KR20010102428A

KR20010102428A - 인자 ｘａ 억제제로서의 피라졸-３-온 유도체

Info

Publication number: KR20010102428A
Application number: KR1020017011000A
Authority: KR
Inventors: 도르쉬디터; 유라스지크호르스트; 메데르스키베르너; 차클라키디스크리스토스; 부르지거한스; 베르노타트-다니엘로프스키자비네; 멜쩨르귀도
Original assignee: 플레믹 크리스티안; 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 2000-02-29
Publication date: 2001-11-15
Also published as: HUP0200242A3; WO2000051989A1; JP2002538143A; MXPA01008844A; HUP0200242A2; SK12152001A3; AU2916500A; ZA200108064B; NO20014234D0; EP1157010A1; BR0008608A; PL350941A1; RU2001126566A; NO20014234L; CA2364908A1; DE19909237A1; CN1342148A; CZ20013164A3

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 화합물:

[화학식 I]

(상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, X 및 Y는 청구항 1에서 주어진 의미를 가진다)

에 관한 것이다. 상기 화합물은 응고 인자 Xa의 억제제이고, 혈전색전 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

인자 ＸＡ 억제제로서의 피라졸-３-온 유도체{PYRAZOLE-3-ON-DERIVATIVE AS FACTOR XA INHIBITORS}

본 발명은 화학식 I의 화합물:

(상기 식에서,

R¹, R²는 상호 독립적으로 각각 H, A, 사이클로알킬-[C(R⁷R^7')]_n- 또는 Ar-[C(R⁷R^7')]_n-이고,

R³, R⁴는 상호 독립적으로 각각 H, Ar, Het, R⁵이고, 여기서 두 라디칼 중 하나 이상은 R⁵이고,

R⁵는 -COA, Ar-[C(R⁷R^7')]_n-CO-, COOA, OH 또는 통상의 아미노 보호기, -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂,

으로 일치환될 수도 있고 또한 선택적으로 A, Ar', Het, OR⁶, NR⁶R^6', NO₂, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr', NR⁶SO₂A, NR⁶SO₂Ar', COOR⁶, CO-NR⁶R^6', COR⁷, CO-Ar', SO₂NR⁶R^6', S(O)_nAr' 또는 S(O)_nA로 일 또는 이치환될 수 있는 -C(=NH)-NH₂로 치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,

R⁶, R^6'는 상호 독립적으로 각각 H, A, CR⁷R^7'-Ar' 또는 CR⁷R^7'-Het이고,

R⁷, R^7'는 상호 독립적으로 각각 H 또는 A이고,

X, Y는 상호 독립적으로 각각 (CR⁷R^7')_n이고,

A는 하나 또는 두개의 CH₂기가 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 -CH=CH-기에 의해 치환될 수 있고, 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 20인 알킬이고,

Ar은 비치환 또는 A, Ar', Het, OR⁶, NR⁶R^6', NO₂, CN, Hal, NR⁶COA,NR⁶COAr', NR⁶SO₂A, NR⁶SO₂Ar', COOR⁶, CO-NR⁶R^6', CON⁶Ar', COR⁷, COAr', SO₂NR⁶R^6', S(O)_nAr' 또는 S(O)_nA으로 일, 이 또는 삼치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,

Ar'는 비치환 또는 A, OR⁷, NR⁷R^7', NO₂, CN, Hal, NR⁷COA, NR⁷SO₂A, COOR⁷, CO-NR⁷R^7', COR⁷, SO₂NR⁷R^7'또는 S(O)_nA로 일, 이 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고,

Het는 비치환 또는 A, OR⁷, NR⁷R^7', NO₂, CN, Hal, NR⁷COA, NR⁷SO₂A, COOR⁷, CO-NR⁷R^7', COR⁷, SO₂NR⁷R^7', S(O)_nA 및/또는 카보닐 산소로 일, 이 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 단핵 또는 이핵 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로고리이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이다)

및 이의 약학적으로 내성인 염 및 용매화합물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 이들 화합물의 광학 활성 형태, 라세미체, 부분입체 이성질체, 수화물 및 용매화합물, 예를 들어 알콜레이트에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 유용한 성질, 특히 약제 제조에 유용한 성질을 갖는 신규 화합물을 찾아내는 데 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 성질 및 우수한 내성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들은 특히 인자 Xa-억제 성질을 나타내며, 따라서 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질환의 제어 및 예방에 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 혈액 응고 캐스케이드의 응고 인자인 인자 VIIa, 인자 IXa 및 트롬빈의 억제제가 될 수 있다.

항혈전 작용을 갖는 방향족 아미딘 유도체는 예를 들어 EP 0 540 051 B1에 개시되어 있다. 혈전색전 질환 치료용 사이클릭 구아니딘은 예를 들어 WO 97/08165에 기재되어 있다. 인자 Xa-억제 활성을 갖는 방향족 헤테로고리는 예를 들어 WO 96/10022에 개시되어 있다. 인자 Xa 억제제로서의 치환된 N-[(아미노이미노메틸)페닐알킬]아자헤테로사이클릴아미드는 WO 96/40679에 개시되어 있다.

본 발명에 따른 화합물의 항혈전 및 항응집 작용은, 인자 Xa로 알려진 활성화된 응고 프로테아제에 대한 억제 작용 또는 인자 VIIa, 인자 IXa 또는 트롬빈과 같은 다른 활성화된 세린 프로테아제의 억제에 기인한다.

