JP2002534521A - ドーパミン−３−レセプター親和性を有するトリアゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＡおよびＢは、上記のものを表す］のトリアゾール化合物に関する。本発明の化合物は、ドーパミン−Ｄ_３−レセプターに対して強い親和性を有し、従ってドーパミン−Ｄ_３−リガンドの影響に反応する疾患の治療に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、トリアゾール化合物および該化合物の使用に関する。前記化合物は
貴重な治療的特性を有しており、かつドーパミン−Ｄ_３−レセプター−リガンド
による影響に対して反応する病気の治療のために使用することができる。

【０００２】 ここで問題となっている、生理活性を有する化合物はすでに公知である。例え
ばＷＯ９４／２５０１３；９６／０２５２０；９７／４３２６２；９７／４７６
０２；９８／０６６９９；９８／４９１４５；９８／５０３６３；９８／５０３
６４および９８／５１６７１は、ドーパミンレセプターに作用する化合物を記載
している。ドーパミン−Ｄ_３−レセプター−リガンドとしての活性を有する別の
化合物は、ＤＥ４４２５１４４Ａ、ＷＯ９６／３０３３３およびＷＯ９７／２５
３２４、ＷＯ９７／４００１５、ＷＯ９７／４７６０２、ＷＯ９７／１７３２６
、ＥＰ８８７３５０、ＥＰ７７９２８４ＡおよびBioorg. & Med. Chem. Letters
9 (1999), 2059-2064 から公知である。抗アレルギー活性または抗精神病活性
を有するトリアゾール化合物は、ＵＳ−Ａ４，３３８，４５３号、同４，４０８
，０４９号および同４，５７７，０２０号から公知である。ＷＯ９３／０８７９
９およびＷＯ９４／２５０１３号は、ここで問題となっている種類の化合物を記
載しており、これはエンドセリンレセプターアンタゴニストである。Pharmazie 46 (1991), 109-112には、別のトリアゾール化合物が記載されており、該化合物
は、血小板の凝集を阻止し、かつ血圧降下作用がある。生理活性を有する別のト
リアゾール化合物は、ＥＰ６９１３４２、ＥＰ５５６１１９、ＷＯ９７／１０２
１０、ＷＯ９８／２４７９１、ＷＯ９６／３１５１２およびＷＯ９２／２０６５
５から公知である。

【０００３】 ニューロンは、その情報を特にＧ−タンパク質−カップリングしたレセプター
を介して受け取る。これらのレセプターによってその作用を発揮する数多くの物
質が存在する。そのうちの１つがドーパミンである。

【０００４】 ニューロン伝達物質としてのドーパミンの存在およびその生理学的な機能に関
する確かな認識が存在する。ドーパミン作動性の伝達物質系における障害は、精
神分裂病、鬱病およびパーキンソン病のような疾患をもたらす。前記疾患の治療
は、ドーパミンレセプターと相互作用する薬剤を用いて行われる。

【０００５】 １９９０年まではドーパミンレセプターの２つのサブタイプ、つまりＤ_１−レ
セプターおよびＤ_２−レセプターが薬理学的に明確に定義されていた。

【０００６】 最近では第３のサブタイプ、つまりＤ_３−レセプターが判明したが、これは抗
精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果を仲介するようである（J.
C. Schwarz et al., The Dopamine D_３ Receptor as a Target for Antipsychot
ics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New Yo
rk 1992, p. 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, p. 495-
514）。

【０００７】 Ｄ_３−レセプターは、主に大脳辺縁系において発現するので、選択的なＤ_３−
リガンドはおそら公知の向精神薬の特性を有しているが、しかしドーパミン−Ｄ _２ −レセプター−媒介された神経性副作用を有していないと考えられている。（
P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D_３ Dopamine Recept
or, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224(1992); P. Sokoloff et al., Mol
ecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as
a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146(1990)）。

【０００８】 ところで意外なことに、特定のトリアゾール化合物は、ドーパミン−Ｄ_３−レ
セプターに対する高い親和性およびＤ_２−レセプターに対するわずかな親和性を
有していることが判明した。従ってこれは選択的なＤ_３−リガンドである。

【０００９】 従って、本発明の対象は、一般式Ｉ

【００１０】

【化３】

【００１１】 ［式中、 Ｒ^１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ_３〜Ｃ_６−シク
ロアルキルまたはフェニルを表し； Ｒ^２はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
コキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−ア
ルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ
Ｒ^３Ｒ^４、ＮＲ^３Ｒ^４、ＳＯ_２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４または、フェニル、ナフ
チルおよび１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式
基から選択される芳香族基を表し、前記のヘテロ原子は相互に無関係にＯ、Ｎお
よびＳから選択され、この場合前記の芳香族基は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記
アルキルはＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換
されていてもよく）、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２ 〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ^３ 、ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＯ_２、ＳＯ_２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４およびフェニル（前記基
は、相互に無関係にＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、ＮＲ^３Ｒ ^４ 、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはハロゲンから選択される１または２個の基に
より置換されていてもよい）から相互に無関係に選択される１または２個の置換
基を有していてもよく； Ｒ^３およびＲ^４は相互に無関係にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アルキルはＯ
Ｈ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていても
よい）またはフェニルを表し； ＡはＣ_４〜Ｃ_１０−アルキレンまたはＯ、Ｓ、ＣＯＮＲ^３、ＣＯＯ、ＣＯ、Ｃ_３ 〜Ｃ_６−シクロアルキルおよび１個の二重結合または三重結合から選択される少
なくとも１個の基Ｚを有するＣ_３〜Ｃ_１０−アルキレンを表し； Ｂは次の式

【００１２】

【化４】

【００１３】 （式中、ＸはＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２を表し； Ｒ^５はH、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ_３〜Ｃ_６−シク
ロアルキル、ハロゲン置換（１または２個のハロゲン原子）されていてもよいＣ _２ 〜Ｃ_６−アルケニル、またはＣ_２〜Ｃ_６−アルキニルを表し； Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、相互に無関係にＣ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アル
キルは、ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、ハロゲン
またはフェニルにより置換されていてもよい）、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ
、ＳＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−ア
ルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＯ_２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＣＯＮＲ ^３ Ｒ^４、ＮＨＳＯ_２Ｒ^３およびＮＲ^３Ｒ^４から選択される）の基を表す］ のトリアゾール化合物並びにその生理学的に認容性の酸との塩である。

【００１４】 本発明による化合物は、選択的なドーパミン−Ｄ_３−レセプター−リガンドで
あり、該化合物は大脳辺縁系において領域選択的に作用し、かつＤ_２−レセプタ
ーに対するそのわずかな親和性に基づいて、古典的な神経弛緩薬であるＤ_２−レ
セプターアンタゴニストよりも副作用が少ない。従って該化合物は、ドーパミン
−Ｄ_３−リガンドに対して反応する疾患の治療のために効果的であり、この場合
、ドーパミン−Ｄ_３−レセプターに影響を与えること（変調）は、病気像の改善
または疾患の完治につながる。このような疾患は例えば、心臓循環系ならびに腎
臓の病気、中枢神経系の病気、特に精神分裂病、感情障害、神経症性負荷−およ
びソマトホルム(somatoforme)の障害、精神病、パーキンソン病、注意欠陥障害
、子供の多動症、てんかん、健亡性障害および認知障害、例えば学習障害および
記憶障害（認識機能欠陥(impaired cognitive function)）、不安状態、痴呆、
人格障害、睡眠障害（例えば不穏脚症候群）、性生活の障害（男性のインポテン
ス）、摂食障害および中毒症である。さらに卒中発作の治療が考えられる。

