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KR20060041309A - ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도 - Google Patents

４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도 Download PDF

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KR20060041309A
KR20060041309A KR1020067003037A KR20067003037A KR20060041309A KR 20060041309 A KR20060041309 A KR 20060041309A KR 1020067003037 A KR1020067003037 A KR 1020067003037A KR 20067003037 A KR20067003037 A KR 20067003037A KR 20060041309 A KR20060041309 A KR 20060041309A
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South Korea
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phenyl
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amino
aryl
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Application number
KR1020067003037A
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English (en)
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쥔 펑
스테판 엘 괄트니
스테판 더블유 칼도
제프리 에이 스태포드
마이클 비 월리스
지위안 장
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Filing date
Publication date
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Abstract

하기 화학식 I 로 이루어지는 DPP-IV 저해제를 사용하기 위한 화합물, 약제ㅡ 키트 및 방법이 제공된다:
Figure 112006010545353-PCT00133
[식 중, 치환기들은 본원에 정의된 바와 같다].

Description

４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의 용도 {4-PYRIMIDONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PEPTIDYL PEPTIDASE INHIBITORS}
본 발명은 디펩티딜 펩티다제를 억제하기 위해 사용될 수 있는 화합물뿐만 아니라, 이의 조성물 및 이들 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 디펩티딜 펩티다제의 저해 방법뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다제 Ⅳ (IUBMB 효소명 EC.3.4.14.5) 는 하기를 포함하여 광범위하고 다양한 명칭으로 문헌에서 언급되었던 타입 Ⅱ 막 단백질이다: DPP4, DP4, DAP-Ⅳ, FAPβ, 아데노신 디아미나제 복합 단백질 2, 아데노신 디아미나제 결합 단백질 (ADAbp), 디펩티딜 아미노펩티다제 Ⅳ; Xaa-Pro-디펩티딜 아미노펩티다제; Gly-Pro 나프틸아미다제; 포스트프롤린 디펩티딜 아미노펩티다제 Ⅳ; 림프구 항원 CD26; 글리코단백질 GP110; 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ; 글리실프롤린 아미노펩티다제; 글리실프롤린 아미노펩티다제; X-프롤릴 디펩티딜 아미노펩티다제; pep X; 백혈구 항원 CD26; 글리실프롤릴 디펩티딜아미노펩티다제; 디펩티딜-펩티드 히드로라제; 글리실프롤릴 아미노펩티다제; 디펩티딜-아미노펩티다제 Ⅳ; DPP Ⅳ/CD26; 아미노 아실-프롤릴 디펩티딜 아미노펩티다제; T 세포 유발 분자 (T cell triggering molecule) Tp 103; X-PDAP. 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 를 본원에서는 "DPP-Ⅳ" 라고 한다.
DPP-Ⅳ 는 폴리펩티드 및 단백질의 아미노 말단 (N-말단) 으로부터 Xaa-Pro 디펩티드를 제거하는 비고전적인 세린 아미노디펩티다제이다. 타입 X-Gly 또는 X-Ser 의 디펩티드의 DPP-Ⅳ 의존적 서방성 (slow release) 은 또한 일부 자연 발생적 펩티드에 있어서 보고되어 왔다.
DPP-Ⅳ 는 상이한 조직 (장, 간, 폐, 신장 및 태반) 의 다양한 외피 및 내피 세포상에 구조적으로 발현되고, 또한 체액에서도 발견된다. DPP-Ⅳ 는 또한 순환하는 T-림프구 상에서 발현되고, 세포-표면 항원인 CD-26 과 동종인 것으로 보인다. DPP-Ⅳ 는 수많은 질병 상태와 관련되어 있으며, 그 중 일부는 하기에 서술한다.
DPP-Ⅳ 는 생체 내에서의 특정 내생 펩티드 (GLP-1 (7-36), 글루카곤) 의 대사적 절단 (metabolic cleavage) 과 관련되어 있고, 시험관 내에서 기타 다양한 펩티드 (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) 에 대한 단백분해 활성을 나타낸다.
GLP-1 (7-36) 은 소장에서 프로글루카곤의 번역후 가공(post-translational processing)에 의해 유도된 29 아미노산 펩티드이다. GLP-1 (7-36) 은 생체 내에서 인슐린 분비 자극, 글루카곤 분비 억제, 포만감 촉진 및 위 배출의 서행 (slowing) 을 포함하여 다수의 작용을 가지고 있다. 이의 생리학적 프로파일을 기반으로, GLP-1 (7- 36) 의 작용은 타입 Ⅱ 당뇨병 및 잠재적 비만의 예방 및 치료에 유익한 것으로 여겨진다. 예를 들어, 당뇨병 환자에 있어서 GLP-1 (7-36) 의 외부 투여 (연속 주입) 는 이 환자 집단에서 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 불행하게도, GLP-1 (7-36) 은 생체 내에서 빨리 분해되고, 생체 내에서 짧은 반감기 (t1/2 = 1.5 분) 를 가지고 있는 것으로 보인다.
유전적으로 양육된 DPP-Ⅳ 녹 아웃 (knock out) 마우스의 연구 및 선택적 DPP-Ⅳ 저해제를 이용한 생체 내/시험관 내 연구를 기반으로, DPP-Ⅳ 는 생체 내에서 GLP-1 (7-36) 의 일차 분해 효소인 것으로 보여진다. GLP-1 (7-36) 은 DPP-Ⅳ 에 의해 GLP-1 (9-36) 으로 효과적으로 분해되고, 이것은 GLP-1 (7-36) 에 대한 생리학적 안타고니스트로서 작용하는 것으로 추측된다. 따라서, 생체 내에서 DPP-Ⅳ 를 저해하는 것은 GLP-1 (7-36) 의 내생 수준을 증강시키고, 그의 안타고니스트인 GLP-1 (9-36) 의 형성을 약화시키는데 유용한 것으로 여겨진다. 따라서, DPP-Ⅳ 저해제는 DPP-Ⅳ 에 의해 매개되는 상태, 특히 당뇨병, 더욱 특히 타입 2 당뇨병 (type 2 diabetes mellitus), 당뇨병성 디스리피데미아 (diabetic dislipidemia), 내당능 장애 (impaired glucose tolerance, IGT) 상태, 공복 혈장 혈당 장애 (impaired fasting plasma glucose, IFG) 상태, 대사성 산증 (metabolic acidosis), 케톤증 (ketosis), 식욕 조절 및 비만의 예방, 진행의 지연, 및/또는 치료에 유용한 제제인 것으로 여겨진다.
DPP-Ⅳ 발현은 세포분열촉진성 (mitogenic) 또는 항원성 자극시 T-세포에서 증가된다 (Mattem, T., 등, Scand. J. Immunol., 1991, 33, 737). DPP-Ⅳ 의 저해제 및 DPP-Ⅳ 에 대한 항체는 투여량-의존적 방식으로 미토겐-자극 및 항원-자극 T-세포의 증식을 억제하는 것으로 보고되었다 (Schon, E., 등, Biol. Chem., 1991, 372, 305). 사이토카인 생성, IL-2 매개된 세포 증식 및 B-세포 조력 활성과 같은 T-림프구의 기타 다양한 기능은 DPP-Ⅳ 활성에 의존적인 것으로 보인다 (Schon, E., 등, Scand. J. Immunol., 1989, 29, 127). 불안정하더라도, 보로프롤린 (boroProline) (Flentke, G. R., 등, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 1556) 을 기재로 한 DPP-Ⅳ 저해제는, 마우스 CD4+ T-조력 세포에서 항원-유도 림프구 증식 및 IL-2 생성을 억제하는 데 효과적이었다. 그러한 보론산 저해제는 마우스의 생체 내에서 면역 시도에 의해 유도된 항체 생성의 억제를 야기하는 효과를 갖고 있는 것으로 보인다 (Kubota, T. 등, Clin. Exp. Immun., 1992, 89, 192). T 림프구 활성을 조절하는데 있어서 DPP-Ⅳ 의 역할은 또한 부분적으로 막관통 포스파타제인 CD45 와의 세포-표면 연합에 기인한 것일 수 있다. DPP-Ⅳ 저해제 또는 비-활성 부위 리간드는 CD45-DPP-Ⅳ 연합을 방해할 가능성이 있다. CD45 는 T-세포 신호전달 장치의 내부 요소인 것으로 알려져 있다. DPP-Ⅳ 는 CD4+ T-세포에서 HIV-1 및 HIV-2 바이러스의 침투 및 감염성에 필수적이라고 보고되어 있다 (Wakselman, M., Nguyen, C., Mazaleyrat, J. -P., Callebaut, C., Krust, B., Hovanessian, A. G., Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+ but not CD 26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitors of the DPP-Ⅳ activity of CD 26. Abstract P. 44 of the 24. sup. th European Peptide Symposium 1996). 추가로, DPP-Ⅳ 는 T-세포의 표면 상에서 효소 아데노신 디아미나제 (ADA) 와 관계있는 것으로 보인다 (Kameoka, J., 등, Science, 193, 26 466). ADA 결핍은 인간에서 중증 복합 면역 결핍증 (severe combined immunodeficiency disease, SCID) 을 야기한다. 이러한 ADA-CD26 상호작용은 SCID 의 병리생리학에 단서를 제공할 수 있다. DPP-Ⅳ 의 저해제는 다른 것들 중에서 장기 이식 거부; 염증성 장질환 (inflammatory bowel disease), 다발성 경화증 (multiple sclerosis) 및 류마티스성 관절염 (rheumatoid arthritis) 과 같은 자가면역질환의 치료; 및 AIDS 의 치료에 유용한 면역억제제 (또는 사이토카인 방출 억제 약물) 일 수 있다.
폐 내피 세포 DPP-Ⅳ 는 폐-전이성 래트 유방 및 전립선 고형암 세포에 대한 결합 분자인 것으로 보인다 (Johnson, R. C., 등, J. Cell. Biol., 1993, 121, 1423). DPP-Ⅳ 는 피브로넥틴에 결합하는 것으로 알려져 있고, 일부 전이성 종양 세포는 그의 표면 상에 대량의 피브로넥틴을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 강력한 DPP-Ⅳ 저해제는 예를 들어, 유방 및 전립선 종양이 폐로 전이되는 것을 예방하기 위한 약물로서 유용할 수 있다.
높은 수준의 DPP-Ⅳ 발현은 또한 건선, 류마티스성 관절염 (RA) 및 편평 태선 (lichen planus) 환자로부터의 인간 피부 섬유아세포에서 발견되었다 (Raynaud, F., 등, J. Cell. Physiol., 1992, 151, 378). 따라서, DPP-Ⅳ 저해제는 건선 및 편평 태선과 같은 피부 질환을 치료하기 위한 제제로서 유용할 수 있다.
높은 DPP-Ⅳ 활성은 양성 전립선 비대 (benign prostate hypertrophy) 환자로부터의 조직 균질물 및 프로스타토좀 (prostatosome) 에서 발견되었다. 이는 정자의 직진 이동성의 증대에 중요한 세포기관으로부터 유래된 전립선이다 (Vanhoof, G., 등, Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1992, 30, 333). DPP-Ⅳ 저해제는 또한 정자의 이동성을 억제하도록 작용하고, 따라서 남성의 피임 제로서 작용할 수 있다. 반대로, DPP-Ⅳ 저해제는 불임, 특히 난소의 껍질이 두꺼워지고 소형 다포성 난포 낭종 (multiple follicular cyst) 의 형성을 특징으로 하는 상태인 다낭성 난소 증후군 (PCOS, Stein-Leventhal 증후군) 으로 인한 인간 여성 불임의 치료에 신규적인 것으로서 여겨진다. 그것은 불임 및 월경 불순을 초래한다.
DPP-Ⅳ 는 다양한 사이토카인 (조혈 세포를 자극하는), 성장 인자 및 신경펩티드의 절단에 있어서 역할을 하는 것으로 생각된다.
자극된 조혈 세포는 생체 내에서 조혈 세포 또는 그의 전구체의 감소를 특징으로 하는 장애의 치료에 유용하다. 그러한 상태는 예를 들어, 암의 화학치료 및/또는 방사선 치료 결과로서 면역억제된 환자에서 빈번하게 발생한다. 디펩티딜 펩티다제 타입 Ⅳ 의 저해제는, 외생적으로 첨가된 사이토카인 또는 기타 성장 인자 또는 기질 세포의 부재 하에 조혈 세포의 성장 및 분화를 자극하는데 유용하다는 것이 발견되었다. 이러한 발견은, 사이토카인 (기질 세포) 을 생성하는 사이토카인 또는 세포의 첨가가 배양 중의 조혈 세포의 성장 및 분화를 유지하고 자극하는데 있어 필수 요소라는 것을 제공하는, 조혈 세포 자극 분야에서의 정론과 배치된다 (예를 들어, PCT Intl. Application No. PCT/US93/017173, 공개 번호 WO 94/03055 참조).
인간 혈장의 DPP-Ⅳ 는 성장 호르몬-방출 인자로부터 N-말단 Tyr-Ala 를 절단하고, 이 호르몬의 불활성화를 야기하는 것으로 보인다. 따라서, DPP-Ⅳ 의 저해제는 성장 호르몬 결핍 (Dwarfism) 으로 인한 저신장의 치료 및 GH-의존성 조 직 성장 또는 재성장을 촉진하는 데 유용할 수 있다.
DPP-Ⅳ 는 또한 신경펩티드를 절단할 수 있고, 신경활성 펩티드 물질 P, 신경펩티드 Y 및 CLIP 의 활성을 조정하는 것으로 보인다 (Mentlein, R., Dahms, P., Grandt, D., Kruger, R., Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase Ⅳ, Regul. Pept., 49, 133, 1993; Wetzel, W., Wagner, T., Vogel, D., Demuth, H. -U., Balschun, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes, neuropeptides, 31, 41, 1997). 따라서, DPP-Ⅳ 저해제는 또한 신경 장애의 조절 또는 정상화에 유용한 제제일 수 있다.
몇 가지 화합물이 DPP-Ⅳ 를 저해하는 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고, 유익한 효능, 안정성, 선택성, 독성 및/또는 약동학적 성질을 갖는 신규의 DPP-Ⅳ 저해제에 대한 요구가 여전히 존재한다. 이러한 점에서, 신규한 부류의 DPP-Ⅳ 저해제가 본원에 제공된다.
발명의 개요
본 발명은 DPP-Ⅳ 를 저해하는 활성을 가진 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 기타 S9 프로테아제를 저해하는 활성을 가질 수 있고, 따라서 DPP-Ⅳ 뿐만 아니라 이러한 기타 S9 프로테아제에 대해 사용될 수 있다고 알려져 있다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 제조 물품 및 키트를 제공한다.
한 구현예에서, 활성 성분으로서 본 발명에 따른 DPP-Ⅳ 저해제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 임의로 본 발명의 하나 이상의 DPP-Ⅳ 저해제 0.001% - 100% 를 포함할 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 예를 들어, 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장, 경구강 (transbuccally), 비강내, 리포좀 (liposomally), 흡입, 질, 안구내, 국소 운반 (예를 들어, 카테터 (catheter) 또는 스텐트 (stent) 에 의해), 피하, 지방내 (intraadiposally), 관절내, 또는 경막내를 포함한 광범위하고 다양한 경로에 의해 투여 또는 공투여될 수 있다. 상기 조성물은 또한 서방성 투여 형태로 투여 또는 공투여될 수 있다.
본 발명은 또한 DPP-Ⅳ 와 관련된 질병 상태를 치료하기 위한 키트 및 기타 제조 물품에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 DPP-Ⅳ 저해제를 포함하는 조성물을 지시사항들과 함께 포함하는 키트가 제공된다. 상기 지시사항은 조성물이 투여되는 질병 상태, 저장 정보, 투여량 정보 및/또는 조성물 투여 방법에 관한 지시사항들을 나타낼 수 있다. 키트는 또한 포장 물질을 포함할 수 있다. 포장 물질은 조성물을 보호하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 키트는 또한 임의로 조성물의 투여에 필요한 주사기와 같은 추가의 성분을 포함할 수 있다. 키트는 단일 또는 다수의 투여 형태 내에 조성물을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 DPP-Ⅳ 저해제를 포함하는 조성물을 포장 물질과 함께 포함하는 제조 물품이 제공된다. 포장 물질은 조성물을 보호하기 위한 용기를 포함할 수 있다. 용기는 임의로 조성물이 투여되는 질병 상태, 저장 정보, 투여량 정보 및/또는 조성물을 투여 방법에 관한 지시사항들을 지시하는 라벨을 포함할 수 있다. 키트는 또한 임의로 조성물의 투여에 필요한 주사기와 같은 추가의 성분을 포함할 수 있다. 키트는 단일 또는 다수의 투여 형태 내에 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물, 조성물 및 키트의 제조 방법이 또한 제공된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물을 합성하기 위한 여러 합성 도식이 본원에 제공된다.
본 발명에 따른 화합물, 조성물, 키트 및 제조 물품의 사용 방법이 또한 제공된다.
한 구현예에서, 화합물, 조성물, 키트 및 제조 물품은 DPP-Ⅳ 를 저해하기 위해 사용된다.
또다른 구현예에서, 화합물, 조성물, 키트 및 제조 물품은 DPP-Ⅳ 가 질병 상태의 병상 및/또는 증후에 기여하는 활성을 갖는 질병 상태를 치료하는데 사용된다.
또다른 구현예에서, 화합물은 대상체 내에서의 DPP-Ⅳ 활성이 변경되고, 바람직하게는 감소되도록 대상체에 투여된다.
또다른 구현예에서, 화합물의 전구약물은 대상체에 투여되고, 생체 내에서 화합물로 전환되어 DPP-Ⅳ 를 저해한다.
또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물과 DPP-Ⅳ 를 접촉시키는 것을 포함하는 DPP-Ⅳ 의 저해 방법이 제공된다.
또다른 구현예에서, 생체 내에서 DPP-Ⅳ 를 저해하기 위해 본 발명에 따른 화합물이 대상체에 존재하도록 하는 것을 포함하는 DPP-Ⅳ 저해 방법이 제공된다.
또다른 구현예에서, 생체 내에서 두번째 화합물로 전환되는 첫번째 화합물을 대상체에 투여하고, 상기 두번째 화합물이 생체 내에서 DPP-Ⅳ 를 저해하는 것을 포함하는 DPP-Ⅳ 저해 방법이 제공된다. 본 발명의 화합물은 첫번째 또는 두번째 화합물일 수 있음을 언급한다.
또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 세포 증식 저해 방법이 제공된다.
또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 세포 증식 저해 방법이 제공된다.
또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는, DPP-Ⅳ 에 의해 매개된 것으로 알려진, 또는 DPP-Ⅳ 저해제에 의해 치료되는 것으로 알려진 환자 상태의 치료 방법이 제공된다.
또다른 구현예에서, DPP-Ⅳ 에 의해 매개된 것으로 알려진, 또는 DPP-Ⅳ 저해제에 의해 치료되는 것으로 알려진 질병 상태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위해 본 발명에 따른 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.
또다른 구현예에서, DPP-Ⅳ 가 질병 상태의 병상 및/또는 증후에 기여하는 활성을 갖는 질병 상태의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물이 상기 질병 상태에 대한 치료적 유효량으로 대상체에 존재하도록 하는 것을 포함한다.
또다른 구현예에서, DPP-Ⅳ 가 질병 상태의 병상 및/또는 증후에 기여하는 활성을 갖는 질병 상태의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 생체 내에서 두번째 화합물로 전환되는 첫번째 화합물을 대상체에 투여하여, 두번째 화합물이 상기 질병 상태에 대한 치료적 유효량으로 대상체에 존재하도록 하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물은 첫번째 또는 두번째 화합물일 수 있음을 언급한다.
또다른 구현예에서, DPP-Ⅳ 가 질병 상태의 병상 및/또는 증후에 기여하는 활성을 갖는 질병 상태의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물을 대상체에 투여하여, 화합물이 상기 질병 상태에 대한 치료적 유효량으로 대상체에 존재하도록 하는 것을 포함한다.
또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물을 항증식제와 함께 세포에 처리하는 것을 포함하는 세포 증식 질병 상태의 치료 방법이 제공되며, 여기서 세포를 항증식제로 처리하기 전에, 동시에 및/또는 후에 본 발명에 따른 화합물로 세포를 처리하며, 이를 본원에서는 병용 치료라고 한다. 제제가 또한 함께 투여되더라도, 다른 것 전에 하나의 제제를 처리하는 것을 본원에서는 연속 치료법이라고 함을 언급하겠다. 병용 치료법은, 제제를 동시에 투여할 때뿐만 아니라, 제제를 각각의 것 이전 또는 이후에 투여할 때 (연속 치료법) 를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 질병의 예로는, DPP-Ⅳ 에 의해 매개되는 상태, 특히 당뇨병, 더욱 특히 타입 2 당뇨병, 당뇨병성 디스리피데미아, 내당능 장애 (IGT) 상태, 공복 혈장 혈당 장애 (IFG) 상태, 대사성 산증, 케톤증, 식욕 조절, 비만, 면역억제 또는 사이토카인 방출 조절, 염증성 장질환, 다발성 경화증 및 류머티스성 관절염과 같은 자가면역질환, AIDS, 암 (예를 들어, 유방 및 전립선 종양이 폐로 전이되는 것을 예방), 건선 및 평판 태선과 같은 피부 질환, 여성 불임 치료, 골다공증, 남성 피임 및 신경 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 모든 구현예에 있어서, 약학적 제제를 이온화 또는 용매화된 형태로 투여하는 것이 당업계에 잘 알려져 있기 때문에, 그러한 이온화 형태 및 용매화물이 구체화되어 있는가에 관계없이, 본 발명은 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 이온화 형태 (예를 들어, 염) 및 용매화물 (예를 들어, 수화물) 을 포함하고자 한다. 특정 입체 화합물이 구체화되지 않는 한, 화합물을 언급할 때는, 그 화합물이 개별적인 이성질체 또는 이성질체의 혼합물로서 존재하는지 여부에 관계없이, 모든 가능한 입체이성질체 (stereoisomer) (예를 들어, 키랄 중심의 수에 따라 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체) 를 포함하고자 한다. 추가로, 달리 구체화되지 않는다면, 화합물을 언급할 때는, 모든 가능한 공명 형태 및 호변 이성질체를 포함하고자 한다. 청구항에 관해서, "화학식을 포함하는 화합물" 은, 특정 청구항에서 달리 구체적으로 특정되지 않는 한, 상기 화합물 및 모든 약학적으로 허용가능한 이온화 형태 및 용매화물, 모든 가능한 입체 이성질체, 및 모든 가능한 공명 형태 및 호변 이성질체를 포함하고자 한다.
또한 전구약물이 투여되어, 생체 내에서 변경되고, 본 발명에 따른 화합물이 될 수 있음을 추가적으로 언급한다. 본 발명의 화합물을 이용한 다양한 방법은, 전구약물 전달이 구체화되어 있는가에 상관 없이, 생체 내에서 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 전구약물의 투여를 포함하고자 한다. 본 발명의 특정 화합물이 DPP-Ⅳ 를 저해하기 전에 생체 내에서 변경될 수 있으며, 따라서 그 자체가 또다른 화합물에 대한 전구약물일 수 있음을 또한 언급한다. 또다른 화합물의 그러한 전구약물은 그 자체가 독립적으로 DPP-Ⅳ 저해 활성을 가질 수 있거나 또는 가질 수 없다.
정의
달리 언급되지 않는다면, 본 명세서 및 청구 범위에서 사용되는 하기 용어는 본 출원의 목적상 다음과 같은 의미를 가진다.
"지환족" 은 비-방향족 고리 구조를 포함하는 부분 (moiety) 을 의미한다. 지환족 부분은 포화되거나 또는 하나, 둘 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합으로 부분적으로 불포화될 수 있다. 지환족 부분은 또한 임의로 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다. 질소 원자는 임의로 4 차화되거나 또는 산화될 수 있고, 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 지환족 부분의 예로는, 시클로프로필, 시클로헥산, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥산, 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥탄, 시클로옥텐, 및 시클로옥타디엔과 같은 C3-C8 고리를 가진 부분을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"지방족" 은 구성 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 배열을 특징으로 하는 부분을 의미하고, 포화되거나 또는 하나, 둘 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합으로 부분적으로 불포화될 수 있다.
"알케닐" 은 그 자체로서 인접 탄소 원자 사이에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 탄소 원자 사슬을 갖는 선형 또는 분지형의 불포화된 지방족 라디칼을 의미한다. CX 알케닐 및 CX-Y 알케닐이 전형적으로 사용된다 (여기서, X 및 Y 는 사슬내의 탄소 원자의 수를 나타냄). 예를 들어, C2-6 알케닐은 2 내지 6 의 탄소쇄를 갖는 알케닐을 포함한다.
"알콕시" 는 추가적 알킬 치환기를 갖는 산소 부분을 의미한다. 본 발명의 알콕시기는 임의로 치환될 수 있다.
"알킬" 은 그 자체로서, 탄소 원자 사이에 임의로 산소 ("옥사알킬" 참조) 또는 질소 원자 ("아미노알킬" 참조) 를 갖는 탄소 원자 사슬의 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 지방족 라디칼을 의미한다. CX 알킬 및 CX-Y 알킬이 통상 사용된다 (X 및 Y 는 사슬 내 탄소 원자 갯수를 나타냄). 예를 들어, C1-6 알킬에는 탄소수 1 내지 6 의 사슬을 갖는 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등) 이 포함된다. 다른 라디칼과 함께 표시되는 알킬 (예를 들어, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬) 은 원자의 갯수가 표시된 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 지방족 2가 라디칼을 의미하며, 원자가 표시되지 않는 경우엔 결합을 의미한다 (예를 들어, (C6-10)아릴(C1-3)알킬에는, 벤질, 페네틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-티에닐메틸, 2-피리디닐메틸 등이 포함됨).
"알킬렌" 은, 다르게 표시되지 않는 한, 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화, 지방족, 2가 라디칼을 의미한다. CX 알킬렌 및 CX-Y 알킬렌이 통상적으로 사용된다 (식에서, X 및 Y 는 사슬 내 탄소 원자의 갯수를 나타냄). 예를 들어, C1-6 알킬렌에는, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 트리메틸렌 (-CH2CH2CH2-), 테트라메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 2-부테닐렌 (-CH2CH=CHCH2-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), 펜타메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등이 포함된다.
"알킬리덴" 은 이중 결합에 의해 모 분자 (parent molecule) 에 연결된 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화, 지방족 라디칼을 의미한다. CX 알킬리덴 및 CX-Y 알킬리덴이 통상적으로 사용된다 (식에서, X 및 Y 는 사슬 내 탄소 원자의 갯수를 나타냄). 예를 들어, C1-6 알킬리덴에는, 메틸렌 (=CH2), 에틸리덴 (=CHCH3), 이소프로필리덴 (=C(CH3)2), 프로필리덴 (=CHCH2CH3), 알릴리덴 (=CH-CH=CH2) 등이 포함된다.
