CZ20013164A3

CZ20013164A3 - Derivát pyrazol-3-onu jakoľto inhibitor faktoru Xa, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ20013164A3
Application number: CZ20013164A
Authority: CZ
Inventors: Dieter Dorsch; Horst Juraszyk; Werner Mederski; Christos Tsaklakidis; Hanns Wurziger; Sabine Bernotat-Danielowski; Guido Melzer
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 2000-02-29
Publication date: 2001-12-12
Also published as: ZA200108064B; DE19909237A1; JP2002538143A; MXPA01008844A; RU2001126566A; PL350941A1; KR20010102428A; BR0008608A; NO20014234L; NO20014234D0; CN1342148A; SK12152001A3; CA2364908A1; HUP0200242A2; WO2000051989A1; EP1157010A1; AU2916500A; HUP0200242A3

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů pyrazol-3-onu obecného vzorce I

(I) kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, skupinu cykloalkyl [C(R⁷R⁷'In- nebo Ar-[C(R⁷R⁷']_n-,

R³, R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ar, Het, R⁵, přičemž alespoň jeden ze symbolů znamená skupinu R⁵,

R⁵ skupinou -C(=NH)-NH2, která je také popřípadě jednou substituovaná skupinou -COA, Ar-[C(R⁷R⁷’ In-CO-, COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo Skupinou -NH-C(=NH)-NH₂; -CO-N=C(NH₂)₂₁ nebo

substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou ···· · · ♦ ·· · · • · · · ·· · · «·

	skupinu, které mají popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, Ar' , Het, 0R^&, NR⁶R⁶' , N02, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr' , NR⁶SO2A, NR⁶SO2Ar' , COOR⁶, CO-NR⁶R⁶', COR⁷, CO-Ar' SO2NR⁶R⁶’ , S(O)_nAr’ a S(O)_nA,
R⁶ R⁶'	na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, CR⁷R⁷' -Ar' nebo CR⁷R⁷' -Het,
R⁷,R⁷'	na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A,
X, Y	na sobě nezávisle skupinu (CR⁷R⁷')n,
A	alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě CH₂-skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku nebo síry a/nebo skupinami -CH=CH- a/nebo jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě narazen atomy fluoru,
Ar	skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou nesubst i tuovanou nebo substituovanou jednou dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, Ar', Het, OR⁶, NR⁶R⁶’, N02, CN, Hal, NR⁶C0A, NR⁶C0Ar', NR⁶S02A, NR⁶S02Ar' , COOR⁶, C0-NR⁶R⁶', C0N^ĎAr' , COR⁷, CO-Ar', S02NR⁶R⁶' , S(0)_nAr’ aS(0)_nA,
Ar'	skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jednou dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, OR⁷, NR⁷R⁷', N02, CN, Hal, NR⁷C0A, NR⁷S02A, COOR⁷, C0-NR⁷R⁷', COR⁷, S02NR⁷R⁷' a S(0)nA,
Het	jednojadernou nebo dvoujadernou nasycenou nebo nenasycenou nebo aromatickou heteroskupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a

síry, která je nesubstituována nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru hahrnujícího skupinu A, OR⁷, NR⁷R⁷’ , NO2, CN, Hal, NR⁷COA, NR⁷SO2A, COOR⁷, C0-NR⁷R⁷', COR⁷, SO2NR⁷R⁷' a S(O)nA a/nebo oxoskupinu,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátu.

Dosavadní stav techniky

Aromatické deriváty amidinu s antitrombotickým působením jsou známy z evropského patentového spisu číslo EP O 540051 B1 . Cyklické guanidiny k ošetřování tromboembolických nemocí jsou známy například ze světového patentového spisu číslo WO 97/08165. Aromatické heterocyklické sloučeniny s inhibiční aktivitou faktoru Xa jsou známy ze světového patentového spisu číslo WO 97/10022. Substituované N-[(aminoiminomethyl)fenylalkyllazaheterocyklylamidy jakožto inhibitory faktoru Xa jsou popsány ve světovém patentovém spisu číslo W0 96/40679.

Úkolem vynáleu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště hodící se pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I.

Vynález zahrnuje také opticky aktivní formy, racemáty, diastereomery jakož také hydráty a solváty, například alkoholáty těchto sloučenin.

• · · · • · • · · ·

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce

I a j e j i ch so1 i maj í při dobré snášenlivosti velmi hodnotné f armako1ogi cké vlastnosti. Zvláště vykazují faktor Xa inhibující vlastnosti a mohou se proto používat pro léčení a prevenci tromboembolických onemocnění, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi (Claudica tio intermittens).

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také inhibitory faktorů srážení Víla, IXa a thrombinu v kaskádě srážení krve.

Ant itrombotické a antikoagulační působen í sloučenin podle vynálezu se odvozuje od inhibičního působen í na aktivovanou proteázu sráženní, označovanou jako faktor Xa nebo od brzdění jiných aktivovaných serinových proteáz, jako jsou faktor Vila, faktor IXa nebo thrombin.

Faktor Xa je proteáza zahrnutá do komplexního pochodu srážení krve.

Faktor

Xa katalyzuje přeměnu protrombinu na trombin. Trombin štěpí po zesítění přispívají fibrinogen na fibrinové monomery, které elementárně k vytváření trombu. Aktiva ce trombinu může vést k tromboembolickým nemocem. Brzděním trombinu se však může inhibovat vytváření fibrinu, které je zahrnuto ve vytváření trombu. Měření inhibice trombinu je možné způsobem, který popsal G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 až 1712, 1996).

Inhibice faktoru Xa tak brání vytváření trombinu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli zasahují inhibicí faktoru Xa do procesu srážení krve a brzdí tak vznik trombů.