【００１５】 中毒症には、精神作用薬、例えば薬剤または薬物の乱用が原因の精神障害およ
び行動障害ならびのその他の中毒症、例えば賭博癖（他に分類されない衝動の制
御障害）が属する。中毒を生み出す物質は例えば、次のものである：オピオイド
（例えばモルヒネ、ヘロイン、コカイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；
ＧＡＢＡ−クロライド−チャネル−錯体を統合する物質、鎮静剤、催眠剤または
精神安定剤、例えばベンゾジアゼピン；ＬＳＤ；カンナビノイド；精神運動興奮
薬、例えば３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシ
ー）；アンフェタミンおよびアンフェタミン類似の物質、例えばメチルフェニデ
ートまたはカフェインを含むその他の興奮薬。中毒を生み出す物質として特にオ
ピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン類似の物質、ニコチ
ンまたはアルコールが考えられる。

【００１６】 有利には本発明による化合物を感情障害、神経症性の負荷−およびソマトホル
ム障害および精神病、例えば精神分裂病の治療のために使用する。

【００１７】 本発明による範囲では以下の表現は、引き続き記載するものを表す： アルキルは（アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノなどの基の中でも）
、１〜６個の炭素原子、および特に１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基を表す。アルキル基は相互に無関係にＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−
アルキル、ハロゲンまたはフェニルから選択されている１個以上の置換基を有し
ていてもよい。ハロゲン置換基の場合、アルキル基は特に１、２、３または４個
のハロゲン原子を有していてもよく、これらは１個以上の炭素原子のところに存
在していてもよく、有利にはα−位またはω−位にある。ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｃ
Ｆ_２ＣｌまたはＣＨ_２Ｆは特に有利である。

【００１８】 アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソ−ブチル、ｔ−ブチルなどである。

【００１９】 シクロアルキルは特にＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。

【００２０】 アルキレンは、直鎖状または分枝鎖状の基を表す。Ａが基Ｚを有していない場
合、Ａは、４〜１０個の炭素原子、有利には４〜８個の炭素原子を含む。この場
合、トリアゾール環と基Ｂとの間の鎖は、少なくとも４個の炭素原子を有する。
Ａが少なくとも前記の基Ｚの１個を有する場合、Ａは、３〜１０個の炭素原子、
有利には３〜８個の炭素原子を含む。

【００２１】 アルキレン基が基Ｚの少なくとも１個を有する場合、これらはアルキレン鎖中
で任意の位置に、あるいは基Ａの（トリアゾール基から見て）１位または２位に
配置されていてもよい。基ＣＯＮＲ^２およびＣＯＯは有利には、それぞれのカル
ボニル基がトリアゾール環の方を向いているように配置されている。式中で、Ａ
が−Ｚ−Ｃ_３〜Ｃ_６−アルキレン、特に、

【００２２】

【化５】

【００２３】 を表すか、あるいは直鎖状の−Ｚ−Ｃ_７〜Ｃ_１０−アルキレン基を表し、その際
Ｚがトリアゾール環に結合している式Ｉの化合物は、特に有利である。Ｚは、有
利にはＣＨ_２、Ｏ、および特にＳを表す。さらに有利にはＡは、

【００２４】

【化６】

【００２５】 を表す。

【００２６】 ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、有利にはＦまたはＣｌを表す。

【００２７】 Ｒ^１は、有利にはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキ
ルを表す。

【００２８】 Ｒ^２が芳香族基を表す場合、これは有利には以下の基である：

【００２９】

【化７】

【００３０】 ［上記式中で、 Ｒ^９〜Ｒ^１１は、Ｈまたは上記の芳香族基の置換基を表し、 Ｒ^１２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルまたはフェニルを表し、かつ Ｔは、ＮまたはＣＨを表す。］ フェニル基が置換されている場合、置換基は有利にはｍ−位またはｐ−位にあ
る。

【００３１】 特に有利には芳香族基は式：

【００３２】

【化８】

【００３３】 ［上記式中、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１２は、上記のものを表す］の基である。前
記のフェニル基、ピリジン基、チアゾリル基およびピロール基は特に有利である
。

【００３４】 基Ｒ^９〜Ｒ^１１は、有利にはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＯＲ^３、ＣＮ、場合
によりＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシもしくはハロゲンにより
置換されているフェニル、ＣＦ_３およびハロゲンを表し、かつ特にＨ、Ｃ_１〜Ｃ _６ −アルキル、ＯＲ^３およびハロゲンを表す。その際、Ｒ^３は上記のものを表す
。

【００３５】 特に有利にはＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＮＲ^３Ｒ^４（Ｒ^３およびＲ ^４ は、相互に無関係にＨまたはＣ_１〜Ｃ_６−アルキルを表す）、フェニルまたは
５員の芳香族複素環式基を表し、該複素環式基は、Ｎ、ＳおよびＯから無関係に
選択される１個または２個のヘテロ原子を有する。有利にはヘテロ環式基はピロ
ール基またはピリジン基である。

【００３６】 基Ｂ中のＸは、ＣＨ_２ＣＨ_２が有利である。

【００３７】 有利には基Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の少なくとも１個はＨを表す。

【００３８】 基Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、有利におよび相互に無関係にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−ア
ルキル、ハロゲン置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコ
キシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ハロゲン、ＮＯ_２、
ＣＮ、ＳＯ_２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４およびＣＯＮＲ^３Ｒ^４から選択されている
。特に有利には縮合したフェニル基が１個または２個の置換基を有する。つまり
基Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の１個または２個は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ハロゲン
、ＣＮ、ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＯ_２またはＣＦ_３を表す。

【００３９】 式中で、 Ｒ^１が、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルまたはフェニルを表し、 Ｒ^２が、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル
、ピロリル、チアゾリルまたはピラジニルを表し、 Ａが、場合により二重結合またはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルを有していてもよ
い−ＳＣ_３〜Ｃ_１０−アルキレンを表し、 Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ
、ハロゲン、ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＣＮ、ＮＯ_２またはＣＦ_３から選択される式Ｉ
の化合物は特に有利である。

【００４０】 本発明は、式Ｉの化合物と生理学的に認容性の酸との酸付加塩をも包含する。
生理学的に認容性の有機酸および無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸また
は安息香酸が挙げられる。他の利用可能な酸は、Fortschritte der Arzneimitte
lforschung、第１０巻、第２２４頁以降、Birkhaeuser Verlag, BaselおよびStu
ttgart, 1966に記載されている。

【００４１】 式Ｉの化合物は１つ以上の不斉中心を有することができる。従ってラセミ体だ
けでなく、該当するエナンチオマーおよびジアステレオマーも本発明に属する。
同様にそれぞれの互変異性形も本発明に属する。

【００４２】 式Ｉの化合物の製造方法は、 ａ） 一般式（ＩＩ）

【００４３】

【化９】

【００４４】 ［式中、Ｙ^１は通常の脱離基、例えばＨａｌ、アルキルスルホニルオキシ、アリ
ールスルホニルオキシなどを表す］の化合物を、一般式（ＩＩＩ） ＨＢ （ＩＩＩ） の化合物と反応させるか；または ｂ） 一般式（ＩＶ）

