[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CZ303926B6 - Derivát triazolu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Derivát triazolu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ303926B6
CZ303926B6 CZ20012551A CZ20012551A CZ303926B6 CZ 303926 B6 CZ303926 B6 CZ 303926B6 CZ 20012551 A CZ20012551 A CZ 20012551A CZ 20012551 A CZ20012551 A CZ 20012551A CZ 303926 B6 CZ303926 B6 CZ 303926B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
triazol
propyl
methyl
Prior art date
Application number
CZ20012551A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012551A3 (cs
Inventor
Starck@Dorothea
Treiber@Hans-Jörg
Unger@Liliane
Neumann-Schultz@Barbara
Blumbach@Kai
Schöbel@Dietmar
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co. Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co. Kg. filed Critical Abbott Gmbh & Co. Kg.
Publication of CZ20012551A3 publication Critical patent/CZ20012551A3/cs
Publication of CZ303926B6 publication Critical patent/CZ303926B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Jsou popsány deriváty triazolu vzorce I, ve kterém substituenty mají význam vysvetlený v popise. Také je popsán farmaceutický prostredek s jeho obsahem a pouzití uvedených derivátu pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécení chorob, které reagují na antagonisty nebo agonisty D.sub.3.n. dopaminového receptoru.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů triazolu (dále též sloučenin triazolu) a použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, které reagují na ligandy receptoru dopaminu D3. Vynález se také týká použití uvedené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, které reagují na antagonisty nebo agonisty D3 dopaminového receptoru.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny zmíněného typu, o kterých je řeč, a které jsou nositeli fyziologické aktivity, jsou již známé. Tak WO 94/25 013; WO 96/02 520; WO 97/43 262; WO 97/47 602; WO 98/06 699; WO 98/49 145; WO 98/50 363; WO 98/50 364 a WO 98/51 671 popisují sloučeniny které působí na dopaminové receptory. DE 44 25 144 A, WO 96/30 333, WO 97/25 324, WO 97/40 015, WO 97/47 602, WO 97/17 326, EP 887 350, EP 779 284 A a Bioorg. & Med. Chem. Letters 9(1999) 2059 až 2064 dále uvádějí sloučeniny, které mají aktivitu jako ligandy D3 dopaminového receptoru. US 4 338 453; US 4 408 049 a US 4 577 020 popisují triazolové sloučeniny, které mají antialergickou nebo antipsychotickou účinnost. WO 93/08 799 a WO 94/25 013 popisují sloučeniny typu, o kterém je zde řeč, a které tvoří antagonisty endotelinových receptorů. Další triazolové sloučeniny, které inhibují agregaci krevních destiček, a které mají hypotenzní účinek, jsou popsány v publikaci Pharmazie 46 (1991), 109 až 112. Další triazolové sloučeniny, které mají fyziologickou aktivitu, jsou popsány v EP 691 342, EP 556 119, WO 97/10 210, WO 98/24 791, WO 96/31 512 a WO 92/20 655.
Neurony dostávají jejich informaci mimo jiné prostřednictvím receptoru, napojených na G protein. Účinek uplatňuje přes tyto receptory řada dalších látek. Jednou z takových látek je dopamin.
S jistotou je známo mnoho faktů, týkajících se přítomnosti dopaminu a potvrzujících jeho fyziologické funkce jako neurálního transmitéru. Porucha dopaminergického přenosného systému má za následek choroby jako je schizofrenie, deprese a Parkinsonovu nemoc. Tyto ajiné choroby se léčí pomocí účinných látek, které interagují s receptory dopaminu.
V roce 1990 byly jasně definovány dva podtypy dopaminových receptorů, které byly farmakologicky jasně určeny, jmenovitě receptory D] a Ď2.
V novější době byl nalezen třetí podtyp, nazvaný receptor D3, který se jeví jako zprostředkovatel vlivů antipsychotických a anti-Parkinsonických účinných látek (J. C. Schwartz et al., „The Dopamine Receptor D3 as a Target for Antipsychotics“, v Novel Antipsychotic Drugs, Η. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York, 1992, strany 135 až 144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495 až 514).
Jelikož receptory D3 jsou převážně exprimovány v limbickém systému, předpokládá se, že D3 selektivní ligand by pravděpodobně mohl mít vlastnosti známých antipsychotik a nemusel by mít jejich neurologické vedlejší účinky, zprostředkované dopaminovými receptory D2 (P. Sokoloff et al., „Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor“, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. „Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics“, Nátuře, 347, 146 (1990)).
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že určité deriváty triazolu vykazují vysokou afinitu kdopaminovému receptoru D3 a nízkou afinitu k receptoru D2. Tyto deriváty jsou z těchto důvodů D3 selektivními ligandy.
- 1 CZ 303926 B6 (I),
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je derivát triazolu vzorce I
kde
R1 je H, Ci-C6-alkyl, který může být substituován OH, OCi-Có-alkylem, halogenem nebo fenylem, C3-C6-cykloalkyl nebo fenyl;
R2 je H, C,-C6-alkyl, který může být substituován OH, OC]-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem, Ci-C6-alkoxyl, C|-C6-alkylthioskupina, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR3, CONR3R4, NR3R4, SO2R3, SO2NR3R4 nebo aromatický radikál, který je vybrán ze souboru, do kterého patří fenyl, naftyl a 5- nebo óčlenný heterocyklický radikál, který má 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž je možné, aby aromatický radikál měl jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří C]-C6-alkyl, který může být substituován OH, OCi-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem, C|-C6-alkoxyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Cs-Có-cykloalkyl, halogen, CN, COOR3, NR3R4, NO2, SO2R3, SO2NR3R4 a fenyl, který může být substituován jedním nebo dvěma radikály, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří C]-C6-alkyl, C,-C6-alkoxyI, NR3R4, CN, CF3, CHF2 nebo halogen;
R3 a R4 znamenají, nezávisle jeden na druhém, H, C|-C6-alkyl, který může být substituován OH, O C|-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem nebo fenyl;
A je -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-€H2C(CH3)=CH-
radikál, se Z, který je vázán k triazoiovému kruhu a se Z, který je CH2, O a S, nebo A je
nebo -CH2CH2CH(CH3)CH2-; nebo A je -SC3-Cio-alkylen, který může zahrnovat dvojnou vazbu,
B je radikál následujícího vzorce:
R6
N
R8 kde
X je CH2 nebo CH2CH2;
R6, R7 a R8 jsou, nezávisle jeden na druhém, vybrány ze souboru, do kterého patří H, C|-C6-alkyl, který může být substituován skupinou ze souboru, do kterého patří OH, OCi-C6-alkyl, který může být substituován aminoskupinou, mono- nebo di-C i-C4-alkylamino-2CZ 303926 B6 skupinou, Ci-C6-alkylthioskupinou, halogenem nebo fenylem; OH, Ci-C6-alkoxy, OCF3, OSO2CF3, SH, C|-C6-alkylthio, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, halogen, CN, NO2, CO2R3, SO2R3, SO2NR3R4, kde R3 a R4 mají shora uvedené významy, nebo CF3, CONR3R4, kde R3 a R4 mají shora uvedené významy, CHF2 aNHSO2-Ci-C6-alkyl, a R3 a R4 mohou také tvořit společně sN atomem, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 až 7 atomy kruhu a 1 nebo 2 N a/nebo O heteroatomy, CONR3R4, NHSO2R3, NR3R4, 5- nebo óčlenný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo óčlenný heterocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh s 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž tento karbocyklický nebo heterocyklický kruh je schopen nést jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří C]-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, halogen, Ci-C6-alkoxy, OH, NO2, CF3 a CHF2 a dva ze substituentu R6, R7 a R8 jsou schopny tvořit, spolu s atomy uhlíku fenylového kruhu, ke kterému jsou navázány, fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, který je kondenzován na fenylový kruh, s možností, že jedna nebo dvě CH nebo CH2 skupiny v kondenzovaném kruhu jsou zaměněny za atom dusíku nebo NH nebo N-C|-C6-alkylovou skupinu, nebo R6, R7 a R8 jsou skupina CONR3R4;
stejně jako derivát triazolu, kterýje vybrán ze souboru, do kterého patří l-{2-[3-({4-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-AH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]1.2.3.4- tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
l-(2-{3-[(4-methyl-5-(3-kyan)fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)ethanon;
l-{2-[3-({4-methyl-5-fenyl^lH-l,2,4_triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in-7-y 1} ethanon;
l-{2-[3-({5-(2,4-dinitrofenyl)-4-methyl]^4H-l,2,4-triazol-3-yl})sulfanyl)propyl]-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
l-(2-{3-[(4-methyl-5-(3-methoxy)fenyMH-l,2,4-triazol-3-yI)oxy]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl} ethanon;
l-{2-[3-({4-isopropyl-5-fenyl^lH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
l-{2-[3-({4-butyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yI}sulfanyl)propyI]-l,2,3,4-tetrahydroisoch inolin-7-yl} ethanon;
l-{2-[3-(i5-fenyl-4-propyI-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propylJ-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl} ethanon;
l-{2-[3-({4-cyklopropyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazo!-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
l-{2-[3-({4-ethyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazoI-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
1- (4-methyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl)-4-(7-(piperidin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)butan-l-on; a
2- [2-({[4-methyll-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}methyl)prop-2-enylyl]-7-nitro-l,2.3.4- tetrahydroisochinolin hydrochlorid,
-3CZ 303926 Β6 a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jednu svrchu uvedenou sloučeninu nebo některé její konkrétní provedení, společně s fyziologicky přijatelnými excipienty a/nebo adjuvanty.
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž použití alespoň jedné svrchu uvedené sloučeniny nebo některého jejího konkrétního provedení, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, které reagují na antagonisty nebo agonisty D3 dopaminového receptorů.
Dále jsou uvedena výhodná a konkrétní provedení, která blíže dokreslují svrchu popsaný předmět tohoto vynálezu.
Vynález se tedy v jednom provedení týká svrchu uvedených sloučenin vzorce I:
kde
R1 je H, Ci-C6-alkyl, který může být substituován OH, OCi-C6-alkylem, halogenem nebo feny lem, C3-C6-cykloalkyl nebo fenyl;
R2 je H, Q-Cé-alkyl, který může být substituován OH, Ci-Cg-alkylem, halogenem nebo fenylem, Ci-Có-alkoxy, C)-C6-alkyIthio, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR3, CONR3R4, NR3R4, SO2R3, SO2NR3R4 nebo aromatický radikál, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl a nafityl, a 5- nebo óčlenný heterocyklický radikál, který má 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž je možné, aby aromatický radikál měl jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří C,-C6-alkyl, které mohou být substituovány OH, OC]-C6-alkyl, halogen nebo fenyl, Ci-C6-alkoxy, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR3, NR3R4, NO2, SO2R3, SO2NR3R4 a fenyl, které mohou být substituovány jedním nebo dvěma radikály, který(é) je(jsou) vybrán(y), nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-C6-alkyl, C]-C6-alkoxy, NR3R4, CN, CF3, CHF2 nebo halogen;
R3 a R4 znamenají, nezávisle jeden na druhém, H, C|-C6-alkyl, který může být substituován OH, OC|-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem nebo fenyl;
A je C4-Cio-alkylem nebo C3-C,o-alkylen, který obsahuje alespoň jednu skupinu Z, kteráje vybrána ze souboru, do kterého patří O, S, CONR3, COO, CO, C3-C6-cykloalkyl a dvojnou nebo trojnou vazbu;
B je a radikál následujícího vzorce:
kde
X je CH2 nebo CH2CH2;
R6, R7 a R8 jsou, nezávisle jeden na druhém, vybrány ze souboru, do kterého patří H, C]-C6-alkyl, který může být substituován OH, OC|-C6-alkyl, který může být substituovaný amino, mono- nebo di-Ci-C4-alkylamino; Ci-C6-alkylthio, halogen nebo fenyl; OH,
-4CZ 303926 B6
Ci-C6-alkoxy, OCF3, OSO2CF3, SH, Ci-C6-alkylthio, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, halogen, CN, NO2, CO2R3, SO2R3, SO2NR3R4, kde R3 a R4 mají shora uvedené významy a může také společně s N atomem, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 až 7 atomy v kruhu a 1 nebo 2 dusíkovými a/nebo kyslíkovými heteroatomy, CONR3R4, NHSO2R3, NR3R4, 5- nebo óčlenný heterocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh s 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž uvedený karbocyklický nebo uvedený heterocyklický kruh je schopen nést jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, halogen, Ci-C6-alkoxy, OH, NO2, CF3 a CHF2, přičemž dva ze substituentů R6, R7 a R8 jsou schopny, společně s uhlíkovými atomy fenylového kruhu, ke kterému jsou připojeny, fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, který je kondenzován s fenylovým kruhem s možností, že jedna nebo dvě skupiny CH nebo CH2 v kondenzovaném kruhu jsou nahrazeny dusíkovým atomem a NH nebo N-(C]-C6-alkyl) skupinou;
a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivní ligandy D3 dopaminového receptorů, které působí v limbickém systému regioselektivním způsobem, a které mají v důsledku své nízké afinity pro D2 receptor méně vedlejších účinků než klasická neuroleptika, která jsou antagonisty D2 receptorů. Sloučeniny proto mohou být použity k léčení těch chorob, které reagují na D3 dopaminové ligandy, tj. jsou účinné jako léčiva pro léčení těchto chorob, při kteiých ovlivňování (modulace) D3 dopaminových receptorů vede ke zlepšení klinického obrazu nebo k vyléčení choroby. Příklady takových chorob jsou choroby kardiovaskulárního systému a ledvin, choroby centrální nervové soustavy, zejména schizofrenie, afektivní choroby, neurotický stres a somatoformní poruchy, psychózy, parkinsonismus, poruchy pozornosti, hyperaktivita u dětí, epilepsie, amnézie a kognitivní poruchy jako je zhoršení paměti a schopnosti učení (zhoršená kognitivní funkce), úzkostné stavy, demence, delirium, poruchy osobnosti, poruchy spánku (například syndrom neklidných nohou), poruchy sexuálního života (impotence u mužů), poruchy chuti k jídlu a toxikománie. Kromě toho jsou použitelné pro léčení mrtvice.
Mezi potíže plynoucí z toxikománií patří psychologické poruchy a zmatené chování, způsobené abusem psychotropních látek jako jsou farmaceutické výrobky nebo drogy a další manické choroby jako například nutkavé jednání jako je gambling (poruchy kontroly nutkání nejsou podrobněji klasifikovány). Narkotika jsou například opiáty (například morfin, heroin, kodein); kokain; nikotin; alkohol; látky, které interagují s komplexem GABA chloridového kanálu, sedativa, hypnotika nebo trankvilizéry, například benzodiazepiny; LSD; kanabinoidy; psychomotorická stimulancia jako je 3,4-methylendioxy-N-methylamfetamin („extáze“); amfetamin a amfetaminu podobné látky jako je methylfenidát nebo jiná stimulancia včetně kofeinu. Narkotika, kterých se to týká přednostně, jsou zejména opiáty, kokain, amfetamin nebo amfetaminu podobné látky, nikotin a alkohol.
Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodně používány k léčení afektivních poruch, neurotických, stresových a somatoformních poruch a psychóz, např. schizofrenie.
V kontextu s předkládaným vynálezem mají použité výrazy a termíny v souvislosti s ním tyto významy:
Alkyl (také v radikálech jako alkoxy, alkylthio, alkylamino atd.) je alkylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, která má od 1 do 6 atomů uhlíku a zejména od 1 do 4 uhlíkových atomů. Alkylová skupina může mít jeden nebo více substituentů, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří OH, OCi-C6-alkyl, halogen nebo fenyl. V případě halogenového substituentu může alkylová skupina výhodně obsahovat 1, 2, 3 nebo 4 halogenové atomy, které mohou být navázány na jednom nebo na několika C atomech, výhodně v poloze a nebo ω. Zejména jsou výhodné CF3, CHF2, CF2C1 nebo CH2F.
-5CZ 303926 B6
Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, terc-butyl atd.
Cykloalkylem je zejména C3-C6-cykloalkyl jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkylenové radikály mohou mít lineární nebo větvený řetězec. Pokud A nemá skupinu Z, pak A má od 4 do 10 uhlíkových atomů, výhodně 4 do 8 uhlíkových atomů. Řetězec mezi triazolovým io jádrem a skupinou B má potom nejméně čtyři uhlíkové atomy. Jestliže A má alespoň jednu z uvedených Z skupin, pak A obsahuje od 3 do 10 uhlíkových atomů, výhodně od 3 do 8 uhlíkových atomů.
Pokud alkylenové skupiny obsahují alespoň jednu Z skupinu, tato skupina nebo tyto skupiny 15 mohou být uspořádány na alkylenovém řetězci na libovolných místech nebo v poloze 1 nebo 2
A skupiny (počítáno od triazolového radikálu). Radikály CONR2 a COO jsou výhodně uspořádány tak, že karbonylová skupina je v každém případě obrácena k triazolovému kruhu. Zejména se klade důraz na sloučeniny vzorce I, ve kterých A je -Z-C3-C6-alkylen, zejména -z-ch2ch2ch2-, -z-ch2ch2ch2ch2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C-{CH3)=CHCH2-,
-Z-CH2-<_>-CH2- , -Z-CH2CH(CH3)CH2nebo lineární -Z-C7-Ci0-alky lenový radikál, jehož skupina Z je vázána na triazolový kruh. Z je výhodně CH2, O a zejména S. Výhodně A znamená -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2CH=CHCH2-,
-CH2-<_>-CH2- ,_ch2CH2C(CH3)=CHCH2- nebo -CH2CH2CH(CH3)CH2-.
Halogen je F, Cl, Br nebo I, výhodně F nebo Cl.
R1 je výhodně H, Ci-C6-alkyl nebo C3-C6-cykloalkyl.
Pokud R2 je aromatický radikál, pak tento radikál je výhodně jedním z následujících radikálů:
r!2
-6CZ 303926 B6
N-N
R12 kde
R9 až R11 jsou H nebo shora zmíněné substituenty aromatického radikálu,
R12 je H, Ci-C6-alkyl nebo fenyl, a
T je N nebo CH.
Pokud je fenylový radikál substituován, substituenty jsou výhodně v poloze meta- nebo v poloze para-.
Jako aromatický radikál je zejména výhodná skupina vzorce:
kde R9, R10 a R12 mají shora uvedené významy. Zmíněné radikály fenyl, pyridyl, thiazolyl a pyrrolyl jsou zejména výhodné.
Radikály R9 až R11 jsou výhodně H, Ci-Có-alkyl, OR3, CN, fenyl, které mohou být substituovány Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy nebo halogen, CF3 a halogen, a jsou, zejména, H, Ci-C6-alkyl, OR3 a halogen. V této souvislosti má R3 shora zmíněné významy.
Zejména výhodně R2 znamená H, Ci-C6-alkyl, NR3R4 (R3 a R4 znamenají, nezávisle jeden na druhém, H nebo Ci-C6-alkyl), fenyl nebo a 5členný aromatický heterocyklický radikál který má 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří N, S a O. Heterocyklický radikál je výhodně pyrolový radikál nebo pyridinový radikál.
A je výhodně Czt-Cio-alkylen nebo C3-Ci0-alkylen, obsahující alespoň jednu skupinu, zvolenou ze souboru, do kterého patří O, S, COO, CO, dvojná vazba a cyklohexyl.
V radikálu B, je X výhodně CH2CH2.
Výhodně alespoň jeden z radikálů R6, R7 a R8 znamená H.
Radikály R6, R7 a R8 jsou výhodně, a nezávisle jeden na druhém, vybrány ze souboru, do kterého patří H, Ci-C6-alkyl, OH, C1-C6-alkoxyskupina, Ci-C6-alkylthio-C|-A36-alkyl, halogen, CN, NO2, SO2R3, SO2NR3R4 a CONR3R4. Zejména výhodně má kondenzovaná fenylová skupina jeden nebo dva substituenty, tj. jeden nebo dva z radikálů R6, R7 a R8 je/jsou C|-C6-alkyl, halogen, CN, NO2, SO2R3 a SO2NR3R4 kde R3 a R4, spolu s N atomem, ke kterému jsou
-7CZ 303926 B6 navázány, mohou také být 5-, 6- nebo 7členný heterocyklus, který může obsahovat kromě dusíkového atomu ještě jeden nebo dva další heteroatomy, které jsou vybrány ze souboru, do kterého patří N, O nebo S, a který může být dále substituován, například pyrrolidin, piperidin, morfolin nebo azepin.
Pokud jeden z radikálů R6, R7 a R8 je 5- nebo óčlenný heterocyklický kruh, tento kruh je pak například pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, pyridinový, pyrimidinový, triazinový, pyrrolový, thiofenový nebo pyrazolový radikál, přičemž pyrrolový, pyrrolidinový, pyrazolový nebo thienylový radikál je výhodný.
Pokud jedním z radikálů R6, R7 a R8 je karbocyklický radikál, tímto radikálem pak je zejména fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový radikál.
Konkrétně jsou výhodné sloučeniny vzorce 1, kde R1 je H, Ci-C6-alkyl nebo fenyl,
R2 je H, Ci-C6-alkyl, fenyl, thienyl, furanyl, pyridyl, pyrrolyl, thiazolyl nebo pyrazinyl,
A je -SC3-Cio-alkylen který může obsahovat dvojnou vazbu nebo C3-C6-cykloalkyl, a
R6, R7 a R8 jsou vybrány ze souboru, do kterého patří H, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, halogen, SO2NR3R4, CN, NO2, CF3, CONR3R4, CHF2, OSO2CF3, OCF3 aNOSO2-C,-C6-alkyl.
Zde X je zejména CH2CH2.
Vynález také zahrnuje adiční soli sloučeniny vzorce I s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Příklady vhodných fyziologicky přijatelných organických a anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo kyselina benzoová. Další kyseliny, které se mohou použít jsou popsány v publikaci Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances v pharmaceutical research], Díl 10, strany 224 ff., Birkhauser Verla, Basle a Stuttgart, 1966.
Sloučeniny vzorce 1 mohou mít jedno nebo několik center asymetrie. Vynález proto nezahrnuje pouze racemáty, ale také odpovídající enantiomery a diastereomery. Součástí vynálezu jsou také příslušné tautomerní formy.
Způsob přípravy sloučeniny vzorce I sestává z:
a) reakce sloučeniny vzorce II
N— H
R1 kde Y1 je a obvyklá odštěpitelná skupina jako je Hal, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy atd., se sloučeninou vzorce III
HB (III), nebo
-8CZ 303926 B6 (IV),
b) reakce sloučeniny vzorce IV
N-N
I
R1 kde Z1 je O nebo S, a A1 je Ci-Ci0-alkylen nebo vazba, se sloučeninou vzorce V y'-a2-b (V), kde Y1 má shora zmíněný význam a A2 je C2-Cio-alkylen, přičemž A1 a A2 mají společně 3 až 10 C atomů a A1 a/nebo A2, tam, kde je to vhodné, obsahují alespoň jednu skupinu Z;
nebo
c) reakce sloučeniny vzorce VI
R2
N—N
Z \>
N
I
Rl
Yl (VI) kde Y1 a A1 mají shora zmíněné významy, se sloučeninou vzorce VII
H-Z-A-B kde Z1 má shora zmíněné významy; nebo d) převrácení polarity sloučeniny vzorce VIII (VII),
R2
N-N Z V
N ^CHO
I
R1 (VIII) pomocí reakčních činidel, která jsou známá z literatury, jako je 1,3-propandithiol, KCN/voda, TMSCN (trimethylsilylkyanid) nebo KCN/morfolin, jak jsou popsána například v publikacích
Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207 nebo
D. Seebach Synthesis 1969, 17 a 1979, 19 nebo
H. Stetter Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 nebo van Niel et al. Tetrahedron 1989, 45, 7643
Martin et al. Synthesis 1979, 633, čímž se získají produkty Vlila (s použitím 1,3-propandithiolu podle příkladu)
(Vlila)
-9CZ 303926 B6 a pak prodloužení řetězce se sloučeninami vzorce IX
Y1 - A3 - Β (IX), kde Y1 má shora zmíněný význam a
A3 je C3-C9-alkylen, který může obsahovat skupinu Z, se sloučeninami vzorce la
N—N
R1 kde Z2 je CO nebo methylenová skupina, a Z2 a A2 mají společně od 4 do 10 C atomů, které byly získány po odstranění chránění nebo redukci, nebo
e) reakce sloučeniny vzorce VIII s sloučeninou vzorce X
Y2 - A - Β (X), kde Y2 je skupina, tvořící fosforanový nebo a fosfonový ester, analogicky s obvyklými metodami, jak jsou popsány například v publikaci Houben Weyl „Handbuch der Organischen Chemie“, 4. vydání, Thieme Verlag Stuttgart, Díl V/lb str. 383 ff, nebo Díl. V/lc str. 575 ff nebo
f) reakce sloučeniny vzorce XI
N-N V W
R2 (xi),
R1 kde Q je H nebo OH, se sloučeninou vzorce III za redukčních podmínek analogicky způsobům známým z literatury, například jak jsou popsány v J. Org. Chem. 1986, 50, 1927; nebo v mezinárodní zveřejněné přihlášce WO 92/20 655.
Způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde A obsahuje skupiny COO nebo CONR3 sestává z reakce sloučeniny vzorce XII
N— N v \\
R2
N
A4-COY3 (XII),
Rl kde Y3 je OH, OC|-C4-alkyl, Cl nebo, společně s CO, aktivovanou karboxylovou skupinu, a A4 je Ci-Cg-alkylen, se sloučeninou vzorce XIII
B-A-Z3 (XIII), kde Z3 je OH neboNHR3
-10CZ 303926 B6
Sloučeniny vzorce B-H se mohou připravit, jak je popsáno například v
Synth. Commun. 1984, 14, 1221
S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1988, 8, 2859;
WO 97/47 602 nebo WO 920655, nebo
J. Med. Chem. 1987, 30, 2111 a 2208 a 1999, 42, 118.
Sloučeniny vzorce typu IV jsou buď známé, nebo se dají připravit pomocí známých způsobů, jak jsou popsány například v publikaci A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) „Comprehensive Heterocyklic Chemistry“, Pergamon Press, nebo „The Chemistiy of Heterocyklic Compounds“ J. Wiley & Sons lne. NY a v literatuře která je tam citována nebo v publikacích S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955 a Vosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1975, 23, 955.
Ve vzorcích uvedených shora mají R1, R2, R5, R6, R7, R8, A, B a X významy, uvedené u vzorce I.
Sloučeniny podle vynálezu a výchozí materiály a meziprodukt)' se také mohou připravit analogicky způsobům, které jsou popsány v patentových publikacích, které byly zmíněny shora.
Shora popsané reakce jsou obecně uváděny do reakcí v rozpouštědle při teplotách mezi pokojovou teplotou a teplotou varu použitého rozpouštědla. Příklady rozpouštědel, která se mohou použít jsou estery jako ethylacetát, étery, jako diethyléter nebo tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethoxyethan, toluen, xylen, acetonitril, ketony, jako aceton nebo methylethylketon nebo alkoholy, jako ethanol nebo butanol.
Pokud je to žádoucí, dají se reakce provádět v přítomnosti činidla, které váže kyselinu. Vhodná činidla k tomuto účelu jsou anorganické báze jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, nebo organokovové sloučeniny, jako butyl lithium nebo alkyl magnesium sloučeniny, nebo organické zásady jako je triethylamin nebo pyridin. Poslední uvedený může současně sloužit jako rozpouštědlo.
Způsoby (í) a (g) se provádějí redukčních podmínek, například pomocí borohydridu sodného, kyanborohydridu sodného nebo triacetoxyborohydridu, přičemž výhodně se pracuje v kyselém prostředí za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid zinečnatý nebo se používá katalytická hydrogenace.
Surový produkt se izoluje obvyklým způsobem, například s použitím fdtrace, oddestilování rozpouštědla nebo extrakce z reakční směsi, atd. Výsledné sloučeniny se dají čistit obvyklým způsobem, například rekrystalizací z rozpouštědla, chromatografií nebo převedením na adiční sloučeninu s kyselinou.
