SK15522002A3 - Derivát esteru kyseliny karbaminovej ako inhibítor faktora Xa, spôsob jeho prípravy, jeho použitia a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Description

Oblasť techniky ?Ρ1ϊ5δ

Vynález sa týka derivátov esteru kyseliny karbaminovej všeobecného.vzorca T

R² (I) skupinu -CO-N=C(NH₂)₂, -NH-C(=NH) -NH₂ alebo

-C(=NH)-NH₂ , prípadne monosubstituovanú skupinu zo súboru, obsahujúceho skupinu OH, -OCOOA, -OCOO(CH₂)_nNAA', -C00-(CH₂)_n NAA', -OCOO(CH₂)n, -Het,

-C00(CH₂)_m-Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA'-R³ , COOA, COSA,

COOÄr alebo COOAr' alebo bežnú skupinu aminost,··^·; r,n _ ...._ ....

chrániacu

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve skupiny CH₂ , môžu byť nahradené atómom kyslíka alebo atómom síry, alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X, skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu S(O)_PA, S(O)_PNHA, CF₃, COOA,

CH₂NHA, CN a OA,

R³ skupinu -C(Hal)₃, -O(C=O)A alebo

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú , disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho

...........s-k-upinu - A, - OA,. NAA ',,N0₂, CF₃ .CN,. HalNHC.OA, COOA,

CONAA', S(O)_PA a S(O)_PNAA',

Ar' skupinu -(CH₂)_n-Ar

A a A' nezávisle od seba atóm vodíka alebo nerozvetvenú, :

rozvetvenú-alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 20' atómami uhlíka,·

Het monocyklickú alebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 heteroatómami zo súboru, zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a/lebo síry viazanú prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná skupinou A,

X skupinu -(CH₂)_n r

Y skupinu COOA alebo skupinu m

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 0 alebo 1, n' 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6a.

p 0, 1 alebo 2, a ich farmaceutický prijatelné soli’ a solváty.

Vynález sa týka opticky aktívnych foriem, racemátov, diastereomérov a hydrátov a solvátov, napríklad alkoholátov týchto zlúčenín všeobecného vzorca I. .

Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vla-stnosť-ami·,- zvl-ášť—zlúčeniny-.:vhodné.na..pr£pravu_liečiv.______

Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti. Zvlášť vykazujú faktor Xa inhibujúci vlastnosti a môžu sa používať preto na liečenie a prevenciu tromboembolických ochorení, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, restenóza po-angioplastii a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi (Claudicatio intermittens).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu môžu byť ďalej inhibítormi koagulačného faktora Vila, faktora IXa a trombínu v kaskáde koagulácie krvi.

Doterajší stav techniky

Aromatické deriváty amidínu s antitrombotickým pôsobením sú známe z európskeho patentového spisu číslo EP 0 540051 Bl. Cyklické guanidíny na ošetrovanie tromboembolických chorôb sú známe napríklad zo svetového patentového spisu číslo WO 97/08165. Aromatické heterocyklické zlúčeniny s inhibičnou aktivitou faktora Xa sú známe zo svetového patentového spisu číslo WO 96/10022. Substituované N[ (aminoiminometyl)fenylalkyl] azaheterocyklylamidy ako inhibítory faktora Xa sú opísané v svetovom patentovom spise, číslo WO 96/40679. Ďalšie zlúčeniny sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 97/30971 a WO 99/10361.

Antitrombotické a antikoagulačné pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu sa odvodzuje bd inhibičného pôsobenia na aktivovanú proteázu zrážania, označovanú ako faktor Xa alebo od inhibície iných -aktivovaných serínových proteáz, a ko“S'ú “faktor -Vtl-áý •-faktx3r--í-X-é---^i-€bd--trombiri-.-- ----------- ——

Faktor Xa je proteáza zahrnutá do komplexného pochodu zrážania krvi. Faktor Xa katalyzuje premenu protrombínu na trombín. Trombín štiepi fibrinogén na fibrínové monoméry, ktoré po zosietení prispievajú elementárne na vytvorenie trombu. Aktivácia trombínu môže viesť k tromboembolickým ochoreniam. Brzdením trombínu sa však môže inhibovať vytváranie fibrínu, ktoré je zahrnuté vo vytváraní trombu. Meranie inhibície trombínu je možné spôsobom, ktorý opísal G.F. Cousins a kol.(Circulation 94, str. 1705 až 1712,

1996).

Inhibícia faktoru Xa tak zabraňuje tvorbe trombínu.

Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca i a ich soli zasahujú inhibíciu faktoru Xa do procesu zrážania krvi a brzdia tak vznik trombov.

Inhibícia faktora Xa zlúčeninami podľa vynálezu a meranie antikoagulačného a antitrombotického pôsobenia je možné bežnými spôsobmi in vitro a in vivo. Vhodný spôsob opísal napríklad J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and

Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).

Meranie inhibície faktora Xa je možné napríklad spôsobom, ktorý opísal T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319 (1994).

Faktor zrážania Vila iniciuje po viazaní na tkanivový faktor zvonka pôsobiaci diel .kaskády zrážania a prispieva k aktivácii Faktoru X na faktor Xa. Inhibícia faktoru Vila tak zabraňuje vzniku faktoru Xa a tým.následnému vytváraniu trombínu.

Inhibícia faktoru zrážania Vila zlúčeninami podľa vynálezu a meranie antitrombotickéj a antikoagulačnej aktivity sa uskutočňuje známymi spôsobmi in vitro a in vivo. Bežný spôsob merania inhibičného pôsobenia faktoru Vila opísal napríklad H.F.Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996)..

Faktor zrážania IXa sa generuje vo vnútornej kaskáde zrážania a podiela sa taktiež na aktivácii faktoru X na faktor Xa. Inhibícia faktora IXa tak iným spôsobom môže brániť tvoreniu faktora Xa.

Inhibícia faktora IXa zlúčeninami podlá vynálezu a meranie antitrombotickéj a antikoagulačnej aktivity sa uskutočňuje známymi spôsobmi in vitro a in vivo. Vhodný spôsob merania opísal napríklad J. Chang a kol. (Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú vyššie charakterizované zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateíné soli a solváty, ktoré sú použiteíné ako liečivá.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako liečivá účinných látok v humánnej a vo veterinárnej medicíne, zvlášť na liečenie a na prevenciu tromboembolických ochorení, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolesť <v lýtkových svaloch pri chôdzi (Claudicatio intermittens)

Vynález sa týka taktiež liečiv ako inhibítorov koagulačného faktora Xa týchto liečiv na ošetrovanie trombózy, infarktu myokardu, artérioskleróza, zápaly, apolpexia, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolesť v lýtkových svaloch pri chôdzi.

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená R amidínoskupinu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a ich solí, spočíva podlá vynálezu v tom, že

a) sa uvolňujú zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačnými a hydrogenolyzačými činidlami a/lebo

b) sa zásada alebo kyselina všeobecného vzorca I prevádza na svoju sol.

Jednotlivé používané skratky majú nasledujúci význam:

Ac acetyl

BOC terc-butoxykarbonyl benzyloxykarbonyl

N-(3-dimetylamínpropyl)-N-etylkarbodiimid dicyklohexylkarbodiimid dimetylaminopyridín dimetylformamid etyl

9-fluorenylmetoxykarbonyl

1-hydroxybenzotriazol N-hydroxysukcínimid

- metyl terc-butylester otanoyl etylester - . .

..... metylester· -..... .. . . ..................

teplota miestnosti trifluoroctová kyselina tetrahydrofurán trityl (trifenylmetyl) skupiny a indexy R, R¹, R^2, R³ , Ar, Ar' A, A',

CBZ alebo Z DAPEC1

DCC1

DMA P

DMF

Et

Fmoc

HOBt

HONSu

Me

Obut

Oct

OEt

-OMe -.....

RT

TFA

THF

Trt

Všetky

Het, X, Y, n, m, a p majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, ak to nie je výslovne uvedené inak'.