Inhibice faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření • · · · • · antikoagulačního a antitrombotického působení je možné běžnými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob popsal například J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).

Měření inhibice faktoru Xa je možné například způsobem, který popsal T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994).

Faktor srážení Vila iniciuje po vázání na tkáňový faktor z vnějšku působící díl kaskády srážení a přispívá k aktivaci Faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Vila tak zabraňuje vzniku faktoru Xa a tím následnému vytváření trombu.

Inhibice faktoru srážení Vila sloučeninami podle vynálezu a měření antitrombotické a antikoagulační aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Běžný způsob měření inhibičního působení faktoru Vila popsal například H.F. Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).

Faktor srážení IXa se generuje ve vniřní kaskádě srážení a podílí se rovněž na aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru IXa může tak jiným způsobem bránit vytváření faktoru Xa.

Inhibice faktoru IXa sloučeninami podle vynálezu a měření antitrombotické a antikoagulační aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob měření popsal například J. Chang a kol.(Journal of Biological Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).

Sloučenin obecného vzorce I se může používat jako léčivě účinných látek v humánní a ve veterinární medicíně, zvláště k léčení a k prevenci tromboembolických onemocnění, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie,

angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi (Claudicatio intermittens).

Podstatou vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačními a hydrogenolyzačními činidly tak,

i) že se uvolňuje amidinoskupina ze svého oxadiazolového nebo oxazolidinonového derivátu hydrogenolýzou nebo solvolýzou, i i) běžné skupiny, chránící aminoskupinu, se solvolyzačními a hydrogenolyzačními činidly nahrazují vodíkem nebo se uvolňuje aminoskupina chráněná běžnými chránícími skupinám i,

b) ve sloučenině obecného vzorce I se jedna nebo několik skupin symbolu R¹ , R², R³ a/nebo R⁴ mění na jednou nebo několik jiných skupin symbolu R¹, R², R³ a/nebo R⁴ tak, že se například

i) esterová skupina hydrolyzuje na karboxylovou skupinu, i i) nitroskupina se redukuje, i i i) aminoskupina se acyluje, iv) kyanoskupina se převádí na amidinoskupinu a/nebo

c) zásada nebo kyselina obecného vzorce I se převádí na sůl.

Všechny skupiny, které se vyskytují několikrát, mají na sobě nezávislý význam.

Skupiny symbolu R¹, R², R³, R⁴, X a Y mají vždy u obecného vzorce I uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.

Symbolem A se vždy míní alkylová skupina nerozvětvená (lineární) nebo rozvětvená s 1 až 20 atomy uhlíku, s výhodou s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9a 10 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou, terc-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-,

1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3, 3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl -1-methylpropylovou, 1-ethyl-2-methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2, 2-trimethylpropylovou, dále s výhodou trifluormethylovou skupinu. Zcela přednostně znamená A skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou, terc-butylovou, pentylovou nebo hexylovou.

Cykloalkylovou skupinou se míní s výhodou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová skupina.

Symbolem Hal se míní s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, avšak také jodu.

Symbol Ar znamená s výhodou skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jednou dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, Ar’, Het, OR⁶, NR⁶R⁶’, N02, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶C0Ar’ , NR⁶S02A, NR⁶S02Ar' , COOR⁶, CO-NR⁶R⁶’ , C0N⁶Ar' , COR⁷, CO-Ar' , SO2NR⁶R⁶’ , S(0)nAr‘ a S(0)nA. Výhodnými substituenty bifenylové skupiny jsou atom fluoru, skupina SO2NH₂ nebo SO₂NHA.

Symbol Ar* znamená s výhodou skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jednou dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, Het, OR⁶, NR⁶R⁶' , N02, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶SO2A, NR⁶S0₂Ar’ , COOR⁶,

CO-NR⁶R⁶'

COR⁷, SO3NR⁶R⁶' nebo S(O)nA.

Symbol

Ar znamená s výhodou nesubstituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu dále s výhodou fenylovou nebo naftylovou skupinu monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího například skupinu methylovou, ethylovovou, propylovovou, isopropy lovovou, butylovovou, atom fluoru, chloru, bromu, hydroxylo vou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, kyanoskupi nu, nitroskupinu, skupinu trif1uormethylovou, aminoskupinu, methy1aminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, skupinu pyrrolidin-1-ylovou, piperidin-1-ylovou, sul fonamidoskupinu, methylsulfonamidoskupinu, ethyl sulfonamidoskupinu, propylsulfonamidoskupinu, butylsulfonami doskupinu, terc-butylsulfonamidoskupinu, terc-butylamínosulfonylovou skupinu, dimethylsulfonamidoskupinu, fenylsulfonamidoskupinu, skupinu methoxykarbonylovou, karboxylovou, dimet hylaminokarbonylovou, fenylaminokarbonylovou, acetylovou, propionylovou, benzoylovou, methylsulfonylovou a fenylsulfonylovou skupinu.

Symbol Ar’ znamená s výhodou nesubstituovanou fenylovou, nebo naftylovou skupinu dále s výhodou fenylovou nebo naftylovou skupinu monosubst i tuovanou.

d i subst i tuovanou nebo trisubst i tuovanou skupinou ze souboru zahrnujícího například skupinu methylovou, ethylovovou, propylovovou, i sopropy1 ovovou, butylovovou, atom fluoru, chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu trif 1 uormethylovou, aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, skupinu pyrrolidin-1-ylovou, piperidin-1-ylovou, sulfonamidoskupinu, methylsul fonamidoskupinu, ethyl sul fonamidoskupinu, propylsulfonamidoskupinu, butylsulfonamidoskupinu, dimethyl9 ··«· · ·« ·· ♦ · ·

0·· 0 0· t * 000

0 00 00 000 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·· ··· ·0 00 00 000 sul f onam i doskupi nu, fenylsulfonamidoskupinu, skupinu methoxykarbony1ovou, karboxylovou, dimethylaminokarbonylovou, fenylaminokarbonylovou, acetylovou, propiony1ovou, benzoylovou, methyl sul fonyl ovou a fenylsulfonylovou skupinu.

