valores inferiores al 50% del incremento máximo a 25 \pm 10 min, mientras que el tiotropio más salmeterol requirió 130 \pm 10 min para hacer lo mismo. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (Fig. 2).
La combinación del compuesto 1 a una dosis superior (100 \mug/kg) más salmeterol produjo un efecto taquicárdico máximo solo ligeramente mayor que el producido por la combinación de tiotropio a una dosis 10 veces más baja más salmeterol. Esta pequeña diferencia no alcanzó significado estadístico (Fig. 3).
La duración del efecto cronótropico producido por una combinación del compuesto 1 a esta alta dosis de 100 \mug/kg más salmeterol es de nuevo estadísticamente más corta (t_{50%} = 65 \pm 18 min) que la producida por la combinación de tiotropio a una dosis 10 veces más pequeña (10 \mug/kg) más salmeterol (t_{50%} = 130 \pm 10 min) (Fig 3).
Como en el caso del compuesto 1, cuando el compuesto 2 se administró a la alta dosis de 100 \mug/kg en combinación con salmeterol, el máximo efecto taquicárdico fue ligeramente mayor que el producido por la combinación de tiotropio a una dosis 10 veces más pequeña más salmeterol. También como en el caso del ejemplo 1, esta pequeña diferencia no alcanzó significado estadístico (Fig. 4).
Notablemente, también en el caso de la combinación del compuesto 2 a la alta dosis de 100 \mug/kg más salmeterol el efecto cronótropico duró significativamente menos (t_{50%} = 35 \pm 5 min) que el producido por la combinación de tiotropio a una dosis 10 veces menor más salmeterol (t_{50%} = 130 \pm 10 min).
Estos resultados demuestran que la combinación de los antagonistas de M3 de la invención con los LABA induce menos efectos secundarios cardíacos que la combinación de antagonistas de M3 comerciales, como tiotropio, con los LABA.
En consecuencia, las combinaciones de la invención poseen propiedades terapéuticamente ventajosas que las hacen particularmente adecuadas para el tratamiento de enfermedades respiratorias en todas clases de pacientes, incluyendo los que tienen un trastorno cardiaco subyacente.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1 muestra los efectos en el curso del tiempo en horas (abcisas) sobre la frecuencia cardíaca medida en latidos/min. (ordenadas) en perros Beagle de combinaciones de 0,3 \mug/Kg de formoterol con 10 \mug/Kg del compuesto 1 (\boxempty) o 10 (\blacksquare) \mug/Kg de tiotropio. Los efectos del vehículo también se muestran como referencia (\triangledown). La flecha indica el fin de dosis. N=3. Análisis estadístico: ANOVA unimodal con post-test Newman-Keuls. Hat diferencias entre cada tratamiento y el vehículo así como entre los dos tratamientos (p<0,001).
Fig. 2 muestra los efectos en el curso del tiempo en horas (abcisas) sobre la frecuencia cardíaca medida en latidos/min (ordenadas) en perros Beagle de combinaciones de 3 \mug/Kg de salmeterol con 10 \mug/Kg del compuesto 1 (\boxempty) o 10 \mug/Kg de tiotropio (\blacksquare). Los efectos del vehículo también se muestran como referencia ((\triangledown). La flecha indica el fin de dosis. N=3. Análisis estadístico: ANOVA unimodal con post-test Newman-Keuls. Hat diferencias entre cada tratamiento y el vehículo así como entre los dos tratamientos (p<0,001).
Fig. 3 muestra los efectos en el curso del tiempo en horas (abcisas) sobre la frecuencia cardíaca medida en latidos/min (ordenadas) en perros Beagle de combinaciones de 3 \mug/Kg de salmeterol con 100 \mug/Kg del compuesto 1 (\boxempty) o 10 \mug/Kg de tiotropio (\blacksquare). Los efectos del vehículo también se muestran como referencia (\triangledown). La flecha indica el fin de dosis. N=3. Análisis estadístico: ANOVA unimodal con post-test Newman-Keuls. Hat diferencias entre cada tratamiento y el vehículo así como entre los dos tratamientos (p<0,001).