Alkylom sa vždy chápe alkylová skupina nerozvetvená (lineárna) alebo rozvetvená s 1 až 20 atómami uhlíka, výhodne s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 a 10 atómami uhlíka. Výhodne znamená alkyl skupinu metylovú, ďalej etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izo-butylovú, sekbutylovú, terc-butylovú, ďalej taktiež skupinu pentylovú, 1, 2- alebo 3-metylbutylovú, 1,1- , 1,2- alebo 2,2dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3alebo 4-metylpentylovú, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo

3,3-dimetylbutylovú, 1- alebo 2-etylbutylovú, 1-etyl-lmetylpropylovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo

1,2,2-trimetylpropylovú, ďalej výhodne trifluórmetylovú skupinu. Úplne uprednostnené znamená A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izo-butylovú sek-butylovú, terc-butylovú, pentylovú alebo hexylovú.

Cykloalkylvou skupinou sa rozumie výhodne skupina cyklopropylová, cyklobutylová,· .· cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová skupina.

Symbolom Hal sa chápe výhodne atóm fluóru, chlóru alebo brómu, no taktiež jódu.

....... --Symbol......A-r--znamená—výhodne-s.kupinu.f enylovú alebo.

naftylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou dvoma alebo tromi substituentami zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, NAA', N0₂ , CF_3í CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA', S(O)_pA alebo S(O)_p NAA' .

Výhodnými substituetami feylovej alebo naftylovej skupiny sú napríklad skupina metylová, -etylová, propylová, butylová, hydroxylová, metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina butoxyskupina,'aminoskupina, metylaminoskupina, dimetylaminoskupina, etylaminoskupina, dietylaminoskupina, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, atóm fluóru alebo chlóru acetamidoskupina, skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, aminokarbonylová, sulfonamidoskupina, metylsulfonamidoskupina, etylsulfonamidoskupina, propylsulfonamidoskupina, butylsulfonamidoskupina, terc-butylsulfonamidoskupina,¹ skupina terc-butylaminosulfonylová, dimetylsulfonamidoskupina, fenylsulfonamidoskupina, skupina karboxylová, dimetylaminokarbonylová, fenylaminokarbonylová, acetylová, propionylová, benzoylová, metylsulfonylová alebo fenylsulfonylová skupina.

Symbol Ar zvlášť výhodne znamená napríklad nesubstituovaná fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu monosubstituovanú skupinou S0₂ NH₂ , S0₂ CH3, atómom fluóru alebo alkoxyskupinou, napríklad metoxyskupinou.

I

Symbol Aŕ znamená skupinu -(CH₂)_n.Ar, výhodne skupinu benzylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná- alebo trisubstituovaná atómom fluóru, a/lebo chlóru.

Symbol Y znamená výhodne napríklad skupinu metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú alebo l-metyltetrazol-5ylovú.·

Index n skupiny X znamená výhodne napríklad číslo 1 alebo 2.

Symbol Het znamená výhodne napríklad skupinu 2alebo 3-furylovú, 2- alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3pyrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4•ílebo 5-izoxazolylovú, 2-,4- alebo 5-tiazólylovú, 3-, 4alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4-pyridylovú, 2-, 4-,

5- alebo 6-pyrimidinylovú, ďalej výhodne skupinu 1,2,3triazol-1-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-triazol-l-, -3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5- tetrazolylovú, 1,2,4-oxadiazol-3alebo -5-ylovú, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, 1,2,4tiadiazol-3- alebo -5-ylovú, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5ylovú, 3-alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, alebo 7-indolyovú, 4- alebo 5-izoindolylovú,

1- , 2-, 4- alebo 5-benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6alebo 7-benzopyrazolylovú, 2-, 4- 5-, 6- alebo 7benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzisoxazolylovú,

2- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benztiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo

7-benzisotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,1,3oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochinolylovú,

3-, 4-, 5-, 6τ, 7- alebo 8-chinolinylovú, 2-, 4-, 5-, 6-,

7- alebo 8-chinazolinylovú, 5- alebo 6-chinoxalinylovú,

I

2-, 3-, 5-, 6-, 7- alebo 8-2H-benzo[l, 4]oxazinylovú skupinu, ďalej výhodne skupinu 1,3-benzodioxol-5-ylovú, 1,4benzodioxan-6-ylovú, 2,1,3-benzotiadiazol-4- alebo -5ylovú alebo 2,1,3-benzoxadiazol-5-ylovú skupinu.

Heterocyklické skupiny môžu byť tiež čiastočne alebo úplne hydrogenované.

.........Het“ťeda-'môže tíe’ž znamenať napríklad- s-kupinu - 2,-3- dihydro-2-,'-3-, -4- alebo 5-furylovú, 2,5-dihydro-2-,-3-, -4- alebo 5-furylovú, terta’nydro-2- alebo -3-ŕurylovú,

1.3- dioxolan-4-ylovú, tetrahydro-2- alebo -3-tienylovú,

2.3- dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrolylovú, 2,5dihydro-1-, -2-, -3-, -4- alebo 5-pyrolylovú, 1-, 2alebo 3-pyrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2- alebo -4imidazolylovú, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4-' alebo -5pyrazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolylovú,

1, 4-dihydro-l-', -2-, -3-, -4-pyridylovú, 1, 2, 3, 4tetrahydro'-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo 6-pyridylovú, 1-, 23- alebo 4-piperidinylovú, 2-, 3- alebo 4-morfolínylovú, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranylovú, 1, 4-dioxanylov-ú,

1.3- dioxán-2-, -4- alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3alebo -4- pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo 5-pyrimidinylovú, 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú, 1, 2,

3, 4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8chinolylovú, 1,2,3,4,-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo 8-izochinolylovú, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- alebo 8-,

3,4 , dihydro-2H-benzo[l, 4]oxazinylovú skupinu, ďalej výhodne skupinu . 2,3-metyléndioxyfenylovú, 2,3-etyléndioxyfenylovú,

3,4-(difluórmetyléndioxy)fenylovú, alebo -6-ylovú, 2,3-(2alebo tiež 3,4-dihydro-2H-l,5-7-ylovú, ďalej tiež 2,3alebo 2,3-dihydro-2;-oxofuranylovú

3,4-etyléndioxyfenylovú, 2,3-dihydrobenzofuran-5oxometyléndioxy)fenylovú benzodioxepin-β- alebo dihydrobenzofuránylovú skupinu. .

Symbol Het znamená predovšetkým napríklad skupinu furylovú, tienylovú, tíazolylovú, imidazolylovú, 2,1,3benziotiadiazolylovú, oxazolylovú, pyridylovú, indolylovú,

1- metylpiperidinylovú, piperidinylovú alebo pyrolidinylovú, predovšetkým však skupinu pyridylovú, l-metylpiperidin-4ylovú alebo piperidin-4-ylovú.

Symbol R znamená .výhodne napríklad amidinoskupinu, Nmetoxykarbonylamidinoskupinu, N-etoxykarbonylamidinoskupi nu, N-(2,2,2-trichlóretoxykarbonylamidinoskupinu, N-etyltiokarbonylamidinoskupinu, N-benzyloxykaronylamidinoskupinu, N-fenoxykarbonylamidinoskupinu, N-(4-fluórfenoxykarbonylamidinoskupinu, N-(4-metoxyfenyltiokarbonyl)amidinoskupinu, skupinu N-[CH₃-CO-O-CH (CH₃) -0-C0]amidinoskupinu = N-acetoxyetoxykarbonylamidinoskupinu, N-etoxykarbonylamidinoskupinu, N-(N,N-dietylaminoetoxykarbonyl)amidinoskupinu, N-[ (l-metylpiperidin-4-yl) oxykarbonyljamidinoskupinu alebo N-[ (pyridin-2-yl) etoxykarbonyl]amidinoskupinu.

Symbol R¹ znamená výhodne napríklad skupinu fenylovú, benzylovú, metylovú, etylovú, propylovú, butylovú, izopropylovú, izobutylovú, sek-butylovú, pentylovú, pent-3-ylovú, cyklohexylmetylovú, 4fluórbenzylovú, etoxykarbonylmetylovú, etoxykarbonyletylovú, (l-metyltetrazol-5-yl)etylovú, metoxyetylovú, metoxymetylovú alebo metoxybutylovú skupinu.

Symbol R² znamená výhodne näprilad skupinu fenylovú, ktorá je monosubstituovaná skupinou SO₂NH₂ alebo SO₂Me.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych centier a môžu byť preto v rôznych stereoizomérnych formách. Všeobecný vzorec I zahŕňa všetky tieto formy. . - ......