Symbol Ar znamená ob2vláště s výhodou například skupinu fenylovou, naftylovou, bifenylovou o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propyl fenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m- nebo p-terc-buty1fenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-aminofenylovou, o-, m- nebo p-(N-methylmino) fenylovou, o-, m- nebo p-( N-methylminokarbony 1) fenyl ovou, o-, m- nebo p-acetamidofenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-(N,Ndimethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-(N,N-dimethylaminokarbonyl) fenyl ovou, o-, m- nebo p-( N-ethylamino) fenylovou, o-, πιnebo p-(M,N-diethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-f1uorfenylΟνου, ο-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-( methylsul fonamido) fenylovou, 3-fluor-2’-sulfamoylbifenyl-4-ylovou, 3-fluor-2' - N-terč-butylsulfamoylbi fenyl-4-ylovou, 2’ -sul famoylbi fenyl-4-ylovou, 2’ - N-terc-butylsulfamoylbifenyl-4-ylovou, o-, m- nebo p-(pyrrolidin-1-yl)fenylovou, o-, m- nebo p-( piper idin- 1 -yl - fenylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3, 5-dibromfenylovou,

2,4- nebo 2, 5-dinitrofeny1ovou, 2,5- nebo 3,4-dimethoxyfenylovou, 3-ni tro-4-chlorfenylovou, 3-amino-4-chlorfenylovou, 2-amino-3-chlorfenylovou, 2-amino-4-chlorfenylovou, 2-anino-5-chlorfenylovou, 2-amino-6-chlorfenylovou, 2-nitro-4-N,N-dimethylaminofenylovou, 3-nitro-4-M, N-dimethylaminofenylovou,

2, 3-diaminofenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- nebo

3, 4, 5-trichlorfenylovou, 2, 4, 6-trimethoxyfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, p-jodfenylovou, 3,6-dichlor-4-aminofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 2-fluor-4-bromfenylovou, · ♦· 9 9« ·· ·· 9 • 9f 9 · · · 9 ·99

9 99 ·« 9 ·· • · ·· ·· · · · ·9 • 9 9 ····♦·· • · · · · ·· ·· · ·· 9 ·

2,5- di£luor-4-bromfenylovou, 3-brom-6- methoxyfeny1ovou, 3-chlor-6-melhoxyfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou, 3-fluor-4-methoxyfenylovou, 3-amino-6-methylfenylovou, 3-chlor-4-acetamidofenylovou nebo 2, 5-dimethyl-4-chlorfenylovou skuP i nu.

Symbol Ar’ znamená obzvláště s výhodou například skupinu fenylovou, naftylovou, o-, m- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propyl fenylovou, o-, m- nebo p- isopropyl fenylovou, o-, m- nebo p-terc-butyl fenylovou, o-, πιnebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, πιnebo p-aminofenylovou, o-, m- nebo p-(N-methylmino)fenylovou, o^-, m- nebo p-( N-methyl m i nokarbonyl) fenylovou, o-, m- nebo p-acetamidofenylovou, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou, o-, mnebo p-elhoxyfenylovou, o-, m- nebo p-(N,N-dimethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-( N, N-di methyl aminokarbonyl) fenylovou, o-, m- nebo p-( N-ethylamino)fenylovou, o-, m- nebo p-( N, N-di etžhyl amino) fenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo pbromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p(methylsulfonamido)fenylovou, 3-fluor-2‘ -sulfamoylbifenyl-4 -ylovou, 3-f 1 uor-2' - N-terc-butylsul famoylbi feny 1 - 4-ylovou, 2’-sulfamoylbifenyl-4-ylovou, 2’ - N-terc-butylsulfamoylbifeny1 -4-ylovou, o-, m- nebo p-( pyrrol idin- 1 -yl) fenylovou nebo o-, mnebo p-(piperidin-1-yl-fenylovou skupinu.

Symbol Het znamená s výhodou například skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou,

1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol- 1 - , -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1 - , -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2, 4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,411 ···· · ·« ·· ·9 · • ·· · · · · t · toto • · ···· ···

1,2,3-thiadiazol-4··· ···· ·· · ·· ··· ·· ·· ·· ···

-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, ovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou,

4- , 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 4-

2- , 4- nebo 5-benzimidazolylovou,

-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-,

3- , 4-, 5-, 6- nebo

7- benzthiazolylovou, vou, 4-, 5-, 6- nebo

5- , 6- , 7- nebo

8- isochinolylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7linylovou, 2-, 3-, skupinu dále s výhodou -benzodioxan-6-ylovou, nebo nebo -5-ylpyrazinylovou, 1-, 2-, 3-, nebo 5-isoindolylovou, 1-,

1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 76- nebo 7-benzoxazolylovou,

2-, 4-, 5-, 6- nebo

7-benzisothiazolylo2-, 3-, 4-,

5-, 6 - , 7- nebo

8-cinnolinylovou, 5- nebo 6-chinoxa8-2H-benzo[1,4]oxaziny1ovou 1,4-5-ylovou

7-benzisoxazolylovou

2-, 4-, 5-, 6- nebo

7-benz-2, 1,3-oxadiazolylovou,

8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-,

3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo nebo 8-chinazolinylovou,

5-, 6-, 7- nebo skupinu 1,3-benzodioxol-5-ylovou, 2,1,3-benzothiadia2ol-4- nebo

2,1,3-benzoxadiazol-5-ylovou skupinu.

Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány.