Adiční soli s kyselinami se připravují obvyklým způsobem smícháním volné báze s příslušnou kyselinou, přičemž výhodně je rozpouštědlo organické, například nižší alkohol, jako je methanol, ethanol nebo propanol, éther, jako methyl terc-butyléther a keton, jako aceton nebo methylethylketon, nebo ester jako je ethylacetát.
Při léčení shora zmíněné choroby se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulámě nebo intraperitoneálně) obvyklým způsobem. Podávání se také dá uskutečnit pomocí do nasofaryngeálního prostoru pomocí plynů nebo spreje.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Zpravidla je denní dávka účinné sloučeniny od asi 10 do 1000 mg na pacienta a den, pokud se podává orálně a od asi 1 do asi 500 mg na pacienta a den pokud se podává parenterálně.
- 11 CZ 303926 B6
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu. V obvyklých farmakologických formách jsou tyto farmaceuticky účinné látky přítomny v pevné nebo kapalné formě, například jako tablety, tablety s filmem, tobolky, prášky, granule, cukrovým povlakem potažené tablety, supositoria, roztoky nebo spreje. V tomto kontextu jsou účinné látky zpracovávány společně s obvyklými farmakologickými pomocnými látkami, jako jsou tabletová pojivá, plnidla, stabilizátory, tabletové desintegrační přísady, přísady ovlivňující tečení, změkčovadla, zvlhčovadla, dispergační přísady, emulgátory, rozpouštědla, retardační přísady, antioxidanty a/nebo nadouvaeí plyny (viz H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, ChiemeVerlag, Stuttgart, 1978). Výsledné dávkovači formy obvykle obsahují účinnou sloučeninu v množství od 1 do 99 % hmotnostních.
Následující příklady slouží k objasnění vynálezu aniž by jej omezovaly.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6,7-Dimethoxy-2-{3-[(4-methyl-5-fenyl^lH-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4tetrahydroizochinolin
1A Příprava výchozích látek
2- (3-Chlorpropyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 7,2 g (37 mmol) 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu bylo zahříváno společně s 4,05 ml (40 mmol) 1-brom3- chlorpropanu, 11,3 g (81 mmol) uhličitanu draselného a 610 mg (40 mmol) jodidu sodného v 250 ml acetonitrilu za doprovodného míchání při 70 °C po dobu čtyř hodin. Po ukončení reakce, rozpouštědlo bylo oddestilováno, a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován methylenchloridem. Spojené organické fáze byly sušeny a výsledná směs byla zahuštěna, surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: methylenchlorid/methanol = 9/1).
Bylo získáno 4,8 g (45 % teorie) nažloutlého oleje.
'H-NMR (CDClj): δ = 2,0 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (m, 6H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (2s, 6H); 6,5 (s, IH); 5,6 (s, IH). Ci4H2OC1NO2 (269)
1B Příprava cílového produktu
380 mg (1,7 mmol) 3-merkapto-4-methyl-5-fenyl-l,2,4(4H)triazol byl zahříván s 450 mg (1,7 mmol) chlorované báze 1A a 40 mg (1,7 mmol) hydroxidu lithného v 5 ml DMF za doprovodného míchání při 100°C po dobu pěti hodin. Následovalo přidání 50 ml vody, několikanásobná extrakce methyl terc-butyléterem, sušení spojených organických fází, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: methylenchlorid/2 až 5% methanol).
Výtěžek: 0,2 g (49 % teorie) 'H-NMR (CDCfi): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,8 (2s, 6H); 6,3 (s, IH); 6,5 (s, IH); 7,5 (m, 3H); 7,8 (m, 2H).
Titulní sloučenina byla získána ošetřením étherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové
C23H2gN4O2S X HC1 Teplota tání: 180 až 183 °C
- 12CZ 303926 B6
Příklad 2
6-Methoxy-2-{3-[(4-methyl-5-pyrrol-2-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4tetrahydroizochinolin
2A Příprava výchozí sloučeniny
2-(3-Chlorpropyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Shora uvedená látka byla připravena s použitím 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin způsobem analogickým 1A.
'H-NMR (CDC13): δ = 2,0 (q, 2H); 2,5 - 2,6 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 6,6 (d, 1H); 6,7 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H).
2B Příprava cílového produktu
Příprava probíhala analogicky příkladu 1 reakcí chlorované báze připravené v kroku 2A s 3-merkapto-4-methyl-5-(2-pyrrolyl)-l,2,4(4H)-triazolem.
Výtěžek: 52 % teorie.
C2oH25N5OS (383,5)
Teplota tání: 179 až 181 °C
Příklad 3
2- {3-[(4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
3A Příprava výchozích látek
3- (3-Chlorpropylmerkapto)-4-methyl-5-fenyl-l,2,4(4H)-triazol
Suspenze 2,6 g (16,5 mmol) l-brom-3-chlorpropanu, 0,22 g (1,5 mmol) jodidu sodného, 2,7 g (15 mmol) 3-merkapto-4-methyl-5-fenyl-l,2,4(4H)-triazolu a 2,1 g (15 mmol) uhličitanu draselného v 70 ml ethanolu byla zahřívána na teplotu varu po dobu jedné hodiny. Po filtraci byl horký filtrát zahuštěn, rozpuštěn ve vodě a extrahován dichlormethanem. Spojené organické fáze byly sušeny, výsledná směs byla zfiltrována a zahuštěna, a zbytek byl chromatografován (mobilní fáze: methylenchlorid/2% methanol).
Výtěžek: 1,35 g (34 % teorie) bílé tuhé látky 'H-NMR (CDCI3): δ = 2,3 (q, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (t, 2H); 7,5 - 7,7 (m, 5H).
C12H,4C1N3S (267,8)
Teplota tání: 137 až 141 °C
3B Příprava cílového produktu
0,7 g (2,5 mmol) sloučeniny 3A, popsané shora, byly smíchány s 0,6 g (2,5 mmol) šťavelanu 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu za přítomnosti 1,1 ml (7,5 mmol) triethylaminu a katalytických množství jodidu sodného v 6 ml butanolu při 120 °C po dobu čtyř hodin. Po ukončení reakce byla výsledná směs zpracována extrakcí vodou a methyl terc-butyletherem, sušena nad síranem sodným a koncentrována, a
- 13 CZ 303926 B6 surový produkt byl chromatografován na silikagelu (mobilní fáze: methylenchlorid s 0 až 3 % methanolu). Bylo izolováno 110 mg bílé tuhé látky.
C22H26N4OS (394,5) MS (m/z): 395 [MH+]
Příklad 4
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(piperid-l-ylsulfonyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
4A Příprava N-acetyl_7-(piperid-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
21.1 g (77 mmol) 2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonylchloridu (připraven jak je popsáno v G. Grunewald et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 118 až 134) v 50 ml THF přidán po kapkách do roztoku 6,0 g (70 mmol) piperidinu a 10,9 g (84 mmol) diizopropylethylaminu v 230 ml THF, a směs byla zahřívána pod refluxem dvě hodiny. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn ve směsi dichlormethan/voda a po zalkalizování 10% roztokem hydroxidu sodného a oddělení fází byly organické fáze sušeny nad síranem sodným. Surový produkt, který zbyl po filtraci a odstranění rozpouštědla byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelové koloně (mobilní fáze: methylenchlorid s 3 % methanol).
Výtěžek: 18,6 g (57,6 mmol); 82 %
Teplota tání: 171 až 174 °C
4B 7-(Piperid-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Shora popsaná sloučenina byla zahřívána k varu s přídavkem 50% kyseliny chlorovodíkové po dobu dvou hodin. Vytvořený produkt měl po ochlazení charakter bílé sraženiny. Zbytek byl izolován, promyt vodou, extrahován do diethyléteru a sušen ve vakuu.
Výtěžek: 12,1 g (38,2 mmol) 56 % teorie
4C 2-(3-Chlorpropyl)-7-(piperid-4-ylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin
12.1 g (38,2 mmol) 7-(piperid-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin a 8,4 g (84 mmol) triethylaminu byly rozpuštěny v DMF při 40 °C, po kapkách bylo přidáno 9,0 g (57,2 mmol) l-brom-3-chlorpropanu a směs byla míchána při 50 °C po dobu 7 hodin. Pro další zpracování, byla směs zahuštěna, a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován dichlormethanem. Sušení nad síranem sodným, filtrace a odstranění rozpouštědla bylo následováno čištěním chromatografií (silikagel; mobilní fáze: methylenchlorid s 3 % methanol) vedlo ke získání 11,7 g (323,7 mmol) nažloutlého oleje.
Výtěžek: 86 % teorie.
4D Příprava cílové sloučeniny
10,0 g (28,0 mmol) chlorované báze 4C popsané shora, 6,4 g (28 mmol) 3-merkapto-4-methyl5-fenyl-4H-l,2,4-triazolu a 0,7 g (28,0 mmol) hydroxidu lithného bylo zahříváno v 77 ml DMF při 100 °C tři hodiny. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl smíchán s vodou a extrahován ethylacetátem. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, výsledná směs byla /filtrována a odpařena. Chromatografie surového produktu (silikagel; mobilní fáze: methylenchlorid s 0 až 5 % methanolu) poskytla 3,9 g (7,5 mmol) bílé pevné látky.
-14CZ 303926 B6
Výtěžek: 27 % teorie 'Η-NMR (CDC13): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,7 (m, 2H).
C26H33N5O2S2 (511,7) MS (m/z): 512,3 [M+H]+
Teplota tání: 105 až 108 °C
Příklad 5
2-[4-(4-Methy l-5-feny I-4H-1,2,4-triazol-3-yl)butyl]-7-(morfolin^l-ylsulfonyl)-l ,2,3,4tetrahydroizochinolin hydrochlorid Příprava výchozí sloučeniny
5A N-Acetyl-7_(morfolin-4-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin byl získán, jak je popsáno v příkladu 4A reakcí morfolin s 2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonylchlorid v přítomnosti diizopropylaminu v THF a zahříváním s 50% koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a po alkalizaci převeden na odpovídající 7-(morfolin^l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin.
C13H,8N2O3S (282) MS (m/z): 283 [M+H]+
5B 2-(3-Chlorpropyl)-7-(morfolin-4-ylsulfonyr)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
1,2 g (4,4 mmol) 7-(morfolin-4-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu a 1,0 g (10 mmol) triethylaminu bylo rozpuštěno v DMF při 40 °C, 1,1 g (6,6 mmol) l-brom-3-chlorpropan byl přidán po kapkách, a směs byla míchána při 40 °C po dobu 3 hodin. Dále byly zahuštěna a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován methyl terc-butyl ether. Sušení nad síranem sodným, filtrace a odstranění rozpouštědla bylo následováno čištěním chromatografií (silikagel; mobilní fáze: methylenchlorid s 2 % methanolu), a to poskytlo 0,7 g (2 mmol) světlého oleje.
Výtěžek: 46 % teorie.
’Η-NMR (CDC13): δ = 2,0 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,6 - 3,8 (m, 8H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (d, 1H). C16H23N2O3S (359)
Příprava cílové sloučeniny
280 mg (1 mmol) 2-[4-methyl-5-fenyl-l,2,4-(4H)-triazol-3-yl]-l,3-dithianu (popsán v WO 99/02 503) bylo rozpuštěno v 2,5 ml suchého THF a, při -70 °C, s přídavkem 0,15 g jodidu sodného, načež se působilo 0,75 ml (1,2 mmol) 15% roztoku butyllithia v n-hexanu. Po míchání při -70 °C po dobu 45 min., pak bylo přidáno po kapkách 0,37 g (1 mmol) 2-[3-chlorpropyl]-7(morfolin-4-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu 5B, rozpuštěného v THF. Směs byla poté pomalu zahřáta na pokojovou teplotu a následně zahřívána na 40 °C po dobu 90 min., aby se dosáhlo úplné konverze. Pak byla reakční směs nalita na led s vodou a několikrát extrahována methylenchloridem. Po sušení a zahuštění zbylo 0,5 g (82 % teorie) substituovaného dithianu. Ten pak byl působením vodíku v tetrahydrofuranu hydrogenován na Raneyově niklu při 40 °C, což trvalo 3 hodiny. Po odstranění katalyzátoru byl zbytek přečištěn chromatografií (silikagel, methylenchlorid s 5 % methanolu).
Výtěžek: 120 mg (29 % teorie) 'Η-NMR (CDC13): δ = 1,8 (m, 2H); 2,0 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,0 (m, 6H);
3,6 (s, 3H); 3,7 (m, 6H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,7 (m, 2H).
-15CZ 303926 B6
Titulní sloučenina byla získána přidáním etherového roztoku
HCI C26H33N5O3S HCI (531,6)
Teplota tání: 87 až 89 °C
Analogickou cestou byly získány následující sloučeniny:
Příklad 6
-(4-M ctliy 1-5-feny 1-4 H-l ,2,4—tr iazol—3-y I)—4—(7—(piperid— I -ylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)butan-l-on
C27H33N5O3S (507,7) MS: 508,3 [M+H]+
Příklad 7
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl} 1,2,3,4-tetrahydroizoch inol in-7-karbon itri 1
C22H23N5S (389,5)
Teplota tání: 116 až 118 °C
Příklad 8
5-[2-(Diethylamonium)ethoxy]-2-{3-[(4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-!,2,3,4-tetrahydroizochinolin dihydrochlorid
C27H37N5OS-2HC1 (552,6) Teplota tání: 110 až 112 °C
Příklad 9
N-Benzyl-2-(3-{[4-methyl-5-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonamid
C26H30N6O2S3 (554,8) Teplota tání: 67 až 70 °C
Příklad 10
N-Benzyl-2-{3-[(4-methyl-5-pyridin-3-yl-4H_l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-sulfonamid
C27H3oN602S2-2HC1 (607,6) Teplota tání: 81 až 84 °C
-16CZ 303926 B6
Příklad 11
5-Methoxy-2-{3-[(4-methyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C22H26N4OS (394,5) Teplota tání: 73 až 75 °C
Příklad 12
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C21H24CIN5O2S (446) Teplota tání: 190 až 192 °C
Příklad 13
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl—4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl} 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin *H-NMR (CDC13): δ = 2,1 (q, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H);
3,7 (s, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
C21H24N4S (365,5)
Příklad 14
2-(3-{[4-Methyl-5-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDC13): δ = 2,1 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H);
3,5 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 3H); 8,9 (s, 1H).
C19H23N5S2 (386,5)
Příklad 15
2-{3-[(4-Methyl-5-pyridinium-3-yl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin dihydrochlorid
C20H23N5S 2HC1 (438,4)
Teplota tání: 87 až 89 °C
Příklad 16
7-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2-{3-[4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin ‘H-NMR (CDC13): δ = 2,1 (q, 2H); 2,65 (m, 8H); 2,75 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4 - 7,6 (m, 7H).
C23H29N5O2S2 (472,6)
- 17CZ 303926 B6
Příklad 17
7-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2-(3-{[4-methyl-5-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDCh): δ = 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,6 - 2,8 (m, 10H); 2,9 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,9 (s, 1H).
C21H28RN6O2S3 (493,7)
Příklad 18
Šťavelan methyl 2-{3-[(4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propyl}-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-karboxylátu
C23H27N4O2S (512,6) Teplota tání: 160 až 163 °C
Příklad 20
2-(3-{ [4-Methyl-5-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)—4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl} propyl)-7(piperid-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDClj): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 8,9 (s, 1H). C24H32N6O2S3 (532,8)
Příklad 21
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyMH-l,2,4-triazoI-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(fenylsulfonyl)-l,2,3,4tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDC13): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,5 (s, 3H);
3,6 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,47,7 (m, 10H); 7,9 (d, 2H).
C27H28N4O2S2 (504,7)
Příklad 22
2-(3-{[4-MethyI-5-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylfenylsulfon ‘H-NMR (CDC13): δ = 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,65 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4 - 7,7 (m, 5H); 7,9 (d, 2H); 8,9 (s, 1H).
C25H29N5O2S3 (525,7)
Příklad 23
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl~4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]-propyl}-7-(morfolin-4-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
-18CZ 303926 B6 'H-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 4H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);
3,7 (m, 6H); 7,3 (m, 1H); 7,47,6 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
C25H31N5O3S2 (525,7)
Příklad 24
2-[4-(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)butyl]-7-(fenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C28H30N4O2S (486,6)
Příklad 25
2-{3-[(4-Methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l ,2,4-triazol-3-yI)sulfanyl]propyl }-N-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-suIfonamid 'H-NMR (CDC13): δ = 1,3 (m, NH); 2,1 (q, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);
3,7 (m, 6H); 7,3 (m, 1H); 7,4 - 7,6 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
C26H28N6O2S2 (520,7)
Teplota tání: 58 až 61 °C
Příklad 26
2-(3-{[4-Methyl-5-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyI}propyl)-Nfenyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonamid 'H-NMR (CDClj): δ = 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 3H);
3,6 (s, 32H); 7,0 - 7,2 (m, 6H); 7,5 (m, 2H); 8,9 (s, 1H).
C25H28N6O2S3 (540,7)
Teplota tání: 77 až 81 °C
Příklad 27
2-(3-{[5-(2,4-Dimethoxy)fenyl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyI)-7(methylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDC13): δ = 2,2 (q, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (m, 5H); 3,7 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,9 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,8 (d, 1H).
C24H30N4O4S2 (502,7) MS: 503,5 [M+H]+
Příklad 28
6,7-Dichlor-2-{3-[(4-methyl-5-fenyMH-l ,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl }-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C2,H22C12N4S (433,4) Teplota tání: 138 až 139 °C
- 19CZ 303926 B6
Příklad 29
7,8-Dichlor-2-{3-[(4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin hydrochlorid 'H-NMR (CDClj): δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H), [volná báze].
Vysrážení soli etherovým roztokem HC1 vedlo k titulní sloučenině
C2,H22Cl2N4S-x HC1 (469,9) Teplota tání: 109 °C
Příklad 30
7-Kyano-2-[4-(4-methy]-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)butyl]-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin hydrochlorid
C23H25N5 HC1 (407,9) Teplota tání: 175 °C
Příklad 31
2-{3_[(4-Methyl-5-thien-3-yl—4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-6-(trifluormethyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin hydrochlorid
C2OH2,F3N4S2-C1 x HC1 (475) Teplota tání: 184 až 185 °C
Příklad 32 l-{2-[3-({4-MethyI-5-[4-(trifluormethyI)fenyl]4H-l,2,4-triazoI_3-yl}sulfanyl)propyl]l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl}ethanon 'H-NMR (CDC13): δ = 2,15 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (t, 2H);
3,6 (s, 3H); 3,75 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,6 - 7,8 (m, 6H).
C24H25F3N4OS (474,5) hydrochlorid titulní sloučeniny byl získán působením éterového roztoku kyseliny chlorovodíkové a měl následující vlastnosti:
Teplota tání: 183 °C
Příklad 33
6,7-Dichlor-2-(3-{[4-methyl-5-(4-methylfenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDClj): δ = 2,1 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 2H);
3,6 (s, 3H); 7,1 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,5 (d, 2H); [volná báze].
-20CZ 303926 B6
Titulní sloučenina byla získána působením éterového roztoku kyseliny chlorovodíkové a měla následující vlastnosti:
C22H24C12N4S HCI (483,9)
Teplota tání: 207 až 210 °C
Příklad 34
6-Chlor-2-{3-[(4-methyl-5-fenylMH-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin hydrochlorid ’Η-NMR (CDC13): δ = 2,1 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 2H);
3,6 (m, 5H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,5 (d, 3H); 7,5 (d, 2H); [volná báze],
Vysrážením soli éterovým roztokem HCI byla získána titulní sloučenina
C21H23C1N4S HCI (435,4)
Teplota tání: 188 až 191 °C
Příklad 35
2-(3-{[4-Methyl-5-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-7(piperid-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin ’Η-NMR (CDCb): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,2 (m, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,8 (m, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 2H).
C25H34N6O2S2 (514,7)
Teplota tání: 96 až 100 °C
Příklad 36
2-[4_(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)butyl]-7-(piperid-l_ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C27H35N5O2S (493,7) MS: 494,3 [M+H]+
Příklad 37
2—(3{[4—Methyl—5thien—3—yl)—4H—1,2,4—triazol3yl]sulfanyl} propyl)—7—(piperid—1 —ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin ’Η-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,15 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,7 (m, 5H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (s, 1H).
C24H3!N5O2S3 (517,7) MS: 518,3 [M+H]+
Teplota tání: 192 až 195 °C
-21 CZ 303926 B6
Příklad 38
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}N-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonamid ‘H-NMR (CDC13): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,55 (s, 2H);
3,6 (s, 3H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,5 (m, 5H); 7,7 (m, 2H).
C27H29N5O2S2 (519,7) MS: 520,3 [M+H]+
Příklad 39
6-Chlor-2-{3-[(4-methyl-5-thien-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C|9H2IC1N4S2 (405) Teplota tání: 99 až 100 °C
Příklad 40
7-[(Diethylamonium)methyl]-2-{3-[(4-methyl-5-fenyl-4(l-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-! ,2,3,4-tetrahydroizochinolin dihydrochlorid
C26H35N5S 2HC1 (522,6) Teplota tání: 75 °C
Příklad 41
2-{3-[(4-Methyl-5-thien-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(trifluormethyl1.2.3.4- tetrahydroizochinolin hydrochlorid
Příprava výchozích látek
41A 7-Trifluormethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin
10,0 ml koncentrované kyseliny sírové bylo po kapkách pomalu přidáno do roztoku l,77g (6,2 mmol) N-trifluoracetyl-2-(4-trifluormethylfenyl)ethylaminu [připraveného z 2-(4-trifluormethylfenyl)ethylaminu a trifluoracetanhydridu při -5 °C] v 7,5 ml ledové kyseliny octové a za stálého chlazení ledem byly dále po kapkách přidány 2 ml roztoku formaldehydu. Po 18 hodinách při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna nalitím na 130 ml vody s ledem a extrahována dichlormethanem, spojené organické fáze byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou. Po sušení nad síranem sodným, filtraci a odpaření 1,7 g 2-trifluoracetyl-7-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin byly izolovány a byly převedeny na 7-trifluormethyl-l,2,3.4- tetrahydroizochinolin zahříváním pod refluxem ve směsi ethanol/3N HC1 (1:1) aalkalizací zpracování.
Výtěžek: 1,0 g (4,7 mmol), 75 % teorie.
'H-NMR (CDCf): δ = 2,0 (sbr, IH); 2,9 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,0 (s, 2H); 7,2 (d, IH); 7,3 (s, IH); 7,4 (s, IH).
41B 2-(3-Chlorpropyl)-7-trifluormethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin
-22CZ 303926 B6
0,95 g (4,7 mmol) sloučeniny popsané shora bylo uvedeno do reakce s l-brom-3-chlorpropanem stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 4B při pokojové teplotě a čištěno chromatografií (silikagel, mobilní fáze dichlormethan s 2 % methanolu).
Výtěžek: 0,9 g (3,2 mmol), 69 % teorie.
’Η-NMR (CDC13): δ = 2,0 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,65 (m, 4H); 7,2 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H).
41C Příprava cílového produktu
0,45 g (1,6 mmol) 2-(3-chlorpropyl)-7-trifIuormethyl-l,2,3,4-tetrahydroízochinolinu, 0,36 g (1,6 mmol) 3-merkapto-4-methyl-5-thien-3-yl-4H-l,2,4-triazolu a 40 mg hydroxidu lithného bylo mícháno v 6 ml DMF při 100 °C po dobu 4 hodin. Pak byla směs nalita na led s vodou, extrahována methylterc-butyletherem, sušena nad síranem sodným a po čištění filtrací a odpařením byl produkt podroben sloupcové chromatografií na koloně (silikagel, mobilní fáze dichlormethan s 3 až 5 % methanolu).
Výtěžek: 0,3 g (0,7 mmol), 42 % teorie.
’Η-NMR (CDCh): δ = 2,1 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,7 (m, 5H); 7,1 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); [volná báze].
Titulní sloučenina byla získána působením etherového roztoku HCI
C20H21F3N4S2 HCI (475) Teplota tání: 192 až 194 °C
Příklad 42
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-8-(trifluormethyl)-l,2,3,4tetrahydroizochinolin hydrochlorid Příprava výchozích látek
42A 6/8-Trifluormethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin
5,3 (18,6 mmol) N-trifluoracetyl-2-(3-trifluormethylfenyl)ethylamin [připravený z 2—(3—trifluormethylfenyl)ethylaminu a trifluoracetanhydridu při -5 °C] a 0,9 g (29 mmol) paraformaldehydu bylo přidáno ke směsi 22 ml ledové kyseliny octové a 30 ml koncentrované kyseliny sírové. Po 18 hodinách při pokojové teplotě byla reakční směs nalita na 350 ml směsi vody s ledem a extrahována ethylacetátem a spojené organické fáze byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou. Po sušení nad síranem sodným, filtrací a odpaření bylo izolováno 5,4 g směsi 2-trifluoracetyl-6-a-8-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu. Chrániči skupina pak byla odštěpena zahříváním v roztoku ethanol/3N HCI (1:1) pod refluxem. Po zpracování byly odděleny dva izomery a bylo aplikováno čištění chromatografií (silikagel, mobilní fáze dichlormethan s 2 až 4 % methanolu);
Fl 1,2 g (5,7 mmol) 32 % teorie 8-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu ’Η-NMR (CDCb): δ = 1,9 (sbr, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 4,2 (s, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (d, 1H). F2 1,4 g (6,8 mmol) 38 % teorie 6-trifluormethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolinu 'H-NMR (CDCI3): δ = 1,8 (sbr, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 4,0 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 2H).
-23CZ 303926 B6
B 2-(3-Chlorpropyl)-8-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
2-(3-Chlorpropyl)-8-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin byl získán v 73 % výtěžku reakcí 42-A (Fl) s bromchlorpropanem způsobem, analogickým tomu, který je popsán v příkladu 4C.
'H-NMR (CDClj): δ = 2,0 (q, 2H); 2,7 - 2,8 (m, 4H); 3,0 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (s, 2H); 7,2-7,3 (m,2H); 7,4 (d, 1H).
42C Příprava cílové sloučeniny
Reakce 0,7 g (3,0 mmol) 3-merkapto-4-methyl-5-fenyl-l,2,4(4H)-triazolu s 0,83 g (3,0 mmol) 2-(3-chlorpropyl)-8-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinonolinu [42B1] v 10 ml DMF v přítomnosti 70 mg hydroxidu lithného při 100 °C poskytla po zpracování, popsaném pod 4D, 0,84 g (1,9 mmol) cílovou sloučeninu.
Výtěžek: 0,84 g (1,9 mmol) 65 % teorie 'H-NMR (CDC13): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 - 2,7 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,8 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); 7,6 (m, 2H).
Titulní sloučenina byla získána působením éterového roztoku HC1.
C22H23F3N4SHC1 (469) Teplota tání: 118 °C
Příklad 43
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl—4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanvl]propyl}-6-(trifluormethyl}-l,2,3,4tetrahydroizochinolin hydrochlorid Příprava výchozích látek
B2 2-(3-Chlorpropyl)-6-trifluormethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin
2-(3-Chlorpropyl)-6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin byl získán v 96% výtěžku reakcí 6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu [42AF2] (získány způsobem, jak je popsán v 42A) s bromchloropropanem způsobem, analogickým tomu, který je popsán pro přípravu 4C.
'H-NMR (CDC13): δ = 2,0 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,6 (m, 4H), 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 2H).
43C Příprava cílové sloučeniny
Reakce 0,7 g (3,0 mmol) 3-merkapto-4-methyl-5-fenyl-l,2,4(4H)-triazolu s 0,83 g (3,0 mmol) 2-(3-chlorpropyl)-6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem v 10 ml DMF v přítomnosti 70 mg hydroxidu lithného při 100 °C poskytlo, po zpracování 70 mg hydroxidu lithného při 100 °C poskytlo, po zpracování popsaném pod 4D, 0,75 g (1,7 mmol) cílové sloučeniny.