Preto sú podstatou vynálezu zvlášť zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má vyššie uvedený výhodný ...význam. .Niektorými· výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la.....až .. Ih, .. kde... zvláš.ť_. .

neuvedené symboly majú., .význam uvedený .pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la R skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubštituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, OCOOA, -C00-, (CH₂)_n NAA',-COO (CH₂) m-Het, -COO-CAA' -R³, COOA, COSA, COOAr ' alebo GOOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu

alebo

lb R skupinu -C(=NH)-NH₂, pripadne monosubštituovanú skupinou zo súboru, zahŕňajúceho skupinu OH, OCOOA, -COO-(CH₂) _n NAA', -COO(CH₂ ) m-Het, -COOCAA'-R³' COOA, COSA, COOAr alebo COOAr', alebo bežnú chrániacu aminoskupinu

ť '?

ΗΝ-ζ

O

Ic R

Ic R

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom jedna . skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka, alebo znamená skupinu Ár,

Ar', alebo X, skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -OCOOA, -COO(CH₂ ) _n NAA', -COO (CH₂ ) _m- Het,

-COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr alebo - COOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu

R¹

R²

R²

Id R

Id R nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar,

Ar', alebo X, skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru, zahŕňajúceho skupinu SO₂A , SO₂NHA, CF₃ COOA, CH₂ NHA, CN a OA, skupinu -C(=CH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru, zahŕňajúceho skupinu OH, -OCOOA, -COO(CH₂)_nNAA', -COO(CH₂)_m-Het, -COO-CAA'-R³'

COOA, COSA, COOAr alebo COOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar', alebo X, {^^N'o

ΗΝ-'ζ ^alebo O

N, '' O

N=<

CH,

R²

R³

Ie R skupinu fenylovú, monoubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu S0₂ A, SO₂NHA, 'CF₃ , COOA, CH₂NHA., CN a OA,.

skupinu -CCl₃,.-:-0 (C=0) A;

skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstiuovanú skupinou zo súboru, zahŕňajúceho skupinu OH, -OCOOA, -C00-(CH₂) _n NAA ' , -CO (CH₂) _m-Hét, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr alebo COOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminskupinu

R¹

R²

R³

Ar ;_ o i ch₃ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 8 aómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu' Ar, Ar' alebo X, skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SO₂A , SO₂NHA , CF₃ , COOA, CH₂NHA, CN a OA, skupinu -CC1₃, -O(C=O)A, skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo lf R monosubstituovanú skupinou zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO₂NH₂ skupinu -C(=NH)-NH₂, pripadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH,

-OCOOA, -C00-(CH₂) n :NAA', -COO(CH₂)_m -Het, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr, alebo COOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu

R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cylickú alkylovú skupinu s 1 až. 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže. byť nahradená atómom kyslíka a-l-ebo znamená-.....skupinu · Ar·, Ar.'--alebo. X,............

R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SO₂A, SO₂NHA, Cľ₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

R³

Ar

Ar'

Ig R skupinu -CC1₃, -O(C=O)A, skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO₂NH₂, skupinu benzylovú nesubstituovanú alebo monosubsti tuovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú atómom fluóru;

skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -OCOOA, -C00-(CH₂) _nŇAA' -COO (CH₂ ) _m -Het,. -COO-CAA'-R^3, COOA, COSA, COOAr alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu

R¹

R²

R³

Ar nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkyiovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skpinu Ar, Ar' alebo X, skupinu fenylovú monošubstituoanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SO₂A ₍ SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA, skupinu -CC1₃, -O(C=O)A, skupinu fenylovú nesubstituovaná alebo monosubstituovanú . skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO₂ NH₂,

Ar' skupinu benzylovú nesubstituovaná alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovaná atómom fluóru,

A a A'

Ih R nezávisle od seba atóm vodíka alebo nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkyiovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka;

skupinu -C(=NH)-NH₂, prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -COOA, -COO-(CH₂ )_nNAA', -COO (CH₂) _m-Het, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr alebo COOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu

nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkyiovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar'

R² skupinu fenylovú mnosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SO₂A, SO₂NHA, CF₃,

COOA, CH₂NHA, CN a OA, alebo X,

R³ skupinu -CC1₃, -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo monosubstiťuovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu

Ά, OA, CF₃ , Hal a SO₂NH₂,

Ar' skupinu benzylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanúy-ďi-sub-stituovanú alebo trisubstituovanú atómom fluóru, · nezávisle od seba atóm vodíka alebo nerozvetvenú rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

Het monocyklickú nasýtenú alebo aromatickú, heterocyklickú skupinu s jedným alebo s dvoma atómami dusíka a/lebo kyslíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre ( napríklad v štandardných publikáciách, ako Houben-Weyl, Methden der orgaischen Chemie [Methods of Organics Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok,’ ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu taktiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

Východiskové látky sa môžu prípadne tvoriť in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes hneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou alebo hydrogenolýzou.

Vhodnými východiskovými látkami na solvolýzu, prípadne na hydrogénolýzu sú zlúčeniny·, ktoré inak zodpovedajú vyššie uvedeným všeobecným vzorcom, majú však namiesto voľných aminoskupín alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny alebo hydroxyskupiny, výhodne

-zlúčeniny / -ktoré--n-am-ie sto at ómu--v-odí-ka -,·· k-tor-ý je -via-zaný.......

s atómom dusíka majú. skupinu, chrániacu, aminoskupinu, zvlášť zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré namiesto skupiny HN majú . skupinu R'-N, -pričom . R' znamená skupinu chrániacu aminoskupinu a/lebo zlúčeniny, ktoré namiesto atómu vodíka v hydroxylovej .skupine majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny, ktoré namiesto skupiny -COOH majú skupinu -COOR'', kde R'' znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.

Výhodnými východiskovými látkami < sú taktiež deriváty oxadiazolu, .ktoré sa môžu prevádzať na zodpovedajúce amidinozlúčeniny.

Uvoľňovanie amidinoskupiny z ich oxadiazolových derivátov je napríklad možné odštepovaním vodíkom V prítomnosti katalyzátora ( napríklad vodou zvlhčeného Raneyovho niklu). Ako rozpúšťadlá sa hodia nižšie uvedené rozpúšťadlá, zvlášť alkoholy, ako metanol, etanol, organické kyseliny ako kyselina octová alebo propiónová alebo ich zmesi. Hydrogenolýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote 0 až 100° C a pri tlaku 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30° C a pri tlaku 0,1 až 1 MPa.

Zavádzanie oxadiazolovej skupiny sa.darí napríklad reakciou kyanozlúčeniny s hydroxylamínom· a reakciou s fosgénom, s dialkykarboxylátom, s esterom chlórmravčej kyseliny, s N, N'.-karbonyldiimidazolom alebo s acetánhydridom.

V molekule východiskovej látky sa môže nachádzať niekolko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu .a/lebo hydroxylovú skupinu. Ak sú chrániace skupiny vzájomne odlišné, môžu byť... .v-mnohých prípadoch selektívne odštepované.

Výraz „skupina chraniaca aminoskupinu'' je vs známy a jedná sa o skupiny, ktoré sú vhodné, na ochranu ( na blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú však lahko odstrániteľné, ak je požadovaná reakcia uskutočnená na inom mieste molekuly. „.Typické, pre. také skupiny sú zvlášť nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo aralkylové. Pretože sa skupiny, chrániace aminoskupinu, po požadovanej reakcií (alebo po rade reakcií) odstraňujú,' nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodnými sú však skupiny s 1 až 20 a zvlášť s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina” sa tu vždy chápe v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfonových kyselín, ako aj zvlášť skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ak príklady takých acylových skupín sa uvádzajú skupiny alkánoylové, ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové, ako fenylacetylová skupina; aroylové, ako benzoylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkánoylové, ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylvá, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC) , 2-jódetóxykarbonylová;- aralkyloxykarbonylové, ako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ),

4-metoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluórfenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina ako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chrániacimi aminoskupinu sú skupiny BOC a Mtr, ; ďalej skupina ..CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Uvolňo.vanie. zlúčenín všeobecného .vzorca.-ϊ z ich funkčných derivátov sa dar-í - podlá použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne- kyselinou z-\ V- “i o f- rul Oil-LOJ- J- O ΟΌΟ. f silnými anorganickými kyseinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami, ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami, ako kyselinou benzénsulfonovou alebo p-toluénsulfonovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, v žiadnom prípade však nie nevyhnutná.. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické napríklad karboxylové kyseliny,· ako je kyselina octová,(étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid- (DMF), halogenované uhlovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol, alebo izopropanol, ako aj voda. Do... úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluoroctová sa výhodne používa v nadbytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyslina chloristá vo forme zmesi kyseliny ocovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota na odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50 °C, výhodne 15 až 30 °C (teplota miestnosti) .