인자 Xa는 혈액응고의 복합 과정에 관련된 프로테아제 중 하나이다. 인자 Xa는 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환시에 촉매 작용을 한다. 트롬빈은 피브리노겐을, 가교결합하여 기본적으로 혈전을 형성하는 피브린 모노머로 분해한다. 트롬빈이 활성화되면 혈전색전 질환이 발생할 수 있다. 그러나, 트롬빈을 억제하면 혈전 형성에 관련된 피브린의 형성을 억제할 수 있다.

트롬빈의 억제는 예를 들어 문헌(G.F. Cousins et al., inCirculation 1996, 94, 1705-1712)의 방법에 따라 측정할 수 있다.

따라서, 인자 Xa를 억제하면 트롬빈이 형성되는 것을 막을 수 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 인자 Xa를 억제함으로써 혈액 응고 과정에 관여하고, 따라서 혈전 형성을 억제한다.

본 발명에 따른 화합물을 사용한 인자 Xa의 억제와, 항응집 및 항혈전 활성의 측정은 통상적인 시험관 내 또는 생체 내 방법으로 측정할 수 있다. 적당한 방법은 예를 들어 문헌(J. Hauptmann et al. inThrombosis and Haemostatis 1990, 63, 220-223)에 개시되어 있다.

인자 Xa의 억제는 예를 들어 문헌(T. Hara et al., inThromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319)의 방법으로 측정할 수 있다.

응고 인자 VIIa는 조직 인자에 결합한 후, 응고 캐스케이드의 외인성 부분을 개시하고, 인자 X를 인자 Xa로 활성화시킨다. 따라서, 인자 VIIa를 억제하면 인자 Xa의 형성을 막고, 이어서 트롬빈 형성을 막을 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 사용한 인자 VIIa의 억제 및 항응집과 항혈전 활성 측정은 통상적으로 시험관 내 또는 생체 내 방법으로 측정할 수 있다. 인자 VIIa 억제를 측정하기 위한 통상의 방법은 예를 들어 문헌(H.F. Ronning et al., inThrombosis Research 1996, 84, 73-81)에 개시되어 있다.

응고 인자 IXa는 내인성 응고 캐스케이드에서 생성되며, 인자 X를 인자 Xa로 활성화시키는데 관여한다. 따라서, 인자 IXa를 억제하면 인자 Xa가 다른 방식으로 형성되는 것을 막을 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 사용한 인자 IXa의 억제 및 항응집과 항혈전 활성 측정은 통상적인 시험관 내 또는 생체 내 방법으로 측정할 수 있다. 적당한 방법은 문헌(J. Chang et al., inJournal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094)에 개시되어 있다.

화학식 I의 화합물은 특히 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질환의 제어 및 예방을 위하여 사람 및 동물용 의약품에 약학적 활성 화합물로 사용될 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염과, 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은

a) i) 가수소분해 또는 가용매분해하여 아미디노기의 옥사디아졸 유도체 또는 옥사졸리디논 유도체로부터 아미디노기를 유리시키거나,

ii) 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 통상의 아미노 보호기를 수소로 치환하거나, 통상의 보호기로 보호된 아미노기를 유리시킴으로써,

가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 그들의 기능성 유도체 중 하나로부터 그들을 유리시키거나,

b) 화학식 I의 화합물에서, 예를 들어

i) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해하거나,

ii) 니트로기를 환원하거나,

iii) 아미노기를 아실화하거나,

iv) 시아노기를 아미디노기로 전환함으로써,

하나 이상의 라디칼 R¹, R², R³및/또는 R⁴를 하나 이상의 라디칼 R¹, R², R³및/또는 R⁴로 전환하거나, 및/또는

c) 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환하는 것을 특징으로 한다.

수회 나타나는 모든 라디칼은, 그 의미에 있어서 상호 독립적이다.

상기 및 하기에서, 라디칼 및 파라미터 R¹, R², R³, R⁴, X 및 Y는 달리 언급이 없는 한 화학식 I에 나타낸 의미를 갖는다.

A는 알킬이고, 직쇄(선형) 또는 분지쇄이고, 탄소수가 1 내지 20, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. A는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이고, 또한, 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2-, 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이고, 더 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸이다. A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬인 것이 특히 바람직하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸 또는 헥실이 바람직하다.

사이클로알킬은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.

Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 또한 I이다.

Ar은 비치환되거나, A, Ar', Het, OR⁶, NR⁶R^6', NO₂, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr', NR⁶SO₂A, NR⁶SO₂Ar', COOR⁶, CO-NR⁶R^6', CON⁶Ar', COR⁷, COAr', SO₂NR⁶R^6', S(O)_nAr' 또는 S(O)_nA로 일-, 이- 또는 삼치환된, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이다. 바이페닐에 대한 바람직한 치환체는 플루오르, SO₂NH₂또는 SO₂NHA이다.

Ar'는 비치환되거나, A, Het, OR⁶, NR⁶R^6', NO₂, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶SO₂A, NR⁶SO₂Ar', COOR⁶, CO-NR⁶R^6', COR⁷, SO₂NR⁶R^6'또는 S(O)_nA로 일-, 이- 또는 삼치환된, 페닐 또는 나프틸이다.

Ar은 바람직하게는 비치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고, 더 바람직하게는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 플루오르, 염소, 브롬, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 설폰아미도, 메틸설폰아미도, 에틸설폰아미도, 프로필설폰아미도, 부틸설폰아미도, 3차-부틸설폰아미도, 3차-부틸아미노설폰일, 디메틸설폰아미도, 페닐설폰아미도, 메톡시카보닐, 카르복실, 디메틸아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 아세틸, 프로피온일, 벤조일, 메틸설폰일 또는 페닐설폰일로 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이다.