Výtěžek: 0,75 g (1,7 mmol), 58 % teorie 'H-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);
3,7 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); [volná báze].
Titulní sloučenina byla získána působením éterového roztoku HC1
-24CZ 303926 B6
C22H23F3N4S HC1 (469) Teplota tání: 200 až 202 °C
Příklad 44
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(trifluormethyl)-l,2,3,4tetrahydroizochinolin hydrochlorid C22H23F3N4S HC1 (469)
Teplota tání: 205 až 207 °C
Příklad 45
2-{3-[(4-Methyl-5-(thien-3_yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDC13): δ = 2,1 (q, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,4 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,0 (m, 4H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (m, 5H); 7,2 (d, 2H); 7,45 (m, 4H); 7,7 (m, 1H)
C24H32N6O2S3 (538,8)
Příklad 46
2-{3-[(4-Methyl-5-(fenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(4-methylpiperazin-lylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDC13): δ = 2,1 (q, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,5 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 - 3,0 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (rn, 5H); 7,6 (m, 2H).
C26H34N6O2S3 (564,8)
Příklad 47
2-{3-[(4-Methyl-5-(thien-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin ’Η-NMR (CDC13): δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,2 - 3,3 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 3,7 (m, 5H); 4,2 (m, 2H); 7,1 (m, 4H); 7,2 (d, 1H); 7,4 - 7,6 (m, 4H); 7,7 (m, 1H).
C28H3,N5O2S3 (565)
Příklad 48
2-{3-[(4-Methyl-5-(pyrid-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]-propyl}-7-(l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDC13): δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (m, 4H); 3,3 (m, 4H); 3,6 (s, 3H);
3,7 (s, 2H); 4,2 (s, 2H); 7,0 - 7,2 (m, 5H); 7,2 (m, 1H); 7,4 - 7,6 (m, 3H); 8,0 (m, 1H); 8,7 (m, 1H); 8,9 (m, 1H).
-25CZ 303926 B6
C29H32N6O2S2 (558)
Příklad 49
7-[(3,3-Dimethylpiperid-l-yl)sulfonyl]-2-{3-[(4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C28H37N5O2S2 (539,8) Teplota tání: 75 až 76 °C
Příklad 50
2-{3-[(4-Cyklopropyl-5-fenyWH-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-[(3,3-dimethylpiperid-l-yl)sulfonyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C30H39N5O2S2 (558)
Příklad 51
2—[(4—{ [(4-Methyl-5-( 1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]methyl} cyklohexyl)methyl]-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C26H31N5O2S (477,6) Teplota tání: 160 °C
Příklad 52
2-{(E)-4-[(4-Methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]but-2-enyl}-7-nítro1.2.3.4- tetrahydroizochinolin
C2,H22NSO2S (422) MS: 423 [M+H]+
Příklad 53
2-[(4-{[(4-Methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]methyl}cyklohexyl)methyl]1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-7-karbonitril
C27H31N5S (457,6)
Teplota tání: 156 až 158 °C
Příklad 54 l-(2-{3-[(4-Methyl-5-(3-kyan)fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)ethanon hydrochlorid
C24H25N5OS x HCI (468)
Teplota tání: 185 °C
-26CZ 303926 B6
Příklad 55
7-Nitro-2-[(4-{[(4-methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]methyl}cyklohexyl)methyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C26H31N6O2S (477,6) Teplota tání: 160 °C
Příklad 56 l-{2-[3-({4-Methyl-5-fenyl]-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl}ethanon hydrochlorid
C23H27N4OS x HCl (443)
Teplota tání: 165 °C
Příklad 57
7,8-Dichlor-2-{3-[(4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C21H22C1N4S (399)
Teplota tání: 72 až 75 °C
Příklad 58 l-{2-[3-({5-(2,4-Dinitrofenyl)-4-methyl]-4H-l,2,4-triazol-3--yl}sulfányl)propyll-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl}ethanon hydrochlorid
C23H25N6O5S x HCl (500,6)
Teplota tání: 193 °C
Příklad 59
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(oktahydroizochinolin-2(1 H)-ylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin C3oH39N502S2 (565,8) MS: 567 [M+H]+
Příklad 60
2-{3-[(4-Methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]-propyl}-7-(oktahydroizochinolin-2(lH)-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C29H38N6O2S2 (566,8) MS: 568 [M+H]+
-27CZ 303926 B6
Příklad 61
2-{3-[(4-Cyklopropyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]piOpyl}-7-(azepan-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C29H37N5O2S2 (551,8) MS: 552 [M+H]+
Příklad 62
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C25H31N5O2S2 (497,7)
Příklad 63
2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(azepan-l-ylsulfonyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C27H35N5O2S2 (525,7)
Příklad 64
7-ChIor-2-(3-{[4-methyI-5-fenyMH-l,2,4-triazoI-3-yl]suIfanyl}but-2-enyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C2IH23C1N4S (399)
Teplota tání: 72 až 75 °C
Příklad 65
2-(3-{[4-MethyI-5-methylamino-4H-I,2,4-triazol-3-yI]sulfanyl}propyl)-7-(azepan-l-yIsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Příklad 66
N,4-Dimethyl-5-{[3-(7-(piperid-l-ylsulfonyl)-3,4-dihydroizochinolin-2(lH)-yl)propyl]sulfányl}-4H-l,2,4~triazol-3-amin
Příklad 67
7-terc-butyl-2-(3-{ [4-methyl-5-(4-methyl-l ,3-thiazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Příklad 68
2-{3-[(4-Methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(azepan-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
-28CZ 303926 B6
Příklad 69
7-({4-[2-terc-butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazinyl}sulfonyl)-2-{3-[(4-methyl5-íenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Příklad 70
8-Brom-2-(3-{[5-cyklohexyl-4-methyl^lH-l,2,4-triazol-3-yl]sulfányl}but“2-enyl)-l,2,3,4tetrahydroizochinolin
Příklad 71
4-Methyl-5-fenyl-N-[4-(7-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)butyl]^4H-l,2,4-triazol-3-karboxamid
Příklad 72
6-Methyl-2-(3-{[4-methyl-5-(l-methyl-lH-pyrol-3-yI)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-7-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Příklad 73
7-Kyan-2-[(2-{[(4-methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)suIfányl]methyl}-cyklopropyl)methyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Příklad 74 l-(2-{3-[4-Methyl-5-(3-methoxy)fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)oxy]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)ethanon
Příklad 75
4-(7-(PynOlidin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)butyl-4-methyl-5-fenyl4H-1,2,4-triazol-3-karboxylát
Příklad 76
2-[2-({[5-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylJsiilfanyl}methyl)prop-2enyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-karboxamid
Příklad 77
2-{3-[(4-Cyklopropyl-5-(4-methylsulfonyl)fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
-29CZ 303926 B6
Příklad 78
6-terc-butyl-2-(3-{[5-(2.4-dinitrofenyl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Příklad 79
N-[2-(8-{[5-(dimethylamino)-4-butyl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}oktyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl]methansulfonamid
Příklad 80
2-{3-[(4-Methyl-5-pyrazin-2-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]-propyl}-7-(oktahydroizochinolin-2-(lH)-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Příklad 81
7-Kyano-2-{3-[(4-methyl-5-(2-methyloxazoM-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Příklad 82
2-{6-[(5-(2,5-Dimethylfuran-3-yl)-4-methyl—4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]hexyl}-7-trifluormethansulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Příklad 83
2-[2-({[4-methyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}methyl)prop-2-enyl]-7-nitro1,2,3,4-tetrahydroizochinolin hydrochlorid
C22H23N5O2S X HCI (460)
Teplota tání: 146 až 150 °C
Příklad 84
N-[2-(3-{[4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylJsulf'anyl}propyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl]methansulfonamid
C22H27N5O2S2 X HCI (494,1) Teplota tání: 90 °C
-30CZ 303926 B6
Principiálně analogickými cestami se dají připravit následující sloučeniny:
CM ai
QO cC
Ctí >1 p <P £ 1 co P ro >1 1 r- P 0 I—i x o 1 r-
9U 7-(piperid-l-ylsulfonyl) i-1 X P 0) £ 1 CD P fO >1 Λί 1 r~~ P o 3 j—J 4-4 1 4D P O I—1 X o 1 VD 7-(piperid-l-yl- sulfonyl) 7-(piperid-1-yl- sulfonyl) 1 Ό H P Φ a •H a j—1 *—5*1 i—1 P >i <D P £ O -Η 4-4 Ό P 1 3 CO CO s r—1 CO >1 1 1 P Γ— 1
< 1 m CM 35 υ 1 V) 1 1 <4 X O 1 w o II X o 1 CM X o 1 ω 1 1 VP C-J X o 1 1 sp CM X o 1 1 PO CM X o t CQ 1 1 CM X u 1 X o II X o 1 CM X o 1 w 1 1 ω CM X ϋ 1 o o o 1 1 ’ϊΤ OJ X o 1
ctí r-H >1 P 0 X iq ιΰ >1 X 0 X 4-) 0 o P •H ε fd ι——1 >c X P e -r-J Ό 1 z z (—1 > P 3 x 1 o P ω p r_j >. P nj 44 1—1 3 tn (—1 řp 5 o> £ i—1 X P Φ £ 1 r—1 2 1 >X m P 1 Φ P £ >. P P Ό 3 1 P io 3 - 4-4 04 1 I-i >1 P ω Ή X P 1 <n <—1 >4 P Φ 4-1
x <D‘ S <D 2 4-) ω p—] >1 4-) 3 X a 0 P X o o ω 2 <D Z O s
>p’ Oj (O 00 tD CO r- co 00 oo σ\ co o σ> rH στ 04 σ>
CO fXl
r-
X
Γ—i i—!
2*1 2*i rO - rH
t—1 2*i q 0 MO ,_) α G r-H 2*i i—1 >1
>1 o O G “2*1 q
q Mo MO q O q 0
0 1-1 1-i 0 MO 0 MO
MO q q MO 1—i MO
X rH w CO i—1 q X H q
q rH r-H q cn Ή q ω
ε ω r~H o >1 2*1 co rH 1-1 r—1 ε cn 0
ctí 1-1 >, fí •H 1 1 rO >s 2*i Φ i—1 q
q 2*1 X r4 1-í 2*ί X 1 q q 2*i -rH
0 1 q α l 1 1 H τ—1 0 0 1 ε
mo rH Φ a< ns q G rH 1 H MO rH ct$
r_j 1 ε •H •r-í 1 ε c H 1—1 1 rO
q X q 2*1 Λ A-' X X X q H 2*i q q X
tfl Η o •l—l •r—l -H o r—í co CQ •H X
q q q rH 1—í q q o X rO q q q
Π5 Φ 1—1 Φ o 0 Φ i—1 Mo 0 >, cti Φ Φ
x a Mo ε q q a Mo q X X X a ε
4-) -H •H -H >1 >1 •H *H o OJ q q Ή •H
Φ a q X α a a q ε Φ Φ Φ a X
ε 4-1 — —- ·— q £ ε ε —
<o ! 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
X c- 00 r- r- Γ- Γ'·* l> Γ- Γ' [ i> r-
1 CM
J X I
CM o CM
X 1 X
o X Ό
1 o 1
CM CM
X fO X
o X -r— o
i 11 o 1 i 1 CM X υ | I 1 i II l
CO '—' o co kD r- co co co to '—’ n
o v 1 X—X »s o «—»
CM | [ CM CM CM CM CM CM CM j CM
X CM CM X X X 1 X X X X CM X
o X X o o o X o CM o o o X o
o o X o •—
i 1 1 1 1 1 O 1 O 1 1 1 1 1
co co co co co CO O 1 co .—, co co co co X
< t l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
r-1
>, 1—1
1-1 1
2*1 LC!
q 1 0
Φ Γ— rH q
4-i 2*1 0 q
2*1 i—1 i—1 N 1—
X O >, ftí 2*i cu l
0 N c rH Ή q
X fO Φ >. 1—1 X rO φ CN 1
q X Ή G >1 40 MO
Φ O X -H r— rO c rO
ε 1 40 N 0 řq Φ >1
Ή rr N Π5 a N X a X X
X o r-H 1 G rH 1-1 q 2*i Φ q X q q
1 c Φ Φ 2*1 >, X q Φ o Φ Φ
•H c £ X c G a 4-J -P ε ή ε ε
CM K. ε Φ 1 1 Φ Φ 1 Φ φ 1 1 1 1
X CN φ MO CN X MO Mo CN ε 40 rr X rr 2
I-1
α >1
o G
t—{ Φ φ q Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ q q q Φ
X 23 s 0-i 23 23 £ £ £ MO £ ω W ω £
o T—1 CN co rř m kO
cn M1 LO X r- 00 Cb o o O o o o o
Oj cb co σ\ Cb Cb Cb Cb 1—1 1—I rH rO 1-i H rO
-32CZ 303926 B6
CD (X
Γ- cd G O c-1 X υ 1 to G fO to X 1 to^.
to cd 7-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl) r—í to G O X r—1 3 co X to C Φ X I to I l—t to c—! I G X 1—1 — O .—1 M-l to G C O 0 £ M-l ' 1-1 i 3 to co Ί-(pyrolidin-l-yl- sulfonyl) G O 1-1 X o 1 CD 7-(dimethylaminosulfonyl) 7-(morfolin-l-yl- sulfonyl) 7-(morfolin~l-yl- sulfonyl) X to X X a; ε G G O X M-l •H G X 1 x> O G X Ή G 1 to 1—1 >1 5 φ ε 1 CD Ί-(piperid-l-yl- sulfonyl) c G to X 1 to o G 4_) •rd c i o G X Ή G 1 to
1 CM X o j CM X O i! O 1 CN X o 1 to 1 1 <*> CM X o [ to I 1 CM X o 1 CM X o 1 co X O X o 1 CM CM X o 1 1 r- CM X O 1 to 1 1 co CM X o 1 to 1 1 co CM X O 1 to 1 1 co CM X o 1 o o 1 1 CM X o 1 to 1 I «F C-J X o I 1 co CM X o 1 to 1 1 P* d X υ 1 to I 1 co CM X o 1 o i 1 CM X o 1 X z o u l 1 co CM X o 1 w 1 1 CO CM X o I to i
CM cd i—1 to 1 LP 1 1—1 0 N G Ή X 4-) ι—1 S 5 φ ε 1 X 1 1-1 to 1 X to 4-) 1 0) X ε >< -H G d ω 1 G to G M-l CN 1 *—1 Í>1 i—[ O N G * O 1 xt1 1 Φ S 1 CN X >! G Φ M-l rd íA d *d G to a 1 η i—1 Κ*Ί a φ M-l g fO to Λ! 1 to 1-1 c •rd N cú íd J>1 & l H s G Φ M-l X to G Φ 4-1 to X 0 X Φ ε 1 to X to .—1 0 G G to a 1 η i—1 Ό •rd >1 { CO i—1 to 1 LP 1 X 0 N G X X X 1-1 ě X Φ ε 1 X (—1 to G Φ X rd to 1 X to x 1 φ rd ε >. •H G d Π5 t G to G Μ X (N 1 1—1 Γ—1 0 G G to a 1 CN 1 i—1 to 5 φ ε 1 S
i-H Pí 0) S Φ Si Φ S Φ s r-l to X Φ X Φ S Φ s a 0 • G X Φ S φ s X w Φ S Φ S X M X Id
>G CL. to o X X o X σ\ o t—1 o X X t—1 T-1 i—1 CN t—1 X to 5-1 t—1 T—i 1—t to rd t—i t—1 rd i> i—1 rd CO <—1 r—i ΟΊ c—3 ,—( O CN X rd Cd z—3
-33 CZ 303926 B6
CO ce
r- I — «—1 P I >1 c c (fl o CL 94 (fl P N 3 (fl m P 1 >i r- i r- 1 Ol X u 1 o» X o 1 Ol X o 1 OJ X o 1 co
1-i X 44 p Φ g 1 mo G (fl >1 Ai 1 Γ- γ—1 4>t G 0 Ρ i—1 3 ω i—1 ί>Ί 44 Ρ Φ g 1 r- 4-1 X 0 5 φ g 1 p 7-(dimethylaminosulfonyl) i—l >1 G 0 P i—1 3 m i—1 G Φ P 1 r- X 0 5 φ g G O 3 nH P Ή G P 1 r- 1 i—1 1 H 1 Ό P G P Φ >1 CL G Ή O CL P ---- I—1 1 3 r- co i—1 4-i G O P i—l 3 « P 4-i 1 P 1 G (0 CL Φ N (0 1 r· o G P P G 1 r~ 1 i—1 >1 1 rH 1 Ό •Η —v G Ρ Φ >1 CL G -Η Ο CL Ρ γΉ 1 3 Γ- Í0 7-(dimethylaminosulfonyl) P 4-i G O P 1—1 3 ro 1—1 1 1 G (0 CL Φ N (fl 1 r- r- 1 co w o z i se o co se o F-j-1 o 1 MO 7-(dimethylaminosulfonyl)
1 m θ') w o 1 CO 1 1 oi Ol X o 1 co 1 1 fl Ol X o 1 CO 1 1 Ol Ol w o 1 CO 1 1 Ol Ol X o 1 CO 1 1 Ol X o 1 OJ X o 1 X (fl X υ >1 o 1 Ol X o 1 co 1 1 ol OJ X o I o u 1 1 Ol OJ X o 1 co 1 1 Ol X o 1 Ol X CJ 1 O) X o X o 1 Ol Ol υ 1 1 Ol X o 1 Ol X o II o 1 C9 X o 1 co 1 1 10 Ol X u 1 co 1 1 01 οι X ο 1 C0 1 I Ol Ol X c_> 1 CO 1 1 Ol X o 1 X o II X o 1 Ol X o 1 co 1 1 Ol Ol -r· o 1 CO 1 1 Ol X O f co 1
04 r--1 4*1 G (fl M-l 1—1 r—t O N (fl G P Φ P P 4-1 CL O G CL 1 Z »—1 K*1 C Φ H 44 P 1 ΓΟ I-1 X G (1) P ^*1 x 0 44 p Φ g 1 p P 4*1 P o N (fl G P (fl p 1 LD 1 1—1 0 N (fl -H X P i—1 >1 X P Φ g P 1 >i P 1 1-1 >1 G Φ P G O i—1 X o 1 04 1-1 >1 G Φ P i—1 4-1 G Φ P >1 X 0 X P Φ g 1 ρ 1 in 1 i—1 0 N (fl Ή X P i—H 5 φ g p 1 4-i P 1 p 4-i O M (fl X o 1 P 1 Φ 2 i (N | 5-methylimidazol- i-4-yl rH 4* G Φ P Ό 0 -m 1 ro 1—1 4-i X P Φ g 1—1 >1 G Φ P r-H >1 G Φ P P 4*1 G Φ -H X P 1 Γ0
H CL O 5-1 CL, P ω Φ 2 CL> 2 <fl 2 Φ 2 Φ 2 P w Ú3 P ω Φ 2 ω 2 Φ 2 Φ 2 P ω P ω
>k-f Cl, CM CM 5-1 ΓΌ 04 rH CM >—( L.O CN ϊ—1 kO CM r-H r- C4 1—1 CO CM rH 03 CM r*d O CG i-H τ—) CG r~~i C4 co ω Γ0 I-1 -sT CG ’—1 lO CG i-1 MO fO 1—1 Γ- ΟΟ i—1
-34CZ 303926 B6
CO cd
Γ* cd 8-chlor r- 1 OJ CG o 1 CJ cg O 1 CJ CG o 1 OJ CG O 1 Ό
<0 cd 1 f—1 fy 1 I—( 1 Ό — -Η i—1 ω c Oj O -H 40 O, f l o 1 co r- i 8-trifluormethyl 8-trifluormethyl 7-(piperid-i-yl-sulfonyl) 7-nitro 7-chlor . 7-kyan 7-kyan 6-trifluormethyl 7- (piperid-l-yl- sulfonyl) 7-kyan terc-butyl 1 7-kyan 7-(dimethylamino- sulfonyl) 5-methoxy
<: -ε(ζΗ0)-S- 1 oa OJ X o 1 to 1 1 1Λ oj 33 o 1 cg S o o 1 1 ca 33 O 1 CG o 11 33 o 1 CJ 33 o I CO 1 1 oa OJ w u 1 co 1 i f- OJ 33 o 1 co 1 1 oa CJ cg o 1 co 1 1 oa OJ CG o I co t 1 OJ 33 o 1 o. o O! 0j O o 1 OJ cg o 1 co 1 j -£(zH0)-S- 1 oa OJ cg o l co 1 1 ca CJ X u 1 co 1 1 OJ 33 U l CJ CG O J oa iil^ O CG υ 1 CJ CJ 33 O 1 1 ca CJ CG O 1 co 1 I oa OJ 33 u t 1 0J CG O 1 04 CG Ό 1 X CL) 33 O >1 0 1 CJ CG U 1 co 1
cd 3-jodfenyl fenyl fenyl fenyl cyklohexyl 3-pyridyl amino 2-aminothiazol-4-yl 3-pyrrolyl fenyl 1-1 G •H N «5 O Oj 1 OJ cyklohexyl 5-methylimidazol-4-yl ! methylamino 3-benzthienyl fenyl
«Η Cd £ Et í φ £ 0) £ Me Oj O O CLí -rd Φ £ Me Me 1- i cycProp © £ CD £ Me Me <1) £ Me
>c Oj 138 1139 140 i 141 1142 [14 3 τ—f 1145 CO <—f r- rd 148 O rd 1150 |151 152 1153