Skupiny BOC, Obut a Mtr sa môžu napríklad výhodne odštepovať kyselinou trifluoroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 30 °C, skupina FMOC 5 až 50 % roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote 15 až 30 °C.

Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina CB.Z alebo skupina benzylová alebo amidinoskupiny z oxadiazolového derivátu) sa môžu odštiepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu,- ako paládium, účelne na nosiči, ako na uhlí). Ako rozpúšťadlo sa hodia hore uvedené rozpúšťadlá, zvlášť napríklad alkoholy, ako metanol, alebo etanol alebo amidy, ako dirnetylformamid Hydrogenolýza sa spravila uskutočňuje pri teplote približne 0 až 100 °C, za tlaku približne 0-, 1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C za tlaku približne 0,1 až 1 MPa.. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paládiu na uhli v metanole alebo amoniumformiátom (namiesto vodíka) v prítomnosti paládia na uhlí v systéme metanol/dimetylformamid pri teplote 20 až 30 °C.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako.hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhlovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichloretán alebo tetrachlórmetán, trifluórmetylbenzén, chloroform alebo dichlórmetán; alkokoholy ako metanol, etnol, izopropanol, npropanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykomonometyléter, alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, Nmetylpyrolidon (NMP), dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsufloxid (DMSO); sírouhlík;

organické karboxylové kyseliny ako., je kyselina mravčia alebo octová; nitrozlúčeniny'ako nitrometán alebo nitrobenzén; . i ' , estery ako etylacetát; voda alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Skupina SO2NH2 napríklad vo význame symbolu R² , sa výhodne používa vo forme svojho terc-butylového derivátu. terc-ButyLová skupina sa.odštiepuje napríklad za použitia trofluóroctovej kyseliny za.pridania alebo bez pridania inertného rozpúšťadla, výhodne za pridania malého množstva anizolu (1 až 10 obj_.· %) . .

Prevádzanie _; kyanoskupiny na amidinoskupinu sa uskutočňuje reakciou napríklad s hydroxylaminom a následnou redukciou N-hydroxyamidinu vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako.je paládium na uhlí. Na prípravu amidínu všeobecného vzorca I (kde znamená napríklad Ar jednu skupinu C(=NH)-NH2 substituovanú fenylovú skupinu) sa môže na nitril adovať aj amoniak. Adícia sa výhodne uskutočňuje niekolkostupňovo., pričom sa necháva známym spôsobom a) reagovať nitril so sírovodíkom za získania tioamidu, ktorý sa pôsobením alkylačného činidla napríklad metyljodidom prevádza na zodpovedajúci S-alkylamidotioester, ktorý sa. potom reakciou s amoniakom (NH?) prevádza .na amidín; b)necháva sa reagovať nitril s alkoholom napríklad s etanolom, v prítomnosti chlorovodíka za získania zodpovedajúceho imidoesteru, ktorý sa potom spracováva amoniakom alebo c) necháva sa reagovať nitril s lítium-bis-(trimetylsilyl) amidom a produkt sa potom hydrolyzuje.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca II, III, IV a V, používané ako medziprodukty, sú známe alebo sa môžu pripravovať známymi spôsobmi.

Prekurzory zlúčenín všeobecného vzorca I sa pripravujú napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II

(II) kde znamená

R Skupinu . CN, -CO-N=C(NH₂)₂, ·-NH-C (=NH)-NH₂, alebo

-C(=NH)-NH₂ prípadne menesubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -OCOOA,

-0C00 (CH₂) _nNAA', -C00 (CH₂) _nNAA', -OCOO (CH₂) _m-Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA'-R³ , COOA, COSA, COOAr, alebo COOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu /N.

O O

HN—alebo_;

O

R¹ má vo všeobecnom vzorci I uvedený -význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III (OH).B

R2 (III) kde R² má význam uvedený u všeobecného vzorca I, v ktorej však voľná skupina NH alebo OH je substituovaná chrániacou skupinou.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu

pripravovať reakciou skupinou R1 substituovaných amínov
všeobecného	vzorca IV
			Άη
	R—	fr- ]	1 (IV)
			R1
kde R a R1	majú význam	uvedený	vo všeobecnom vzorci II

zlúčeninou všeobecného vzorca V

kde znamená L výhodne-atóm.....chlóru, brómu alebo volnú alebo reaktívnu funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu, ako je· napríklad skupina aktivovaná esterová, imidazolidová alebo alkylsufonloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (výhodne metylsulfonyloxyskupina) alebo arylsulfonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka (výhodne fenylsulfonyloxyskupina alebo ptolylsulfonyloxyskupina)....

Výhodné sú východiskové látky všeobecného vzorca II, kde znamená R kyanoskupinu alebo skupinu 5-metyl-l,2,4oxadiazolylovú.

Reakcia zlúčenín, všeobecného vzorca II alebo IV so zlúčeninami všeobecného vzorca II alebo V sa uskutočňuje známym spôsobom, výhodne v protickom alebo aprotickom, polárnom alebo nepolárnom inertnom organickom rozpúšťadle.

Je výhodné uskutočňovať hore uvedené reakcie zlúčenín všeobecného vzorca IV so zlúčeninami všeobecného vzorca V v prítomnosti zásady alebo s nadbytkom zásaditej zložky.

Ako príklady vhodných rozpúšťadiel sa uvádzajú zvlášť hydroxidy, uhličitany alebo akoxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické zásady, ako sú trietylamín, DMAP alebo pyridín, ktoré sa taktiež môžu používať v nadbytku a potom zároveň pôsobia ako rozpúšťadlo.

Ako vhodné inertné rozpúšťadlá sa uvádzajú zvlášť alkoholy, ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, tercbutanol; étery ako dietyléter, dii.zopropyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonomety.léter (digl-yme) ; ketóny ako acetón alebo butanón; nitrily alo acetonitril; nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; amidy ako triamid hexametylfosforečnéj kyseliny; sufloxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhlovodíky ako. dichlôrmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán; alebo uhlovodíky ako benzén, toluén, alebo xylén. Môžu sa tiež používať vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.

Zvlášť vhodnými rozpúšťadlami sú metanol, tetrahydrofurán, dimetoxyetán, dixán, voda alebo zmesi, ktoré sa z týchto rozpúšťadiel môžu pripraviť. Vhodnou reakčnou teplotou sú napríklad teploty 20 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla. Reakčná doba je päť minúť až 30 hodín. Výhodne'' sa pri reakcii používajú lapače kyseliny. Na tento účel sa hodia všetky typy zásad, ktoré nenarúšajú samotnú reakciu. Zvlášť výhodnými sú však anorganické zásady, ako je uhličitan draselný alebo organické zásady, ako je trietyamín alebo pyridín.

Estery sa môžu zmydlovať napríklad použitím kyseliny octovej alebo použitím roztoku hydroxiu sodného alebo draselného vo vode, v systéme voda/tetrahydrofurán alebo voda/dioxán pri teplote až 100 °C.

Volné aminoskupiny sa môžu známym spôsobom acylovať chloridom alebo anhydridom kyseliny alebo sa môžu alkylovať nesubstituovaným alebo substituovaným alkylhalogenidom, účelne v inertnom rozpúšťadle,¹ ako je dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, a/alebo v prítomnosti zásady, ako je trietylamín alebo pyridín, pri teplote -60 až +30 °C.

Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické 'kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogéncvcdíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne krboxylové, sulfónové ' alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, .propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfonová, etánsulfonová, etándisulfonová, 2-hydroxyetánsulfonová, benzénsulfonová, p-toluénsulfonová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad . pikrátov, sa môžu používať na izoláciu a/lebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.

Na druhej strane sa zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou so zásadou ( napríklad s hydroxidom alebo s uhličitanom sodným alebo draselným) môžu prevádzať na zodpovedajúce soli s kovmi zvlášť s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín alebo na zodpovedajúce soli amóniové. Môžu sa používať taktiež fyziologicky prijateľné organické zásady, ako je napríklad etanolamín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť na základe svojej molekulovej štruktúry chirálne a môžu byť preto v rôznych enantiomérnych formách. Môžu byť preto v racemickej opalebo v opticky aktívnej forme.

