[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20010086471A - 도파민-ｄ3-수용체 친화성을 갖는 트리아졸 화합물 - Google Patents

도파민-ｄ3-수용체 친화성을 갖는 트리아졸 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010086471A
KR20010086471A KR1020017008780A KR20017008780A KR20010086471A KR 20010086471 A KR20010086471 A KR 20010086471A KR 1020017008780 A KR1020017008780 A KR 1020017008780A KR 20017008780 A KR20017008780 A KR 20017008780A KR 20010086471 A KR20010086471 A KR 20010086471A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
halogen
tetrahydroisoquinoline
methyl
Prior art date
Application number
KR1020017008780A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100730667B1 (ko
Inventor
도로테아 슈타크
한스-죄르크 트라이버
릴리안 운거
바바라 노이만-슐츠
카이 블룸바흐
디트마르 슈외벨
Original Assignee
스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스타르크, 카르크, 바스프 악티엔게젤샤프트 filed Critical 스타르크, 카르크
Publication of KR20010086471A publication Critical patent/KR20010086471A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100730667B1 publication Critical patent/KR100730667B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 R1, R2, A 및 B가 발명의 상세한 설명에 주어진 의미를 갖는 화학식 I의 트리아졸 화합물에 관한 것이다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 도파민 D3수용체에 대해 높은 친화성을 가지며, 따라서 도파민 D3수용체 리간드의 영향에 반응하는 질병의 치료에 적합하다.

Description

도파민-Ｄ3-수용체 친화성을 갖는 트리아졸 화합물{Triazole Compounds With Dopamine-D3-Receptor Affinity}
본 명세서에서 논의되는 생리 활성을 갖는 화합물의 종류는 이미 공지되어 있다. 따라서, WO 94/25013, 96/02520, 97/43262, 97/47602, 98/06699, 98/49145, 98/50363, 98/50364 및 98/51671은 도파민 수용체에 작용하는 화합물들을 기술하고 있다. DE 44 25 144 A, WO 96/30333, WO 97/25324, WO 97/40015, WO 97/47602, WO 97/17326, EP 887 350, EP 779 284 A 및 문헌[Bioorg. & Med. Chem. Letters 9(1999) 2059-2064]은 도파민 D3수용체 리간드로서의 활성을 갖는 추가 화합물을 개시하고 있다. US 4,338,453, US 4,408,049 및 US 4,577,020은 항알레르기성 및 항정신성 활성을 갖는 트리아졸 화합물들을 개시하고 있다. WO 93/08799 및 WO 94/25013은 본 명세서에서 논의되고 엔도텔린 수용체 길항제를 구성하는 화합물의 종류를 기술하고 있다. 혈소판 응집을 억제하고 혈압강하 효과를 갖는 추가 트리아졸 화합물이 문헌[Pharmazie 46(1991), 109-112]에 기술되어 있다. 생리 활성을 갖는 추가 트리아졸 화합물이 EP 691 342, EP 556 119, WO 97/10210, WO 98/24791, WO 96/31512 및 WO 92/20655에 개시되어 있다.
뉴런은 특히 G 단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptor)에 의해 정보를 얻는다. 이들 수용체들을 통해 영향을 발휘하는 물질이 많이 있다. 이들중 하나가 도파민이다.
도파민 존재에 관한 많은 사실 및 신경전달물질로서의 그의 생리 기능은 확실하게 알려져 있다. 도파민성 전달물질 시스템의 장애는 정신분열증, 우울증 및 파킨슨 병과 같은 질환을 초래한다. 이들 및 다른 질환들은 도파민 수용체와 상호작용을 하는 약물로 치료된다.
1990년까지, 도파민 수용체의 2가지 아형, 즉 D1및 D2수용체가 약리학적으로 명확히 정의되어 왔다.
최근에는, 세번째 아형, 즉 항정신성 및 항파킨슨성 제제의 효과를 일부 매개하는 것처럼 보이는 D3수용체가 발견되었다{문헌[The Dopamine D3Receptor as a Target for Antipsychotic, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York, 1992, 135-144](J.C. Schwartz 등), [Drugs and Aging 1998, 12, 495-514](M. Dooley 등)}.
D3수용체는 변연계에서 주로 발현되기 때문에, 선택성 D3리간드가 알려진 항정신제의 특성을 가질 것이라고 추측은 되지만, 도파민 D3수용체 매개 신경계 부작용을 갖지 않는 것으로 생각된다{문헌[Localization and Function of the D3Dopamine Receptor,Arzneim. Forsch./Drug Res.42(1), 224(1992)](P. Sokoloff 등), [Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor(D3) as a Target for Neuroleptics,Nature,347, 146(1990)](P. Sokoloff 등)}.
본 발명은 트리아졸 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 유익한 치료적 특성을 가지며 도파민 D3수용체 리간드의 영향에 반응하는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
놀랍게도, 어떤 트리아졸 화합물은 도파민 D3수용체에 대한 높은 친화성 및 D2수용체에 대한 낮은 친화성을 보인다는 사실이 발견되었다. 이들 화합물들은 결과적으로 선택성 D3리간드이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산과의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 H, C1-C6-알킬(OH, OC1-C6-알킬, 할로겐 또는 페닐로 치환될 수 있음), C3-C6-시클로알킬 또는 페닐이고,
R2는 H, C1-C6-알킬(OH, OC1-C6-알킬, 할로겐 또는 페닐로 치환될 수 있음), C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, 할로겐, CN, COOR3, CONR3R4, NR3R4, SO2R3, SO2NR3R4이거나, 또는 페닐, 나프틸 및 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자(O, N 및 S로부터 서로 독립적으로 선택됨)를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택된 방향족 라디칼인데, 여기서, 상기 방향족 라디칼은 C1-C6-알킬(OH, OC1-C6-알킬, 할로겐 또는 페닐로 치환될 수 있음), C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, 할로겐, CN, COR3, NR3R4, NO2, SO2R3, SO2NR3R4및 페닐(C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, NR3R4, CN, CF3, CHF2또는 할로겐으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환될 수 있음)로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있으며,
R3및 R4는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬(OH, OC1-C6-알킬, 할로겐 또는 페닐로 치환될 수 있음) 또는 페닐이고,
A는 O, S, CONR3, COO, CO, C3-C6-시클로알킬 및 이중 또는 삼중결합으로부터 선택된 1종 이상의 기 Z를 포함하는 C4-C10-알킬렌 또는 C3-C10-알킬렌이고,
B는 하기 화학식의 라디칼이고,
이때, X는 CH2또는 CH2CH2이고,
R6, R7및 R8은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬[OH, OC1-C6-알킬(아미노, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노에 치환될 수 있음), C1-C6-알킬티오, 할로겐 또는 페닐로 치환될 수 있음], OH, C1-C6-알콕시, OCF3, OSO2CF3, SH, C1-C6-알킬티오, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로겐, CN, NO2, CO2R3, SO2R3, SO2NR3R4(여기서 R3및 R4는 상기한 바와 같으며, 이들이 결합된 N 원자와 함께 1 또는 2개의 이종원자 N 및(또는) O 및 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성할 수도 있음), CONR3R4, NHSO2R3, NR3R4, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 또는 비방향족고리 및 1 또는 2개의 이종원자(O, N 및 S로부터 서로 독립적으로 선택됨)를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리로부터 선택되는데, 여기서, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리가 C1-C6-알킬, 페닐, 페녹시, 할로겐, C1-C6-알콕시, OH, NO2, CF3및 CHF2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질수 있고, 치환체 R6, R7및 R8중 2개는 이들이 결합된 페닐 고리의 탄소원자와 함께 상기 페닐 고리에 융합된 페닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리(융합된 고리 중의 CH 또는 CH2기 중 1 또는 2개가 질소원자, NH 또는 N-(C1-C6-알킬)기에 의해 대체될 수 있음)를 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 변연계에서 입체선택적 방식으로 작용하고, D2수용체에 대한 낮은 친화성으로 인해 D2수용체 길항제인 고전적인 신경이완제보다 부작용이 적은 선택성 도파민 D3수용체 리간드이다. 따라서, 상기 화합물은 도파민 D3리간드에 반응하는 질환들을 치료하는데 사용가능하다. 즉, 상기 화합물은 도파민 D3수용체에 영향을 미쳐(조절하여) 임상상(clinical picture)을 개선시키거나 치료하는 것에 관련된 질병을 치료하는데 유용하다. 이와 같은 질병의 예로는 심혈관계 및 심장 질환, 중추신경계 질환, 특히 정신분열증, 정동성 정신장애, 신경증적 스트레스 및 신체형 장애, 정신증, 파킨슨증, 주의력 결핍 장애, 과잉행동 유아장애, 간질, 기억상실 및 인지장애[예, 학습 및 기억 장애(손상된 인지 기능)], 불안상태, 치매, 망상, 인격장애, 수면장애(예, 하지불안증후군), 성생활 장애(남성 발기부전), 식이장애 및 중독장애를 들 수 있다. 또한, 상기 화합물은 뇌졸중(stroke)을 치료하는데 유용하다.