【００４５】

【化１０】

【００４６】 ［式中、Ｚ^１はＯまたはＳを表し、Ａ^１はＣ_１〜Ｃ_１０−アルキレンまたは結合
を表す］の化合物を、一般式（Ｖ） Ｙ^１−Ａ^２−Ｂ （Ｖ） ［式中、Ｙ^１は上記した意味を表し、Ａ^２はＣ_２〜Ｃ_１０−アルキレンを表し、
その際、Ａ^１とＡ^２とは一緒になって３〜１０個のＣ原子を有しかつＡ^１および
／またはＡ^２は場合により少なくとも１つの基Ｚを有する］の化合物と反応させ
るか；または ｃ） 一般式（ＶＩ）

【００４７】

【化１１】

【００４８】 ［式中、Ｙ^１およびＡ^１は上記した意味を表す］の化合物を一般式（ＶＩＩ） Ｈ−Ｚ^１−Ａ−Ｂ （ＶＩＩ） ［式中、Ｚ^１は上記した意味を表す］の化合物と反応させるか；または ｄ） 一般式（ＶＩＩＩ）

【００４９】

【化１２】

【００５０】 の化合物を、文献公知の試薬、例えば１，３−プロパンジチオール、ＫＣＮ／水
、ＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）またはＫＣＮ／モルホリンと、例え
ば、 Albright Tetrahedron, 1983, 39, 3207または D. Seebach Synthesis 1969, 17および1979, 19または H. Stetter Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639または van Niel et al. Tetrahedron 1989, 45, 7643または Martin et al. Synthesis 1979, 633 に記載されたように極性転換して生成物（ＶＩＩＩａ）（例えば１，３−プロパ
ンジチオールを用いた場合）

【００５１】

【化１３】

【００５２】 にし、引き続き一般式（ＩＸ） Ｙ^１−Ａ^３−Ｂ （ＩＸ） ［式中、Ｙ^１は上記の意味を有し、Ａ^３は基Ｚを含有することができるＣ_３〜Ｃ _９ −アルキレンを表す］の化合物で鎖長延長し、その際、脱保護または還元の後
に式（Ｉａ）

【００５３】

【化１４】

【００５４】 ［式中、Ｚ^２はＣＯまたはメチレン基を表し、Ｚ^２とＡ^２とは一緒になって４〜
１０個のＣ原子を有する］の化合物が得られるか；または ｅ） 一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を一般式（Ｘ） Ｙ^２−Ａ−Ｂ （Ｘ） ［式中、Ｙ^２はホスホランまたはホスホン酸エステルを表す］の化合物と、例え
ばHouben Weyl "Handbuch der Organischen Chemie",第４版, Thime Verlag Stu
ttgart, V/1b巻, ３８３頁以降またはV/1c巻, ５７５頁以降に記載されたような
通常の方法と同様に反応させるか；または ｆ） 一般式（ＸＩ）

【００５５】

【化１５】

【００５６】 ［式中、ＱはＨまたはＯＨを表す］の化合物を式ＩＩＩの化合物と還元条件下で
、例えば J. Org. Chem. 1986, 50, 1927;またはＷＯ９２／２０６５５に記載さ
れたような文献公知の方法と同様に反応させることよりなるか、または ｇ）式（Ｉｂ）の化合物

【００５７】

【化１６】

【００５８】 ［式中、Ｂ^１は式（ＸＩＩ）

【００５９】

【化１７】

【００６０】 の基を表す］ を製造するために、一般式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）

【００６１】

【化１８】

【００６２】 の化合物を、一般式（ＸＶ）

【００６３】

【化１９】

【００６４】 の化合物と還元条件下に反応させる。

【００６５】 式Ｉの化合物［式中、Ａは、基ＣＯＯまたはＣＯＮＲ^３を表す]を製造する方
法は、式（ＸＶＩ）

【００６６】

【化２０】

【００６７】 [式中、Y^３はＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_４−アルキル、Ｃｌを表すか、またはＣＯと一緒
に活性化されたカルボキシル基を表し、かつＡ^４は、Ｃ_０〜Ｃ_９−アルキレンを
表す］ の化合物を、式（ＸＶＩＩ）の化合物 Ｂ−Ａ−Ｚ^３ （ＸＶＩＩ） ［式中、Ｚ^３はＯＨまたはＮＨＲ^３を表す］ の化合物と反応させることから成る。

【００６８】 タイプ（ＸＶ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を一般式（ＸＶＩＩＩ）

【００６９】

【化２１】

【００７０】 の化合物でアルキル化して、式（ＸＩＸ）

【００７１】

【化２２】

【００７２】 の化合物にし、引き続きヒドラジン分解によりタイプ（ＸＸ）

【００７３】

【化２３】

【００７４】 の化合物にし、引き続き基Ｒ^５を、相応するアルデヒドを用いるかまたは塩基の
存在でアルキル化により、還元的アミノ化（例えば、J. Org. Chem. 1986, 50,
1927に記載されているように）により導入することにより合成することができる
。

【００７５】 一般式ＸＸの化合物は式ＩＩの化合物をアジ化物、例えばアジ化ナトリウムと
反応させ、引き続き、例えば H. Staudinger, Helv. Chim. Acta 1919, 2, 635または R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815 に記載されているように還元することによっても得ることができる。

【００７６】 一般式ＸＩＩＩおよびＸＩＶの化合物は、例えば A. Van Vliet et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 4233 M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035; U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36, 4221または WO 93/08799 もしくは WO 95/04713 に記載されているように文献公知または公知の方法により製造することができる
。

【００７７】 式（ＩＶ）のタイプの化合物は公知であるかまたは、例えば A. R. Katritzky
, C.W. Ress (ed.) “Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, Pergamon Pre
ss,または“The Chemistry of Heterocyclic Compounds” J. Wiley & Sons Inc
. NYおよびこれら文献に引用された文献または S. Kubota et al. Chem. Pharm.
Bull. 1975, 23, 955または Vosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser.
Khim. 1975, 23, 955に記載されたような公知の方法により製造することができ
る。

【００７８】 上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ａ、ＢおよびＸは、式Ｉに
関して記載された意味を有する。

【００７９】 本発明による化合物および出発材料および中間体の製造は、冒頭に記載した特
許公報に記載された方法と同様に行うこともできる。

【００８０】 上記した反応は、一般に溶剤中で室温から使用した溶剤の沸点の間の温度で行
う。使用可能な溶剤は、例えばエステル、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ケト
ン、例えばアセトンまたはメチルエチルケトン、またはアルコール、例えばエタ
ノールまたはブタノールである。

【００８１】 所望の場合に酸結合剤の存在で作業する。適当な酸結合剤は無機塩基、例えば
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウ
ム、ナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、水素化ナトリウムまたは有
機金属化合物、例えばブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウム化合物
、または有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンである。後者の有機
塩基は同時に溶剤として利用することもできる。

【００８２】 方法（ｆ）および（ｇ）は還元条件下で、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシの使用下で、場
合により酸性媒体中でまたはルイス酸、例えば塩化亜鉛の存在でまたは接触水素
化を用いて行う。