Pretože sa farmaceutická účinnosť . racemátov alebo stereoizomérov zlúčenín podľa vynálezu môže líšiť, môže sa požadovať používanie enantiomérov. V takých prípadoch sa hotový .produkt alebo tiež medziprodukty ..môžu deliť na enanticmérne zlúčeniny chemickými alebo fyzikálnymi spôsobmi, - známymi pracovníkom v odbore alebo používanými pri takých syntézach.

V prípade racemických amínov sa zo zmesi reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom môžu tvoriť diastereoméry. Ako príklady takých deliacich činidiel sa Uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú R a S formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej vhodne na atóme dusíka chránenej aminokyseliny (napríklad N-benzoylprolín alebo N-benzoylsulfonylprolín) alebo rôzne opticky, aktívne gáforsulfonové kyseliny. Výhodné je taktiež chromatografické delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami (napríklad dinitrobénzoylfenylglycínom, triacetátom celulózy alebo inými derivátmi uhľovodíkov alebo na silikagéli fixovanými chirálne derivátizovanými metakrylátovými polymérmi). Ako elučné činidlo je vohdná napríklad zmes hexán/izopropanol/acetónitril . napríklad v objemovom pomere 82:15:3.

Vynález· sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/lebo ich fyziologicky prijateľných solí na

I ·' výrobu farmaceutických prostriedkov zvlášť nechemickou cestou. Preto sa môžu spolu aspoň s jedným pevným, kvapalným. a/lebo s polkvapalným nosičom alebo pomocným činidlom a prípadne v kombinácii s-jednou alebo s niekolkými ďalšími účinnými .látkami prevádzať na vhodnú dávkovaciu formu.

Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, zvlášť farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň „jednu zlúčeninu podľa .vynálezu, prípadne excipienty·. a/lebo účinnú látku

Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo .organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastik a vazelína. Na orálne použitie sa hodia zvlášť , tablety, pilulky dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čipky, na parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo inplantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa taktiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/lebo . môžu obsahovať pomocné látky,· ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/lebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady a/lebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Zlúčeniny' všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli sa môžu-používať- · na ošetrovanie a na prevenciu tromboembolických chorôb, ako sú trombóza, infarkt myokardu, artérioskleróza, zápaly, apoplexia, angína pektoris, resténóza po angioplastii a bolesť. v lýtkových svaloch pri chôdzi. ' Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približné 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na- dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka . pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, od všeobecného zdravotného stavu,, pohlavia, stravy, od okamžiku a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého stavu ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Vynález objasňujúci, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy. v stupňoch Celzia. Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:

Poprípade sa pridáva voda, poprípade podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/lebo kryštalizáciou. Hodnoty Rf sú na silikagéli, mobilná fáza je systém etylacetát/metanol v objemovom pomere 9:1. Hmotová spektometria (MS): EI (elektrónový ráz-ionizácia)M⁺

FAB (bombardovanie rýchlym atómom) .(M+H) ⁺

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 .... , :·

Príprava východiskových.látok všeobecného vzorca II

1.1

Pridá sa 10 ml trietylamínu do roztoku-4,6 ml npropylamínu v 100 ml tetrahydrofuráne. Následne sa pridá 8,5 ml anhydridu trifluóroctovej kyseliny po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša počas štyroch hodín a spracuje sa ovbyklým spôsobom, čím sa získa 5,58 g N-propyl-2,2,2-trifluóracetamidu („AA) v podobe žltého oleja. EI 155.

1.2 :

Pridá sa 13/0 g uhličitanu cesného do roztoku 5,0 g „AA v 200 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti pol hodiny. Pridá sa 10,0 g 3-[3-brómmetyl)fenyl]5-metyl-l,2,4-oxadiazolu (prípravu opísal Mederski WWKR a kol., Tetrahedron 55, str. 12757, 1999) po kvapkách a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 18 hodín. Obvyklým spracovaním sa získa 9,32 g 2,2,2-trifluór-N-[3-(5-metyl1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzyl]-N-propylacetamid („AB) v podobe žltého oleja. FAB 328.

1.3

Pridá sa 1,9 g hydroxidu litného a 15 ml vody do roztoku •8,5'-g „AB v 300 mi metanolu a zmes sa varí pod spätným chladičom pri miešaní počas ďalších 2,5 hodín. Obvyklým t , .

spracovaním sa získa 4,51 g [3- (5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-’ yl)benzyl]propylamín („AC) v podobe žltého oleja. FAB 232.

1.4

Pridá sa 1,1 g 4-brómfenylchlórformátu a 1,8 g polymerného DMAP do roztoku 0,82 g „AC v 50 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Obvyklým spracovaním sa získa 1,53 g 4-brómfenyl-[3- (5-metyl1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzyljpropylkarbamát („AD). EI 430.

Príklad 2

2.1

Roztok 1,0 g 2-(terc-butylaminosulfonyl).fenylboritej kyseliny, 8,0 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a 75 mg chloridu palladnatého (dppf) sa postupne pridá do roztoku 0,7 g „AD v 40 ml etylénglykoldimetlyéteru a reakčná zmes sa mieša 1,5 hodín pri teplote 85 °C. Známym spracovaním sa získa 0,65 g 2'-terc-buylaminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-(5metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) benzyljpropylkarbamát („AE) s teplotou topenia 122 až 123 °C. EI 562.

2.2

Pridá sa 0,5 ml kyseliny octovej do roztoku 0,51 g „AE v 25 ml metanolu, pridá sa 2 g Raneyovho niklu (zvlhčeného vodou) a reakčná zmes sa mieša v prostredí vodíka počas 18 hodín. Katalyzátor sa oddelí a obvyklým spracovaním sa získa 0,43 g 2 '-tercbutylaminosulfonylbifenyl]4-yl-(3amidinobenzyl]propylkarbamát („AF). FAB 523.

2.3.

Roztok.Ο,35 g'„AF v 3,5 ml trifluóroctovej kyseliny a 0,35 ml anizolu sa mieša pri teplote miestnosti 'počas 16 hodín. Obvyklým spracovaním sa. získa 2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobénzyl)propylkarbamát s teplotou topenia 119 až 120 °C, FAB'467.

Afinita k receptoru:

IC50 hodnota [nM/liter] IC50 (faktor Xa, človek) =450,0 IC₅₀ (TF/VIIa) =350,0.

Podobne sa získajú nasledujúce .zlúčeniny:

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl2'-aminosulfonylbifenyl-4-ylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl; karbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl2'-aminosulfonylbifenyl-4-ylbutylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-y1I ' tylkarbämáť,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-ylPríklad 3 (3-amidinobenzyl)metylkarbamát, (3-amidinobenzyl)etylkarbamát, (3-amidinobenzyl)izopropyl(3-amidinobenzyl)butylkarbamát, (3-amidinobenzyl)izobutyl(3-amidinobenzyl)pentylkarbamát, (3-amidinobenzyl)sek(3-amidinobenzyl)cyklohexyľme(3-amidinobenzyl)benzylkarbamát.

3.1

Podobne ako podľa príkladu 2.1 poskytuje 0,7 g „AD” a 0,4 g 2-(metyltio)fenylboritej kyseliny, 0,63 g ľ33 metyltiobifenyl-4-yl-[3- (5-metyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) benzyl]propylkarbamátu („AG)v piodobe žltej živice, EI 473.

3.2 '

Suspenzia 0,56 g „AG a 0,9 g trihydrátu natriumperborátu v 30 ml kyseliny octovej sa mieša pri teplote miestnosti počas 36 hodín. Obvyklým spracovaním sa získa 0,415 g 2 '-rňetyl-sulfonylbifenyl-4-yl-[3-(5-metyl-l, 2,4oxadiazol-3-yl) benzyl]-propylkarbamát („AH) s teplotou topenia 50 až 51 °C, EI 505.

3.3

Podobne ako pódia príkladu 2.2 poskytuje 0,3 g „AH a 0,255 g 2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl) propylkarbamátu. FAB 466.