-35CZ 303926 B6
CO í£
r* Oí
CP & 7-{piperid-l-ylsulfonyl) i—í c 0 G d 3 to i—! 1 $—1 1 G fti a a) N ÍT3 1 [—· Cd tu 32 O 1 r~ 1—i >1 G O G cd G to 1—1 >1 1 rd 1 G -rd X -d i—l O 3 >1 a 1 Γ- g O G X! 1 r~ o G G Ή G 1 θ' 1-í ^H G Φ ε 1 CO 7-(piperid-l-ylsulfonyl) 7-(3r3-dimethyl-piperid-l- -ylsulfonyl) rH rH 5 φ ε G o 3 rH G -H G G 1 [-· 1-1 řn G 0 G 1—1 G to 0 tí -H ε (ti 1-1 £ G Φ ε H X I r- i—1 Í>1 G 0 G rd G co rd rd G G Φ ε 1 r- rCM LU 32 O 1 Γ- f—1 r* G 0 G rH G co i—1 > X. G Φ ε 1 Γ Γ—1 > c o G 1-1 G m i—í rd <2 Φ G 1 Γ- 1—i rH X Φ ε G 0 G rH G Ή G G 1 CO
< l co CM X O 1 cn 1 1 CM X o 1 CM o I! O 1 CM X o I CO 1 1 a> CM 32 O 1 co 1 1 •3* N 32 O 1 I CM CM X O 1 a o G CG U U 1 CM 32 υ 1 to 1 1 XT CM 32 O i O o o 1 1 CM 32 O 1 CM 32 O 1 X Φ 32 U >1 u 1 CM 32 O 1 co 1 i M CM 32 O I co i rr CM 32 U I 1 co CM 32 O 1 co 1 1 co CM 32 U l co 1 1 ÍO CM 32 O 1 CO 1 1 co CM X U 1 co 1 i co CM 32 O 1 co 1 1 XT (M 32 L) 1 32 X O φ 1 co CM X u 1 to 1
CN íXi 1-1 rd 1 xr 1 x d G rd a G >1 G 0) tH 1—1 rH x Η Μ a 1 CO 1—t rd i—i O N (ti G 4-1 Φ G i—1 >1 G Φ Ψ4 1 xr i—i r*í 3 Φ G i—1 rH Xh +P 0) £ 1 1—1 rH a φ G G-» to Cd G 1 CO «—i >1 1 xř 1 .—1 O i-J (0 rd X G O G Ή ε to 1 cm I—1 c Φ G rd rd 1 Lfí 1 1—1 0 N (ti -H X G rd rd 32 G Φ ε 1 xr rd 3d 1 Cd 1 <—í Ό td (ti rd X to X O 1 Cd I rd > c Φ G Ή X t G 0 <—( G ϋ I co i—1 >d X -rl G a 1 CO rH >. 1 Γ0 1 X rl G rd a r—1 >1 C Φ G r-H 2d r-H o N (ti X O 1 xr 1 Φ £ 1 cd
i—f 02 φ £ a o g X Φ £ Φ £ Φ £ Φ £ J_) ώ G ω G ω Φ £ Φ £ Φ £ 4J N φ £ Φ £ G w
>G 0+ xr LQ rd m lo rH co lQ rd r- lQ r-l CO ΙΌ v~H σι iQ cd o co <—1 1-1 <-H <-i CO CO 1-1 xr co rd LQ CO rd co CO t-i r- co t~H co co t—1 <Ti CO rd
-36CZ 303926 B6
CO cd
cd G 0 P x υ 1 o- o G P P G 1 t—
cd O g p Ή G I r- g o G J3 1 ÍO X 0 5 Φ g 1 r- V—t 05 fy P 1 r- G O i—í Λ o I co >1 X 0 X P Φ g 1 o- 1—1 S X P ω g I co G 05 >1 a t Γ— 1—1 fy G O P P cj V) l-i >< 1 x—j 1 G 01 G, Φ N 05 1 Γ— 7-(piperid-l-ylsulfonyl) G 05 a I r- I—1 >1 G O P (—i G n P fy 1 i—t 1 G 05 Od Φ N 05 1 r- o G P P G I r- 1 i—1 fy 1 P 1 T? P . G P Φ >1 Gd G P O Q«P '— 1—1 I G 3- co £ X 0 5 Φ g 1 IX 7-(piperid-l-yl- sulfonyl) j 0 G P -H G 1 r~
1 co Cd 32 cj 1 co 1 1 co Cd K o 1 co 1 1 n Cd 2tí O t co t 1 Cd Cd a u 1 co t 1 Cd 32 O 1 32 'z o o 1 1 co Cd 32 o 1 co 1 1 c> Cd K O 1 co 1 1 df Cd £K CJ 1 O O O 1 t C) w o í 32 O II K O 1 Cd 32 O 1 co 1 1 GD Cd 32 O t CO I 1 <n CJ 32 O 1 CO I 1 Cd P o 1 P 5 II n 32 CJ CJ 1 Cl 32 O 1 co 1 1 CD Cd K o 1 CO 1 1 Cl 32 CJ 1 CJ 32 O II CJ I Cd 32 O 1 CO 1 1 CD Cd 32 O 1 O CJ 1 1 CD Cd w CJ 1 o 1 1 CD Cd 32 O 1 co 1
CM cd 5-methylimidazol-4-yl •—1 fy G CD P 1—1 >! P o N (0 T5 P g p 1 Ν' r—1 o N 05 G P Φ P !-1 >1 G Φ P Γ—i >. G Ή N 05 G Gd 1 CN I—1 fy G Φ P i—t fy G Φ P Ό O •η 1 Ν’ P P o N 03 TJ P g P 1 Ν' 4-methylsulf ony1f eny1 1-1 >1 P 0 N 05 G P Φ P r-í fy G, O G Od 1 z P fy i—! O N 05 X O 1 Ν’ 1 Φ £ 1 CN J—i !>i P o G G >1 G, 1 co N-propyltetrazolyl P >1 Gd 0 G Gd 1—1 £ G Ή N 03 G fy G, 1 CN i—1 >1 1 CN 1 j—1 o N 05 •H Ό 03 X O
«Η 02 Φ £ Gd O G CLi *ri Gd O G Od Φ £ P ta Φ £ Gd O G On Φ £ Gd O G Gd P P ω 1—1 >. P G X Φ s P ω φ £ Φ £ Φ £ Φ £
>G Cu O o r-f i—1 Γ' c—! CN Γ- P ΓΟ t1—Ϊ r-*· t—í LO Γ1—1 kO r* Γ—1 Γ'·'· O rH CO r-4 σ> Γϊ—1 O 00 1-1 τ—’ co tH CN CO t-Í r> co rH CD τ—1 LO CO ,—t VD CO x—1 —
-37CZ 303926 B6
CO íX
r*· c 0 r—( 53 υ 1 co
<D 7-(piperid-l-ylsulfonyl) 0 β 4-1 -H £ 1 00 £ X 0 £5 0) E 1 Γ- c O i—1 43 O 1 r- 0 c a Ή β 1 a Γ- 1 55 £ 1 CM 55 O n 55 O 55 O 1 NO TJ •H E Π5 β 0 4-4 i—1 P Cfl β CO P a ω E 1 r~ 0 β 4-1 H β 1 O 7-(dimethylaminosulfonyl) 0 β 4-1 •H £ 1 CO 7-(piperid-l-ylsulfonyl) P Ή E Φ X 0 P β tú X 1 r~- 7-(piperid-l-ylsulf onyl) f—1 >1 β 0 a 1—1 P cfl r—1 >1 1 a I P -ri β Φ a •r4 a 1 Γ- 1-1 β 0 a 1—| P Cfl a £l 1 a 1 P a β Φ a Ή a t a a 5+3 β 0 a a 3 w r—·: >1 c Φ a 1 r- 17-(piperid-l-ylsulfonyl)
1 to CM w υ 1 CO 1 1 VT CN Ou O í 1 co CM X o 1 o 1 1 r~ CM X o 1 co 1 1 Γ0 CM X o 1 m 1 i n CM t—c O 1 co ! i m CM 55 U 1 co 1 1 m CM 55 O 1 CO i 1 o CM 55 υ 1 co 1 1 <N 55 O 1 1 <*> CM 55 O 1 CO i 1 m CM X O 1 CO 1 1 n CM 55 O 1 O 1 1 CD CM 55 O 1 CO 1 1 CM 35 O 1 35 O 1! ro X o o 1 CM X o 1 co I 1 ΓΊ CM X o 1 co 1 1 tn CM X o 1 O i
CM OS r—{ >. I á ’β· o i N 0) O £ X 1 0 CN 1 1-í Í>1 £ Φ I4_| 1-1 >1 c Φ a p—j P Ή c fy a 1 tn >—1 fy 1 CN 1 r-l O N ni -r-l T5 (0 X! O Ή >1 c Φ a !-1 >1 β Φ 4-4 P 0 •o 1 n 1—i fy 1 «Φ 1 P H β >1 a i—1 rH 0 N Π3 P -H C »—1 •H 1 1-1 >1 β o Ψ4 i—1 £l β Φ 4-1 c—1 fy 45 a φ E I Xl< ř”H >1 β Φ a a >Ί β φ a P O r4 1 00 a >1 X Φ .45 O rH ϋ a > β Φ a P o -ro 1 CO I-1 >1 β Φ a P o t 00 a >1 1 ro 1 P a β fy a
H 05 a 0 Cm H fy X Φ X a O c CO Φ £ 4-1 ω 45 w Φ £ φ £ Φ £ Φ £ 'Φ £ a o β a 0 > υ Φ £ Φ £ Φ £ Φ £ 1-1 fy a P P
>β Oj Γ- ΟΟ r—t co co r-J σ» co 1—H o 04 T-) c—í ΟΊ r~f CN 04 c—1 co 04 c—1 KT ΟΊ t—1 LO 04 t—1 C£> 04 <-1 r- σ*. r—l CO O τ—1 04 04 i—1 o o a a o a a o a a o a
-38CZ 303926 B6
CD
ctí
0
54
44
•rd
c
1
tn [>
X r-
•rd 1 I
e 1 1 1 1 0 CN
n5 i-4 i—1 i—1 rd tí X
ro S £ r*d Sí •rd o
0 1 1 1 1 g 1
44 H rd rd rd ro CN
i—1 1 1 1 1 X
ro X X X X £ o
ra •H ί>Ί £ •rd -—' -H — •rd — X — 1
a $d »—1 r—1 >4 X ro .-i $4 «—i i—i qj r4 X
ro Φ £ £ 0 0 0 ro φ £ Φ £ Φ £ Φ £ u 1
X ro cu c X X 54 c X 0 CU c CU c CU c g ro
4-) CO -rd O d— +J 44 ro 44 ro •rd O -H o H 0 •4 O ÍN
Φ Sl CU 44 Φ Φ -H £ Φ X CU 44 CU 44 CU 44 X X X
g AC '—' r—1 g g ro g Cm '—’ 1—| ·—* P—J 1-1 rd o
1 1 1 Π 1 1 I 1 1 1 i ro i ro i ro i ro l
Ctí r^· Γ* r- tn co co r*- θ' co co CG Γ cn r- ro r~ cn co
1 CN
X
o X I CN
CN IX u 1 X o
1 CN O Χί 1 CN 1 X
X 1 o *™rM o
O 1 o ||
1 x: 1
x o φ X <n
o x | u X
r 1 II J X l o tn í i II o i I
c*> cn X cn o (Ό >1 .— cn cn X - <n cn
z*x .—, o | —- o CN —-M o o ____
CN CN 1 CN CN 1 l-Id CN CN 1 i CN CN
X X CN Ctí 5* X CN O X X CN <N X X
u o X o 04 u X o o X X o o
'— o Ctí u 1 ♦*— '— o o
1 1 1 1 o 1 1 O 1 1 1 1 1 1
co 1 ca 1 CO 1 co 1 1 co 1 co 1 u t co 1 co 1 co 1 co 1 co l co 1
r4
>1
c «—4
Φ o i—1
U-l N i—1 S rd £
«5 £ 1 £ 1
X 54 £ i cn C un
o -P Φ 1 0 i—1 Φ i—1 1
X Φ 4d x tí r-4 44 £ X
+J 4-) •Η X £ ro •rd
Φ 1-1 X 54 ε 44 -P X φ ro
g S 0 £ fú ro Φ 0 44 S
•rd o. rí CU X g X C cu
X o X !-1 Γ-{ 1 £ 1 rd r-d 44 ro 1 r-d
1 54 Φ s 5j X o £ S Φ !>» ro £
ΤΓ CU g c c 00 •P ro C ro g Λί ca ro
CN 1 1 Φ Φ 1 Φ φ Φ φ 1 ! 1 φ
ctí CM z <CT X 44 00 g 44 44 44 tp co 44
CU
o
54 CU cu
Ctí 0 o
ϋ ro ro
rd >t Φ 4-) 44 44 Φ Φ 44 Φ Φ X X Φ Φ
Ctí o £ ω w ω £ £ ω 2 £ •rd •r| £ £
β Tf LO co r- 00 σι o rd CM 00 'xř IO co
>54 O O o o o o r-f rd rd r-4 rd rd i—t
Ctí CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
-39CZ 303926 B6
CO
Ctí
G
Φ
Γ- 1 2
(4 o
1—i r~t
2
a q X
0 0 2
MU X G
X 1 0
3 q 1-1 X
CQ ω 1—t
1 0 1 0 1—i 1 1 q
i—1 G i—1 q 2 1-i i—1 ca
>1 Ή q ! £>í ř—f
1 £ 1 £ 0 c 1 2
r~t nj rH <0 X Ή !—} 1
i f—1 1 X i—| Ό 1 ϊΡ
τ> 2 Ό 2 q •H Ό 1
►H ·— X! •H . X 2 CQ 2 rp - P G
$-4 i—í 4-) $-Í 1—1 X X i—1 X 0 X P i—1 X CO
Φ >i Φ 0 O Φ >1 Φ 0 2 0 SU 2 Φ 2 CU
CU G £ X X CU G £ X X X q q q CU C( X q Φ £
•H O •H X X •H O •H +-» -P X φ 2 o x O xJ ro N υ
CU 9-1 Ό •H -H CU x Ό Φ Φ Φ 2 cu x CU X Φ co
·— X q q £ £ £ X — X '— rp £ x: ·*-* X
<£> I q 1 I l 1 q 1 1 1 1 1 i q i q I 1 1 l
od r~ m CO r- ca r- r- Γ O r~ r- ca o ca MO r- [> MO
1 CM
X
o
X
o 11
<*>
X
1 l 1 1 1 1 1 1 i I l 1 i o J
co tn ÍO CO (*> c*> í*> O <*> ΓΌ CO co co
x—s. -*s. ·. .z— s·—. s. o
CM CM CM CM CM CM <M CM CM CM CM CM CM | CM
X x 2* X X X X X X X ►“τ' X X X CM X
o u CM u o o o o o o o o o o X u
X '-'•r ·—«* ·«—' o
1 1 o i 1 1 1 1 1 i I 1 1 1 1 1
cq 1 cq 1 1 cq 1 ω 1 ω 1 CO 1 ω 1 ω 1 CQ S CQ 1 O 1 CQ 1 CQ 1 CQ 1 CQ l
rH 1-1
2 (—|
q q
φ φ 1
X Ψ4 Lf)
1-1 rp 1 1
2 X r-rf
q q 0
0 0 N r—i t
Ψ4 Ψ4 ftí o 1-1
X i—1 Ή N o
Í>1 4 X <0 X 1 rp «—1 Ό !—1
G i—1 ω ω X X Φ cq -P 2
OJ ί>Ί X r__| o £ i rp i—1 £ 1
MU c ^>Ί 2 t>1 { l fH 0 o r0 (Ό
G Φ X X X X >, X N X 1
<0 -H i—1 o P X X i Ό G řu (0 I—1 0 Ό 1—i
2 X 2 G Φ Φ Φ Φ 1 CO 2 G X 2>1 X »P
X X a •H £ £ £ 2 uO X CU Φ X G X X G
CM ! i φ t; 1 1 1 1 * 3 1 2 Φ Φ f0 Φ
Oí n CQ X Φ NT TT CM CM X CQ X X X X a X
i—1
G
i-1 Φ Φ X Φ Φ Φ Φ Φ Φ (1) Φ Φ Φ -U φ X
Cd 2 2 ω 2 2 2 2 2 2 2 X 2 2 ω 2 ω
CO σι o τ—1 CM m X MO r· CO X o rp CM CQ
X *—I X CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CQ CQ co CO
Cu CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
-40CZ 303926 B6
CD ctí
Γ' Ctí Ο- Ι OJ X o 1 CM X o 1 Ol X O 1 CD β φ 2 Λί 1 Γ- β o 1-1 X o 1 r-
Ctí 1 t—1 2 rd 1 Ό -I—í -“* S-t r-t Φ 2 a c -rd O a x rH l 3 Γ- co 7-(dimethylaminosulfonyl) C Π3 2 X 1 Γ- 7-(azepan-l-ylsulfonyl) 7-(piperid-i-ylsulfonyl) O β X H β 1 t— 7-(piperid-l-ylsulfonyl) 1—1 X X Φ ε 1 CO 7-(piperid-l-yl- sulfonyl) β Φ 2 1 Γ- β o i—! X o 1 CD β «0 2 X 1 Γ- 7-(pyrrolidin-l-yl- sulfonyl) r^i Η 0 X 4-> Φ εϊ t-d 1 CD 2 X 0 5 φ ε I CD
1 rt CM X u 1 co 1 1 <*> 04 X o t co 1 1 rt CM X o 1 co 1 1 rt CM X O 1 co 1 1 CM j£ O 1 Ol as o £ o 1 Ol X o 1 co 1 1 o «X Ol X u 1 CO 1 1 rt Ol X u 1 CO 1 1 CD Ol X o 1 co 1 rt οι X ο I C0 1 ι U> CM X o 1 CO 1 rt Ol X o t o 1 1 rt CM X o 1 co 1 Ί OJ X O 1 a 0 μ X 0 2 □ 1 Ol X O 1 CO 1 1 rt CM X O 1 CO 1 1 •τ CM X ο I 1 rt οι υ I ο υ 1
CM Ctí X >1 1 TJ· 1 í—1 o M •rd X X O c -H ε fO 1 CN i—1 2 1 N< 1 τ> •H β 2 a 4-methylthiazol-5-yl r-d 2 β Φ X i—Í 2 1 CO 1 Ό •rd β 2 a H 2 1 sr 1 1—1 O N rt Ό -H ε •i-l f-H 2 X Φ ε ! un 0 β •rd ε (0 r—1 X! X Φ ε r~1 2 1 ’φ 1 Ό Ή β 2 Cu 1—1 2 β φ X «—f Ό -rd β 2 a 1 co t-d 2 --I o N Π5 β X Φ X »—i 2 β Φ X T5 O •r-| 1 co i—1 β Φ X r_j β 0 X (—1 β ca i—! 2 X 4-> Φ ε t i—1 2 X 3 XI 1 υ β φ X X 2 X β XI I υ β φ X ι—1 2 X β X 1 0 β φ X
H Ctí a o β Ou φ s Φ 2 a 0 β cu o 2 o φ 2 X ω φ 2 φ 2 ι—1 >1 X β X) X >1 β Φ' X Φ 2 1—t >1 X Φ X φ 2 1—| £*1 β φ X φ 2 a 0 β X υ 2 ο
>β cu tj· CO CN IX CO CN CD 00 CN Γ- ΓΟ CN 00 00 CN ΟΊ 00 CN o tp CN rH 03 CN ΤΡ CN CO CN (X LÍO TP CN CD X CN Γ <\ι 00 CN σι ΤΡ CN
-41 CZ 303926 B6
CO Ctí
r-
X
—
> ___
c Γ—{ >4 Γί X
o κ“ >1
X G 0 G
X 0 Ψ4 O
1—1 Ή r—1 X
rH ί>Ί X 0 rH s.. Ό Ή e r—1 ^*1 ώ 1-i ^>Ί lsul γΗ G ω 0 1—1 sul i—!
X κ*Ί <-< rd X 1 >1 | X >1 1—1 X
G JJ· An G -U τ—1 +-D G X
υ 0) Φ ě 0 Φ 1 φ rd υ 1 Φ
M-i ε tw ε X i ε Μ-Ι rH ε
r-d S-I kJ r—1 fa Ή Ό fa ι—1 1 fa
3 ω i—1 Ϊ>1 X X r-! o 3 uo: 3 ω j-j on ι—1 0 •Η fa ο ο X X 2 ω Γ_| G Φ X o G
>1 π 0 X X 3 X X φ I—1 a o ι—1
Λ 5 c X 0) 4-1 X X fa a X ε X φ X X
-Μ φ 4J Λ ♦H Ή X ♦H ο •Η Γτ! •Ή -Μ Ni X H
Φ Φ >Ί (1) X fa fa Φ fa ε a Ό φ Φ Φ fa
ε ε X ε Φ X X e X X ε £ X
CO 1 1 1 1 1 I t I 1 1 1 1 1 1 1 1
cd ο~ TO r~ r- co O* co 0 o- Γ ο- Ι> Γ- Γ- o- TO TO
1 i OJ |
OJ X OJ
X o X 04
o ! ο X
1 ti 1 o
X O X 1
Φ fa φ X
X X X o
1 J i I 1 o u i J ο ί J li I
σϊ co co c*> co >, !>n σ> n> ^*Ί <Ό Γ0 X ro
,—- .—- z— —» u o . ο ,—». . o
OJ OJ OJ OJ C4 i OJ OJ | OJ ΟΙ 04 OJ I 04
X X CG CG X CN OJ X »—i—< OJ X X X X C4 J X
Ο ο O O o X X o o X ο Ο ο ο X OJ o
'— -—’ •— '— o o *—- ο '— o X —-
1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o t
to I to I to 1 to 1 TO 1 to 1 TO 1 TO [ TO 1 TO 1 TO 1 TO ί TO 1 TO 1 TO 1 1 TO 1
X
rH ř—1 γΗ Χ*!
r*-» ί>Ί 1
r-i i—1 rH
0 0 0 1
fa fa fa 1—1 <—1
fa fa fa ο >,
>1 X Ν r—1 J
a 0 a Φ >1 OJ
C4 03 | 0 <Μ •Η 1
>t G >1 G X >1 o c-H
i—1 G Ή p Γ—1 •Η ρ X 1-1 N o
rO Φ L-< rrf ο S Ο 0 Φ N
Ο θ' X X X Ν X G fa 73 r—d ro
X rH I—1 X T> X Φ >Ί xJ Ή fa •H •H
c β Φ >1 C>t Φ O Λ fa X φ ε >1 ε a Ό
X Ή ε X β X ε Ό +J X X ε φ a Ή 0 Φ
ε ε I Φ Φ Φ 1 t Φ φ φ 1 1 1 1 fa X
(X φ Φ 2 fa X X 2 co fa X ε 2 CN co α 0
a
o
H Φ φ X Φ Φ X Φ fa Φ φ φ Φ φ φ Φ o Φ
Cd £ 2 ω £ £ ω £ X £ £ £ £ £ £ £ £ £
ο r-1 CN CO 'vT LO co θ' co ο 1—) 0J CO xr TO TO
>fa TO to TO LO to LO LO LO LQ LQ X TO JO TO TO TO
Ou ΟΝ OJ CN OJ CN CN OJ CN OJ ΟΝ CN CN CN OJ OJ OJ OJ
-42CZ 303926 B6
00
l 7-(pyrolidin- -1-ylsulfonyl)
(O (Z 7-kyan 8-nitro 7-(piperid-i-ylsulfonyl) 7-Acety1 7-(piperid-i-ylsulfonyl) o (4 +J •H C! 1 r~ Ό •H e ní c 0 tw i—1 β CQ β Π3 X +J Φ £ i r~ 7-kyan 7-kyan 1—1 X +J Φ £ 1 SO 7-kyan i 1—1 β φ φ I co 7-(piperid-i-yl- sulfonyl) |7-nitro 8-trifluormethyl 7-kyan
c 1 cm cm X O 1 O 1 -MZH3) - 1 co CM X o 1 CA 1 -e(zHD)-S- -ε(ζΗ0) -S- -ε(2Η3) -s- 1 o CM X O 1 CA 1 1 cm CM X o l CA 1 : -£(ZHO)-S- 1 p* CM X o. 1 CA 1 1 CM N X o t o o t 1 *1* CM X o 1 1 CM X o 1 X o II m X o o 1 CM X o 1 CA 1 -ε(ζΗ0)-S- 1 CM CM X O 1 CA 1 1 co CM *—j—i G 1 CA 1
CM cd 4-methylfenyl fenyl i—1 5-1 1 Ln 1 Ό •H >1 a 1 S-l X 1 CA fenyl i 4-methylsulfonylfenyl 3-kyanfenyl t4-metylthiazol-5-yl 3-kyanfenyl l—1 5-1 1 CN 1 1—1 0 N (0 -H Ό (0 X 0 1-1 >1 c Φ fenyl 4-methoxy fenyl fenyl 1 CN 1 I-1 >1 c Φ 44 -H .Q 1 u o rH X o 1 CO 1-1 >1 i—f o N Ό Ή e -H 1 1—1 5-i 1 Ln 1 Ό •H S-l 5~i a 1 Ví x 1 co
w c£ Φ 2 cycProp Φ 2 iProp Φ 2 Me | | Me φ 2 Me Φ 2 Me cycProp φ 2 ω 2 Me Φ 2
Oj r*' kO CM CO ko CM 269 | 270 271 CN CN 273 1 2 74 iD t- CM CO Γ- CN ! 277 1278 279 1 280 1 1-1 co CM | 282
-43 CZ 303926 B6
m Cí
J cú X O Γ—Ϊ Λ υ I Γ-
<0 Dí 44 O r—4 X U t <Ω 1 Γ“1 01 1 H 1 Ό Ή £-4 r—4 Φ 0 CU c -Η 0 CUM *— r—{ 1 3 γ- tn 0 g X 4-J fl) ε 1 t- x (fl >1 Aí 1 X (fl >i Aí 1 r— 7-(píperid-i-yisulfonyl) r—1 0i β 0 Ψ4 rd 3 W r-4 £ 4-J 0) ε 1 r- 7-(piperid-i-yl- sulfonyl) i—1 0 3 0 44 r4 3 0) r-4 5-i X +4 0) ε 1 r- 5-i X 0 X 4-1 fl> ε 1 r- X (fl 5-1 X 1 r~ 1 X 5m 1 r4 1 Ό -r4 -—. X (-4 O 5-1 CU X -r4 0 CU 44 •— r4 1 3 Γ- CO 7-methansulfonamid 1 i-4 5-i 1 1—1 1 X -1-4 Ό -r4 r4 i—1 O 5-1 X X 5-i O CU44 — H 1 3 r— co 1 i—1 >1 I r4 1 Ό -H -—. X r—í CD 5o CU X -H O CU 44 —- i—1 1 3 Γ- (0
1 m CM X O 1 to 1 1 o CM X o 1 o 1 1 n CM X u 1 X 1 1 σ> CM X o 1 o 1 1 M CM X o 1 o o 1 1 co CM X O l x 1 t m CM X o t X 1 1 -r CM X o 1 O o o 1 1 CM CM X O 1 X 1 1 14 CM X o 1 X 1 1 «Γ CM X Q 1 X 2 O O i 1 CM X o 1 X o II X o 1 CM X o 1 X 1 1 CM CM X o 1 X t 1 CM CM X o 1 cu 0 X pL) ϋ 54 o 1 CM X o 1 X 1 CM *Ύ-» t-H O 1 <M X o II o 1 CM X o 1 X 1
CM Pí 1-1 01 Ό •r-{ 44 5-i CU 1 CO i—d 0 l CG 1 Ό •r4 0 CU r-4 5Ň r-4 O 44 Cl 5-t CU 1 CO <—1 5-i x -H N ffl 44 5-i CU 1 CJ i—1 5-1 x fl) 4-J r*H 0 i—4 o N (fl X o 1 'sr 1 fl) £ 1 OJ 4 -me thy 1 sul f ony 1 f eny 1 1-4 >1 c a) 44 r-4 5-1 1 CM 1 t—1 O N m •H Ό rfl X O l-i 5-1 1 'Ct' 1 1-1 o N (fl •X X X O X rl ε (β 1 X i—1 0 X (1) 44 1—1 0 X X 0) ε 1 ^r I-i 5-1 f—4 o X X > cu 1 co 1—i 0 3 CD X X (fl 5-i -X 1 X r—i 5-i X ►r4 N (fl X 5-i CU 1 0) rd 0 1 Γ0 I Ό •r4 0 CU
<-) cí r-H >1 4-> x ω cu 0) s Φ £ 0) £ 4J ω fl) £ 0) £ 0) £ 0) £ fl) £ 0) £ 0) £ fl) £ fl) £ fl) £
>x CLi 00 03 OJ 00 CM LO OO OJ 40 03 CM Γ- ΟΟ OJ oo co Ol σ> CD X o σ> X t—4 cn CM CM CTI X X X X sr σ> X X X X uo σι X c— σι x
-44CZ 303926 B6
CD
OS
1 T~d
c —
-H r-l
£ >1
-H G
rd 0
O 4-1
M i—f
>, G
a ra
t-Η
r· 1 >1
ctí r~ 1
I rd 1 1 l 1
i—1 rd rd rd
Λ jj A KN í>i rN
I-f Φ rd rd rd rd
£ C £ £ £ £
f—! N o •H - •H χ •rd -—x
S-i i—1 G P r-l H i—1 &d i—1 M rd
Φ >1 r—i o o Φ >1 P Φ >1 Φ >1 Φ >,
a g >—| Ιμ» xf P P a g 0 a c a c OJ c G a g
-H O Φ •r-T 4-> 4-> 4-> -H o 1-1 •H o •rl O a Φ fO •rl 0
Cl, 9-1 A $-1 Φ •rd ’γΗ a 4-i 43 a 4-i a 4-i «Τ’ > a 4-i
f-J 44 -P E c (C — rd (_> r-d o 44 44 ---1—1
<0 1 G 1 1 1 1 1 1 G 1 1 G 1 G 1 1 1 1 G
ctí t— co r— !> co Γ— r- r~~ « kO r- tn r- co r~ Γ r~ co
1 OJ
CC
o
1 CC
—X o ro
I | OJ I II ____
ro ro ro P- co ac V£> O) co Ol
.—- ____ o o CC
Oj OJ OJ OJ Ol ”—- OJ OJ 03 09 o OJ OJ
CC CC CC cc 1 CC 09 X K CC x-^ CC CC
ó u o o o ÍC o S o u o ! o o
—* — —‘ £ —' o —- X—- O '—' •x-*
1 1 1 I 1 O 1 1 1 1 1 O 1 1
co 1 co 1 co I co I co 1 O 1 co 1 co 1 o 1 co 1 co 1 o 1 CO 1 co !