중독장애에는 항정신성 물질(예, 약물 또는 약제)에 의해 유발된 정신 장애 및 행동 장애, 및 다른 중독장애 예컨대, 강박성 도박(어디에서도 분류되지 않는 충동조절장애)가 포함된다. 중독성 물질로는 오피오이드(예, 모르핀, 헤로인, 코데인), 코카인, 니코틴, 알코올, GABA 클로라이드 채널 복합체(GABA chloride channel complex), 진정제, 최면약, 신경안정제와 작용하는 물질(예, 벤조디아제핀), LSD, 카나비노이드, 정신운동흥분제(예컨대, 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸암페타민)(엑스터시), 암페타민 및 암페타민 유사 물질(예, 메틸페니데이트, 또는 기타 카페인을 포함한 흥분제)을 들 수 있다. 특히 관심있는 중독성 물질은 오피오이드, 코카인, 암페타민 또는 암페타민 유사 물질, 니코틴 및 알코올이다.
본 발명에 따른 화합물은 정동성 정신장애, 신경증적 스트레스 및 신체형 장애, 및 정신증(예, 정신분열증)을 치료하는데 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 하기 용어는 아래와 같은 의미를 갖는다.
알킬(알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 등과 같은 라디칼 중의 알킬도 포함)은 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지 알킬기이다. 알킬기는 OH, OC1-C6-알킬, 할로겐 또는 페닐로부터 서로 독립적으로 선택된 1종 이상의 치환체를 가질 수 있다. 할로겐 치환체의 경우, 알킬기는 특히 1 이상의 C 원자위에, 바람직하게는 α또는 ω위치에 위치할 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐을 포함한다. CF3, CHF2, CF2Cl 또는 CH2F가 특히 바람직하다.
알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸 등을 들 수 있다.
시클로알킬기는 특히 C3-C6-시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
알킬렌 라디칼은 직쇄이거나 분지쇄이다. 만약 A가 Z기를 갖지 않는 다면, 4 내지 10개, 바람직하게는 4 내지 8개의 탄소원자를 포함한다. 또한 트리아졸 핵과 B기 사이의 사슬은 4개 이상의 탄소원자를 갖는다. 만약 A가 1 이상의 상기 Z기를 갖는다면, A는 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자를 포함한다.
만약 알킬렌기가 1 이상의 Z기를 갖는다면, 이러한 기(들)는 임의의 위치 또는 A기의 1 또는 2 위치(트리아졸 라디칼로부터)에서 알킬렌 사슬 중에 배열될 수 있다. 라디칼 CONR2및 COO는 카르보닐기가 각각의 경우 트리아졸 고리와 마주보도록 배열되는 것이 바람직하다. A가 -Z-C3-C6-알킬렌, 특히 -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-,, -Z-CH2CH(CH3)CH2-이거나 또는 선형 -Z-C7-C10-알킬렌 라디칼인 화학식 I의 화합물(Z가 트리아졸 고리에 결합됨)이 특히 바람직하다. Z는 바람직하게는 CH2, O이고, 특히 S이다. 또한, A가 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2CH=CHCH2-,, -CH2CH2C(CH3)=CHCH2- 또는 -CH2CH2CH(CH3)CH2-인 것이 바람직하다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 F 또는 Cl이다.
X는 -CH2CH2-가 바람직하다.
R1은 H, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬인 것이 바람직하다.
만약, R2가 방향족 라디칼이면, 이 라디칼은 하기 라디칼 중 하나인 것이 바람직하다.
상기 식 중,
R9내지 R11은 H이거나, 또는 상기에 언급한 방향족 라디칼의 치환체이고,
R12는 H, C1-C6-알킬 또는 페닐이고,
T는 N 또는 CH이다.
페닐 라디칼이 치환된다면, 치환체는 m위치 또는 p위치가 바람직하다.
방향족 라디칼로는 하기 화학식의 군이 특히 바람직하다:
식 중, R9, R10및 R12는 상기한 의미를 갖는다. 상기 페닐, 피리딘, 티아졸릴 및 피롤 라디칼이 특히 바람직하다.
라디칼 R9내지 R11은 바람직하게는 H, C1-C6-알킬, OR3, CN, 페닐(C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있음), CF3및 할로겐이며, 특히 H, C1-C6-알킬, OR3및 할로겐이 바람직하다. 본 명세서에서, R3는 상기한 의미를 갖는다.
특히 바람직하게는, R2는 H, C1-C6-알킬, NR3R4(R3및 R4는 서로 독립적으로, H 또는 C1-C6-알킬임), 페닐이거나, 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 갖는 5원 방향족 헤테로시클릭 라디칼이다. 상기 헤테로시클릭 라디칼은 피롤 라디칼 또는 피리딘 라디칼이 바람직하다.
A는 O, S, COO, CO, 이중결합 및 시클로헥실로부터 선택된 1종 이상의 기 Z를 포함하는 C4-C10-알킬렌 또는 C3-C10-알킬렌이 바람직하다.
바람직하게는, 라디칼 R6, R7및 R8중 적어도 하나는 H이다.
라디칼 R6, R7및 R8은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, 할로겐, CN, NO2, SO2R3, SO2NR3R4및 CONR3R4로부터 선택되는 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는, 상기 융합 페닐기는 1 또는 2개의 치환체, 즉, 라디칼 R6, R7및 R8중 1 또는 2개는 C1-C6-알킬, 할로겐, CN, NO2, SO2R3이고, 특히 SO2NR3R4이다(여기서, R3및 R4는 이들이 결합된 N 원자와 함께 5-, 6- 또는 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있는데, 이 고리는 상기 질소원자 외에 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 이종원자를 더 포함할 수 있으며, 예를 들면, 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 아제핀일 수 있음).
라디칼 R6, R7및 R8중 하나가 5- 또는 6원 헤테로시클릭 고리라면, 이 고리는 예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 피롤, 티오펜 또는 피라졸 라디칼이며, 피롤, 피롤리딘, 피라졸 또는 티에닐 라디칼이 바람직하다.
라디칼 R6, R7및 R8중 하나가 카르보시클릭 라디칼이라면, 이 라디칼은 특히는, 페닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 라디칼이다.
R1은 H, C1-C6-알킬 또는 페닐이고,
R2는 H, C1-C6-알킬, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피롤릴, 티아졸릴 또는 피라지닐이고,
A는 이중결합을 포함할 수 있는 -SC3-C10-알킬렌이고,
R6, R7및 R8은 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, SO2NR3R4, CN, NO2, CF3, CONR3R4, CHF2, OSO2CF3, OCF3및 NHSO2-C1-C6-알킬로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
여기서 X는 특히 CH2CH2이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염을 포함한다. 생리학적으로 허용되는 유기 및 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 또는 벤조산이다. 기타 사용할 수 있는 산들은 문헌 {Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in pharmaceutical research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauder Verlag, Basle and Stuttgart, 1966}에서 기술하고 있다.
화학식 I의 화합물은 1 이상의 비대칭 중심을 나타낼 수 있다. 그러므로 본 발명은 라세미체뿐만 아니라 관련 에난티오머 및 디아스테레오머도 포함한다. 각각의 토오토머 형태도 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
HB
[식 중, Y1은 할로겐, 알킬술포닐옥시, 아릴술포닐옥시 등의 통상적 이탈기임], 또는
b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계
Y1-A2-B
[식 중, Z1은 O 또는 S이고, A1은 C1-C10-알킬렌이거나 결합이고, Y1은 상기한 의미를 가지고, A2는 C2-C10-알킬렌인데, A1및 A2는 함께 3 내지 10개의 탄소원자를지니며, 적절하다면 A1및(또는) A2는 1 이상의 기 Z를 포함함], 또는
c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계
H-Z1-A-B
[식 중, Y1및 A1와 Z1은 상기한 의미를 가짐], 또는
d) 예를 들면, 문헌 [Tetrahedron, 1983, 39, 3207](Albright) 또는 [Synthesis 1969, 17 및 1979, 19](D. Seebach) 또는 [Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639](H. Stetter) 또는 [Tetrahedron 1989, 45, 7643](van Niel 등) 또는 [Synthesis 1979, 633](Martin 등)에서 기술하고 있는 바와 같이, 문헌으로부터 공지된 1,3-프로판디티올, KCN/물, TMSCN(트리메틸실릴 시아니드) 또는 KCN/모르폴린 등의 시약을 사용하여(예로써 1,3-프로판디티올을 사용) 하기 화학식 VIII의 화합물의 극성을 역전시켜 하기 화학식 VIIIa의 생성물을 얻은 후, 하기 화학식 IX의 화합물로 사슬을 연장시키고, 탈보호 또는 환원시킨 후 하기 화학식 Ia의 화합물을 얻는 단계
Y1-A3-B
[식 중, Y1은 상기한 의미를 가지고, A3은 Z기를 함유할 수 있는 C3-C9-알킬렌이고, Z2는 CO 또는 메틸렌기이고, Z2및 A2는 함께 4 내지 10개의 C원자를 가짐], 또는
e) 화학식 VIII의 화합물을, 문헌 {Houben Weyl "Handbuch der Organischen Chemie"[Textbook of Organic Chemistry], 4th Ed, Thieme Verlag Stuttgart, Volume V/1b p. 383 ff, 또는 Vol. V/1c p. 575 ff}에서 기술한 바와 같은 통상적방법과 유사하게 하기 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계
Y2-A-B
[식 중, Y2는 포스포란 또는 포스폰산 에스테르임], 또는
f) 하기 화학식 XI의 화합물을 예를 들면 문헌 [J. Org. Chem. 1986, 50, 1927] 또는 WO 92/20655에서 기술하고 있는 바와 같은 공지된 방법과 유사하게 환원적 조건하에서 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계로 이루어진다:
[식 중, Q는 H 또는 OH임].