Afinita k receptoru:

IC50 hodnota [nM/liter] IC50 (faktor Xa, človek) =340,0 'ICso (TF/VIIa) =130,0

Podobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

' -metylsulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)metylkarbamát, 2 ' -metylsulfonylbifenyl-4-yl- (3-amidinobenzyl) etylkarbamát., ' -metylsulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)izopropylkarbamát, ' -metylsulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)butylkarbamát, 2 '-metylsulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)izobútylkarbamát, ' -metylsulfonylbifeny1-4-yl-(3-amidinobenzyl)pentylkarbamát, ' -metylsulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)sek-butylkarbamát,

2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)cyklohexylmetylkarbamát,

2'-metylsulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)benzylkarbamát.

Príklad 4

Reakcie opísané v tomto príklade s uskutočňujú podobne ako opísal S.M..Rahmathullah a kol. (J.Med.Chem. 42, str. 3994 až 4000, 1999). Zodpovedajúce chloridy kyselín sa najskôr derivatizujú za získania 4-nitrofenylkarbonátových zlúčenín a potom sa ďalej nechávajú reagovať s amidinovými zlúčeninami.

Za použitia metylchlórformátu a reakciou s nasledujúcimi „amidinozlúčenínami

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)propylkarbamát, 2 ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)metylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)etylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)izopropylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)butylkarbamát,

2'-aminosulfonylbiŕenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)izobutylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)pentyl..... ' ¹ 1 karbámát, ' ' ¹ , ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)sek-butylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-y1-(3-amidinobenzyl)cyklohexylmetylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)benzylkarbamát sa získajú

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-metoxykarbonylamidino)benzyljpropylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-metoxykarbonylamidino)benzyl]metylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-metoxykarbonylamidino)benzyljetylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-metoxykarbonylamidino)benzyljizopropylkarbamát,

2' -aminošulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-metoxykar-bonylamidino)benzyljbutylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-metoxykarbonylamidino)benzyljizobutylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-metoxykarbonylamidino)benzyljpentylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-metoxykarbonylamidino)benzyljsek-butylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-metoxykarbonylamidino)benzyljcyklohexylmetylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-metoxykarbonylamidino)benzyljbenzylkarbamát

Za použitia tioetylchlóformátu a reakciou s „amidinozlúčeninámi sa získajú ‘

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-etyltiokarbonylamidino)benzyl]propylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-etyltiokarbonylamidino)benzyl]metylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-etyltiokarbonylamidino)benzyljetylkarbamát, ' -aminosulf onylbif enyl-4-yl-[3- (N-etyltiokarbonylamidino)benzyl]izopropylkarbamát, ' -aminosul f onylbif enyl-4-yl-[3- (N-etyltiokarbonylamidino)benzyl]butylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-etyltiokarbonylamidino)benzyl]izobutylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-etyltiokarbonylamidino)benzyljpentylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-etyltiokarbonylamidino)benzyl]sek-butylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-etyltiokarbonylamidino)benzyljcyklohexylmetylkarbamát, .·.

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-etylt-iokarbonylamidino) benzyľ|benzylkarbamát

Za použitia 2,2,2-trichlóretylchlórformátu a reakciou s amidinozlúčeninami sa získajú

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-2,2,2-trichlóretoxykarbonylamidino) benzyl]propyl karbamát,

2'-aminosulfonylbifeny1-4-y 1-[3- (N-2,2,2-trichlóretoxykarbonylamiďino) benzyl]metylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-(N-2,2,2-trichlóretoxykarbonylamidino) benzyljetyl karbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-2,2,2-trichlóretoxykarbonylamidino) benzy 1] i zopropyl karbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-2,2,2-trichlóretoxykarbonylamidino) benzyljbutylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3— (N-2,2,2-trichlóretoxykarbonylamidino) benzyl]izobuty 1 karbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-2,2,2-trichlóretoxykarbonylamidino) benzyljpentyl karbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yľ[3- (N-2,2,2-trichlóretoxykarbonylamidino)benz y1]sek-buty1karbamát, ',-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-2,2,2 -t r i chlór e t oxykarbonyl amidino) benzy ljcyklohexylmetyl karbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-2,2,2-trichlóretoxykarbonylamidino) benzyljbenzylkarbamát.

Za použitia benzylchlórformátu a reakciou s „amidinozlúčeninami sa získajú

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-benzyloxykarbonylamidino) benzyl]propylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-benzyloxykarbonyľ amidino)benzyljmetylkarbamát,

2' -aminósulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-benzyloxykarbonylamidino)benzyl]etylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-benzyloxykarbonyľ amidino)benzyl]izopropylkarbamát, ' -aminosulfonylbif eny 1-4-y 1—[3— (N-benzy loxy karbonylamidino)benzyljbutylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-benzyloxykarbonylamidino)ben zy 1 ji zobut y 1 karbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yľ[3- (N-benzyloxykarbonylamidino)benzyljpentylkarbamát, ' -aminosulfonylbif eny 1-4-y l-[3- (N-benzy loxy karbonylamidino)benzyljse k-but y 1 karbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-benzyloxykarbonyľ amidino)benzyljcyklohexylmetylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-benzyloxykarbonylamidino)benzyl]benzylkarbamát.

Za použitia fenylchlórformátu a reakciou s „amidinozlúčeninami sa získajú

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-(N-fenoxykarbonylamidino) benzyljpropylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-(N-fenoxykarbonylamidino) benzyljmetylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-(N-fenoxykarbonylamidino) benzyljetyl karbamát, ' ^aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-fenoxykarbonylamidino) benzyljizopropylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-(N-fenoxykarbonylamidino) benzyljbutylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-fenoxykarbonylamidino) benzyljizobutylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-fenoxykarbonylamidino) benzyl]pentylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-fenoxykarbonylamidino) benzyl] sek-but y 1 karbamát

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-fenoxykarbonylamidino) benzyljcyklohexylmetyl karbamát, ' -aminosulfonylbife'nyl-4-yl-[3- (N-fenoxykarbonylamidino) benzyl]benzylkarbamát.

Za použitia 4-fluóretylchlórformátu a reakciou s „amidinozúčeninami sa získajú

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-4-fluórfenyloxykarbonylamidino) benzyljpropylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-4-f luór f eny loxy karbony 1amidino)benzyljmetylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (Ν-4-fluórfenyľoxykarbonylamidino)benzyljetylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-4-fluórfenyloxykarbonylamidino) benzyljiz.opropylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-4-fluórfenyloxykarbonylamidino)benzyljbutylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (Ν-4-f luórfenyloxykarbon'ylamidino)benzyljizobutylkarbamát, .

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (Ν-4-fluórfenyloxykarbonylamidino) benzyljpentylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (Ν-4-fluórfenyloxykarbonylamidino)benzyljsek-butylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-(Ν-4-fluórfenyloxykarbonylamidino) benzyljcy klohexy lmetyl karbamá t,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (Ν-4-fluórfenyloxykarbonylamidino)benzyljbenzylkarbamát.

Za použitia tio-4-metoxyfenylchlórformátu a reakciou s „amidinozlúčeninami sa získajú 2 '-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (Ν-4-metoxyfenyl.tiokarbonyl amidino)benzyljpropylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (Ν-4-metoxyfenyltiokarbonyl amidino) benzyl]metylkarbamát,

2’-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-(Ν-4-metoxyfenyltiokarbonyl amidino)benzyljetylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-y1-[3- (N-4-metoxyfenyltiokarbonylamidino)benzyljizopropylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifeny1-4-yl-[3 - (N-4-metoxyfenyltiokarbonylamidino) benzyljbutylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-4-metoxyfenyltiokarbonyl amidino) benzyljizobutylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-.4-yl-[3- (Ν-4-metoxyfenyltiokarbonylamidino)benzyljpentylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3— (Ν-4-metoxyfenyltiokarbonylamidino)benzyl]sek-butylkarbamát,

- 2 ' -aminosulf onylbif enyl—4-yl-[3- (N-’4-metoxyfenyltiokarbonylamidino) benzyl]cyklohexylmety.lkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-4-metoxyfenyltiokarbonylamidino) benzyljbenzylkarbamát .