Ar'는 바람직하게는 비치환된 페닐 또는 나프틸이고, 더 바람직하게는 예를들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 플루오르, 염소, 브롬, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 설폰아미도, 메틸설폰아미도, 에틸설폰아미도, 프로필설폰아미도, 부틸설폰아미도, 디메틸설폰아미도, 페닐설폰아미도, 메톡시카보닐, 카르복실, 디메틸아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 아세틸, 프로피온일, 벤조일, 메틸설폰일 또는 페닐설폰일로 일-, 이- 또는 삼치환된, 페닐 또는 나프틸이다.

Ar은 특히 바람직하게는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 바이페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설폰아미도)페닐, 3-플루오로-2'-설파모일바이페닐-4-일, 3-플루오로-2'-N-3차-부틸설파모일바이페닐-4-일, 2'-설파모일바이페닐-4-일, 2'-N-3차-부틸설파모일바이페닐-4-일, o-, m- 또는 p-(피롤리딘-1-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리딘-1-일)페닐이고, 더 바람직하게는, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐,2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-하이드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐이다.

Ar'는 바람직하게는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-3차-부틸페닐, o-, m- 또는 p-하이드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설폰아미도)페닐, 3-플루오로-2'-설파모일바이페닐-4-일, 3-플루오로-2'-N-3차-부틸설파모일바이페닐-4-일, 2'-설파모일바이페닐-4-일, 2'-N-3차-부틸설파모일바이페닐-4-일, o-, m- 또는 p-(피롤리딘-1-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리딘-1-일)페닐이다.

Het는 바람직하게는, 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티엔일, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일이고, 더 바람직하게는, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 5- 또는 6-퀴녹살린일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조[1,4]옥사진일이고, 더 바람직하게는, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일이다.

헤테로고리 라디칼은 또한 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다.

따라서, Het은 또한, 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디하이드로-2H-벤즈 [1,4]옥사진일, 더 바람직하게는, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 이와 달리 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게는 2,3-디하이드로벤조퓨란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소퓨란일일 수 있다.

Het은 비치환되거나, A, OR⁷, NR⁷R^7', NO₂, CN, Hal, NR⁷COA, NR⁷SO₂A, COOR⁷, CO-NR⁷R^7', COR⁷, SO₂NR⁷R^7', S(O)_nA 및/또는 카보닐산소로 일-, 이- 또는 삼치환된다.

Het는 특히 바람직하게는, 예를 들어, 퓨릴, 티엔일, 티아졸일, 이미다졸일, [2,1,3]-벤조티아디아졸일, 옥사졸일, 피리딜, 인돌릴, 피페리딘일 또는 피롤리딘일이다.

R¹은 바람직하게는, 예를 들어, H, A, 사이클로알킬-CH₂- 또는 Ar-CH₂-, 특히 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸이다. H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이 특히 바람직하다.

R²는 바람직하게는, 예를 들어, H, A, 사이클로알킬-CH₂- 또는 Ar-CH₂-, 특히 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 더 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸이다. H가 특히 바람직하다.

R³는 바람직하게는, 예를 들어, H, Ar, Het이거나, -COA, Ar-CH₂-CO-, COOA, OH 또는 통상의 아미노 보호기, -NH-C(-NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂,

로 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH₂로 치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이다.

R³는 특히 바람직하게는, 예를 들어, H, 페닐이거나, NH₂SO₂-로 일치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐,

또는 -C(=NH)-NH₂

로 치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,

R⁴는 바람직하게는, 예를 들어, H, Ar, Het이거나 또는 -COA, Ar-CH₂-CO-, COOA, OH 또는 통상의 아미노 보호기, -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂,

R⁴는 특히 바람직하게는, 예를 들어, H, 페닐이거나, NH₂SO₂-로 일치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐,

또는 -C(=NH)-NH₂

로 치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이다.

R⁶, R^6'는 상호 독립적으로 각각, 예를 들어, H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 벤질인 것이 바람직하고, H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 것이 특히 바람직하다.

R⁷, R^7'는 상호 독립적으로 각각, 예를 들어, H, 메틸, 에틸 또는 프로필인것이 바람직하고, H인 것이 특히 바람직하다.

X, Y는 상호 독립적으로 각각, 예를 들어, (CH₂)_n인 것이 바람직하고, 여기서 n은 특히 바람직하게는 0 또는 1이다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 다양한 입체이성질체 형태가 존재한다. 화학식 I은 이들 형태를 모두 포함한다.

따라서, 본 발명은 특히 하나 이상의 상기 라디칼이 상기한 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 화합물 그룹 중 일부는, 화학식 I에 상응하는 하기 화학식 Ia 내지 Ie로 나타낼 수 있으며, 여기서 상세히 설명하지 않은 라디칼은 화학식 I에서의 의미를 갖지만,

Ia에서, R¹, R²는 상호 독립적으로 각각 H 또는 A이고;