Het tedy může také znamenat například skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan-

4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2, 3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2, 5-di hydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrol idinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2, 3-dihydro-1 -, -2-,

-3-, -4- nebo -5-pyrazoly1ovou, tetrahydro-1 -, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-1 - , -2-, -3-,-4-pyridylovou, 1,2,3,4tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-,

3- nebo 4-pi per i di nyl ovou, 2-, 3- nebo 4-morfol inylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1 -, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1 -, -2- nebo -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2, 3, 4-tetrahydro-1 - , -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylovou, 1,2, 3, 4-tetra12

ΦΦΦΦ 4 ·4 44 ·· ♦ · · « 4« 4 4 44 • 4 4 « ·♦ 4 4

4 4444 «4 4

444 44 44 φφ φφφ hydro-Ι-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8- 3, 4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinylovou skupinu dále s výhodou skupinu 2,3-methylendioxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 2, 3-ethylendioxyfenylovou, 3, 4-ethylendioxyfenylovou, 3, 4-( difuormethylendioxy)fenylovou, 2,3-dihydrobenzofuran-5- nebo -6-ylovou, 2,3-(2-oxomethylendioxy)fenylovou nebo také 3, 4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- nebo 7-ylovou dále také 2, 3-dihydrobenzofuranylovou nebo 2,3-dihydro-2-oxofuranylovou skupinu.

Skupina Het je nesubstituována nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, OR⁷, NR⁷R⁷*, N02, CN, Hal, NR⁷COA, NR⁷SO2A, COOR⁷, CO-NR⁷R⁷’, COR⁷, SO2NR⁷R⁷’ a S(O)nA a/nebo karbonylový kyslík.

Obzvláště s výhodou znamená Het skupinu furylovou, thienylovou, thiazolylovou, imidazolylovou, [2,1,3Jbenzothiadiazolylovou, oxazolylovou, pyridylovou, indolylovou, piperidinylovou nebo pyrrolidinylovou.

Symbol R¹ znamená s výhodou například atom vodíku, skupinu A, skupinu cyk1oalky1 -CH₂-, nebo Ar-CH₂-, obzvláště s výhodou atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-buty1ovou, sek-butylovou, terc-butylovou, pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-,

1.2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-,

2.2- , 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl -1-methylpropylovou, 1-ethyl-2-methylpropylovou,

1.1.2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou, dále s výhodou trifluormethylovou skupinu. Zcela přednostně znamená R¹ atom vodíku skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, pentylovou nebo hexylovou skupinu.

Symbol R² znamená s výhodou například atom vodíku, skupinu A, skupinu cykloalkyl-CH2-, nebo Ar-CHs-, obzvláště s výhodou atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou, tercbutylovou, pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-,

1.2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylo- vou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-,

2.2- , 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl - 1-methylpropylovou, 1 - ethyl-2-methylpropylovou,

1.1.2- nebo 1,2, 2-trimethylpropylovou, dále s výhodou trifluormethylovou skupinu. Zcela přednostně znamená R² atom vodíku.

Symbol R³ znamená s výhodou například atom vodíku, skupinu Ar, Het, skupinou -C(=NH)-NH2, která je také popřípadě jednou substituovaná skupinou -COA, Ar-CH2-C0-, COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo skupinou

-NH-C(=NH)-NH₂₁ -CO-N=C(NH₂)₂,

nebo

substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu.

Symbol R³ znamená obzvláště například atom vodíku, skupinu fenylovou, skupinou NH2SO2- jednou substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu, skupinou -C(=NH)-NH2 nebo skupinou

nebo

substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu.

Symbol R⁴ znamená s výhodou například atom vodíku, skupinu Ar, Het, skupinou -C(=NH)-NH2, která je také popřípadě jednou substituovaná skupinou -COA, Ar-CHz-CO-, COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo skupinou

-NH-C(=NH)-NH₂₁ -CO-N=C(NH₂)₂,

nebo ^{^^N'p

N=<

CH₃ substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu.

Symbol R⁴ znamená obzvláště například atom vodíku, skupinu fenylovou, skupinou NH2SO2- jednou substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu, skupinou -C(=NH)-NH2 nebo skupinou

substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu.

Symbol R⁶ a R⁶' znamená na sobě nezávisle s výhodou například atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou nebo benzylovou, zcela především atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, nebo butylovou skupinu.

Symbol R⁷ a R⁷' znamená na sobě nezávisle s výhodou například atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, zcela především atom vodíku.

Symbol X a Y znamená na sobě nezávisle s výhodou například skupinu (CH2)n, přičemž n zcela především s výhodou znamená 0 nebo 1.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v různých stereoizomerních formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.

Proto jsou podstatou vynálezu zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ie, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci

Ia	R¹ , R²	na	sobě	nezávisle	atom	vodíku	nebo	skupinu	A,
Ib	R³,R⁴	na	sobě	nezávisle	atom	vodíku	nebo	skupinu	Ar, nebo
		R⁵,	přičemž alespoň jeden ze	symbolů znamená sku-

P i nu R⁵,

R⁵ skupinou -C(=NH)-NH2, která je také popřípadě jednou substituovaná skupinou -COA, Ar-(CH2)n-CO- , COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo skupinou

-NH-C(=NH)-NH₂, -CO-N=C(NH₂)₂,

substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifeny lovou skupinu,

Ic R¹ skupinu A,

R²	atom vodíku,
R³,R⁴	na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu Ar, nebo R⁵, přičemž alespoň jeden ze symbolů znamená skupinu R⁵,
R⁵	skupinou -C(=NH)-NH2, která je také popřípadě jed-

«Ι·« 0 0» 90 *0 0 >00 0 00 · 0 0 0 0

0 0004 00 0

4 0040 40 0

000 0Φ 40 00 000 nou substituovaná skupinou -COA, Ar-(CH2)n-CO-, COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo skupinou