Fig. 4 muestra los efectos en el curso del tiempo en horas (abcisas) sobre la frecuencia cardíaca medida en latidos/min (ordenadas) en perros Beagle de combinaciones de 3 \mug/Kg de salmeterol con 100 \mug/Kg del compuesto 2 (\boxempty) o 10 \mug/Kg de tiotropio (\blacksquare). Los efectos del vehículo también se muestran como referencia (\triangledown). La flecha indica el fin de dosis. N=3. Análisis estadístico: ANOVA unimodal con post-test Newman-Keuls. Hat diferencias entre cada tratamiento y el vehículo así como entre los dos tratamientos (p<0,001).

Claims (40)

1. Una combinación que comprende (a) un \beta2 agonista y (b) un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I):
8
en donde:
\bullet
B es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterociclico
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-,-CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución de anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 o 4 incluyendo todas las configuraciones de los carbonos asimétricos;
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
\vskip1.000000\baselineskip
9
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo o un grupo -CH_{2}OH;
\bullet
R^{8} representa
10
\bullet
R^{9} representa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o un grupo seleccionado de:
\hskip1,2cm11
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado sustituido no sustituido, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo nitro, un grupo ciano, -CO_{2}R^{12}, -NR^{12}R^{13} en donde R^{12} y R^{13} son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y grupos alquilo inferior de cadena lineal o ramificada,
\bullet
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono o polivalente
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
2. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque los ingredientes activos (a) y (b) forman parte de una única composición farmacéutica.
3. Un kit de partes que comprende un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I) junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con un \beta2 agonista para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3.
4. Un envase que comprende un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I) y un \beta2 agonista para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de M3.
5. Uso de un antagonista de los receptores M3 muscarínicos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con un \beta2 agonista para el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
6. El kit de partes de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la enfermedad respiratoria es asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad respiratoria es asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
8. La combinación de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B es un anillo fenilo, un compuesto heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-,-CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución de anillo azoniabiciclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones de los carbonos asimétricos;
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
12
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R^{8} y R^{9} representan
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
\bullet
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
9. El kit de partes de acuerdo con la reivindicación 3, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B es un anillo fenilo, un compuesto heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = O, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución de anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones de los carbonos asimétricos;
\newpage
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R^{8} y R^{9} representan
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
\bullet
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
10. Envase de acuerdo con la reivindicación 4, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B es un anillo fenilo, un compuesto heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, aliciclico o heterociclico
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución de anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones de los carbonos asimétricos;
\newpage
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R^{8} y R^{9} representan
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
\bullet
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarínicos.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B es un anillo fenilo, un compuesto heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, -OR^{4}, -SR^{4}, -NR^{4}R^{5}, -NHCOR^{4}, -CONR^{4}R^{5}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{4} o -CF_{3}, o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado que puede estar sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en donde R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico; o R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterociclico
\bullet
n es un número entero de 0 a 4;
\bullet
A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CR^{6}-, -CR^{6}=CH-, -CR^{6}R^{7}-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- o -NR^{6}-, en donde R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo alicíclico;
\bullet
m es un número entero de 0 a 8 con la condición de que cuando m = 0, A no es -CH_{2}-;
\bullet
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución de anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4 incluyendo todas las configuraciones de los carbonos asimétricos;
\newpage
\bullet
D representa un grupo de fórmula i) o ii):
\vskip1.000000\baselineskip
18
en donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R^{8} y R^{9} representan
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{11} representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
\bullet
Q representa un enlace sencillo, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-; y
\bullet
X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido monovalente o polivalente
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas,
para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de los receptores M3 muscarinicos.
12. La combinación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B representa un grupo fenilo,
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno,
\bullet
n es cero,
\bullet
m es un número entero de 1 a 3,
\bullet
A es un grupo seleccionado de -O- y -CH_{2}- y
\bullet
el grupo D se selecciona de 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 9H-xanten-9-carboniloxi y (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.