A가 COO 또는 CONR3기를 포함하는 경우, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 단계로 이루어진다:
B-A-Z3
[식 중, Y3는 OH, OC1-C4-알킬, Cl이거나, CO와 함께 활성화된 카르복실기이고, A4는 C0-C9-알킬렌이고, Z3는 OH 또는 NHR3임].
화학식 B-H의 화합물은 예를 들면, 문헌 [Synth. Commun. 1984, 14, 1221], [Bioorg. Med. Chem. Lett. 1988, 8, 2859](S. Smith 등), WO 97/47602 또는 WO 920655 또는 [J. Med. Chem. 1987, 30, 2111 및 2208, 및 1999, 42, 118]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 IV형의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들면, 본 명세서에 참고로 인용된 문헌 [A.R. Katritzky, C.W. Rees(ed.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press] 또는 ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds" J. Wiley & Sons Inc. NY] 및 [Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955](S. Kubota 등) 또는 [Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1975, 23, 955](Vosilevskii 등)에 기술되어 있는 공지 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 화학식에서, R1, R2, R6, R7, R8, A, B 및 X는 화학식 I에 관하여 주어진 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화합물과 출발 물질 및 중간체는 최초에 언급한 바 있는 특허공보에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로 제조할 수도 있다.
상기 반응들은 일반적으로 실온과 사용 용매의 비점 사이의 온도에서 용매중에서 행하여진다. 사용할 수 있는 용매의 예는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 디메톡시에탄, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 또는 에탄올 또는 부탄올과 같은 알코올이다.
원한다면, 반응을 산-결합제의 존재하에 행할 수 있다. 적합한 산-결합제는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨, 또는 부틸 리튬또는 알킬 마그네슘 화합물과 같은 유기금속 화합물, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기이다. 후자는 동시에 용매로서 작용할 수도 있다.
공정(f)는 적절하다면, 염화아연 등의 루이스산의 존재하에, 또는 산 매질 중에서 환원 조건, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시 보로하이드라이드를 사용하여 행하여지거나, 촉매접촉수소화에 의해 행하여진다.
조 생성물은 통상적 방법, 예를 들면 여과, 용매 증류제거 또는 반응혼합물로부터 추출 등에 의해 단리시킨다. 생성 화합물은 통상적 방법, 예를 들면, 용매로부터 재결정, 크로마토그래피 또는 산 부가 화합물로의 전환에 의해 정제할 수 있다.
산 부가 염은, 적절하다면, 예컨대 저급 알코올(예; 메탄올, 에탄올 또는 프로판올), 에테르(예; 메틸 3급부틸 에테르), 케톤(예; 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤), 또는 에스테르(예; 에틸 아세테이트)와 같은 유기 용매중의 용액 중에서 대응산과 유리 염기를 혼합하는 통상적 방법으로 제조된다.
상기 질병을 치료하기 위해, 본 발명에 따른 화합물은 통상적 방법으로 경구 또는 비경구(피하, 정맥내, 근내 또는 복강내) 투여될 수 있다. 증기 또는 분무를 사용하여 비인두 공간을 통해 투여를 행할 수도 있다.
투여량은 환자의 연령, 증상 및 체중과 투여 형태에 따라 다르다. 대체로, 활성 화합물의 일일 투여량은 경구투여시 약 10 내지 1000mg/환자/일이고, 비경구투여시 약 1 내지 500mg초과량/환자/일이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 통상적인 약리학적 투여 형태에서, 이러한 약제는 고상 또는 액상 형태, 예를 들면, 정제, 필름 정제, 캡슐, 분말, 그래뉼, 당의정, 좌약, 용제 또는 스프레이로 존재한다. 본 명세서에서, 활성 화합물은 통상적인 약리학적 보조 물질(예; 정제 결합제, 충전제, 방부제, 정제 붕해제, 방출 조절제(flow-regulating agent), 가소제, 습윤제, 분산제, 유제, 용매, 지연제, 항산화제 및(또는), 촉진 가스)과 함께 마무리될 수 있다(문헌 [Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978](H. Sucker 등)참조). 생성 투여형태는 대게 1 내지 99중량%의 양으로 활성 화합물을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 이를 설명한다.
실시예 1
6,7-디메톡시-2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
1A 출발 물질의 제조
2-(3-클로로프로필)-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 7.2g(37mmol)을 1-브로모-3-클로로프로판 4.05ml(40mmol), 탄산칼륨 11.3g(81mmol) 및 요오드화나트륨 610mg(40mmol)과 함께 아세토니트릴 250ml 중에서 4시간 동안 70℃에서 교반시키면서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 물에 넣고 염화메틸렌으로 추출하였다. 수거한 유기상을 건조 및 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피로 정제하였다(이동상: 염화메틸렌/메탄올 = 9/1).
황색 오일 4.8g(이론치의 45%)을 얻었다.
1B 최종 생성물의 제조
3-메르캅토-4-메틸-5-페닐-1,2,4(4H)-트리아졸 380mg(1.7mmol)을 염소 처리된 염기 1A 450mg(1.7mmol) 및 DMF 5ml 중의 수산화리튬 40mg(1.7mmol)과 5시간 동안 100℃에서 교반시키면서 가열하였다. 마무리는 물 50ml 첨가, 메틸 3급부틸 에테르로 수 회 추출, 수거한 유기상의 건조, 증발 및 실리카겔상 크로마토그래피에 의한 정제를 수반하였다(이동상: 염화메틸렌/2-5% 메탄올). 수득량: 0.2g(이론치의 49%)
표제 화합물을 에테르성 염산으로 처리하여 얻었다.
C23H28N4O2S x HCl
융점: 180 - 183℃
실시예 2
6-메톡시-2-{3-[(4-메틸-5-피롤-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
2A 출발 화합물의 제조
2-(3-클로로프로필)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
상기 물질을 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 1A와 유사한 방법으로 제조하였다.
2B 최종 생성물의 제조
염소처리가 된 2A에서 제조된 염기를 3-메르캅토-4-메틸-5-(2-피롤릴)-1,2,4(4H)-트리아졸과 반응시켜 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
수득량: 이론치의 52%
C20H25N5OS (383.5)
융점: 179 - 181℃
실시예 3
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
3A 출발 물질의 제조
3-(3-클로로프로필메르캅토)-4-메틸-5-페닐-1,2,4(4H)-트리아졸
1-브로모-3-클로로프로판 2.6g(16.5mmol), 요오드화나트륨 0.22g(1.5mmol), 3-메르캅토-4-메틸-5-페닐-1,2,4(4H)-트리아졸 2.7g(15mmol) 및 탄산칼륨 2.1g(15mmol)의 에탄올 70ml 중의 현탁액을 한시간 동안 비등점까지 가열하였다. 고온에서 여과한 후, 여액을 농축시키고, 물에 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 수거한 유기상을 건조시키고, 여과 및 농축시키고, 잔류물은 크로마토그래피를 행하였다(이동상: 염화메틸렌/2% 메탄올).
수득량: 백색 고체 1.35g(이론치의 34%)
C12H14ClN3S (267.8)
융점: 137 - 141℃
3B 최종 생성물의 제조
상기 화합물 3A 0.7g을 트리에틸아민 1.1ml(7.5mmol) 및 부탄올 6ml 중의 요오드화나트륨 촉매량의 존재하에 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 옥살산염 0.6g(2.5mmol)과 120℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후, 물 및 메틸 3급부틸 에테르로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 농축시켜 마무리하고, 조 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피(이동상: 0-3% 메탄올을 갖는 염화메틸렌)를 행하였다. 백색 고체 110mg을 단리시켰다.
C22H26N4OS (394.5) MS(m/z): 395 [M]+
실시예 4
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(피페리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
4A N-아세틸-7-(피페리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
THF 50ml 중의 2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술포닐 클로라이드(문헌 [J. Med. Chem 1999, 42, 118-134](G. Grunewald 등)에 기술된 대로 제조) 21.1g(77mmol)를 THF 230ml 중의 피페리딘 6.0g(70mmol) 및 디이소프로필에틸아민 10.9g(84mmol)의 용액에 적가하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/물에 넣고, 10% 농도의 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든 후, 상을 분리시키고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후 남겨진 조 생성물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(이동상: 3% 메탄올을 갖는 염화메틸렌).