【００８３】 粗生成物の単離は、通常のように、例えば濾過、溶剤の留去または反応混合物
からの抽出等により行う。得られた化合物の精製は、通常のように、溶剤からの
再結晶、クロマトグラフィーまたは酸付加化合物への変換により行うことができ
る。

【００８４】 酸付加塩は通常のように遊離塩基を相応する酸と、場合により有機溶剤、例え
ば低級アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはプロパノール、エーテ
ル、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル、ケトン、例えばアセトンまたはメチル
エチルケトンまたはエステル、酢酸エチルエステル中での溶液の形で、混合する
ことにより製造される。

【００８５】 上記の疾患の治療のために、本発明による化合物は、通常のように経口または
腸管外（皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内）で投与される。この投与は鼻−咽頭−
腔を通して蒸気またはスプレーを用いて行うこともできる。

【００８６】 この用量は患者の年齢、状態および体重並びに投与形態に依存する。一般に１
日の作用物質用量は経口投与の場合、患者１人あたり１日につき約１０〜１００
０ｍｇ、腸管外投与の場合、患者１人あたり１日につき約１〜５００ｍｇである
。

【００８７】 本発明は、本発明による化合物を含有する医薬品にも関する。この医薬品は通
常の製剤学的投与形状の形で、固体または液体の形で、例えば錠剤、皮膜錠剤、
カプセル剤、粉末、顆粒、糖衣錠剤、坐剤、溶液またはスプレーとして存在する
。この場合、作用物質は通常の製剤学的助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存
剤、錠剤崩壊剤、流動性調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延
剤、酸化防止剤および／または噴射ガスと共に加工することができる（H. Sucke
r et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978参
照）。こうして得られた投与形状物は作用物質を通常１〜９９質量％の量で含有
する。

【００８８】 本発明を次の実施例により詳説するが、本発明はこの実施例に限定されるもの
ではない。

【００８９】 実施例 例１ ３−［３−（Ｎ−（インダン−２−イル）プロピルアミノ）プロピルメルカプ
ト］−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾールフマレー
ト １Ａ 出発化合物の製造 １Ａ１ ２−Ｎ−プロピルアミノインダン シアノ水素化ホウ素ナトリウム１８．８ｇ（３００mmol）をメタノール５５０
ｍｌ中の２−アミノインダン２０ｇ（１５０mmol）、二塩化亜鉛４０．９ｇ（３
００mmol）およびプロピンアルデヒド１０．４ｇ（１８０mmol）から成る混合物
に添加し、かつ全体を沸騰するまで３．５時間加熱した。後処理のために、１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液４６０ｍｌを該混合物に添加し、この新たな混合物を酢酸
エチルで数回抽出した。１つにまとめた有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
浄、かつ乾燥し、該溶剤を減圧下で除去した。粗生成物のクロマトグラフ精製（
シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９／１）により、うす茶色の油状物７
．８ｇが得られた。

【００９０】

【化２４】

【００９１】 １Ａ２ ２−（Ｎ−（３−クロロプロピル）プロピルアミノ）インダン ２−Ｎ−プロピルアミノインダン７．６ｇ（４４mol）を１−ブロモ−３−ク
ロロプロパン１７．１ｇ（１０９mmol）、炭酸カリウム９．０ｇ（１３８mmol）
およびヨウ化ナトリウム３．３ｇ（１５０mmol）と一緒に、アセトニトリル１０
０ｍｌ中で沸騰するまで、還流下に４時間加熱した。次に該混合物をセライトを
介して吸引濾過し、この後に溶剤を減圧下に濃縮し、次に粗生成物を引き続く反
応に使用した。

【００９２】 １Ｂ 最終生成物の製造 ３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾ
ール６．１ｇ（２６mmol）（Kubota et al., Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955
の方法により製造）および１Ａ２中で得られる粗生成物９．６ｇ（３８mmol）を
水酸化リチウム２．８ｇ（１９mmol）と一緒に、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド
）１００ｍｌ中で撹拌下に２．５時間８０℃に加熱した。引き続き溶剤を真空で
吸引濾過し、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液５００ｍｌと混合し、かつ
メチルｔ−ブチルエーテルおよび酢酸エチルで数回抽出した。乾燥および濃縮し
た後に、カラムクロマトグラフィーにより精製された油状物９．５ｇが残った（
０〜３％メタノール含有塩化メチレン）。

【００９３】 Ｃ_２４Ｈ_３０ＯＮ_４Ｓ （４０６） ＭＳ（m／ｚ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］
^＋ イソプロパノール／メチルｔ−ブチルエーテル中で沈殿させた後のフマレート
として物質０．７１が単離された。

【００９４】

【化２５】

【００９５】 例２： ３−［３−（Ｎ−（６−メトキシインダン−１−イル）プロピルアミノ）プロ
ピルメルカプト］−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾ
ール １Ａ１に記載されているように、メタノール中の二塩化亜鉛およびシアノ水素
化ホウ素ナトリウムの存在で、ｎ−プロピルアミンを用いて６−メトキシインダ
ノン−１の還元的アミノ化により６−メトキシ−１−プロピルアミノインダンが
得られた。１Ａ２に記載されているように、クロロプロピル化合物に変換された
後に、１Ｂと同様にこれを３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２
，４（４Ｈ）−トリアゾールと反応させて例２の化合物が得られた。

【００９６】

【化２６】

【００９７】 例３ ３−［３−（６−メチルメルカプトメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フチ−２−イルアミノ）プロピルメルカプト］−４−メチル−５−フェニル−１
，２，４（４Ｈ）−トリアゾール ３Ａ 出発化合物製造 ３−（３−アミノプロピルメルカプト）４−メチル−５−フェニル−１，２，４
（４Ｈ）−トリアゾールの ３−メルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾ
ール（１１．８ｇ、５０mmol）をＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド１３
．８ｇ（５０mmol）および水酸化リチウム１．２ｇ（５０mmol）と一緒にＤＭＦ
１５０ｍｌ中で３．５時間１００℃に加熱した。混合物を冷却した後に、水１
ｌと混合し、塩化メチレンで数回抽出し、次に有機相を乾燥しかつ濃縮した。３
−［４−メチル−５−フェニル−３−フタルイミドプロピルメルカプト］−１，
２，４（４Ｈ）−トリアゾール１４．５ｇ（理論値の７５％）が得られた。上記
の化合物１４．５ｇ（３８mmol）をヒドラジン水和物とエタノール中で反応させ
、かつ３−（３−アミノプロピルメルカプト−４−メチル−５−フェニル−１，
２，４（４Ｈ）−トリアゾール９．７ｇ（３９mmol）が単離された。

【００９８】

【化２７】

【００９９】 ３Ｂ 最終生成物の製造 ３Ａに記載された化合物１．０ｇ（４mmol）をメタノール１５ｍｌ中に装入し
、メタノール１０ｍｌ中に溶解した６−メチル−メルカプト−メチル−テトラロ
ン−２（EP 96/01238により製造）（１．０ｇ、４．７mmol）を添加し、かつシ
アノ水素化ホウ素ナトリウム０．５ｇを少量ずつ導入した。該混合物を沸騰する
まで６時間加熱した。混合物を冷却した後に、１Ｍ水酸化ナトリウム２５ｍｌを
添加し、これを酢酸エチルで数回抽出した。水で洗浄し、乾燥および濃縮した後
に、残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて精製した（溶
離液：塩化メチレン／メタノール＝９／１）。