Ib에서, R³, R⁴는 상호 독립적으로 각각 H, Ar 또는 R⁵이고, 여기서 두

라디칼 중 하나 이상은 R⁵이고,

R⁵는 -COA, Ar-(CH₂)_n-CO-, COOA, OH 또는 통상의 아미노 보호기,

-NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂,

로 일치환될 수도 있는 -C(=NH)-NH₂로 치환된 페닐, 나프틸 또는

바이페닐이고,

Ic에서, R¹은 A이고,

R²는 H이고,

R³, R⁴는 상호 독립적으로 각각 H, Ar 또는 R⁵이고, 여기서, 두

라디칼 중 하나 이상은 R⁵이고,

R⁵는 -COA, Ar-(CH₂)_n-CO-, COOA, OH 또는 통상의 아미노 보호기,

-NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂,

바이페닐이고,

Id에서, R¹은 A이고,

R²는 H이고,

라디칼 중 하나 이상은 R⁵이고,

R⁵는 -COA, Ar-(CH₂)_n-CO-, COOA, OH 또는 통상의 아미노 보호기,

-NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂,

바이페닐이고,

A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고,

X, Y는 상호 독립적으로 각각 (CH₂)_n이고,

Ie에서, R¹은 A이고,

R²는 H이고,

라디칼 중 하나 이상은 R⁵이고,

R⁵는 -CO-N=C(NH₂)₂, 또는

로 치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,

Ar은 SO₂NR⁶R^6'로 일치환된 바이페닐이고,

R⁶, R^6'는 상호 독립적으로 각각 H 또는 A이고,

A는 탄소수가 1 내지 6인 알킬이고,

X, Y는 상호 독립적으로 각각 (CH₂)_n이다.

화학식 I의 화합물과 이를 제조하기 위한 출발물질은 문헌[예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서]에 기술된 바와 같은 공지된 방법을 사용하여, 즉 상기 반응에 적합하고 공지되어 있는 반응조건하에서 제조된다. 이 경우에, 그 자체로 공지되고 본 명세서에서 보다 상세하게 언급되지 않은 변형 방법들도 사용할 수 있다.

필요시, 출발물질은 그 자리에서 형성할 수 있어서, 반응 혼합물에서 분리하지 않고, 즉시 계속 반응시켜 화학식 I의 화합물이 생성되도록 할 수도 있다.

화학식 I의 화합물은 바람직하게는, 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여, 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 기능성 유도체로부터 화학식 I의 화합물을 유리하여 얻을 수 있다.

가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발물질로는, 화학식 I에 대응하지만, 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 하이드록실기 대신 대응하는 보호 아미노 및/또는 하이드록실기를 갖는 물질이고, 바람직하게는 N 원자에 결합한 H 원자 대신에 아미노 보호기를 갖는 물질, 특히 HN 기 대신에 R'가 아미노 보호기인 R'-N기를 갖거나, 및/또는 하이드록실기의 H 원자 대신에 하이드록실 보호기를 갖는 물질, 예를 들어 화학식 I에 대응하지만, -COOH 기 대신에 R"가 하이드록실 보호기인 -COOR" 기를 갖는 물질이다.

바람직한 출발물질로는 또한 대응하는 아미디노 화합물로 전환될 수 있는 옥사디아졸 유도체가 있다.

아미디노기는 예를 들어 촉매(예를 들어, 습윤 라니 니켈)의 존재 하에 수소로 처리함으로써 이의 옥사디아졸 유도체로부터 유리될 수 있다. 적당한 용매는 하기에 나타낸 것이며, 특히 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 유기산 또는 이의 혼합물이 있다. 대체로, 가수소분해는 약 0 내지 100°의 온도, 약 1 내지 200바의 압력, 바람직하게는 20 내지 30°(실온) 및 1 내지 10바에서 실시한다.

옥사디아졸기는 예를 들어 시아노화합물을 하이드록실아민과 반응시키고, 포스젠, 디알킬 카보네이트, 클로로포름산 에스테르, N,N'-카보닐디이미다졸 또는 아세트산 무수물과 반응시켜 도입한다.

또한 다수의 -동일 또는 상이한- 보호된 아미노 및/또는 하이드록실기가 출발 물질 분자 중에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 다르면, 많은 경우에있어서 선택적으로 제거할 수 있다.

"아미노 보호기"란 일반적으로 공지되어 있으며, 화학반응으로부터 아미노기를 보호(차폐)하기에 적합하지만, 동 분자내의 다른 위치에서 목적하는 화학반응이 수행된 후에는 쉽게 제거될 수 있는 기들을 일컫는 말이다. 이런 형태의 전형적인 기들은, 특히 비치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기들이다. 아미노 보호기들은 목적하는 반응(또는 반응순서)이 끝나면 제거하므로 그 특성이나 크기는 중요하지 않지만, 탄소수가 1 내지 20인, 특히 탄소수가 1 내지 8인 것들이 바람직하다. 본 발명의 방법과 관련하여, "아실기"라는 표현은 가장 넓은 의미로 사용된다. 이는 지방족, 방향성 지방족, 방향족 또는 헤테로고리형의 카르복실산 또는 설폰산으로부터 유도된 아실기를 포함하고, 특히 알콕시카보닐기, 아릴옥시카보닐기 및 특히, 아르알콕시카보닐기를 포함한다. 이러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피온일 또는 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, BOC(3차-부틸옥시카보닐), 2-요오드에톡시카보닐과 같은 알콕시카보닐; CBZ("카보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카보닐, FMOC와 같은 아르알킬옥시카보닐; Mtr과 같은 아릴설폰일을 들 수 있다. 바람직한 아미노 보호기는 BOC 및 Mtr이고, CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸도 또한 바람직하다.