Reakciou „amidinozlúčenín s l-acetoxyetyl-4nitrofenylkarbamátom sa získajú

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-acetoxyetoxykarbonylamidino) benzyljpropylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-acetoxyetoxykarbonylamidino) benzyljmetylkarbamát, , 2 ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-ⁱ[3- (N-ace t oxye t oxy karbonylamidino)benzyl]etylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-acetoxyetoxykarbonylamidino) benzyljizopropylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-acetoxyetoxykarbonylamidino) benzyljbutylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (N-acetoxyetoxykarbonylamidino)benzyl]izobutylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-(N-acetoxyetoxykarbonylamidino)benzyljpentylkarbamát, ' - aminosulf onylbif enyl-4 -yl-[3- (N-acetoxyetoxykarbonylamidino)benzy l]sek-but y 1 karbamát, ] i

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-(N-acetoxyetoxykarbonyl- ’ amidino) benzyljcyklohexylrrieťyľkarbamát, ' -aminosulf onylbifenyl-4-y-l-[3- (N-acetoxyetoxykarbonyl- amidino) benzyljbenzylkarbamát.

Príklad 5

Reakcie opísané, v tomto príklade sa uskutočňujú podobne ako opísal S.M.Rahmathullah a kol., (J.Med.Chem. 42, str. 3994 až 4000, 1999)

Za použitia etylchlórformátu a reakciou s nasledujúcimi „N-hydroxyamidinozlúčenínami

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-hydroxyamidinobenzyl) propylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-hydroxyamidinobenzyl) metylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-hydroxyamidinobenzyl) etylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-hydroxyamidinobenzyl) izopropylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-Ň-hydroxyamidinobenzyl) butylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-hydroxyamidinobenzyl) izobuty1karbamát,

2'-aminosulfonylbiferiyl-4-yl-(3-N-hydroxyamidinobenzyl) pentylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-hydroxyamidinobenzyl) sekbutylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-hydroxyamidinobenzyl) cyklohexylmetylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-y1-(3-N-hydroxyamidinobenzyl) benzylkarbamát.

sa získajú

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)propylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)metylkarbamát,

2'- aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)etylkarbamát,

2'-aminosulfcnylbifenyl-4-yl-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)izopropylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)butylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobénzyl)izobutylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)pentylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)sek-butylkarbamát·, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)cyklohexylmetylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-N-etoxykarbonyloxyamidinobenzyl)benzylkarbamát.

Príklad 6

Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobným spôsobom ako podlá príkladu 4.

' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N,N-dietylaminoetoxykarbonylamidino) benzyljpropyl karbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N, N-dietylaminoetoxykarbonylamidino) benzyl]metylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N,N-dietylaminoetoxykarbonylamidino) benzyl]e tyl karbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N, N-dietylaminoetoxykarb'onylamidino) benzylji zopropy l karbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N, N-dietylaminoetoxykarbonylamidino) ben.zyljbuty 1 karbamát, ' - aminosulf onylbifenyl-4-yl-[3-N- (N, N-dietylaminoetoxy-karbonylamidino) benzyl] izobutyl karbamát, ' - aminosul fonylbi fenyl- 4-yl-[3-N- (N, N-dietylaminoetoxykarbonylamidino) benzyljpentylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N, N-dietylaminoetoxykarbonylamidino) benzyl] sek-but y 1 karbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-_4-yl-[3-N- (N,N-dietylaminoetoxykarbonylamidino) benzyl]cy klohexylmetyl karbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N,N-dietylaminoetoxykarbonylamidino) benzyljbenzylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N-metylpiperidin-4-yloxykaŕbonyl) amidinobenzyl]propylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl) amidinobenzyljmetylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl) amidinobenzyl]etylkarbamát, '-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl) amidinoben zyl] i zopropyl karbamát, ' -aminosulfonylbif enyl-4-yl-[3-N- (N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl) amidinobenzyljbutylkarbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl) amidinobenzyl]izobuty1karbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl) amidinobenzyl]pen tyl karbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N.-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl) amidinobenzyl]sek-butylkarbamát,

2' -aminosul-fonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl) amidinoben zyl]cyklohexylmet y 1 karbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (N-metylpiperidin-4-yloxykarbonyl) amidinobenzyljbenzylkärbamáť.

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (pyridin-2-yletoxykarbonyl) amidinobenzyljpropyl karbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (pyridin-2-yletoxykarbonyl) amidinobenzyl]metylkarbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (pyridin-2-yletoxykarbonyl) amidinobenzyl]ety 1 karbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (pyridin-2-y let oxykarbonyl) amidinobenzyljizopropyl karbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (pyridin-2-yletoxykarbonyl) amidinobenzyljbutyl karbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (pyridin-2-yletoxykarbonyl) amidinobenzyl] izobutyl karbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (pyridin-2-yletoxykarbonyl) amidinobenzyl]pentylkarbamát, ' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N - (pyridín-2-y let oxykarbonyl) amidinobenzyl]sek-butyl karbamát,

2' -aminosulfonylbifenyl-4-yl-[3-N- (pyridin-2-yletoxykarbonyl) amidinobenzyl]cyklohexylmetylkarbamát, ' -aminosulfonylbif enyl-4-yl-[3-N- (pyridin-2-yletoxykarbonyl) amidinobenzyljbenzylkarbamát.

Príklad 7

Príprava 2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)(1metyltetrazol-5-yletyl)karbamátu

Podobným spôsobom ako zlúčenina „AD sa získa 4brómfenyl-[3-'(5-metyl-l, 2,4-oxadiaz'ol-3-yl) benzyl]- (2kyanoetyl)karbamát („BA) ·

2'-terc-Butylaminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (5-metyl1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-(2-kyanoetyl)karbamát („BB)

sa získa zo zlúčeniny „BA podobným spôsobom, ako sa pripravuje zlúčenina „AE.

Konverzia kynaoskupina na skupinu lH-tetrazol-5-ylovú sa uskutočňuje známym spôsobom reakcou azidu sodného alebo trimetylsilylazidu za získania 2'-terc-butylaminosulfonylbifenyl-4-yl-[3- (5-metyl-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) benzyl]-[2- (1Htetrazol-5-yl) etyl]karbamát („BC) .

Metyláciou zlúčenny „BC za použitia metyljodidu a následnou hydrogenáciou v prostredí metanol/kyselina octová v prítomnosti. Raneyovho niklu, odstránením katalyzátora a obvyklým spracovaním sa získa 2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl(3-amidinobenzyl)(l-metyltetrazol-5-yletyl)karbamát.

Podobne sa získa 2'-metylsulfonylbifényl-4-yl-(3amidinobenzyl)(l-metyltetrazol-5-yletyl)karbamát.

Príklad 8

Podobným spôsobom ako zlúčenina „AD sa získa 4brómfenyl-[3-(5-metyl-l,2, 4-oxadiazol-3-yl)benzyl](etoxykarbonylmetyl)karbamát („CC). 2'-terc-Butylamínosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)(etoxykarbonylmetylkarbamát) zo zlúčeniny („CC) sa získa podobným spôsobom ako sa pripravia zlúčeniny „AE a „AF a po odstránení tercbutylovej skupiny sa premvádza na 2'-a-aminosulfonylbifenyl4-yl-(3-amidinobenzyl)(etoxykabonylmetyl)karbamát.

Podobne sa získa 2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3amidinobenzyl) (etoxykabonyletyl) karbamát'.

Príklad 9

Podobným spôsobom ako podlá príkladu 1 a 2 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl-(3-amidinobenzyl)(metoxyetyl)karbamát,

2'-aminosulfonylbifenyl-4-y1-(3-amidinobenzyl)(metoxymetyl)karbamát a

2'-aminosulfonylbifenyl-4-y1-(3-amidinobenzyl)(metoxybutyl)karbamát.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:

Príklad A

Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinatriumhydrogénfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje.a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej, látky. .....

Príklad B

Čipky

Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každí čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C

Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonium-chloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody.. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok možno používať aj ako očné kvapky.

Príklad D

Masť

500 g účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E

Tablety

Zo zmesi .1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu,' 0,2 kg mastiku a 0,1 kg stearátu horečnatého sa zvyčajným spôsobom vylisujú'tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F

Potiahnuté tablety

Podobne ako v príklade E sa vylisujú tablety, ktoré sa y\ + nm *7

Oill A,

WCATP. VTP. 5~ ΏΩ ^e, ωΙωΩΤΉ nnvl λ v n <5 a r-h λ r n 7 v * J ’ V* J 4 4 J · * v n/ AVI >Z w A 4 Λ 4 νΛ £Z VZ W ^b J 4 4 V t W bZ *—* j j zemiakového škorbu, mastika, tragantu a farbiva,

Príklad G

Kapsuly

Už známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do. ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampuly uzavrú. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Priemyselná využiteľnosť

Derivát esteru kyseliny karbaminovej a jeho farmaceutický vhodné soli sú ako inhibítory faktora koagulácie Xa využiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie tromboembolických ochorení.