【０１００】 収率：０．５６ｇ（理論値の３２％） Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_４Ｓ_２ （４３８） ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］^＋ 以下の化合物を環状ケトンを用いて同様に製造した： 例４ ３−［３−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イルア
ミノ）プロピルメルカプト］−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）
−トリアゾールは、６−メチル−テトラロン−２と３−（３−アミノプロピルメ
ルカプト）４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾールとの
反応により同様に得られた。

【０１０１】

【化２８】

【０１０２】 例５ ３−［３−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イルア
ミノ）プロピルメルカプト］−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）
−トリアゾールは、６−ブロモ−テトラロン−２と３−（３−アミノプロピルメ
ルカプト）４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾールとの
反応により同様に得られた。

【０１０３】

【化２９】

【０１０４】 例６ ３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イルアミノ）プロピ
ルメルカプト］−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾー
ル塩酸塩 Ｃ_２２Ｈ_２６ＯＮ_４Ｓ （３７８．５） ＭＳ（m／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ
］^＋ 塩酸塩を沈殿させるために、エーテル／イソプロパノール中に溶解し、かつ冷
却下にエーテル性塩酸と混合した。

【０１０５】 Ｃ_２２Ｈ_２６ＯＮ_４Ｓ×ＨＣｌ 融点：１２５℃（分解） 例７ ３−［３−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イル
アミノ）プロピルメルカプト］−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ
）−トリアゾールは、７−メトキシ−テトラロン−２と３−（３−アミノプロピ
ルメルカプト）４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール
との反応により同様に得られた。

【０１０６】

【化３０】

【０１０７】 例８ ３−［３−（６−メトキシインダン−１−イルアミノ）プロピルメルカプト］
−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾールは、例１と同
様に６−メトキシ−インダノン−１から出発して得られた。

【０１０８】

【化３１】

【０１０９】 例９ ３−［３−（５，６−ジメトキシインダン−１−イル−アミノ）プロピルメル
カプト］−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール塩酸
塩は、例３Ｂと同様に５，６−ジメトキシインダノン−１と３−（３−アミノプ
ロピルメルカプト）４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾ
ールとを反応させ、引き続きエーテル性ＨＣｌで塩を沈殿させることにより得ら
れた。

【０１１０】

【化３２】

【０１１１】 例１０ ５−アミノ−３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−１−イルア
ミノ）プロピルメルカプト］−４−メチル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール
塩酸塩 １０Ａ 出発化合物の製造 Ｎ−（３−クロロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチ−１−ア
ミン １，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチ−１−イル−アミン５．０ｇ（３４mm
ol）を１−ブロモ−３−クロロプロパン６．４ｇ（４０mmol）およびトリエチル
アミン５．２ｇ（５０mmol）と一緒にＴＨＦ５０ｍｌ中に溶解し、かつ沸騰する
まで１６時間加熱した。引き続き、溶剤を留去し、残留物を塩化メチレン中に溶
解し、２回水で洗浄し、乾燥かつ濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによ
りシリカゲルを用いて精製し（溶離液：塩化メチレン／メタノール＝９７／３）
かつ黄色の油状物３．４ｇが単離された。

【０１１２】

【化３３】

【０１１３】 １０Ｂ 最終生成物の製造 前記の塩素化合物６７０ｍｇ（３mmol）を５−アミノ−３−メルカプト−４−
メチル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール３９０ｍｇ（３mmol）および水酸化
リチウム７２ｍｇ（３mmol）と一緒にＤＭＦ９ｍｌ中に溶解し、かつ１００℃で
４時間撹拌した。水と混合し、かつメチル−ｔ−ブチルエーテルで３回抽出した
。１つにまとめた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ濃縮した後に、得ら
れた粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて精製した（溶離液
：３〜５％メタノール含有塩化メチレン）。

【０１１４】

【化３４】

【０１１５】 エーテル性塩酸の塩化水素の沈殿により、目的化合物が白色固体として得られ
た。

【０１１６】 Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５Ｓ×ＨＣｌ（３５２．９） 融点：１４０℃（分解） 例１１ ５−アミノ−３−（｛２−[１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−１−イル
アミノ）−２−メチル]−プロぺ−２−エニル｝メルカプト）−４−メチル−１
，２，４（４Ｈ）−トリアゾール塩酸塩 １１Ａ 出発化合物の製造 １−（３−クロロ−２−メチレンプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチル−１−アミン １，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチ−１−イル−アミン５．０ｇ（３４mm
ol）を１，３−ジクロロ−２−メチレンプロパン５．１ｇ（４１mmol）およびト
リエチルアミン５．２ｇ（５１mmol）と一緒にＴＨＦ５０ｍｌ中で溶解し、かつ
該溶液を沸騰するまで２４時間加熱した。引き続き溶剤を留去し、残留物を塩化
メチレン中に溶解し、水で２回洗浄し、乾燥かつ濃縮した。粗生成物をクロマト
グラフィーによりシリカゲルを用いて精製し（溶離液：塩化メチレン／メタノー
ル＝９７／３）、かつ黄色の油状物２．６ｇが単離された。

【０１１７】

【化３５】

【０１１８】 １１Ｂ 最終生成物の製造 前記の塩素化合物０．６ｇ（２．６mmol）を５−アミノ−３−メルカプト−４
−メチル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール０．６ｇ（２．６mmol）および水
酸化リチウム６３ｍｇ（２．６mmol）と一緒にＤＭＦ８ｍｌ中に溶解し、かつ１
００℃で２時間撹拌した。水と混合し、かつメチル−ｔ−ブチルエーテルで３回
抽出した。１つにまとめた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させかつ濃縮し
た後に、得られた粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルを用いて精製
した（溶離液：３％メタノール含有塩化メチレン）。

【０１１９】 収率：無色油状物０．５５ｇ（理論値の５３％） Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_５Ｓ （３２９．５） ＭＳ（m／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］
^＋ 塩の沈殿は、エーテル性塩酸を用いて０℃で行った。

【０１２０】 Ｃ_１７Ｈ_２３Ｎ_５Ｓ×ＨＣｌ 融点：１２５℃ 例１２ ３−（｛２−[（１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−１−イルアミノ）メ
チル]プロぺ−２−エニル｝メルカプト）４−メチル−５−フェニル−１，２，
４（４Ｈ）−トリアゾール塩酸塩 該化合物は、例１１からの前駆物質１１Ａを３−メルカプト−４−メチル−５
−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾールと反応させることにより得られ
る。

【０１２１】 収率：理論値の５３％ Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_４Ｓ×ＨＣｌ 融点：１００℃（分解） 例１３ ３−[３−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イルメ
チルアミノ）プロピルメルカプト]−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（
４Ｈ）−トリアゾール塩酸塩 上記の物質は、例５の物質をヨウ化メチルを用いて自体公知の方法でメチル化
することにより得られる。