-NH-C(=NH)-NH_2i -CO-N=C(NH₂)₂₁ .

substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu,

Id R¹	skupinu A,
R²	atom vodíku,
R³, R⁴	na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu Ar, nebo R⁵, přičemž alespoň jeden ze symbolů znamená skupinu R⁵,
R⁵	skupinou -C(=NH)-NH2, která je také popřípadě jednou substituovaná skupinou -COA, Ar-(CH2)n-CO-, COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo skupinou -NH-C(=NH)-NH₂₁ -CO-N=C(NH₂)₂.

substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu,

A alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,

X, Y na sobě nezávisle skupinu (CH2>n,

Ie R¹ skupinu A,

R² atom vodíku,

R³,R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu Ar, nebo

*444	4	4*	• 4	4«
4	44	• 4	4 4	♦ 4	• 4
4	4	4 4	4«	4 4
• 4	4	4 9	a ·	4 ·
• 4	4 · 9	44	44	• 4	4«

R⁵ , přičemž alespoň jeden ze symbolů znamená skupinu R⁵ ,

R⁵ skupinou -C(=NH)-NH2 nebo skupinou

substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu,

Ar jednou skupinou S02NR⁶R⁶’ substituovanou bifenylovou skupinu,

R⁶, R⁶’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

X, Y na sobě nezávisle skupinu (CH2)n.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly.

Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným

0000	•			00	00
•	• 0	0	0	0	0	0 0	00
•	0	0	0	00	0 0
» ·	0	•	0	0	0	0 0
00	00 0	• 0		·«	00	00

obecným vzorcům, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící aminoskupinu, žvláště sloučeniny obecného vzorce I, které místo skupiny HN maj í skupinu R’

-N, přičemž R’ znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu. Výhodnými výchozími látkami jsou také deriváty oxadiazolu, které se mohou převádět na odpovídající amidinosloučeniny.

Uvolňován í amidinoskupiny z jejích oxadiazolových derivátů v přítomnosti katalyzátoru (například vodou zvlhčeného Raneyova niklu). Jakožto rozpouštědla se hodí níže uvedená rozpouštědla, zvláště alkoholy jako methano, ethanol, organické kyseliny jako kyselina octová nebo propionová nebo jejich směsi. Hydrogenolýza se o zpravidla provádí při teplota O až 100 C a za tlaku 0,1 až o

MPa, s výhodou při teplota 20 až 30 C a za tlaku 0, 1 až 1 MPa.

Zavádění oxadiazolové skupiny se daří například reakcí kyanosloučeniny s hydroxylaminem a reakcí s fosgenem, s dialkylkarboxylátem, s esterem chlormravenčí kyseliny, s N, N’ -karbonyldiimidazolem nebo s acetanhydridem.

V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které noskupiny před chemickými reakcemi.

stranitelné, když je žádoucí

které jsou však snadno odreakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstitu ované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxy methylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují.

nemá jejich druh a velikost rozhodující význam.

Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina j e zde vždy míněn v nejširším slova smyslu.

Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, arali fatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbony1ové a především aralkoxykarbonylové.

Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propiony1ová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoýlová nebo toluylová skupina; ary1oxyalkanoy1ové jako fenoxyacety1ová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2, 2, 2-trichlorethoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbony1ová; aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzy1oxykarbony1ová, 9-f1uoreny1methoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčn í ch derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, j ako nickými kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými orgakarboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního

rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nsbo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70 % kyseliny chloristé v poměru 9=1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přio o bližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).

Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 30 C.

Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová nebo amidinoskupiny z oxadiazolobého derivátu) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy.

nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid.

se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 jako methanol

Hydrogeno1ýza až 100 C, za tlaku přibižně 0, 1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 ’C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogeno1ýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v metha nolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 C.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, tri £luormethylbenzen, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanoi, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan;

glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol) , ethy1englykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon;

amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon ( NMP) dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril;

sulf oxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO);

s i rouhlí k; organ i cké karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová;

ni trosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.

Bifeny1 -SO2NH2~skupina se používá s výhodou ve formě svého terc-butylového derivátu. Odštěpování tec-butylové skupiny se provádí například trif1uoroctovou kyselinou s přísadou nebo bez přísady inertního rozpouštědla, s výhodou za přísady nepatrného množství anisolu (objemově 1 až 10 %).

Převádění kyanoskupiny v amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxylaminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhl í .

Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (kde znamená například Ar jednou skupinou C(=NH)-NH2 substituovanou fenylovou skupinu) se může na ni trii adovat také amoniak. Adice se s výhodou provádí několikastupňové, přičemž se nechává o sobě známým způsobem a) reagovat ni trii se sirovodíkem za získání thioamidu, který se působením alkylačního činidla například methyljodidem převádí na odpovídající S-alkyl imidothioester, • · • · který se pak reakcí s amoniakem (NH3) převádí na amidin; b) nechává se reagovat ni trii s alkoholem například s ethanolem, v přítomnosti chlorovodíku za získání odpovídajícího imidoesteru, který se pak zpracovává amoniakem nebo c) nechává se reagovat nitril s 1 ithium-bis-(trimethylsilyl)amidem a produkt se posléze hydrolyzuje.

Zavedení skupiny -X-R³ do pyrazolonového systému s X = CHa je možné například reakcí sloučeniny obecného vzorce II

N—N / H R² kde R¹ , R^a a R⁴ mají význam uvedený u obecného vzorce I a jsou nealkylovatelné a Y má význam uvedený u obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce III

R³-CH₂-L (III) kde znamená R³ nealkylovatelnou skupinu s významem uvedeným u obecného vzorce I, například skupinou 5-methyl[1,2, 4]oxadia2ol-3-ylovou skupinou substituovanou fenylovou skupinu a L znamená atom chloru, bromu, jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu.