수득량: 18.6g(57.6mmol; 82%)
융점: 171 - 174℃
4B 7-(피페리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
상기 화합물을 50% 농축 염산과 2시간 동안 비등점까지 가열하였다. 생성물은 냉각시 백색 침전물을 형성하였다. 잔류물을 단리시키고, 물로 세척하고, 디에틸 에테르에서 온침시키고 진공 건조시켰다.
수득량: 12.1g(38.2mmol), 이론치의 56%
4C 2-(3-클로로프로필)-7-(피페리딘-4-일술포닐)1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
7-(피페리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 12.1g(38.2mmol) 및 트리에틸 아민 8.4g(84mmol)을 40℃에서 DMF 중에 용해시키고, 1-브로모-3-클로로프로판 9.0g(57.2mmol)을 적가하고, 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 교반시켰다. 마무리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물에 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산나트륨상에서의 건조, 여과 및 용매 제거에 이어 크로마토그래피를 행하여(실리카겔; 이동상: 3% 메탄올을 갖는 염화메틸렌), 황색 오일 11.7g(323.7mmol)을 얻었다.
수득량: 이론치의 86%.
4D 최종 화합물의 제조
염소처리된 상기 염기 4C 10.0g(28.0mmol), 3-메르캅토-4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸 6.4g(28mmol) 및 수산화리튬 0.7g(28.0mmol)을 DMF 77ml 중에서 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수거한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다.
조 생성물의 크로마토그래피(이동상: 0-5% 메탄올을 갖는 염화메틸렌)로 백색 고체 3.9g(7.5mmol)을 얻었다.
수득량: 이론치 27%
C26H33N5O2S2(511.7) MS(m/z): 512.3 [M+H]+
융점: 105 - 108℃
실시예 5
2-[4-(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부틸]-7-(모르폴린-4-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
출발 화합물의 제조
5A N-아세틸-7-(모르폴린-4-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을
THF 중의 디이소프로필아민의 존재하에 2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술포닐 클로라이드와 모르폴린을 반응시키고 50% 농축 염산과 함께 가열하여 실시예 4A에서 기술한 바와 같이 얻었고, 염기성 마무리 후, 대응 7-(모르폴린-4-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로 전환되었다.
C13H18N2O3S (282) MS(m/z): 283 [M+H]+
5B 2-(3-클로로프로필)-7-(모르폴린-4-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
7-(모르폴린-4-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.2g(4.4mmol) 및트리에틸아민 1.0g(10mmol)을 DMF 중에 40℃에서 용해시키고, 1-브로모-3-클로로프로판 1.1g(6.6mmol)을 적가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 마무리를 위해, 혼합물을 농축시키고, 잔류물은 물에 넣고 메틸 3급부틸 에테르로 추출하였다. 황산나트륨 상에서의 건조, 여과 및 용매 제거에 이어서 크로마토그래피(실라카겔; 이동상: 2% 메탄올을 갖는 염화메틸렌)에 의한 정제를 행하여 흐릿한 오일 0.7g(2mmol)을 얻었다.
수득량: 이론치의 46%
C16H23N2O3S (354)
최종 화합물의 제조
2-[4-메틸-5-페닐-1,2,4-(4H)-트리아졸-3-일]-1,3-디티안(WO 9902503에 기술) 280mg(1mmol)을 건조 THF 2.5ml 중에 용해시키고, -70℃에서, 요오드화나트륨 0.15g을 가하고, n-헥산 중의 부틸리튬의 15% 농도 용액 0.75ml(1.2mmol)로 처리하였다. -70℃에서 45분간 교반시킨 후, THF 중에 용해된 2-[3-클로로프로필]-7-(모르폴린-4-일-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 5B 0.37g(1mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 천천히 가온한 후 완전 전환이 이루어지도록 40℃에서 90분간 가열하였다. 마무리는 얼음/물에의 첨가 및 염화메틸렌으로의 수 회 추출을 수반하였다. 건조 및 농축 후, 치환된 디티안 0.5g(이론치의 82%)이 남겨졌고 이를 라니 니켈 및 테트라히드로푸란 중의 수소로 40℃에서 3시간에 걸쳐 수소화하였다. 촉매 제거 후, 잔류물은 크로마토그래피(실리카겔, 5% 메탄올을 갖는 염화메틸렌)로 정제하였다.
수득량: 120mg(이론치의 29%)
표제 화합물은 에테르성 HCL을 첨가하여 얻었다.
C26H33N5O3S·HCl (531.6)
융점: 87 - 89℃
하기 화합물을 유사한 방법으로 얻었다:
실시예 6
1-(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-(7-(피페리딘-1-일-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)부탄-1-온
C27H33N5O3S (507.7) MS: 508.3 [M+H]+
실시예 7
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴
C22H23N5S (389.5)
융점: 116 - 118℃
실시예 8
5-[2-(디에틸암모니오)에톡시]-2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 디히드로클로라이드
C27H37N5OS·2HCl (552.6)
융점: 110 - 112℃
실시예 9
N-벤질-2-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
C26H30N6O2S3(554.8)
융점: 67 - 70℃
실시예 10
N-벤질-2-{3-[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
C27H30N6O2S2·2HCl (607.6)
융점: 81 - 84℃
실시예 11
5-메톡시-2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C22H26N4OS (394.5)
융점: 73 - 75℃
실시예 12
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C21H24ClN5O2S (446)
융점: 190 - 192℃
실시예 13
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C21H24N4S (365.5)
실시예 14
2-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C19H23N5S2(386.5)
실시예 15
2-{3-[(4-메틸-5-피리디늄-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 디히드로클로라이드
C20H23N5S·2HCl (438.4)
융점: 87 - 89℃
실시예 16
7-[(디메틸아미노)술포닐]-2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C23H29N5O2S2(472.6)
실시예 17
7-[(디메틸아미노)술포닐]-2-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C21H28N6O2S3(493.7)
실시예 18
메틸-2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복실레이트 옥살레이트
C23H27N4O2S·C2HO4(512.6)
융점: 160 - 163℃
실시예 20
2-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-7-(피페리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C24H32N6O2S3(532.8)
실시예 21
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(페닐술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C27H28N4O2S2(504.7)
실시예 22
2-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일 페닐 술폰
C25H29N5O2S3(525.7)
실시예 23
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(모르폴린-4-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C25H31N5O3S2(525.7)
실시예 24
2-[4-(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부틸]-7-(페닐술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C28H30N4O2S (486.6)
실시예 25
2-{3-[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-N-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
C26H28N6O2S2(520.7)
융점: 58 - 61℃
실시예 26
2-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-N-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
C25H28N6O2S3(540.7)
융점: 77 - 81℃
실시예 27
2-(3-{[5-(2,4-디메톡시)페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-7-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C24H30N4O4S2(502.7) MS: 503.5 [M+H]+
실시예 28
6,7-디클로로-2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C21H22Cl2N4S (433.4)
융점: 138 - 139℃
실시예 29
7,8-디클로로-2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
에테르성 HCl과의 염 침전형성으로 표제 화합물을 얻었다.
C21H22Cl2N4S·x HCl (469.9)
융점: 109℃
실시예 30
7-시아노-2-[4-(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
C23H25N5·HCl (407.9)
융점: 175℃
실시예 31
2-{3-[(4-메틸-5-티엔-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
C20H21F3N4S2·Cl x HCl (475)
융점: 184 - 185℃
실시예 32
1-{2-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}술파닐)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일}에타논
C24H25F3N4OS (474.5)
표제 화합물의 히드로클로라이드를 에테르성 염산으로 처리하여 얻었다:
융점: 183℃
실시예 33
6,7-디클로로-2-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
표제 화합물을 에테르성 염산으로 처리하여 얻었다
C22H24Cl2N4S·HCl (483.9)
융점: 207 - 210℃
실시예 34
6-클로로-2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
에테르성 HCl과의 염 침전 형성으로 표제 화합물을 얻었다.