"알키닐" 은 그 자체로서, 인접 탄소 원자 사이에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소 원자 사슬의 선형 또는 분지형, 불포화, 지방족 라디칼을 의미한다. CX 알키닐 및 CX-Y 알키닐이 통상적으로 사용된다 (식에서, X 및 Y 는 사슬 내 탄소 원자의 갯수를 나타냄). 예를 들어, C2-6 알키닐에는, 탄소수 2 내지 6 의 사슬을 갖는 알키닐이 포함된다.
"아미노" 는 수소 또는 탄소 원자가 질소에 결합되어 있는, 2 개의 추가 치환기를 갖는 질소 부분을 의미한다. 예를 들어, 대표적인 아미노기에는, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-3-알킬, -N(C1-3-알킬)2 등이 포함된다. 임의로, 질소 원자와 함께 두 개의 치환기가 고리를 형성할 수도 있다. 다르게 표시되지 않는 한, 아미노 부분을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 부분을 위한 적절한 보호기에는, 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다.
"아미노알킬" 은 하나 이상의 치환 또는 비치환 질소 원자 (-N-) 가 알킬의 탄소 원자 사이에 위치하는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예를 들어, (C2-6) 아미노알킬은 2 내지 6 개 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상의 질소 원자가 상기 탄소 원자 사이에 위치하는 사슬을 말한다.
"동물" 에는, 인간, 비인간 포유류 (예를 들어, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 백조, 사슴 등) 및 비포유류 (예를 들어, 새 등) 가 포함된다.
"방향족" 은, 구성 원자가 불포화 고리 시스템을 형성하고, 상기 고리 시스템 내 모든 원자가 sp 2 혼성화되며, 파이 전자의 총 갯수가 4n+2 에 해당하는 부분을 의미한다. 방향족 고리는, 고리 원자가 탄소 원자만으로 되어 있거나 또는 탄소 및 비탄소 원자를 포함하는 것일 수 있다 (헤테로아릴 참조).
"아릴" 은, 각 고리가 방향족이거나 또는 하나 이상의 고리와 융합된 경우 방향족 고리 집합을 형성하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 집합을 의미한다. 하나 이상의 고리 원자가 탄소가 아닌 경우 (예를 들어, N, S), 아릴은 헤테로아릴이다. CX 아릴 및 CX-Y 아릴이 통상적으로 사용된다 (식에서, X 및 Y 는 고리 내의 원자 갯수를 나타냄).
"아릴옥시" 는 추가적 아릴 치환기를 갖는 산소 부분을 의미한다. 본 발명의 아릴옥시기는 임의로 치환될 수 있다.
"비시클로알킬" 은 포화 또는 부분 불포화의 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합을 의미한다.
"비시클로아릴" 은 고리들이 단일 결합으로 연결되거나 융합되고, 상기 집합을 이루는 하나 이상의 고리가 방향족인 비시클릭 고리 집합을 의미한다. CX 비시클로아릴 및 CX-Y 비시클로아릴이 통상적으로 사용된다 (식에서, X 및 Y 는 비시클릭 고리 집합 내 탄소 원자 갯수를 나타내고 directly attached to the 고리.
본원의 "가교 고리" 는 다른 고리와 결합하여 비시클릭 구조를 갖는 화합물을 형성하는 고리를 의미한다 (여기서, 두 고리에 모두 공통인 두 고리 원자는 서로 직접 결합되지 않음). 가교 고리를 갖는 공통적 화합물의 비제한적 예에는, 보르네올, 노르보르난, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄 등이 포함된다. 비시클릭 시스템의 1 또는 2 개 고리는 헤테로원자를 함유할 수도 있다.
"카르바모일" 은 -OC(O)NRaRb (Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 추가적인 두 치환기이고, 여기서 수소 또는 탄소 원자는 질소에 결합됨) 라디칼을 의미한다.
"카르보사이클" 은 탄소 원자로 이루어진 고리를 의미한다.
"카르보시클릭 케톤 유도체" 는 고리가 -CO- 부분을 함유하는 카르보시클릭 유도체를 의미한다.
"카르보닐" 은 -CO- 라디칼을 의미한다. 상기 카르보닐 라디칼은 다양한 치환기로 추가 치환되어, 산, 산 무수물, 알데히드, 아미드, 에스테르, 및 케톤을 포함하는 상이한 카르보닐기를 형성할 수 있음을 언급한다.
"카르복시" 는 -CO2- 라디칼을 의미한다. 카르복시 부분을 함유하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체, 즉 산소가 보호기로 치환된 것을 포함할 수 있음을 언급한다. 카르복시 부분을 위한 적절한 보호기에는 벤질, tert-부틸 등이 포함된다.
"시아노" 는 -CN 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬" 은 비-방향족, 포화 또는 부분적 불포화의, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 집합을 의미한다. CX 시클로알킬 및 CX-Y 시클로알킬이 통상적으로 사용된다 (식에서, X 및 Y 는 고리 집합 내 탄소 원자의 갯수를 나타냄). 예를 들어, C3-10 시클로알킬에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만탄-1-일, 데카히드로나프틸, 옥소시클로헥실, 디옥소시클로헥실, 티오시클로헥실, 2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일 등이 포함된다.
"시클로알킬렌" 은 2가 포화 또는 부분 불포화의, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 집합을 의미한다. CX 시클로알킬렌 및 CX-Y 시클로알킬렌이 통상적으로 사용된다 (식에서, X 및 Y 는 고리 집합 내 탄소 원자의 갯수를 나타냄).
"질병" 은, 구체적으로 동물 또는 그 일부의 임의의 불건강한 상태를 포함하며, 동물에 적용된 의학적 또는 수의학적 치료에 의해 발생될 수 있거나, 또는 그에 부수되기 쉬운 불건강한 상태, 즉 상기 치료의 "부작용" 을 포함한다.
본원의 "융합 고리" 는, 다른 고리와 결합하여, 두 고리에 공통적인 고리 원자가 서로 직접 결합되어 있는 비시클릭 구조를 갖는 화합물을 형성하는 고리를 말한다. 공통적인 융합 고리의 비제한적 예에는, 데칼린(decalin), 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌, 인돌, 푸란, 벤조푸란, 퀴놀린 등이 포함된다. 융합 고리 시스템을 갖는 화합물은 포화, 부분 포화된, 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 방향족, 헤테로방향족 등일 수 있다.
"할로" 는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로-치환된 알킬" 은 분리된 기 또는 더 큰 기의 일부로서, 하나 이상의 "할로" 원자로 치환된 "알킬" 을 의미하며, 상기 용어들은 본원에 정의된 바와 같다. 할로-치환된 알킬에는, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등이 포함된다 (예를 들어, 할로-치환된 (C1-3)알킬에는, 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등이 포함됨).
"헤테로아릴" 은 5 또는 6 고리 원자를 갖는 시클릭 방향족기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있고, 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴기에는, 푸란, 이미다졸, 이소티아졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤린, 티아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸 및 테트라졸에서 유도된 것들이 포함되나 이에 한정되지 않는다. "헤테로아릴" 은 또한, 헤테로아릴 고리가, 아릴 고리, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 및 다른 모노시클릭 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 고리로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개 고리에 융합되어 있는 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴에는, 벤조[b]푸란, 벤조[b]티오펜, 벤즈이미다졸, 이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴나졸린, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 인돌리진, 이미다조[1,2a]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 퀴놀리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌린, 벤즈옥사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘, 이미다조[1,5-c]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피라진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피롤로[1,2-c]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피롤로[1,2-a]피라진, 트리아조[1,5-a]피리딘, 프테리딘, 퓨린, 카르바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아젠, 페녹사진, 1,2-디히드로피롤로[3,2,1-hi]인돌, 인돌리진, 피리도[1,2-a]인돌 및 2(1H)-피리딘온에서 유도된 것들이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 상기 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴기 자체 또는 융합 대상인 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 헤테로시클로알킬기를 통해 모 분자에 결합될 수 있다. 본 발명의 헤테로아릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"헤테로아릴옥시" 는 추가적 헤테로아릴 치환기를 갖는 산소 부분을 의미한다. 본 발명의 헤테로아릴옥시기는 임의 치환될 수 있다.
"헤테로원자" 는 탄소 원자가 아닌 원자를 말한다. 헤테로원자의 구체적 예에는, 질소, 산소, 및 황이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로원자 부분" 에는, 상기 부분이 결합되는 원자가 탄소가 아닌 부분이 포함된다. 헤테로원자 부분의 예에는, -N=, -NRc-, -N+(O-)=, -O-, -S- 또는 -S(O)2- (식에서, Rc 는 추가적 치환기임) 가 포함된다.
"헤테로비시클로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은 비시클로알킬로서, 고리 내 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 헤테로(C9-12)비시클로알킬에는, 3-아자-비시클로[4.1.0]헵트-3-일, 2-아자-비시클로[3.1.0]헥스-2-일 , 3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로비시클로아릴" 은 본원에 정의된 바와 같은 비시클로아릴로서, 고리 내 하나 이상의 원자가 헤테로원자인 것을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 헤테로(C4-10)비시클로아릴에는, 2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로프테리딘-6-일, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클로알킬" 은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬로서, 고리를 형성하는 하나 이상의 원자가, N, O, 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자인 시클로알킬을 의미한다. 헤테로시클로알킬의 비제한적인 예에는, 피페리딜, 4-모르폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼히드로피롤리지닐, 1,4-디아자퍼히드로에피닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 등이 포함된다.
"헤테로시클로알킬렌" 은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬렌으로서, 하나 이상의 고리원 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 것을 의미한다.
"히드록시" 는 -OH 라디칼을 의미한다.
"이미노케톤 유도체" 는 -C(NR)- 부분 (식에서, R 은 질소에 결합된 수소 또는 탄소 원자를 포함함) 을 포함하는 유도체를 의미한다.
"이성질체" 는 분자식은 동일하나, 그 원자 결합의 성질 또는 서열 면에서, 또는 공간 상의 원자 배열 면에서 차이가 있는 임의의 화합물을 의미한다. 그 원자의 공간상 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체" 라 부른다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체" 라 부르고, 서로 겹쳐지지 않는(nonsuperimposable) 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체" 또는 어떤 경우 "광학 이성질체" 라 부른다. 네 개의 상이한 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심" 이라 부른다. 키랄 중심이 하나인 화합물은 반대 키랄성을 갖는 두 개의 거울상이성질 형태를 가진다. 두 거울상이성질 형태의 혼합물을 "라세미 혼합물" 이라 부른다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2 n -1 거울상이성질체 쌍을 갖는다 (식에서, n 은 키랄 중심의 갯수임). 키랄 중심이 하나 이상인 화합물은 개별 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이를 "부분입체이성질체 혼합물" 이라 부른다. 키랄 중심이 하나 존재할 경우, 입체이성질체를 그 키랄 중심의 절대 배열로 특징지을 수 있다. 절대 배열이란 키랄 중심에 부착된 치환기의 공간 배열을 말한다. 거울상이성질체는 이의 키랄 중심의 절대 배열로 특징지어지고, Cahn, Ingold 및 Prelog 의 R- 및 S- 배열 규칙(sequencing rule) 에 의해 표현된다. 입체 화학 명명법, 입체 화학의 측정 방법 및 입체이성질체의 분리 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, "Advanced Organic Chemistry", 4판, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992 참조).
"이탈기" 는 친핵성 치환체로 대체될 수 있는 부분을 의미한다. 친핵성 대체가능한 이탈기의 예로써, 할로 (플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도), 티오, 히드록실, 니트로, 아지도, 페닐술폭시도, 아릴옥시, 알콕시, 알킬술포네이트 (특히 메틸술포닐옥시), 및 아릴술포네이트 (특히 p-톨릴술포닐옥시)가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 다수의 적당한 이탈기가 당업자에 알려져 있으며 본원에 사용될 수 있다.
"니트로" 는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"옥사알킬" 은 하나 이상의 산소 원자 (-O-) 가 알킬의 탄소 원자 사이에 위치하는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 예를 들어, (C2-6)옥사알킬은 2 내지 6 개 탄소를 포함하고, 탄소 원자 사이에 하나 이상의 산소 원자가 위치하는 사슬을 가리킨다.
"옥소알킬" 은 카르보닐기로 추가 치환된 알킬을 의미한다. 카르보닐기는 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드, 산 또는 산 클로라이드일 수 있다.
"약학적으로 허용가능한" 은 약학적 조성물의 제조에 유용한 것으로서, 보통은 안전하고 비독성이며, 생물학적으로든 또는 그 외적으로든 바람직한 것을 의미하고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간에 대한 약학적 용도로도 허용가능한 것이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은, 상술한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 본 발명의 저해제의 염으로서, 목적하는 약리학적 활성을 지닌 것을 의미한다. 그러한 염에는, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 함께 형성된 산 부가염이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 염에는 또한, 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는 염기 부가염이 포함된다. 허용가능한 무기 염기에는, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘이 포함된다. 허용가능한 유기 염기에는, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등이 포함된다.
"전구약물" 은 생체내에서 대사에 의해 본 발명에 따른 저해제로 전환되는 화합물을 의미한다. 전구약물 그 자체도 DPP-IV 저해 활성을 가지거나 혹은 가지지 않을 수 있다. 예를 들어, 히드록시기를 함유하는 저해제를, 생체내에서 가수분해에 의해 히드록시 화합물로 전환되는 에스테르로 투여할 수 있다. 생체내에서 히드록시 화합물로 전환될 수 있는 적절한 에스테르에는, 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트(gentisate), 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 퀴네이트(quinate), 아미노산의 에스테르 등이 포함된다. 유사하게, 아민기를 함유한 저해제는 생체내에서 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환되는 아미드로서 투여할 수 있다.
"보호된 유도체" 는 반응성 부위 또는 부위들이 보호기에 의해 차단된 저해제의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 저해제의 제조에 유용하거나 또는 그 자체가 저해제로서 활성일 수 있다. 적절한 보호기의 포괄적 리스트는 T.W. Greene 의, [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999] 에서 찾아볼 수 있다.
"치환 또는 비치환" 이란, 주어진 부분이, 이용가능한 원자가가 오로지 수소 치환기만으로 이루어질 수 있거나 (비치환) 또는 이용가능한 원자가가 주어진 부분의 명칭에 의해 다르게 특정되지 않는 한 하나 이상의 비수소 치환기를 추가로 포함할 수 있는 (치환) 것을 의미한다. 예를 들어, 이소프로필은 -CH3 로 치환된 에틸렌 부분의 예이다. 일반적으로, 비수소 치환기는, 치환된 것으로 특정된 주어진 부분의 원자에 결합될 수 있는 임의의 치환기일 수 있다. 치환기의 예에는, 비제한적으로 알데히드, 알리시클릭, 지방족, 알킬, 알킬렌, 알킬리덴, 아미드, 아미노, 아미노알킬, 방향족, 아릴, 비시클로알킬, 비시클로아릴, 카르바모일, 카르보시클릴, 카르복실, 카르보닐기, 시클로알킬, 시클로알킬렌, 에스테르, 할로, 헤테로비시클로알킬, 헤테로시클로알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로비시클로아릴, 헤테로시클로알킬, 옥소, 히드록시, 이미노케톤, 케톤, 니트로, 옥사알킬, 및 옥소알킬 부분이 포함되며, 각각은 또한 임의로 치환 또는 비치환될 수 있다.
"술피닐" 은 SO- 라디칼을 의미한다. 술피닐 라디칼은 다양한 치환기에 의해 추가로 치환되어, 술핀산, 술핀아미드, 술피닐 에스테르, 및 술폭시드를 포함하는 상이한 술피닐 기를 형성할 수 있음을 언급한다.
"술포닐" 은 -SO2- 라디칼을 의미한다. 술포닐 라디칼은 다양한 치환기에 의해 추가로 치환되어, 술폰산, 술폰아미드, 술포네이트 에스테르, 및 술폰을 포함하는 상이한 술포닐 기를 형성할 수 있음을 언급한다.
"치료적 유효량" 은, 질병 치료용으로 동물에 투여했을 때, 그와 같은 질병의 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다.
"티오카르보닐" 은 -CS- 라디칼을 의미한다. 티오카르보닐 라디칼은 다양한 치환기에 의해 추가로 치환되어, 티오산, 티오아미드, 티오에스테르, 및 티오케톤을 포함하는 상이한 티오카르보닐 기를 형성할 수 있다.
"치료" 또는 "치료함" 이란, 본 발명의 화합물을 임의로 투여함을 의미하며 하기를 포함한다:
(1) 질병에 걸리기 쉬운 상태일 수는 있으나, 아직은 상기 질병의 병상 또는 징후를 나타내거나 경험하지 않은 동물에게서 그 질병의 발생을 방지하는 것,
(2) 질병의 병상 또는 징후를 나타내거나 경험 중인 동물에게서 그 질병을 억제하는 것 (즉, 그 병상 및/또는 징후의 추가적 진행을 저지하는 것), 또는
(3) 질병의 병상 또는 징후를 나타내거나 경험 중인 동물에게서 그 질병을 개선시키는 것 (즉, 그 병상 및/또는 징후를 반전시키는 것).
본원에 제시된 모든 정의에 있어서, 특정된 것들 이외의 추가적 치환기가 포함될 수 있다는 의미에서 상기 정의는 개방적으로 해석되어야 한다. 따라서, C1 알킬은 탄소 원자 하나가 존재한다는 것을 나타내나 탄소 원자 상에 어떤 치환기가 있는지는 나타내지 않는다. 따라서, C1 알킬은 메틸 (즉, -CH3) 뿐만 아니라, -CRaRbRc (식에서, Ra, Rb, 및 Rc 는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 탄소에 결합된 원자가 헤테로원자 또는 시아노인 기타 임의의 치환기일 수 있음) 를 포함한다. 따라서, 예컨대 CF3, CH2OH 및 CH2CN 은 모두 C1 알킬이다.
상세한 설명
본 발명은 디펩티딜 펩티다제 IV (본원에서 DPP-IV 라 지칭) 의 저해에 사용가능한 화합물, 조성물, 키트 및 제조 물품에 관한 것이다.
DPP-IV (EC.3.4.14.5 는 DPP4, DP4, DAP-IV, 아데노신 디아미나제 복합체형성 단백질 2, 아데노신 디아미나제 결합 단백질 (ADAbp) 또는 CD26 로도 알려짐) 는 766 잔기, 240kDa 단백질로서, 매우 특이적인 막 결합성의 비고전적 세린 아미노디펩티아제이다. DPP-IV 는 프로테아제 활성의 세린 타입 기작을 가지는 바, 끝에서 두 번째 위치의 프롤린 또는 알라닌에서 펩티드의 아미노-말단으로부터 펩티드 2개를 절단해낸다. 또한, 일부 자연적으로 발생하는 펩티드에 있어서, X-Gly 또는 X-Ser 타입의 디펩티드의 느린 방출이 보고되었다. DPP-IV 는 서로 다른 다양한 조직 (장, 간, 폐, 신장 및 태반) 의 상피 및 내피 세포 상에 구조적으로 발현되며, 체액에서도 발견된다. DPP-IV 는 순환되는 T-림프구에도 발현되고, 세포-표면 항원인 CD-26 와 유사한 것으로 보인다. 전체 길이의 DPP-IV 의 야생형의 형태는 GenBank Accession Number NM_001935 ("Dipeptidyl peptidase IV (CD 26) gene expression in enterocyte-like colon cancer cell lines HT-29 and Caco-2. Cloning of the complete human coding sequence and changes of dipeptidyl peptidase IV mRNA levels during cell differentiation", Darmoul, D., Lacasa, M., Baricault, L., Marguet, D., Sapin, C., Trotot, P., Barbat, A. and Trugnan, G., J. Biol. Chem., 267 (7), 4824-4833, 1992) 에 기재되어 있다.
DPP-IV 는 세린 프로테아제의 S9 패밀리, 더 구체적으로는 S9B 패밀리의 일원이다. 다른 S9 패밀리 일원에는 비제한적으로 하기가 포함된다:
서브패밀리 S9A: 디펩티딜-펩티다제; 올리고펩티다제 B (EC 3.4.21.83) ;
올리고펩티다제 B; 프롤릴 올리고펩티다제 (EC 3.4.21.26);
서브패밀리 S9B: 디펩티딜 아미노펩티다제 A; 디펩티딜 아미노펩티다제 B
디펩티딜-펩티다제 IV (EC 3.4.14.5); 디펩티딜-펩티다제 V
섬유모세포 활성화 단백질 알파 서브유닛; 세프라제(Seprase)
서브패밀리 S9C: 아실아미노아실-펩티다제 (EC 3.4.19.1)
본 발명의 화합물은 또한 다른 S9 패밀리 일원에 대한 저해 활성을 지니고, 따라서 이들 다른 패밀리 일원과 관련된 질병 상태를 처리하는 데에도 이용될 수 있음을 언급한다.
1. DPP-IV 의 결정 구조
Syrrx, Inc. (San Diego, California) 는 최근 DPP-IV 의 결정 구조를 해명하였다. 상기 결정 구조에 대한 지식을, 본원에 제시된 DPP-IV 저해제의 설계에 이용하였다.
도 1 은 DPP-IV 구조의 리본 다이어그램 개략도로서, 단백질의 2차 구조적 요소를 강조하여 나타냈다. DPP-IV 는 높이 약 70 Å 및 직격 약 60 Å 의 실린더형 분자이다. DPP-IV 의 촉매적 세 분자 (Ser642, Asp720 및 His752) 를 "공막대" 모형에 의해 도면의 중심에 나타내었다. 상기 3벌의 아미노산은 DPP-IV 의 펩티다제 도메인 또는 촉매적 도메인에 위치한다. 상기 촉매적 도메인은 β-프로펠러 도메인에 공유적으로 연결되어 있다. DPP-IV 의 촉매적 도메인에는 1-67 및 511-778 잔기가 포함된다. DPP-IV 의 촉매적 도메인은 특징적 α/β 가수분해 효소 접힘(fold)을 채택하고 있다. 상기 도메인의 핵심은 한 가닥을 제외하고는 모두 평행인 8 가닥의 β-시트를 함유한다. α-시트는 상당히 비틀어져있고, 한 면에서는 3 개의 α-헬릭스와 접하고 다른 면에서는 5 개의 α-헬릭스와 접한다. β-가닥의 위상(topology)은 1, 2, -1x, 2x 및 (1x) 이다 (J. S. Richardson: The anatomy and taxonomy of protein structure; (1981) Adv. Protein Chem. 269, 15076-15084.). 활성 부위의 모양 및 전하 특성에 기여하는 수 개의 잔기가 확인되었다. 이들 잔기에 대한 지식이 본 발명의 DPP-IV 저해제의 설계에 중요한 기여를 하였다.
2. DPP-IV 저해제
한 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 I 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00001
[식 중,
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨), 및 치환 또는 비치환 4, 5, 6, 또는 7 원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; ;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고;
X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 II 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00002
[식 중,
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨), 및 치환 또는 비치환 4, 5, 6, 또는 7 원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 III 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00003
[식 중,
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z 는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨), 및 치환 또는 비치환 4, 5, 6, 또는 7 원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
각각의 R7 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 IVa, IVb 및 IVc 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00004
[식 중,
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T, U, V, W 및 Y 는 각각 독립적으로 질소 또는 CR16 이고, 단, T, U, V, W 및 Y 중 2 개 이하는 질소이고;
Z 는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨), 및 치환 또는 비치환 4, 5, 6, 또는 7 원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
각각의 R16 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 V 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00005
[식 중,
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 은 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10 은 함께 취합되어 5, 6 또는 7 원 고리 (각각 치환 또는 비치환됨) 를 형성한다].
또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 VI 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00006
[식 중,
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10 은 함께 취합되어 5, 6 또는 7 원 고리 (각각 치환 또는 비치환됨) 를 형성하고;
L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고;
X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
더욱 또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 VII 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00007
[식 중,
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 은 함께 취합되어 고리를 형성하고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10 은 함께 취합되어 5, 6 또는 7 원 고리 (각각 치환 또는 비치환됨) 를 형성하고;
X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 VIII 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00008
[식 중,
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고;
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 은 함께 취합되어 고리를 형성하고;
각각의 R7 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10 은 함께 취합되어 5, 6 또는 7 원 고리 (각각 치환 또는 비치환됨) 를 형성한다].
더욱 또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 IXa, IXb, 및 IXc 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00009
[식 중,
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T, U, V, W, 및 Y 는 각각 독립적으로 질소 또는 CR16 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, T, U, V, W, 및 Y 중 2 개 이하는 질소이고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 은 함께 취합되어 고리를 형성하고;
각각의 R16 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10 은 함께 취합되어 5, 6 또는 7 원 고리 (각각 치환 또는 비치환됨) 를 형성한다].
또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 X 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00010
[식 중,
p 는 0 내지 10 이고;
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 은 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 XI 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00011
[식 중,
p 는 0 내지 10 이고;
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고;
X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 XII 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00012
[식 중,
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
p 는 0 내지 10 이고;
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 와 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
더욱 또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 XIII 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00013
[식 중,
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고;
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
p 는 0 내지 10 이고;
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 와 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
각각의 R7 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
더욱 또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 XIVa, XIVb 및 XIVc 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00014
[식 중,
n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
p 는 0 내지 10 이고;
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T, U, V, W, 및 Y 는 각각 독립적으로 질소 또는 CR16 이며, 단, T, U, V, W, 및 Y 중 2 개 이하는 질소이고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 와 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R16 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
더욱 또다른 구현예에서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 하기 화학식 XV 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00015
[식 중,
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M 은, M 이 부착된 고리와 R19 사이에 1 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 부분이고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19 는 단백질의 활성 부위 잔기의 카르복실산 측쇄와 상호작용할 수 있는 염기성 질소 원자를 포함하고;
L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고;
X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
상기 구현예의 한 변형예에서, L 은 상기 고리와 X 사이에 0, 1, 2, 또는 3 개의 원자 간격을 제공한다. 상기 구현예의 다른 변형예에서, L 은 상기 고리와 X 사이에 0 개의 원자 간격을 제공한다. 상기 구현예의 또다른 변형예에서, X 는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 DPP-IV 저해제의 합성에 사용될 수 있는 합성 중간체 또한 제공된다.
한 구현예에서, 상기 합성 중간체는 하기 화학식 XVI 의 화합물로 이루어진다:
Figure 112006010545353-PCT00016
[식 중,
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z' 은 이탈기이고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고;
X 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴 및 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
한 변형예에서, Z' 은, -LX 가 벤질인 경우, 알킬, 알킬티오, NNH, NH2, H, H2N-C(O)-NH, 시아노, 알콕시, 또는 2-트리메틸실릴-1-옥사졸리디논 (TMSO) 이 아니다. 다른 변형예에서, -LX 가 알킬인 경우, Z' 은 할로가 아니다.