S výhodou znamená L atom chloru, bromu, jodu nebo nebo reaktivní fukčně obměněnou hydroxylovou skupinu, jako je například skupina aktivovaná esterová, imidazolidová nebo alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina) .

Pyrazolonové kruhové systémy se budují o sobě známými způsoby reakcí vhodného β-ketoesteru s hydrazinem nebo s derivátem hydrazinu.

Kromě toho je možné převádět sloučeniny obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I tak, že se jedna nebo několik skupin symbolu R¹ , R², R³ a/nebo R⁴ mění na jednou nebo několik jiných skupin symbolu R¹, R², R³ a/nebo R⁴ například tak, že se aminoskupina acyluje, nebo se nitroskupina redukuje (například hydrogenací v přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia na uhlí v inertním rozpouštědle jako v methanolu nebo v ethanolu) na aminoskupinu.

Eestery se mohou zmýdelňovat například kyselinou ocotvou nebo hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan při teplotě O až 100 “c.

Dále se mohou volné aminoskupiny o sobě známým způsobem acylovat chloridem nebo anhydridem kyseliny nebo se mohou alkylovat nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem, účelně v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran, a/nebo v přítomnosti zásady, jako je trieto hylamin nebo pyridin, při teplotě -60 až +30 C.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklic ké, aralifati cké, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyl octová, Balonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) převádět na odpovídající soli s kovy zvláště s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin nebo na odpovídající soli amoniové. Mohou se používat také fyziologicky přijatelné organické zásady, jako je například ethanolamin.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být na základě své molekulové struktury chirální a mohou být proto v různých enantiomerních formách. Mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě.

V případě racemických aminů se ze směsi reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem mohou vytvářet diastereomery. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-benzoylprolin nebo N-benzolsulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatografické dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenyl glycinem, triacetátem celulózy, nebo jinými deriváty uhlovodí ků nebo na silikagelu fixivánými chirálně derivatizovanými methakrylátovými polymery). Jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/isopropanol/acetoni tri 1 například v objemovém poměru 82=15:3.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků zvláště nechemickou cestou. Za tímto líče lem se mohou spolu s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo s polokapalným nosičem nebo pomocným činidlem a popřípadě v kombinaci s jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami převádět na vhodnou dávkovači formu.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaše lina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováteIných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat k ošetřování a k prevenci tromboembolických nemocí, jako jsou jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angina pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi (Claudicatio intermittens).

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.

Hodnoty Rf jsou na silikagelu, mobilní fáze je systém ethylacetát/methanol v objemovém poměru 9=1.

\.

····

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M* FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do 4,0 g 3-( 7-brommethylnaftalen-2-yl)-5-methyl[ 1,2, 4] oxadiazolu a 2, 1 g ethyl isobutyrylácetátu v 50 ml acetonitrilu se přidá 4,3 g uhličitanu česného. Suspense se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odstraní a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu. Získá se 4-methyl -2-t 7-(5-methyl[1,2,4]oxadi azol-3-yl)naftalen-2-yl methyl]-3-oxopentanethylester pentanové kyseliny (AA) v podobě bezbarvého oleje, FAB 381.

Roztok 1,30 g (AA) a 0,62 ml hydraziniumhydroxidu v 10 ml octové kyseliny se udržuje 24 hodin na teplotě varu. Po obvyklém zpracování se získá 5-isopropyl-4-[7-(5-methyl[1,2,4]]oxadiazol-3-yl-naftalen-2-ylmethyl]-1,2-dihydropyrazol-3-on (AB), FAB 349.

yova niklu a 30 mg kyseliny octové a hydrogenuje se 18 hodin

	♦	4·		··	• 4
•	• 4	4	•	• ·	4 9	• 4
•	•	•	•	• 4	• ·
« ·	•	4	•	4 ·	• ·
• ·	• · ♦	4·		·♦	• ·	44

při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní a získá se 7-[5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH-pyrazol-4-ylmethyl]-2-amidinonaftalendiacetát, FAB 309.

Příklad 2

Roztok 100 mg AB a 68 mg 3-(3-brommethylfenyl)-5-methyl[1,2,4]oxadiazolu v 10 ml acetonitrilu se spojí s 94 mg uhličitanu česného a míchá se 20 hodin při teplotě místnosti. Po obvyklém zpracování a chromatografi i na silikagelu se získá

5- isopropyl -2- [3- ( 5-methyl [1,2,4] loxadiazol -3-yl) -benzyl ] -4 - [7 - ( 5-methyl -[1,2,4] loxadiazol - 3-yl -naftalen-2-ylmethyl ]- 1,2dihydropyrazol-3-on, FAB 521.

Obdobně jako podle příkladu 1 se z tohoto produktu získá hydrogenací diacetát 3-[4-(7-amidinonaftalin-2-ylmethyl)-5-i sopropyl -3-oxo-2, 3-dihydro- ΙΗ-pyrazol -2-ylmethyl lbenzamidiňu, FAB 441.

Obdobně se získá

4- [4- ( 7-amidinonaf tal in-2-ylmethyl) -5- isopropyl - 3-oxo-2, 3-di hydro-ΙΗ-pyrazol-2-ylmethyllbenzamidin.

Obdobně se získá reakcí AB se 3-(7-brommethylnaftalin-2-yl-(5-methylí1,2,4]Joxadiazolem a následující hydrogenací diacetát 7-(4-( 7-amidinonaf t-2-ylmethyl) -5- isopropyl -3-oxo-2, 3-dihydro- ΙΗ-pyrazol -2-ylmethyl ] -2-amidinonaftalenu, FAB

491 .