C21H23ClN4S·HCl (435.4)
융점: 188 - 191℃
실시예 35
2-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-7-(피페리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C25H34N6O2S2(514.7)
융점: 96 - 100℃
실시예 36
2-[4-(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부틸]-7-(피페리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C27H35N5O2S (493.7) MS: 494.3 [M+H]+
실시예 37
2-(3-{[4-메틸-5-티엔-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-7-(피페리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C24H31N5O2S3(517.7) MS: 518.3 [M+H]+
융점: 192 - 195℃
실시예 38
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-N-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-술폰아미드
C27H29N5O2S2(519.7) MS: 520.3 [M+H]+
실시예 39
6-클로로-2-{3-[(4-메틸-5-티엔-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C19H21ClN4S2(405)
융점: 99 - 100℃
실시예 40
7-[(디에틸암모니오)메틸]-2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 디히드로클로라이드
C26H35N5S·2HCl (522.6)
융점: 75℃
실시예 41
2-{3-[(4-메틸-5-티엔-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]-프로필}-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
출발 물질의 제조
41A 7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
농축 황산 10.0ml를 빙초산 7.5ml 중의 N-트리플루오로아세틸-2-(4-트리플루오로페닐페닐)에틸아민[2-(4-트리플루오로메틸페닐)에틸아민 및 트리플루오로아세트산 무수물로부터 -5℃에서 제조] 1.77g(6.2mmol)의 용액에 천천히 적가하고, 얼음 중에서 냉각시키면서, 포르말린 용액 2ml를 적가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 빙수 130ml에 붓고 디클로로메탄으로 추출하고, 수거한 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발로 2-트리플루오로아세틸-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.7g을 단리시키고 에탄올/3N HCl(1:1) 중에서 환류하에 가열하고 염기성 마무리에 의해 7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로 전환시켰다.
수득량: 1.0g(4.7mmol), 이론치의 75%.
41B 2-(3-클로로프로필)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
상기 화합물 0.95g(4.7mmol)을 실온에서 실시예 4B에 기술한 바와 같은 방법으로 1-브로모-3-클로로프로판과 반응시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 이동상: 2% 메탄올을 갖는 디클로로메탄)로 정제하였다.
수득량: 0.9g(3.2mmol), 이론치의 69%.
41C 최종 생성물의 제조
2-(3-클로로프로필)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 0.45g(1.6mmol), 3-메르캅토-4-메틸-5-티엔-3-일-4H-1,2,4-트리아졸 0.36g(1.6mmol) 및 수산화리튬 40mg을 DMF 6ml 중에서 4시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 마무리는 얼음/물에 붓기, 메틸 3급부틸 에테르로 추출, 황산나트륨 상에서 건조, 및 여과 및 증발 후 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 이동상: 3-5% 메탄올을 갖는 디클로로메탄)에 의한 정제를 수반하였다:
수득량: 0.3g(0.7mmol), 이론치의 42%
표제화합물을 에테르성 HCl로 처리하여 얻었다
C20H21F3N4S2·HCl (475)
융점: 192 - 194℃
실시예 42
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
출발 물질의 제조
42A 6/8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
N-트리플루오로아세틸-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)에틸아민[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸아민 및 트리플루오로아세테이트 무수물로부터 -5℃에서 제조] 5.3g(18.6mmol) 및 파라포름알데히드 0.9g(29mmol)을 빙초산 22ml 및 농축 황산 30ml의 혼합물에 가하였다. 실온에서 18시간 후, 반응 혼합물을 빙수 350ml에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고 수거한 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 증발 후, 2-트리플루오로아세틸-6- 및 -8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 혼합물을 단리시켰다. 에탄올/3N HCl (1:1) 혼합용액 중에서 환류하에 가열하여 보호기를 제거하였다. 2가지 이성질체가 마무리 및 크로마토그래피(실리카겔, 이동상: 2-4% 메탄올을 갖는 디클로로메탄)에 의한 정제 후 분리되었다:
F1 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.2g(5.7mmol; 이론치의 32%)
F2 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.4g(6.8mmol;이론치의 38%)
42B 2-(3-클로로프로필)-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
2-(3-클로로프로필)-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 실시예 4C의 기술내용과 유사한 방법으로 브로모클로로프로판과 42-A F1을 반응시켜 73% 수율로 수득하였다.
42C 최종 생성물의 제조
3-메르캅토-4-페닐-5-페닐-1,2,4(4H)-트리아졸 0.7g(3.0mmol)를 100℃에서 수산화리튬 70mg의 존재하에 DMF 10ml 중의 2-(3-클로로프로필)-8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [42B1] 0.83g(3.0mmol)과 반응시켜 4D에 기술한바와 같이 마무리한 후, 최종 화합물 0.84g(1.9mmol)을 얻었다.
수득량: 0.84g(1.9mmol), 이론치의 65%
표제 화합물은 에테르성 HCl로 처리하여 얻었다.
C22H23F3N4S·HCl (469)
융점: 118℃
실시예 43
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
출발 물질의 제조
43 B2 2-(3-클로로프로필)-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
2-(3-클로로프로필)-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 4C에 기술한 것과 유사한 방법으로 브로모클로로프로판과 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 [42AF2] (42A에 기술한 대로 수득)를 반응시켜 96% 수율로 얻었다.
43C 최종 화합물의 제조
3-메르캅토-4-메틸-5-페닐-1,2,4(4H)-트리아졸 0.7g(3.0mmol)을 100℃에서 수산화리튬 70mg의 존재하에 DMF 10ml 중의 2-(3-클로로프로필)-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 0.83g(3.0mmol)과 반응시켜 4D 하에 기술된 대로 마무리 한 후, 최종 생성물 0.75g(1.7mmol)을 수득하였다.
수득량: 0.75g(1.7mmol), 이론치의 58%
표제 화합물은 에테르성 HCl로 처리하여 얻었다.
C22H23F3N4S·HCl (469)
융점: 200 - 202℃
실시예 44
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
C22H23F3N4S·HCl (469)
융점: 205 - 207℃
실시예 45
2-{3-[(4-메틸-5-(티엔-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C24H32N6O2S3(538.8)
실시예 46
2-{3-[(4-메틸-5-(페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]-프로필}-7-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C26H34N6O2S3(564.8)
실시예 47
2-{3-[(4-메틸-5-(티엔-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C28H31N5O2S3(565)
실시예 48
2-{3-[(4-메틸-5-(피리드-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C29H32N6O2S2(558)
실시예 49
7-[(3,3-디메틸피페리딘-1-일)술포닐]-2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C28H37N5O2S2(539.8)
융점: 75 - 76℃
실시예 50
2-{3-[(4-시클로프로필-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(3,3-디메틸피페리딘-1-일)술포닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C30H39N5O2S2(558)
실시예 51
2-[(4-{[(4-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]메틸}시클로헥실)메틸]-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C26H31N5O2S (477.6)
융점: 160℃
실시예 52
2-{(E)-4-[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]부트-2-에닐}-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C21H22N6O2S (422) MS: 423 [M+H]+
실시예 53
2-[(4-{[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]메틸}시클로헥실)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴
C27H31N5S (457.6)
융점: 156 - 158℃
실시예 54
1-(2-{3-[(4-메틸-5-(3-시아노)페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)에타논 히드로클로라이드
C24H25N5OS x HCl (468)
융점: 185℃
실시예 55
7-니트로-2-[(4-{[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]메틸}시클로헥실)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C26H31N6O2S (477.6)
융점: 160℃
실시예 56
1-{2-[3-({4-메틸-5-페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}술파닐)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일}에타논 히드로클로라이드
C23H27N4OS x HCl (443)
융점: 165℃
실시예 57
7,8-디클로로-2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C21H22ClN4S (399)
융점: 72 - 75℃
실시예 58
1-{2-[3-({5-(2,4-디니트로페닐)-4-메틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-술파닐)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일}에타논 히드로클로라이드
C23H25N6O5S x HCl (500.6)
융점: 193℃
실시예 59
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C30H39N5O2S2(565.8) MS: 567 [M+H]+
실시예 60
2-{3-[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C29H38N6O2S2(566.8) MS: 568 [M+H]+
실시예 61
2-{3-[(4-시클로프로필-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(아제판-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C29H37N5O2S2(551.8) MS: 552 [M+H]+
실시예 62
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(피롤리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C25H31N5O2S2(497.7)
실시예 63
2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(아제판-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C27H35N5O2S2(525.7)
실시예 64
7-클로로-2-(3-{[4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}부트-2-에닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
C21H23ClN4S (399)
융점: 72 - 75℃
실시예 65
2-(3-{[4-메틸-5-메틸아미노-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-7-(아제판-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 66
N,4-디메틸-5-{[3-(7-피페리딘-1-일술포닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로필]술파닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민
실시예 67
7-3급부틸-2-(3-{[4-메틸-5-(4-페닐-1,3-티아졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 68
2-(3-{[4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(아제판-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 69
7-({4-[2-3급부틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]피페라진-1-일}술포닐)-2-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 70
8-브롬-2-(3-{[5-시클로헥실-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}부트-2-에닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 71
4-메틸-5-페닐-N-[4-(7-(피롤리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)부틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드
실시예 72
6-메틸-2-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-7-(피롤리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 73
7-시아노-2-[(2-{[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]-메틸}-시클로프로필)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 74
1-(2-{3-[(4-메틸-5-(3-메톡시)페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)옥시]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7일)에타논
실시예 75
4-(7-(피롤리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)부틸-4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트
실시예 76
2-[2-({[5-(N-메틸피롤-2-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}메틸)프로프-2-에닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복사미드
실시예 77
2-{3-[(4-시클로프로필-5-(4-메틸술포닐)페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(피롤리딘-1-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 78
6-3급부틸-2-(3-{[5-(2,4-디니트로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 79
N-[2-(8-{[5-(디메틸아미노)-4-부틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}옥틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일]메탄술폰아미드
실시예 80
2-{3-[(4-메틸-5-피라진-2-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-7-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 81
7-시아노-2-{3-[(4-메틸-5-(2-메틸옥사졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]프로필}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 82
2-{6-[(5-(2,5-디메틸푸란-3-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]헥실}-7-트리플루오로메탄술포닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
실시예 83
2-[2-({[4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}메틸)-프로프-2-에틸]-7-니트로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
C22H23N5O2S x HCl (460)
융점: 146 - 150℃
실시예 84
N-[2-(3-{[4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]술파닐}프로필)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일]메탄술폰아미드
C22H27N5O2S2x HCl (494.1)
융점: 90℃
하기 화합물들은 이론상 유사 방법으로 제조할 수 있다:
달리 언급이 없다면, R7및 R8은 수소이다.