사용되는 보호기의 종류에 따라, 예를 들면, 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하거나, 또한 염산, 황산과 같은 다른 강 무기산이나, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 설폰산 또는 트리클로로아세트산과 같은 강유기 카르복실산을 사용하여 화학식 I의 화합물들을 그들의 기능성 유도체들로부터 유리시킬 수 있다. 추가적인 불활성용매 존재하에 실시할 수도 있지만, 반드시 필요한 것은 아니다. 적절한 불활성 용매의 예는 아세트산과 같은 카르복실산류, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 에테르류, DMF와 같은 아미드류, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류, 또한 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알콜류와 같은 유기 용매 및 또한 물이다. 또한, 상기한 용매들의 혼합물도 적합하다. TFA는 다른 용매를 추가로 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산을 9:1로 혼합한 혼합물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 분해를 위한 반응온도는 편리하게는 약 0 내지 약 50℃이고, 바람직하게는 15 내지 30℃(실온)에서 수행된다.

상기 BOC, OBut 및 Mtr기는, 예를 들어 바람직하게는 15 내지 30℃에서 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하거나 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하여 분해할 수 있으며, FMOC기는 15 내지 30℃에서 DMF중의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50%용액을 사용하여 분해할 수 있다.

가수소분해에 의해서 제거될 수 있는 보호기(예를 들면, CBZ, 벤질, 또는 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기의 유리)는 촉매(예를 들면, 팔라듐과 같은 귀금속 촉매; 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상에 있는 것) 존재하에 수소로 처리함으로써 제거할 수 있다. 이에 적합한 용매는 상기한 바와 같으나, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜류, DMF와 같은 아미드류가 특히 바람직하다. 가수소분해는 일반적으로, 약 0 내지 100℃의 온도 및, 약 1 내지 200바의 압력, 바람직하게는 20 내지 30℃ 및 1 내지 10바에서 수행된다. CBZ기의 가수소분해는, 예를 들어 20 내지 30°에서 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 (수소 대신)암모늄 포르메이트를 사용하여, 또는 메탄올 중 5 내지 10% Pd/C 상에서 쉽게 일어날 수 있다.

적합한 불활성 용매로는 예를 들어, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소류; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염화 탄화수소류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르류; 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노에틸에테르(메틸글리콜 또는 에틸글리콜), 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르류; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤류; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 설폭사이드류; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산류; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르류 또는 상기 용매의 혼합물을 들 수 있다.

바이페닐-SO₂NH₂기는 이의 3차-부틸 유도체 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 3차-부틸기는 예를 들어 불활성 용매를 첨가하거나 첨가하지 않은, 바람직하게는 소량의 아니솔(1 내지 10 부피%)을 첨가한 TFA를 사용하여 제거한다.

시아노기는 예를 들어 하이드록실아민과 반응시키고, 이어서 N-하이드록시아미딘을 예를 들어 Pd/C와 같은 촉매의 존재 하에 수소로 환원시켜 아미디노기로 전환한다.

화학식 I의 아미딘(예를 들어, Ar= C(=NH)-NH₂로 일치환된 페닐)을 제조하기 위하여, 암모니아를 니트릴에 첨가할 수도 있다. a) H₂S를 사용하여 니트릴을 티오아미드로 전환하고, 이를 CH₃I와 같은 알킬화제를 사용하여 대응하는 S-알킬이미도티오 에스테르로 전환하고, 이의 일부를 NH₃와 반응시켜 아미딘을 얻거나, b) 니트릴을 에탄올과 같은 알콜을 사용하여 HCl의 존재하에 대응하는 이미도 에스테르로 전환하고, 이것을 암모니아로 처리하거나, c) 니트릴을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시키고, 이어서 생성물을 가수분해하는, 공지된 방법으로 다단계로 첨가가 이루어지는 것이 바람직하다.

라디칼 -X-R³(여기서, X = CH₂)는 화학식 II의 화합물:

(상기 식에서, R¹, R²및 R⁴는 각각 청구항 1에 따른 알킬화될 수 없는 라디칼이고, Y도 청구항 1에 나타낸 의미를 가진다)

과 화학식 III의 화합물:

R³-CH₂-L

의 반응에 의해 피라졸론계로 도입된다.

화학식 III의 화합물에서, R³는 예를 들어, 5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일로 치환된 페닐 라디칼과 같이 청구항 1에 따른 알킬화될 수 없는 라디칼이고, L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 기능적으로 변형된 반응성 OH기이다. L은 바람직하게는 Cl, Br, I이거나, 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬설폰일옥시(바람직하게는 메틸설폰일옥시) 또는 탄소수가 6 내지 10인 아릴설폰일옥시(바람직하게는, 페닐설폰일옥시 또는 p-톨릴설폰일옥시)와 같은 변형된 반응성 OH기이다.

피라졸론 고리계는 적당한 β-케토 에스테르와 히드라진 또는 히드라진 유도체의 반응에 의해 공지된 방법에 따라 합성된다.

또한, 하나 이상의 라디칼 R¹, R², R³및/또는 R⁴를 하나 이상의 라디칼 R¹, R², R³및/또는 R⁴로 전환시킴으로써, 예를 들어 아미노기를 아실화하거나 니트로기를 아미노기로 환원(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중의 라니니켈 또는 Pd-탄소 상에서 수소화)함으로써, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

에스테르는 예를 들어 아세트산을 사용하거나 물, 물-THF 또는 물-디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를 사용하여 약 0 내지 100°의 온도에서 가수분해할 수 있다.

또한, 유리 아미노기를 편리하게는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에, -60 내지 +30°의 온도에서, 비치환 또는 치환된 알킬 할로겐화물을 사용하여 알킬화하거나, 산 염화물 또는 무수물을 사용하여 통상의 방법으로 아실화할 수 있다.