·♦·· *

Příklad 3

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 3-(5-methyl[1,2,41Joxadiazol-3-yl)benzylbromidu s methylisobutyrylacetátem ethylester 4-methyl-2-[3-(5-methyl[1,2, 4]Joxadiazol-3-yl)benzyl]-3-oxo-pentanové kyseliny (AC) v podobě bezbarvého oleje, FAB 317.

Reakcí tohoto produktu s hydraziniumhydroxidem se získá 5- isopropyl -4- [3- ( 5-methyl - [ 1,2, 41 loxadiazol -3-yl )benzyl 1-1,2 -dihydropyrazol-3-on, FAB 299 (AD).

( AD )

Hydrogenací se z tohoro produktu získá [3-(5-isopropyl-3

-oxo-2, 3-dihydro- ΙΗ-pyrazol -4-ylmethyl Jbenzamidin.

Obdobně se získají reakcí (AD) se 3- ( 3-brommethyl fenyl) -5-methyl 1,2, 41 ]oxadiazolem, se 3 - ( 7-brommethylnaftal in-2-yl) 5-methyl -[1,2,4] ] oxadiazolem, se 2-(terč.-butylaminosul fonyl)-4 -brommethylbifenylem a následnou hydrogenací sloučeniny φφ φφ • φ ΦΦ ·· 9 φ · 9 9 Φ · · < 99 9 • 9 9 · ·· 9 99 • φ Φ Φ Φ φ ΦΦΦ 99 φφ Φ φ · Φ φ ·9

ΦΦ ··· · · ♦· ·♦· ·9 triacetát 3-[4-(3-amidinobenzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro- ΙΗ-pyrazol-2-ylmethylJbenzamidinu, FAB 391;

diacetát 7-[4-(3-amidinobenzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-pyrazol-2-ylmethyl1-2-amidinonaftalenu, FAB(M+2H)²⁺ m/z 221 ;

-[4-(3-amidinobenzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2, 3-dihydro-1Hpyrazol -2-ylmethyl ] -2 - terč, -butylaminosul fonyl )bi fenyl a z něho odštěpením terč.-butylové skupiny trifluoracetát 4 - [4- ( 3-amidinobenzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2, 3-dihydro-IH-pyrazol-2-ylmethyl 1-2-aminosulfonylbifenylu, FAB 504.

Obdobně se získají

- [4 - ( 4-amidinobenzyl) -5 - isopropyl -3-oxo-2, 3-dihydro - ΙΗ-pyrazol -

2- ylmethyl1-2-amidinonaftalen a

3- ( 2-benzyl -5 - isopropyl -3-oxo-2, 3-dihydro - ΙΗ-pyrazol - 4-ylmethyl lbenzamidin, FAB 349.

Příklad 4

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 5-isopropyl-1,2-dihydropyrazol-3-onu se 3 (7-brommethylnaftalin-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]loxadíazolem a následnou hydrogenací diacetát

5-isopropyl-2-[7-amidinonaftalin-2-ylmethyl ] - 1,2-dihydropyra zol-3-onu (AB), FAB 309.

Příklad 5

Obdobně jako příkladu 1 se získá ze 3-(7-brommethylnaftalen-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]Joxadiazolu jako výchozí sloučeniny a z 3-oxo-ethylesteru máselné kyseliny, reakcí s hydrazinem a následnou reakcí se 3-(7-brommethylnaftalen-2-yl)-5-methyl -

31 -	444· · • 44	4· 4 4	• 4 9 4	44 4 ·	4 4 4
	• 4	4	4	• 4	4 4	4
	• 4	9 ·	•	4 4 4 * ·	•
	4	• 4	4	•	4 4	4 4	4
	44	444	44	44	44	44 4

[1,2,4]]oxadiazolem a hydrogenací 7-[4-(7-amidinonaft-2-ylmethyl) -5-methyl -3-oxo-2, 3-dihydro - 1H-pyrazol -2-ylmethyl ] -2-ami di nonaf talen.

Nahradí-li se 3-oxo-ethylester máselné kyseliny 3-oxoethylesterem heptanové kyseliny, získá se analogicky 7-[4-(7-amidinonaft-2-ylmethyl) - 5-butyl - 3-oxo-2, 3-dihydro - 1H-pyrazol -2-ylmethylJ-2-amidinonaftalen.

Příklad 6

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá ze 2-(terc-butylaminosulfonyl-4 -brommethylbifeny1u jako výchozí sloučeniny a z ethyl isobutytrylacetátu reakcí s hydrazinem a následnou reakcí se 3-(3-brommethylfenyl)-5-methyl [ 1,2, 4]oxadiazolem, hydrogenací a oštěpením terc-butylové skupiny trif1uoracetát 3-[4-(2-aminosulfonylbi fenyl -4 ylmethyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-pyrazol-2-ylmethyllbenzamidinu, FAB 504.

Obdobně se získá trifluoracetát 7-[4-(2-aminosulfonylbifenyl-4 ylmethyl)-5-isopropyl -3-oxo-2, 3-d i hydro - 1H-pyrazol -2-ylmethyl ] -2-amidinnaf balenu, FAB 554.

Příklad 7

Obdobně jako podle příkladů 1 a 2 se získají následující sloučeniny·'

7- ( 4-benzyl -5- isopropyl -3-oxo-2, 3-dihydro- IH-pyrazol -2-ylmethyl)-2-amidinonaftalen a

- [2-benzyl -5 - isopropyl -3-oxo-2, 3-dihydro - 1H-pyrazol -4-ylmethyl ]-2-amidinonaftalen.