상기 표 1a-t 및 하기 표들에서 약칭들의 의미는 다음과 같다:
Me = 메틸
Et = 에틸
cycProp = 시클로프로필
Prop = n-프로필
iProp = 이소프로필
cycHex = 시클로헥실.
하기 화합물은 이론상 유사한 방법으로 제조할 수 있다:
약학적 투여형의 예
A) 정제
하기 조성물의 정제는 통상적 방법으로 정제 제조기에서 가공하였다.
실시예 1로부터의 물질 40mg
옥수수 전분 120mg
젤라틴 13.5mg
락토오스 45mg
에어로실(Aerosil(등록상표)) 2.25mg(초현미경적 미세 분산상태의 화학적으로 순수한 규산)
감자 전분 6.75mg(6%의 페이스트)
B) 당의정
실시예 3으로부터의 물질 20mg
코어(core) 조성물 60mg
당의(sugar-coating) 조성물 70mg
상기 코어 조성물은 옥수수 전분 9부, 락토오스 3부 및 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 60:40 공중합체 1부로 이루어진다. 상기 당의 조성물은 자당 5부, 옥수수 전분 2부, 탄산칼슘 2부 및 활석 1부로 이루어진다. 이러한 방식으로 제조된 당의정은 장용피로 제공된다.
생물학적 검사 - 수용체 결합 연구
1) D3결합 시험
클로닝된 인간 D3-수용체-발현 CCL 1,3 마우스 섬유모세포{Res. Biochemicals Internat. (미국 01760-2418 매사추세츠주 나틱 원 스트라쓰모어 로드에 소재)로부터 구입가능}를 결합 연구를 위해 사용하였다.
세포 제조
D3-발현 세포를 10% 우태아혈청(GIBCO No. 041-32400 N), 페니실린/ml 100 U및 0.2% 스트렙토마이신(미국 매릴랜드주 게티스버그 소재 GIBO BRL 제품)을 함유하는 RPMI-1640에서 증식시켰다. 48시간 후, 세포들을 PBS로 세척하고 0.05% 트립신-함유 PBS로 5분간 배양하였다. 그 후, 용액을 배지로 중화시키고 세포를 300g에서 원심분리하여 수거하였다. 세포를 용해(lyse)시키기 위해, 펠렛을 용해 버퍼(lysis buffer)(5mM 트리스-HCl, pH 7.4, 글리세롤 10% 함유)로 가볍게 씻었고, 이어서 용해 버퍼 1 ml 당 107개의 세포 농도 및 4℃의 온도에서 30 분간 배양시켰다. 상기 세포를 200g에서 10분간 원심분리시키고, 펠렛을 액체 질소 중에 저장하였다.
결합 시험
D3-수용체 결합 시험을 위해, 시험 혼합물 250 ㎕당 약 106개의 세포 농도에서, 배양 버퍼[120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2, 10μM 퀴놀리놀, 0.1% 아스코르브산 및 0.1% BSA를 함유하는 트리스-HCl 50 mM(pH 7.4)] 중에 멤브레인을 현탁시키고, 시험 물질의 존재 또는 부재하에서, 30℃에서125요오도술피라이드 0.1 nM에 대해 배양시켰다. 10-6M의 스피페론을 사용하여 비특이성 결합을 결정하였다.
60분 후, 스캐트론 세포 수거기(Skatron cell harvester)(노르웨이 리에르 소재 Skatron 제품) 상에서 GF/B 유리섬유 필터(영국 Whatman 제품)를 통해 여과시켜 유리 방사리간드 및 결합 방사리간드를 분리시키고, 필터를 빙냉 트리스-HCl 버퍼(pH 7.4)로 씻었다. 패커드(Packard) 2200 CA 액체섬광계수기를 사용하여 필터상에 수거된 방사활성을 정량화하였다.
Ki값은 리간드(LIGAND) 프로그램을 사용하는 비선형 회귀분석으로 결정하였다.
2) D2결합 시험
세포 배양
안정하게 발현된 인간 도파민 D2A 수용체를 갖는 HEK-293 세포를 글루타믹스(Glutamix) I(상표) 함유 RPMI 1640 및 10% 우태아혈청 알부민 함유 HEPES 25 mM 중에서 배양시켰다. 모든 배지는 1몰 당 페니실린 100 유닛 및 1 mL당 스트렙토마이신 100 ㎍을 함유하였다. CO2(5%) 함유 수분 분위기 및 37℃에서 세포를 유지시켰다.
실온에서 3 내지 5분간 세포를 트립신 처리(트립신 0.05% 용액)하여 결합에 관한 연구를 위한 세포를 제조하였다. 이어서, 이 세포를 250 g에서 10분간 원심분리시키고, 4℃에서 30분간 용해 버퍼(트리스-HCl 5 mM, 글리세롤 10%, pH 7.4)로 처리하였다. 250g에서 10분간 원심분리시킨 후, 잔류물을 사용 전까지 -20℃에서 저장하였다.
수용체 결합 시험
125I-스피페론을 사용한 저친화성 상태의 도파민 D2수용체(81 TBq/mmol, DuPont de Nemours, Dreieich)
시험 혼합물(1 ml)은 배양 버퍼(50mM 트리스, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM MgCl2및 2mM CaCl2, HCl에 의해 pH 7.4로 조절) 및 0.1mM125I-스피페론(총결합) 또는 추가적인 1μM 할로페리돌(비특이성 결합) 또는 시험 물질 중의 세포 1 x 105개로 구성되었다.
시험 혼합물을 25℃에서 60분간 배양시킨 후, 스캐트론 세포 수거기(독일 프랑크푸르트 소재 Zinsser로부터 구입가능) 상에서 GF/B 유리섬유 필터(영국 Wharman 제품)를 통해 여과시키고, 필터를 빙냉 트리스-HCl 버퍼(pH 7.4, 50 mM)로 씻었다. 패커드 2200 CA 액체섬광계수기를 사용하여 필터상에 수거된 방사활성을 정량화하였다.
Ki값은 리간드 프로그램을 사용하는 비선형 회귀분석으로 결정하거나 또는 셍-프루소프식(Cheng and Prusoff formula)을 사용해 IC50값을 변환하여 결정하였다.
이 시험에서, 본 발명에 따른 화합물들은 D3수용체에 대해 매우 우수한 친화성(1μ몰 미만, 특히 100 nmol 미만)을 나타냈고 D3수용체에 선택적으로 결합하였다.
실시예 3, 4 및 7의 화합물에 대한 pKi(D3) 값{D3수용체에 대해 일정한 친화성의 음(-)의 로그} 및 D2수용체에 대한 선택성(Ki(D2)/Ki(D3))을 아래 표 3에 나타냈다.