1 CN
i—1 i—1
Σ>1 Í>1
1-1 5 c rd f—1
o Lf) Φ ÍX r-l
N 1 4-1 c 1—[ G
Φ £ Ή Φ i—1 1-i >, Φ i—1
X! -H 43 •H Ϊ>Ί G 0 rd r-d •rd ί>η
O p 1 42 X i—| •H N 43 •—l
1 P 4J Φ O N Φ £ £ -P o
xr a o N 43 P Φ £ •H -rd N P
1 1 <-1 1-1 G f—I 0 P P •t“· P P G P
Φ p 43 >1 Φ i—1 >1 E Φ Í>1
£ m o c 43 c 44 a a -rd a a 43 a
09 1 1 1 Φ 1 Φ >i 1 l 1 1 1 1 1
Ctí CN co co 4-1 CO 4-1 ϋ co CN co co CO co
a
0
P
t-4 Φ -P Φ Ctí Φ Φ Φ Φ 4-> Φ Cl) Φ Φ Φ
Ctí s w £ •rd £ £ £ £ M £ £ £ £ £
• co σ> o i—1 CN co Lf> CO r- CO σ σ i—Í
>P σ σ> o o O o o O O o o O τ~Η i-d
Ctí CN CN co co CO ro co co co co co co co co
-45CZ 303926 B6
00 Ctí
X
rd i—1 rd rd rd rd
Sl rí 2 £* ,—| Si 2 rd
P o P 0 P 2 P p P
0 4d 0 4-4 0 P 0 0 0
<4-1 4-4 4-1 O 4-4 4-1 4-4
rd rd 3 rd (| | rd rd i—1
3 2 03 3 03 3 r—1 3 3 3
rd Sl ω 1—1 t—1 X 0 0 ω i—1 0 {Zj ι—1 ω 3 03 <—1 ω 03 rd
X p >1 | 2 P ctí 4J Lamii »>Ί 1 •rd 52 a 1 to i—4 s< 1 >1 ] Si |
φ ε s—t 1 O X ω S rd 1 & 0 4-4 rd 1 2 1 rd 1 rd l rd 1
P X rd P >5 T5 2 rd X r“·{ X X X
ο Ή 3 o X p) X •H 1 •H ♦H id
X P P CO 3 P P P P P P P P
o rd Φ 1-1 rd o Φ Φ Φ Φ 3 Φ Φ Φ
P X a 2 X P ε a ε X a a a P a a
X •rd -r-f P •r-{ P *H •H X P “H φ •rd ctí rd •rd
Si P a Φ P X x a X Φ a N a r>Í a a
X P X P P '—' ε -— 3 P
<o I 1 1 1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1
X X r- o- r- r- Γ- r- E> X o- Γ~- Γ- r-~ o- X
1 04
X
o 1 1 (M i 1 CM
CM X CM ΓΠ X
X u o 1 CH o 1 o 1 CM X
1 a 1 a o
o X CM o 1
íh P φ X P X
Γ Ϊ X X o X o
i O I υ | II 1 i u II
ω Ϊ>Ί m 00 CO '—s co co CD r- t>1 00 co X
o ϋ s—S. u s o -—s - ϋ o
CM 1 CM i CM CM [ CM CM CM <M CM CM J
1 •-τ' ÍM X CM X X CM X X X CM X rtí CM
J? o X o X o o X o o o o X o o X
CM o '— o o — — o — o
X 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
o w ω ω ω ω ω ω w CQ ω ω ω ω ω CQ
1 1 í 1 1 f 1 1 1 1 1 1 1 1 1
rd ►>1 1 rd Sl rd Si |
Lfi | Lfí
i—1 >—1 1—1
rd 0 0 rd >1 | rd o
St N i—1 >1 N 2 N
P id Si P cd P O] P Π5
Φ 4-1 2 X 0 •rd X P rd 2 (—1 2 X O r-f >1 £ 3-yl ylfen thiei rd X P i—1 >1 Φ P 2 X 0 1 •—1 o N 0 P rd £ n5 0) 4-4 § ►rl X P o I—1 2 X O
X 1 o X N Φ 1 X K X X (0 X c P
-P P ctí l—í •rd X P P -M P Ή 2 P X P
Φ P Φ P 2 X •rd Φ Φ Φ Φ X X (1) ε
£ Ή ε P P P P X ε c ctí P ε ctí a 1
CM 1 ε 1 Φ Φ 1 Í>1 1 1 1 1 X Φ 1 1
X (0 P X co a •šj* co 'xi* O ε Od co
X X a
Sl a Sl 0
P o Φ P P
i—( Φ φ Φ Φ Φ Φ Cl) Φ P Φ Φ φ Φ 3 X
X 2 2 2 2 2 X 2 2 CU 2 2 2 2 2 X -H
CN CO TT m CO r- OO σι O rd CN co LÍ0 NO r—
>P 5-Í τ—I 5—1 i—i rd rH 1-1 rd Om CN CN CN CN CN CN CN
Cu CO co co co co co CO CO CO CO CO CO co CO CO CO
-46CZ 303926 B6
®
03
1 C—1
G —
•rd ’—1
Ό ><
Η G
rd O
P 0 Md
O P rd
i—1 >1 3
JG P ©
© rd
1 1 >1
□3 CO r- i
1 a
-rd rd
rd 1 í>>
J -rd I rd G 1 1 1
rd rd 1 0 rd rd rd ***»
1 — 1 —- G — Md 1 rd 1 rd 1 rd
Ό rd sl Ή Ό rd •Η i—1 rd Ό >1 Ό >i Ό >i
-•d £>i G > •rd E>f t—1 £>i -P G •P G rd G
P G £ G P G 0 c P 0 rd P O P 0
P © O 0 ΰ © 0 © O Md O >1 © Md >1 © Md >1 P I© Md
O P Md Z e m-j G P Md P Md Z P rd P Qj r-N Λ o p rd
i—i -rd i—1 M-J -U 1 rd © •rd i—1 O «—t -P -P 3 © •rd P -P rd P 3
JG P 3 © © Z 2 >1 P 3 e 3 © P © © P m © X3 P ©
© m fc fc — m —- © — co fc © *“' <—1 fc ©
MD 1 1 rd 1 1 1 1 1 1 I-d ! rd i 1 > 1 1 >1 I 1 1 >
03 Γ— Γ~ >1 o 40 P' rd r- r- >1 0- >i r- t- 1 r- r— i kD 00 r— i
1 OJ
I 1 33
CN CJ o
Z X |
o o Eli
a 1 a υ II
í o o
•sp P P CO
Oj Oj z
CN I I O © | | 1 t I 1 o | 1 I
co co >1 co «Τ tn (Ό cn — (*) tn tn
OJ © © s. o
oq CN I 1 CN CN CN CN CN CN I CN CN CN
1 se SE <N CN se se se Hd í-M se 33 CN z z z
se o U se se o u o O o O z o o υ
z '—r •— o o ·—«* — ·— — *—* o -— —’
o I 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
o 1 co 1 co I co 1 co I co 1 O 1 co 1 CO 1 O 1 co 1 co 1 co 1 co 1 o I
>—í rd
rd rd
1—1 o rd G G G 0) i—I £ rd >1
N •rd •id Φ i
© G N N fy Md co
Ό © © © 1 Z G 1
'—1 i—! Ή i—d P P P I-1 rd P rd © rd 1-1 Ό
Ϊ>ϊ fc >1 3 >1 > >1 Í>i © > E>i •rd
G G -H G Oj pj P £ G fc rp 34 G G P
CN © © 1 © t 1 1 © © 1 © 1 © © >1
Q3 4-1 4-1 OO CN CN Md Md Md Ν’ Md Md P
P
o
•—i P rd I-1 rd
>1 Oj >1
+J © 4J -P P
r“í © 2 -P © © © -P Q) © 3 •P 3 3 -P
03 £ XJ ω £ £ £ o W £ £ ,Q ω Λ Λ ω
co σι o 1-1 CN co LO <o P- co <34 O T-1 CN
>p’ CN CN oo 00 00 00 00 00 σ> oo 00 00 TF nj*
Oj CO 00 00 oo 00 oo 00 00 00 oo oo 00 00 00 oo
-47CZ 303926 B6
oo
r- tí G 0 P X O 1 co
kO Cč >1 X 0 X P Φ g I X X 0 X P Φ g 1 X £ X 0 X P Φ g 1 X 8-trifluormethyl | 7- (dimethyl amino- sulfonyl) G O P X O 1 x >< s X P Φ g 1 X 7 -methyl sulfonyl ί>Ί X 0 X P Φ g 1 X X 1 Cd X o 1 cd X O [ Cd X o 1 X 1 P 1 G P ·—~ Ό P P P G O 0 G tp G P >1 3 W —· P 1 >i X 1 7-(piperid-i- j -ylsulfonyl) : 7-(piperid-i- -ylsulfonyl) £ X 0 X P Φ g 1 X r_j 2 X· P Φ s o G P P P G P 1 X 1—1 fy P Φ o 1 X
I CD Cd 32 O I ω I I Cd X o 1 Cd X o 1 X Φ X o > o I Cd X o 1 ω 1 i CD Cd X O 1 CO 1 1 tZ) Cd X o 1 X z o o 1 i cd Cd X o 1 ω 1 1 r- Cd X o 1 CO ] 1 Cd X o 1 X Φ X o o 1 Cd X o 1 ca I 1 co Cd X o 1 ca 1 1 CD cd X o ] ca 1 1 CD Cd X o 1 cn 1 1 v Cd X o l ca 1 1 CD Cd X o 1 o 1 1 ω Cd X o i ca 1 1 Cd X U 1 Cd X o 1 CD X o X o 1 Cd Cd X u 1 1 CD cd X υ 1 ca 1 1 CD cd X O i ca 1
CN cd P >1 G Φ •H X P ! cn r-1 Í>1 i—l 0 G G 1 CN 1 r_l Si X P Φ g 1 z £ P o N CO Ό P g P 1 Ν' 1-1 fy G CD P 1 CN 1 1—1 fy G Φ P P X G O i—! X o 1 X l—1 Sn Ό Ή G >1 α 1 X 4-methylsulfonylfenyl 0 G •H g (0 P >d X P Φ g 1 -í fy P o N CO X o 1 Ν’ 1 Φ 2 1 CN 1—1 > G Φ P i—1 G ω P t—1 fy c P N (0 G >1 G. 1 CN 1—1 S» G CU P fy X 0 X P ω g 1 Ν’ P >1 G CD P P fy ! Ν’ 1 i—1 0 N cO P X P 0 G •H g (0 1 CN P fy G Φ P
r-4 X Φ £ Φ £ Φ £ G. 0 G Cu o >1 o Φ 2 P ω Φ £ Φ £ P w P ω P ω 1—1 >1 P G X5 Φ 2 CD 2 <D £ Gc o G Od
>G a, x N x ΓΊ X Ν’ X X Ν’ X r- •ςι* n co N’ X Xi Ν’ X o X X τ—} X X CN X X X X X Ν’ X X X X X X X X X X X co X X
-48CZ 303926 B6
CO Dd
r- & ro o i—1 X o 1 co ro 0 rd X ϋ I Γ-
ID Dd . 7-(piperid-i-yl- | sulfonyl) 7-(morfolin-l-yl- sulfonyl) ro ro £ Uí f r- rd £ X X ω g o ro i—1 Qd •rd ro X 1 40 ro o 1-1 X o 1 [— rd S ro 0 X i—1 ro ω X £ X X Φ g I I— t X £ 1 i—! 1 c — ro i—i CU £ Φ C tM O ro 'x ’—' rd i ro t— ro 7-(3,3-dimethyi 1 piperid-i-yi- sulfonyl) | ro 0 X X 0 1 40 1 r-d s i rd l c fO ’—1 CU £ φ ro N o ro x X t ro r- ro £ X 0 X X Φ g 1 r— 7- (dimethylamino- sulfonyl) rd £ X X g' S4 O ro rd X Ή ro X 1 co 7- (piperid-l-yl- i sulfonyll 7- (dimethylamino- sulfonyl) X 0 5 φ g k 1 O £ £ X Φ g 1 Γ—
- 1 cn CM X O I O o o 1 1 CM X o 1 CM X o 1 cn X o X o 1 CM CM X o ! 1 cn CM X O ! CO 1 t co CM X O ! CO I 1 co CM X o 1 CO 1 1 cn X’ X O 1 co 1 1 CM X o 1 CM X u II o 1 CM X o 1 CO 1 1 *3* CM X o 1 1 FT CM X O 1 X z o o 1 1 CM X u 1 X o II X o 1 CM X o 1 co 1 1 cn CM X o 1 co 1 I cn CM X O 1 CO 1 1 cn CM X o 1 co 1 1 CM X o 1 X o II cn X o o 1 CM X o 1 co 1 1 <n CM X o 1 co 1 1 cn CM X o 1 co 1 1 cn CM X o 1 co 1
CN Qd r_j £ ro <u 44 rd Si X X Φ e 1 Tp j—| £ i—! o N ro X 0 1 -=P 1 0) 2 1 CM o X -H g ro x o X *4 ro rd £ 1 1 X X ro £ C4 t—i £ X X ro £ cu 1 00 X £ X o N ro ro X φ X r—1 s cu o ro cu 1 Z i—1 £ C Φ X X £ ro Φ X X £ ro φ X rd £ X O N ro Ό •rd ε X 1 ςρ X £ X Φ X O 1-i Λί ^>Ί ϋ 1—1 Sl G X N ro ro £ cu 1 CM rd £ i—1 O N ro ><: 0 1 X 1 Φ 2 1 CM rd Sl tí <D M-d X 0 5 φ £ •rd 1 K. CM X £ X Φ X o r-d X £ o r-d Si 1 Γ0 1 Ό Ή s rd S c Φ X
R1 0) 2 X ω —| £ 4-> ro X 0) 2 1—i £ Φ X Φ 2 X H cu 0 ro X υ £ O φ 2 X Η Φ 2 Φ 2 CU O ro X Φ 2 Φ 2 <D 2 Φ 2
>ro Ctí cn Lf) CO O kO CO ϊ—1 kO co CM 40 00 CO kO co nP 40 OO lO 4D 00 40 40 00 <D CO CO co σ 40 00 o Γ- ΟΟ rd Γ'- co CM Γ- ΟΟ 00 Γ- ΟΟ xr r- co LO Γ- ΟΟ
-49CZ 303926 B6
CO
β β
0 o
1-{ i—l
X X
u υ
Γ- 1 1
X co 00
rH
r—i
Í>1 £ ___
β o rd rd s
o a >3 r*
M-i i—i β P n
rd P 0 0 y-i
P CO 1—i !>» 1—1 >1 co i—1 >3 1 i—1 lsulf rd rd r*l y-ι rd £ ω i—1 £ cn 0 £ Ή
1 a rd 1 β ί>Ί 1 X a X a £>·-» 1
1 Φ β 0 rd P φ Φ rd c; nS
β £ •H ya I td £ £ 1 P-
Ή β P rd P £ β β X
ι—1 P a £ W Ή (0 0 0 a X ί>Ί X 0 X
0 O >1 a β X P P β a
a 0 a £ O φ o 1-1 i—1 Φ φ o
β β a tu β Ja a P Md a β a £ β β
o 4-> •H X Í>1 4_J Η β Ή Ή to “H -U a f0
£ -H β a a Φ a (0 β β >1 a P Φ d
β a φ £ a a a a £ β a
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1 1 1
X a CO CO o s> CO Γ- a r- a Γ a
CN
X
1 u
CN
X X
o o
1 X II I
φ CC LO
X X
o | o CN
>1 <p r- m f—- m X u ID r·' 09 m CO CP
o -r— o - ,—-
i CN CN CN CN CN i CN CN CN CN CN CN
Ol X -J X X a-» aa X CN 1 £1 X X X X X
X o CN CN u o O u X o o u o u o
o X X a- ·—- •—· o £ •— a_- -— ---
1 1 o o 1 1 1 1 1 1 O 1 1 1 1 1 1
x x '—' X X X X X O X X X X X X
1 1 1 í i 1 i i t 1 i 1 1 1 1 1
rH κό rd I i—1 >1 1
i—í Lf)
o 1 1-í 1 cd
N r_J Σ>ί 1-1
to r—1 0 i—1 l—1 o I
β ►>Ί N o N LO
<—! a £ Φ (tf β N to 1
>1 φ _tí j—1 Φ to Ή P
β a >1 4J •H X X •td
-Γ-1 r-j X a X o a β
X >1 0 O a 1 0
Φ a X X β N -xT c Cu
β o c—l a Ή a 1-1 1—1 1-) a β rd β 1 a 1
β >3 φ >1 φ íap >3 >1 >. >3 Φ Φ £ β
a a β £ £ £ β β β β a £ P £ Π5 X
CN 1 1 Φ i Φ 1 Φ Φ Φ Φ Φ 1 1 1 í
X a £ a •pf a vr a U_1 a a a a a a a
a a a a
a o o o o a
0 β β β β o
i—l Φ Φ φ β 0) X X X 0) a X φ a Φ Φ β
X £ £ 2 X £ -H •d -r—j £ M -rH £ X £ X
N? a CO 04 o ϊ—l a a a a OD 04 o C—J
a’ r- r- Γ-* 00 00 00 CO co CO 00 00 CO CO X <04
X a a a a a a a a 00 a a a a co a 00
-50CZ 303926 B6
CO ctí
p- X β CO 5c X 1 β CO 5c X 1 Γ 7-(piperid- -1-ylsulfonyl)
ctí O S-l -U -H β 1 t— Ll o 1-1 X υ ! Γ- O β X •H β 1 1 0 β •rd ε flS r“d 2 X — «—i φ >1 £ c -Η Ο Ό X 1-1 ! β Γ Ώ β <ο 2 Λί 1 Γ- 7-(piperíd-1-yl- sulfonyl) i—1 >1 β 0 X rd P ω rd 2 5 φ £ I r- 7-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl) rd 5c X X Φ £ ! CO rd >1 X Φ £ 1 rd 5c β 0 X r—i1 P ω 1—i 5c X ·♦— Φ g T t— β co 5c X ! rd 5c X U-J Φ £ 1 <o : 7-methansulfonamid rd rd X X Φ £ β 0 a 1-1 X X β X 1 Γ- 7-(piperid-1-yl- sulfonyl)
1 co CM X o 1 ot 1 1 CM X o 1 X z o o 1 1 CO CM X o 1 Ui 1 1 CO CM X ο 1 OT 1 1 ΙΌ CM X ο I OT 1 I CO CM X ο 1 ot I I co CM X o I OT I I CM X O I X o II X o l CM X o I OT I 1 co CM X o 1 OT 1 1 r~ CM X o 1 OT 1 1 CO Cl X o 1 OT 1 I CO CM X o l o I ! co CN EC O J co 1 1 co CM X o 1 OT 1 ϊ (Ό CN ρη Ο i CO 1 I CM X u 1 CM X u 1 co X o X o 1 CM CM X o 1
CN Ctí l—1 5Č c 0) X X X 1 co I-1 > c Φ X 1 LD 1 1-1 0 N fC Ή X2 4-> rd Λ •P Φ 6 1 >1 i 1-1 5c X Ο Ν Π5 X 0 1 X I φ 2 I <Ν 1 CN 1 ι—1 χΝ C φ X X X β ο Γ—1 X υ I CO f—l >1 1—i o N fO Li X Φ X X 5c β Φ X X X N β Φ X I CA X 5c β Φ X ,β X I CA r-H 5c β Φ X f—1 Ό X Ll 5c a 1 CA »—1 >1 r~d o N <0 o I cf I φ 2 I CN 5c β Φ X X X 1 A i—I Pd β Φ X 2,4-dimethoxyfenyl i—Ě 5c β Φ X 1—1 5c β Φ X 5c X 0 X . 1 Φ £ 1 X
tX Cd Φ 2 X M Φ 2 Φ 2 φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 1-[ X Φ d-l Φ 2 Φ 2 Φ 2 a o β X X M Φ 2 Φ 2
>β CN σι co CA CA CA <T 09 LÍ9 σ> 09 CO σ ΓΑ r- (T 09 CO (T 09 CTi CA CO o o 'ŇT rH O CM O co o 'ňT o vr LD O KP ο X Γ- o xT
-51 CZ 303926 B6
00
CZ
j—[ X
to rd
c G
o O
Md X 1—1
to X 1—{ rd
£ G X G
0 05 m 0
Md rd 1-1 Md
rd d to rď i—i d
•H ε (C i—1 1 rd rd 1 0) rd
rd i—1 rd rd rd rd rd
rd | X 1 X X I ►d 1 to X
R 0 X G X X G c X
Φ •H (1) Φ -rd rd o φ
1 ε d J± ε d 1 X ε
d 3 G •rd G G rd d j—1 G
rd X rd CQ O i—1 O O i—1 •H G 0
G G G o G G o G 05 G
0 Φ 05 1-1 G 1—l o X G Φ o 1—1 i—1
Λ a X X G X G X G a G to G X
X •H X »rd rd •H X »id rd rd X /-G Gg fO •H
CD a Φ G a G Ή G 0-1 a Ή Φ >d G
ε S X X c X '—' G X X X
X) 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 í 1 1 1
£X LO Γ- to Γ- Γ to Γ- CO r- to r- to r- r-
1 CN
CN
X o 1 CN oc
j o
o, 1
0 CN
G X
Cu o
O f i 1 ( í 1! l l 1
to to co co cO co co CD ’— co co co co
ϋ J --to. .—, x. .—- o —to. —to —·to —--
| CN CN CN CN CN CN CN [ CN CN CN CN
<N X X X X tc X X CN X X X X
X CN o o o o o o o X o o o o
o 1 X —„ to—- - —- to-- u 1 to— •to— to_-· *—*
o 1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1
< (75 i 1 co 1 co 1 o 1 co 1 (75 1 (75 1 co 1 co 1 co (75 1 O 1 co 1
1-i rd i—1 rd I—1 to G
rd 1 J 0)
rd LC Md
rd (—í 1 1 rd
0 to 1—1 rd
G <~d o o G
G o N N 0
rd N (0 05 Md
1—i X a «5 -H rd rd
1—1 >Ί i—1 rd i ty to 1-f CN i 1—l rd X! O X X 4_) 2 ω
G G co G o G 1 o rd Λ
0) Φ 1 Ό X G to Φ XF X X
1—t •1-1 -H 1 G X (—Γ -rd 1—1 1 -rd X X
£d X X •H o rd Φ to X rd (1) ε CD Cl)
G X X G G a ε G X G £ (0 ε ε
CN a> 1 1 >1 Φ 1 1 Φ ! Φ 1 1 1 1
X X co co a -P CO £ X CO X CN CN
,—| i—1 a 1—1
to rd o tď
c G G X Φ
r—i cp Φ Cl) Cl) Φ aj Φ a G (1) Cl) Φ Φ
X £ X £ £ X £ £ X X £ £ £ £ £
CO σι o rd CN m Lf) CD Γ CO C5 o i—S
>M o o rd rd x—1 X—{ rd x—l X-1 rd x—1 X-1 CN CN
cu St1 sr sr sr 'd1 sf sr *xT
-52CZ 303926 B6
ro Pí
r- Pí 8-chlor
<0 Pí 7-(piperid-i-yisulfonyl) 7-chlor 7-(piperid-l-ylsulfonyl) 7-kyan 7-fenylsulfonyl 7-(piperid-i-yl- sulfonyl) 7-trifiuormethyi 7-kyan 7-kyan 7- (dimethylamino- sulf onyl ) 7-(azepan-l-yl- sulfonyl) 7- (piperid-i-yl- sulfonyl) 8-nitro 7-(piperid-l-yl- sulfonyl) 7-fenyIsulfonyl
1 Ol X O 1 o 1 1 oj Ol X o 1 ω 1 1 OJ X o 1 X o II OJ X ϋ o 1 Ol X O 1 ω 1 1 OJ Ol X o 1 CO 1 1 OJ Ol X o 1 co 1 1 Ol X o 1 X o II X o 1 Ol X o 1 co 1 1 OJ Ol X cj 1 CO 1 1 OJ OJ X CJ t co 1 1 OJ Ol X CJ 1 co 1 1 OJ Ol X CJ i CO 1 Ol X o 1 Ol X O £ O I Ol X u 1 co 1 -ε(ζΗ0) -S- ! Ol X u 1 -*(ZHD) -000- 1 Ol X CJ 1 Ol X o 1 X Φ X 0 >1 o 1 O] X o 1 CO 1
<N PÍ 4 -methylsulfonylfenyl 1-1 Ό •r~|. G fy CL 1 ro methylamino karboxamido 4-methoxy fenyl 1—1 >1 i—i 0 G G fy CL 1 ro 3-kyanfenyl 5-methylimidazol-4-yl N-propyl-tetrazolyl 1 ro 1 i—1 2 G n3 G 3 M-j 1 i—1 fy 5 Φ ε •H Ό 1 LO K (N pyrid-3-yl i 4-methylsulfonylfenyl . fenyl 4-methylfenyl 3-Furanyl
X ω 2 butyl 0) 2 0) 2 Me Et ω 2 o 2 CL 0 G X Φ 2 CL o G X Φ 2 butyl Φ 2 φ 2
>fyj ÍX, 422 |423 i 424 [425 kO CM <3* 427 428 429 [430 431 432 433 | 434 435 L436J
-53 CZ 303926 B6
CO cn
cn 7-t rif 1 uormethyl 8-etenyl 7- (piperid-l-ylsulfonyl) 7- (piperid-l-ylsulfonyl) X 0 G G O) £ 1 CD o G G •H c r Γ· 7-(morfolin-l-ylsulfonyl) | 8-ethenyl 1—1 £ X CD £ G O O i—J G -r-ΐ ' M 4-) F O 7-methylsulfony1 i—Í £ G O G i-i o to l-1 £ 1 c—i- 1 G -d X •Η rd 0 G kH a 1 r~- 7-1 ri fluormethyl 7 - (3,3-dimethyl-piperid-l-yl- sulfonyl ) 8-ethenyl (—1 £ 0 G rH 3 ω rH rH 1 »H 1 Ό Ή Cl CD Ct •H Ct r~- 1-1 £ C O G 1—1 G ro 1-f £ 1 t—í 1 G -cd 1—1 O G G O £ i r—-
< 1 co CM X o 1 CO 1 1 CO CM X o 1 o 1 1 CO CM X O 1 co ! 1 co CM X o 1 co 1 1 CM X o 1 X Φ X o >1 υ I CM X o 1 co 1 1 co M X O 1 to 1 1 o1 CM X o 1 1 co CM X u 1 co 1 1 CO CM X o 1 CO 1 1 co CM X O 1 co 1 1 04 X o 1 co 1 1 co CM X O ! CO 1 1 OJ Gd O 1 I CO CM X O ! CO 1 1 cd OJ Gfd GG r \ 1 CG i 1 OJ X u 1 co 1
OJ cn 3-j od.fen.yl 2-pyrazinyl 3-benzthienyl cyklohexyl pyrid-3-yl 1—i £ 1—i o N ro >ϋ o 1 xr 1 Φ £ 1 Cd 2-pyrazinyl 1-1 £ G Ή N tO G £ a 1 Cd 4-methoxyfenyl 4-imidazolyl rd £ G Φ G rd £ N Φ X O rd X £ O 1 £ G Φ G 1—1 G CD G 4-methoxyfenyl G £ G CD G
i—1 cd ω £ G ω Φ 2 Φ £ Φ £ Φ £ Φ £ a o G X Φ £ Φ £ Φ £ Φ £ 1-i £ G G X G X Φ £ a o G X •r-f
>G a Γ CO ’ζΤ co ΓΟ xr CT) fO O (—I XT xT CM XT xT CO xr xr Xt1 XT LO XT XT kO xr XT r~ xr xr CO xr xr CT XT- XT o lO xr rH LO xr CM LO xr
-54CZ 303926 B6
00
r—
X
1-1
2*i
G
_ O
rH rH q rH
2*i 2*i 2 2 X 2*i
G G G £ G q G
0 υ 0 0 0 co 0
MH ΜΗ MH q q MH
rH rH rH 1—I rH 2*1 rH
q q q q q q
ra ω ω ω ω ra rH
rH rH i—1 t—1 i—1 rH! 2i
2*i X 0 X 2*i i 2*ι 1 2*1 £ 2*i | 2*i ! 2*i i 1 £ 2*i 1 r- E 2*1 £ r£
rH 1 rH 1 0 MH H 1 rH 1 H i Ή Ό rH 1 CM X 0 MH 05 E
X X rH X X X -H X o rH w q
q -H -H ω Ή •H H i—1 -rH E CM K ω 0
Φ q q q q q 0 q 3
ε ω φ >1 o Φ o Φ Φ q φ o I 2 1—í
•H a a X q a G q a a q a X q
X •H Ή q Ή ω q -H •H 2*1 Ή CM q •H
I a a, Φ Ή a 2*i -H a a a a X Φ q
ε G Λί G ·**· *— o ε q
kO 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l
X CC o t~- r- r* r* Γ- r- Γ- Γ— r- r-~. X r** r-
i CM 1 <M
1 X X
CM o o
X j_,
u
1 CM CM
X J X X
o co o o
t II | II i | II 1 i
00 <M q co co co íX r* C*> (X CO
o o .—. X->, .— o --s.
CM | O CM CM | CM CM CM CM CM <M CM
K CM X X CM X X X X CM X X X
u X 1 o u X o o o u CM X o o υ
*— o o ·—- o ---- ·—- ·— X o —-
1 I o l [ 1 1 t 1 t o l 1 1 1
w X u CO ω CQ CQ ω CQ CQ ·—- CO CQ ω CQ
c 1 1 1 1 1 1 1 f 1 1 1 1 1 1 1
i—1
2*i i—1 rH
E 2
rr rH rH
1 0 0
i—1 q 1—1 q
o q rH 2>i I q
N 2*i 2*1 rH 2
05 -H X i—1 2*i £ rH 2*t c nyl tu 1 CN | α φ M-i 2*i CN 1 l-1 H >1 2*i £ ω ψ-ι tu l CN 1—1
q d) Ή Φ X 0 »—1 rH H 2h
o MH N Ψ4 2 0 N o 2 c
c /—· 05 c XJ X 05 N X X Φ
•H <—i 0) q 05 Η q -H 05 rH -LJ rH q Ή
G ε 2*1 >1 > >1 Φ Φ X q 2 Φ 2 <15 X
03 0) c a Ač ε ε 05 q G ε £ ε q
CM 2*1 1 fl) 1 1 1 1 l X Φ ω 1 Φ 1 !