【０１２２】 Ｃ_２３Ｈ_２７ＢｒＮ_４Ｓ （４７１．５） ＭＳ（m／ｚ）：４７０［Ｍ−Ｈ
］^＋ Ｃ_２３Ｈ_２７ＢｒＮ_４Ｓ×ＨＣｌ 融点：８８℃（分解） 例１４ ３−[３−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−イルメ
チルアミノ）プロピルメルカプト]−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（
４Ｈ）−トリアゾール 上記の物質は、３−[３−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
チ−２−イルアミノ）プロピルメルカプト]−４−メチル−５−フェニル−１，
２，４（４Ｈ）−トリアゾール（例４）をヨウ化メチルを用いて自体公知の方法
でメチル化することにより得られる。

【０１２３】

【化３６】

【０１２４】 例１５ ３−[３−（Ｎ−（６−フルオロインダン−１−イル）プロピルアミノ）プロ
ピルメルカプト]−４−メチル−５−（２−ピロリル）−１，２，４（４Ｈ）−
トリアゾール塩酸塩 １５Ａ 出発化合物の製造 １５Ａ１ ６−フルオロ−１−プロピルアミノインダン ｎ−プロピルアミン３．２７ｇ（５５mmol）をメタノール１００ｍｌ中に装入
し、かつ二塩化亜鉛１５ｇ（１１０mmol）を添加した。引き続きメタノール１０
０中に溶解させた６−フルオロ−１−インダン１０ｇ（６６mmol）を滴加した。
この後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム６．９４ｇ（１１０mmol）を少量ずつ
添加し、かつ反応混合物を撹拌下に沸騰するまで３時間加熱した。冷却後、１Ｍ
ＮａＯＨ２００ｍｌと混合し、沈殿した塩を濾別しかつこの濾液を酢酸エチル
で抽出した。乾燥および蒸発した後に、１つにまとめた有機相をカラムクロマト
グラフィーによりシリカゲルを用いて精製して（溶離液：２〜５％メタノール含
有塩化メチレン）油状物１０．４ｇを生じた。

【０１２５】

【化３７】

【０１２６】 １５Ａ２ ６−フルオロ−１−（３−クロロプロピル）−１−プロピル−アミノ
インダン 引き続き上記の生成物を１Ａに記載されているように反応させた。

【０１２７】

【化３８】

【０１２８】 １５Ａ３ ３−メルカプト−４−メチル−５−（ピロール−２−イル）−１，２
，４（４Ｈ）−トリアゾール 前記トリアゾールを、ピロール−２−塩化カルボニルとＮ−メチルチオセミカ
ルバジドとをピリジン中で反応させ、引き続き炭酸水素ナトリウム水溶液中で環
化させることにより製造した（S. Kubota et al, Chem Pharm Bull. 1975, 23,
955と同様）。

【０１２９】

【化３９】

【０１３０】 １５Ｂ 最終生成物の製造 ３−メルカプト−４−メチル−５−（ピロール−２−イル）−１，２，４（４
Ｈ）−トリアゾールを１５Ａ２で製造された塩素塩基と例１Ｂと同様に反応させ
ることにより、物質１５が得られた。

【０１３１】

【化４０】

【０１３２】 イソプロパノール性塩酸を用いる沈殿により目的化合物が白色固体として得ら
れた。

【０１３３】 Ｃ_２２Ｈ_２８ＦＮ_５Ｓ×ＨＣｌ （４５０．１） 融点：１２０℃（分解） 例１６ ３−[３−（Ｎ−（６−フルオロインダン−１−イル）プロピルアミノ）プロ
ピルメルカプト]−４−メチル−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１
，２，４（４Ｈ）−トリアゾール塩酸塩 １６Ａ 出発化合物の製造 ４−メチル−３−メルカプト−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）−１
，２，４（４Ｈ）−トリアゾール 前記トリアゾールを、４−メチルチアゾール−５−塩化カルボニルとＮ−メチ
ルチオセミカルバジドとをピリジン中で反応させ、引き続き炭酸水素ナトリウム
水溶液中で環化させることにより目的化合物を製造した。

【０１３４】

【化４１】

【０１３５】 １６Ｂ 最終生成物の製造 例１５と同様に、物質１５Ａと３−メルカプト−４−メチル−５−（４−メチ
ルチアゾール−５−イル）−１，２，４（４Ｈ）トリアゾールとを反応させるこ
とにより製造を行った。

【０１３６】 収率：（理論値の７０％）。

【０１３７】

【化４２】

【０１３８】 同様に例１７〜１９の化合物を製造した： 例１７ ５−アミノ−３−［３−（Ｎ−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチ−２−イル）プロピルアミノ）プロピルメルカプト］−４−メチル−１，
２，４（４Ｈ）−トリアゾール 例１８ ３−［３−（Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２
−イル）プロピルアミノ）プロピルメルカプト］−４−メチル−５−フェニル−
１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_４ＯＳ×ＨＣｌ （４８７．１） 融点：９２〜９５℃ 例１９ ３−［３−（インダン−２−イル−アミノ）プロピルメルカプト］−４−メチ
ル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール

【０１３９】

【化４３】

【０１４０】 例２０ ３−［３−（Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２
−イル）アミノ）プロピルメルカプト］−４−メチル−５−フェニル−１，２，
４（４Ｈ）−トリアゾール Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_４ＯＳ （４０９） ＭＳ（m／ｚ）：４０９［Ｍ］^＋ 例２１ ３−［３−（Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２
−イル）−プロピルアミノ）プロピルメルカプト］−４−メチル−５−フェニル
−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール

【０１４１】

【化４４】

【０１４２】 例２２ ３−［３−（Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２
−イル）プロピルアミノ）プロピルメルカプト］−５−ｔ−ブチル−４−メチル
−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール Ｃ_２４Ｈ_３８Ｎ_４ＯＳ （４３０） ＭＳ（m／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］^＋ 例２３ ３−［３−（Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２
−イル）プロピルアミノ）プロピルメルカプト］−５−メチルアミノ−４−メチ
ル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール Ｃ_２１Ｈ_３３Ｎ_５ＯＳ （４0３．６） ＭＳ（m／ｚ）：４０４．３［Ｍ＋Ｈ］ ^＋ 例２４ ３−（｛２−[１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−１−イルアミノ）−２
−メチル]プロぺ−２−エニル｝メルカプト）４−メチル−５−フェニル−１，
２，４（４Ｈ）−トリアゾール Ｃ_１２Ｈ_２５Ｎ_５Ｓ （３９１．５） 例２５ ５−｛[３−（インダン−２−イルアミノ）プロピル]メルカプト｝４−メチル
−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ （３６０） エーテル性塩酸で処理することにより塩酸塩が得られた。

【０１４３】 Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ×ＨＣｌ （３９６．９） 融点：１３５〜１３９℃ 例２６ ３−[３−（Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２
−イル）−プロピルアミノ）プロピルメルカプト]−４−メチル−５−（４−メ
チル−１，３−チアゾール−５−イル）−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール

【０１４４】

【化４５】

【０１４５】 例２７ ３−[３−（Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２
−イル）−プロピルアミノ）ブチル]−４−メチル−５−フェニル−１，２，４
（４Ｈ）−トリアゾール

【０１４６】

【化４６】

【０１４７】 例２８ ３−[３−（Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２
−イル）−プロピルアミノ）ブチル]−４−メチル−５−フェニル−１，２，４
（４Ｈ）−トリアゾール