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I kde znamená

   R skupinu -CO-N=C (NH₂) ₂, -NH-C (=NH) -NH₂, alebo -C(=NH)-NH₂ poprípade monosubštituovanú skupinu zo súboru zahŕňajúcu skupinu OH, -OCOOA, -OCOO (CH₂) nNAA', -COO-(CH₂) _nNAA', -OCOO (CH₂)_m-Het, -COO (CH₂) _m-Het, -CO-CAA'-R³, -COO-CAA'R³, COOA, COSA, COOAr alebo COOAr' alebo bežnú skupinu cľi2ľániäcu sminoskupinu

   I

   R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve skupiny CH₂ môžu byť nahradené atómom kyslíka alebo atómom síry, alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

   R² skupinu fenylovú monosubštituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu S(O)pA, S(O)_PNHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA, skupinu -C(Hal)₃, -O(C=O)A alebo {—CH₂_zXq o-4

   Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú skupinou zo súboru, ktorý zahŕňa skupinu A, OA, NAA', NO₂,.CF₃, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONAA' S(O)_pNAA',

   Ar ' skupinu -(CH₂ )_n ^-Ar,

   A a A' nezávisle od seba atóm vodíka alebo nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka,

   Het monocyklickú'alebo bicyklickú nasýtenú alebo nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s 1 až 4 heteroatómami zo súboru, zahŕňajúceho atóm dusíka,

   J t dusíka alebo uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná skupinou A,

   X skupinu -(CH₂)_n -Y . Y skupinu COOA alebo j _w

   Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu

   0 alebo 1

   1, 2, 3, 4, 5 lebo 6 a a ich farmaceutický prijatelné soli a solváty.

   P

   0, 1 alebo 2
2. 2. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená

   R skupinu -C(=NH)-NH₂, pripadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH,-OCOOA,-C00-(CH₂) _nNAA',

   -COO(CH₂)_m_ Het, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr alebo COOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu a ich farmaceutický prijatelné soli a solváty.

   Zlúčeniny pcóXs náiľoku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená

   R skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -OCOOA, -C00(CH₂)_nNAA', -C00 (CH₂)_m-Het, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr alebo COOAr' alebo bežnú chrániacu aminoskupinu

   R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X, a ich farmaceutický prijatelné soli a solváty.
3. 4. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená

   R skupinu -C(=NH)-NH₂, prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -OCOOA,· -COO-(CH₂)_n NAA',-COO(CH₂)_m-Het, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr alebo COOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu

   R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú, alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže .byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

   R skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
4. 5. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R skupinu -C(=NH)-NH₂, poprípade monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -OCOOA,

   -COO-(CH₂)_nNAA', -COO (CH₂) _m-Het, COO-CAA'-R³, COOA,

   COSA, COOAr alebo COOAr' alebo be’žnú skupinu chrániacu aminoskupinu

   R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

   R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SO₂Ä, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

   R³ skupinu -CCI3, -0 (C=0) A a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
5. 6. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená

   R skupinu -C=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou o/iÁo, vil v 2 b ŕri o n /1 c Vimí nu ΓΜ4 — ΓΊΡΓΛΓΊ Δ _ΓΠΠí- UUV1JJ.U L.UÍÍ J. liU J J V WWW (CH₂)_nNAA', -C00 (CH₂)_m-Het, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA,

   COOAr alebo COOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu

   Vo

   HN-( alebo

   N=(

   CH,

   R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

   R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

   R³ skupinu -CCI3, -O(C=O)A

   Ar skupinu fenylovú nesubstituóvanú alebo monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A,

   OA, CF₃ , Hal a SO₂NH₂, a ich farmaceutický prijateľné soli a slváty.
6. 7. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -OCOOA,

   -C00- (CH₂)_n NAA' _C00 (CH₂) _m-Het, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr alebo COOAr'alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu

   R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

   R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA,

   CN a OA, '

   R³ skupinu -CC1₃, -O(C=O)A

   Ar skupinu fenylovú nesubstituóvanú alebo monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO₂NH₂,

   Ar' skupinu benzylovú nesubstituóvanú alebo monosubsti56 tuovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú atómom fluóru, a ich farmaceutický prijatelné soli a solováty.
7. 8. Zlúčeniny podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -OCOOA, -C00-(CH₂) _nNAA', -C00 (CH₂)_m-Het, -COO-CAA'-R³, COOA,

   COSA, COAr alebo COOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu aminoskupinu

   R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

   R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

   R³ skupinu -CC1.₃, -O(C=O)A,

   Ar skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO₂NH₂,

   Ar' skupinu benzylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú atómom fluóru,

   A a A' nezávisle od seba atóm vodíka alebo nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
8. 9. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená

   R skupinu -C(=NH)-NH₂ prípadne monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu OH, -OCOOA, -COO-(CH₂) _nNAA', -COO (CH₂)_m-Het, -COO-CAA'-R³, COOA, COSA, COOAr alebo COOAr' alebo bežnú skupinu chrániacu ·-aminoskupinu

   R¹ nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH₂ môže byť nahradená atómom kyslíka alebo znamená skupinu Ar, Ar' alebo X,

   R² skupinu fenylovú monosubstituovanú skupinou zo . súboru zahŕňajúceho skupinu SO₂A, SO₂NHA, CF₃, COOA,

   CH₂'NHA, CN a OA, ’ '

   R³ skupinu CCI3, -O(C=O)A,

   Ar skupinu fenylovú nesubstituovanú alebo monosubstituovanú skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO₂NH₂,

   Ar' skupinu benzylovú nesubstituovanú alebo monosub58 stituovanú, disubstituovanú alebo trisubstituovanú atómom fluóru, . .

   A a A' nezávisle od seba atóm vodíka alebo nerozvetvenú rozvetvenú alebo cyklickú alkyiovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka,

   Het monocyklickú nasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu s jedným alebo dvoma atómami dusíka a/lebo kyslíka, a ich farmaceutický prijateľné ,s'oli a solváty.
9. 10. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho

   O ^z _.woFuleiiTfAnulKifonul— Z — t z 1 / 5 — ow ί rJ ί n 7 u 1 ] n —

   LA « t- U j J. W J. A j i VH j X ~3 j -U \ wZ pylkarbamát,

   b. 2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl(3-amidinobenzyl)propylkarbamát ,

   c. 2'-metylsulfonylbifeny1-4-y1(3-amidinobenzyl)fenylkarbamát,

   d. 2'-aminosulfonylbifenyl-4-yl(3-amidinobenzyl)fenylkarbamát a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
10. 11. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R amidinoskupinu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a ich solí, vyzná čujúcisatým, že

    a. sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov spracovaním solvolyzačnými a hydrogenolyzačnými činidlami a/lebo

    b. sa zásada alebo kyselina všeobecného vzorca I prevádza na svoju sol.
11. 12. Zlúčeniny podľa nároku 1 až 10 všeobecného vzorca

    I a ich fyziologicky prijateľné so.li a solváty ako účinné látky liečiv.
12. 13. Liečivé účinné látky podlá nároku 12 ako inhibítory faktora koagulácie Xa.
13. 14. Liečivé účinné látky podľa nároku 12 ako inhibítory faktora koagulácie Vila.

    I ,
14. 15. Liečivé účinné látky podľa nároku 12 až 14 na ošetrovanie trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti-v lý.t-kových svaloch pri chôdzi.
15. 16. Farmaceutický prostriedok, v y z n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje aspoň jednu medikamentózne účinnú látku podľa nároku 12 až 1-4 a prípadne excipienty a/lebo pomocné látky a prípadne ďalšiu účinnú látku.
16. 17. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 až 10 a/lebo ich fyziologicky prijateľných solí na výrobu liečiv na liečenie chorôb.
17. 18. Použitie zlúčenín podľa nároku 17 na výrobu liečiv na liečenie trombózy, infarktu myokardu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti, v lýtkových svaloch pri chôdzi.