13. El kit de partes de acuerdo con la reivindicación 9, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B representa un grupo fenilo,
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno,
\bullet
n es cero,
\bullet
m es un número entero de 1 a 3,
\bullet
A es un grupo seleccionado de -O- y -CH_{2}- y
\bullet
el grupo D se selecciona de 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 9H-xanten-9-carboniloxi y (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.
14. Envase de acuerdo con la reivindicación 10, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B representa un grupo fenilo,
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno,
\bullet
n es cero,
\bullet
m es un número entero de 1 a 3,
\bullet
A es un grupo seleccionado de -O- y -CH_{2}- y
\bullet
el grupo D se selecciona de 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 9H-xanten-9-carboniloxi y (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde en el compuesto de fórmula (I):
\bullet
B representa un grupo fenilo,
\bullet
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un átomo de hidrógeno,
\bullet
n es cero,
\bullet
m es un número entero de 1 a 3,
\bullet
A es un grupo seleccionado de -O- y -CH_{2}- y
\bullet
el grupo D se selecciona de 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 9H-xanten-9-carboniloxi y (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas.
16. La combinación de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 12, en donde en el compuesto de fórmula (I) el grupo éster está unido al anillo que comprende el nitrógeno cuaternario en la posición 3.
17. El kit de partes de acuerdo con las reivindicaciones 9 y 13, en donde en el compuesto de fórmula (I) el grupo éster está unido al anillo que comprende el nitrógeno cuaternario en la posición 3.
18. Envase de acuerdo con las reivindicaciones 10 y 14, en donde en el compuesto de fórmula (I) el grupo éster está unido al anillo que comprende el nitrógeno cuaternario en la posición 3.
19. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 11 y 15, en donde en el compuesto de fórmula (I) el grupo éster está unido al anillo que comprende el nitrógeno cuaternario en la posición 3.
20. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 12 y 16, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
\bullet
Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
\bullet
Bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y
\bullet
Bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
21. El kit de partes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 13 y 17, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
\bullet
Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
\bullet
Bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y
\bullet
Bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
22. Envase de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10, 14 y 18, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
\bullet
Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
\bullet
Bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y
\bullet
Bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
23. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11, 15 y 19, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
\bullet
Bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
\bullet
Bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y
\bullet
Bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
24. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8, 12, 16 y 20, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-1491, opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
25. El kit de partes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 13, 17 y 21, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149l, opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
26. Envase de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10, 14, 18 y 22, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149l, opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
27. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11, 15, 19 y 23, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149l, opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
28. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 12, 16, 20 y 24, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende formoterol, salmeterol y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
29. El kit de partes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 13, 17, 21 y 25, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende formoterol, salmeterol y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
\newpage
30. Envase de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10, 14, 18, 22, y 26, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende formoterol, salmeterol y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
31. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11, 15, 19, 23 y 27, en donde el \beta2 agonista se selecciona del grupo que comprende formoterol, salmeterol y QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles.
32. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 12, 16, 20, 24 y 28, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabi-ciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es fumarato de formoterol.
33. El kit de partes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 13, 17, 21, 25, y 29, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es fumarato de formoterol.
34. Envase de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10, 14, 18, 22, 26 y 30, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-pentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es fumarato de formoterol.
35. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11, 15, 19, 23, 27 y 31, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es fumarato de formoterol.
36. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 12, 16, 20, 24, 28 y 32, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxy]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabi-ciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es salmeterol.
37. El kit de partes de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 13, 17, 21, 25, 29 y 33, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxy]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabi-ciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es salmeterol.
38. Envase de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10, 14, 18, 22, 26, 30 y 34, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-zoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxy]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabi-ciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es salmeterol.
39. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11, 15, 19, 23, 27, 31 y 35, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carbo-niloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, y bromuro de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxy]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y el \beta2 agonista es salmeterol.
40. Un proceso para la producción de una composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 2, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32 y 36, caracterizado porque se mezclan y procesan por métodos conocidos per se un antagonista de los receptores M3 muscarinicos y un \beta2 agonista y opcionalmente y otros aditivos y/o vehículos.
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