【０１４８】

【化４７】

【０１４９】 以下の化合物は、原則として同様に製造することができる： 例２９ ３−[３−（Ｎ−（インダン−２−イル）プロピルアミノ）プロピルメルカプ
ト]−４−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４（４Ｈ）−トリア
ゾール 例３０ ３−[３−（Ｎ−（５−メルカプトメチル−インダン−２−イル）プロピルア
ミノ）プロピルメルカプト]−４−メチル−５−チエン−３−イル−１，２，４
（４Ｈ）−トリアゾール 例３１ ４−シクロプロピル−３−[３−（Ｎ−（７−メトキシ−（１，２，３，４−
テトラヒドロナフタリン−２−イル）プロピルアミノ）プロピルメルカプト]−
５−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）−１，２，４（４Ｈ）−ト
リアゾール 例３２ ３−[３−（Ｎ−（７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−
イル）メチルアミノ）プロピルメルカプト]−４−イソプロピル−５−（１，３
−チアゾール−４−イル）−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール塩酸塩 例３３ ３−[３−（Ｎ−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチ−２−
イル）プロピルアミノ）プロピルメルカプト]−４−エチル−５−（１−メチル
−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール 例３４ Ｎ−｛４−[（５−メトキシ−７−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタリン−２−イル]（ブテ−２−エニル）アミノ]プロピルメルカプト｝−４
−メチル−５−（３−シアノフェニル）−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール 例３５ ３−[７−（Ｎ−（５−フルオロインダン−２−イル）メチルアミノ）ヘプチ
ルメルカプト]−４−プロピル−５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１，
２，４（４Ｈ）−トリアゾール 例３６ ３−[３−（Ｎ−（インダン−２−イル）プロピルアミノ）ブチル]−４−メチ
ル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール 例３７ ３−[３−（Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）プロピルアミノ）プロ
ポキシ]−４−メチル−５−フェニル−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾール 例３８ Ｎ−｛４−[（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリ
ン−２−イル）（プロピル）アミノ]ブチル｝−４−メチル−５−フェニル−１
，２，４（４Ｈ）−トリアゾール−３−カルボキサミド

【０１５０】

【表１】

【０１５１】

【表２】

【０１５２】

【表３】

【０１５３】

【表４】

【０１５４】

【表５】

【０１５５】

【表６】

【０１５６】

【表７】

【０１５７】

【表８】

【０１５８】

【表９】

【０１５９】

【表１０】

【０１６０】

【表１１】

【０１６１】

【表１２】

【０１６２】

【表１３】

【０１６３】

【表１４】

【０１６４】

【表１５】

【０１６５】

【表１６】

【０１６６】

【表１７】

【０１６７】

【表１８】

【０１６８】

【表１９】

【０１６９】

【表２０】

【０１７０】

【表２１】

【０１７１】

【表２２】

【０１７２】

【表２３】

【０１７３】

【表２４】

【０１７４】

【表２５】

【０１７５】

【表２６】

【０１７６】

【表２７】

【０１７７】 製薬学的な適用型の例 Ａ）錠剤 錠剤成型機で、通常の方法で以下のような組成の錠剤をプレスした： 例１の物質 ４０ｍｇ トウモロコシデンプン １２０ｍｇ ゼラチン １３．５ｍｇ ラクトース ４５ｍｇ Aerosil ^（Ｒ） （限外顕微鏡的に微細に分散した化学的に純粋なケイ酸） ２．２５ｍｇ ジャガイモデンプン（６％のペーストとして） ６．７５ｍｇ Ｂ）糖衣錠 例４の物質 ２０ｍｇ 核材料 ６０ｍｇ 糖衣材料 ７０ｍｇ 核材料は、トウモロコシデンプン９部、ラクトース３部およびビニルピロリド
ン−酢酸ビニル−混合ポリマー６０：４０ １部から成る。糖化材料は、ショ糖
５部、トウモロコシデンプン２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部から成
る。このように製造された糖衣錠に引き続き胃液耐性の被覆を施した。

【０１７８】 生化学的試験−レセプター結合試験 １）Ｄ_３−結合試験 結合試験のために、Res. Biochemicals Internat. One Strarhmore Rd., Nati
ck, MA 01760-2418 USAから得られる、クローン化したヒトＤ_３−レセプター発
現ＣＣＬ １，３マウスフィブロブラスチンを使用した。

【０１７９】 細胞の調製 Ｄ_３−発現細胞を１０％ウシ胎児血清（GIBCO No. 041-32400 N）；ペニシリ
ン１００Ｕ／ｍｌおよび０．２％ストレプトマイシン（GIBCO BRL, Gaithersbur
g, MD, USA）を含有するＰＲＭＩ−１６４０中で増殖させた。４８時間後に、該
細胞をＰＢＳで洗浄し、かつ０．０５％トリプシン含有ＰＢＳで５分間インキュ
ベーションした。その後、培地を用いて中和し、かつ細胞を３００ｇで遠心分離
することにより回収した。細胞の溶解のため、ペレットを、溶菌緩衝液（５ｍＭ
Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、１０％グリセリンを用いてｐＨ ７．４）で短時間洗浄し
、かつその後、１０^７細胞／溶菌緩衝液ｍｌの濃度で、４℃において３０分間イ
ンキュベーションした。細胞を２００ｇで１０分間遠心分離し、かつ該ペレット
を液体窒素中で貯蔵した。

【０１８０】 結合試験 Ｄ_３−レセプター結合試験のために膜をインキュベーション緩衝液（５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍ
Ｍ ＣａＣｌ_２、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１０μＭ キノリノール、０．１％アス
コルビン酸および０．１％ＢＳＡを含有）中に、濃度約１０^６細胞／試験バッチ
２５０μｌで懸濁させ、かつ０．１ｎＭ^１２５ヨードスルピリドを用いて試験物
質の存在下および不在下、３０℃でインキュベーションした。非特異的結合を１
０^{- ６}Ｍスピペロンを用いて測定した。

【０１８１】 ６０分後に、遊離および結合放射リガンドをＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（
Whatman, England）を介した濾過により、スカトロン（Skatron）細胞回収装置
（Skatron, Lier, Norway）を用いて分離し、かつフィルターを氷冷Ｔｒｉｓ-Ｈ
Ｃｌ緩衝液、ｐＨ７．４で洗浄した。フィルター上に回収された放射活性をパッ
カード（Packard）２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて定量
化した。

【０１８２】 Ｋｉ値の測定をＬＩＧＡＮＤプログラムを用いて非線形回帰分析により行った
。

【０１８３】 ２）Ｄ_２-結合試験 細胞培養 安定に発現したヒトのドーパミンＤ_２Ａレセプターを有するＨＥＫ−２９３細
胞をＧｌｕｔａｍｉｘ Ｉ^ＴＭ含有ＲＰＭＩ １６４０および１０％ウシ胎児ア
ルブミン含有２５ｍＭ ＨＥＰＥＳと共に培養した。全ての培地は、ペニシリン
１００ユニット／ｍｌおよびストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを含有してい
た。細胞を５％ＣＯ_２含有の湿った大気中、３７℃で保持した。

【０１８４】 トリプシン化（０．０５％トリプシン溶液）により、結合試験のための細胞調
製を室温で３〜５分間行った。その後、細胞を２５０ｇで１０分間遠心分離しか
つ溶菌緩衝液（５ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、１０％グリセロール、ｐＨ７．４）
を用いて４℃で３０分間処理した。２５０ｇで１０分間遠心分離した後、残留物
を使用時まで−２０℃で貯蔵した。