Příklad 8

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá při náhradě hyd• Φ ·Φ ·♦

Φ φ * « φφφ φ φ φφ φ · φφφφ φ φ · φφ ·♦ φφ φφφ raz i nu fenylhydrazinem

7- [5- isopropyl -3-oxo-2-fenyl -2, 3-dihydro- ΙΗ-pyrazol -4-ylmethyl]-2-amidinonaftalen.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A. Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B. Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C. Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkonium-chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D. Mast

500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g

·· f ♦ ♦ ♦ ·♦ ·· ♦· • · · · · · • * *♦ ♦ · vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E. Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0, 1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F. Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G. Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé žela tiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H. Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Derivát pyrazol-3-onu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou jakožto inhibitory faktoru koagulace Xa využitelné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování tromboembolických nemocí.

····	•	·♦	0«		• 0
•	00	0 ·	« ·	0	0	··
•	•	• 0	0 0	0	0
0 0	«	• ·	0 0		0
00	000	0·	00		··	• 0

Claims

Sloučeniny obecného vzorce I kde znamená

R¹, R^a na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, (I) skupinu cykloalkyl[C(R⁷R⁷'J_n- nebo Ar-[C(R⁷R⁷'In-,

R³, R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu

Ar, Het, R⁵, přičemž alespoň jeden ze symbolů znamená skupinu R⁵,

R⁵ skupinou -C(=NH)-NH2, která je také popřípadě jednou substituovaná skupinou -COA, Ar-[C(R⁷R⁷’ ]_n-CO-, COOA, OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo skupinou

-NH-C(=NH)-NH₂₁ -CO-N=C(NH₂)₂₁ substituovanou fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou skupinu, které mají popřípadě jeden nebo dva substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, Ar’, Het, OR⁶, NR⁶R⁶’ , N02, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶COAr’ , NR⁶SO2A, NR⁶S02Ar’, COOR⁶, CO-NR⁶R⁶’, COR⁷, CO-Ar' SO2NR⁶R⁶’, S(O)nAr’ a S(O)_nA,

R⁶ R⁶’ na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, CR⁷R⁷' - Ar* nebo CR⁷R⁷'-Het, ···· · ·· *· ·· 4 • 44 ·♦·· 44·· « · ···· · ·· • « · · ·· · · 4 ·4 • 4 4 ·····♦· ·· ··· ·♦ 44 ♦♦444

R⁷, R⁷' na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, X, Y na sobě nezávisle skupinu (CR⁷R⁷’)n, A alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě CH₂-skupiny jsou popřípadě nahrazeny atomy kyslíku nebo síry a/nebo skupinami -CH=CH- a/nebo jeden až sedm atomu vodíku je popřípadě narazen atomy fluoru, Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou nesubst i tuovanou nebo substituovanou jednou dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, Ar', Het, OR⁶, NR⁶R⁶’, N02, CN, Hal, NR⁶COA, NR⁶C0Ar’, NR⁶S02A, NR⁶S02Ar’, COOR⁶, C0-NR⁶R⁶', C0N⁶Ar’, COR⁷, C0-Ar’ , S02NR⁶R⁶’ , S(0)_nAr’ aS(0)_nA, Ar’ skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou nebo substituovanou jednou dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, OR⁷, NR⁷R⁷’, N02, CN, Hal, NR⁷COA, NR⁷S02A, COOR⁷, C0-NR⁷R⁷', COR⁷, S02NR⁷R⁷' a S(O)nA, Het jednojadernou nebo dvoujadernou nasycenou nebo nenasycenou nebo aromatickou heteroskupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituována nebo má jeden, dva nebo tři substituenty ze souboru hahrnujícího skupinu A, OR⁷, NR⁷R⁷’, N02, CN, Hal, NR⁷C0A, NR⁷SO2A, COOR⁷, C0-NR⁷R⁷’ , COR⁷, S02NR⁷R⁷’ a S(O)nA a/nebo oxoskupinu, Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, n 0, 1 nebo 2,

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

· ·* ♦· »e * • ·« 4 4 · · 4 4 4· • · · 4 ·· * · «

4 4 ·· ·· 444 · ·

44 4 «Φ44 44 4

4« 444 ·♦ ·« > * ·♦·
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I

a) 7-[5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-pyrazol-2-ylmethyl]-2amidinonaftalen,

b) 7-[4-(7-amidinonaft-2-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-pyrazol-2-ylmethyl]-2-amidinonaftalen,

c) 3-[4-(3-am i di nobenzyl)-5-i sopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyllbenzamidin,

d) 3-[4-(7-am i di nonaft-2-y1methyl)-5-i sopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-pyrazol-2-ylmethyllbenzamidin,

e) 7-[5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-ΙΗ-pyrazol-4-ylmethyl1-2amidinonaftalen a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich solí vyznačující se tím, že

a) se uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačními a hydrogenolyzačními činidly tak,

i) že se uvolňuje amidinoskupina ze svého oxadiazolového nebo oxazolidinonového derivátu hydrogenolýzou nebo solvolýzou, i i) běžné skupiny, chránící aminoskupinu, se solvolyzačními a hydrogenolyzačními činidly nahrazují vodíkem nebo se uvolňuje aminoskupina chráněná běžnými chránícími skupinami ,

b) ve sloučenině obecného vzorce I se jedna nebo několik skupin symbolu R¹, R², R³ a/nebo R⁴ mění na jednou nebo několik jiných skupin symbolu R¹, R², R³ a/nebo R⁴ tak, že se například

i) esterová skupina hydrolyzuje na karboxylovou skupinu, i i) nitroskupina se redukuje, iii) aminoskupina se acyluje, iv) kyanoskupina se převádí na amidinoskupinu a/nebo

c) zásada nebo kyselina obecného vzorce I se převádí na sůl.
4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodná sůl zpracovává na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl .
6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jako účinné látky léčiv
7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty pro ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svalech při chůzi.
8. Léčivo podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli jakožto inhibitory faktoru koagulace Xa.
9. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv.
10. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, a/nebo jejuch fyziologicky přijatelných solí pro léčení trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svalech při chůzi.