본 구현예에 따르면, Z' 은 임의로 할로, 니트로, 아지도, 페닐술폭시도, 아릴옥시, 알콕시, 알킬술포네이트, 및 아릴술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한 본 구현예에 따르면, Z' 은 임의로 할로, 티오, 히드록실, p-톨릴술포닐옥시 및 메틸술포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 합성 중간체는 하기 화학식 XVII 의 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00017
[식 중,
Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z' 은 이탈기이고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고;
X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
치환기 L:
한 변형예에서, 본 발명은 L 이, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0, 1, 2, 또는 3 개의 원자 간격을 제공하는 연결기인 화합물을 포함한다. 또다른 변형예에서, L 은 상기 고리와 X 사이에 0 개의 원자 간격을 제공한다. 더욱 또다른 변형예에서, L 은 상기 고리와 X 사이에 0, 1, 2, 또는 3 개의 원자 간격을 제공한다. 더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 L 이, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 1, 2, 또는 3 개의 원자 간격을 제공하는 연결기인 화합물을 포함한다. 원자 간격을 제공하는 연결기의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 임의로 선택될 수 있다. 임의로 이 변형예에 따르면, 원자 간격을 제공하는 L 의 1, 2, 또는 3 개의 원자는 탄소 원자를 포함하고 임의로는 탄소 원자로 이루어진다. 원자 간격을 제공하는 L 의 1, 2, 또는 3 개의 원자는 또한 하나 이상의 산소, 또는 하나 이상의 질소 원자로 이루어지는 연결기 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 L 이 고리와 X 사이에 1 개의 원자 간격을 제공하는 화합물을 포함한다. 임의로 탄소, 산소, 질소, 또는 황 원자에 의해 1 개의 원자 간격을 제공할 수 있다. 또다른 변형예에서, L 은 카르보닐이다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 L 이, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0-6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고, 단, L 이 -NH- 또는 -N=CH- 가 아닌 화합물을 포함한다.
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 L 이 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 L 이 -CH2-, -CHR12-, -C(R12)(R12')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -C(NR12)-, -O-, -N(H)-, -N(R12)-, 및 -S- 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R12 및 R12' 가 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나 R12 및 R12' 가 함께 취합되어 5, 6, 또는 7 원 고리 (각각 치환 또는 비치환됨) 를 형성하는 화합물을 포함한다.
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 L 이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2-C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2CH2C(O)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2-, -C(O)CH2NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(O)S-, -C(O)SCH2-, -CH2C(O)S-, -C(O)CH2S-, 및 -CH2SC(O)- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 나타낸 수소 중 하나 이상이 기타 비-수소 치환기로 치환될 수 있음을 유의한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 L 이 -CH2-, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2-C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, 및 -CH2CH2C(O)- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 연결기 L 의 상기 기재한 정의에서, 0-6 개의 원자 간격을 제공하는 것은 고리와 X 사이의 직접적인 선형 연결을 가리킨다. 그와 같은 것으로서, 기재한 변형예로부터 명백하듯이 0-6 개의 원자 간격을 제공하는 것을 따라 분지가 가능하다.
치환기 X:
한 변형예에서, 본 발명은 X 가 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 X 가 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 및 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 X 가 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 화합물을 포함한다. 예를 들어, X 는 치환 또는 비치환 (C3-7)시클로알킬 또는 치환 또는 비치환 (C3-7)헤테로시클로알킬일 수 있다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 X 가 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물을 포함한다. 예를 들어, X 는 치환 또는 비치환 페닐일 수 있다.
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 X 가 고리의 2 또는 3 위치에 비-수소 치환기를 가지는 고리인 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 X 가 고리의 2 또는 3 위치에 비-수소 치환기를 가지고, 여기서 비-수소 치환기가 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 니트로, 할로, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
특정 변형예에서, X 는 (2-시아노)페닐, (3-시아노)페닐, (2-히드록시)페닐, (3-히드록시)페닐, (2-알케닐)페닐, (3-알케닐)페닐, (2-알키닐)페닐, (3-알키닐)페닐, (2-니트로)페닐, (3-니트로)페닐, (2-카르복시)페닐, (3-카르복시)페닐, (2-카르복사미도)페닐, (3-카르복사미도)페닐, (2-술폰아미도)페닐, (3-술폰아미도)페닐, (2-테트라졸릴)페닐, (3-테트라졸릴)페닐, (2-아미노메틸)페닐, (3-아미노메틸)페닐, (2-아미노)페닐, (3-아미노)페닐, (2-히드록시메틸)페닐, (3-히드록시메틸)페닐, (2-페닐)페닐, (3-페닐)페닐, (2-CONH2)페닐, (3-CONH2)페닐, (2-CONH(C1-7)알킬)페닐, (3-CONH(C1-7)알킬)페닐, (2-CO2(C1-7)알킬)페닐, (3-CO2(C1-7)알킬)페닐, -NH2, -OH, -(C3-7)알킬, -알켄, -알킨, -CCH, -(C3-7)시클로알킬, 및 -아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 X 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00018
[식 중,
A 는 S, O, 또는 NR21 이고;
B 는 CR20, 또는 N 이고;
R20 은 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 티오, 시아노, CF3, 니트로, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 이미노기, 카르보닐기, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 술피닐기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R21 은 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 이미노기, 카르보닐기, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 술피닐기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다].
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 X 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00019
[식 중,
t 는 0, 1, 2, 또는 3 이고;
각각의 R7 은 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다].
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 X 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택디는 화합물을 포함한다:
Figure 112006010545353-PCT00020
[식 중,
t 는 0, 1, 2, 또는 3 이고;
각각의 R7 은 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다].
각각의 상기 변형예에 따르면, R7 은 -시아노, -메톡시, -니트로, -카르복시, -술폰아미도, -테트라졸릴, -아미노메틸, -히드록시메틸, -페닐, -할로, -CONH2, -CONH(C1-7)알킬, -CO2(C1-7)알킬, -NH2, -OH, -(C1-5)알킬, -알케닐, -알키닐, -CCH, (C1-5)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 -LX 가 -OR11 이고, 여기서 R11 이 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 및 헤테로비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 -LX 가 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(3-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(3-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(2-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(2-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(3-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(3-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(3-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, 및 -CH2-아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 -LX 가 -(C1)알킬-아릴, -(C1)알킬-비시클로아릴, -아미노아릴, -아미노헤테로아릴, -아미노비시클로아릴, -아미노헤테로비시클로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-비시클로아릴, -O-헤테로비시클로아릴, -(S)-아릴, -(S)-헤테로아릴, -(S)-비시클로아릴, -S-헤테로비시클로아릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-비시클로아릴, -C(O)-헤테로비시클로아릴, -C(S)-아릴, -C(S)-헤테로아릴, -C(S)-비시클로아릴, -C(S)-헤테로비시클로아릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-비시클로아릴, -SO2-헤테로비시클로아릴, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-비시클로아릴, -SO2-헤테로비시클로아릴, -C(NR13)-아릴, -C(NR13)-헤테로아릴, -C(NR13)-비시클로아릴, -C(NR13)-헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R13 이 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
치환기 Z:
한 변형예에서, 본 발명은 Z 가 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, Z 는 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 Z 가 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 특정 변형예에서, Z 는 치환 또는 비치환 3, 4, 5, 6, 또는 7 원 고리이다. 한 변형예에서, Z 는 치환 또는 비치환 3, 4, 5, 6, 또는 7 원 시클로알킬이다. 또다른 변형예에서, Z 는 치환 또는 비치환 4, 5, 6, 또는 7 원 헤테로시클로알킬이다. 또다른 변형예에서, Z 는 치환 또는 비치환 아릴이다. 특정 변형예에서, Z 는 치환 또는 비치환 페닐이다. 또다른 변형예에서, Z 는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
또다른 변형예에서, Z 는 치환 또는 비치환 (C3-7)시클로알킬 고리를 포함한다. Z 는 또한 임의로 고리 내에 O, N(O), N, S, SO, SO2, 또는 카르보닐기를 포함할 수 있다.
또다른 변형예에서, Z 는 -NR9R10 [식 중, R9 및 R10 은 함께 -(CH2)4-6 (하나의 O, S, SO, SO2, 카르보닐기, N(O), NH, N-(아릴), N-(아릴(C1-5)알킬), N-(카르복시(C1-5)알킬), 또는 N-(C1-2)알킬) 기 (각각 치환 또는 비치환됨) 가 개입되거나 개입되지 않음) 이다] 이다.
더욱 또다른 변형예에서, Z 는 -NR9R10 (식 중, R9 는 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6-12)아릴, 헤테로(C5-12)아릴, (C9-12)비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10 은 수소 및 치환 또는 비치환 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다) 이다.
또다른 변형예에서, Z 는 -NR9R10 (식 중, R9 및 R10 이 함께 취합되어 치환 또는 비치환 5, 6, 또는 7 원 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로비시클로아릴을 형성한다) 이다. 또다른 특정 변형예에서, R9 및 R10 이 함께 취합되어 피롤, 피라졸, 트리아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 이소인돌, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 호모피페라진, 아제티딘, 및 헥사히드로아제핀 (각각 치환 또는 비치환됨) 을 형성한다.
또다른 변형예에서, Z 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112006010545353-PCT00021
[식 중, p 는 0 내지 12 이고 각각의 R8 은 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, 시아노, 니트로, 히드록시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 알콕시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다].
또다른 변형예에서, Z 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112006010545353-PCT00022
[식 중, r 은 0 내지 13 이고 각각의 R8 은 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, 시아노, 니트로, 히드록시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 알콕시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다].
또다른 변형예에서, Z 는 (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 변형예에서, Z 는 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 프탈라진, 및 벤조티아졸 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
또다른 변형예에서, Z 는 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로헥스-1-일, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥스-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 변형예에서, Z 는 할로, 티오, 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치환기 R 1 :
한 변형예에서 R1 은 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 변형예에서, R1 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112006010545353-PCT00023
[식 중,
A 는 S, O, 또는 NR21 이고;
B 는 CR20 또는 N 이고;
R20 은 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 티오, 시아노, CF3, 니트로, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 이미노기, 카르보닐기, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 술피닐기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R21 은 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 이미노기, 카르보닐기, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 술피닐기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다].
또다른 변형예에서, R1 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112006010545353-PCT00024
[식 중,
t 는 0, 1, 2, 또는 3 이고;
각각의 R7 은 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다].
또다른 변형예에서, R1 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112006010545353-PCT00025
[식 중,
t 는 0, 1, 2, 또는 3 이고;
각각의 R7 은 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다].
치환기 R 5 및 R 6 :
한 변형예에서, R5 및 R6 은 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, 이 때 R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성한다.
한 변형예에서, R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성한다.
또다른 변형예에서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 치환 또는 비치환 -(C1-8)알킬렌R17 이고, 여기서 R17 은 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C4-12)시클로알킬, (C6-12)아릴, 헤테로(C5-12)아릴, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C9-12)비시클로알킬, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 변형예에서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 (C1-6)알킬, 시아노, 할로, 니트로, 할로-치환된(C1-6)알킬, -NR18R18, -NR18C(O)OR18, -NR18C(O)NR18R18, -NR18C(NR18)NR18R18, -OR18, -SR18, -C(O)OR18, -C(O)NR18R18, -S(O)2NR18R18, -P(O)(OR18)OR18, -OP(O)(OR18)OR18, -NR18C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18, -(C1-8)알킬렌C(O)R18, -(C1-8)알킬렌NR18R18, -(C1-8)알킬렌NR18C(O)OR18, -(C1-8)알킬렌NR18C(O)NR18R18, -(C1-8)알킬렌NR18C(NR18)NR18R18, -(C1-8)알킬렌OR18, -(C1-8)알킬렌SR18, -(C1-8)알킬렌C(O)OR18, -(C1-8)알킬렌C(O)NR18R18, -(C1-8)알킬렌S(O)2NR18R18, -(C1-8)알킬렌P(O)(OR18)OR18, -(C1-8)알킬렌OP(O)(OR18)OR18, -(C1-8)알킬렌NR18C(O)R18, -(C1-8)알킬렌S(O)R18, -(C1-8)알킬렌S(O)2R18 및 -(C1-8)알킬렌C(O)R18 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 라디칼로 임의치환되고, 여기서 각각의 R18 치환기는 수소 및 치환 또는 비치환 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 상기 변형예에 따르면, R5 및 R6 중 적어도 하나는 -NH2, -NHC(NH)NH2, -OH, -SH, -C(O)OH 및 -C(O)NH2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 라디칼로 임의치환된다.
한 변형예에서, 본 발명은 R5 및 R6 이 수소인 화합물을 포함한다. 또다른 변형예에서, 본 발명은 R5 및 R6 이 수소이고 n 이 1 또는 2 인 화합물을 포함한다.
더욱 또다른 변형예에서, R5 및 R6 은 수소이고 각각의 R7 은 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더욱 또다른 변형예에서, R5 및 R6 은 수소이고 2 개의 R7 이 함께 취합되어 치환 또는 비치환, 융합 또는 다리결합 고리를 형성한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 R5 및 R6 이 수소이고 2 개의 R7 이 함께 취합되어 치환 또는 비치환 융합 또는 다리결합 고리를 형성하는 화합물을 포함한다. 더욱 또다른 변형예에서, 2 개의 R7 이 함께 취합되어 치환 또는 비치환 융합 고리를 형성한다. 더욱 또다른 변형예에서, 2 개의 R7 이 함께 취합되어 치환 또는 비치환 다리결합 고리를 형성한다.
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 R5 및 R6 이 수소이고, n 이 1 이고, R7 이 2-시아노인 화합물을 포함한다. 더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 R5 및 R6 이 수소이고 R7 이 2-시아노인 화합물을 포함한다.
더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 n 이 1, 2, 또는 3 이고; R5 및 R6 이 수소이고; 각각의 R7 이 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 n 이 1 또는 2 이고; Z 가 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기, 및 치환 또는 비치환 4, 5, 6, 또는 7 원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5 및 R6 이 수소인 화합물을 포함한다.
치환기 Q:
한 변형예에서, Q 는 CO, SO, SO2 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 변형예에서, Q 는 CO, SO 및 SO2 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 또다른 변형예에서, Q 는 CO 및 SO2 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 또다른 변형예에서, Q 는 C=NR4 이고, 여기서 R4 는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 및 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치환기 R 2 및 R 3 :
한 변형예에서, R2 및 R3 은 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 수소이다. 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-3-알킬, 및 -N(C1-3알킬)2 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 특정 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 (C2-10)알케닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 카르보닐 (C1-3)알케닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 티오카르보닐 (C1-3)알케닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 술포닐 (C1-3)알케닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 술피닐 (C1-3)알케닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 이미노 (C1-3)알케닐; 아릴 (C1-5)알케닐; 및 헤테로아릴 (C1-5) 알케닐 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 또다른 특정 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 (C2-10)알키닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 카르보닐 (C1-3)알키닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 티오카르보닐 (C1-3)알키닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 술포닐 (C1-3)알키닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 술피닐 (C1-3)알키닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 이미노 (C1-3)알키닐; 아릴 (C1-5) 알키닐; 및 헤테로아릴 (C1-5)알키닐 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 치환 또는 비치환 (C3-7)시클로알킬이다. 더욱 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 치환 또는 비치환 (C3-7)헤테로시클로알킬이다.
또다른 특정 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 치환 또는 비치환 아릴이다. 더욱 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 치환 또는 비치환 페닐이다. 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 2-플루오로페닐, 4-플루오로스티릴, 2-메톡시페닐, 피롤리딘-1-일, 이미다졸릴, 및 3-푸라닐 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 더욱 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 수소, 시아노, -CF3, 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 I, Br, Cl, 및 F 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 또다른 특정 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 -OR13 (식 중, R13 은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴 및 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다) 이다.
한 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 카르보닐기이다. 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 알데히드, 산, 아미드, 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐, 및 모르폴린-4-일카르보닐 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 -SH, -SCH3, 및 -S(C1-3)알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 -NR14R15 [식 중, R14 는 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6-12)아릴, 헤테로(C5-12)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R15 는 수소 및 치환 또는 비치환 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R14 및 R15 는 함께 -(CH2)4-5- (하나의 O, S, NH, 또는 -N(C1-3)알킬기 (비치환 또는 치환됨) 가 임의로 개입됨) 이다] 이다.
또다른 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 (C1-3)알킬; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 카르보닐 (C1-3)알킬; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 티오카르보닐 (C1-3)알킬; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 술포닐 (C1-3)알킬; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 술피닐 (C1-3)알킬; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 이미노 (C1-3)알킬; 아릴 (C1-5)알킬; 및 헤테로아릴 (C1-5)알킬 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 특정 변형예에서, R2 및/또는 R3 은 1,2-디히드로-2-옥소-피리디닐-, 1,4-디히드로-4-옥소-피리디닐-, 2,3-디히드로-3-옥소-피리다지닐-, 1,2,3,6-테트라히드로-3,6-디옥소-피리다지닐-, 1,2-디히드로-2-옥소-피리미디닐-, 3,4-디히드로-4-옥소-피리미디닐-, 1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-피리미디닐-, 1,2-디히드로-2-옥소-피라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2,3-디옥소-피라지닐-, 2,3-디히드로-2-옥소-인돌릴-, 2,3-디히드로벤조푸라닐-, 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴-, 2,3-디히드로-2-옥소-벤족사졸릴-, 1,2-디히드로-2-옥소-퀴놀리닐-, 1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀리닐-, 1,2-디히드로-1-옥소-이소-퀴놀리닐-, 1,4-디히드로-4-옥소-신놀리닐-, 1,2-디히드로-2-옥소-퀴나졸리닐-, 1,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐-, 1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-퀴나졸리닐-, 1,2-디히드로-2-옥소-퀴녹살리닐-, 1,2,3,4-테트라히드로-2,3-디옥소-퀴녹살리닐-, 1,2-디히드로-1-옥소-프탈라지닐-, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-디옥소-프탈라지닐-, 크로마닐-, 쿠마리닐-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-, 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-벤조[1,4]옥사지닐- (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 변형예에서, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 또다른 변형예에서, R2 및 R3 모두는 수소가 아니다.
더욱 또다른 변형예에서, R2 는 2-플루오로페닐, 스티릴, 4-플루오로스티릴, 2-메톡시페닐, 피롤리딘-1-일, 이미다졸릴, 및 3-푸라닐 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3 은 수소, (C1-10)알킬, 및 아릴 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 특정 변형예에서, R2 는 수소, 카르복실, 시아노, 니트로, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, -CF3, -CH3 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3 은 수소, (C1-10)알킬, 및 아릴 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 특정 변형예에서, R2 는 수소, 카르복실, 시아노, 니트로, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, -CF3, -CH3 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3 은 수소, (C3-7)시클로알킬 및 아릴 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 변형예에서, 본 발명은 R2 또는 R3 이 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-3-알킬, 및 -N(C1-3-알킬)2 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z 가 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜틸, 3-아미노메틸시클로펜틸, 3-아미노메틸시클로헥실, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥실, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 Q 가 CO 이고; R1 이 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-메톡시)페닐, -(CH2)-(3-메톡시)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(2-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-할로)페닐, -(CH2)-(3-할로)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 및 -CH2-헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 Q 가 CO 이고; Z 가 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜틸, 3-아미노메틸시클로펜틸, 3-아미노메틸시클로헥실, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥실, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 Q 가 SO 이고; R1 이 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-메톡시)페닐, -(CH2)-(3-메톡시)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(2-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-할로)페닐, -(CH2)-(3-할로)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 및 -CH2-헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 Q 가 SO 이고; Z 가 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로헥스-1-일, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥스-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 Q 가 SO2 이고; R1 이 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-메톡시)페닐, -(CH2)-(3-메톡시)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(2-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-할로)페닐, -(CH2)-(3-할로)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 및 -CH2-헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 Q 가 SO2 이고; Z 가 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로헥스-1-일, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥스-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 Q 가 CO 이고; -L-X 가 함께 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-메톡시)페닐, -(CH2)-(3-메톡시)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(2-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-할로)페닐, -(CH2)-(3-할로)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 및 -CH2-헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z 가 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로헥스-1-일, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥스-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 Q 가 SO 이고; -L-X 가 함께 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-메톡시)페닐, -(CH2)-(3-메톡시)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(2-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-할로)페닐, -(CH2)-(3-할로)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 및 -CH2-헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z 가 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로헥스-1-일, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥스-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 Q 가 SO2 이고; -L-X 가 함께 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-메톡시)페닐, -(CH2)-(3-메톡시)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(2-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-할로)페닐, -(CH2)-(3-할로)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 및 -CH2-헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z 가 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로헥스-1-일, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥스-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.
치환기 M 및 R 19 :
한 구현예에서, M 은, M 이 부착되어 있는 고리와 R19 사이에 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 원자 간격을 제공하는 부분이다. 한 변형예에서, M 은 고리와 R19 사이에 1, 2, 3, 또는 4 개의 원자 간격을 제공한다. 또다른 변형예에서, M 은 고리와 R19 사이에 1, 2, 또는 3 개의 원자 간격을 제공한다.
더욱 또다른 변형예에서, M 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2-C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2CH2C(O)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2-, -C(O)CH2NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(O)S-, -C(O)SCH2-, -CH2C(O)S-, -C(O)CH2S-, 및 -CH2SC(O)- 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서, R19 는 단백질의 활성 부위 잔기의 카르복실산 측쇄와 상호작용이 가능한 염기성 질소 원자를 포함한다. 한 변형예에서, R19 는 1 차, 2 차, 또는 3 차 아민, 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 및 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 변형예에서, R19 는 치환 또는 비치환 3, 4, 5, 6, 또는 7 원 고리 (여기서 하나 이상의 치환기는 1 차, 2 차, 또는 3 차 아민, 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 및 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 또다른 변형예에서, R19 의 염기성 질소는 M 이 부착되어 있는 고리 원자로부터 1-5 개의 원자만큼 떨어져 있다. 또다른 변형예에서, R19 의 염기성 질소는 1 차, 2 차, 또는 3 차 아민의 일부를 형성한다. 더욱 추가의 변형예에서, R19 는 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 또는 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 변형예에서, -MR19 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112006010545353-PCT00026
[식 중, p 는 0 내지 12 이고 각각의 R8 은 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, 시아노, 니트로, 히드록시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 알콕시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 하나 이상의 R8 은 R19 의 염기성 질소를 포함한다].
또다른 변형예에서, -MR19 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112006010545353-PCT00027
[식 중, r 은 0 내지 13 이고 각각의 R8 은 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, 시아노, 니트로, 히드록시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 알콕시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 하나 이상의 R8 은 R19 의 염기성 질소를 포함한다].
한 특정 변형예에서, 하나 이상의 R8 은 1 차, 2 차, 또는 3 차 아민이다. 또다른 특정 변형예에서, 하나 이상의 R8 은 질소 고리 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 질소 고리 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다. 더욱 또다른 변형예에서, 하나 이상의 R8 은 -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)2, 피페라진, 이미다졸, 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
합성 중간체의 특정예
한 구현예에서, 본 발명에 따른 DPP-Ⅳ 저해제의 제조에 유용한 합성 중간체의 특정예에는 하기가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다:
5-브로모-2-클로로-3H-피리미딘-4-온;
5-브로모-2-클로로-6-메틸-3H-피리미딘-4-온;
2-클로로-5-에틸-3H-피리미딘-4-온;
2,5-디클로로-3H-피리미딘-4-온;
2-클로로-5-메톡시-3H-피리미딘-4-온; 및
2-클로로-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온.
또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 DPP-Ⅳ 저해제의 제조에 유용한 합성 중간체의 특정예에는 하기가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다:
2-(5-브로모-2-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
2-[2-(3-아미노-피페리딘-1-일)-5-트리메틸실릴에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-(5-브로모-2-클로로-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
2-(2-클로로-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
2-(2-클로로-5-에틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
2-(2,5-디클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
2-((5-플루오로-2-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴;
2-((5-플루오로-2-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
2-((5-브로모-2-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
2-(5-브로모-2-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-티오펜-3-카르보니트릴;
2-(2-클로로-5-메톡시-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
2-(2-클로로-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
3-(2-브로모-벤질)-2-클로로-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온; 및
2-(2-클로로-6-옥소-4-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴.
DPP-Ⅳ 저해제의 특정예
본 발명에 따른 DPP-Ⅳ 저해제의 특정예에는 하기가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다:
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-푸란-3-일-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(2-플루오로-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-{2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-[2-트랜스-(4-플루오로-페닐)-비닐]-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(2-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-6-옥소-5-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-푸란-3-일-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-6-옥소-5-트랜스-스티릴-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-요오도-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-옥소-5-(피롤리딘-1-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)벤조니트릴;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
(R)-2-((2-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피리미딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-티오펜-3-카르보니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-프로프-1-이닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-비닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-메톡시-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-(1H-피롤-3-일)-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-3-(2-브로모-벤질)-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-4-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴; 및
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-4-tert-부틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)벤조니트릴.
한 변형예에서, 본 발명에 따른 DPP-Ⅳ 저해제의 특정예에는 하기가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다:
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-프로프-1-이닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴; 및
2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴.
또다른 구현예에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 화합물을 제공한다. 한 변형예에서, 상기 화합물은 TFA 염, 타르타르산 염, 및 HCl 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 염의 형태이다. 또다른 변형예에서, 본 발명의 DPP-Ⅳ 저해제에는 하기가 포함되지만, 여기에 한정되지는 않는다:
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-푸란-3-일-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(2-플루오로-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-{2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-[2-트랜스-(4-플루오로-페닐)-비닐]-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(2-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-6-옥소-5-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-푸란-3-일-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-6-옥소-5-트랜스-스티릴-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-요오도-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-옥소-5-(피롤리딘-1-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)벤조니트릴, TFA 염;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴, TFA 염;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴, TFA 염;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴, TFA 염;
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴, TFA 염;
(R)-2-((2-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피리미딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-티오펜-3-카르보니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-프로프-1-이닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-비닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-메톡시-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-(1H-피롤-3-일)-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, 타르타르산 염;
2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-3-(2-브로모-벤질)-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온, HCl 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, HCl 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-4-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, HCl 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, HCl 염;
2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, HCl 염; 및
(R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-4-tert-부틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)벤조니트릴, TFA 염.
더욱 또다른 구현예에서, 본 발명은 입체이성질체의 혼합물로 존재하는 화합물을 제공한다. 더욱 또다른 구현예에서, 본 발명은 단일 입체이성질체로서의 화합물을 제공한다.
더욱 또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 고체 제형인 약학 조성물을 제공한다. 더욱 또다른 특정 변형예에서, 본 발명은 정제인 약학 조성물을 제공한다. 또다른 특정 변형예에서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 액체 제형인 약학 조성물을 제공한다. 더욱 또다른 특정 변형예에서, 본 발명은 비경구 투여에 적합한 액체 제형인 약학 조성물을 제공한다.
더욱 또다른 특정 변형예에서, 본 발명은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장내, 경협측, 비강내, 리포솜내, 흡입을 통해, 질내, 안구내, 국소 전달을 통해 (예를 들어, 카테터 또는 스텐트에 의해), 피하, 지방내, 관절내, 및 경막내로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의한 투여에 적합한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물, 및 상기 화합물이 투여되는 질환 상태에 관한 징후, 상기 화합물에 대한 보관 정보, 투약 정보 및 화합물 투여 방법에 관한 설명으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정보 형태를 포함하는 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 또다른 구현예에서, 본 발명은 상기 화합물을 다중 투여 형태로 포함하는 키트를 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 포장재를 포함하는 제조 물품을 제공한다. 또다른 변형예에서, 상기 포장재는 상기 화합물을 담기 위한 용기를 포함한다. 더욱 또다른 변형예에서, 본 발명은, 용기 내에, 상기 화합물이 투여되는 질환 상태, 보관 정보, 투약 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 설명으로 이루어진 군 중 하나 이상을 나타내는 라벨이 포함되어 있는 제조 물품을 제공한다.