【０１８５】 レセプター結合試験 ^１２５Ｉ−スピペロン（81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich）での
ドーパミン−Ｄ_２−レセプター“低親和性状態 (low affinity state)” バッチ（１ｍｌ）は、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１２
０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２および２ｍＭ ＣａＣ
ｌ_２、ＨＣｌを用いてｐＨ７．４）中の１×１０^５細胞および０．１ｎＭ ^{１２ ５} Ｉ−スピペロン（全結合）または付加的に１μＭハロペリドール（非特異的結
合）または試験物質から成る。

【０１８６】 ２５℃で６０分間インキュベーションした後、バッチをＧＭ／Ｂガラス繊維フ
ィルター（Whatman, England）介してスカトロン細胞回収装置（Zinsser社、Fra
nkfurt）を用いて濾過し、かつフィルターを氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ緩
衝液、ｐＨ７．４を用いて洗浄した。フィルター上で回収された放射活性をパッ
カード２２００ＣＡ液体シンチレーションカウンターを用いて定量化した。

【０１８７】 評価をａ）と同様に行った。

【０１８８】 Ｋｉ値の測定は、非線形回帰分析によりＬＩＧＡＮＤプログラムを用いて、あ
るいはＣｈａｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ式を用いたＩＣ_５０−値の換算により行
った。

【０１８９】 本発明による化合物は、この試験においてＤ_３−レセプターに対して極めて良
好な親和性（＜１μモル、特に＜２００ｎモル）を有し、およびＤ_３−レセプタ
ーに対して選択的に結合する。

【０１９０】 表３中には、例１、１４および２６の化合物のｐＫｉ−Ｄ_３−値および選択率
値（Ｋｉ（Ｄ_２）／Ｋｉ（Ｄ_３））が挙げられている。

【０１９１】

【表２８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 15/10 15/10 25/00 25/00 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 249/12 ５１２ Ｃ０７Ｄ 249/12 ５１２ ５１３ ５１３ 401/04 401/04 403/04 403/04 409/04 409/04 417/04 417/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者 バーバラ ノイマン−シュルツ ドイツ連邦共和国 ラーデンブルク ライ ンガウシュトラーセ 42 (72)発明者 カイ ブルームバッハ ドイツ連邦共和国 デッテルバッハ カタ リーネンベルク 26 (72)発明者 ディートマー シェーベル ドイツ連邦共和国 マンハイム ヴァイス ブーヘンヴェーク ９ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC41 CC62 CC92 DD04 DD12 DD41 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC60 BC82 GA07 GA08 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA18 ZA36 ZA81 ZC39 ZC42

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中、 Ｒ^１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキ
   ル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ_３〜Ｃ_６−シク
   ロアルキルまたはフェニルを表し； Ｒ^２はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキ
   ル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ_１〜Ｃ_６−アル
   コキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−ア
   ルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＲ^３、ＣＯＮ
   Ｒ^３Ｒ^４、ＮＲ^３Ｒ^４、ＳＯ_２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４または、フェニル、ナフ
   チルおよび１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環式
   基から選択される芳香族基を表し、前記のヘテロ原子は相互に無関係にＯ、Ｎお
   よびＳから選択され、この場合前記の芳香族基は、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記
   アルキルはＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換
   されていてもよく）、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２ 〜Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＲ^３ 、ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＯ_２、ＳＯ_２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４およびフェニル（前記基
   は、相互に無関係にＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、ＮＲ^３Ｒ ^４ 、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはハロゲンから選択される１または２個の基に
   より置換されていてもよい）から相互に無関係に選択される１または２個の置換
   基を有していてもよく； Ｒ^３およびＲ^４は相互に無関係にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アルキルはＯ
   Ｈ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていても
   よい）またはフェニルを表し； ＡはＣ_４〜Ｃ_１０−アルキレンまたはＯ、Ｓ、ＣＯＮＲ^３、ＣＯＯ、ＣＯ、Ｃ_３ 〜Ｃ_６−シクロアルキルおよび１個の二重結合または三重結合から選択される少
   なくとも１個の基Ｚを有するＣ_３〜Ｃ_１０−アルキレンを表し； Ｂは次の式： 【化２】 （式中、ＸはＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２を表し； Ｒ^５はH、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アルキルはＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキ
   ル、ハロゲンまたはフェニルにより置換されていてもよい）、Ｃ_３〜Ｃ_６−シク
   ロアルキル、ハロゲン置換されていてもよいＣ_２〜Ｃ_６−アルケニルまたはＣ_２ 〜Ｃ_６−アルキニルを表し； Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、相互に無関係にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル（前記アル
   キルは、ＯＨ、ＯＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、ハロゲン
   またはフェニルにより置換されていてもよい）、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ
   、ＳＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６−ア
   ルキニル、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＯ_２Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＮＨＳＯ _２ Ｒ^３およびＮＲ^３Ｒ^４から選択される）の基を表す］ のトリアゾール化合物並びにその生理学的に認容性の酸との塩。
2. 【請求項２】 ＸがＣＨ_２ＣＨ_２を表す、請求項１記載の式Ｉの化合物。
3. 【請求項３】 ＡがＣ_４〜Ｃ_１０−アルキレンまたはＯ、Ｓ、１個の二重結
   合または三重結合およびＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルから選択される少なくとも
   １個の基Ｚを有するＣ_３〜Ｃ_１０−アルキレンを表す、請求項１または２記載の
   式Ｉの化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^２は非置換であるかまたは１または２個の置換基を有する
   芳香族基を表し、前記の置換基は相互に無関係にＣ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＯＨ、
   Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、フェニル、ＣＮおよびハロゲンから選択される、請求
   項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^２はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、フェニル、チエニル、フ
   ラニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリルまたはピラジニルを表す、請求項１か
   ら４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６−シクロ
   アルキルを表す、請求項１から５までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、相互に無関係にＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−
   アルキル、ハロゲン置換Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ
   、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ_２ Ｒ^３、ＳＯ_２ＮＲ^３Ｒ^４、ＣＯＮＲ^３Ｒ^４およびＮＯ_２から選択される請求項１
   から６までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^１がＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルまたはフェニルを表し、 Ｒ^２がＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、
   ピロリル、チアゾリルまたはピラジニルを表し、 Ａが１個の二重結合またはＣ_３〜Ｃ_６−シクロアルキルを有していてもよい−Ｓ
   Ｃ_３〜Ｃ_１０−アルキレンを表し、および Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、
   ハロゲンおよびＣ_１〜Ｃ_６−アルキルチオ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルから選択され
   る、請求項１記載の式Ｉの化合物。
9. 【請求項９】 請求項１から８までのいずれか１項記載の少なくとも１種の
   化合物を、場合により生理学的に許容可能な担持剤および／または助剤と一緒に
   含有する医薬品。
10. 【請求項１０】 ドーパミン−Ｄ_３−レセプターアンタゴニストもしくはド
    ーパミン−Ｄ_３−レセプターアゴニストによる影響に反応する疾患の治療のため
    の医薬品を製造のための、請求項１から８までのいずれか１項記載の少なくとも
    １種の化合物の使用。