화학식 I의 염기는 산을 사용하여, 예를 들어 에탄올과 같은 불활성 용매 중에 동량의 염기 및 산을 반응시키고, 이어서 증발시킴으로써, 관련 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 사용하기에 특히 적합한 산으로는 생리학적으로 허용 가능한 염을 생성하는 산을 들 수 있다. 따라서, 사용할 수 있는 무기산으로는 황산, 질산, 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산, 오르토인산과 같은 인산, 설팜산을 들 수 있고, 또한 사용할 수 있는 유기산, 특히 지방족, 지환족, 방향성 지방족, 방향족 또는 헤테로고리형의 일염기성 또는 다염기성 카르복실산, 설폰산 또는 황산과 같은 유기산으로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌 모노설폰산, 나프탈렌디설폰산 또는 라우릴황산을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물을 분리 및/또는 정제하기 위하여 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용되지 않는 산과의 염을 사용할 수 있다.

한편, 염기(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 수산화물 또는 탄산염)를 사용하여, 화학식 I의 화합물을 대응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 또는 대응하는 암모늄염으로 전환할 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 유기 염기(예를 들어, 에탄올아민)를 사용할 수도 있다.

본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 이의 분자 구조로 인하여 키랄성이 될 수 있으며, 따라서 다양한 거울상 이성질체 형태가 존재할 수 있다. 따라서, 이들은 라세미체 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 다를 수 있으므로, 거울상 이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 방법으로 최종 산물 또는 심지어 중간체를 거울상 이성질체로 분리하거나, 심지어 합성에서 그와 같이 사용할 수 있다.

라세미 아민의 경우, 광학 활성 분할제와 반응시켜 화합물로부터 부분입체 이성질체를 형성시킨다. 적당한 분할제는 예를 들어, R 및 S 형의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적당히 N-보호된 아미노산(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠설폰일프롤린) 또는 여러 광학 활성 캄포르설폰산과 같은 광학 활성 산이 있다. 광학 활성 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트, 또는 실리카겔에 고정화된 탄수화물 또는 키랄 유도된 메타크릴레이트 중합체의 다른 유도체)를 사용하여 거울상 이성질체를 크로마토그래피 분해하는 것도 유리하다. 이를 위한 적당한 용리액은 예를 들어 82:15:3 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수용성 또는 알콜성 용매 혼합물이다.

본 발명은 특히 비-화학적 방법으로 약학적 제제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여, 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 비히클 또는 부형제와 함께, 적당하다면 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합하여 적당한 투여 형태로 만들 수 있다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하여 이루어지는 약학적 제제에 관한 것이다.

이들 제제는 사람 또는 동물용 의약품에서 약제로서 사용할 수 있다. 적합한 비히클은 장내(예를 들어, 경구) 또는 비경구 투여 또는 국부적용에 적합하고, 본 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기물질로서, 예를 들어 물, 식물성유, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 와셀린을 들 수 있다. 경구투여에는 특히 정제, 환제, 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 즙제 또는 드롭제가 사용되고, 직장투여에는 좌제가 사용되며, 비경구 투여에는 액제, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또한 현탁제, 에멀젼 또는 임플란트가 사용되고, 국부적용에는 연고제, 크림제 또는 산제가 사용된다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 동결건조할 수 있고, 얻어진 동결건조물은 예를 들어 주사용 제제의 제조에 사용할 수 있다. 상기한 제제는 멸균처리할 수 있고, 및/또는 윤활제, 방부제, 안정제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 여러가지 추가 활성 화합물, 예를 들어 1종 이상의 비타민을 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행과 같은 혈전색전 질환의 제어 및 예방에 사용할 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 물질은 바람직하게는 투여 용량 단위당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100 mg으로 투여할 수 있다. 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.02 내지 10mg이 바람직하다. 그러나, 각 환자에 대한 특정 투여량은 다양한 요인, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여시간 및 투여경로, 배설속도, 약물의 병용 및 치료할 특별한 질병의 심각도에 따라 달라진다. 구강 투여가 바람직하다.

상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 나타낸다. 다음 실시예에서 "통상의 반응 마무리"란 필요시, 물을 첨가하고, 필요시 최종 산물의 구성에 따라 혼합물의 pH를 2 내지 10으로 조절하고, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 분리해내고, 황산나트륨으로 건조 및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다. 실리카겔 상의 Rf 값; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1

질량 분광분석법(MS):EI(전자 충격 이온화) M⁺

FAB(고속 원자 충격) (M+H)⁺

실시예 1

4.3g의 탄산세슘을 4.0g의 3-(7-브로모메틸나프탈렌-2-일)-5-메틸[1,2,4]옥사디아졸 및 2.1g의 에틸 이소부티릴아세테이트를 50ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 무색 오일인 에틸 4-메틸-2-[7-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)나프탈렌-2-일메틸]-3-옥소펜탄산염("AA"), FAB 381을 얻었다.

1.30g의 "AA" 및 0.62ml의 수산화 히드라지늄을 10ml의 아세트산에 녹인 용액을 24시간 동안 가열하였다. 통상의 반응마무리 후, 5-이소프로필-4-[7-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)나프탈렌-2-일메틸]-1,2-디하이드로피라졸-3-온("AB"), FAB 349를 얻었다.

60mg의 "AB"를 5ml의 메탄올에 녹인 용액을 60mg의 라니 니켈 및 30mg의 아세트산으로 처리하고, 실온에서 18시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과해내고, 용매를 제거하고, 화합물

7-[5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일메틸]-2-아미디노나프탈렌, 디아세테이트, FAB 309를 얻었다.

실시예 2

100mg의 "AB" 및 68mg의 3-(3-브로모메틸페닐)-5-메틸[1,2,4]옥사디아졸을 10ml의 아세토니트릴에 녹인 용액을 94mg의 탄산세슘으로 처리하고, 실온에서 20시간동안 교반하였다. 통상의 반응마무리 및 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 5-이소프로필-2-[3-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤질]-4-[7-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)나프탈렌-2-일메틸]-1,2-디하이드로피라졸-3-온, FAB 521을 얻었다.

실시예 1과 유사하게, 수소화에 의해 이로부터 하기 화합물

3-[4-(7-아미디노나프트-2-일메틸)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]벤즈아미딘, 디아세테이트, FAB 441을 얻었다.

이와 유사하게 하기 화합물

4-[4-(7-아미디노나프트-2-일메틸)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]벤즈아미딘을 얻었다.

이와 유사하게 "AB"를 3-(7-브로모메틸나프탈렌-2-일)-5-메틸[1,2,4]옥사디아졸과 반응시키고, 이어서 수소화하여 하기 화합물

7-[4-(7-아미디노나프트-2-일메틸)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]-2-아미디노나프탈렌, 디아세테이트, FAB 491을 얻었다.

실시예 3

실시예 1과 유사하게, 3-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질 브로마이드를 메틸 이소부티릴아세테이트와 반응시켜, 무색 오일인 화합물 에틸 4-메틸-2-[3-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-3-옥소펜타노에이트("AC"), FAB 317을 얻었다.

수산화 히드라지늄과 반응시켜, 이로부터 5-이소프로필-4-[3-(5-메틸[1,2,4]옥사디아졸-3-일)벤질]-1,2-디하이드로피라졸-3-온, FAB 299("AD")를 얻었다.

수소화에 의해, 이로부터 화합물 3-[5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일메틸]벤즈아미딘을 얻었다.

이와 유사하게, "AD"와

3-(3-브로모메틸페닐)-5-메틸[1,2,4]옥사디아졸,

3-(7-브로모메틸나프탈렌-2-일)-5-메틸[1,2,4]옥사디아졸,

2-(3차-부틸아미노설폰일)-4'-브로모메틸바이페닐을 반응시키고, 이어서 수소화하여 하기 화합물

3-[4-(3-아미디노벤질)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]벤즈아미딘, 트리아세테이트, FAB 391;

7-[4-(3-아미디노벤질)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]-2-아미디노나프탈렌,

4'-[4-(3-아미디노벤질)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]-2-(3차-부틸아미노설폰일)바이페닐을 얻었고,

3차-부틸기를 제거하여, 이로부터 하기 화합물

4'-[4-(3-아미디노벤질)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]-2-아미노설폰일바이페닐을 얻었다.

이와 유사하게, 하기 화합물

7-[4-(4-아미디노벤질)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]-2-아미디노나프탈렌을 얻었다.

실시예 4

실시예 1과 유사하게, 5-이소프로필-1,2-디하이드로피라졸-3-온과 3-(7-브로모메틸나프탈렌-2-일)-5-메틸[1,2,4]옥사디아졸을 반응시키고, 이어서 수소화하여 하기 화합물

5-이소프로필-2-[7-아미디노나프탈렌-2-일메틸]-1,2-디하이드로피라졸-3-온("AB"), 디아세테이트, FAB 309를 얻었다.

실시예 5

실시예 1과 유사하게, 3-(7-브로모메틸나프탈렌-2-일)-5-메틸[1,2,4]옥사디아졸 및 에틸 3-옥소부티레이트에서 출발하여, 히드라진과 반응시키고, 이어서 3-(7-브로모메틸나프탈렌-2-일)-5-메틸[1,2,4]옥사디아졸과 반응시키고, 수소화하여, 하기 화합물

7-[4-(7-아미디노나프트-2-일메틸)-5-메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]-2-아미디노나프탈렌을 얻었다.

에틸 3-옥소부티레이트가 에틸 3-옥소헵타노에이트로 대체되는 경우, 이와 유사하게 하기 화합물

7-[4-(7-아미디노나프트-2-일메틸)-5-부틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]-2-아미디노나프탈렌을 얻었다.

실시예 6

실시예 1과 유사하게, 2-(3차-부틸아미노설폰일)-4'-브로모메틸바이페닐 및 에틸 이소부티릴아세테이트로부터 출발하여, 히드라진과 반응시키고, 이어서 3-(3-브로모메틸페닐)-5-메틸[1,2,4]옥사디아졸과 반응시키고, 수소화하고, 3차-부틸기를 제거하여 하기 화합물

3-[4-(2-아미노설폰일바이페닐-4'-일메틸)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]벤즈아미딘, 트리플루오로아세테이트, FAB 504를 얻었다.

이와 유사하게, 하기 화합물

7-[4-(2-아미노설폰일바이페닐-4'-일메틸)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸-2-아미디노나프탈렌, 트리플루오로아세테이트, FAB 554를 얻었다.

실시예 7

실시예 1 및 2와 유사하게, 하기 화합물

7-(4-벤질-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸)-2-아미디노나프탈렌,

7-[2-벤질-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일메틸]-2-아미디노나프탈렌을 얻었다.

실시예 8

실시예 1과 유사하게, 히드라진을 페닐히드라진으로 대체하여 하기 화합물

7-[5-이소프로필-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일메틸]-2-아미디노나프탈렌을 얻었다.

하기 실시예는 약학적 제제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사용 바이알

화학식 I의 활성 화합물 100g과 제2인산나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.

실시예 B: 좌제

화학식 I의 활성 화합물 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.