X Λί CN iq X CN X £ rr O q q rr q £ X
a
o
q rH
X 2 a
υ .q o
rH Φ ω q Φ Φ Φ 2*i ω Φ a) q q Φ Φ Φ
X £ £ M 2 £ £ υ £ £ 2 X a 2 2 2
X X CD 00 cn o C-1 X X •rr X X r-
>q X X X X X X X <£> CD CD 'X X X
X •*r rr rr rr rr rr rr rr rr rr rr rr rí1 rr rr
-55CZ 303926 B6
00
> X 0 X X Φ c: Vh 1 r- 1 X 2 1 CM X o rt X o X o 1 CD Γ- 1 rt X ο 2 1 CM X ο rt X ο X ο 1 CD β 0 ι—! X υ 1 Γ- X 0 X X φ ε I Γ— r*i X 0 X X Φ ε 1 r—
R6 2 X 0 X X Φ ε i CD r4 β 0 X ιΗ 3 ω r—1 2 X X φ ε I Γ- I—1 2 β Φ X X Φ 1 C0 γ-1 ί>Ί 5 φ ε β ο X X -β β X 1 Γ— Ϊ>Ί X 0 X X φ ε 1 Γ~ 7-(pyrolidin-1-yl- sulfonyl) β ο X X υ I CD ο β X -Η β 1 ί>Ί X 0 5 φ ε 1 Γ- 7-(piperid-1-yl- sulfonyl) 2 X 0 X X Φ ε I CD X 0 X X Φ ε I CD 7 -methansulfonamid 2 X 0 X X Φ ε I CD β 05 2 X 1 Γ- 7- (dimethylamino- sulfonyl )
A 1 QO CM X x l co 1 1 rt CM X o 1 co 1 1 rt CM X ο ι ω 1 ηθ 04 X ο 1 C0 1 1 ď CM X ο 1 1 η <Μ X υ 1 C0 ϊ 1 rt CM X ο 1 CO 1 I ΜΤ CM X υ I i ντ Ccí X ο 1 X 2 Ο Ο 1 1 CM X U I C0 ι 1 rt CM X ο 1 co 1 1 CM X ο 1 X ο 1! X ο 1 CM X ο 1 C0 1 1 0D ΓΜ X ο 1 CO ι 1 rt CM X Ο 1 Ο ο ι l rt CM X o 1 co 1 1 ra CM X o 1 co 1 1 CM X o 1 CM X o 1 X Φ X 0 o 1 CM X o 1 co 1 1 co CM X o 1 co l
_ c fO 2 X ’Ή 2 β o X ι—1 2 I L0 ι Ό Ή β 2 a I β ffl 1 00 ι—1 2 β φ X ι—1 2 β Φ X 2 X 0 X X φ ε ! ΤΡ X 2 X ο Ν φ β X φ X 1 CN ! X 2 β Φ X Ή X β ο X X υ 1 CD 1-1 Ό Ή β 2 a I ΤΡ 1 -ί 2 β Φ X ι—1 r—1 0 Μ ω X ο I X 1 φ 2 I CN 1—1 2 X 0 Μ Φ X Ο 1 ΤΡ 1 φ 2 ι CN γΗ 2 β Φ X 2 X 0 X X Φ ε I X β CD 2 X X 2 X β <5 ι υ β φ X rH β Φ X β φ 2 X 1 m β ns 2 X X 2 X o β β 2 a 1 00 0 β -β ε fO r4 2 5 φ ε
Γ—J X w a 0 β X o 2 υ Φ 2 φ 2 X ω φ 2 Φ 2 φ 2 a ο β Cu Ο 2 υ Φ 2 Φ 2 φ 2 φ s φ 2 X ω a o β a Φ 2 φ 2
>β cu CO «šjf σι CD χ ο 2 X ι—1 ο κΤ CM Γ- C0 ο ί> LÍ) Γ~~ X CD Γ- χ Ι> Γ- co Γ* σ> Ο- χ Ο C0 rH CO T-Jf CM CO CO co co ΙΌ C0
-56CZ 303926 B6
CO
CÓ G CO P P X
co X 7- (piperi.d-1-yl- sulfonyl) o G P‘ -rd G 1 X 1—1 Sl G <D X X Φ 1 co o G P •rd G 1 X 7- (piperid.-1-ylsulfonyl) o G P •rd c 1 X 7- (piperid-i-yl- sulfonyl) rd Si X P Φ g G 0 3 1-i Ψ-1 •H -P 1 co o G P •rd c 1 X Ό •rd ε Π5 G 0 P P 3 ω G Π5 X P Φ g 1 X rd >1 Λ ·+—J © g 1 ÍO rd 2 X P Φ g G O 3 r~H M-d •rd G P 1 X 7- {piperid-l-yl- sulfonyl) 7-(piperid-i-yl- sulfonyl) •p •rd g Φ X o £f G m P 1 X
1 CD Cd X o i ω 1 I CD Cd X O 1 ω 1 1 Cd X O 1 1 CD Cd X O 1 CO 1 1 CD Cl X o 1 o o o 1 1 CD cd X o i CO 1 1 CD Cd X o 1 o 1 1 Cd X o 1 X o 1! CD X o o 1 Cd X o 1 co 1 1 Cí> Cd X o 1 co 1 1 CD Cd X o 1 co 1 ] CD CN X o 1 co 1 1 CD Cd X o 1 co 1 1 CD Cd X o 1 o I 1 cd X u 1 X u II CD X o o 1 Cd X u 1 co 1 1 CD Cd X o 1 co 1
R2 1 σι I I—1 £? fG G 3 P rd £ X p φ g -rd Ό 1 X CN 1 (*) 1 i—1 P G Π5 G 3 P r—I £ Φ g •H Ό 1 X *. CN i—1 2 G Φ P >1 X 0 X P Φ g 1 P 1-1 >1 r“( O N Φ G P Φ P i—1 fy G Φ P P fy !-í 0 N 3 Ό P g P f N* Sh G Φ P X P 1 X 2g G Φ P rd Sl i J Ό •rd Pí Sl & i—1 Si rd 0 G G 2 a 1 CN 1 rd 2 X P Φ g 1 Z P >1 G Φ P 4-methylthiazol-5-yl P fy G Φ P rd S» G Φ P C ro P 1 N i—1 >1 G Φ P
7—J 02 Φ 2 Φ 2 a o G CL. •r-f P ω Φ 2 Φ 2 Φ 2 P H Φ 2 .Φ 2 P ω a o G a Φ 2 Φ 2 P ω
>G CL <X> Γ' co co CO σ'. co O σ) ςφ σι 'χΤ c\] σ> 'xT <n σ> σ\ X cr. P ÍC’ cr. N X σ N* CO σ> σ cn Ρ O o
57CZ 303926 B6
00 (X
os
P 1—l P 1-1 P
2 P P
G 0 q_! £ G G G
0 0 0 0 0
Ψ-Ι X Ψ4 X Ψ4
P Ό P Ό P «—1
q q q q q
ω 0 tn J—i •P e ls •H e ω ω P 1
>1 i c P 2 G G P | ní G P P 1 P G s
P 1 £ Π5 P 0 P fo P I υ X P I P | 0 X I CM E O
Ό P Ό 1—1 P TÉ P P Ό Ό P P
•P X X X •ip q q ro I>1 X ώ β ri ta G ’P q •Η q ώ co
o ω ω 1—i 0 π3 <0 nj φ Φ 2 E
cu £ cu 2 G X G X |5 cu cu X G o C
-P P P G Φ X (0 4J •p •P X Φ -— Φ
Cu Ό cu CD ÍP ω Φ cu Cl) cu cu Φ 2 X P
X X £ X £ '— £ £ X o X
kD 1 1 1 t 1 1 1 I 1 1 1 1 1 l 1 1
OS X r- Γ' Γ- r- LQ 1> ι> [ !> P X P CD Γ-
1 CM
X
o
CM
X
o
X
Cl)
I X
1 1 I ro 1 u 1 1 1 I —. 1 I i l J
CO ro CO co P 0 | ω CO r- ro <M co co co ro co
CM CM CM x' CM CM CM CM CM u CM CM CM CM CM
X X X o X CM X X X X — X X X X X
o o o o X o 1 o o υ υ 1 o o o υ o o o
I 1 1 o 1 1 1 1 I 1 1 I 1
CQ 1 CQ 1 CQ 1 o 1 CQ t CQ 1 CQ 1 CQ 1 CQ 1 X 1 o 1 CQ 1 ω 1 CQ 1 CQ l CQ t
i—)
P p
i—1 2
o β i—i 0
N Φ X 0 2 q
(0 q P !>i P t—J o P P
X G N řP
ω X X X <D -P O P P P 2 rp P 1-1 P X fO X ι—1 P 7 P >1 I
1-1 Φ X N P P P i—3 2 O
£ X f0 o o o o G 1 M1 1 2 p
cu •P N Ό q q N M Φ X X 1
o 0 Ό G ♦P 1-i q q r0 í0 -H 1 Ό X rp Ό
q G 1 ω £ 2 P 2 q q X Φ H Φ 2 •P
cu H X •P G cu cu X X X 2 q £ G q
CM 1 £ ·»» 1 1 ω 1 1 Φ Φ 1 1 P 1 Φ P
oS s f0 CM CQ p X CQ CQ -P CQ CM cu 2 X cu
rp
P
X
ω Φ ω Φ (1) X X ω Φ Φ Φ X Φ q ffl Φ
OS 2 2 2 2 2 ω ω 2 2 2 2 H 2 £} 2 2
P CM CQ lQ co Γ- CO σι o ΐ—1 CM CO P LQ CD
X o O O o O o o o o c—1 P t—! τ—í τ—! rP P
Oj LQ LQ LQ LQ lQ LQ LQ LO LQ LO LQ LQ LQ Li) LQ LQ
-58CZ 303926 B6
OO Ctí
o· otí
Ctí 1 τι •H fa Φ a -η a 1 i—1 X — -M rH 0) >1 ε g •fa o Ό X I X ro 3 - to TO X ’—' >1 1 1 x x G (0 >i Λί 1 X G <0 >1 Λί* 1 X 7-(azepan-l-ylsulfonyl) 1—1 G 0 X r~1 3 co 1—I A 1 X 1 Ό ή fa Φ a •η a 1 X G Φ Tfa Λ< 1 X l~l Κ*Ί X X Φ ε fa o 3 X X fa fa X 1 X X A G 0 X 1—1 3 ω X A £ ω ε 1 X i—1 A G O X 1—1 3 W X >1 1 τ—! 1 G Φ a φ N (0 1 X 1—1 A G Φ X X Φ 1 co 1 i—1 >1 t i—1 i G fa Ό fa i—3 .—0 X fa >. fa q >1 O a x — X 1 3 X Í0 Ϊ>Ί X 0 5 φ l-M 1 to X A G O X 1-1 3 co X I X 1 c Φ a φ CN to 1 X 7-(piperid-l-yl- sulfonyl)
< 1 Cl Cl X o 1 a o c a o >1 ϋ ι CN X O 1 to 1 1 m Cl X O 1 O 1 1 ro Cl X O I O I t Cl X o 1 Cl X O £ o 1 c> X o 1 to 1 ( M Cl X o 1 to 1 1 00 Cl X O t TO 1 1 ro Cl X ϋ [ TO 1 1 ΓΌ Cl X o 1 TO 1 1 CM X o 1 Cl X o II o CM X o 1 TO 1 1 <*) Cl X O 1 TO 1 t Cl X O 1 X o II σ> X u o 1 Cl X O 1 TO 1 1 CM X o 1 a o fa a □ o 1 Cl X (J 1 TO 1 1 Cl X o 1 ci X o II o 1 Cl X ϋ 1 TO 1 1 m Cl X O 1 TO 1
04 Ctí X A G 0) •fa X X 1 ro !—1 Κ*Ί G Φ X Al X 0 X X Φ ε •H Ό 1 CN 4 -methylsulf ony1f enyl i—1 A 1 in 1 1—1 0 N fC -fa X O X >1 X X Φ ε 1 X o c rd ε φ 1—1 r—d 0 μ M rN Λ 1 CN 1 i—1 í>t X X Φ ε 1 2 1—1 >1 1 1 r-d 0 N V Ή H •rd r-d κ’Ν X X Φ ε 1 TO 1—t Ϊ>1 X Φ X o X X A o 1—1 A 1 Γ7 1 Ό •fa fa >. a 1-1 > G Φ X r—d 1 1 e—i 0 N nS U -r*d ε •H r—1 s Λ -P ε t LQ X >1 X O N fO fa X Φ X X A G Φ X 1 CN 1 rp >1 G Φ X •H A) fa 0 1-1 2 O ! Ό
r—í od Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 φ 2 a 0 fa a Φ 2 Φ 2 X ω a 0 fa a Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2
>fa a Γί—l LO OO t—d LQ Ch X TO o CN TO 1—1 CN TO CN CN TO ro CN TO <N LQ TO CN TO CO CN TO X CN TO co CN TO Ch CN TO O CQ LQ
-59CZ 303926 B6
CO
X
1 rH
X >1
•H £
Ό 0
H 3!
i—1 ’—1
O 3
x tn
0 <—i
a 2
1
X x i
0
Ό
Ή 1 i—1 1
e rd rd 1 0 u
c 0 1 0 1 1-{ 0 0 1 X 2 H ř± 0 i 0 I
0 rd rd 1 rd Φ CC rd -ď , -1
Md 1 1 rd 1 ε 1 2 2
rd Ό Ό 1 Ό X 2 Ό e i
I—* •rd -rd ---- X —- Ή -—» c· x -- •rd a H —
rd x a 0 X Sd r—1 rfl a M i—1 3 3 a &d l—1 Ό i a
>1 Φ 2 ?S Q 0 Φ 2 a 2 Φ 2 1—[ Φ 2 Φ 2 1 -O 2
Λ X a x XJ ,cj X a x Φ X a x Md tí >3| a x X Xf X-4 max
3 -d -H O (fl 4_J 4-> •rd O N o -H O •rd H O -rd 0 rfl rfl - X O
Φ Φ a a 2 <L> Φ a a (fl 2 a 2 X Ό 2 a 2 0 2 X Φ 2
£ ε ' ' rd X ε ε •-· j ---,-1 --— ,-1 3 — rd ‘--- ,-1 X — a a
kO 1 1 1 3 1 1 ! 1 3 1 3 1 3 1 I 3 1 3 1 1 i a 3
X 40 X 3- CQ 3- 40 X X CQ X CQ X CQ X X CQ X CQ r- Γ- x a cq
1 1 CM X 1
OJ o OJ
X 1 X
o X o
1 o 1
V. II
OJ OJ
X 07 *3-4 I
o X O 07
1 II i | o li i 1 .—
07 '—' 07 07 07 07 07 07 OJ 07 CJ
.—, o -—. .,— υ o _____ PC a-
OJ OJ OJ OJ OJ l I OJ OJ OJ O OJ o
X X OJ X X X OJ OJ X X X — X —' TT
o o X o o o X X u o u 1 o í OJ
·—- o o <J — o o X
1 1 1 1 1 f i 1 1 t 1 o ! o o
X 1 w 1 X 1 o 1 X 1 X * X 1 X 1 X 1 X 1 X 1 o 1 X 1 o 1 1
rd rd
í 0 0
CM Lfi LQ
rd rd Λ rd
rd 0 0 0
0 1 X N N
1—ί c X Φ fC Π3 o
0 rd Φ 1 2 Ή rd 1-1 Ό 1-1
>, X 0 Ή 1—{ Ή 2 33 0 rd Ή 2
1 Ή X X o Λ rd 1 rd rd 2 ε X
m N Φ X M X 0 Γ0 2 o Ό rfl Φ
1 rfl 2 N (0 ο X 1 X X •rd N 2
rd Ό X Ό X Ή ι—1 3 Ό -d X X O TS 1—í
>1 -r-1 0 O Φ Ό X Φ •rd Φ 2 2 -G O 2
X X a *IQ X rfl o ε X e a a X 'IQ X
N Φ >1 I 1 1 X 1 1 0 1 1 1 (fl 1 Φ
X 2 a X CQ X O C£> 'd1 a CQ X X 2
a
0
X 1-f
X a 0
o 0 X
T—J ±J φ 0) X Φ Φ Φ 0 Φ 4-J Φ Φ X Φ Φ
X ώ 2 2 H 2 2 2 o 2 ώ 2' 2 X 2 X
rd X ΓΟ X 40 r- co CT·. o ϊ—1 XI X xT X
>x X X X X X X X CQ CQ ’χτ ’χΤ «xl· or
Cli X LQ LQ X X X X m X X X X X X X
CO cd
Γ- Dd 8-chlor
MJ Dd i 7-trif luormethyl i 7-(piperid-i-yl- sulfonyl) I I-1 Sl 1 rd I c X Ό X 1—1 —' O X ro £ ro ro; £ O a x ,-J I 3 r-* co 7-methoxy 7-methylsulfonyl 8-trifluormethyl 6-methoxy 7-(piperid-l-yl- sulfonyl) 7-kyan 1 0 C •rd g ro rd s< Φ £ g c X O X5 X ' 1—l i ro r- ro | 7-fenylsulfonyl 7-kyan 7-nitro i i—1 Si 1 rd 1 ro X Ό X 1—1 - 0 x ro £ ro ro £ 0 a x *— i—1 i ro t— ro 7-Acetyl 1 X £ 1 r—f 1 ro X Ό X i—1 0 X ro £ ro ro £ o ax I-í i ro r— ro
-ε(ζΗΟ) -s- 1 t- 04 X o [ co 1 1 se 04 X O 1 ω 1 1 00 04 X o 1 ω 1 1 00 04 X u 1 TO 1 1 04 X o 1 X o 1! O) X o u } 04 X o l cn I -ε (zH0) -00- 1 o rd CN X u 1 cn 1 1 00 04 X o 1 cn 1 ! to CM X o 1 cn 1 1 CM X o 1 -ε(zH0) -0- i to OM X O 1 cn 1 -9(zH0) -S- 1 to 04 X o 1 cn 1 1 ΜΓ CM X o 1 cn 1
Dd 1-{ £ O N ro X o 1 X 1 Φ 2 1 CM fenyl fenyl N-propyltetrazolyl 2-pyrazinyl fenyl terč-butyl rd Si 1 1 rd 0 N Π5 Tí Ή £ rl rd Si £> φ g 1 LO 4-jodfenyl rd £ 1 'tt1 1 f—i 0 N tfl Ό •rd g •H i—1 , Si 6 φ g 1 LO 3-benzthienyl 1 pyrid-3-yl tetrazolyl 3-benzthienyl fenyl fenyl
I-1 ítí Me X ω a o ro a Me Me Me butyl a 0 ro a Φ 2 Φ 2 Φ 2 φ 2 ÍMe Me cycProp 1 iProp
>Sd Cd | 546 Γ- tn 00 m σ mj· LO o LO LO ,—1 LO LO | 552 553 J 554 LO LO O ! 556 I Γ- ιο LO co LO LO 559 o 40 LO t—1 to
-61 CZ 303926 B6
CO X
P
to
2
P
r* 1
X X
rd
St
p r-
0 1
4d
rd 3 <*> X X 2
ω r > i—1 rd -rd -rd X
r*i £ £ 0 5
>1 | 2' Λ «Ρ X -V-d a (ti tí
1 CM ÍTl Φ (1) υ υ φ
1 fa e 4-4 44 ε
Ό -rd P <*1 X o co P 0 3 P o 3 rd i—1 2 03 tí 1—1 3 ω Γι P o 3
Φ 0 X X i—! O 2 nj ίΰ rd
a C ,.cj υ P P P p P X a X P c ,c5 P P
-rd 3 P rd -rd to P to P to P 3 3 4-> 3 -P
a Si Φ X P P Si •rd 2 Φ 2 (1) Si Si 0) í>i P
P fa o P -P P P P fa P fa P P fa P P
ČD 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
X X X CD r- I> [**· r- Γ- CD X X X F~- X r- X
j CO [ co 1 <O i CO I oo ] co ] co 1 CO i co 1 12 1 CO 1 íO 1 Oi I co 1 co i co
04 CM 04 04 CM CM CM 04 CM CM CM CM 04 CM CM CM 1
X X X X X X X X X X X X X X X X
o 1 o 1 o 1 o t o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o 1 υ 1 o 1 o 1 o 1 o 1 o ! o 1 c+ X o
ω 1 ω 1 ω 1 ω 1 ω i ω I ω 1 co 1 co 1 co 1 co 1 ω 1 o 1 ω 1 w 1 1
1 ro 1 ro
>1 ! 1—1 >1 1 j—1 1 rd
•p 1 1-1 Si >i íSi
o P P
I-f rd N (0 0 re 1—j
2 0 3 P ^4 2
N p i—í p r-d
O N to Π3 T5 rd P Φ J_l 4-4 rd >i XJ rd 2 a 1 rd Si Λ 1 -ί 2 o M 3 0 1—i Si a
X 1 P Si rd P P X β 1-1 Φ
O 1—1 Φ r* Si Φ •rd O -rd ji Sl P
1 2 Si ε Φ 2 X fa N 1 P P
X a •rd P X •rd •rd to xT Φ o
1-1 1 P X o X 1-i X 4-> P X P 1 t—I ^x -rd H
Si Φ Φ Si P 1 2 0 Φ 2 1 2 Φ 2 p P
P 2 fa c a X P Ό fa a m a 2 P υ
CM Φ 1 1 Φ 1 Φ 1 1 1 1 1 Φ 0) 1 1
x P CN LT> P Z <M P Z ΓΟ fN CM CM P cí PH cc· (M
a a
o o
rH Φ Φ Φ P Φ Φ Φ Φ Φ P o; (1) Φ P Φ Φ Φ
OS 2 2 2 X 2 2 2 2 2 X 2 2 2 ω 2 2 2
CN ro ’ΧΤ Lf) CD Γ CO X o rd CN ro X kD X CO
>P CD CD CD CD CD kO CD CD O O r- Γ“· r^· O í> X r-
X X X x Lf) X X X X X X X X X X X X X
-62CZ 303926 B6
CD
ctí
X—*. rd Κ*Ί G 0 rd ί>*1 0 rd G 0 i—1 £ o
4-1 rd 3 ω 1 t—i ! £ •rd £ ni G 0 M-l r—1 G ro 0 G •rl £ Π5 1—1 X rd G P Φ rd G 0 ethoxy 1-yl-sulf iminosulfc £ t—1 Z! 0
1 Ό rd 4-1 1—1 ε P ! Ό ω rd >1 •rd £ a rd
•rd P ω fj G a 0 G 2 ω r*’ X on. •rd P X! G X G ro X Q
Φ Φ Φ rd rd i—1 O φ Φ 0 O 1-{
a G g a č f a P a £ G G P 43
•rd 4J •rd •H •P •rd •P •rd •rd G G 4tí P c a
a Φ £ P Φ Φ P -rd a £ >Ί > •rd G Φ Φ
g '—· -P E g 4-> G 44 44 c 44 a £
1 1 1 1 1 1 1 I 1 I 1 1 l 1 1 1
ctí r- r- r- r~ r- r~ r~ Γ [X [X [x [X [X [X (X o
i OJ
X
o
1 Oí 03
OJ X X
cc o u
o 1 1 cc 1 X
X 1 Φ I Φ
o X ro I-—1 kp
II 1 J o J .—. ] 1 1_ u
X ro co Ol K r> ro co 03 co co co <*) rp >d ω
o I x^. »·«»·>·. X—. o x~x X—,. χ—s x— o
Ol Ol u Ol Ol I Ol O 03 03 03 Ol Ol | 03
Ol X X X X Ol X x— X X X X X Ol X
X o o 1 o o X o 1 o o u o o hr* o
u o '—' u — O — ·*-* ·*—· o
1 1 1 o 1 1 1 1 O 1 1 1 1 1 1 1
co co co o co co co ω O co co co co co co co
1 I 1 1 1 1 1 i 1 1 I 1 1 1 1 1
rd
i—1 1
>1
rd 1 i—1
o rd 0
N <ϋ 0 N >1 | rď P P
P rd Φ LP Lfl | Κ*Ί
4_1 £ 1 X
l-1 >1 rd Π Φ +4 G <D M-l rd rÓ rí •rd e -rd Ό Ή rd rd rd i—£ Ό •rd rd > rd k*í 0} i—1 1 (N
rd O Φ 4-1 rd >1 1—1 >, P >. >1 G 1 m c >1 C P >i 1 m Φ 4-1 G rd X
P G a xí a Φ 1 Φ Φ a 1 G G G
P G o C a i •rd £ •rd •rd 1 £ G rd P a
>, P Φ Φ P 43 •rd 43 rj P •rd >, >1 G Φ
a 44 a g E m 4J P x> 4-> m P 44 G a g 1
Ol 1 1 1 1 1 1 1 >1 1 1 1 >1 1 Φ 1
Ctí co co £ ΊΓ LD co CO a CO CO co a CO Kd co £
a
o
t—i P 1—1
>1 Ctí a >, a
tí> υ o Jtí o
sH G Φ Φ Φ Φ Φ φ 4-> P G φ 4J P a Φ
Ctí 43 u £ £ £ £ £ £ W X 43 £ ω X w £
σ> o ϊ—1 CN co •GT LO kO Γ- CO σ> O l—i c\j CO *šT
>P r- CO co CO co CO CO co co co co ΟΊ σ σ σ σ
Ctí lO LíO Lf) LD 140 LíO LíO LD LíO Li“) LÍO LO LO LíO LíO a
-63CZ 303926 B6
00 Od
r* od G (0 4-i 34 i r- O G X -rd G !
LD od X >1 . X X Φ ε 1 40 Ό •rd ε ní G 0 X rd 3 ω G (C X X Φ ε 1 [— 7-(piperid-i-ylsulfonyl) S O G JO 1 LO rd Í>1 G 0 44 i—1 2 ω rd X X Φ 6 1 Γ- 7-(piperid-i-ylsulfonyl) O G X Ή a I Γ**· 7-(piperid-i-yl- sulfonyl) 7-(piperid-i-yi- sulfonyl) ř—! 2 X X Φ ε 1 40 i 7-(morfolin-l-yl- sulfonyl) 1—I 2 X X Φ e 1 LO 1 P 4-i l P 1 G ·— Π3 ρ CL >i Φ G N 0 (0 X -—' «—1 1 3 r- ro 1 0 G •id ε 3 1—1 4-i X —? x p Φ 4-, ε g •H O Ό X — P 1 3 r- ro
1 oi X o 1 Ol X o 1 x φ X o 4-i O l OJ X o 1 co 1 1 m Ol X O 1 co 1 1 co Oi X o 1 co 1 f OJ Ol X O 1 co 1 1 Ol Ol X o 1 ω 1 1 OJ 01 X O 1 O 1 1 OJ Ol X o 1 co I 1 OJ X o I X CJ II OJ X u o 1 Ol X u 1 co 1 1 Ό Ol X o 1 CO 1 1 O) Ol X a 1 CO 1 1 Ol OJ X o 1 o CJ 1 I OJ OJ X CJ 1 CO 1 Ol X o 1 oj X cj II o 1 OJ X υ 1 co 1 1 OJ Ol X CJ 1 CO 1
rsj Od rd G OJ 4-1 0 G (C 4-, 34 1 CO 4-methylsulfonylfenyl 1—I 4-i 1 p 1 1-1 o N <0 -H X X o G H ε Φ 1 Ol r—1 >1 G Φ X rd I>i 1 LO 1 rd 0 N Π5 •rd XÍ 4J rd xí 4J Φ e 1 r—f řl <D 4-4 X 0 5 •H Ό 1 P <M i—l 1 1 Ό Ή 04 P 4-i i—1 0 G G 4-i X 1 CM 1 1—1 >1 X X Φ 2 rd 1 ω 1 Ό •H M Ol 1 $4 CG co <—í > G Φ X 1-) rd •rd CM fÚ a r CM 1-1 4-i G Φ X r—1 íA 1 in i i—1 o N fti •H Xj U rd !>Ί XS -P Φ s t xr rd G Φ X >1 X 0 X X Φ ε 1 P
rH X Φ 2 Φ 2 Φ 2 CL 0 G X CL 0 G X Φ 2 X ω Φ 2 Φ 2 CL O G • X •H X ω Φ 2 i—1 4-, X 3 •Q Φ 2
>G X uo co LD 40 <x LO r- σ LO co σ LO 03 03 LO o o LO í—! o X CM O 40 co o 40 P o 40 LO o 40 40 O 40 r~ o co o 40
-64CZ 303926 B6
CO Qí 5-methyl | 8-brom 8-ethenyl
& 8-methyl r- 1 z z 1 tn Z o cn Z O z o 1 CD r- 1 tn Z o 1 cn Z O 1 tn Z o 1 cn Z O 1 CD r- 1 cn Z O 1 cn Z O 1 cn Z u 1 CD
MD os 7-(piperid-iyl-su.l fonyl) 7-methoxy | 7-[piperid-lyl-sulfonyl) 7-trif luormethyl j 8-trifluormethyl 8-trifluormethyl 7-trifluormethyl 7-acetyl /-(pyrolidin-1yl-sulfonyl) 7-(piperid-iyl-sulfonyl) | 7-kyan 7-kyan 6-methoxy
A I to Cn Z o 1 co 1 1 cn tn Z O 1 co 1 1 tn CJ Z o 1 o 1 1 <n tn Z O 1 CO 1 1 cn tn Z O 1 co t 1 tn tn Z O 1 co 1 1 tn cn Z o 1 co 1 1 tn tn Z o 1 co 1 1 <n Z O 1 P o P z o ÍP o 1 cn pj-d o 1 co 1 1 r cn Z o 1 co 1 i tn tn Z o I co 1 1 tn tn Z O 1 o 1 1 rr tn Z O 1 Z z o o 1 1 -ř(sH0)-S- 1 cn tn Z O 1 CO 1 1 m tn Z υ 1 co 1
CN i—1 1 Lfl 1 Ό •rd P fy a 1 P ffl 1 co pyrid-4-yl pyrid-3-yl 1-1 1 LC 1 •o •rd P >1 P 1 P m 1 CD rd fy rd O N © X o t I © £ 1 CN fenyl 3-benzthienyl fenyl pyrid-3-yl oxadiazol-2-yl 3-thienyl 3-jodfenyl fenyl 3-thienyl 1 3-thienyl 4-pyridyl
i-l Z © £ © £ cycProp © £ © £ Prop Me -P ω Me . 1 © £ fenyl Me © £ © £ Me © £
>P Oj 609 o rd CD I—j t—í kO 612 I 613 5—I kO 615 kD t—1 kD r- t—1 kO 618 CD τ—1 kD o CN CD 1 621 1622 I co CN CO 624
-65CZ 303926 B6
CO X 8-chlor | 8-methyl |
-chlor -chlor
X r- r-
ID -methoxy -chlor
X LO co
1 <n Ol X u 1 ω 1 1 <D M X u 1 o 1
P fy Ό P G a i -fenyl
X ro ro
r—1 (1) Φ
X 2 2
tn ÍD
>G CN CN
X 00 CO
p »·Η
Ό
O >
P
O (0
G
0) ε
C
N £
g
G
N >
O
P
2-i
4J
2-i
P
P
Φ
G
P tN
-Φ
P
P >N
O a
f0 g
- X c o ω <o
Ό P ω p > 3
3
3
G X Γ—1
N o 2-.
'2o \rd a P
> o o fy
P G P X
'2-i p a >1 0)
G 3 o r-d a x
Ό Ό t—1 Sl 0 0
'3 0) jz: a r—f
>N P 2-i 0 a p
m ,_| O G O 2-1
P '3 £ r__j a oo o
G Φ G 5 Si X II 1 G •H II
G >’ φ P a II
ε Φ 0 11 íx|
Ό 3 G a ω
3 II II a a o X
P O o o G O
O 3 Φ P 2i G a 2-i
X to 2 H o a P o
-66CZ 303926 B6
Principiálně analogickými cestami se dají připravit následující sloučeniny:
Pd
cn 5-nitro Ϊ G O G G G 1 L<~> rH £ G 0 MU <—1 G cn rH rH 1 rH 1 Ό Ή G Φ a -H a 1 V) 5- (piperid-l-ylsulfonyl) 5-fluor | 5-methoxy | 5-methoxy | 5-chlor | 5-nitro | 5-nitro ' 6-methoxy
l 1 <N
CN
X CN
CJ X
| o
X —
o I
II a
1 o
sr CO G
X CU I
CN | í | o O 1 1 cd
ÍX. co r- r- co co rH co cO
o --- o o CN
CN <N CN CN <N 1 CN CN X
1 X X X X X CN CN X X o
•τ' o υ o o o X X o u
£ **- · u o **—* 1
o 1 1 I 1 1 1 i 1 1 o
o 1 cn 1 cn 1 cn 1 cn 1 cn 1 cn I cn 1 cn 1 cn 1 u 1
•-Η
£
Cd o i—1
1 1—í £ Ό I-1 I-1 1—)
Η 1—1 £ G G Η I>h rH tí £
p O rH 0) £ ε X G •iH G
Π5 N O U-4 tí (0 Φ o N G
G (0 N tí Φ X X G fti X
rH £ H (0 fti H 0 o G G j
rH X TJ G >1 X X G rH rH o
tí G rti G 34 G G 34 a a G
M Φ CD X ω 1 1 (ti £ 1 1 Φ
X M-l ε 0 G cn cn 34 O cn Cd G
i—|
G rH rH
£ rH G
G G tí
i-l Φ G 0) Φ Φ G <D G Φ Φ Φ
Cd £ X £ £ £ ω £ X £ £ a
r- CO CT o i—1 Cd m LD CD G
>G oj Cd Cd cn m cn m m cn cn cn
Cu CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD
-67CZ 303926 B6
ω 5-fluor 1 5-fluor 1 5-(piperid-l-ylsulfonyl) | [5-fluor | ÍP X 0 6 φ ε I to 15-fluor 1 5- (piperid-l-ylsulfonyl) ] ÍP X' 0 X X Φ ε 1 TO 5-nítro I 5-fluor ] O fa X Ή G 1 TO 5-nitro 1 5-nitro | íp X 0 X Φ ε 1 TO fa c 3 rp X 1 TO 5-methoxy | £ X· 0 X X Φ ε 1 TO P ÍP G 0 X X 3 ω 1—1 £ 1 rd 1 Ό x fa Φ -S4 a 1 TO £ X 0 3 Φ fa 1 TO 5-methoxy | G fO £ X 1 TO
í CN CN K
| | | | G
CN <N CN CN
X X X X 1
G G G G a
1 1 1 1 0
X X X X fa
i I G G G G a
(Ό 1 co II II | I 11 1 i II 1 o i
X—V co X co CO X X co P ro CO X CO CO ro X co ÍP co
CN CO „—. CN X—X. G G .—- ,-- .-- G G -—- o „—.
X CN CN X M CN i f CN CN CN N CN CN (N 1 CN CN
o CN X X o X X CN CN X X X X CN X X X CN X CN X
— X o o G G X X G G G G X G G G X G X G
1 o •—’ 1 ·*-- —* G G xx-rr ---- •—' *·—' G — ·*— '*—· G -- G
O 1 í 1 O 1 1 1 f 1 1 1 i 1 1 1 ! 1 1 1 I
g TO TO TO O TO TO TO TO TO TO TO TO TO TO TO TO TO TO TO O 1
1 I 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
P ÍP ftí 1-1 P ÍP i—1 ÍP G rP ÍP
Φ rP 1 CD rp £ £
Ψ4 <—1 Sř P o
i—1 o 1 i—1 CN 0 1-1 0
ÍP N 1—1 ÍP Φ fa £ ÍP 1 fa
G Φ 0 G fa fa rP fa
u fa N 0 X ÍP 0 ω P ÍP α φ ÍP
I—1 p P X Φ t—1 CO X Ψ-Ι P Q φ X 0 Ό i N <O 1 T> rp 1—i a 1
ÍP X ÍP X ω £ 1 1 •P CN fxj ÍP 1 -fa £ ÍP 0]
1 G X X X :—I ε P ÍP rj o fa G X X
CO <D £ 3 0 X m φ 1 1 ÍP Φ 0 0 ·£
1 X 5 a d G X 1 a X a X fa c X
Ό n o j •H X Ό o o -P í Ό 1 X TJ fa l-1 Φ 4J X
-P o φ fa o ε Φ X fa X 0) 0) •P fa £ o £ £ íp <!> ÍP
fa -r~i ε a fa ro ε fa a fa ε £ H m G •ro a G X ε G
CN >1 1 1 1 Φ 1 I ÍP 1 Φ 1 1 ÍP 1 Φ 1 1 Φ 1 1 Φ
a a s X CN ντ a 2 X 2 CN a CO X ro X ro 2 X
a a a
o 0 0
a fa fa fa
0 a a a
fa o 0 o
ω ω Φ a £ Φ >1 φ Φ íP Φ Φ φ • Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
X £ £ £ Ή 0 £ o £ £ o £ £ £ £ £ £ £ s £ £ £
CO σ> O x—f CN ro TO kD r- 00 σι o i—f CN ro TO to r— CO
>5-1 ro ro •5Γ •fa1 ^J1 TO TO TO TO TO TO TO TO TO
a <0 to to to to to to to kO to to to to Ό to to to to to to to
-68CZ 303926 B6
to ctí β O rd z υ 1 A 5-fluor | β O X X o 1 A 5-methoxy | 5-fluor J 5-nitro | 5-methoxy | 5c X 0 X X Φ £ l A 5-fluor | 5-kyan | ! 5-methoxy [ 5-fluor | 5-methoxy | β Φ 5c X 1 A o β X -H β 1 A rd X 0 a φ £ 1 A 5-nitro | 5-chlor | 5-fluor 5-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl) | 5-fluor
1 CN 1 CN I
*—-» CN
CN CN ΓΓ
X X o |
o I o I 1 1
ÍN CN CN CN ΓΠ
1 X 1 X X X f Ί
a o a (J o o ][
o β 1 X o β 1 X 1 1 X 1 X co
X o X o C) o X
I o i II í 1 o | II CN co I | I II CO II i f ϋ I
CO rd CO X ro co ί>ί m X co CO co X -—. X r- Γ™O -— to
o o .—. o - o O CN .—% .___„ o CN o „_K o
CN | CN | CN CN | <N | X CN CN CN X CN CN 1 CN
X CN X CN X X CN X CN 1 o X X X CN u <N X X CN X
rj X u X o o X o X X o u o tc X rj o X u
>— o o '-- o · o z 1 o 1 o o
1 1 i 1 1 1 i 1 1 o O 1 ) 1 1 O 1 t 1 1 I
c ω 1 CA 1 CA 1 CA 1 CA 1 CA 1 CA 1 CA 1 CA 1 o 1 u 1 CA 1 CA 1 CA 1 CA O 1 CA 1 CA 1 CA 1 CA 1 CA 1
1—1 1—I
rd 1-1 rd j—| 5c
rd 1 5c
1 rd LD rd 1 |
rd o 1 O rd rd
0 N r—1 N 1—1 0 0
i—! N (—t rd (0 0 (fl N N
fC ΐ^Ί β N β 1 fÚ Π3
c 0 Ό β β X Π5 X CA Ό Ό
X Φ Ό •rd 1-1 Φ 1-1 Φ Φ X 0 •rd Φ 1 -rd -rd
rd X •rd ε 5c Ή 5c d., X rd β Λ X rd (—t ε ε
X X £ X X X x 1-í X -rd cl rd 0 5c •rd
Φ X fC 5c Φ X Φ 0 Φ rd rd N Ό S, O
X N x X X N X X a X rď rj a rd (fl •l-d X β
o β 0 +J o β o 4—> o i-1 rd o 4J o 5c rd β X 2 β
i—1 Φ X Φ 1—| Φ rd Φ β 5c 5c X X fl) β a O rd Φ Φ 5c
X X β £ X X X £ a sP β X X £ a 0 (fl a £ £ a
CN rd 1 rd 1 rd 1 5c 1 1 Φ Φ 5c Φ 1 1 β X 1 1 1 1
cd o A X A o A O 'tr Z X X O £ xT Z a O A m A ΓΩ
a a
1-1 X I-f o o
5c pd a i—| rď i—ř M β
X X 0 5c a X a 5c X X
c β β X o β 0 X o o
r—1 Φ Φ Φ X X Φ β Φ β Φ Φ β . β Φ rd 5c fl) Φ Φ Φ fl)
od a 2 a ω X 2 X 2 X a 2 X X 2 o o 2 2 2 2 2
CA o I—1 <54 A tT A LD Γ- CO <T o τ—i <N A TJ* A LD r- CO X
>β A LD LD LD kP kP LD <o kP LD r- 1> d- r~ O r- Γ~~ A Γ
Οι A LD <P <o LD L0 LD LD LD LD kP LD LD kP L£> LD LD kP LD AD LD
-69CZ 303926 B6
Dd O ro X -H ro 1 tn 5-(piperid-l-ylsulfonyl) j | 5-fluor 1 5-nitro 5-chlor | 5-kyan J 5- (piperid-l-ylsulfonyl) | O ro X Ή ro 1 TO 5-chlor 1 5-fluor | O ro X X ro 1 TO 5- (pyrolidin-l-ylsulfonyl) | 5-methoxy | 5- (piperid-l-ylsulfonyl) | 5-chlor 1 5-kyan J 15-nltro | 6-chlor 1 ro 0 ro i—1 4-1 1 LO 5-nitro 1 5-methoxy
í CN 1 CM X
1 CN TO
CN 1
o 1 X 1 CN i CN (CH I CN CN X TO
r > X X 1 X i
II o o a o
1 X I 1 0 1 X
CO X ro X f Ί
X to tn o a 1 o
o 11 CN I CN II o I TO J II m
M f*7 CO X »J-4 CN c? X co X £ CO 1 m cd X TO ro cn
o o K .— o .—. o O ____ .—. o ____
CN J CN CN O CN CN I | CN CN CN ÍN ÍN 1 ÍN CN
X CN X X CN 1 X 1 X ÍN CN X X X X X fN .. X X
o X o to X X I o X u X X u o o o o X CN TO TO
—-> o •—- o Z o —- z to o —' •—' —- TO X —-
1 1 1 1 1 o o 1 o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 TO 1 1
O ω Ui TO TO a u TO o TO TO TO w TO TO o TO TO — TO TO
1 1 i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
i—1
T—1 £ Ϊ>Ί ro ω rd >d
CM X X CM
1 O rd 0 1
2-1 N Si tí X
Sl Π5 c tí £ £ rd
ro ro 0 rd 1—i ! X ro-t £
0 ω X *—1 1-1 U-l a CM Φ ro
X X r* Φ Sl i—1 0*Ί i—1 1 X I-1 1 X <D
s ro -H X ro £ C •s p ω [—1 CN O Sl Γ—i X 4-N Si X 0
X •rd JO ω t—í Ή ro X 1 N i—í o X
Φ fO ro 4-1 £ N φ N 1 £ d (0 o N ro
X o o a Φ X (0 X Ό ro ro o X
o £ X r—5 Π5 υ r-d f—1 O X ro Tí ro Ό X -M X •rd ro •rd X X
X X £ ro £ Si c £ £ 0 s -rd Φ Φ £ g Ό X Φ
X X o X a ro ro -rd c a TO a ro g g ro •H a ro o g
ÍN >1 Φ 1 1 1 φ φ g Φ 1 1 I Sl 1 1 φ 1 I X 1 1
(tí o g X TO z X X ro X CM CM a Z X TO o 40
a a
X o »—l 1—J o
a £ ro Si £ <—f
o X a X X a £
ro C o c ro o X
Cl) Φ a Φ Φ φ I>l Φ Φ Φ Φ Φ φ . Φ φ £ Φ Φ φ Φ ro
(tí 2 s X £ a 2 u 2 2 2 2 2 2 a a o 2 2 2 2 x
o r~d CM TO TO Γ CO CPi o r—t CM TO TO 40 r- 00 TO o
>ro co CO co CO co CO co co co CO σ TO TO TO TO TO TO TO TO TO o
a 40 40 40 4D 40 40 40 k£> 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 40 t—
-70CZ 303926 B6
10 DCj O g P •rd c t x 5-chlor | terc-butyl | 5-fluor | 5-methoxy | rfy X 0 X P Φ g 1 CO 5-methoxy | X 0 a © g 1 X 5-nitro | 5-chlor | 5-nitro | G O P X o I X 5-fluor | G O G r—| P 1 tn 5-fluor i 5-nitro | X 0 X P Φ g 1 X £ X 0 X P Φ g 1 X 5-fluor | £ X 0 X P CD g 1 X 5-chlor |
I CM 1 CM
X 1 CM X
o o CM
1 <M 1
1 CM CM O CM X o X u CM X o O 1 X
X 1 1 Γ )
o <n a cn II
í X CM O X
o X G o m
CD t 1 o X X
l II X I I cn 1 cn 11 1 1 1 I O X 1 cn 1 1 o 1
cn X o cn m cn cn cn cn cn o cn - cn cn *—' cn
o 1 ..—„ „—» CM CM o | . ____ ϋ I CM o 1
CM CM CM CM ac CM CM CM CM CM X CM CM CM
X CM X X O X o CM X X X X <M 5* X o X X CM X
o X CM O o o — X υ o o υ X CM o — o o X u
o X '— 1 — I o '—' '—· '—' —- o X 1 — u
1 1 o 1 1 o 1 o 1 1 1 t 1 co 1 1 u 1 o 1 1 1 1
co 1 co 1 1 co 1 ω 1 o 1 CO 1 u 1 m 1 co 1 co 1 co 1 co 1 1 o 1 o 1 co 1 co 1 co t co 1
rd 1
p rd
Sl | >1 2-i
r—i
i-d 0 i—1 0 <ΰ rd
>i I N Π5 0 N G G 2 2g
Lf) G 3 P O
1 P 3 o 1—1 Si a o £>3 N o
3 Φ Ή 3 >1 P I—i 1 CM 1—1 3, X 1—1 3 I—1 3
•H P £ •rd G 0 Si St P P P 1-1 >1 X >1 •rd
G r—d n? -G N 1-1 X g Φ >1 >1 O j—1 g
2-i Sl N 3 o Φ 3 g G G G 1 0 3
a a i* X 3 3 N. X X X Ή Φ Φ 3 N X
1 o P o G P P 1—l· 3 P o O 3 o •rd •H 1 0 I 3 0
G G Φ 3 Sl >1 g >1 G Φ l—1 3 1 G X X o G Cl) G 3
CQ a g G a G •rd G P g P G X •H P P G rd £ P G
CM I 1 1 3 1 Φ 1 Φ Φ 1 3 ·» g I 1 Φ g I <D 3
X co Z Lf) P CN P P P z o P CN 3 X X _1_J 3 CN P P
a a a
r—( P o o o
2g >1 G G G a
a P P X X X o a
o G G o o o G 0
i-1 ω G Φ ω Φ Φ Φ Φ <D r*1 >1 X Φ Φ Cl) Φ Φ CD P G
X £ X £ a £ a £ £ £ o o o P £ £ £ £ £ £ w X
» r—t CN CO X NO X CO cn o i—1 CN co P X CD 00 σ> o r-l
>G o O O o O O o o O τ—1 i—1 i—1 i—í í—s rH *—í c—1 r—1 r—1 CN X
X X X x x x X X x Γ- x X x X X X r- x X X X
-71 CL 303926 B6
md eá 5-methoxy | P o 3 rd Md t LO P O 3 rd Md l LO 5-methoxy | 5-fluor | řp X 0 z z © £ 1 LO | 5-fluor 1 P o 3 r*d z 1 LO 5-nitro | 5-chlor | 5-chlor | P O í—1 z o 1 LO 5-methoxy | 5-nitro | 5-nitro ] 5-nitro | ί>Ί X 0 z P_> © £ l LO 5-(piperid-l-ylsulfonyl) J ÍP X 0 z +-1 © £ 1 CD 5-(morfolin-l-ylsulfonyl) | 5-methoxy |
f CN
Z
o
CN
CN z
Z o 1
o J CN
Z
ca u
CN X 1
z O z
o 1 o
1 i ! i 1 ! i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 It ca z 1!
CO ca ca ca CO fO ca Z) CO CO r- ro ca ΓΟ co ca ca o Z
,-x, X «—X --K ,—, X—X. -_x ——X x -—X x. r-x o CN o I
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN 1 z
Z z »-r< Z-t Z Z Z Z Z >-p Z Z Z Z z Z Z ar 1—-1 CN o CN CN
o u CJ o o o o o o o o o o o o o o z CN Z
•x™-» '—· ·—* •x—· o 1 l Z u 1
1 1 1 1 1 1 1 Ί I 1 1 1 1 1 1 1 1 o o
< co 1 co 1 CO 1 co 1 co [ co 1 co 1 co 1 co 1 co 1 co 1 co I co 1 co 1 co 1 co 1 co 1 co 1 o 1 1 CO 1
1 m
-yi i—1 >í 1 1 rd r—1 >1 rd E>1 l-1 >1 1-i r>7 1 1-[ >. 1
Lf) 1 ω £ rd rd
1 (—í fC 0 0 o í rd 1
rd rd >4 >1 p P N l—í 1-[ >1 I-1
0 N I—1 0 N rd o rd >1 Md 1 LT) yr >, © P o N 1 1—1 o 0 M
(0 -rd Z >1 rd O Φ -rd z CN © fí Φ Md >1 tP Zt z 1 Ό -H 1 CN 1 CN | yi rP rd £ z © z 0 G rd >4 © •rd Z CM i rd rd G N ro X © -rd Z
N o X © P rd >i >3 >< 1—f £ 1 z o Φ O z
© 1 0 £ ί>Ί >. © Ό © >. rrt Γ0 o N z I o
Λ Ό z •^r z -id O. z z -P z P 1 z © Z z
M ♦rj +-J 1 z a 1 £ z o P o o tP Ό •rd •r| © z 1 Ή
© £ © © © 1 P © a; I—1 >1 rd P z -P £ a >1 >. Cl) g
£ •rd £ £ £ LO z £ £ z z P z P © © z Z £ ©
CN 1 t 1 1 1 K. 1 1 1 1 >1 1 © 1 1 © 1 1
Z CN CN co £ £ o co O £ £ P CN o co z CN CN
P P P P
i—1 O o o o
(—1 >. P P P P
>1 z z P z z z
Z z o o o o o
1·^ z © © Z 3 © © © >1 P E>i E>T © © © © -U © © Z
z ta £ £ ta Z £ £ P 0 z o u £ £ £ £ ta £ 0 £ ta
CN co m Z> Γ- CO CFi o *—I CN CO XF LO kD r~ CO 04 o rd CN
>P CN CN CN CN CN CN CN CN co ro CO co co CO co co co CO
z p- r~ Γ- r- Γ' P* P- r~- p- P- Γ- P~ p- O- P- r- o- P' P~ r~ Γ-
-72CZ 303926 B6
u7 řtí 5-nitro 5- (piperíd-i-ylsulfonyl) 5-fluor 1 aonu-ς K*' X' 0 X X Φ ε 1 X 5-nítro | 5-kyan β φ 2 X 1 X 5-fluor 5-fluor | 5-chlor 5-fluor j β o r-4 2 o •U Ό 1 LD X r2 X 0 X X Φ ε 1 X 5-nitro | 5-methoxy | ►>1 X 0 6 Φ ε 1 X 5-kyan β φ 2 X 1 X 5-methoxy | 5-fluor |
I CM í CM
CM CM
X X
0 | 0
-—· ·—
1 X 1
a 0 Uj
0 1 1 O
1 β X β
co cu cj cu
I 1 I υ J 1 ) I 1 1 [ 1! co J CO J CM 1 υ I
ro CM X r0 fO ί>Ί υ ι co (V) ΓΟ co ÍO co co X 0 1 — CO co K O co 2 υ I CO
CM O CM CM CM CM CM CM CM cm CM X CM X CM CM CM
X X X CM X X X X X X X <M 0 X υ X 1 X CM X
o 1 O 0 0 X 0 0 ο 0 CJ 0 0 X — 0 -— υ X 0 X 0
·—- -—s CJ 1 *—- ·*— —· 0 1 1 ' 1 2 ·« 0 1 -
[ O í 1 1 1 i f 1 1 1 0 1 o 1 O 1 1
co u co co co co co co co co co co co 0 CO υ co u co co co
1 1 1 1 1 1 ί 1 1 i [ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
1 n
1 1—} r-1 I-1
tí 1 1—I K*r
’Φ 1—l 2
1 r4 r4 0 r4
rH r4 1—1 0 0 N I-1 0
<44 2 0 2 β β Φ 2 β
1-1 N ι—1 β β rH 1—l β
j 0 β 0 2 2 X Κ*Ί O 2
2 N 0 Ό Ν 0 a Φ β N 0 a
X Φ Ή Φ Ό 1-1 1-{ 1 CM CM X 1 G) Φ Ό 1 CM
X X β £ X •Η 2 X -r-i 2
Φ 0 1 •H Ο ε Γ-{ X [r-í X O 6 X
ě 1 2 1 φ 0 CD 2 2 0 I φ β 2
Ή 1 T5 X ’φ X N X Λ X a 1—Γ X l-1 X 2 X
Ό 1-1 I 2 -Μ 1 ο Φ O 4~> X 0 X >0 I X O 1 X
I £4 Φ •H X φ φ 2 β X Φ CU β a Cl) a Cl) 2 O Cl)
X X 2 β j_J ε 2 β X X ε ε a 0 0 2 β β β ε
CM H. CD i >1 Φ I ι Φ Φ 1 1 1 β 1 β 1 CD Φ Φ t
ctí CN X CN a ε X (Μ Λ! X 0 2 2 2 a ’φ a CN X X X 2
a a a a
0 1-1 0 1—1 0 0
a β Í>1 β β β
0 CLJ X a X X cu a
β υ β 0 o β o o
r-( φ 0) Φ cu Φ φ Φ 2 Φ Φ β Φ Í>1 Φ Φ φ Φ Cl) X
Ctí 2 2 2 rd 2 2 2 Ο 2 a CU 2 o a 2 2 2 υ 2 ω 0
00 xř1 IX CD 0- CO σ> Ο t—i CN X Φ X CD r- co OC o r4 CN X
>β 'xP 'xT -τρ LO X X tO X LO LO LQ LO 10 CD kO kO kO
ÍXt Γ- Γ- Γ-- Γ- Γ- r- Γ— Γ- Γ- r- t— Γ- r- Γ- r- r— r~- X Γ- Γ-
-73CZ 303926 B6
Příklady farmaceutických dávkových forem
A) Tablety
Tablety následujícího složení byly lisovány na tabletovacím stroji obvyklým způsobem mg látka z příkladu 1
120 mg kukuřičný škrob
13,5 mg želatina mg laktóza
2,25 mg Aerosil® (chemicky čistá kyselina křemičitá v submikroskopicky jemné disperzi)
6,75 mg bramborový škrob (jako 6% pasta)
B) Tablety s cukrovým povlakem mg látka z příkladu 4 mg Vnitřní kompozice mg Cukrová kompozice
Vnitřní kompozice sestává z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů laktózy a 1 dílu kopolymeru vinylpyrrolidon-vinylacetát 60:40. Cukrová povlaková kompozice sestává z:
dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Cukrem potažené tablety, které byly připraveny touto cestou, se pak ošetří enterickým povlakem.
Biologické zkoušky - testy schopnosti vázat se na receptor
1) Test vazby na D3 receptor
Pro tento test byly použity klonované myši fibroblasty, exprimující lidský D3-receptor CCL 1,3, získatelné od společnosti Res. Biochemicals Internát. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
Buněčná kultura
Buňky exprimující D3byly namnoženy v RPMI-1640, obsahujícím 10 % fetálního telecího séra (GIBCO č. 041—32400 N), 100 U penicilinu/ml a 0,2% streptomycin (GIBO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách byly buňky promyty PBS a inkubovány po dobu 5 min s 0,05% trypsinem obsahujícím PBS. Pak byla směs neutralizována živným roztokem a buňky byly odděleny odstředěním při 300 g. Za účelem rozkladu buněk byla peleta krátce promyta lýzním pufrem (5 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahujícím 10 % glycerolu) a poté inkubována při 4 °C po dobu 30 min., při koncentraci 107 buněk/ml lýzního pufru. Buňky byly odstředěny při 200 g po dobu 10 min a peleta byla uložena v kapalném dusíku.
Testy navazování
Pro test na schopnost navázat se na D3-receptor byly v inkubačním pufru rozmíchány membrány (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahující 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 μΜ chinolinolu, 0,1% kyseliny askorbové a 0,1% BSA), při koncentraci přibližně 106 buněk/250 μΐ testovací směsi, a inkubovány při 30 °C s 0,1 nM 125jodsulpiridem za přítomnosti a za absence testované látky. Nespecifická vazba byla stanovena pomocí 10 6 M spiperonu.
-74CZ 303926 B6
Po 60 minutách byly volné radioligandy a vázané radioligandy odděleny filtrací přes GF/B filtry ze skleněných vláken (Whatman, England) na zařízení „Skatron cell harvester“ (firma Skatron, Lier, Norsko), a filtry byly promyty s ledem chlazeným Tris-HCl pufrem, pH 7,4. Radioaktivita, která byla zajištěna na filtrech, byla kvantifikována pomocí scintilačního počítače radioaktivních částic v kapalné fázi „Packard 2200 CA“.
Hodnoty K; byly stanoveny pomocí nelineární regrese pomocí programu LIGAND.
2) Test navazování na D2 receptor
Buněčná kultura
Buňky HEK-293, vykazující stabilní expresi lidských D2A dopaminových receptorů byly kultivovány v RPMI 1640, obsahujícím Glutamix I™ a 25 mM HEPES obsahující 10 % fetálního telecího sérového albuminu. Veškeré živné roztoky obsahovaly 100 jednotek penicilinu na 1 mol 100 pg/ml streptomycinu/ml. Buňky byly udržovány při 37 °C ve vlhké atmosféře, obsahující 5 % CO2.
Buňky byly připraveny pro test trypsinizací (0,05% roztokem trypsinu) při pokojové teplotě po dobu 3 až 5 minut. Pak byly odstředěny při 250 g po dobu 10 minut a ošetřeny lýzním pufrem (5 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7,4) při 4 °C po dobu 30 minut. Po odstředění při 250 g po dobu 10 minut byl zbytek uložen při -20 °C až do použití.
Testy na sílu vazby na receptor
Nízká afinita k receptorů dopaminu D2 byla stanovena pomocí I25I-spiperonu (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)
Testované směsi (1 ml) sestávaly z 1 x 105 buněk v inkubačním pufru (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2 a 2 mM CaCl2, pH 7,4 upravené pomocí HC1) a 0,1 mM 125I-spiperonu (úplné navázání) nebo s přídavkem 1 μΜ haloperidolu (nespecifické navázání) nebo testované látky.
Po inkubaci testovaných směsí při 25 °C po dobu 60 minut byly tyto směsi zfiltrovány přes GM/B skleněné filtry (Whatman, England) na zařízení Skatron (od firmy Zinsser, Frankfurt), a tyto filtry byly promyty 50 mM ledem chlazeného Tris-HCl pufru, pH 7,4. Radioaktivita, která se na filtrech zachytila byla kvantitativně stanovena pomoci počítače radioaktivních částic „Packard 2200 CA liquid scintillation counter“.
Výsledky byly vyhodnoceny způsobem, jak je popsán v odstavci a).
Hodnoty Kj byly stanoveny cestou nelineární regrese analýzou pomocí programu LIGAND nebo převedením na hodnoty IC50 s použitím Chengova a Prusoffova vzorce.
V těchto testech se prokázalo, že sloučeniny podle vynálezu mají velmi dobrou afinitu na D3 receptor (< 1 pmolárn í, konkrétně < 100 nmolámí) a váží se selektivně D3 receptor.
V tabulce 3 jsou uvedeny hodnoty pKi(D3) (záporný logaritmus afinitní konstanty pro D3 receptor) a selektivita na D2 receptor (Ki(D2)/Ki(D3)) pro sloučeniny z příkladů 3, 4 a 7.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát triazolu vzorce 1
    A-B (I), kde
    R1 je H, Ci-C6-alkyl, který může být substituován OH, OCi-C6-alkylem, halogenem nebo feny lem, C3-C6-cykloalkyl nebo fenyl;
    R2 je H, C,-C6-alkyl, který může být substituován OH, OCi-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem, Q-Ců-alkoxyl, Q-Có-alkylthioskupina, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR3, CONR3R4, NR3R4, SO2R3, SO2NR3R4 nebo aromatický radikál, který je vybrán ze souboru, do kterého patří fenyl, nafityl a 5- nebo óčlenný heterocyklický radikál, který má 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž je možné, aby aromatický radikál měl jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-Cé-alkyl, který může být substituován OH, OC]-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem, C|-C6-alkoxyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR3, NR3R4, NO2, SO2R3, SO2NR3R4 a fenyl, který může být substituován jedním nebo dvěma radikály, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-Cé-alkyl, C,-C6-alkoxyl, NR3R4, CN, CF3, CHF2 nebo halogen;
    R3 a R4 znamenají, nezávisle jeden na druhém, H, Ci-C6-alkyl, který může být substituován OH, O Ci-Có-alkylem, halogenem nebo fenylem nebo fenyl;
    A je -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- nebo lineární -Z-C7-C10-alkylénový radikál, se Z, který je vázán k triazolovému kruhu a se Z, který je CH2, O a S, nebo A je
    -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C(CH3)=CHCH2nebo -CH2CH2CH(CH3)CH2-; nebo A je -SC3-C]0-alkylen, který může zahrnovat dvojnou vazbu,
    B je radikál následujícího vzorce:
    -76CZ 303926 B6 kde
    X je CH2 nebo CH2CH2;
    R6, R7 a R8 jsou, nezávisle jeden na druhém, vybrány ze souboru, do kterého patří H, Ci-C6-alkyl, který může být substituován skupinou ze souboru, do kterého patří OH, OC,-C6-alkyl, který může být substituován aminoskupinou, mono- nebo di-Ci-C4-alkylaminoskupinou, Ci-C6-alkylthioskupinou, halogenem nebo fenylem; OH, C,-C6-alkoxy, OCF3, OSO2CF3, SH, Ci-Cé-alkylthio, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, halogen, CN, NO2, CO2R3, SO2R3, SO2NR3R4, kde R3 a R4 mají shora uvedené významy; nebo CF3, CONR3R4, kde R3 a R4 mají shora uvedené významy, CHF2 a NHSO2-C,-C6-alkyl; a R3 a R4 mohou také tvořit společně s N atomem, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 až 7 atomy kruhu a 1 nebo 2 N a/nebo O heteroatomy, CONR3R4, NHSO2R3, NR3R4, 5- nebo 6členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5-nebo 6-členný heterocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh s 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž tento karbocyklický nebo heterocyklický kruh je schopen nést jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, halogen, C,-C6-alkoxy, OH, NO2, CF3 a CHF2 a dva ze substituentu R6, R7 a R8 jsou schopny tvořit, spolu s atomy uhlíku fenylového kruhu, ke kterému jsou navázány, fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, který je kondenzován na fenylový kruh, s možností, že jedna nebo dvě CH nebo CH2 skupiny v kondenzovaném kruhu jsou zaměněny za atom dusíku nebo NH nebo N-C]-C6-alkylovou skupinu, nebo R6, R7 a R8 jsou skupina CONR3R4;
    stejně jako deriváty triazolu, které jsou vybrány ze souboru, do kterého patří l-{2-[3-({4-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]HH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
    1— (2— {3—[(4—methyl—5—(3—kyan)fenyl—4H—1,2,4—triazol—3-yl)sulfanyl]propyl}—1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)ethanon;
    l-{2-[3-({4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl}suifanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
    l-{2-[3-({5-(2,4-dinitrofenyl)-4-methyl]-4H-l,2,4-triazol-3-yl})sulfanyl)propyl]-l,2,3,4tetrahydroi soch inol in-7-yl} ethanon;
    ]-(2-{3-[(4-methyl-5-(3-methoxy)fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)oxy]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroi soch inolin-7-y 1} ethanon;
    l-{2-[3-({4-isopropyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfányl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
    l-{2-[3-({4-butyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
    -77CZ 303926 B6
    1—{2—[3—({5—fenyl—4—propyl—4H—1,2,4—triazol—3—yl} sulfanyi)propyl]—1,2,3,4—tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
    l-{2-[3-({4-cyklopropyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl} ethanon;
    l-{2-[3-({4-ethyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl} ethanon;
    1- (4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-4-{7-(piperidin-l-ylsulfonyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)butan-l-on; a
  2. 2- [2-({[4-methyll-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}methyl)prop-2-enylyl]-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid, a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
    2. Derivát triazolu podle nároku 1, shora uvedeného vzorce I, kde
    R1 je H, Ci-C6-alkyl, který může být substituován OH, OCi-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem, C3-C6-cykloalkyl nebo fenyl;
    je H, Ci-C6-alkyl, který může být substituován OH, C]-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem, C]-C6-alkoxyl, Ci-C6-alkylthioskupina, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR3, CONR3R4, NR3R4, SO2R3, SO2NR3R4 nebo aromatický radikál, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, naffyl a 5- nebo óčlenný heterocyklický radikál, který má 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž je možné, aby aromatický radikál měl jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-C6-alkyl, které mohou být substituovány OH, OCi-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem, C|-C6-alkoxyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR3, NR3R4, NO2, SO2R3, SO2NR3R4 a fenyl, který může být substituován jedním nebo dvěma radikály, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-C6-alkyl, C,-C6-alkoxyl, NR3R4, CN, CF3, CHF2 nebo halogen;
    R3 a R4 znamenají, nezávisle jeden na druhém, H, Ci-C6-alkyl, který může být substituován OH, -O-C]-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem nebo fenyl;
    radikál, se Z, který je vázán k triazolovému kruhu a se Z, který je CH2, O a S, nebo A je
    -78CZ 303926 B6
    B je a radikál následujícího vzorce:
    kde
    X je CH2 nebo CH2CH2;
    R6, R7 a R8 jsou, nezávisle jeden na druhém, vybrány ze souboru, do kterého patří H, Ci-C6-alkyl, který může být substituován skupinou ze souboru, do kterého patří OH, 00,-06alkyl, který může být substituovaný aminoskupinou, mono- nebo di-C|-C4-alkylaminoskupinou, Ci-C6-alkylthioskupinou, halogenem nebo fenylem; OH, C)-C6-alkoxy, OCF3, OSO2CF3, SH, C,-C6-alkylthio, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, halogen, CN, NO2, CO2R3, SO2R3, SO2NR3R4, kde R3 a R4 mají shora uvedené významy a může také společně s N atomem, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 až 7 atomy v kruhu a 1 nebo 2 N a/nebo O heteroatomy, CONR3R4, NHSO2R3, NR3R4, 5- nebo óčlenný heterocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh s 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž uvedený karbocyklický nebo uvedený heterocyklický kruh je schopen nést jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-Cé-alkyl, fenyl, fenoxy, halogen, C,-C6-alkoxy, OH, NO2, CF3 a CHF2 a dva ze substituentu R6, R7 a R8 jsou schopny tvořit, spolu s atomy uhlíku fenylového kruhu, ke kterému jsou navázány, fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, který je kondenzován na fenylový kruh, s možností, že jedna nebo dvě CH nebo CH2 skupiny v kondenzovaném kruhu jsou zaměněny za atom dusíku nebo NH nebo N-Cj-Có-alkylovou skupinu, nebo R6, R7 a R8 jsou skupina CONR3R4;
    ajeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
  3. 3. Derivát podle nároku 2 vzorce I, kde X je CH2CH2.
  4. 4. Derivát podle jednoho z předcházejících nároků 2 a 3 vzorce I, kde R2 je aromatický radikál, který je vybrán ze souboru, do kterého patří fenyl, naftyl a 5- nebo óčlenný heterocyklický radikál, který má 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž aromatický radikál je nesubstituovaný nebo má jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-C6-alkyl, OH, Ci-C6-alkoxy, fenyl, CN nebo halogen.
  5. 5. Derivát podle jednoho z předcházejících nároků 2 až 4 vzorce I, kde R2 je H, C!-C6-alkyl, fenyl, thienyl, furyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyridyl nebo pyrazinyl.
  6. 6. Derivát podle jednoho z předcházejících nároků 2 až 5 vzorce I, kde R1 je H, Ci-C6-aIkyl nebo C3-C6-cykloalkyl.
  7. 7. Derivát podle jednoho z předcházejících nároků 2 až 6 vzorce I, kde R6, R7 a R8 jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří H, C]-C6-alkyl, OH, C,-C6alkoxy, C,-C6-alkylthio-C1-C6-alkyl, halogen, CN, SO2R3, SO2NR3R4 a CONR3R4.
  8. 8. Derivát podle nároku 1 vzorce I, kde
    R1 je H, Ci-Cň-alkyl nebo fenyl,
    -79CZ 303926 B6
    R2 je H, Ci-C6-alkyl, fenyl, thienyl, furyl, tetrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl nebo pyrazinyl, A je -SC3-Cio-alkylen, který může zahrnovat dvojnou vazbu, a kde
    X je CH2 nebo CH2CH2;
    R6, R7 a R8 jsou vybrány ze souboru, do kterého patří H, C]-C6-alkyl, C|-C6-alkoxy, halogen, SO2NR3R4, CN, NO2, CF3, CONR3R4, CHF2, OSO2CF3, OCF3 aNHSO2-C1-C6-alkyl.
  9. 9. Derivát podle nároku 1, který je vybrán ze souboru, do kterého patří l-{2-[3-({4-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl} ethanon;
    l-(2-{3-[(4-methyl-5-(3-kyan)fenyI-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)ethanon;
    l-{2-[3-({4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
    l-{2-[3-({5-(2,4-dinitrofenyl)xl-methyl]-4H-l,2,4-triazol-3-yl})sulfanyl)propyl]-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
    l-(2-{3-[(4-methyl-5-(3-methoxy)fenyl^lH-l,2,4-triazol-3-yl)oxy]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) ethanon;
    l-{2-[3-({4-isopropyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in-7-yl} ethanon;
    l-{2-[3-({4-butyl-5-fenyl^lH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl} ethanon;
    l-{2-[3-{{5-fenylxl-propyl^lH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
    1—{2—[3—({4-cyclopropyl-5-fenyl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl} sulfanyl)propyl]-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
    l-{2-[3-({4-ethyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;
    1 -(4-methyl-5-fenyl-4H-l ,2,4-triazoI-3-yl)^l-(7-(piperidin-l-ylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)butan-l-on; a
    -80CZ 303926 B6
    2-[2-( {[4-methyl 1 -5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl} methyl)prop-2-enylyl]-7-nitro-l,
    2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu slouče 5 ninu podle jednoho z nároků 1 až 9, společně s fyziologicky přijatelnými excipienty a/nebo adju vanty.
  11. 11. Použití alespoň jedné sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 9, pro výrobu farmaceu tického prostředku pro léčení chorob, které reagují na antagonisty nebo agonisty D3 dopamino io vého receptoru.
CZ20012551A 1999-01-12 2000-01-12 Derivát triazolu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem CZ303926B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19900811 1999-01-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012551A3 CZ20012551A3 (cs) 2002-03-13
CZ303926B6 true CZ303926B6 (cs) 2013-06-26

Family

ID=7894006

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012551A CZ303926B6 (cs) 1999-01-12 2000-01-12 Derivát triazolu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
CZ20012550A CZ20012550A3 (cs) 1999-01-12 2000-01-12 Sloučeniny triazolu a jejich pouľití

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012550A CZ20012550A3 (cs) 1999-01-12 2000-01-12 Sloučeniny triazolu a jejich pouľití

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6583166B1 (cs)
EP (3) EP1140908B1 (cs)
JP (3) JP4933694B2 (cs)
KR (3) KR100730667B1 (cs)
CN (3) CN1149209C (cs)
AR (3) AR022230A1 (cs)
AT (3) ATE366729T1 (cs)
AU (3) AU773047B2 (cs)
BG (2) BG65086B1 (cs)
BR (2) BR0007504A (cs)
CA (3) CA2359942A1 (cs)
CO (3) CO5150224A1 (cs)
CZ (2) CZ303926B6 (cs)
DE (3) DE50014472D1 (cs)
ES (2) ES2334326T3 (cs)
HK (1) HK1045311B (cs)
HR (1) HRP20010590A2 (cs)
HU (2) HUP0200709A3 (cs)
ID (2) ID29552A (cs)
IL (3) IL144137A0 (cs)
NO (2) NO20013444L (cs)
NZ (2) NZ512830A (cs)
PL (2) PL200238B1 (cs)
SK (2) SK9852001A3 (cs)
TR (2) TR200102026T2 (cs)
TW (1) TWI274750B (cs)
WO (3) WO2000042038A1 (cs)
ZA (2) ZA200106584B (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
PE20001088A1 (es) 1998-10-08 2000-12-02 Smithkline Beecham Plc Compuestos derivados de tetrahidrobenzazepina
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
AU2001256733A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
IL155873A0 (en) 2000-11-14 2003-12-23 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
JP2005518414A (ja) * 2001-12-21 2005-06-23 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー ドーパミン受容体のモジュレーターとしての７−スルホニル−３−ベンゾアゼピン誘導体およびｃｎｓ障害の治療のためのその使用
US7314937B2 (en) * 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
MY133587A (en) 2002-05-29 2007-11-30 Glaxo Group Ltd Aromatic sulfones and their medical use
DE10304870A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
ES2308157T3 (es) * 2003-03-17 2008-12-01 Bayer Healthcare Ag Disgnosticos y tratamientos para enfermedades asociadas con el receptor de la dopamina d3 (drd3).
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US20080207685A1 (en) * 2003-11-20 2008-08-28 Eli Lilly And Company Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
KR20050054084A (ko) * 2003-12-03 2005-06-10 한국전자통신연구원 수신 환경에 기반한 위성 상태 데이터 분배 기능을 가지는위성관제 시스템 및 그 방법
SI1745040T1 (sl) 2004-02-23 2010-04-30 Venue Glaxo Group Ltd Derivati azabiciklo(3.1.0)heksana, uporabni kot modulatorji dopaminskih receptorjev d3
EP1737851A1 (en) * 2004-03-08 2007-01-03 Glaxo Group Limited Tetrahydrobenzazepine derivatives as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
WO2005090320A2 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth Triazole derivatives and method of using the same to treat hiv infections
GB0412314D0 (en) * 2004-06-02 2004-07-07 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
GB0413879D0 (en) 2004-06-21 2004-07-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0414795D0 (en) * 2004-07-01 2004-08-04 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2007001530A (es) * 2004-08-09 2007-04-23 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tratar trastornos que responde a la modulacion del receptor dopamina d3.
CA2577060A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
US8101754B2 (en) 2004-12-02 2012-01-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
GB0507602D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507680D0 (en) 2005-04-15 2005-05-25 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5068747B2 (ja) * 2005-06-14 2012-11-07 グラクソ グループ リミテッド ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
EP1928846B1 (en) 2005-08-18 2014-06-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2007022933A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Glaxo Group Limited Triazole derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
WO2007028145A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for reducing protein tyrosine phosphatase 1b activity in the central nervous system
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
JP5523839B2 (ja) 2007-02-08 2014-06-18 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 癌などの増殖障害の治療に有用なトリアゾール化合物
US8106083B2 (en) 2008-08-08 2012-01-31 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate HSP90 activity
EP2354136B1 (en) 2008-10-10 2016-02-24 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Novel dopamine d3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
US9227944B2 (en) 2008-10-10 2016-01-05 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
US9326955B2 (en) * 2008-10-31 2016-05-03 Loyola University Chicago Combination pharmaceuticals and methods thereof using proteinacious channels as treatments for medical conditions
ES2523766T3 (es) * 2009-12-22 2014-12-01 Cephalon, Inc Hexahidrocromeno[3,4-b]pirroles sustituidos con afinidad por la familia de los receptores de serotonina (5-HT)
JPWO2012124744A1 (ja) * 2011-03-14 2014-07-24 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物
WO2013178572A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolo compounds as pde10 inhibitors
RU2561063C1 (ru) * 2014-07-01 2015-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") Способ коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации
WO2016034673A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Tetrahydroisoquinoline derived prmt5-inhibitors
WO2016034671A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived prmt5-inhibitors
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
GB201604031D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604029D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604022D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604030D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604020D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP7343170B2 (ja) * 2017-05-12 2023-09-12 ボード オブ トラスティーズ オブ ザ サザン イリノイ ユニバーシティ オン ビハーフ オブ サザン イリノイ ユニバーシティ エドワーズビル ３，４，５－三置換－１，２，４－トリアゾールおよび３，４，５－三置換－３－チオ－１，２，４－トリアゾール、ならびにそれらの使用
US10941153B2 (en) * 2018-05-31 2021-03-09 Regents Of The University Of Minnesota Substituted phenethylamine derivatives
GB202117129D0 (en) * 2021-11-26 2022-01-12 Epidarex Exeed Ltd Compounds

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0495226A2 (en) * 1990-12-20 1992-07-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
DE4338396A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
WO1998049145A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Smithkline Beecham Plc Substituted tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
WO1998050363A1 (en) * 1997-05-01 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Substituted tetrahydro isoquinolines as modulators of dopamine d3 receptors
WO1998051671A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-19 Smithkline Beecham Plc Substituted tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4408049A (en) 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
FR2601952B1 (fr) * 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
ES2103374T3 (es) 1991-05-20 1997-09-16 Upjohn Co Derivados de carboxamido-(1,2n)-carbociclo-2-aminotetralina.
WO1994025013A1 (en) 1993-04-27 1994-11-10 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
JP2667294B2 (ja) 1991-11-05 1997-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション エンドセリン受容体拮抗剤
FR2687146B1 (fr) 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2722194B1 (fr) 1994-07-06 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent
EP0793653A1 (en) * 1994-11-23 1997-09-10 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US6008219A (en) 1995-03-27 1999-12-28 Smithkline Beech P.L.C. Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents
WO1996031512A1 (en) * 1995-04-06 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Benzopyranopyrrole compounds, their preparation and use
GB9518572D0 (en) 1995-09-12 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
JPH11515030A (ja) * 1995-11-10 1999-12-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ シス−ベンズ［ｅ］インドール化合物のエナンチオマー、これらの製造、及びドーパミン−Ｄ３受容体選択的医薬としての利用
FR2742149B1 (fr) * 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
US5688950A (en) 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
PL329803A1 (en) * 1996-05-11 1999-04-12 Smithkline Beecham Plc Derivatives of tetrahydroisoquinoline as modulators od dopamine d receptors
CN1159292C (zh) * 1996-05-31 2004-07-28 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作选择性多巴胺d3配体的芳基取代的环胺类化合物
GB9612153D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO1998006699A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use
JPH10195056A (ja) * 1996-11-12 1998-07-28 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ベンゼン誘導体、その製造法および剤
TR199901883T2 (xx) 1996-12-06 1999-12-21 Abbott Laboratories Benzopiranopirol ve benzopiranopiridin alfa-1 adrenerjik bile�ikleri.
FR2760014B1 (fr) 1997-02-27 1999-04-09 Adir Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TR199902724T2 (xx) * 1997-05-03 2000-04-21 Smithkline Beecham P.L.C. Dopamine D3 resept�rleri mod�lat�rleri olarak tetrahidroisokuinolin t�revleri.
GB9710366D0 (en) * 1997-05-20 1997-07-16 Biocompatibles Ltd Stent deployment device
FR2764890B1 (fr) * 1997-06-24 1999-08-27 Adir Nouveaux derives chromeniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19728996A1 (de) * 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0495226A2 (en) * 1990-12-20 1992-07-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
DE4338396A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
WO1998049145A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Smithkline Beecham Plc Substituted tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
WO1998050363A1 (en) * 1997-05-01 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Substituted tetrahydro isoquinolines as modulators of dopamine d3 receptors
WO1998051671A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-19 Smithkline Beecham Plc Substituted tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1149209C (zh) 2004-05-12
WO2000042038A1 (de) 2000-07-20
JP4933694B2 (ja) 2012-05-16
ES2288839T3 (es) 2008-02-01
NO20013443L (no) 2001-07-12
NO20013443D0 (no) 2001-07-11
WO2000042037A1 (de) 2000-07-20
HUP0200522A2 (en) 2002-06-29
KR20010086471A (ko) 2001-09-12
CA2359948C (en) 2010-09-21
SK9852001A3 (en) 2002-04-04
JP2002534520A (ja) 2002-10-15
BG65105B1 (bg) 2007-02-28
NZ512864A (en) 2003-04-29
IL144136A (en) 2006-12-10
KR20070032830A (ko) 2007-03-22
TR200102026T2 (tr) 2001-12-21
DE50015802D1 (de) 2010-01-07
NO20013444D0 (no) 2001-07-11
EP1140907B1 (de) 2007-07-11
EP1140908B1 (de) 2009-03-04
CN1345318A (zh) 2002-04-17
SK9862001A3 (en) 2002-04-04
ID29930A (id) 2001-10-25
EP1140907A1 (de) 2001-10-10
CN1345319A (zh) 2002-04-17
AR022228A1 (es) 2002-09-04
CZ20012550A3 (cs) 2002-02-13
BG65086B1 (bg) 2007-02-28
EP1144405A1 (de) 2001-10-17
ZA200106584B (en) 2002-08-12
NZ512830A (en) 2003-08-29
JP2002534519A (ja) 2002-10-15
HRP20010590A2 (en) 2003-08-31
CN1267430C (zh) 2006-08-02
TR200102025T2 (tr) 2002-05-21
EP1140908A1 (de) 2001-10-10
CN1347414A (zh) 2002-05-01
KR100775720B1 (ko) 2007-11-09
CO5150227A1 (es) 2002-04-29
AU2289700A (en) 2000-08-01
BR0007504A (pt) 2001-10-02
CZ20012551A3 (cs) 2002-03-13
ID29552A (id) 2001-09-06
CA2359952A1 (en) 2000-07-20
HUP0200709A2 (hu) 2002-07-29
HUP0200522A3 (en) 2003-05-28
DE50014472D1 (de) 2007-08-23
US6579892B1 (en) 2003-06-17
AU772948B2 (en) 2004-05-13
AU2436700A (en) 2000-08-01
AU2541200A (en) 2000-08-01
ATE366729T1 (de) 2007-08-15
KR100687682B1 (ko) 2007-02-28
PL200238B1 (pl) 2008-12-31
ATE424398T1 (de) 2009-03-15
ZA200106585B (en) 2002-08-12
WO2000042036A1 (de) 2000-07-20
PL350246A1 (en) 2002-12-02
AU773047B2 (en) 2004-05-13
AR022230A1 (es) 2002-09-04
HK1045311B (zh) 2007-03-30
BR0007500A (pt) 2001-10-23
IL144136A0 (en) 2002-05-23
US6583166B1 (en) 2003-06-24
CO5150182A1 (es) 2002-04-29
NO20013444L (no) 2001-07-11
AR022229A1 (es) 2002-09-04
KR100730667B1 (ko) 2007-06-21
JP2002534521A (ja) 2002-10-15
DE50015576D1 (de) 2009-04-16
HUP0200709A3 (en) 2004-07-28
JP4615125B2 (ja) 2011-01-19
KR20010086470A (ko) 2001-09-12
ATE449768T1 (de) 2009-12-15
PL201889B1 (pl) 2009-05-29
ES2334326T3 (es) 2010-03-09
TWI274750B (en) 2007-03-01
EP1144405B1 (de) 2009-11-25
CA2359948A1 (en) 2000-07-20
BG105784A (en) 2002-02-28
CA2359942A1 (en) 2000-07-20
PL349841A1 (en) 2002-09-23
IL144137A0 (en) 2002-05-23
US6602867B1 (en) 2003-08-05
BG105783A (en) 2002-03-29
CO5150224A1 (es) 2002-04-29
HK1045311A1 (en) 2002-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303926B6 (cs) Derivát triazolu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
TWI787620B (zh) 唑磺醯胺衍生物
CZ20031311A3 (cs) Deriváty tetrahydroazepinu, užitečné jako modulátory receptorů dopaminu D3 (antipsychotická činidla)
EP2631229B1 (en) P2x4 receptor antagonist
KR20050034732A (ko) 히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 치환된티에닐-히드록사믹산
KR101691640B1 (ko) 키나아제 억제제 화합물로서의 치환된 피리다진 카르복사마이드 화합물
US20130196952A1 (en) Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases
MX2007002208A (es) Compuestos hetrociclicos y metodos de uso.
AU2006207300A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
CZ215998A3 (cs) Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny a jejich použití
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CA2539297C (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
WO2002094796A2 (en) Benzo[g]quinoxaline derivatives as effective compounds against infectious diseases
WO2006028284A1 (ja) モルホリン化合物
KR20070107093A (ko) 이미다졸 유도체
WO2012011549A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
MXPA01006840A (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130916