실시예 pKi(D3) 선택성
3 8.02 78
4 7.96 67
7 8.37 81

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 트리아졸 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 산과의 염:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C6-알킬(OH, OC1-C6-알킬, 할로겐 또는 페닐로 치환될 수 있음), C3-C6-시클로알킬 또는 페닐이고,
    R2는 H, C1-C6-알킬(OH, OC1-C6-알킬, 할로겐 또는 페닐로 치환될 수 있음), C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, 할로겐, CN, COOR3, CONR3R4, NR3R4, SO2R3, SO2NR3R4이거나, 또는 페닐, 나프틸 및 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자(O, N 및 S로부터 서로 독립적으로 선택됨)를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 라디칼로부터 선택된 방향족 라디칼인데, 여기서, 상기 방향족 라디칼은 C1-C6-알킬(OH, OC1-C6-알킬, 할로겐 또는 페닐로 치환될 수 있음), C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, 할로겐, CN, COR3, NR3R4, NO2, SO2R3, SO2NR3R4및 페닐(C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, NR3R4, CN, CF3, CHF2또는 할로겐으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환될 수 있음)로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있으며,
    R3및 R4는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬(OH, OC1-C6-알킬, 할로겐 또는 페닐로 치환될 수 있음) 또는 페닐이고,
    A는 O, S, CONR3, COO, CO, C3-C6-시클로알킬 및 이중 또는 삼중결합으로부터 선택된 1종 이상의 기 Z를 포함하는 C4-C10-알킬렌 또는 C3-C10-알킬렌이고,
    B는 하기 화학식의 라디칼이고,
    이때, X는 CH2또는 CH2CH2이고,
    R6, R7및 R8은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬[OH, OC1-C6-알킬(아미노, 모노- 또는 디-C1-C4-알킬아미노에 치환될 수 있음), C1-C6-알킬티오, 할로겐 또는 페닐로 치환될 수 있음], OH, C1-C6-알콕시, OCF3, OSO2CF3, SH, C1-C6-알킬티오, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로겐, CN, NO2, CO2R3, SO2R3, SO2NR3R4(여기서 R3및 R4는 상기한 바와 같으며, 이들이 결합된 N 원자와 함께 1 또는 2개의 이종원자 N 및 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성할 수도 있음), CONR3R4, NHSO2R3, NR3R4, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 또는 비방향족 고리 및, 1 또는 2개의 이종원자(O, N 및 S로부터 서로 독립적으로 선택됨)를 갖는 5원 또는 6원 헤테로시클릭 방향족 또는 비방향족 고리로부터 선택되는데, 여기서, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리가 C1-C6-알킬, 페닐, 페녹시, 할로겐, C1-C6-알콕시, OH, NO2, CF3및 CHF2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질수 있고, 치환체 R6, R7및 R8중 2개는 이들이 결합된 페닐 고리의 탄소원자와 함께 상기 페닐 고리에 융합된 페닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리(융합된 고리 중의 CH 또는 CH2기 중 1 또는 2개가 질소원자, NH 또는 N-C1-C6-알킬기에 의해 대체될 수 있음)를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH2CH2인 화합물.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, A가 O, S, COO, CO, 이중 또는 삼중결합, 및 C3-C6-시클로알킬로부터 선택된 1종 이상의 기 Z를 포함하는 C4-C10-알킬렌 또는 C3-C10-알킬렌인 화합물.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 O, S, 이중결합 및 시클로헥실로부터 선택된 1종 이상의 기 Z를 포함하는 C4-C10-알킬렌 또는 C3-C10-알킬렌인 화합물.
  5. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 치환되지 않거나 C1-C6-알킬, OH, C1-C6-알콕시, 페닐, CN 및 할로겐으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 것인 화합물.
  6. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, C1-C6-알킬, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 피리딜 또는 피라지닐인 화합물.
  7. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬인 화합물.
  8. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7및 R8이 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, 할로겐, CN, NO2, SO2R3, SO2NR3R4및 CONR3R4로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이 H, C1-C6-알킬 또는 페닐이고,
    R2가 H, C1-C6-알킬, 페닐, 티에닐, 푸라닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴 또는 피라지닐이고,
    A가 이중결합을 포함할 수 있는 -SC3-C10-알킬렌이고,
    R6, R7및 R8이 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, SO2NR3R4, CN, NO2, CF3, CONR3R4, CHF2, OSO2CF3, OCF3및 NHSO2-C1-C6-알킬로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제1 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물을 포함하며, 적합하다면 생리학적으로 허용가능한 부형제 및(또는) 보조제(adjuvant)를 함께 포함하는 약제.
  11. 도파민 D3수용체 길항제 또는 작용제의 영향에 반응하는 질병 치료용 약제 제조를 위한 제1 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물의 용도.
KR1020017008780A 1999-01-12 2000-01-12 도파민-ｄ3-수용체 친화성을 갖는 트리아졸 화합물 KR100730667B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19900811.6 1999-01-12
DE19900811 1999-01-12

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077004587A Division KR100775720B1 (ko) 1999-01-12 2000-01-12 도파민-ｄ3-수용체 친화성을 갖는 트리아졸 화합물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010086471A true KR20010086471A (ko) 2001-09-12
KR100730667B1 KR100730667B1 (ko) 2007-06-21

Family

ID=7894006

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017008780A KR100730667B1 (ko) 1999-01-12 2000-01-12 도파민-ｄ3-수용체 친화성을 갖는 트리아졸 화합물
KR1020017008777A KR100687682B1 (ko) 1999-01-12 2000-01-12 도파민-ｄ3-수용체 친화성을 갖는 트리아졸 화합물
KR1020077004587A KR100775720B1 (ko) 1999-01-12 2000-01-12 도파민-ｄ3-수용체 친화성을 갖는 트리아졸 화합물

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017008777A KR100687682B1 (ko) 1999-01-12 2000-01-12 도파민-ｄ3-수용체 친화성을 갖는 트리아졸 화합물
KR1020077004587A KR100775720B1 (ko) 1999-01-12 2000-01-12 도파민-ｄ3-수용체 친화성을 갖는 트리아졸 화합물

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6583166B1 (ko)
EP (3) EP1140908B1 (ko)
JP (3) JP4933694B2 (ko)
KR (3) KR100730667B1 (ko)
CN (3) CN1149209C (ko)
AR (3) AR022230A1 (ko)
AT (3) ATE366729T1 (ko)
AU (3) AU773047B2 (ko)
BG (2) BG65086B1 (ko)
BR (2) BR0007504A (ko)
CA (3) CA2359942A1 (ko)
CO (3) CO5150224A1 (ko)
CZ (2) CZ303926B6 (ko)
DE (3) DE50014472D1 (ko)
ES (2) ES2334326T3 (ko)
HK (1) HK1045311B (ko)
HR (1) HRP20010590A2 (ko)
HU (2) HUP0200709A3 (ko)
ID (2) ID29552A (ko)
IL (3) IL144137A0 (ko)
NO (2) NO20013444L (ko)
NZ (2) NZ512830A (ko)
PL (2) PL200238B1 (ko)
SK (2) SK9852001A3 (ko)
TR (2) TR200102026T2 (ko)
TW (1) TWI274750B (ko)
WO (3) WO2000042038A1 (ko)
ZA (2) ZA200106584B (ko)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
PE20001088A1 (es) 1998-10-08 2000-12-02 Smithkline Beecham Plc Compuestos derivados de tetrahidrobenzazepina
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
AU2001256733A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
IL155873A0 (en) 2000-11-14 2003-12-23 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
JP2005518414A (ja) * 2001-12-21 2005-06-23 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ドーパミン受容体のモジュレーターとしての７−スルホニル−３−ベンゾアゼピン誘導体およびｃｎｓ障害の治療のためのその使用
US7314937B2 (en) * 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
MY133587A (en) 2002-05-29 2007-11-30 Glaxo Group Ltd Aromatic sulfones and their medical use
DE10304870A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
ES2308157T3 (es) * 2003-03-17 2008-12-01 Bayer Healthcare Ag Disgnosticos y tratamientos para enfermedades asociadas con el receptor de la dopamina d3 (drd3).
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US20080207685A1 (en) * 2003-11-20 2008-08-28 Eli Lilly And Company Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
KR20050054084A (ko) * 2003-12-03 2005-06-10 한국전자통신연구원 수신 환경에 기반한 위성 상태 데이터 분배 기능을 가지는위성관제 시스템 및 그 방법
SI1745040T1 (sl) 2004-02-23 2010-04-30 Venue Glaxo Group Ltd Derivati azabiciklo(3.1.0)heksana, uporabni kot modulatorji dopaminskih receptorjev d3
EP1737851A1 (en) * 2004-03-08 2007-01-03 Glaxo Group Limited Tetrahydrobenzazepine derivatives as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
WO2005090320A2 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth Triazole derivatives and method of using the same to treat hiv infections
GB0412314D0 (en) * 2004-06-02 2004-07-07 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
GB0413879D0 (en) 2004-06-21 2004-07-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0414795D0 (en) * 2004-07-01 2004-08-04 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2007001530A (es) * 2004-08-09 2007-04-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tratar trastornos que responde a la modulacion del receptor dopamina d3.