또다른 변형예에서, 본 발명은 상기 화합물을 다중 투여 형태로 포함하는 제조 물품을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 DPP-IV 를 본 발명에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, DPP-IV 의 저해 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 생체 내에서 DPP-IV 를 저해하기 위해 대상체 내에 본 발명에 따른 화합물을 존재시키는 것을 포함하는 DPP-IV 의 저해 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 생체 내에서 DPP-IV 를 저해하는 제 2 화합물로 전환되는 제 1 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 DPP-IV 의 저해 방법으로서, 상기 제 2 화합물이 본 발명에 따른 화합물인 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, DPP-IV 가 질환 상태의 병리학 및/또는 징후학 (symptomology) 에 기여하는 활성을 갖는 질환 상태의 치료 방법으로서, 대상체 내에 본 발명에 따른 화합물을, 상기 질환 상태에 대한 치료적 유효량으로 존재시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, 상기 질환이 제 1 형 또는 제 2 형 당뇨병인 치료 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, 암 치료를 요하는 환자에서의 암 치료 방법으로서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
더욱 또다른 구현예에서, 본 발명은, 치료되는 암이 결장직장암, 전립선암, 유방암, 갑상선암, 피부암, 폐암, 또는 두부암 및 경부암인 치료 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, 이에 제한되지는 않으나, 류마티스 관절염, 건선, 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 장애의 치료를 요하는 환자에서의 자가면역 장애의 치료 방법으로서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, 부적절한 림프구 또는 조혈세포 활성화 또는 집중을 특징으로 하는 상태의 치료를 요하는 환자에서의 상기 상태의 치료 방법으로서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
더욱 또다른 구현예에서, 본 발명은, 부적절한 림프구 또는 조혈세포 활성화 또는 집중을 특징으로 하는 상태의 치료를 요하는 환자에서의 상기 상태의 치료 방법으로서, 상기 상태가 화학요법 또는 방사선요법의 부작용인 방법을 제공한다.
더욱 또다른 구현예에서, 본 발명은, 부적절한 림프구 또는 조혈세포 활성화 또는 집중을 특징으로 하는 상태의 치료를 요하는 환자에서의 상기 상태의 치료 방법으로서, 상기 상태가 신부전증의 결과인 방법을 제공한다.
더욱 또다른 구현예에서, 본 발명은, 부적절한 림프구 또는 조혈세포 활성화 또는 집중을 특징으로 하는 상태의 치료를 요하는 환자에서의 상기 상태의 치료 방법으로서, 상기 상태가 골수 장애의 결과인 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은, HIV 감염의 치료를 요하는 환자에서의 HIV 감염의 치료 방법으로서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 면역결핍 증상을 특징으로 하는 상태의 치료를 요하는 환자에서의 상기 상태의 치료방법으로서, 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 모든 구현예, 및 임의의 추가 구현예, 변형예, 또는 본원에 기재되거나 청구된 개개의 화합물에 관해, 특별히 달리 기술되지 않는 한, 모든 이러한 구현예, 변형예, 및/또는 개개의 화합물은 모든 약학적으로 허용가능한 염 (단일 입체이성질체 형태이든, 입체이성질체의 혼합물 형태이든) 을 포함하는 것으로 의도됨을 주지한다. 유사하게, 하나 이상의 잠재적으로 키랄인 (chiral) 중심이 임의의 구현예, 변형예, 및/또는 본원에 기술되거나 청구된 개개의 화합물에 존재할 것이며, 특별히 달리 기술되지 않는 한, 가능한 키랄 중심 둘 다 포함되는 것으로 의도될 것이다.
A. DPP-IV 저해제의 염, 수화물, 및 전구약물
본 발명의 화합물은, 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 염, 수화물 및 전구약물의 형태로 존재할 수 있으며, 임의로 상기 형태로 투여될 수 있음을 인지해야 한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 당업계에 주지된 절차에 따라, 각종 유기 및 무기산 및 염기로부터 유도된 그의 약학적으로 허용가능한 염 형태로 전환 하여 이를 사용하는 것은 본 발명의 범주 내이다.
본 발명의 화합물이 유리 염기 형태를 가질 경우, 상기 화합물은, 상기 화합물의 유리 염 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산, 예를 들어, 히드로할라이드, 예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드; 기타 미네랄산 및 이의 대응하는 염, 예컨대, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 등; 및 알킬 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트; 및 기타 유기산 및 이의 대응하는 염, 예컨대 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트와 반응시킴으로써 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 제조될 수 있다. 본 발명의 추가적인 산 부가염에는, 이에 제한되지는 않으나, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (점액산으로부터의), 갈락투로네이트, 글루코헵타오에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소-부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트가 포함된다. 유리 염기 형태는 전형적으로 극성 용매 중의 용해도와 같은 물리적 특성이 그의 개개의 염 형태와 다소 상이할 것이나, 다른 점에서는 본 발명의 목적을 위한 이의 개별적인 유리 염 형태와 동등함을 인지해야 한다.
본 발명의 화합물이 유리 산 형태를 가질 경우, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은, 상기 화합물의 유리 산 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 염기의 예에는, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화바륨 및 수산화칼슘; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에탄올레이트 및 나트륨 프로파놀레이트; 및 각종 유기 염기, 예컨대 수산화암모늄, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이 포함된다. 본 발명의 화합물의 알루미늄 염 또한 포함된다. 본 발명의 추가적인 염기 염에는, 이에 제한되지는 않으나, 구리, 철 (II), 철 (I), 리튬, 마그네슘, 망간, 아망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 포함된다. 유기 염기 염에는, 이에 제한되지는 않으나, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 자연 발생 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 치환된 아민, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소-프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 (트로메타민) 의 염이 포함된다. 유리 산 형태는 전형적으로 극성 용매 중의 용해도와 같은 물리적 특성이 그의 개별적인 염과 다소 상이할 것이나, 다른 점에 있어서 상기 염은 본 발명의 목적을 위한 그의 개별적인 유리 산 형태와 동등할 것임을 인지해야 한다.
염기성 질소 함유기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C1-4)알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-4)알킬 술페이트, 예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-18)알킬 할라이드, 예를 들어, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴 (C1-4)알킬 할라이드, 예를 들어, 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 작용제로 4 차화될 수 있다. 이러한 염은 본 발명의 화합물의 수용성 및 유용성 화합물의 제조를 가능하게 한다.
본 발명에 따른 화합물의 N-옥시드는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, N-옥시드는, 약 0℃ 에서, 적합한 비활성 유기 용매 (예를 들어, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄) 중에서, 상기 화합물의 비산화된 형태를 산화제 (예를 들어, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등) 로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이와 달리, 상기 화합물의 N-옥시드는 적절한 출발 물질의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 전구약물 유도체는, 이후 생체 내에서 상이한 치환기로 전환되는 본 발명의 화합물의 치환기를 개질시킴으로써 제조될 수 있다. 많은 경우, 전구약물은 또한 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 범위의 범주 내에 포함됨을 주지한다. 예를 들어, 전구약물은, 화합물을 카르바밀화제 (carbamylating agent) (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등) 또는 아실화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물 제조 방법에 대한 추가적인 예는 문헌 [Saulnier 등 (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체 또한 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용가능한 기술의 예는 문헌 [T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999] 에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 용매화물 (예를 들어, 수화물) 로 간편하게 제조될 수 있거나, 본 발명의 과정 중에 용매화물 (예를 들어, 수화물) 로 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란, 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 간편하게 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 그의 염 형태로 이용되며, 특히 상기 염이 상기 화합물의 상이한 염 형태 또는 화합물의 유리 형태에 비해 상기 화합물에 개선된 약동학적 특성을 부여하는 본 발명에 따른 임의의 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 처음에는 상기 화합물에, 상기 화합물이 이전에 갖지 않던 바람직한 약동학적 특성을 부여할 수 있으며, 심지어는 체내에서 그의 치료 활성에 대해 상기 화합물의 약동학에 긍정적인 영향을 미칠 수도 있다. 유리한 영향을 받을 수 있는 약동학적 특성의 예는, 상기 화합물이 세포막을 가로질러 전달되는 방식이며, 이는 교대로 상기 화합물의 흡수, 분포, 생물전환반응 (biotransformation) 및 분비에 직접적으로 그리고 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 약학 조성물의 투여 경로가 중요하지만, 각종 해부학적, 생리학적 및 병리학적 인자는 생체이용가능성에 중요한 영향을 미칠 수 있으며, 상기 화합물의 용해도는 통상 이용되는 그의 특정 염 형태의 성질에 따라 달라진다. 당업자는 상기 화합물의 수용액이 치료되는 대상체의 체내로 상기 화합물을 가장 신속하게 흡수시킬 것이며, 액체 수용액 및 현탁액, 및 고체 투여 형태는 상기 화합물을 덜 신속히 흡수시킬 것임을 이해할 것이다.
3. DPP-IV 저해제의 사용에 관한 징후
DPP-IV 는 몇가지 상이한 질환의 병리학 및/또는 징후학 (symptomology) 에 기여하므로, 저해를 통한 대상체 내의 DPP-IV 활성의 감소를 이용하여 이러한 질환 상태를 치료적으로 다룰 수 있을 것으로 생각된다. 여기에서는, 본 발명의 DPP-IV 저해제를 사용하여 치료될 수 있는 각종 질환의 예가 기술된다. 본원에 개시된 질환 외의 추가적인 질환은, DPP-IV 가 다양한 경로에서 하는 생물학적 역할을 더 완전히 이해하면서 차후 확인될 수 있다.
본 발명의 DPP-IV 저해제가 치료에 사용될 수 있는 일련의 징후는 당뇨병 및 비만, 특히 제 2 형 당뇨병, 당뇨병성 디스리피데미아, 내당능 장애 (IGT) 상태, 공복 혈당 장애 (IFG) 상태, 대사성 산증, 케톤증, 식욕 조절 및 비만의 예방 및 치료에 관여하는 것들이다.
본 발명의 DPP-IV 저해제는 또한 다른 것들 중에서, 장기 이식 거부; 염증성 장 질환, 다발성 경화증 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료; 및 AIDS 의 치료를 위한 면역억제제 (또는 사이토카인 방출 억제 약물) 로서 사용될 수 있다.
본 발명의 DPP-IV 저해제는 유방암, 폐암 및 전립선암을 포함하는 각종 암의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 DPP-IV 저해제는 또한 건선, 류마티스 관절염 (RA) 및 편평태선과 같은 피부과 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 DPP-IV 저해제는 또한 불임증 및 무월경의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 DPP-IV 저해제는 또한 각종 사이토카인 (조혈 세포를 자극하는) 의 절단의 조절, 성장 인자 및 신경펩티드의 조절에 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 상태는 면역억제된 환자에서, 예를 들어, 암에 대한 화학요법 및/또는 방사선요법의 결과로서 종종 발생한다.
본 발명의 DPP-IV 저해제는 또한 성장 호르몬 방출 인자로부터의 N-말단인 Tyr-Ala 의 절단의 예방 또는 감소에 사용될 수 있다. 따라서, 상기 저해제는 성장 호르몬 결핍으로 인한 저성장 (왜소증) 의 치료 및 GH-의존성 조직 성장 또는 재성장의 촉진에 사용될 수 있다.
본 발명의 DPP-IV 저해제는 또한 신경펩티드의 절단과 관련된 질환 상태를 다루는 데 사용될 수 있어, 신경계 장애의 조절 또는 정상화에 유용할 수 있다.
종양학 징후에 있어서, 본 발명의 DPP-IV 저해제는 원치않은 비제어된 세포 증식을 저해하는 다른 작용제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 DPP-IV 저해제와 함께 사용될 수 있는 기타 세포 증식 방지제의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 레티노이드산 및 이의 유도체, 2-메톡시에스트라디올, ANGIOSTATINTM 단백질, ENDOSTATINTM 단백질, 수라민, 스퀄라민, 금속단백질분해효소-I 의 조직 저해제, 금속단백질분해효소-2 의 조직 저해제, 플라스미노겐 활성인자 저해제-1, 플라스미노겐 활성인자 저해제-2, 연골-유도 저해제, 파클리탁셀, 혈소판 인자 4, 프로타민 술페이트 (클루페인), 술페이트화 키틴 유도체 (대게 껍질로부터 제조된), 술페이트화 다당류 펩티도글리칸 복합체 (sp-pg), 스타우로스포린, 예를 들어, 프롤린 유사체 ((l-아제티딘-2-카르복실산 (LACA)), 시스히드록시프롤린, d,l-3,4-데히드로프롤린, 티아프롤린, 베타-아미노프로피오니트릴 푸마레이트, 4-프로필-5-(4-피리디닐)-2(3H)-옥사졸론, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 헤파린, 인터페론, 2 마크로글로불린-혈청, 침프-3 (chimp-3), 키모스타틴, 베타-시클로덱스트린 테트라데카술페이트, 에포네마이신; 푸마길린, 금 나트륨 티오말레이트 (gold 나트륨 thiomalate), d-페니실라민 (CDPT), 베타-1-항콜라게나제-혈청, 알파.2-항플라스민, 비산트렌, 로벤자리트 2나트륨, n-2-카르복시페닐-4-클로로안트로닐산 2나트륨 또는 "CCA", 탈리도마이드; 지혈 (angiostatic) 스테로이드, 카르복시아미노이미다졸을 포함하는 매트릭스 대사 조절제; BB94 와 같은 금속단백질분해효소 저해제가 포함된다. 사용될 수 있는 기타 항-혈관형성제에는, 항체, 바람직하게는 혈관형성 성장 인자: bFGF, aFGF, FGF-5, VEGF 이소폼 (isoform), VEGF-C, HGF/SF 및 Ang-1/Ang-2 에 대한 모노클로날 항체가 포함된다 [Ferrara N. and Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364].
4. DPP-IV 저해제를 포함하는 조성물
본 발명의 DPP-IV 저해제와 함께 다양한 조성물 및 투여 방법이 사용될 수 있다. 이러한 조성물은, 본 발명의 DPP-IV 저해제 외에, 통상의 약학적 부형제, 및 기타 통상의 약학적 불활성제를 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 조성물은 본 발명의 DPP-IV 저해제 외에 활성제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 활성제는 본 발명에 따른 추가 화합물, 및/또는 하나 이상의 기타 약학적 활성제를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 사용되는 투여 경로에 적합한 방식으로 제형화된, 기체, 액체, 반액체 또는 고체 형태일 수 있다. 경구 투여용으로는, 캡슐 및 정제가 전형적으로 사용된다. 비경구 투여용으로는, 본원에 기술된 바와 같이 제조된 동결건조 분말의 재구성 (reconstitution) 이 전형적으로 사용된다.
본 발명의 DPP-IV 저해제를 포함하는 조성물은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장내, 경협측, 비강내, 리포솜내, 흡입을 통해, 질내, 안구내, 국소 전달을 통해 (예를 들어, 카테터 또는 스텐트에 의해), 피하, 지방내, 관절내, 또는 경막내 투여될 수 있거나 공동투여될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 조성물은 또한 서방성 투여 형태로 투여될 수 있거나 공동투여될 수 있다.
DPP-IV 저해제 및 이를 포함하는 조성물은 임의의 통상의 투여 형태로 투여되거나 공동투여될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 공동-투여는, 개선된 임상 결과를 달성하기 위해 계획된 치료 과정 중에 하나 초과의 치료제 (이들 중 하나가 DPP-IV 저해제를 포함함) 를 투여하는 것을 의미한다. 이러한 공동-투여는 또한 공연적 (coextensive) 일 수 있으며, 즉, 중복된 기간 동안 일어난다.
비경구, 피내 (intradermal), 피하, 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 임의로 하기 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용 물, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알콜 및 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 및 나트륨 비술파이트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 삼투 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스, 및 조성물의 산도 또는 알칼리도 조절제, 예컨대 알칼리성 또는 산성화제 또는 카르보네이트, 비카르보네이트, 포스페이트, 염산과 같은 완충제, 및 아세트산 및 시트르산과 같은 유기산. 비경구 제제는 임의로 앰플, 일회용 주사기, 또는 유리, 플라스틱 또는 기타 적합한 물질로 만들어진 단일 또는 다중 투여 바이알에 넣어질 수 있다.
본 발명에 따른 DPP-IV 저해제가 불충분한 용해도를 나타낼 경우, 화합물 용해 방법이 사용될 수 있다. 상기 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 이에 제한되지는 않으나, 디메틸술폭시드 (DMSO) 와 같은 공용매 (cosolvent) 를 사용하는 방법, TWEEN 과 같은 계면활성제를 사용하는 방법, 또는 수성 중탄산나트륨에 용해시키는 방법이 포함된다. 또한 상기 화합물의 유도체, 예컨대 상기 화합물의 전구약물이 유효 약학 조성물의 제형화에 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 DPP-IV 저해제를 혼합하거나 조성물에 첨가 시, 용액, 현탁액, 에멀젼 등이 형성될 수 있다. 생성된 조성물의 형태는, 의도된 투여 방식, 및 선택된 담체 또는 비히클 내의 화합물의 용해도를 포함하는 수많은 인자에 따라 달라질 것이다. 치료되는 질병의 완화에 필요한 유효 농도는 실험에 의해 결정될 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 인간 및 동물에의 투여용를 위해, 임의로, 적당량의 화합물, 특히 이의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 나트륨 염을 함유하는 정제, 캡슐, 환제, 분말, 흡입기용 건조 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 유수 (oil-water) 에멀젼과 같은 단위 투여 형태로 제공된다. 약학적으로 및 치료적으로 활성인 화합물 및 이의 유도체는 전형적으로 단위 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제형화되어 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 단위 투여 형태는, 인간 및 동물 대상체에 적합하고 당업계에 공지된 바와 같이 개별 포장된, 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 각 단위 투여량은 필요한 약학적 담체, 비히클 또는 희석제와 함께, 목적한 치료 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 치료적으로 활성인 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태의 예에는, 앰플 및 주사기, 및 개별 포장된 정제 또는 캡슐이 포함된다. 단위 투여 형태는 분량으로 또는 다중 투여된다. 다중 투여 형태는 격리된 단위 투여 형태로 투여되기 위해 단일 용기 내에 포장된 다수의 동일한 단위 투여량 형태이다. 다중 투여 형태의 예에는, 바이알, 정제 또는 캡슐의 병 (bottle) 또는 파인트 또는 갤론의 병이 포함된다. 따라서, 다중 투여 형태는 포장이 격리되지 않은 복수의 단위 투여량이다.
본 발명에 따른 하나 이상의 DPP-IV 저해제 외에, 상기 조성물은 하기를 포함할 수 있다: 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트, 또는 카르복시메틸셀룰로오스; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크; 및 결합제, 예컨대 전분, 천연 고무, 예컨대 아카시아젤라틴 고무 (gum acaciageltin), 글루코스, 당밀, 폴리비닐피롤리딘, 셀룰로오스 및 그의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 당업자에게 공지된 기타 결합제. 약학적으로 투여가능한 조성물은, 예를 들어, 상기 정의한 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 약학 보조제를, 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등과 같은 담체에 용해, 분산, 또는 다르게는 혼합시켜, 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 필요시, 투여될 약학 조성물은 또한 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤제, 유화제, 또는 가용화제, pH 완충제 등, 예를 들어, 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 및 기타 이러한 작용제를 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태의 실질적인 제조 방법은 당업계에 공지되어 있거나, 당업자에게 자명할 것이다; 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975] 참조. 투여되는 조성물 또는 제형은 어떠한 경우에든, 생체 내에서 DPP-IV 활성을 감소시켜 대상체의 질환 상태를 치료하기에 충분한 양의 본 발명의 DPP-IV 저해제를 함유할 것이다.
투여 형태 또는 조성물은 임의로, 본원에 기재된 바와 같은 부가 물질을 포함하면서 0.005% 내지 100% (중량/중량) 범위 내에서 균형을 맞추어 본 발명에 따른 하나 이상의 DPP-IV 저해제를 포함할 수 있다. 경구 투여를 위해, 약학적으로 허용가능한 조성물은 임의로, 예를 들어 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈쿰, 셀룰로오스 유도체, 나트륨 크로스카르멜로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘, 나트륨 사카린, 탈쿰과 같은 임의의 하나 이상의 통상 사용되는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말, 흡입용 건조 분말 및 서방성 제형, 예컨대, 이에 제한되지는 않으나, 임플란트 및 미세캡슐화 (microencapsulated) 전달 시스템, 및 생분해성 생체적합 중합체, 예컨대 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등을 포함한다. 이러한 제형물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 상기 조성물은 임의로, 하나 이상의 DPP-IV 저해제를 0.01%-100% (중량/중량), 임의로 0.1-95%, 및 임의로 1-95% 함유할 수 있다.
DPP-IV 저해제의 염, 바람직하게는 나트륨 염은 체내로부터의 신속한 제거에 대해 화합물을 보호하는 담체, 예컨대 서방성 제형 또는 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 제형은 목적한 특성 조합을 얻기 위해 기타 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
A. 경구 투여용 제형
경구용 약학 투여 형태는 고체, 겔 또는 액체로 존재할 수 있다. 고체 투여 형태의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 정제, 캡슐, 과립, 및 벌크 (bulk) 분말이 포함된다. 경구용 정제의 보다 구체적인 예에는, 씹어먹는 압축 마름모꼴정제, 및 장용-코팅, 당-코팅 또는 필름-코팅될 수 있는 정제가 포함된다. 캡슐의 예에는, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐이 포함된다. 과립 및 분말은 비등성 (efferverscent) 또는 비(非)-비등성 (non-efferverscent) 포말로 제공될 수 있다. 이들 각각은 당업자에게 공지된 기타 성분과 조합될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 DPP-IV 저해제는 고체 투여 형태, 바람직하게는 캡슐 또는 정제로 제공된다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키제 등은 임의로 하기 성분 중 하나 이상, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제; 희석제; 붕해제; 윤활제; 유동화제 (glidant); 감미제; 및 향미제.
사용될 수 있는 결합제의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 미세결정질 셀룰로오스, 트라가칸트 고무, 글루코스 용액, 아라비아고무장 (acacia mucilage), 젤라틴 용액, 수크로스 및 전분 페이스트 (paste) 가 포함된다.
사용될 수 있는 윤활제의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 탈크, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 석송속 및 스테아르산이 포함된다.
사용될 수 있는 희석제의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 락토스, 수크로스, 전분, 카올린, 식염, 만니톨 및 디칼슘 포스페이트가 포함된다.
사용될 수 있는 유동화제의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 콜로이드성 이산화규소가 포함된다.
사용될 수 있는 붕해제의 예로는, 이에 제한되지는 않으나, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로오스, 한천 및 카르복시메틸셀룰로오스가 포함된다.
사용될 수 있는 착색제의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 임의의 공인된 수용성 FD 및 C 염료, 이의 혼합물; 및 알루미나 히드레이트에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료가 포함된다.
사용될 수 있는 감미제의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 수크로스, 락토스, 만니톨 및 공업용 감미제, 예컨대 나트륨 시클라메이트 및 사카린, 및 임의의 수의 분무 건조된 향미제가 포함된다.
사용될 수 있는 향미제의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 향미제, 및 상쾌한 느낌을 생성하는 화합물의 합성 배합물, 예컨대, 이에 제한되지는 않으나 박하 및 메틸 살리실레이트가 포함된다.
사용될 수 있는 습윤제의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다.
사용될 수 있는 구토방지 코팅의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 지방산, 지방, 왁스, 셸락 (shellac), 암모니아화 셸락 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다.
사용될 수 있는 필름 코팅의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 히드록시에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트가 포함된다.
경구 투여가 바람직한 경우, 상기 화합물의 염은 임의로 위의 산성 환경으로부터 이를 보호하는 조성물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 위 속에서 그의 완전성을 유지하는 장용 코팅으로 제형화될 수 있어, 장에서 활성 화합물을 방출한다. 상기 조성물은 또한 제산제 또는 기타 그러한 약물과 함께 제형화될 수도 있다.
투여량 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 임의로 지방 오일과 같은 액체 담체를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 투여량 단위 형태는 임의로 투여량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 각종 기타 물질, 예를 들어 당 및 기타 장용제의 코팅을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 (wafer), 스프링클 (sprinkle), 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수도 있다. 시럽은 임의로 활성 화합물 외에, 감미제로서의 수크로스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 DPP-IV 저해제는 또한 목적한 작용을 손상시키지 않는 기타 활성 물질, 또는 목적한 작용을 보충하는 물질, 예컨대 제산제, H2 차단제, 및 이뇨제와 혼합될 수도 있다. 예를 들어, 화합물이 천식 또는 고혈압의 치료에 사용될 경우, 이는 각각 기타 기관지확장제 및 항고혈압제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 DPP-IV 저해제를 함유하는 정제 내에 포함될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 및 습윤제가 포함된다. 장용 코팅정은, 장용 코팅으로 인해, 위산의 작용에 저항하고, 중성 또는 알칼리성인 장 내에서 용해 또는 붕해된다. 당의정은, 약학적으로 허용가능한 상이한 물질층이 적용되는 압축 정제일 수 있다. 필름 코팅정은, 중합체 또는 다른 적당한 코팅으로 코팅된 압축 정제일 수 있다. 다중 압축 정제는, 상기 언급된 약학적으로 허용가능한 물질을 이용하는 하나 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축 정제일 수 있다. 착색제 또한 정제에 사용될 수 있다. 향미제 및 감미제가 정제에 사용될 수 있으며, 씹어먹는 정제 및 마름모꼴정제의 형성에 특히 유용하다.
사용될 수 있는 액체 경구 투여 형태의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 비(非)-비등성 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 비등성 과립으로부터 재구성된 비등성 제제가 포함된다.
사용될 수 있는 수용액의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 엘릭서 및 시럽이 포함된다. 본원에서 사용되는 엘릭서는 투명하고 달콤한 히드로알콜성 제제를 말한다. 엘릭서에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 용매가 포함된다. 사용될 수 있는 용매의 특정 예에는, 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽이 포함된다. 본원에서 사용되는 시럽은 당, 예를 들어, 수크로스의 농축 수용액을 말한다. 시럽은 임의로 방부제를 추가로 포함할 수 있다.
에멀젼은, 하나의 액체가 다른 액체를 통해 작은 방울 형태로 분산된 2 상 시스템을 말한다. 에멀젼은 임의로 수중유 (oil-in-water) 또는 유중수 에멀젼일 수 있다. 에멀젼에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 비수성 액체, 유화제 및 방부제가 포함된다.
액체 경구 투여 형태로 재구성되는, 비(非)-비등성 과립에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 물질의 예에는, 희석제, 감미제 및 습윤제가 포함된다.
액체 경구 투여 형태로 재구성되는, 비등성 과립에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 물질의 예에는, 유기산 부가물 및 이산화탄소원이 포함된다.
착색제 및 향미제는 임의로 상기 모든 투여 형태에 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 방부제의 특정 예에는, 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산 부가물, 나트륨 벤조에이트 및 알콜이 포함된다.
에멀젼에 사용될 수 있는 비수성 액체의 특정 예에는, 광유 및 면실유가 포함된다.
사용될 수 있는 유화제의 특정 예에는, 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 포함된다.
사용될 수 있는 현탁제의 특정 예에는, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 펙틴, 트라가칸트, 비검 (Veegum) 및 아카시아가 포함된다. 희석제에는 락토스 및 수크로스가 포함된다. 감미제에는 수크로스, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예컨대 나트륨 시클라메이트 및 사카린이 포함된다.
사용될 수 있는 습윤제의 특정 예에는, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다.
사용될 수 있는 유기산의 예에는 시트르산 및 타르타르산이 포함된다.
비등성 조성물에 사용될 수 있는 이산화탄소원에는, 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 포함된다. 착색제에는, 임의의 공인된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이의 혼합물이 포함된다.
사용될 수 있는 향미제의 특정 예에는, 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 향미제, 및 상쾌한 미감을 생성하는 화합물의 합성 배합물이 포함된다.
고체 투여 형태를 위해, 예를 들어 프로필렌 카르보네이트, 식물유 또는 트리글리세라이드 중의 용액 또는 현탁액이 바람직하게는 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다. 이러한 용액, 및 이의 제제 및 캡슐화는 문헌 [U.S. Pat. Nos. 4,328,245; 4,409,239; 및 4,410,545] 에 개시되어 있다. 액체 투여 형태를 위해, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은, 투여를 위해 용이하게 측정되기에 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예를 들어 물로 희석될 수 있다.
이와 달리, 액체 또는 반고체 경구 제형은, 활성 화합물 또는 염을 식물유, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트) 및 기타 이러한 담체 내에 용해 또는 분산시키고, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 껍질 내에 상기 용액 또는 현탁액을 캡슐화함으로써 제조될 수 있다. 기타 유용한 제형에는 문헌 [U.S. Pat. Nos. Re 28,819 및 4,358,603] 에 개시된 것들이 포함된다.
B. 주사가능한, 용액 및 에멀젼
본 발명은, 또한 본 발명의 DPP-IV 저해제를, 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사를 특징으로 하는 비경구 투여에 의해 투여하도록 설계된 조성물에 관한 것이다. 주사제는 예를 들어 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼과 같은 임의의 통상적 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제와 함께 사용될 수 있는 부형제의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올이 포함된다. 주사가능 조성물은 또한 임의로 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 증진제, 및 기타 이러한 약제, 예컨대 예를 들어, 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 및 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 여기서, 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 하는 서방성 또는 지효성 시스템의 이식 (예를 들어, U.S. Pat. No. 3,710,795 참조) 이 고려된다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 활성 화합물의 퍼센트는 그의 구체적인 성질, 및 상기 화합물의 활성 및 대상체의 요구에 따라 매우 달라진다.
제형의 비경구 투여에는, 정맥내, 피하 및 근육내 투여가 포함된다. 비경구 투여용 제제에는, 주사가 용이한 멸균 용액, 멸균 건조 용액 생성물, 예컨대, 주사용 정제를 포함하는, 사용 직전에 용매와 조합되기에 용이한 본원에 기재된 동결건조 분말, 주사가 용이한 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합되기에 용이한 멸균 건조 불용성 생성물 및 멸균 에멀젼이 포함된다. 상기 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다.
정맥내 투여될 경우, 적합한 담체의 예에는, 이에 제한되지는 않으나, 생리 염수 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예컨대 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이의 혼합물을 함유하는 용액이 포함된다.
비경구 제제에 임의 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체에는, 이에 제한되지는 않으나, 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 유화제, 격리제 또는 킬레이트화제 및 기타 약학적으로 허용가능한 물질이 포함된다.
임의로 사용될 수 있는 수성 비히클의 예에는, 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 등장성 덱스트로스 주사제, 멸균수 주사제, 덱스트로스 및 락테이트화 링거 주사제가 포함된다.
임의로 사용될 수 있는 비수성 비경구 비히클의 예에는, 식물 기원의 고정유, 면실유, 옥수수유, 참기름 및 땅콩유가 포함된다.
특히 제제가 다중 투여 용기 내에 포장되어, 보관 및 여러번에 걸쳐 분량씩 제거되도록 설계될 경우 정균 또는 정진균 농도의 항균제가 비경구 제제에 첨가될 수 있다. 사용될 수 있는 항균제의 예로는, 페놀 또는 크레졸, 수은제, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드가 포함된다.
사용될 수 있는 등장제의 예에는, 염화나트륨 및 덱스트로스가 포함된다. 사용될 수 있는 완충제의 예에는, 포스페이트 및 시트레이트가 포함된다. 사용될 수 있는 항산화제의 예에는, 나트륨 비술페이트가 포함된다. 사용될 수 있는 국소 마취제의 예에는, 프로카인 히드로클로라이드가 포함된다. 사용될 수 있는 현탁제 및 분산제의 예에는, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 사용될 수 있는 유화제의 예에는, 폴리소르베이트 80 (TWEEN 80) 이 포함된다. 격리제 또는 금속 이온의 킬레이트화제는 EDTA 를 포함한다.
약학적 담체는 또한 임의로 수혼화성 비히클용 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 및 pH 조절용 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함할 수 있다.
비경구 제형 내의 DPP-IV 저해제의 농도는, 주사에 의해 목적한 약리학적 효과를 생성하기에 충분한 약학적 유효량이 투여되도록 조정될 수 있다. DPP-IV 저해제의 정확한 농도 및/또는 사용되는 투여량은 궁극적으로, 당업계에 공지된 바와 같이, 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다.
단위 투여량 비경구 제제는 앰플, 바이알 또는 바늘 달린 주사기 내에 충전될 수 있다. 모든 비경구 투여용 제제는 멸균되어야 하며, 이는 당업계에 공지 및 실시되는 바이다.
주사제는 국소 및 전신 투여용으로 설계될 수 있다. 전형적으로, 치료적 유효 투여량은 치료되는 조직(들) 에 대해 약 0.1% w/w 이상에서 약 90% w/w 이상까지, 바람직하게는 1% w/w 초과의 DPP-IV 저해제 농도를 함유하도록 제형화된다. DPP-IV 저해제는 한꺼번에 투여될 수 있거나, 시간 간격을 두고 투여되는 다수의 더 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 지속기간은, 조성물이 비경구 투여되는 부위, 공지의 시험 프로토콜을 사용하여 또는 생체 내 또는 생체 외 시험 데이터로부터의 외삽법에 의해 실험적으로 결정될 수 있는 담체 및 기타 변수의 함수일 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 치료되는 개인의 연령에 따라 달라질 수 있음을 주지해야 한다. 또한 임의의 특정 대상체에 대해, 구체적인 투여 계획은 시간이 경과할수록, 개인적인 요구 및 제형을 투여하거나 이를 감독하는 사람의 전문가적인 판단에 따라 조정될 필요가 있을 것이다. 따라서, 본원에 개시된 농도 범위는 예시적인 것으로 의도되며, 청구된 제형의 범주 및 실시를 제한하고자 하는 것은 아니다.
DPP-IV 저해제는 임의로 미분된 형태 또는 기타 적합한 형태로 현탁되거나 유도체화되어, 더욱 가용성인 활성 생성물을 생성하거나 전구약물을 생성할 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 내의 화합물의 용해도를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 유효 농도는 질환 상태의 증상을 완화시키기에 충분하며, 실험적으로 결정될 수 있다.
C. 동결건조 분말
본 발명의 DPP-IV 저해제는 또한 용액, 에멀젼 및 기타 혼합물로 투여하기 위해 재구성될 수 있는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 동결건조 분말은 또한 고체 또는 겔로 제형화될 수 있다.
멸균, 동결건조 분말은 덱스트로스 또는 기타 적합한 부형제를 함유하는 인산나트륨 완충제 용액에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서 상기 용액을 멸균 여과한 후, 당업자에게 공지된 표준 조건 하에서 동결건조함으로써, 목적한 제형이 제공된다. 간략히, 동결건조 분말은 임의로, 전형적으로 대략 중성인 pH 에서 덱스트로스, 소르비톨, 프룩토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 기타 적당한 작용제를, 적당한 완충제, 예컨대 시트레이트, 인산나트륨 또는 인산칼륨 또는 당업자에게 공지된 기타 이러한 완충제에 약 1-20%, 바람직하게는 약 5 내지 15% 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이어서, 바람직하게는 실온 초과, 더욱 바람직하게는 약 30-35℃ 에서, DPP-IV 저해제를 생성된 혼합물에 첨가하고 용해될 때까지 교반한다. 더 많은 완충제를 목적한 농도까지 첨가함으로써, 생성된 혼합물을 희석시킨다. 생성된 혼합물을 멸균 여과 또는 처리하여, 미립자를 제거하고 멸균성을 보장하고, 동결건조용 바이알로 분획한다. 각 바이알은 DPP-IV 저해제의 단일 투여량 또는 다중 투여량을 함유할 수 있다.
D. 국소 투여
본 발명의 DPP-IV 저해제는 또한 국부용 혼합물로 투여될 수 있다. 국부용 혼합물은 국소 및 전신 투여에 사용될 수 있다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭서, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 폼, 에어로졸, 세척제 (irrigations), 스프레이, 좌제, 붕대, 피부 패치 (dermal patches) 또는 국소 투여에 적합한 임의의 기타 제형으로 제형화될 수 있다.
DPP-IV 저해제는 예컨대, 흡입에 의한 국부 적용용 에어로졸로 제형화될 수 있다 (염증성 질환, 특히 천식의 치료에 유용한 스테로이드의 전달용 에어로졸이 기재되어 있는, U.S. Pat. Nos. 4,044,126, 4,414,209, 및 4,364,923 참조). 호흡관에 투여하기 위한 이러한 제제는 에어로졸 또는 분무기용 용액 형태로, 또는 흡입법을 위한 미정질 분말로서, 단독으로 또는 락토스와 같은 비활성 담체와 조합되어 존재할 수 있다. 이러한 경우, 제형의 입자는 전형적으로 직경이 50 미크론 미만, 바람직하게는 10 미만일 것이다.
DPP-IV 저해제는 또한 국소 또는 국부 적용용으로, 예컨대 눈 안 등의 점막 및 피부에 대한 적용용으로, 겔, 크림, 및 로션의 형태로 제형화될 수 있으며, 눈에 대한 적용용 또는 수조내 (intracisternal) 또는 척수강내 (intraspinal) 적용용으로 제형화될 수 있다. 국부 투여는 경피 전달 및 또한 눈 또는 점막에 대한 투여, 또는 흡입 치료법에 대해 고려될 수 있다. DPP-IV 저해제의 비강 용액은 또한 단독으로 또는 기타 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 투여될 수 있다.
E. 기타 투여 경로용 제형
치료되는 질환 상태에 따라, 국부 적용, 경피 패치, 및 직장내 투여와 같은 기타 투여 경로 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 직장내 투여를 위한 약학적 투여 형태는 전신적인 효과를 위한 직장내 좌제, 캡슐 및 정제이다. 본원에서 사용되는 직장내 좌제는, 체온에서 용융 또는 연화되어 하나 이상의 약리학적 또는 치료적 활성 성분을 방출하는, 직장 내에 삽입하기 위한 고체를 의미한다. 직장내 좌제에 이용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 염기 또는 비히클 및 용융점을 상승시키는 약제이다. 염기의 예에는, 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (carbowax), (폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세라이드의 적절한 혼합물이 포함된다. 다양한 염기의 조합이 사용될 수 있다. 좌제의 용융점을 상승시키는 작용제에는, 경랍 및 왁스가 포함된다. 직장내 좌제는 압축법 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장내 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 gm 이다. 직장내 투여용 정제 및 캡슐은 동일한 약학적으로 허용가능한 물질을 사용하여 및 경구 투여용 제형에 대해서와 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다.
F. 제형 예
하기는 임의로 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 경구, 정맥내 및 정제 제형의 특정 예이다. 이러한 제형은 사용되는 특정 화합물 및 상기 제형이 사용될 징후에 따라 달라질 수 있음이 주지된다.
경구 제형
본 발명의 화합물 10-100 mg
시트르산 모노히드레이트 105 mg
수산화나트륨 18 mg
향미제
물 100 mL 가 될 때까지 적량
정맥내 제형
본 발명의 화합물 0.1-10 mg
덱스트로스 모노히드레이트 등장성이 될 때까지 적량
시트르산 모노히드레이트 1.05 mg
수산화나트륨 0.18 mg
주사용 물 1.0 mL 가 될 때까지 적량
정제 제형
본 발명의 화합물 1%
미세결정질 셀룰로오스 73%
스테아르산 25%
콜로이드성 실리카 1%.
5. DPP-IV 저해제를 포함하는 키트
본 발명은 또한 DPP-IV 와 관련된 질환의 치료용 키트 및 기타 제조 물품에 관한 것이다. 상기 질환은, DPP-IV 가 질환 상태의 병리학 및/또는 징후학에 기여하는 활성을 갖는 모든 상태를 포함하는 것으로 의도됨을 주지한다.
한 구현예에서, 하나 이상의 본 발명의 DPP-IV 저해제를 설명서와 함께 포함하는 키트가 제공된다. 상기 설명서는, 조성물이 투여되는 질환 상태, 보관 정보, 투약 정보 및/또는 조성물을 투여하는 방법에 관한 설명서를 나타낼 수 있다. 상기 키트는 또한 포장재를 포함할 수 있다. 상기 포장재는 조성물을 담기 위한 용기를 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한 임의로 조성물 투여용 주사기와 같은 추가 성분을 포함할 수도 있다. 상기 키트는 조성물을 단일 또는 다중 투여 형태로 포함할 수 있다.
또다른 구현예에서, 하나 이상의 본 발명의 DPP-IV 저해제를 포장재와 함께 포함하는 제조 물품이 제공된다. 상기 포장재는 조성물을 담기 위한 용기를 포함할 수 있다. 상기 용기는 임의로, 조성물이 투여되는 질환 상태, 보관 정보, 투약 정보 및/또는 조성물을 투여하는 방법에 관한 설명서를 나타내는 라벨을 포함할 수 있다. 상기 키트는 또한 임의로 조성물 투여용 주사기와 같은 추가 성분을 포함할 수도 있다. 상기 키트는 조성물을 단일 또는 다중 투여 형태로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 키트 및 제조 물품에 사용되는 포장재는 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷 (packet) 과 같은 복수의 분할된 용기를 형성할 수 있음을 주지한다. 상기 용기는 약학적으로 허용가능한 재료로 만들어진, 당업계에 공지된 임의의 통상적인 형상 또는 형태, 예를 들어 종이 또는 마분지 상자, 유리 또는 플라스틱 병 또는 항아리, 재밀봉가능한 백 (re-sealable bag) (예를 들어, 다른 용기에 넣기 위한 정제의 "리필" 을 보유하는 것), 또는 치료 스케쥴에 따라 팩 밖에서 누르기 위한 개별 투여량을 갖는 블리스터 팩 (blister pack) 일 수 있다. 사용될 수 있는 용기는 관련된 정확한 투여 형태에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 통상의 마분지 상자는 일반적으로 액체 현탁액을 보유하기 위해 사용되지는 않을 것이다. 단일 투여 형태를 판매하기 위해 하나 초과의 용기를 단일 포장으로 함께 사용할 수 있을 것이다. 예를 들어, 정제는 차례로 상자 안에 함유되어 있는 병에 함유될 수 있다. 전형적으로, 상기 키트는 개별 성분의 투여에 관한 지시사항을 포함한다. 상기 키트 형태는, 개별 성분이 바람직하게는 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경구, 국부, 경피 및 비경구) 로 투여되고, 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 처방의가 조합물의 각 성분의 적정을 요구하는 경우에 특히 유리하다.
본 발명에 따른 키트의 한 특정예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업 분야에 잘 알려져 있으며, 약학적 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등) 의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 피복된 비교적 딱딱한 재료의 시트로 이루어진다. 포장 과정 동안 플라스틱 호일 내에 리세스 (recess) 가 형성된다. 상기 리세스는 포장될 각 정제 또는 캡슐의 크기 및 모양을 갖거나, 포장될 다중 정제 및/또는 캡슐을 수용하는 크기 및 모양을 가질 수 있다. 다음으로, 상기 정제 또는 캡슐을 리세스 안에 알맞게 넣고, 비교적 딱딱한 재료의 시트를, 리세스가 형성된 방향과 반대 방향인 호일면에 있는 플라스틱 호일에 대고 밀봉한다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐을, 바람직한 경우, 플라스틱 호일과 시트 사이의 리세스 내에 각각 밀봉하거나 한꺼번에 밀봉한다. 바람직하게는 시트의 강도는, 리세스에 손으로 압력을 가해 블리스터 팩에서 정제 또는 캡슐을 제거할 수 있는 정도여서, 리세스의 자리에 있는 시트에 개구부가 형성된다. 이어서, 상기 개구부를 통해 정제 또는 캡슐을 제거할 수 있다.
키트의 다른 특정 구현예는 이의 의도된 사용 순서로 1일 투여량을 동시에 분배하도록 설계된 디스펜서이다. 바람직하게는, 상기 디스펜서에는 기억 보조장치 (memory-aid) 가 구비되어 있어, 투여계획의 이행을 보다 용이하게 한다. 이러한 기억 보조장치의 예로는, 분배된 1 일 투여량의 횟수를 나타내는 기계적 계수기가 있다. 이러한 기억 보조장치의 또다른 예로는, 액정 판독과 조합된, 전지로 작동하는 마이크로칩 메모리, 또는 예를 들어, 최종 1 일 투여량을 복용한 날짜를 판독하고/하거나 다음 투여량을 복용해야 할 날짜를 상기시켜주는 가청 리마인더 (audible reminder) 가 있다.
도 1 은 단백질의 2차 구조적 요소를 강조하면서, DPP-Ⅳ 구조의 리본 다이어그램 개요를 나타낸다.
1. DPP-IV 저해제의 제조
본 발명에 따른 화합물을 합성하기 위한 다양한 방법이 개발될 수 있다. 하기 실시예에서는, 이러한 화합물의 대표적인 합성 방법이 제공된다. 그러나, 본 발명의 화합물은 또한 다른 사람에 의해 고안될 수 있는 다른 합성 경로에 의해 합성될 수도 있음을 주지한다.
본 발명에 따른 특정 화합물이, 이 화합물에 특정한 입체 화학을 부여하는 다른 원자에 연결된 원자 (예를 들어, 키랄 중심) 를 갖는다는 것은 쉽게 인지될 것이다. 본 발명에 따른 화합물의 합성은 상이한 입체이성질체 (거울상이성질체, 부분입체이성질체) 의 혼합물을 생성할 수 있는 것으로 인지된다. 특정한 입체화학이 한정되지 않는 한, 화합물에 대한 상술은 상이한 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
상이한 입체이성질체의 혼합물을 분리하기 위한 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 화합물의 라세믹 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한쌍의 부분입체이성질체성 화합물을 형성할 수 있다. 이어서, 부분입체이성질체를 분리하여 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수할 수 있다. 해리가능한 착물을 사용하여 거울상이성질체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체성 염) 를 분할할 수 있다. 부분입체이성질체들은 전형적으로 충분히 뚜렷한 물리적 특성 (예를 들어, 용융점, 비등점, 용해도, 반응성 등) 을 가져, 이들은 이러한 차이의 이점을 취함으로써 쉽게 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체는 전형적으로 크로마토그래피에 의해 또는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기 술에 의해 분리될 수 있다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세믹 혼합물로부터 분할하는 데 사용될 수 있는 기술에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)] 에서 확인될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 상기 화합물의 유리 염기 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 제조될 수 있다. 이와 달리, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은, 상기 화합물의 유리 산 형태를 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 적합한 무기 및 유기산 및 염기는 본원의 정의 부분에 기술되어 있다. 이와 달리, 상기 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물의 유리 산 또는 유리 염기는 대응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등) 로 처리함으로써 대응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등) 으로 처리함으로써 대응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 N-옥시드는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, N-옥시드는 약 0℃ 에서 적합한 비활성 유기 용매 (예를 들어, 할로겐화 탄화수소 예컨대 디클로로메탄) 중에서 상기 화합물의 비산화된 형 태를 산화제 (예를 들어, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등) 로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이와 달리, 적절한 출발 물질의 N-옥시드로부터 상기 화합물의 N-옥시드를 제조할 수 있다.
비산화된 형태의 화합물은, 0 내지 80 ℃ 에서 적합한 비활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 화합물의 N-옥시드를 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 등) 로 처리함으로써 제조될 수 있다.
상기 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 보다 세부적인 내용에 관해서는, Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 비유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용할 수 있는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999] 에서 확인될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 간편하게 용매화물 (예를 들어, 히드레이트) 로 제 조되거나, 또는 본 발명의 과정 중에 용매화물 (예를 들어, 히드레이트) 로 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 히드레이트는 유기 용매, 예컨대 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 간편하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 상기 화합물의 라세믹 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질성 화합물을 형성하고, 이 부분입체이성질체를 분리하고 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 그의 개별적인 입체이성질체로 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분할은 화합물의 부분입체이성질성 유도체를 사용하여 수행될 수 있으며, 해리가능한 착물 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질성 염)이 바람직하다. 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 특성 (예를 들어, 용융점, 비등점, 용해도, 반응성 등) 을 가지며, 이러한 차이의 이점을 취함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 분할제와 함께, 라세미화를 야기하지 않는 임의의 실제적 수단에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세믹 혼합물로부터 분할하는 데 적용할 수 있는 기술에 대한 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)] 에서 확인될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 공정에 사용되는 기호 및 관습, 반응식 및 예시는 당대의 과학 문헌, 예를 들어, [the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry] 에서 사용된 것들과 일치한다. 한글자 또는 세글자의 표준 약어는 일반적으로, 별다른 언급이 없는 한, L-배열로 존재하는 것으로 추정되는 아미노산 잔기를 명시하기 위해 사용된다. 별다른 언급이 없는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급체로부터 수득되었으며 추가 정제 없이 사용되었다. 구체적으로, 실시예 및 본 명세서 전체를 통틀어 하기 약어 가 사용될 수 있다:
g (그램); mg (밀리그램);
L (리터); mL (밀리리터);
㎕ (마이크로리터); psi (제곱 인치 당 파운드);
M (몰); mM (밀리몰);
i.v. (정맥내); Hz (헤르쯔);
MHz (메가헤르쯔); mol (몰);
mmol (밀리몰); RT (주변 온도);
min (분); h (시간);
mp (용융점); TLC (박층 크로마토그래피);
Tr (체류 시간); RP (역상);
MeOH (메탄올); i-PrOH (이소프로판올);
TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산);
TFAA (트리플루오로아세트산 무수물); THF (테트라히드로푸란);
DMSO (디메틸술폭시드); EtOAc (에틸 아세테이트);
DME (1,2-디메톡시에탄); DCM (디클로로메탄);
DCE (디클로로에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드);
DMPU (N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI (1,1-카르보닐디이미다졸);
IBCF (이소부틸 클로로포르메이트); HOAc (아세트산);
HOSu (N-히드록시숙신이미노); HOBT (1-히드록시벤조트리아졸);
Et2O (디에틸 에테르);
EDCI (에틸카르보디이미노 히드로클로라이드);
BOC (tert-부틸옥시카르보닐); FMOC (9-플루오레닐메톡시카르보닐);
DCC (디시클로헥실카르보디이미노); CBZ (벤질옥시카르보닐);
Ac (아세틸); atm (기압);
TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴);
TIPS (트리이소프로필실릴); TBS (t-부틸디메틸실릴);
DMAP (4-디메틸아미노피리딘); Me (메틸);
OMe (메톡시); Et (에틸);
Et (에틸); tBu (tert-부틸);
HPLC (고압 액체 크로마토그래피);
BOP (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드);
TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드);
mCPBA (메타-클로로퍼벤조산.
에테르 또는 Et2O 에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르에 관한 것이며; 식염수는 포화 NaCl 수용액을 말한다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨 온도) 로 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 반응은 RT 에서 비활성대기 하에 수행되었다.
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400에 기록되었다. 화학적 이동은 100 만분의 1 (ppm) 로 나타낸다. 커플링 상수는 헤르쯔 (Hz) 단위이다. 분열 패턴은 겉보기 다중도 (apparent multiplicities) 를 설명하며, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br (브로오드) 로 표기된다.
저-분할 질량 스펙트럼 (MS) 및 화합물 순도 데이터는 전자분무 이온화 (ESI) 원 (source), UV 검출기 (220 및 254 nm), 및 증발광 산란 검출기 (ELSD) 가 구비된 Waters ZQ LC/MS 단일 4중극 시스템 (single quadrupole system) 에서 수득하였다. 박층 크로마토그래피는 UV 광선으로 시각화된 0.25 mm E. Merck 실리카 겔 플레이트 (60F-254), 5% 에탄올성 인몰리브덴산, 닌히드린 (Ninhydrin) 또는 p-아니스알데히드 용액 상에서 수행되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 (230-400 메쉬, Merck) 상에서 수행되었다.
2. 본 발명의 DPP-IV 저해제의 합성 반응식
본 발명에 따른 DPP-IV 저해제는 다양한 반응식에 따라 합성될 수 있다. 본원에서는 실시예에서 일부 예시적 반응식이 제공된다. 다른 반응식은 당업자에 의해 용이하게 고안될 수 있다.
이하에 기술될 반응식에서, 최종 생성물에 요구되는 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 원치 않게 반응에 참여하게 되는 것을 방지하기 위해 이를 보호할 필요가 있을 것이다. 통상의 보호기는 표준 실시법에 따라 사용될 수 있다 [예로써, T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991 참조].
본 발명에 따른 화합물은 임의로 하기 반응식에 따라 합성될 수 있다:
Q = CO 인 화학식 I 에 따른 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식:
반응식 1:
Figure 112006010545353-PCT00028
본 실시예에서 상기에 나타낸 R2, R3, R22X, 및 R23 기를 변화시킴으로써, 각종 상이한 본 발명에 따른 DPP-IV 저해제를 합성할 수 있다.
Q=SO 2 인 화학식 I 에 따른 화합물의 합성을 위한 대표적인 반응식:
반응식 2:
Figure 112006010545353-PCT00029
본 실시예에서 상기에 나타낸 R2, R3, R22NH2, 및 R23 기를 변화시킴으로써, 각 종 상이한 본 발명에 따른 DPP-IV 저해제를 합성할 수 있다.
상기 각 반응식에서, 다양한 치환기는 본원에 교시된 그밖의 다양한 치환기 중에서 선택될 수 있다.
상기 반응식에 기초한, 본 발명에 따른 특정 화합물의 합성에 관해서는 여기서 기술된다.
3. DPP-IV 저해제의 실시예
본 발명은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명에 따른 특정 화합물의 합성을 기술하는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00030
실시예 1A: 5-브로모-2-클로로-3H-피리미딘-4-온
Figure 112006010545353-PCT00031
5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 (5.0 g, 22 mmol) 을 1N NaOH (30 mL) 와 함께 THF (10 mL) 중에서 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1N HCl 을 사용하여 상기 용액을 약산성으로 만들고, CHCl3 로 추출하였다. 유기물을 건조시키 고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 20% CHCl3/헥산으로부터 침전시키고 여과 수거하여, 2.92 g (64%) 의 5-브로모-2-클로로-3H-피리미딘-4-온을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ13.33 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H). MS (ES) [m+H] C4H2N2OBrCl 에 대한 계산치: 209, 211, 213; 실측치: 209, 211, 213.
실시예 1B: 2-(5-브로모-2-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00032
0℃ 에서 질소 대기 하에서 DME (25 mL)/ DMF (5 mL) 중에서 5-브로모-2-클로로-3H-피리미딘-4-온 (1.88 g, 9.0 mmol) 을 교반하였다. 나트륨 히드라이드 (95%, 238 mg, 9.4 mmol) 을 분량씩 첨가하였다. 10 분 후, 리튬 브로마이드 (1.56 g, 17.9 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 실온에서 15 분간 교반하였다. α-브로모-o-톨루니트릴 (3.5 g, 17.9 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 65 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc 로 희석하고, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1:1:1 EtOAc/헥산/CHCl3) 로 정제하여, 997 mg (34%) 의 2-(5-브로모-2-클로로-6-옥소-6H- 피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.11 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.58 (dt, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.69 (s, 2H). MS (ES) [m+H] C12H7N3OBrCl 에 대한 계산치: 324, 326, 328; 실측치: 324, 326, 328.
또한 상기 반응으로부터, O-알킬화 이성질체의 불순한 분획 및 1.06 g (36%) 의 더 극성인 N3-알킬화 이성질체가 수득되었다.
실시예 1: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00033
2-(5-브로모-2-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴 (189 mg, 0.58 mmol), (R)-3-아미노-피페리딘, 디히드로클로라이드 (128 mg, 0.74 mmol) 및 중탄산나트륨 (195 mg, 2.32 mmol) 을 60℃ 에서 에탄올 (5 mL) 중에서 90 분간 교반하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석시키고, 물과 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5% MeOH/ CHCl3) 로 정제시켜, 139 mg (62%) 의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 이를 CH2Cl2 중의 TFA 로 처리하여 고체 TFA 염으로 전환시키고, 진공 하에 농축시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (s, 1H), 7.98 (br s, 3H), 7.82 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.64 (dt, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.29 (AB q, 2H, J = 42.8, 15.2 Hz), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.30-3.39 (m, 1H), 3.15-3.24 (m, 1H), 2.88-3.05 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C17H18N5OBr 에 대한 계산치: 388, 390; 실측치: 388, 390.
실시예 2: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00034
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴 (70 mg, 0.18 mmol), 페닐보론산 (33 mg, 0.27 mmol), 및 탄산나트륨 (57 mg, 0.54 mmol) 을 질소로 퍼징된 (purged) 플라스크 내의 DME (2 mL)/ H2O (0.3 mL) 중에서 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (31 mg, 0.03 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 88℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 로 희석시키고, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰 다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5% MeOH/CHCl3) 로 정제한 후, TFA/CH2Cl2 로 처리하여 TFA 염으로 전환시켜, 76 mg (85%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.08 (s, 1H), 7.93 (br s, 3H), 7.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.63 (dt, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24-7.37 (m, 4H), 5.34 (AB q, 2H, J = 40.0, 15.2 Hz), 3.53-3.59 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 2.80-3.08 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.51-1.67 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C23H23N5O 에 대한 계산치: 386; 실측치: 386.
실시예 3: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-푸란-3-일-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00035
실시예 2 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 3-푸라닐보론산으로부터 표제 화합물을 64% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (br s, 3H), 7.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.68 (s, 1H), 7.62 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.01 (s, 1H), 5.36 (AB q, 2H, J = 41.6, 15.2 Hz), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C21H21N5O2 에 대한 계산치: 376; 실측치: 376.
실시예 4: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(2-플루오로-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00036
실시예 2 에 대해 약술된 일반 절차에 따라 2-플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물을 48% 의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.92 (br s, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.06-7.27 (m, 5H), 5.23 (AB q, 2H, J = 40.4, 15.2 Hz), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.93-3.02 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 1.22-1.90 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C23H22N5OF 에 대한 계산치: 404; 실측치: 404.
실시예 5: 2-{2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-[2-트랜스-(4-플루오로-페닐)-비닐]-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00037
실시예 2 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 트랜스-2-(4-플루오로페닐비닐보론산으로부터 표제 화합물을 62% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (br s, 3H), 7.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.43-7.54 (m, 4H), 7.22 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.14 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 5.33 (AB q, 2H, J = 38.4, 15.2 Hz), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.51-1.65 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C25H24N5OF 에 대한 계산치: 430; 실측치: 430.
실시예 6: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(2-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00038
실시예 2 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 2-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물을 42% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.02 (br s, 3H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.12-7.31 (m, 3H), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.33 (AB q, 2H, J = 43.2, 15.2 Hz), 3.58 (s, 3H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 2.89-2.96 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C24H25N5O2 에 대한 계산치: 416; 실측치: 416.
실시예 7: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00039
실시예 7A: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-트리메틸실릴에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00040
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴 (189 mg, 0.49 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (103 ㎕, 0.73 mmol), 트리페닐포스핀 (4 mg, 0.02 mmol), 및 트리에틸아민 (102 ㎕, 0.73 mmol) 을 질소로 퍼징된 플라스크 내의 THF (4 mL) 중에서 교반하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (17 mg, 0.024 mmol) 을 첨가하고, 10 분 후, 요오드화구리 (2 mg) 를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc 로 희석시키고, 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5% MeOH/CHCl3) 로 정제하여, 168 mg (85%) 의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. MS (ES) [m+H] C22H27N5OSi 에 대한 계산치: 406; 실측치: 406.
실시예 7: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00041
중간체를 THF (2 mL) 중에서 TBAF (THF 중 1 N, 0.8 mL, 0.8 mmol) 와 함께 1 시간 동안 교반함으로써, 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-트리메틸실릴에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴 (168 mg) 의 탈보호를 수행하였다. 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피 (4 내지 8% MeOH/CHCl3) 로 정제하여, 98 mg (71%) 의 표제 화합물을 담황색 오일/거품으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.01 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.63 (dt, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.22 (AB q, 2H, J = 16.4, 15.2 Hz), 4.13 (s, 1H), 3.25-3.46 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.63-1.71 (m, 1H), 1.45-1.57 (m, 1H), 1.11-1.19 (m, 1H). MS (ES) [m+H] C19H19N5O 에 대한 계산치: 334; 실측치: 334.
실시예 8: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00042
실시예 8A: 5-브로모-2-클로로-6-메틸-3H-피리미딘-4-온
Figure 112006010545353-PCT00043
2-클로로-5,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온의 제조와 유사한 방법 (Lee 등의 WO 9605177 참조) 을 이용하여, 5-브로모-6-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 표제 화합물을 63% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.38 (s, 3H). MS (ES) [m+H] C5H4N2OBrCl 에 대한 계산치: 223, 225, 227; 실측치: 223, 225, 227.
실시예 8B: 2-(5-브로모-2-클로로-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00044
실시예 1B 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 5-브로모-2-클로로-6-메틸-3H-피리미딘-4-온으로부터 표제 화합물을 52% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.91 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.67 (dt, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.26 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.50 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). MS (ES) [m+H] C13H9N3OBrCl 에 대한 계산치: 338, 340, 342; 실측치: 338, 340, 342.
실시예 8: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00045
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 2-(5-브로모-2-클로로-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 52% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.03 (br s, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.27 (AB q, 2H, J = 42.0, 15.2 Hz), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.31-3.40 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 1H), 3.00-3.06 (s, 1H), 2.85-2.92 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C18H20N5OBr 에 대한 계산치: 402, 404; 실측치: 402, 404.
실시예 9: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-6-옥소-5-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00046
실시예 2 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 페닐보론산 및 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 64% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.09 (br s, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.64 (dt, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.14-7.37 (m, 6H), 5.30 (AB q, 2H, J = 43.2, 15.2 Hz), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.51-1.67 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C24H25N5O 에 대한 계산치: 400; 실측치: 400.
실시예 10: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-푸란-3-일-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00047
실시예 2 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 3-푸라닐보론산 및 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 64% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.99 (br s, 3H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.44 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 5.29 (AB q, 2H, J = 40.4, 15.2 Hz), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.01-3.17 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C22H23N5O2 에 대한 계산치: 390; 실측치: 390.
실시예 11: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-6-옥소-5-트랜스-스티릴-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00048
실시예 2 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 트랜스-2-페닐비닐보론산 및 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 64% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.08 (br s, 3H), 7.83 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.31 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 5.30 (AB q, 2H, J = 38.4, 15.2 Hz), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.03-3.19 (m, 2H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.43 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.50-1.65 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C26H27N5O 에 대한 계산치: 426; 실측치: 426.
실시예 12: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00049
실시예 12A: 2-(2-클로로-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00050
실시예 1B 에 대한 절차에 따라, 2-클로로-5,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온 (Lee 등의 WO 9605177 참조) 로부터 표제 화합물을 64% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.55 (dt, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.63 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (s, 3H). MS (ES) [m+H] C14H12N3OCl 에 대한 계산치: 274, 276; 실측치: 274, 276.
또한 상기 반응으로부터 덜 극성인 O-알킬화 이성질체를 30% 수율로 수득하였다.
실시예 12: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00051
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 2-(2-클로로-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 74% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.95 (br s, 3H), 7.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.61 (dt, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.26 (AB q, 2H, J = 45.2, 15.2 Hz), 3.29-3.42 (m, 2H), 2.91-3.08 (m, 2H), 2.71-2.80 (m, 1H), 2.19 (m, 3H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.46-1.61 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C19H23N5O 에 대한 계산치: 338; 실측치: 338.
실시예 13: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00052
실시예 13A: 2-클로로-5-에틸-3H-피리미딘-4-온
Figure 112006010545353-PCT00053
2-클로로-5,6-디메틸-3H-피리미딘-4-온의 제조와 유사한 방법을 이용하여 (Lee 등의 WO 9605177 참조), 5-에틸-1H-피리미딘-2,4-디온으로부터 표제 화합물을 67% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.21 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 2.39 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.6 Hz). MS (ES) [m+H] C6H7N2OCl 에 대한 계산치: 159, 161; 실측치: 159, 161.
실시예 13B: 2-(2-클로로-5-에틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00054
실시예 1B 에 대한 절차에 따라, 2-클로로-5-에틸-3H-피리미딘-4-온으로부터 표제 화합물을 20% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.55 (dt, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.63 (s, 2H), 2.51 (dq, 2H, J = 7.6, 1.2 Hz), 1.20 (dt, 3H, J = 7.6, 1.2 Hz). MS (ES) [m+H] C14H12N3OCl 에 대한 계산치: 274, 276; 실측치: 274, 276.
또한 상기 반응으로부터, 덜 극성인 O-알킬화 이성질체의 불순한 분획, 및 38% 수율의 더 극성인 N3-알킬화 이성질체을 수득하였다.
실시예 13: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00055
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 2-(2-클로로-5-에틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 54% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.05 (br s, 3H), 7.81 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.61 (dt, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.26 (AB q, 2H, J = 48.0, 15.2 Hz), 3.29-3.42 (m, 2H), 2.91-3.08 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz). MS (ES) [m+H] C19H23N5O 에 대한 계산치: 338; 실측치: 338.
실시예 14: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-요오도-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00056
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 2,4-디클로로-5-요오도피리미딘 [13544-44-0] 으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ8.27 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34-5.46 (AB q, J = 15.2 Hz, 2H) 3.65-3.72 (m, 1H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 3H). MS (ES) [M+H]: 436.
실시예 15: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00057
실시예 15A: 2,5-디클로로-3H-피리미딘-4-온
Figure 112006010545353-PCT00058
실시예 1A 에 대한 절차에 따라, 2,4,5-트리클로로피리미딘으로부터 표제 화합물을 76% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.40 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H). MS (ES) [m+H] C4H2N2OCl2 에 대한 계산치: 165, 167; 실측치: 165, 167.
실시예 15B: 2-(2,5-디클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00059
실시예 1B 에 대한 절차에 따라, 2,5-디클로로-3H-피리미딘-4-온으로부터 표제 화합물을 40% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.59 (dt, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.69 (s, 2H). MS (ES) [m+H] C12H7N3OCl2 에 대한 계산치: 280, 282; 실측치: 280, 282.
또한 상기 반응으로부터, 덜 극성인 O-알킬화 이성질체의 불순한 분획, 및 41% 수율의 더 극성인 N3-알킬화 이성질체를 수득하였다.
실시예 15: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염
Figure 112006010545353-PCT00060
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 2-(2,5-디클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 55% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.69 (br s, 3H), 7.64 (dt, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.29 (AB q, 2H, J = 48.0, 15.2 Hz), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.16-3.36 (m, 2H), 2.86-3.02 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.43-1.64 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C17H18N5OCl 에 대한 계산치: 344, 346; 실측치: 344, 346.
실시예 16: (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-옥소-5-(피롤리딘-1-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00061
극초단파를 사용하여 150℃ 에서 실시예 1 의 화합물을 피롤리딘과 함께 가열하여 표제 화합물을 제조하였다. 조생성물을 HPLC 에 의해 정제하고, TFA 염로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 (AB q, J = 15.6, 24.0 Hz, 2H), 3.71-2.90 (m, 8H), 2.28-1.57 (m, 9H). MS (ES) [m+H] C21H26N6O 에 대한 계산치: 379, 22; 실측치: 379.22.
실시예 17: (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00062
실시예 17A: 2-브로모메틸-5-플루오로-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00063
1 (3.4 g, 25.2 mmol), NBS (4.63 g, 26 mmol) 및 100 mg AIBN 의 용액을 질소 하에서 2 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51-7.59 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 2H), 4.61 (s, 2H).
실시예 17B: 2-((5-플루오로-2-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00064
실시예 1B 에 대해 약술된 절차에 따라, 17A 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.48 (m, 2H), 5.63 (s, 1H). MS (ES) [m+H] C12H6ClF2N3O 에 대한 계산치: 282.02; 실측치: 282.02.
실시예 17: (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00065
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 17B 로부터 표제 화합물을 제조하고 TFA 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ 7.85 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.37-7.59 (m, 3H), 5.40 (AB q, J = 16.0, 28.0 Hz, 2H), 3.47-3.64 (m, 2H), 2.91-3.25 (m, 3H), 1.57-1.91 (m, 4H). MS (ES) [m+H] C17H17F2N5O 에 대한 계산치: 346.14; 실측치: 346.14
실시예 18: (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00066
실시예 18A: 4-플루오로-2-메틸-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00067
DMF 중의 2 (3.5 g, 18.5 mmol) 및 CuCN (2 g, 22 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물로 희석하고, 헥산으로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.60 (d, J = 5.6, 8.8 Hz, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
실시예 18B: 2-브로모메틸-4-플루오로-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00068
18A (4.8 g, 25.4 mmol), NBS (4.5 g, 25.4 mmol) 및 100 mg 의 AIBN 의 용액을 질소 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.68 (d, J = 5.2, 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.6 (m, 1H), 4.60 (s, 2H).
실시예 18C: 2-((5-플루오로-2-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00069
실시예 1B 에 대해 약술된 절차에 따라, 18B 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4(3H)-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.66(s, 2H). MS (ES) [m+H] C12H6ClF2N3O 에 대한 계산치: 282.02; 실측치: 282.02.
실시예 18: (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00070
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라 18C 로부터 표제 화합물을 제조하고, TFA 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ 7.75-7.88 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 5.42 (AB q, J = 15.2, 31.6 Hz, 2H), 3.47-3.64 (m, 2H), 2.89-3.23 (m, 3H), 1.57-2.17 (m, 4H). MS (ES) [m+H] C17H17F2N5O 에 대한 계산치: 346.14; 실측치: 346.14.
실시예 19: (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00071
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라 15A 로부터 표제 화합물을 제조하고, TFA 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ 8.01 (s, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 5.39 (AB q, J = 14.8, 24.0 Hz, 2H), 3.52-3.73 (m, 2H), 3.0-3.33 (m, 3H), 1.62-2.18 (m, 4H). MS (ES) [m+H] C17H17ClFN5O 에 대한 계산치: 362.1; 실측치: 362.11
실시예 20: (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00072
실시예 20A: 2-((5-브로모-2-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00073
실시예 1B 에 대해 약술된 절차에 따라 1A 로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.15 (s, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 2.4, 4.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H). MS (ES) [m+H] C12H6BrClFN3O 에 대한 계산치: 341.94, 343.93; 실측치: 341.94, 343.93.
실시예 20: (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00074
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라 20A 로부터 표제 화합물을 제조하고, TFA 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ 8.13 (s, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 5.39 (AB q, J = 14.2, 26.6 Hz, 2H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.02-3.32 (m, 3H), 1.62-2.17 (m, 4H). MS (ES) [m+H] C17H17BrFN5O 에 대한 계산치: 406.06, 408.06; 실측치: 406.06, 408.06
실시예 21: (R)-2-((2-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00075
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라 18A 및 (R)-3-아미노-3-메틸피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고, TFA 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 2H), 5.46 (AB q, J = 15.2, 98.4 Hz, 2H), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 1H), 1.71-1.94 (m, 4H), 1.57-2.17. MS (ES) [m+H] C18H19F2N5O 에 대한 계산치: 360.16; 실측치: 360.16.
실시예 22: 2-[2-(3-(R)-아미노-피리미딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-티오펜-3-카르보니트릴
Figure 112006010545353-PCT00076
실시예 22A: 2-브로모메틸-티오펜-3-카르보니트릴
Figure 112006010545353-PCT00077
2-메틸-티오펜-3-카르보니트릴 [Beaton 등; Tetrahedron Lett. 39, 10, 1998, 1227-1230 참조] (1.36 g, 11 mmol), N-브로모숙신이미드 (2.56 g, 14.4 mmol), 및 촉매량의 벤조일 퍼옥시드를 80℃ 에서 벤젠 (30 mL) 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 EtOAc 로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (10% EtOAc / 헥산) 로 정제하여, 1.03 g (46%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.79 (s, 2H).
실시예 22B: 2-(5-브로모-2-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-티오펜-3-카르보니트릴
Figure 112006010545353-PCT00078
실시예 1B 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 2-클로로-5-브로모-3H-피리미딘-4-온 (실시예 1A) 및 2-브로모메틸-티오펜-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물을 58% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.74 (s, 2H). MS (ES) [m+H] C10H5N3OSBrCl 에 대한 계산치: 330, 332; 실측치: 330, 332.
실시예 22: 2-[2-(3-(R)-아미노-피리미딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-티오펜-3-카르보니트릴
Figure 112006010545353-PCT00079
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 2-(5-브로모-2-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-티오펜-3-카르보니트릴로부터 표제 화합물을 66% 수율로 제 조하고, TFA 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (s, 1H), 8.00 (br s, 3H), 7.69 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.45 (AB q, 2H, J = 28.0, 15.2 Hz), 3.26-3.52 (m, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.62-1.81 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 1H). MS (ES) [m+H] C15H16N5OSBr 에 대한 계산치: 394, 396; 실측치: 394, 396.
실시예 23: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00080
실시예 7a 에 대해 약술된 일반 절차에서 3,3-디메틸-1-부틴을 사용하여, 표제 화합물을 51% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, 7.2 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.22 (s, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.53-2.59 (m, 1H), 1.46-1.82 (m, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.10-1.19 (m, 1H). MS (ES) [m+H] C23H27N5O 에 대한 계산치: 390; 실측치: 390.
실시예 24: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-프로프-1-이닐-6-옥소- 6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00081
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴 (실시예 1) (120 mg, 0.31 mmol) 및 트리부틸(1-프로피닐)틴 (140 ㎕, 0.46 mmol) 을 질소로 퍼징된 플라스크 내에서 디옥산 (5 mL) 중에 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (54 mg, 0.046 mmol) 을 첨가하고, 상기 용액을 96℃ 에서 40 시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (16% MeOH / CHCl3) 로 정제하여, 82 mg (76%) 의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 1H), 2.78-2.89 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 1H). MS (ES) [m+H] C20H21N5O 에 대한 계산치: 348; 실측치: 348.
실시예 25: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00082
실시예 7a 에 대해 약술된 일반 절차에서 프로파르길 알콜을 사용하여, 표제 화합물을 66% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.28 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 2.78-2.89 (m, 2H), 2.61-2.69 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.52-1.74 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 1H). MS (ES) [m+H] C20H21N5O2 에 대한 계산치: 364; 실측치: 364.
실시예 26: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00083
2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸] -벤조니트릴 (실시예 1) (80 mg, 0.21 mmol) 및 트리부틸틴 히드라이드 (83 ㎕, 0.31 mmol) 를 질소 하에서 건식 톨루엔 (5 mL) 중에서 교반하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (36 mg, 0.013 mmol) 및 촉매량의 AIBN 을 첨가하고, 반응물을 108℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 진공 하에 농축시키고, 예비 HPLC 로 정제하여, 51.8 mg (59%) 의 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (br s, 3H), 7.71 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.63 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.25 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.36 (AB q, 2H, J = 113.2, 15.2 Hz), 3.47-3.59 (m, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H). MS (ES) [m+H] C17H19N5O 에 대한 계산치: 310; 실측치: 310.
실시예 27: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-비닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00084
실시예 24 에서 약술된 일반 절차에서 트리부틸비닐틴을 사용하여 표제 화합물을 56% 수율로 수득하고, TFA 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.37 (br s, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 7.6 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.49 (dd, 1H, J = 30.4, 11.6 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.37 (AB q, 2H, J = 100.8, 14.8 Hz), 5.33 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.47-3.59 (m, 3H), 3.16-3.26 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.60-1.71 (m, 1H). MS (ES) [m+H] C19H21N5O 에 대한 계산치: 336; 실측치: 336.
실시예 28: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-메톡시-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00085
실시예 28A: 2-클로로-5-메톡시-3H-피리미딘-4-온
Figure 112006010545353-PCT00086
실시예 1A 에서 약술된 일반 절차에 따라 2,4-디클로로-5-메톡시-피리미딘으로부터 표제 화합물을 8% 의 수율로 제조하였다 [Chesterfield 등, J. Chem. Soc., 1950, 4590-4594 참조]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.58 (s, 1H), 3.74 (s, 3H). MS (ES) [m+H] C5H5N2O2Cl 에 대한 계산치: 161, 163; 실측치: 161, 163.
실시예 28B: 2-(2-클로로-5-메톡시-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00087
실시예 1B 에 대해 약술된 일반 절차에 따라 2-클로로-5-메톡시-3H-피리미딘-4-온으로부터 표제 화합물을 33% 의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.34 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.66 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). MS (ES) [m+H] C13H10N3O2Cl 에 대한 계산치: 276, 278; 실측치: 276, 278.
실시예 28: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-메톡시-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00088
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라 2-(2-클로로-5-메톡시-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 49% 의 수율로 수득하고, TFA 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 7.71 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.47 (s, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.46 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.31-3.40 (m, 1H), 3.02-3.21 (m, 2H), 2.72-2.85 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.61-1.82 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 1H). MS (ES) [m+H] C18H21N5O2 에 대한 계산치: 340; 실측치: 340.
실시예 29: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-(1H-피롤-3-일)-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00089
실시예 2 에 대해 약술된 일반 절차에서 1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-보론산을 사용하여 표제 화합물을 71% 수율로 제조한 후, 실시예 7 에 대한 절차에 따라 TBAF 탈보호를 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 5.50 (s, 2H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.00-3.18 (m, 2H), 2.72-2.88 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.61-1.82 (m, 2H), 1.29-1.39 (m, 1H). MS (ES) [m+H] C21H22N6O 에 대한 계산치: 375; 실측치: 375
실시예 30: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00090
실시예 30A: 2-클로로-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온
Figure 112006010545353-PCT00091
실시예 1A 에 대한 절차에 따라 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘으로부터 표제 화합물을 56% 의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.98 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 3.2 Hz).
또한 하기와 같이 실시예 30A 를 제조하였다. 질소 대기 하에서 95℃ 에서 옥시염화인 (215 mL, 2.31 mol) 중의 5-플루오로우라실 (99.73 g, 0.77 mol) 의 슬러리에 디메틸아닐린 (195 mL, 1.54 mol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 3.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 얼음 (200 g) 과 6 M HCl (200 mL) 의 교반된 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄 (2 x 400 mL) 으로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 탈이온수 (4 x 275 mL) 로 세척하고, MgSO4 으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 111.77 g (87%, 98.1% AUC (HPLC 에 의해)) 의 5-플루오로-2,4-디클로로-피리미딘을 황색 오일로서 수득하였다. 0 ℃ 에서 THF (377 mL) 중의 5-플루오로-2,4-디클로로-피리미딘 (111.77 g, 0.67 mol) 의 용액에 수산화나트륨의 몰 용액 (1.34 L) 을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 30 분간 교반하고, 1.0 M HCl 을 천천히 첨가하여 pH 를 6 으로 조정하였다. 수용액을 에틸 아세테이트 (440 mL) 로 추 출하여 불순물을 제거한 후, 1.0 M HCl 을 사용하여 pH 를 1 로 조정하였다. 산성 수용액을 에틸 아세테이트 (4 x 555 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 식염수로 세척하고 (111 mL), MgSO4 로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 88.35 g (89%, 99.2% AUC (HPLC 에 의해)) 의 2-클로로-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온을 회백색 분말로 수득하였다.
실시예 30B: 2-(2-클로로-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00092
실시예 1B 에 대한 절차에 따라, 2-클로로-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온으로부터 표제 화합물을 44% 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.59 (td, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.67 (s, 2H). MS (ES) [m+H] C12H7N3OFCl 에 대한 계산치: 264, 266; 실측치: 264, 266.
또한 상기 반응으로부터 덜 극성인 O-알킬화 이성질체의 불순한 분획, 및 더 극성인 N3-알킬화 이성질체를 수득하였다.
또한 하기와 같이 5-플루오로-2-클로로-3H-피리미딘-4-온으로부터 실시예 30B 의 화합물을 제조하였다. 질소 대기 하에서 1:1 DMF/DME (440 mL) 중의 5- 플루오로-2-클로로-3H-피리미딘-4-온 (100.00 g, 0.67 mol) 의 용액에 요오드화나트륨 (10 g, 67 mmol) 을 첨가하고, 생성된 슬러리를 0 ℃ 로 냉각시켰다. 내부 온도를 12 ℃ 이하로 유지하면서, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (94 mL, 0.74 mol) 을 45 분에 걸쳐 적가하여 균질한 용액을 형성하였다. 얼음조를 제거하고, 1:1 DMF/DME (600 mL) 중의 2-(브로모메틸)벤조니트릴 (145 g, 0.74 mol) 의 용액을 모두 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 70 ℃ 로 가열하였다. 인-프로세프 (in-process) 분석 (HPLC 분석에 의한) 은 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 30℃ 로 냉각시킨 후, MTBE (1.14 L) 및 탈이온수 (2.29 L) 를 첨가하여 슬러리를 형성하고, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 조생성물을 여과에 의해 수거하고, MTBE (1.14 L) 로 세척하였다. 여과물의 상을 분리하고, 유기층을 필터-케이크 (filter-cake) 와 조합하고, 농후한 슬러리로 농축하고, 이어서 DME (1.00 L) 로 재슬러리화하였다. 불용성 불순물을 진공 여과에 의해 제거하고, DME (500 mL) 로 세척하였다. 여과물을 습식 잔류물로 농축하고, 2-프로판올 (365 mL) 로 재슬러리화하고, 진공 여과에 의해 고체 생성물을 수거하였다. 잔류 IPA 를 제거한 후, 생성물을 70 ℃ 에서 에틸 아세테이트 (6 vol) 내에서 재슬러리화하고, 내부 온도를 68-70 ℃ 로 유지하면서 헵탄 (6 vol) 을 천천히 첨가하였다. 헵탄 첨가가 끝났을 때, 여전히 불용성 물질을 볼 수 있었다. 상기 혼합물을 추가 10 분 동안 교반한 후, 불용성 불순물을 고온 진공 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 천천히 실온으로 냉각시킨 후, 소금-얼음조에 의해 추가로 약 0 ℃ 로 냉각시켰다. 결정화된 생성물을 진공 여과에 의해 수거한 후, 50 ℃ 에서 에탄올 (6 vol) 중에 재슬러리화하고, 40℃ 로 냉각시키고, 생성물을 진공 여과에 의해 수거하여, 80.62 g (45%, 95.6% AUC (HPLC 에 의해)) 의 2-(2-클로로-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 30: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00093
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라 2-(2-클로로-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 68% 의 수율로 제조하고, TFA 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 7.99 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.47 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.33 (s, 2H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.10-1.19 (m, 1H). MS (ES) [m+H] C17H18N5OF 에 대한 계산치: 328; 실측치: 328.
또한 하기와 같이 2-(2-클로로-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤 조니트릴로부터 실시예 30 의 화합물을 제조하였다. IPA (807 mL) 중의 10% 물 중의 2-(2-클로로-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴 (80.62 g, 0.31 mol), (R)-3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 (58.00 g, 0.34 mol) 및 탄산칼륨 (186 g, 1.35 mol) 의 혼합물을 45 ℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이소프로필 아세테이트 (807 mL) 및 2 M HCl (807 mL) 을 첨가하였다. 상 분리 후, 유기층을 2.0 M HCl (2 x 807 mL) 로 추출하였다. 수성 추출물을 조합하고, 이소프로필 아세테이트 (807 mL) 로 세척하고, 10 ℃ 로 냉각시키고, 가성 소다로 pH 를 13 으로 조정하였다. 알칼리성 슬러리를 이소프로필 아세테이트 (2 x 807 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 농축시켜 93.50 g (93%, 98.4% AUC (HPLC 에 의해)) 의 실시예 30 의 화합물을 점성 오일로서 수득하였다 (93.49 g, 93%).
65　℃ 에서 IPA (3.00 L) 중의 5% 물 중의 L-타르타르산 용액을 메탄올 (982 mL) 중의 실시예 30 의 화합물 (93.00 g, 284 mmol) 의 용액에 첨가하여 타르트레이트 염을 제조하였다. 상기 혼합물을 20 분간 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수거하고, IPA (2 x 560 mL) 중의 5% 물로 세척하고, 75℃ 의 오븐에서 진공 하에 건조시켜, 112.78 g (77%, 100% AUC (HPLC 에 의해)) 의 염을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 31: 2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-3-(2-브로모-벤질)-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온
Figure 112006010545353-PCT00094
실시예 31A: 3-(2-브로모-벤질)-2-클로로-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온
Figure 112006010545353-PCT00095
실시예 1B 에 대한 절차에 따라 2-클로로-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온 및 2-브로모벤질 브로마이드로부터 표제 화합물을 11% 의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.17-7.30 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.52 (s, 2H). MS (ES) [m+H] C11H7N2OFClBr 에 대한 계산치: 317, 319; 실측치: 317, 319.
또한 상기 반응으로부터, 덜 극성인 O-알킬화 이성질체의 불순한 분획, 및 더 극성인 N3-알킬화 이성질체가 수득되었다.
실시예 31: 2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-3-(2-브로모-벤질)-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온
Figure 112006010545353-PCT00096
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라 3-(2-브로모-벤질)-2-클로로-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온으로부터 표제 화합물을 75% 의 수율로 제조하고, HCl 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.48 (br s, 3H), 8.00 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.14 (AB q, 2H, J = 35.6, 15.6 Hz), 3.42-3.53 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 2H), 2.62-2.72 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.39-1.59 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C16H18N4OFBr 에 대한 계산치: 381, 383; 실측치: 381, 383.
실시예 32: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00097
실시예 32A: 3-((E)-2-트리부틸스탄나닐-비닐)-피리딘
Figure 112006010545353-PCT00098
3-에티닐-피리딘 (1.03 g, 10 mmol) 및 트리부틸틴 히드라이드 (3.2 mL, 12 mmol) 를 촉매량의 AIBN 과 함께 50℃ 에서 건식 THF (10 mL) 중에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10% EOAc / 헥산) 으로 정제하여, 2.09 g (53%) 의 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.61 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25-7.29 (m, 1H), 6.93 (AB q, 2 H, J = 57.2, 19.6 Hz), 1.49-1.59 (m, 6H), 1.28-1.39 (m, 6H), 0.87-1.00 (m, 15H).
또한 상기 반응으로부터 0.91 g (23%) 의 덜 극성인 3-((Z)-2-트리부틸스태나닐-비닐)-피리딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.48-8.52 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 1.35-1.45 (m, 6H), 1.20-1.30 (m, 6H), 0.78-0.90 (m, 15H).
실시예 32: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00099
실시예 24 에 대해 약술된 일반 절차에서 3-((E)-2-트리부틸스태나닐-비닐)-피리딘을 사용하여 표제 화합물을 55% 의 수율로 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.53 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.31-7.47 (m, 2H), 7.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 5.41 (s, 2H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.29-3.37 (m, 1H), 2.81-2.99 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.62-1.79 (m, 2H), 1.26-1.36 (m, 1H). MS (ES) [m+H] C24H24N6O 에 대한 계산치: 413; 실측치: 413.
실시예 33: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-4-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00100
실시예 33A: 2-(2-클로로-6-옥소-4-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00101
실시예 1B 에 대한 절차에 따라 2-클로로-4-페닐-3H-피리미딘-4-온으로부터 표제 화합물을 49% 의 수율로 제조하였다 [Elmoghayar 등; Acta Chem. Scand. Ser. B, 37, 2, 1983, 109-114 참조]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.41-7.60 (m, 5H), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.92 (s, 1H), 5.69 (s, 2H). MS (ES) [m+H] C18H12N3OCl 에 대한 계산치: 322, 324; 실측치: 322, 324.
또한 상기 반응으로부터 덜 극성인 O-알킬화 이성질체의 불순한 분획을 수득하였다.
실시예 33: 2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-4-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00102
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라 2-(2-클로로-6-옥소-4-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 72% 의 수율로 제조하고, HCl 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.51 (s, 3H), 8.06-8.14 (m, 2H), 7.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39-7.51 (m, 4H), 7.23 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.69 (s, 1H), 5.33 (AB q, 2H, J = 36.8, 15.2 Hz), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.53-1.70 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C23H23N5O 에 대한 계산치: 386; 실측치: 386.
실시예 34: 2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00103
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 2-(2-클로로-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴 (실시예 30B) 및 (R)-3-메틸-피페리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 87% 의 수율로 제조하고, HCl 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.36 (br s, 3H), 8.01 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.40 (AB q, 2H, J = 107.2, 15.2 Hz), 3.29-3.37 (m, 1H), 2.99-3.10 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 1H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.28 (m, 3H). MS (ES) [m+H] C18H20N5OF 에 대한 계산치: 342; 실측치: 342.
실시예 35: 2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00104
실시예 1 에 대해 약술된 일반 절차에 따라, 2-(2,5-디클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴 (실시예 15B) 및 (R)-3-메틸-피페리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 65% 의 수율로 제조하고, HCl 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.43 (br s, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.39 (AB q, 2H, J = 98.0, 14.8 Hz), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.01-3.15 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 1.81-2.00 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.30 (m, 3H). MS (ES) [m+H] C18H20N5OCl 에 대한 계산치: 358, 360; 실측치: 358, 360.
실시예 36: (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-4-tert-부틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)벤조니트릴
Figure 112006010545353-PCT00105
CHCl3 (50 mL) 중의 화합물 36A (1.0 g, 5.9 mmol), 브롬 (1.0 g) 및 CuBr (1.01 g, 7.1 mmol) 의 현탁 혼합물에, CHCl3 (5 mL) 중의 Br2 (1.0 g) 및 97% 이소아밀 니트라이트 (2.9 g mL) 를 10 분에 걸쳐 동시에 천천히 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하고, DCM 으로 희석시키고, 포화 Na2SO3 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 36B 를 수득하였다.
실시예 1B 및 실시예 1 에 대해 약술된 절차에 따른 두 단계에서, DME-DMF (4:1) 중의 화합물 36B (200 mg) 를 실시예 36 의 화합물로 전환시키고, TFA 염으로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1) d 7.68 - 7.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.57 (q, J=13.6 Hz, 2H), 4.80 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.15 - 3.26 (m, 1H), 3.02 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.80 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.53 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H). MS (ES) [m+H] C21H27BrN5O 에 대한 계산치: 444; 실측치: 444.
3. 생체 외 분석예
프로테아제 활성 및 시험 화합물에 의한 이의 저해의 측정에 대한 적합한 생체 외 분석은 공지되어 있기 때문에, DPP-IV 저해제의 프로테아제 저해 활성은 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 프로테아제 저해 활성 및 선택성의 측정에 사용될 수 있는 분석의 예는 하기에 기술된다.
DPP-IV 분석
농도를 다르게 한 시험 화합물 용액 (최종 농도 10 mM 이하) 을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 제조한 후, 하기를 포함하는 분석 완충제로 희석시켰다: 20mM 트리스 (pH 7.4); 20 mM KCl; 및 0.1 mg/mL BSA. 인간 DPP-IV (최종 농도 0.1 nM) 를 상기 희석액에 첨가하고, 반응을 개시하기 전에 주위 온도에서 10 분간 A-P-7-아미도-4-트리플루오로메틸쿠마린 (AP-AFC; 최종 농도 10 μM) 와 함께 예비 배양하였다. 상기 반응 혼합물의 총 부피는, 사용된 분석 판형 (384 또는 96 웰 플레이트) 에 따라, 10-100 ㎕ 이었다. 5-10 분간 동역학적으로 반응을 수행하거나 (여기 λ= 400 nm; 방출 λ= 505 nm), 또는 10 분 후 종점을 측정하였다. 표준 수학 모델을 사용하여 효소 진행 곡선으로부터 저해 상수 (IC50) 를 계산하였다.
FAPα 분석
농도를 다르게 한 시험 화합물 용액 (최종 농도 10 mM 이하) 을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 제조한 후, 하기를 포함하는 분석 완충제로 희석시켰다: 20mM 트리스 (pH 7.4); 20 mM KCl; 및 0.1 mg/mL BSA. 인간 FAPα (최종 농도 2 nM) 를 상기 희석액에 첨가하고, 반응을 개시하기 전에 주위 온도에서 10 분간 A-P-7-아미도-4-트리플루오로메틸쿠마린 (AP-AFC; 최종 농도 40 μM) 와 함께 예비 배양하였다. 상기 반응 혼합물의 총 부피는, 사용된 분석 판형 (384 또는 96 웰 플레이트) 에 따라, 10-100 ㎕ 이었다. 5-10 분간 동역학적으로 반응을 수행하거나 (여기 λ= 400 nm; 방출 λ= 505 nm), 또는 10 분 후 종점을 측정하였다. 표준 수학 모델을 사용하여 효소 진행 곡선으로부터 저해 상수 (IC50) 를 계산하였다.
PREP 분석
농도를 다르게 한 시험 화합물 용액 (최종 농도 10 mM 이하) 을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 제조한 후, 하기를 포함하는 분석 완충제로 희석시켰다: 20mM 인산나트륨 (pH 7.4); 0.5 mM EDTA; 0.5 mM DTT; 및 0.1 mg/mL BSA. PREP (플라보박테리움 메닌고셉티쿰 (Flavobacterium meningosepticum) 으로부터의 EC3.4.21.26; 최종 농도 0.2 nM) 을 상기 희석액에 첨가하였다. 반응을 개시하기 전에, PREP 및 화합물을 주위 온도에서 10 분간 Z-G-P-AMC (최종 농도 10 μM) 와 함께 예비 배양하였다. 상기 반응 혼합물의 총 부피는, 사용된 분석 판형 (384 또는 96 웰 플레이트) 에 따라, 10-100 ㎕ 이었다. 10 분간 동역학적으로 반응을 수행하거나 (여기 λ= 375 nm; 방출 λ= 460 nm), 또는 10 분 후 종점을 측정하였다. 표준 수학 모델을 사용하여 효소 진행 곡선으로부터 저해 상수 (IC50) 를 계산하였다.
트립타제 분석
농도를 다르게 한 시험 화합물 용액 (최종 농도 10 mM 이하) 을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 제조한 후, 하기를 포함하는 분석 완충제로 희석시켰다: 100 mM Hepes (pH 7.4); 0.01% Brij35; 및 10% 글리세롤. 트립타제 (rhLung 베타; 최종 농도 0.1 nM) 를 상기 희석액에 첨가하고, 화합물과 함께 주위 온도에서 10 분간 예비 배양하였다. 25 μM Z-lys-SBzl 및 400μM DTNB 를 사용하여 효소 반응을 개시하였다. Costar A/2 96 웰 플레이트 내의 상기 반응 혼합물의 총 부피는 100㎕ 였다. 10 분간 측색적으로 (colorimetrically) (λ= 405 nm) 반응을 수행하였다. 표준 수학 모델을 사용하여 효소 진행 곡선으로부터 저해 상수 (IC50) 를 계산하였다.
상술한 프로테아제 저해 분석에 따라 본 발명의 화합물을 시험하여, 상기 화합물이 선택적 DPP-IV 저해 활성을 나타냄을 관찰하였다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 FAPα 에 대한 프로테아제 활성의 등활성 (equiactive) 저해를 생성하는 데 필요한 농도보다 50 배 이상 적은 농도에서 DPP-IV 활성을 저해하는 것으로 확인되었다. DPP-IV 에 대한, 본 발명의 화합물에 있어서의 겉보기 저해 상수 (Ki) 는 약 10-9M 내지 약 10-5M 의 범위였다.
본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않고, 본 발명의 화합물, 조성물, 키트 및 방법에 다양한 변경 및 변형이 이루어질 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은, 첨부된 특허청구범위 및 이의 등가물의 범주 내에서 제공되는 본 발명에 대한 변경 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (183)

  1. 하기 화학식 I 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00106
    [식 중,
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨), 및 치환 또는 비치환 4, 5, 6, 또는 7 원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로, 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비 시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고;
    X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  2. 하기 화학식 II 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00107
    [식 중,
    n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨), 및 치환 또는 비치환 4, 5, 6, 또는 7 원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 는 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 는 함께 취합되어 고리를 형성하고;
    X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  3. 하기 화학식 III 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00108
    [식 중,
    m 은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고;
    n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨), 및 치환 또는 비치환 4, 5, 6, 또는 7 원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로 아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
    각각의 R7 은 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다].
  4. 하기 화학식 IVa, IVb 및 IVc 중 하나로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00109
    [식 중,
    n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    T, U, V, W 및 Y 는 각각 독립적으로 질소 또는 CR16 이며, 단, T, U, V, W 및 Y 중 2 개 이하는 질소이고;
    Z 는 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 티오, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨), 및 치환 또는 비치환 4, 5, 6, 또는 7 원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
    각각의 R16 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선 택된다].
  5. 하기 화학식 V 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00110
    [식 중,
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 은 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10 은 함께 취합되어 5, 6 또는 7 원 고리 (각각 치환 또는 비치환됨) 를 형성한다].
  6. 하기 화학식 VI 으로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00111
    [식 중,
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10 은 함께 취합되어 5, 6 또는 7 원 고리 (각각 치환 또는 비치환됨) 를 형성하고;
    L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고;
    X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  7. 하기 화학식 VII 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00112
    [식 중,
    n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
    R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10 이 함께 취합되어 5, 6 또는 7 원 고리 (각각 치환 또는 비치환됨) 를 형성하고;
    X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  8. 하기 화학식 VIII 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00113
    [식 중,
    n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
    m 은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고;
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
    각각의 R7 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환 됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10 이 함께 취합되어 5, 6 또는 7 원 고리 (각각 치환 또는 비치환됨) 를 형성한다].
  9. 하기 화학식 IXa, IXb, 및 IXc 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00114
    [식 중,
    n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    T, U, V, W, 및 Y 는 각각 독립적으로 질소 또는 CR16 이며, 단, T, U, V, W, 및 Y 중 2 개 이하는 질소이고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피 닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
    각각의 R16 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10 은 각각 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10 이 함께 취합되어 5, 6 또는 7 원 고리 (각각 치환 또는 비치환됨) 를 형성한다].
  10. 하기 화학식 X 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00115
    [식 중,
    p 는 0 내지 10 이고;
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 은 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, (C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬(C1-5)알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, (C9-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴(C1-5)알킬, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3) 알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민 기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  11. 하기 화학식 XI 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00116
    [식 중,
    p 는 0 내지 10 이고;
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고;
    X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  12. 하기 화학식 XII 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00117
    [식 중,
    n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
    p 는 0 내지 10 이고;
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
    각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  13. 하기 화학식 XIII 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00118
    [식 중,
    m 은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 이고;
    n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
    p 는 0 내지 10 이고;
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
    각각의 R7 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  14. 화학식 XIVa, XIVb 및 XIVc 중 하나로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00119
    [식 중,
    n 은 0, 1, 2, 또는 3 이고;
    p 는 0 내지 10 이고;
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    T, U, V, W, 및 Y 는 각각 독립적으로 질소 또는 CR16 이고, 단, T, U, V, W, 및 Y 중 2 개 이하는 질소이고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환 (C1-10)알킬, 치환 또는 비치환 (C1-10)알콕시, 시아노, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하고;
    각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R16 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민 기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  15. 하기 화학식 XV 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00120
    [식 중,
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4;
    M 은, M 이 부착된 고리와 R19 사이에 1 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 부분이며;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19 는 단백질의 활성 부위 잔기의 카르복실산 측쇄와 상호작용할 수 있는 염기성 질소 원자를 포함하고;
    L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고;
    X 은 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  16. 제 15 항에 있어서, M 이 상기 고리와 R19 사이에 1 내지 4 개의 탄소 간격을 제공하는 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, M 이 상기 고리와 R19 사이에 1 내지 3 개의 탄소 간격을 제공하는 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서, M 이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2-C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2CH2C(O)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2-, -C(O)CH2NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(O)S-, -C(O)SCH2-, -CH2C(O)S-, -C(O)CH2S-, 및 -CH2SC(O)- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R19 가 1 차, 2 차 또는 3 차 아민, 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, 및 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R19 가 치환 또는 비치환 3, 4, 5, 6 또는 7 원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 하나 이상의 치환기는 1 차, 2 차 또는 3 차 아민, 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬및 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R19 의 염기성 질소가 M 이 부착된 고리로부터 1 내지 5 개의 원자만큼 떨어져 있는 화합물.
  22. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R19 의 염기성 질소가 1 차, 2 차 또는 3 차 아민의 일부를 형성하는 화합물.
  23. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R19 가 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬 또는 질소 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  24. 제 15 항에 있어서, -MR19 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00121
    [식 중, p 는 0 내지 12 이고, 각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10) 알킬, CF3, 시아노, 니트로, 히드록시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 알콕시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 하나 이상의 R8 은 R19 의 염기성 질소를 포함한다].
  25. 제 24 항에 있어서, 하나 이상의 R8 이 1 차, 2 차 또는 3 차 아민인 화합물.
  26. 제 24 항에 있어서, 하나 이상의 R8 이 질소 고리 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬 또는 질소 고리 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 화합물.
  27. 제 24 항에 있어서, 하나 이상의 R8 이 -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)2, 피페라진, 이미다졸, 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  28. 제 15 항에 있어서, -MR19 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00122
    [식 중, r 은 0 내지 13 이고, 각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, 시아노, 니트로, 히드록시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 알콕시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단, 하나 이상의 R8 은 R19 의 염기성 질소를 포함한다].
  29. 제 28 항에 있어서, 하나 이상의 R8 이 1 차, 2 차 또는 3 차 아민인 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서, 하나 이상의 R8 이 질소 고리 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 헤테로시클로알킬, 또는 질소 고리 원자를 포함하는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 화합물.
  31. 제 28 항에 있어서, 하나 이상의 R8 이 -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)2, 피페라진, 이미다졸, 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제 15 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 상기 고리와 X 사이에 0 내지 3 개의 원자 간격을 제공하는 화합물.
  33. 제 15 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 상기 고리와 X 사이에 0 개의 원자 간격을 제공하는 화합물.
  34. 제 15 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  35. 하기 화학식 XVI 으로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00123
    [식 중,
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z' 은 이탈기 (leaving group) 이고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아 노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고;
    X 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴 및 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    단, (a) -LX 가 벤질인 경우, Z' 은 알킬, 알킬티오, NNH, NH2, H, H2N-C(O)-NH, 시아노, 알콕시 또는 TMSO 가 아니며, (b) -LX 가 알킬인 경우, Z' 은 할로가 아니다].
  36. 하기 화학식 XVII 로 이루어지는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00124
    [식 중,
    Q 는 CO, SO, SO2, 및 C=NR4 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z' 은 이탈기이고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, 알켄, 알킨, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 수소, (C1-10)알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고;
    X 는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  37. 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서, Z' 이 할로, 니트로, 아지도, 페닐술폭시도, 아릴옥시, 알콕시, 알킬술포네이트, 및 아릴술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  38. 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서, Z' 이 할로, 티오, 히드록실, p-톨릴술포닐옥시 및 메틸술포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  39. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 상기 고리와 X 사이에 0 내지 3 개의 원자 간격을 제공하는 화합물.
  40. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 상기 고리와 X 사이에 1 내지 3 개의 원자 간격을 제공하는 화합물.
  41. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L 은, L 이 부착된 고리와 X 사이에 1, 2, 또는 3 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고, 상기 간격을 제공하는 연결기의 원자는 탄소, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  42. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L 은, L 이 부착된 고리와 X 사이에 1, 2 또는 3 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고, 상기 간격을 제공하는 L 의 1, 2 또는 3 개의 원자는 탄소 원자를 포함하는 화합물.
  43. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L 은, L 이 부착된 고리와 X 사이에 1, 2, 또는 3 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고, 상기 간격을 제공하는 L 의 1, 2 또는 3 개의 원자는 하나 이상의 산소 또는 하나 이상의 질소 원자로 이루어진 연결기의 군으로부터 선택되는 화합물.
  44. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L 은 상기 고리와 X 사이에 1 개의 원자 간격을 제공하는 화합물.
  45. 제 44 항에 있어서, 1 개의 원자 간격이 C, N, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택된 원자에 의해 제공되는 화합물.
  46. 제 44 항에 있어서, 1 개의 원자 간격이 탄소 원자에 의해 제공되는 화합물.
  47. 제 44 항에 있어서, 1 개의 원자 간격이 산소 원자에 의해 제공되는 화합물.
  48. 제 44 항에 있어서, 1 개의 원자 간격이 질소 원자에 의해 제공되는 화합물.
  49. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 카르보닐인 화합물.
  50. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L 은, L 이 부착되어 있는 고리와 X 사이에 0 내지 6 개의 원자 간격을 제공하는 연결기이고, 단, L 은 -NH- 또는 -N=CH- 이 아닌 화합물.
  51. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L 은 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  52. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 -CH2-, -CHR12-, -C(R12)(R12')-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -C(NR12)-, -O-, -N(H)-, -N(R12)-, 및 -S- (여기서, R12 및 R12' 는 각각 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R12' 이 함께 취합되어 5, 6 또는 7 원 고리 (각각 치환 또는 비치환됨) 를 형성함) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  53. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2-C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2CH2C(O)-, -O-, -OCH2-, -CH2O-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2-, -CH2CH2O-, -N(CH3)-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -NHCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -NH-C(O)-, -NCH3-C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH3-, -NHC(O)CH2-, -C(O)NHCH2-, -C(O)CH2NH-, -CH2NHC(O)-, -CH2C(O)NH-, -NHCH2C(O)-, -S-, -SCH2-, -CH2S-, -SCH2CH2-, -CH2SCH2-, -CH2CH2S-, -C(O)S-, -C(O)SCH2-, -CH2C(O)S-, -C(O)CH2S-, 및 -CH2SC(O)- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  54. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 -CH2-, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -CH2-C(O)CH2-, -C(O)CH2CH2-, 및 -CH2CH2C(O)- 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  55. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테 로(C4-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  56. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴 및 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  57. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 치환 또는 비치환 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬인 화합물.
  58. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 치환 또는 비치환 (C3-7)시클로알킬인 화합물.
  59. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 치환 또는 비치환 (C3-7)헤테로시클로알킬인 화합물.
  60. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  61. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 치환 또는 비치환 페닐인 화합물.
  62. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 화합물.
  63. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 고리의 2 또는 3 위치에 비(非)수소 치환기를 갖는 고리인 화합물.
  64. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 고리의 2 또는 3 위치에 비수소 치환기를 가지며, 여기서, 비수소 치환기는 (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴(C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 시아노, 니트로, 할로, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  65. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 (2-시아노)페닐, (3-시아노)페닐, (2-히드록시)페닐, (3-히드록시)페닐, (2-알케닐)페닐, (3-알케닐)페닐, (2-알키닐)페닐, (3-알키닐)페닐, (2-니트로)페닐, (3-니트로)페닐, (2-카르복시)페닐, (3-카르복시)페닐, (2-카르복사미도)페닐, (3-카르복사미도)페닐, (2-술폰아미도)페닐, (3-술폰아미도)페닐, (2-테트라졸릴)페닐, (3-테트라졸릴)페닐, (2-아미노메틸)페닐, (3-아미노메틸)페닐, (2-아미노)페닐, (3-아미노)페닐, (2-히드록시메틸)페닐, (3-히드록시메틸)페닐, (2-페닐)페닐, (3-페닐)페닐, (2-CONH2)페닐, (3-CONH2)페 닐, (2-CONH(C1-7)알킬)페닐, (3-CONH(C1-7)알킬)페닐, (2-CO2(C1-7)알킬)페닐, (3-CO2(C1-7)알킬)페닐, -NH2, -OH, -(C3-7)알킬, -알켄, -알킨, -CCH, -(C3-7)시클로알킬, 및 -아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  66. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00125
    [식 중,
    A 는 S, O, 또는 NR21 이고;
    B 는 CR20 또는 N 이고;
    R20 은 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 티오, 시아노, CF3, 니트로, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴 옥시, 헤테로아릴옥시, 이미노기, 카르보닐기, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 술피닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21 은 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 이미노기, 카르보닐기, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 술피닐기로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  67. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00126
    [식 중,
    t 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각각의 R7 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술 포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  68. 제 1 항, 제 2 항, 제 6 항, 제 7 항, 제 11 항, 제 12 항, 및 제 35 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00127
    [식 중,
    t 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각각의 R7 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  69. 제 68 항에 있어서, R7 은 독립적으로 -시아노, -메톡시, -니트로, -카르복시, -술폰아미도, -테트라졸릴, -아미노메틸, -히드록시메틸, -페닐, -할로, -CONH2, -CONH(C1-7)알킬, -CO2(C1-7)알킬, -NH2, -OH, -(C1-5)알킬, -알케닐, -알키닐, -CCH, (C1-5)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  70. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, -LX 는 -OR11 (여기서, R11 은 치환 또는 비치환 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴 및 헤테로비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택됨) 인 화합물.
  71. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, -LX 는 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(3-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(3-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(2-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(2-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미 도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(3-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(3-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(3-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬 및 -CH2-아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  72. 제 1 항, 제 6 항, 제 11 항, 및 제 35 항 내지 제 71 항 중 어느 한 항에 있어서, -LX 는 -(C1)알킬-아릴, -(C1)알킬-비시클로아릴, -아미노아릴, -아미노헤테로아릴, -아미노비시클로아릴, -아미노헤테로비시클로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-비시클로아릴, -O-헤테로비시클로아릴, -(S)-아릴, -(S)-헤테로아릴, -(S)-비시클로아릴, -S-헤테로비시클로아릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, - C(O)-비시클로아릴, -C(O)-헤테로비시클로아릴, -C(S)-아릴, -C(S)-헤테로아릴, -C(S)-비시클로아릴, -C(S)-헤테로비시클로아릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-비시클로아릴, -SO2-헤테로비시클로아릴, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2- 비시클로아릴, -SO2-헤테로비시클로아릴, -C(NR13)-아릴, -C(NR13)-헤테로아릴, -C(NR13)-비시클로아릴, -C(NR13)-헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) {식 중, R13 은 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 술포닐기, 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨} 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  73. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  74. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 치환 또는 비치환 3, 4, 5, 6 또는 7 원 고리인 화합물.
  75. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 치환 또는 비치환 3, 4, 5, 6 또는 7 원 시클로알킬인 화합물.
  76. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 치환 또는 비치환 4, 5, 6 또는 7 원 헤테로시클로알킬인 화합물.
  77. 제 76 항에 있어서, Z 가 고리 내에 O, N(O), N, S, SO, SO2, 또는 카르보닐기를 포함하는 화합물.
  78. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 치환 또는 비치환 아릴인 화합물.
  79. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 치환 또는 비치환 페닐인 화합물.
  80. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 화합물.
  81. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 -NR9R10 {식 중, R9 및 R10 은 함께, 하나의 O, S, SO, SO2, 카르보닐기, N(O), NH, N-(아릴), N-(아릴(C1-5)알킬), N-(카르복시(C1-5)알킬), 또는 N-((C1-2)알킬)기 (각각 치환 또는 비치환됨) 가 개입되거나 개입되지 않은 -(CH2)4-6 임} 인 화합물.
  82. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 -NR9R10 {식 중, R9 는 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6-12)아릴, 헤테로(C5-12)아릴, (C9-12)비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨), 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R10 은 수소 및 치환 또는 비치환 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨} 인 화합물.
  83. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 -NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 함께 취합되어 치환 또는 비치환 5, 6 또는 7 원 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로비시클로아릴을 형성함) 인 화합물.
  84. 제 83 항에 있어서, R9 과 R10 이 함께 취합되어, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 이소인돌, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 호모피페라진, 아제티딘 및 헥사히드로아제핀 (각각 치환 또는 비치환됨) 을 형성하는 화합물.
  85. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00128
    [식 중, p 는 0 내지 12 이고, 각각의 R8 은 독립적으로, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, 시아노, 니트로, 히드록시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 알콕시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  86. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00129
    [식 중, r 은 0 내지 13 이고, 각각의 R8 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, 시아노, 니트로, 히드록시, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 알콕시, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  87. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C4-12)비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  88. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 프탈라진 및 벤조티아졸 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군 으로부터 선택되는 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 화합물.
  89. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로헥스-1-일, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥스-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  90. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서, Z 가 할로, 티오, 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  91. 제 5 항 또는 제 10 항에 있어서, R1 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00130
    [식 중,
    A 는 S, O, 또는 NR21 이고;
    B 는 CR20 또는 N 이고;
    R20 은 독립적으로 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 티오, 시아노, CF3, 니트로, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 이미노기, 카르보닐기, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 술피닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R21 은 독립적으로 수소, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 이미노기, 카르보닐기, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 술피닐기로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  92. 제 5 항 또는 제 10 항에 있어서, R1 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00131
    [식 중,
    t 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각각의 R7 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  93. 제 5 항 또는 제 10 항에 있어서, R1 이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112006010545353-PCT00132
    [식 중,
    t 는 0, 1, 2 또는 3 이고;
    각각의 R7 은 독립적으로 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다].
  94. 제 2 항 내지 제 4 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 제 12 항 내지 제 14 항, 및 제 39 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 와 R6 이 함께 취합되어 고리를 형성하는 화합물.
  95. 제 2 항 내지 제 4 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 제 12 항 내지 제 14 항, 및 제 39 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 중 하나 이상이 치환 또는 비치환 -(C1-8)알킬렌R17 이고, 여기서 R17 은 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C4-12)시클로알킬, (C6-12)아릴, 헤테로(C5-12)아릴, (C9-12)비시클로알킬, 헤테로(C9-12)비시클로알킬, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  96. 제 2 항 내지 제 4 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 제 12 항 내지 제 14 항, 및 제 39 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 중 하나 이상이 (C1-6)알킬, 시아노, 할로, 니트로, 할로-치환된(C1-6)알킬, -NR18R18, -NR18C(O)OR18, -NR18C(O)NR18R18, -NR18C(NR18)NR18R18, -OR18, -SR18, -C(O)OR18, -C(O)NR18R18, -S(O)2NR18R18, -P(O)(OR18)OR18, -OP(O)(OR18)OR18, -NR18C(O)R18, -S(O)R18, -S(O)2R18, -(C1-8)알킬렌C(O)R18, -(C1-8)알킬렌NR18R18, -(C1-8)알킬렌NR18C(O)OR18, -(C1-8)알킬렌NR18C(O)NR18R18, -(C1-8)알킬렌NR18C(NR18)NR18R18, -(C1-8)알킬렌OR18, -(C1-8)알킬렌SR18, -(C1-8)알킬렌C(O)OR18, -(C1-8)알킬렌C(O)NR18R18, -(C1-8)알킬렌S(O)2NR18R18, -(C1-8)알킬렌P(O)(OR18)OR18, -(C1-8)알킬렌OP(O)(OR18)OR18, -(C1-8)알킬렌NR18C(O)R18, -(C1-8)알킬렌S(O)R18, -(C1-8)알킬렌S(O)2R18 및 -(C1-8)알킬렌C(O)R18 (여기서, 각각의 R18 치환기는 독립적으로 수소 및 치환 또는 비치환 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의 치환된 화합물.
  97. 제 2 항 내지 제 4 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 제 12 항 내지 제 14 항, 및 제 39 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 중 하나 이상이 -NH2, -NHC(NH)NH2, -OH, -SH, -C(O)OH 및 -C(O)NH2 로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의 치환된 화합물.
  98. 제 2 항 내지 제 4 항, 제 7 항 내지 제 9 항, 제 12 항 내지 제 14 항, 및 제 39 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 이 수소인 화합물.
  99. 제 98 항에 있어서, n 이 1 또는 2 인 화합물.
  100. 제 3 항, 제 8 항, 제 13 항, 및 제 39 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 이 수소이고, 각각의 R7 은 독립적으로, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, (C1-10)알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미노, 티오, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  101. 제 3 항, 제 8 항, 제 13 항, 및 제 39 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 은 수소이고, 두개의 R7 이 함께 취합되어 치환 또는 비치환 융합 또는 다리결합 고리를 형성하는 화합물.
  102. 제 3 항, 제 8 항, 제 13 항, 및 제 39 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 은 수소이고, n 은 1 이고, R7 은 2-시아노인 화합물.
  103. 제 3 항, 제 8 항, 제 13 항, 및 제 39 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 은 1, 2, 또는 3 이고;
    R5 및 R6 은 수소이고;
    각각의 R7 은 독립적으로, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, CF3, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 시아노, 니트로, 히드록시, 알콕시, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  104. 제 3 항, 제 8 항, 제 13 항, 및 제 39 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 은 수소이고, R7 은 2-시아노인 화합물.
  105. 제 3 항, 제 8 항, 제 13 항, 및 제 39 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, 두 개의 R7 이 함께 취합되어 치환 또는 비치환 융합 고리를 형성하는 화합물.
  106. 제 3 항, 제 8 항, 제 13 항, 및 제 39 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, 두 개의 R7 이 함께 취합되어 치환 또는 비치환 다리결합 고리를 형성하는 화합물.
  107. 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 106 항에 있어서,
    n 은 1 또는 2 이고;
    Z 는 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이미노기, 술포닐기 및 술피닐기, 및 치환 또는 비치환 4, 5, 6, 또는 7 원 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6 은 수소인 화합물.
  108. 제 1 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 CO, SO 및 SO2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  109. 제 1 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 가 CO 및 SO2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  110. 제 1 항 내지 제 107 항 중 어느 한 항에 있어서, Q 는 C=NR4 이고, R4 는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴, 및 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  111. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 수소인 화합물.
  112. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-3-알킬, 및 -N(C1-3-알킬)2 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  113. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 수소, 할로, 퍼할로(C1-10)알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 티오, (C1-10)알킬, (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, 아릴(C1-10)알킬, 헤테로아릴 (C1-5)알킬, (C9-12)비시클로아릴, 헤테로(C8-12)비시클로아릴, 카르보닐 (C1-3)알킬, 티오카르보닐 (C1-3)알킬, 술포닐 (C1-3)알킬, 술피닐 (C1-3)알킬, 이미노 (C1-3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 카르보닐기, 이민기, 술포닐기 및 술피닐기 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  114. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 (C2-10)알케닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 카르보닐 (C1-3)알케닐; 아미노, (C1-10)알킬 또는 알콕시 티오카르보닐 (C1-3)알케닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 술포닐 (C1-3)알케닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 술피닐 (C1-3)알케닐; 아미노, (C1-10)알킬, 또는 알콕시 이미노 (C1-3)알케닐; 아릴 (C1-5)알케닐; 및 헤테로아릴 (C1-5) 알케닐 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  115. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 (C2-10)알키닐; 아미노, (C1-10)알킬 또는 알콕시 카르보닐 (C1-3)알키닐; 아미노, (C1-10)알킬 또는 알콕시 티오카르보닐 (C1-3)알키닐; 아미노, (C1-10)알킬 또는 알콕시 술포닐 (C1-3)알키닐; 아미노, (C1-10)알킬 또는 알콕시 술피닐 (C1-3)알키닐; 아미노, (C1-10)알킬 또는 알콕시 이미노 (C1-3)알키닐; 아릴 (C1-5)알키닐; 및 헤테로아릴 (C1-5)알키닐 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  116. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 치환 또는 비치환 (C3-7)시클로알킬인 화합물.
  117. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 치환 또는 비치환 (C3-7)헤테로시클로알킬인 화합물.
  118. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 치환 또는 비치환 아릴인 화합물.
  119. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 치환 또는 비치환 페닐인 화합물.
  120. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 2-플루오로페닐, 4-플루오로스티릴, 2-메톡시페닐, 피롤리딘-1-일, 이미다졸릴 및 3-푸라닐 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  121. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 치환 또는 비치환 헤테로아릴인 화합물.
  122. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 수소, 시아노, -CF3 또는 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  123. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 I, Br, Cl, 및 F 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  124. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 -OR13 {식 중, R13 은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 비시클로아릴 및 헤테로비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨} 인 화합물.
  125. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 카르보닐기인 화합물.
  126. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 알데히드, 산, 아미드 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  127. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 피롤리딘-1-일카르보닐, 피페리딘-1-일카르보닐 및 모르폴린-4-일카르보닐 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  128. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 -SH, -SCH3, 및 -S(C1-3)알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  129. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 -NR14R15 {식 중, R14 는 (C3-12)시클로알킬, 헤테로(C3-12)시클로알킬, (C6-12)아릴, 헤테로(C5-12)아릴, (C9-12)비시클로아릴 및 헤테로(C8-12)비시클로아릴 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R15 는 수소 및 치환 또는 비치환 (C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, R14 와 R15 는 함께, 비치환 또는 치환된 하나의 O, S, NH, 또는 -N(C1-3)알킬로 임의 개입된 -(CH2)4-5- 임} 인 화합물.
  130. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 (C1-3)알킬; 아미노, (C1-10)알킬 또는 알콕시 카르보닐 (C1-3)알킬; 아미노, (C1-10)알킬 또는 알콕시 티오카르보닐 (C1-3)알킬; 아미노, (C1-10)알킬 또는 알콕시 술포닐 (C1-3)알킬; 아미노, (C1-10)알킬 또는 알콕시 술피닐 (C1-3)알킬; 아미노, (C1-10)알킬 또는 알콕시 이미노 (C1-3)알킬; 아릴 (C1-5)알킬; 및 헤테로아릴 (C1-5)알킬 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  131. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 1,2-디히드로-2-옥소-피리디닐-, 1,4-디히드로-4-옥소-피리디닐-, 2,3-디히드로-3-옥소-피리다지닐-, 1,2,3,6-테트라히드로-3,6-디옥소-피리다지닐-, 1,2-디히드로-2-옥소-피리미디닐-, 3,4-디히드로-4-옥소-피리미디닐-, 1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-피리미디닐-, 1,2-디히드로-2-옥소-피라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2,3-디옥소-피라지닐-, 2,3-디히드로-2-옥소-인돌릴-, 2,3-디히드로벤조푸라닐-, 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸릴-, 2,3-디히드로-2-옥소-벤족사졸릴-, 1,2-디히드로-2-옥소-퀴놀리닐-, 1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀리닐-, 1,2-디히드로-1-옥소-이소-퀴놀리닐-, 1,4-디히드로-4-옥소-신놀리닐-, 1,2-디히드로-2-옥소-퀴나졸리닐-, 1,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐-, 1,2,3,4-테트라히드로-2,4-디옥소-퀴나졸리닐-, 1,2-디히드로-2-옥소-퀴녹살리닐-, 1,2,3,4-테트라히드로-2,3-디옥소-퀴녹살리닐-, 1,2-디히드로-1-옥소-프탈라지닐-, 1,2,3,4-테트라히드로-1,4-디옥소-프 탈라지닐-, 크로마닐-, 쿠마리닐-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐- 및 3,4-디히드로-3-옥소-2H-벤조[1,4]옥사지닐- (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  132. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 중 하나 이상이 수소가 아닌 화합물.
  133. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 가 둘 다 수소가 아닌 화합물.
  134. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 는 2-플루오로페닐, 스티릴, 4-플루오로스티릴, 2-메톡시페닐, 피롤리딘-1-일, 이미다졸릴 및 3-푸라닐 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3 은 수소, (C1-10)알킬 및 아릴 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  135. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 는 수소, 카르복실, 시아노, 니트로, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, -CF3, -CH3 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3 은 수소, (C1-10)알킬 및 아릴 (각각 비치환 또는 치 환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  136. 제 1 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 는 수소, 카르복실, 시아노, 니트로, 브로모, 플루오로, 클로로, 요오도, -CF3, -CH3 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3 은 수소, (C3-7)시클로알킬 및 아릴 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  137. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 또는 R3 은 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC1-3-알킬 및 -N(C1-3-알킬)2 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜틸, 3-아미노메틸시클로펜틸, 3-아미노메틸시클로헥실, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥실, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  138. 제 5 항, 제 10 항, 및 제 108 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 는 CO 이고;
    R1 은 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-메톡시)페닐, -(CH2)-(3-메톡시)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(2-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-할로)페닐, -(CH2)-(3-할로)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 및 -CH2-헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  139. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 는 CO 이고;
    Z 는 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜틸, 3-아미노메틸시클로펜틸, 3-아미노메틸시클로헥실, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥실, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 비치환 또는 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  140. 제 5 항, 제 10 항, 및 제 108 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 는 SO 이고;
    R1 은 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-메톡시)페닐, -(CH2)-(3-메톡시)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(2-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-할로)페닐, -(CH2)-(3-할로)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 및 -CH2-헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  141. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 는 SO 이고;
    Z 는 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로헥스-1-일, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥스-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  142. 제 5 항, 제 10 항, 및 제 108 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 는 SO2 이고;
    R1 은 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-메톡시)페닐, -(CH2)-(3-메톡시)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(2-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-할로)페닐, -(CH2)-(3-할로)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 및 -CH2-헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  143. 제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 39 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 는 SO2 이고;
    Z 는 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로헥스-1-일, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥스-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  144. 제 1 항에 있어서,
    Q 는 CO 이고;
    -L-X 는 함께, -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-메톡시)페닐, -(CH2)-(3-메톡시)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(2-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페 닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-할로)페닐, -(CH2)-(3-할로)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 및 -CH2-헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로헥스-1-일, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥스-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  145. 제 1 항에 있어서,
    Q 는 SO 이고;
    -L-X 는 함께 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-메톡시)페닐, -(CH2)-(3-메톡시)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(2-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-할로)페닐, -(CH2)-(3-할로)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 및 -CH2-헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로헥스-1-일, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥스-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  146. 제 1 항에 있어서,
    Q 는 SO2 이고;
    -L-X 는 함께 -(CH2)-(2-시아노)페닐, -(CH2)-(3-시아노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시)페닐, -(CH2)-(3-히드록시)페닐, -(CH2)-(2-알케닐)페닐, -(CH2)-(2-알키닐)페닐, -(CH2)-(2-메톡시)페닐, -(CH2)-(3-메톡시)페닐, -(CH2)-(2-니트로)페닐, -(CH2)-(3-니트로)페닐, -(CH2)-(2-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복시)페닐, -(CH2)-(3-카르복사미도)페닐, -(CH2)-(2-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(3-술폰아미도)페닐, -(CH2)-(2-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(3-테트라졸릴)페닐, -(CH2)-(2-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(3-아미노메틸)페닐, -(CH2)-(2-아미노)페닐, -(CH2)-(3-아미노)페닐, -(CH2)-(2-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(3-히드록시메틸)페닐, -(CH2)-(2-페닐)페닐, -(CH2)-(3-페닐)페닐, -(CH2)-(2-할로)페닐, -(CH2)-(3-할로)페닐, -(CH2)-(2-CONH2)페닐, -(CH2)-(2-CONH(C1-7)알킬)페닐, -(CH2)-(2-CO2(C1-7)알킬)페닐, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-(C3-7)알킬, -CH2-알켄, -CH2-알킨, -CH2-CCH, -CH2-(C3-7)시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, 및 -CH2-헤테로시클로알킬 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z 는 3-아미노-피페리디닐-1-일, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-아미노아제 티딘-1-일, 3-아미노아제티딘-1-일, 3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일, 3-아미노시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로펜트-1-일, 3-아미노메틸시클로헥스-1-일, 3-아미노헥사히드로아제핀-1-일, 3-아미노-시클로헥스-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 3-아미노-피롤리딘-1-일, 및 R-3-아미노피페리딘-1-일 (각각 치환 또는 비치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  147. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-브로모-2-클로로-3H-피리미딘-4-온;
    5-브로모-2-클로로-6-메틸-3H-피리미딘-4-온;
    2-클로로-5-에틸-3H-피리미딘-4-온;
    2,5-디클로로-3H-피리미딘-4-온;
    2-클로로-5-메톡시-3H-피리미딘-4-온; 및
    2-클로로-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온.
  148. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-(5-브로모-2-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
    2-[2-(3-아미노-피페리딘-1-일)-5-트리메틸실릴에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-(5-브로모-2-클로로-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
    2-(2-클로로-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
    2-(2-클로로-5-에틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
    2-(2,5-디클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
    2-((5-플루오로-2-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴;
    2-((5-플루오로-2-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    2-((5-브로모-2-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    2-(5-브로모-2-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-티오펜-3-카르보니트릴;
    2-(2-클로로-5-메톡시-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
    2-(2-클로로-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴;
    3-(2-브로모-벤질)-2-클로로-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온; 및
    2-(2-클로로-6-옥소-4-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸)-벤조니트릴.
  149. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-푸란-3-일-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(2-플루오로-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-{2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-[2-트랜스-(4-플루오로-페닐)-비닐]-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(2-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-6-옥소-5-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-푸란-3-일-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-6-옥소-5-트랜스-스티릴-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-요오도-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-옥소-5-(피롤리딘-1-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)벤조니트릴;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (R)-2-((2-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피리미딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-티오펜-3-카르보니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-프로프-1-이닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-비닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-메톡시-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-(1H-피롤-3-일)-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-3-(2-브로모-벤질)-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-4-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴; 및
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-4-tert-부틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)벤조니트릴.
  150. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-프로프-1-이닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴; 및
    2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴.
  151. 제 1 항 내지 제 150 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 화합물.
  152. 제 151 항에 있어서, TFA 염, 타르타르산 염, 및 HCl 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적으로 허용가능한 염의 형태인 화합물.
  153. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-푸란-3-일-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(2-플루오로-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-{2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-[2-트랜스-(4-플루오로-페닐)-비닐]-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸}-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(2-메톡시-페닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-6-옥소-5-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-푸란-3-일-4-메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4-메틸-6-옥소-5-트랜스-스티릴-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-4,5-디메틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에틸-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-요오도-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-에티닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-6-옥소-5-(피롤리딘-1-일)피리미딘-1(6H)-일)메틸)벤조니트릴, TFA 염;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴, TFA 염;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴, TFA 염;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴, TFA 염;
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴, TFA 염;
    (R)-2-((2-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)-4-플루오로벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피리미딘-1-일)-5-브로모-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-티오펜-3-카르보니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-프로프-1-이닐-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-비닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-메톡시-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-(1H-피롤-3-일)-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, TFA 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, 타르타르산 염;
    2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-3-(2-브로모-벤질)-5-플루오로-3H-피리미딘-4-온, HCl 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-5-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, HCl 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-6-옥소-4-페닐-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, HCl 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일)-5-플루오로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, HCl 염;
    2-[2-(3-(R)-아미노-3-메틸-피페리딘-1-일)-5-클로로-6-옥소-6H-피리미딘-1-일메틸]-벤조니트릴, HCl 염; 및
    (R)-2-((2-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-브로모-4-tert-부틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일)메틸)벤조니트릴, TFA 염.
  154. 제 1 항 내지 153 항 중 어느 한 항에 있어서, 입체이성질체의 혼합물로 존재하는 화합물.
  155. 제 1 항 내지 153 항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 입체이성질체를 포함하는 화합물.
  156. 활성 성분으로서, 제 1 항 내지 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함 하는 약학 조성물.
  157. 제 156 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 고체 제형인 약학 조성물.
  158. 제 156 항에 있어서, 정제인 약학 조성물.
  159. 제 156 항에 있어서, 경구 투여에 적합한 액체 제형인 약학 조성물.
  160. 제 156 항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 액체 제형인 약학 조성물.
  161. 조성물이 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장내, 경협측 (transbuccally), 비강내, 리포솜내 (liposomally), 흡입을 통해, 질내, 안구내, 국소 전달을 통해, 피하, 지방내 (intraadiposally), 관절내, 및 경막내 (intrathecally) 로 이루어진 군으로부터 선택된 경로에 의한 투여에 적합한, 제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  162. 하기를 포함하는 키트:
    제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    상기 화합물이 투여되는 질환 상태의 징후, 화합물에 대한 보관 정보, 투약 정보 및 화합물을 투여하는 방법에 관한 설명으로 이루어진 군으로부터 선택된 하 나 이상의 정보 형태를 포함하는 설명서.
  163. 제 162 항에 있어서, 상기 화합물을 다중 투여 형태로 포함하는 키트.
  164. 하기를 포함하는 제조 물품:
    제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    포장재.
  165. 제 164 항에 있어서, 상기 포장재가 상기 화합물을 담기 위한 용기를 포함하는 제조 물품.
  166. 제 165 항에 있어서, 상기 용기가 상기 화합물이 투여되는 질환 상태, 보관 정보, 투약 정보 및/또는 조성물의 투여 방법에 관한 설명으로 이루어진 군 중 하나 이상을 나타내는 라벨을 포함하는 제조 물품.
  167. 제 164 항에 있어서, 상기 화합물을 다중 투여 형태로 포함하는 제조 물품.
  168. 제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 DPP-IV 를 접촉시키는 것을 포함하는 DPP-IV 의 저해 방법.
  169. 생체 내에서 DPP-IV 를 저해하기 위해 대상체 내에 제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 존재시키는 것을 포함하는 DPP-IV 의 저해 방법.
  170. 생체 내에서 DPP-IV 를 저해하는 제 2 화합물로 전환되는 제 1 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 DPP-IV 의 저해 방법으로서, 상기 제 2 화합물은 제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물인 방법.
  171. 제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  172. DPP-IV 가 질환 상태의 병리학 및/또는 징후학 (symptomology) 에 기여하는 활성을 갖는 질환 상태의 치료 방법으로서, 상기 방법은 대상체 내에 제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 상기 질환 상태에 대한 치료적 유효량으로 존재시키는 것을 포함하는 방법.
  173. 제 172 항에 있어서, 상기 질환이 제 1 형 또는 제 2 형 당뇨병인 방법.
  174. 암 치료를 요하는 환자에서의 암 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  175. 제 174 항에 있어서, 치료되는 암이 결장직장암, 전립선암, 유방암, 갑상선암, 피부암, 폐암, 또는 두부암 및 경부암인 방법.
  176. 자가면역 장애의 치료를 요하는 환자에서의 자가면역 장애의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  177. 제 176 항에 있어서, 자가 면역 장애가 류마티스 관절염, 건선, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  178. 부적절한 림프구 또는 조혈세포 활성화 또는 집중을 특징으로 하는 상태의 치료를 요하는 환자에서의 상기 상태의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  179. 제 178 항에 있어서, 상기 상태가 화학요법 또는 방사선요법의 부작용인 방법.
  180. 제 178 항에 있어서, 상기 상태가 신부전의 결과인 방법.
  181. 제 178 항에 있어서, 상기 상태가 골수 장애의 결과인 방법.
  182. HIV 감염의 치료를 요하는 환자에서의 HIV 감염의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  183. 면역결핍 증상을 특징으로 하는 상태의 치료를 요하는 환자에서의 상기 상태의 치료방법으로서, 제 1 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
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