실시예 C: 액제

화학식 I의 활성화합물 1g, NaH₂PO₄ㆍ2H₂O 9.38g, Na₂HPO₄ㆍ12H₂0 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 방사선으로 멸균 처리하였다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고제

화학식 I의 활성 화합물 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하였다.

실시예 E: 정제

화학식 I의 활성 화합물 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 화합물 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.

실시예 F: 제피정

실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 슈크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하였다.

실시예 G: 캅셀제

경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 화합물 2kg을 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.

실시예 H: 앰플

화학식 I의 활성 화합물 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims

화학식 I의 화합물

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹, R²는 상호 독립적으로 각각 H, A, 사이클로알킬-[C(R⁷R^7')]_n- 또는 Ar-[C(R⁷R^7')]_n-이고,

R³, R⁴는 상호 독립적으로 각각 H, Ar, Het, R⁵이고, 여기서 두 라디칼 중 하나 이상은 R⁵이고,

R⁵는 -COA, Ar-[C(R⁷R^7')]_n-CO-, COOA, OH 또는 통상의 아미노 보호기, -NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂,

으로 일치환될 수도 있고 또한 선택적으로 A, Ar', Het, OR⁶, NR⁶R^6', NO₂, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr', NR⁶SO₂A, NR⁶SO₂Ar', COOR⁶, CO-NR⁶R^6', COR⁷, CO-Ar', SO₂NR⁶R^6', S(O)_nAr' 또는 S(O)_nA로 일 또는 이치환될 수 있는 -C(=NH)-NH₂로 치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,

R⁶, R^6'는 상호 독립적으로 각각 H, A, CR⁷R^7'-Ar' 또는 CR⁷R^7'-Het이고,

R⁷, R^7'는 상호 독립적으로 각각 H 또는 A이고,

X, Y는 상호 독립적으로 각각 (CR⁷R^7')_n이고,

A는 하나 또는 두 개의 CH₂기가 O 또는 S 원자에 의해 및/또는 -CH=CH-기에 의해 치환될 수 있고, 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F에 의해 치환될 수 있는 탄소수가 1 내지 20인 알킬이고,

Ar은 비치환 또는 A, Ar', Het, OR⁶, NR⁶R^6', NO₂, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr', NR⁶SO₂A, NR⁶SO₂Ar', COOR⁶, CO-NR⁶R^6', CON⁶Ar', COR⁷, COAr', SO₂NR⁶R^6', S(O)_nAr' 또는 S(O)_nA으로 일, 이 또는 삼치환된 페닐, 나프틸 또는 바이페닐이고,

Ar'는 비치환 또는 A, OR⁷, NR⁷R^7', NO₂, CN, Hal, NR⁷COA, NR⁷SO₂A, COOR⁷,CO-NR⁷R^7', COR⁷, SO₂NR⁷R^7'또는 S(O)_nA로 일, 이 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸이고,

Het는 비치환 또는 A, OR⁷, NR⁷R^7', NO₂, CN, Hal, NR⁷COA, NR⁷SO₂A, COOR⁷, CO-NR⁷R^7', COR⁷, SO₂NR⁷R^7', S(O)_nA 및/또는 카보닐 산소로 일, 이 또는 삼치환될 수 있는, 1 내지 4개의 N, O 및/또는 S 원자를 가진 단핵 또는 이핵 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로고리이고,

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,

n은 0, 1 또는 2이다)

및 이의 약학적으로 내성인 염 및 용매화합물.
제 1항에 따른 화합물:

a) 7-[5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]-2-아미디노나프탈렌;

b) 7-[4-(7-아미디노나프트-2-일메틸)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]-2-아미디노나프탈렌;

c) 3-[4-(3-아미디노벤질)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]벤즈아미딘;

d) 3-[4-(7-아미디노나프트-2-일메틸)-5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-2-일메틸]벤즈아미딘;

e) 7-[5-이소프로필-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일메틸]-2-아미디노나프탈렌

및 이의 약학적으로 내성인 염 및 용매화합물.
a) i) 가수소분해 또는 가용매분해하여 아미디노기의 옥사디아졸 유도체 또는 옥사졸리디논 유도체로부터 아미디노기를 유리시키거나,

ii) 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 통상의 아미노 보호기를 수소로 치환하거나, 통상의 보호기로 보호된 아미노기를 유리시킴으로써,

가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 그들의 기능성 유도체 중 하나로부터 그들을 유리시키거나,

b) 화학식 I의 화합물에서, 예를 들어

i) 에스테르기를 카르복실기로 가수분해하거나,

ii) 니트로기를 환원하거나,

iii) 아미노기를 아실화하거나,

iv) 시아노기를 아미디노기로 전환함으로써,

하나 이상의 라디칼 R¹, R², R³및/또는 R⁴를 하나 이상의 라디칼 R¹, R², R³및/또는 R⁴로 전환하거나, 및/또는

c) 화학식 I의 염기 또는 산을 이의 염 중 하나로 전환하는 것을 특징으로하는 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 제조방법.
제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 비히클 또는 부형제와 함께 적당한 제형으로 만드는 것을 특징으로 하는 약학적 제제의 제조방법.
하나 이상의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
약학적 활성 화합물로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물.
혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행의 제어를 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
응고 인자 Xa의 억제제로서의 제 1항에 따른 화학식 I의 약제 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
약제 제조를 위한 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
혈전증, 심근경색증, 동맥경화증, 염증, 졸중, 협심증, 혈관성형 후의 재발협착증 및 간헐성 파행의 치료에서의 제 1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.