CA2577060A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
US8101754B2 (en) 2004-12-02 2012-01-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
GB0507602D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507680D0 (en) 2005-04-15 2005-05-25 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5068747B2 (ja) * 2005-06-14 2012-11-07 グラクソ グループ リミテッド ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
EP1928846B1 (en) 2005-08-18 2014-06-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2007022933A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Glaxo Group Limited Triazole derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
WO2007028145A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for reducing protein tyrosine phosphatase 1b activity in the central nervous system
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
JP5523839B2 (ja) 2007-02-08 2014-06-18 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 癌などの増殖障害の治療に有用なトリアゾール化合物
US8106083B2 (en) 2008-08-08 2012-01-31 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
EP2354136B1 (en) 2008-10-10 2016-02-24 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Novel dopamine d3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
US9227944B2 (en) 2008-10-10 2016-01-05 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
US9326955B2 (en) * 2008-10-31 2016-05-03 Loyola University Chicago Combination pharmaceuticals and methods thereof using proteinacious channels as treatments for medical conditions
ES2523766T3 (es) * 2009-12-22 2014-12-01 Cephalon, Inc Hexahidrocromeno[3,4-b]pirroles sustituidos con afinidad por la familia de los receptores de serotonina (5-HT)
JPWO2012124744A1 (ja) * 2011-03-14 2014-07-24 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物
WO2013178572A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolo compounds as pde10 inhibitors
RU2561063C1 (ru) * 2014-07-01 2015-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") Способ коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации
WO2016034673A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Tetrahydroisoquinoline derived prmt5-inhibitors
WO2016034671A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived prmt5-inhibitors
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
GB201604031D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604029D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604022D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604030D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604020D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP7343170B2 (ja) * 2017-05-12 2023-09-12 ボード オブ トラスティーズ オブ ザ サザン イリノイ ユニバーシティ オン ビハーフ オブ サザン イリノイ ユニバーシティ エドワーズビル ３，４，５－三置換－１，２，４－トリアゾールおよび３，４，５－三置換－３－チオ－１，２，４－トリアゾール、ならびにそれらの使用
US10941153B2 (en) * 2018-05-31 2021-03-09 Regents Of The University Of Minnesota Substituted phenethylamine derivatives
GB202117129D0 (en) * 2021-11-26 2022-01-12 Epidarex Exeed Ltd Compounds

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4408049A (en) 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
FR2601952B1 (fr) * 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
AU644500B2 (en) * 1990-12-20 1993-12-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
ES2103374T3 (es) 1991-05-20 1997-09-16 Upjohn Co Derivados de carboxamido-(1,2n)-carbociclo-2-aminotetralina.
WO1994025013A1 (en) 1993-04-27 1994-11-10 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
JP2667294B2 (ja) 1991-11-05 1997-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗剤
FR2687146B1 (fr) 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4338396A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2722194B1 (fr) 1994-07-06 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent
DE4425144A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
EP0793653A1 (en) * 1994-11-23 1997-09-10 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US6008219A (en) 1995-03-27 1999-12-28 Smithkline Beech P.L.C. Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents
WO1996031512A1 (en) * 1995-04-06 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Benzopyranopyrrole compounds, their preparation and use
GB9518572D0 (en) 1995-09-12 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
JPH11515030A (ja) * 1995-11-10 1999-12-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ シス−ベンズ［ｅ］インドール化合物のエナンチオマー、これらの製造、及びドーパミン−Ｄ３受容体選択的医薬としての利用
FR2742149B1 (fr) * 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
US5688950A (en) 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
PL329803A1 (en) * 1996-05-11 1999-04-12 Smithkline Beecham Plc Derivatives of tetrahydroisoquinoline as modulators od dopamine d receptors
CN1159292C (zh) * 1996-05-31 2004-07-28 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作选择性多巴胺d3配体的芳基取代的环胺类化合物
GB9612153D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO1998006699A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use
JPH10195056A (ja) * 1996-11-12 1998-07-28 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ベンゼン誘導体、その製造法および剤
TR199901883T2 (xx) 1996-12-06 1999-12-21 Abbott Laboratories Benzopiranopirol ve benzopiranopiridin alfa-1 adrenerjik bile�ikleri.
FR2760014B1 (fr) 1997-02-27 1999-04-09 Adir Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9708694D0 (en) 1997-04-30 1997-06-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
TR199902724T2 (xx) * 1997-05-03 2000-04-21 Smithkline Beecham P.L.C. Dopamine D3 resept�rleri mod�lat�rleri olarak tetrahidroisokuinolin t�revleri.
GB9709303D0 (en) 1997-05-09 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9710366D0 (en) * 1997-05-20 1997-07-16 Biocompatibles Ltd Stent deployment device
FR2764890B1 (fr) * 1997-06-24 1999-08-27 Adir Nouveaux derives chromeniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19728996A1 (de) * 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN1149209C (zh) 2004-05-12
WO2000042038A1 (de) 2000-07-20
JP4933694B2 (ja) 2012-05-16
ES2288839T3 (es) 2008-02-01
NO20013443L (no) 2001-07-12
NO20013443D0 (no) 2001-07-11
WO2000042037A1 (de) 2000-07-20
HUP0200522A2 (en) 2002-06-29
CA2359948C (en) 2010-09-21
SK9852001A3 (en) 2002-04-04
JP2002534520A (ja) 2002-10-15
BG65105B1 (bg) 2007-02-28
NZ512864A (en) 2003-04-29
IL144136A (en) 2006-12-10
KR20070032830A (ko) 2007-03-22
TR200102026T2 (tr) 2001-12-21
DE50015802D1 (de) 2010-01-07
NO20013444D0 (no) 2001-07-11
EP1140907B1 (de) 2007-07-11
EP1140908B1 (de) 2009-03-04
CN1345318A (zh) 2002-04-17
SK9862001A3 (en) 2002-04-04
ID29930A (id) 2001-10-25
EP1140907A1 (de) 2001-10-10
CN1345319A (zh) 2002-04-17
AR022228A1 (es) 2002-09-04
CZ20012550A3 (cs) 2002-02-13
BG65086B1 (bg) 2007-02-28
EP1144405A1 (de) 2001-10-17
ZA200106584B (en) 2002-08-12
NZ512830A (en) 2003-08-29
JP2002534519A (ja) 2002-10-15
HRP20010590A2 (en) 2003-08-31
CN1267430C (zh) 2006-08-02
TR200102025T2 (tr) 2002-05-21
EP1140908A1 (de) 2001-10-10
CN1347414A (zh) 2002-05-01
KR100775720B1 (ko) 2007-11-09
CO5150227A1 (es) 2002-04-29
AU2289700A (en) 2000-08-01
BR0007504A (pt) 2001-10-02
CZ20012551A3 (cs) 2002-03-13
ID29552A (id) 2001-09-06
CA2359952A1 (en) 2000-07-20
HUP0200709A2 (hu) 2002-07-29
HUP0200522A3 (en) 2003-05-28
DE50014472D1 (de) 2007-08-23
US6579892B1 (en) 2003-06-17
AU772948B2 (en) 2004-05-13
AU2436700A (en) 2000-08-01
AU2541200A (en) 2000-08-01
ATE366729T1 (de) 2007-08-15
KR100687682B1 (ko) 2007-02-28
PL200238B1 (pl) 2008-12-31
ATE424398T1 (de) 2009-03-15
ZA200106585B (en) 2002-08-12
WO2000042036A1 (de) 2000-07-20
PL350246A1 (en) 2002-12-02
AU773047B2 (en) 2004-05-13
AR022230A1 (es) 2002-09-04
HK1045311B (zh) 2007-03-30
BR0007500A (pt) 2001-10-23
IL144136A0 (en) 2002-05-23
US6583166B1 (en) 2003-06-24
CO5150182A1 (es) 2002-04-29
NO20013444L (no) 2001-07-11
AR022229A1 (es) 2002-09-04
KR100730667B1 (ko) 2007-06-21
JP2002534521A (ja) 2002-10-15
DE50015576D1 (de) 2009-04-16
HUP0200709A3 (en) 2004-07-28
JP4615125B2 (ja) 2011-01-19
KR20010086470A (ko) 2001-09-12
ATE449768T1 (de) 2009-12-15
PL201889B1 (pl) 2009-05-29
ES2334326T3 (es) 2010-03-09
TWI274750B (en) 2007-03-01
EP1144405B1 (de) 2009-11-25
CA2359948A1 (en) 2000-07-20
BG105784A (en) 2002-02-28
CA2359942A1 (en) 2000-07-20
PL349841A1 (en) 2002-09-23
IL144137A0 (en) 2002-05-23
US6602867B1 (en) 2003-08-05
BG105783A (en) 2002-03-29
CO5150224A1 (es) 2002-04-29
CZ303926B6 (cs) 2013-06-26
HK1045311A1 (en) 2002-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100730667B1 (ko) 도파민-ｄ3-수용체 친화성을 갖는 트리아졸 화합물
KR100441073B1 (ko) 치환된아자-및디아자시클로헵탄및시클로옥탄화합물및그의용도
US6342604B1 (en) Substitute pyrimidine compounds and the use thereof
DE60132235T2 (de) Tetrahydrobenzazepin-derivate zur verwendung als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel)
KR100379196B1 (ko) 트리아졸화합물및도파민-d₃리간드로서의그의용도
WO1997042956A1 (en) Didhydropyrimidines and uses thereof
JP2004504303A (ja) 選択的メラニン凝集ホルモン−１（ｍｃｈ１）受容体アンタゴニストおよびその使用
WO1996014846A1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
ZA200205181B (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof.
CA2156410A1 (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
US5830901A (en) Tetrahydropyridinylmethyl derivatives of pyrrolo 2,3-B!pyridine
WO1998046574A1 (en) Pyridazine and phthalazine derivatives, process of their preparation and their use as anticonvulsants
WO2008022747A1 (en) Tricyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CA2168740A1 (en) Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists
US6274585B1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
AU769186C (en) Imidazolones and their use in treating benign prostatic hyperplasia and other disorders
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
MXPA01006840A (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity
US6680323B2 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof
EP1139972A1 (en) Dihydropyrimidines and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120530

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee