JP5068747B2 - ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、ドーパミンＤ_３受容体のモジュレーターとしての、新規な化合物、それらの製造方法、その製法に使用される中間体、それらを含む医薬組成物およびその治療での使用に関する。

最近、ＷＯ２００５／０８０３８２として公開された特許出願は、以下の式（Ｉ）：

［式中：
・Ｇはフェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリルからなる群より選択され；
・ｐは０ないし５の範囲にある整数であり；
・Ｒ_１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルからなる群より選択されるか、あるいは基Ｒ_５に相当し；
・Ｒ_２は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
・Ｒ_３はＣ_１−４アルキルであり；
・Ｒ_４は水素、あるいはフェニル基、ヘテロサイクリル基、５−または６−員の複素芳香族基、または８−ないし１１−員の二環基であり、そのいずれの基もハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルからなる群より選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく；
・Ｒ_５はイソオキサゾリル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノイルからなる群より選択される基であり、かかる基はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ_１が塩素で、ｐが１である場合、かかるＲ_１は該分子の残基との連結との関係でオルト位にはなく、Ｒ_１がＲ_５に相当する場合、ｐは１である］
で示される化合物またはその塩を開示する。

上記した刊行物はいずれも本発明の範囲内にある化合物を開示するものではない。
ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ_３受容体に対してアフィニティを有する一連の新規な化合物が見出された。これらの化合物はＤ_３受容体のモジュレーションが有益である症状を治療しうる可能性がある。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
・Ｇはフェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリルからなる群より選択され；
・ｐは０ないし５の範囲にある整数であり；
・Ｒ_１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群より選択されるか、あるいは基Ｒ_５に相当し；
・Ｒ_２は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
・Ｒ_３はＣ_１−４アルキルであり；
・Ｒ_４は水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−６シクロアルキルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
・Ｒ_５はイソオキサゾリル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノイルからなる群より選択される基であり、かかる基はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

縮合シクロプロパンがあるため、式（Ｉ）の化合物は置換基の「シス」配置を有する（二環式環系に連結された両方の基は、その二環式環系の同一面にある）と考えられる。

本発明のもう一つ別の実施形態において、太字の目立つ結合で示される、「シス」配置を有する式（Ｉ）の化合物に相当する、式（Ｉ）’の化合物が提供される：

［式中：
Ｇ、ｐ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は式（Ｉ）の化合物について記載したとおりである］。

式（Ｉ）’の化合物は少なくとも２個のキラル中心、すなわち、該分子の３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分の１位および５位に２個のキラル中心が存在することは認められよう。シス配置が固定されているため、該化合物はシクロプロパンにあるキラル中心との関連でエナンチオマーとなる２つのエナンチオマーで存在してもよい。また、大部分の生物活性分子と同じように、その生物学的活性レベルが所定の分子の個々の立体異性体の間で異なり得るであろう。本発明の範囲は、すべての個々の立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマー）およびすべてのそれらの混合物（限定されるものではないが、本明細書に記載される操作との関連で適当な生物活性を示すラセミ混合物を含む）を包含するものである。

式（Ｉ）’で示される化合物において、少なくとも２個のキラル中心が存在し、それらは、以下に示すように（太線で強調された結合は「シス」配置を意味する）シクロプロパン部分にある。

本発明のさらなる実施形態において、立体配置（１Ｓ，５Ｒ）（または、Ｇが上記した複素芳香族基の一つである場合、おそらくは（１Ｒ，５Ｒ））に富んだ、式（Ｉ）’の化合物の立体異性体に対応する式（ＩＡ）：

［式中、Ｇ、ｐ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、式（Ｉ）’の化合物についての記載と同じである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。

本発明の内容において、式（ＩＡ）の立体配置（１Ｓ，５Ｒ）（または、Ｇが上記した複素芳香族基の一つである場合、おそらくは（１Ｒ，５Ｒ））に富む立体化学異性体は、１つの実施形態において、少なくとも９０％の鏡像体過剰率に相当する。他の実施形態において、異性体は少なくとも９５％の鏡像体過剰率に相当する。他の実施形態において、異性体は少なくとも９９％の鏡像体過剰率に相当する。

本発明のもう一つ別の実施形態において、立体配置（１Ｒ，５Ｓ）に富む立体化学異性体が提供される。

「Ｃ_１−４アルキル」なる語は、１個から４個の炭素原子を有するアルキル基であり、すべての異性体、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルをいう。「ｎ−Ｃ_１−４アルキル」なる語は、以上で定義されたように分岐していないアルキルをいう。
本明細書中で使用される「Ｃ_１−４アルカノイル基」なる語は、直鎖または分岐鎖のアルカノイル基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニル等であってもよい。

本明細書中で使用される「ハロＣ_１−４アルキル」なる語は、１個または複数の炭素原子を有するアルキル基を意味し、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている、例えば、トリフルオロメチル基等を意味する。
本明細書中で使用される「ハロＣ_１−４アルコキシ基」なる語は、少なくとも１個のハロゲン、好ましくはフッ素で置換されている、Ｃ_１−４アルコキシ基であり、例えばＯＣＨＦ_２またはＯＣＦ_３であってもよい。
「ＳＦ_５」なる語は、ペンタフルオロスルファニルをいう。

「Ｃ_１−６シクロアルキル」なる語は１個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。
「Ｃ_１−４アルコキシ」なる語は、１個から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ（または「アルキルオキシ」）基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシをいう。
「ハロゲン」なる語およびその略語「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）をいう。「ハロ」なる語が他の基の前に用いられる場合、それは、その基が１個、２個または３個のハロゲン原子により置換されていることを示す。例えば、「ハロＣ_１−４アルキル」は、トリフルオロメチル、ブロモエチル、トリフルオロプロピル、および上記で定義されたＣ_１−４アルキル基から誘導された別の基などの基をいう；また、「ハロＣ_１−４アルコキシ」なる語は、トリフルオロメトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロプロポキシ、および上記で定義されたＣ_１−４アルコキシ基から誘導された別の基をいう。
これらの基はすべて適当な位置で該分子の残基に結合していてもよい。

本明細書中で用いられる「塩」なる語は、無機酸または有機酸または塩基、四級アンモニウム塩および内部形成塩から調製される、本発明に基づく化合物の塩のいずれかをいう。生理学的に許容される塩は、親化合物と比較して、そのより高い水溶解度のため医薬用途に特に適している。そのような塩は、生理学的に許容されるアニオンまたはカチオンを有していなければならないことは明らかである。本発明化合物の適当な生理学的に許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸と、ならびに、有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンホル硫酸（camphorsulfuric acid）、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パトテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸、およびアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸とで形成される酸付加塩；アルカリ金属やアルカリ土類金属と有機塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインとで形成される塩基付加塩；ならびに、内部形成塩が挙げられる。生理学的に許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、生理学的に許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または治療のためでない使用について、例えばインビトロ環境での使用に関して、本発明の範囲内にある。

一の実施形態において、Ｒ_１はハロゲン、シアノ、アセチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである。
一の実施形態において、Ｒ_２は水素である。もう一つ別の実施形態において、Ｒ_２はＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）である。
一の実施形態において、Ｒ_５はイソオキサゾリル、２−ピロリジノイル、１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニルより選択される基であり、かかる基はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−２アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ_１−２アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ_１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ_１−３アルカノイル（例えば、アセチル）より選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
適当には、Ｒ_１はブロモ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、クロロ、メトキシ、tert−ブチル、トリフルオロメチルである。

適当には、Ｒ_１はトリフルオロメチルである。
適当には、Ｒ_５はイソオキサゾリル、２−ピロリジノイル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、２−チエニル、２−ピリジルまたは２−チアゾリルである。
一の実施形態において、ｐは１または２である。
もう一つ別の実施形態において、ｐは０である。

一の実施形態において、Ｒ_４は所望により置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、メチルまたはｔ−ブチル）、あるいは所望により置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロペンチル）である。
もう一つ別の実施形態において、Ｒ_４はメチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである。
一の実施形態において、Ｒ_３はメチルである。

一の実施形態において、Ｒ_１、ｐ、Ｒ_３およびＲ_４が式（Ｉ）における記載と同じであるところの、式（ＩＢ）の化合物またはその塩が提供される。

式（ＩＢ）では、一の実施形態にて、Ｒ_３はメチルであり、Ｒ_４は所望により置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のアルキル、あるいは所望により置換されていてもよいシクロアルキルである。
Ｒ_４の例として、メチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルが挙げられる。
本発明の化合物の絶対配置はＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５／０８０３８２号に記載される方法に応じて選定された。
立体異性体が別々に評価されている、本発明の残りの化合物では、絶対配置は当業者により合理的な仮定に基づいて選定されており、すなわち、絶対配置は両方のエナンチオマーについてドーパミンＤ_３受容体で測定された結合活性および上記したＰＣＴ公開公報にて開示されており、詳細な分析に供された、それらの化合物のデータとの比較に基づいて選定された。
本発明のさらなる実施形態は、上記したように、配置（１Ｓ，５Ｒ）に富む、式（ＩＢ）の化合物の立体化学異性体に対応する、式（ＩＢ）’の 化合物である。

一の実施形態において、Ｒ_１、ｐ、Ｒ_３およびＲ_４が式（Ｉ）における記載と同意義である、式（ＩＢ）’の（１Ｓ,５Ｒ）配置に富む立体化学異性体またはその塩が提供される。

式（ＩＢ）’での一の実施形態において、Ｒ_３はメチルで、Ｒ_１はトリフルオロメチルで、ｐは１である。Ｒ_４は所望により置換されていてもよい直鎖または分岐鎖のアルキル、あるいは所望により置換されていてもよいシクロアルキルである。
Ｒ_４の例として、メチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロペンチルが挙げられる。
式（ＩＢ）’でのもう一つ別の実施形態において、Ｒ_３はメチルで、Ｒ_１はトリフルオロメチルで、ｐは１であって、Ｒ_４は水素である。

本発明の化合物のある物は、１またはそれ以上の当量の酸との酸付加塩を形成していてもよい。本発明は、その範囲内に可能なすべての化学量論のおよび非−化学量論の形態を含む。
医薬上許容される塩はまた、式（Ｉ）の化合物の他の医薬上許容される塩を含む、別の塩から一般的方法を用いて調製することができる。

有機化学の分野の当業者であれば、多くの有機化合物が、それらが反応し、またはそれらを沈殿させ、もしくは結晶化させる溶媒と複合体を形成し得ることを認識しているであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒の結晶化または蒸発により溶媒分子との関係で容易に単離でき、対応する溶媒和物を得ることができる。

加えて、プロドラッグはまた、本発明の内容に含まれる。本明細書で用いられる「プロドラッグ」なる語は、体内で、例えば血中での加水分解により医薬効果を有するその活性型に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. HiguchiおよびV. Stella, the A.C.S. Symposium SeriesのProdrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, Edward B. Rocheら、Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987およびD. Fleisher, S. RamonおよびH. Barbraの「Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs」、Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている（これらはそれぞれ出典明示により本明細書の一部とされる）。

プロドラッグは、いずれかの担体と共有結合で結合されており、そのようなプロドラッグは、患者に投与された場合に、インビボ（生体内）で、式（Ｉ）で示される化合物を放出する。プロドラッグは、修飾が慣用的操作もしくは生体内のいずれかで開裂されて親化合物を生成するよう、官能基を修飾することにより一般に調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、いずれかの基と結合しており、患者に投与された場合に、切断してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する、本発明の化合物が含まれる。従って、プロドラッグの代表的な例には（限定されるものではないが）、構造（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が含まれる。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、エステルが、例えば、メチルエステル、エチルエステル、およびその類似物が用いられ得る。エステルが、それ自体で活性であってもよいし、および／またはヒト体内でのインビボ条件下で加水分解されてもよい。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基は、体内で容易に崩壊し、その親酸もしくはその塩を放出するものが含まれる。

さらに、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形の幾つかは、多形として存在してよく、それらは本発明に含まれる。
当業者であれば、本発明またはその溶媒和物の化合物の調製において、望ましくない副反応を防ぐため、分子中の１つまたは複数の反応性の基を保護することが必要および／または望ましいことが分かるであろう。本発明に従って用いるのに適当な保護基は、当業者には周知であり、通常の様式で用いることができる。例えば、T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts (John Wileyおよびsons 1991)による「Protective groups in organic synthesis」またはP.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994) による「Protecting Groups」を参照のこと。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、脂肪族ウレタン型の保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、アルキルシリル基、例えばトリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；アルキルエーテル、例えば、テトラヒドロピラニルまたはｔｅｒｔ−ブチル；またはエステル、例えば、アセテートが含まれ得る。

一般式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーが要求される場合、それは、例えば、慣用の方法を用いて、対応する鏡像異性の混合物の分割により得ることができる。従って、必要とされるエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ操作の使用により、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物から得ることができる。

本発明には、同位体標識された化合物もまた含まれ、それらは、１つまたはそれ以上の原子が、天然で通常見出されるその原子質量または質量数と異なっている原子質量または質量数を有する原子により置換されていることを除けば、式（Ｉ）で言及されたものと同一である。本発明の化合物およびその塩に組み込まれ得る同位元素の例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が挙げられる。

後述する同位元素および／または他の原子の別の同位元素を含む本発明の化合物および該化合物の塩は、本発明の目的の範囲内にある。本発明の同位体標識した化合物、例えば、^３Ｈ、^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。三重水素化されたもの、すなわち、^３Ｈや炭素−１４、すなわち^１４Ｃの同位体元素は、その調製の容易さと検出感度のため特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位元素は、ＰＥＴ（陽電子断層撮影法）に特に有用であり、そして^１２５Ｉ同位元素は、ＳＰＥＣＴ（陽電子断層撮影法）に特に有用であり、すべて脳の画像化に有用である。さらに、より重い同位元素、例えば、重水素、すなわち^２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大した生体内半減期、または減少した必要用量から生じる、幾つかの治療上の利点が与えられ、それゆえ幾つかの状況で好ましいであろう。同位体標識された式（Ｉ）で示される化合物および本発明のその他の化合物は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を、非同位体標識試薬に代えて用い、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を実施することにより調製することができる。

本発明に含まれる特定の基／置換基が異性体として存在してもよい。本発明はその範囲内にかかるすべての異性体、例えば、ラセミ体、エナンチオマー、互変異性体およびその混合物を含む、異性体を包含する。式（Ｉ）の化合物に含まれる置換されている複素芳香族基のある物は１種または複数の互変異性体の形態にて存在するかもしれない。本発明はその範囲内に、混合物を含め、そのようなすべての互変異性体の形態を包含する。

本発明の１つの実施形態において、８００またはそれ未満の分子量を有する化合物が提供される。他の実施形態において、６００またはそれ未満の分子量を有する化合物が提供される。一般に、これらに限定されるものではないが、そのような化合物は、高い経口生物学的利用能を有する可能性があり、場合により、高い可溶性および／または脳浸透性を有する可能性がある。分子量は、付加塩に寄与する、溶媒（例えば、水）分子、インビボで分解されるプロドラッグ分子部分などのいずれかの分子量を除き、非溶媒和の遊離塩基化合物の分子量を意味する。

一般に、本発明の化合物または塩は、それ自体でもしくは水中で非常に化学的に不安定な化合物（存在する場合）を除外するものと解釈されるべきであり、それらは、経口、非経口もしくはその他のいずれの投与経路であっても、すべての投与経路を通じ、医薬的な使用に明らかに不適当である。そのような化合物は、当業者には既知である。しかしながら、エクスビボ（生体外）で安定であり、そして哺乳動物（例えば、ヒト）の体内で本発明の化合物に変換されるプロドラッグまたは化合物は含まれる。

本発明の化合物として、例えば、
（１Ｓ,５Ｒ）−３−｛３−［（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ,５Ｒ）−３−（３−｛［５−（１,１−ジメチルエチル）−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ,５Ｒ）−３−｛３−［（５−シクロペンチル−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ,５Ｒ）−３−｛３−［（４,５−ジメチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
（１Ｓ,５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
あるいはその医薬上許容される塩が挙げられる。

本発明の化合物のいくつかはＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５／０８０３８２の記載に従って調製されうる。
本発明はまた、上記した式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製法を提供する。

Ｇがフェニル誘導体である式（Ｉ）の化合物を調製する本発明の方法は、
（ａ）式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ_１およびｐは、式（Ｉ）における記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｘは脱離基である］
で示される化合物と反応させるか；

または
（ｂ）式（Ｉ）で示される化合物（ここで、ｐは１もしくは２である）の場合、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、式（Ｉ）における記載と同意義であり、ｐは０もしくは１であり、そしてＹは、ハロゲン、ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）であるか、またはＹはホウ素誘導体(例えば、ボロン酸官能基Ｂ（ＯＨ）_２）または金属性官能基、例えばトリアルキルスタンニル（例えば、ＳｎＢｕ_３）、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムから選択されるＭ基である］
で示される化合物を、化合物Ｒ_１−Ｙ_１
［式中、ＹがＭ基である場合、Ｙ_１はハロゲンであるか；またはＹがハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシ基である場合、Ｙ_１は上記したＭ基または適当な遷移金属（例えば、Ｐｄ）の存在下で適当な塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）により活性化することができる水素であり、；「脱離基」は、当業者には理解されるもの、すなわち、例えばＳ_Ｎ２、Ｓ_Ｎ１またはＳ_ＮＡｒ型の反応において求核により置換され得る基である］
と反応させ；

その後、任意に、工程（ａ）または工程（ｂ）について：
（ｉ）いずれかの保護基（類）を除去すること；および／または
（ｉｉ）塩を形成させること；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を、式（Ｉ）で示される別の化合物またはその塩に変換することを含む方法が提供される。

工程（ａ）は、第三級アミン形成についての慣用の方法を用いて実施することができる。脱離基Ｘは、ハロゲン、例えば、塩素であってよい。別法として、Ｘは、スルホニルオキシ基、例えば、Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ_１−４アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；またはアリールスルホニルオキシであってよく、ここで、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式芳香族基、または置換されていてもよい二環式基、例えば置換されていてもよいフェニルであり、ここで、各々において最適な置換基は、１つまたは複数のＣ_１−２アルキル基；例えば、パラ−トルエンスルホニルオキシである。Ｘがハロゲンである場合、この反応は、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、適切な温度、例えば、６０℃で、ヨウ化物の供給源、例えばヨウ化ナトリウムの存在下、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、実施し得る。

式（ＩＩ）で示される化合物は、当分野にて周知の方法により（例えば、J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490）調製することができる。Ｒ_１基の相互交換は、当該分野で周知の方法（例えば、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中の適当なルイス酸試薬、例えば三臭化ホウ素を用いて、メトキシ基を脱メチル化することにより、ヒドロキシ基を得る）により実施できる。

工程（ｂ）に基づいて、式（ＩＶ）で示される化合物のＲ_１−Ｙ_１との反応は、遷移金属、例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム二塩化物、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）または系内でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンから形成される複合体などのパラジウム触媒の存在下で実施することができる。Ｍがボロン酸官能基、例えば、Ｂ（ＯＨ）_２である場合、この反応は、適当な溶媒、例えばジオキサン中、例えば、水性炭酸ナトリウムを用いた塩基性条件下で行うことができる。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、この反応は、不活性溶媒、例えば、キシレンまたはジオキサン中、要すればＬｉＣｌの存在下で行うことができる。Ｍが亜鉛またはハロゲン化マグネシウムである場合、この反応は、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で実施することができる。Ｍが水素であり、適当な遷移金属（例えば、Ｐｂ）の存在下、適当な塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）により活性化される場合、この反応は、適当な塩基、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３の存在下、不活性溶媒、例えばジオキサン中で行うことができる。置換基Ｙは、ハロゲン、例えば臭素、またはスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシであってよく；Ｙ_１は、Ｍ基、例えば水素であってよく、それは、適当な遷移金属（例えば、Ｐｂ）の存在下、適切な塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３）により活性化され得る。

本発明の１つの態様において、式（ＩＩ）で示される化合物の製造のための合成方法が提供される。この方法はまた、フェニル部分がピリジンにより置換された式（ＩＩａ）で示される化合物の製造にも好都合に実施することがでる。この方法は、以下の工程：

（ここで、
工程（ａ’）は、アニリン（ＶＩＩ）をジアゾ化し、つづいてマレイミドとの反応により、３−アリールマレイミド（ＶＩＩＩ）を得ることを意味し；
工程（ｂ’）は、（ＶＩＩＩ）のシクロプロパン化により、二環式イミド（ＩＸ）を得ることを意味し；
工程（ｃ’）は、イミド（ＩＸ）の還元により、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることを意味する）
を含む。

工程（ａ’）は、メールワイン反応（例えば、J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2313は、このアプローチを用いたアリールマレイミドの形成を掲載する）の一般的な方法を用いて実施することができる。別法として、多くの場合、この工程は、適合する溶媒、例えばアセトニトリル中のマレイミド、無水ＣｕＣｌ_２などの適当な銅（ＩＩ）塩、および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの適当な有機亜硝酸エステルの混合物に、式（ＶＩＩ）で示される化合物の溶液をゆっくり加える操作を適用することにより適宜実施される。これを、適宜、反応させて、適当な後処理に付す。

工程（ｂ）’は、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中に溶解された、式（ＶＩＩＩ）で示される純粋な化合物の溶液または式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む混合物を、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中のヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムなどの適当な塩の溶液にゆっくりと加えることを含む。これを、適宜、反応させて、適当な後処理に付す。

工程（ｃ）’は、適合する溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中のボラン、またはトルエン中のＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）中の適切な還元剤を用い、適当な温度で、還元剤がボランの場合には例えば６５℃で行うことができる。つづいて、これを適当な後処理に付す。

本発明の別の態様において、式（ＩＩ）または一般に、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の別の製造方法が提供される。この方法は、以下の工程：

［式中：
Ｒ_１、ｐおよびＧは式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｒ_１４Ｏは適切なアルコキシ基であり、ＰＧは適当な保護基であり、Ｙは臭素などのハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基であってもよい］
（ここで、
工程（ａ’’）は、（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）ボロネート（Ｘ）と芳香族ハロゲンまたはスルホニルオキシ誘導体（ＸＩ）とのカップリング反応を意味し；
工程（ｂ’’）は、（ＸＩＩ）のシクロプロパン化を、つづいて要すれば脱保護して、二環式アミン（ＩＩ）を得ることを意味する）
が含まれる。

工程（ａ’’）は、スズキカップリングの一般的な方法を用いて、例えば、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、フッ化セシウムの存在下で、触媒パラジウム（０）の供給源としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、適当な温度で実施することができる。Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２、５、８２９−８３１に示されるように、構造式（Ｘ）の化合物で示される、（Ｒ_１４Ｏ）_２Ｂは、適当には４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルであり、ＰＧはベンジルである。

工程（ｂ’’）は、ヨウ化トリメチルスルホオキソニウムと適当な塩基、例えば水素化ナトリウムから生成される試薬を用いて、適合する溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド中で実施されるシクロプロパン化反応を含む。つづいてこれを脱保護反応に付す。

式（ＩＩＩ）の化合物は、それ自体、式（Ｖ）：

［式中：Ｒ_３およびＲ_４は上記と同意義である］
で示される化合物を、式（ＶＩ）：
Ｌ（ＣＨＲ_２）（ＣＨ_２）_２ Ｘ （ＶＩ）
［式中：Ｘは式（Ｉ）の記載と同意義であり、Ｌは脱離基、例えば、臭素原子を意味する］
で示される化合物と、文献に記載の典型的な反応条件に従って反応させることで調製されうる。

式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は商業上入手可能であり、あるいは文献にて既知の反応を介して調製されうる。
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｇおよびｐが上記と同意義である、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：

［式中：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｇおよびｐは式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｘは脱離基を意味する］
で示される化合物を、式（Ｖ）：

［式中：Ｒ_３およびＲ_４は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させることにより調製され得る。

Ｒ_１、Ｇおよびｐが式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｘが脱離基であり、Ｒ_２がＨ（水素）である、式（ＸＩＶ）の化合物は、第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、好ましくは１位および３位にて異なる反応性を有する２個の脱離基を有するプロピル誘導体、例えば、１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いてアルキル化することにより調製することができる。
Ｒ_１、Ｇおよびｐが式（Ｉ）における記載と同意義であり、Ｘが脱離基であって、Ｒ_２がＣ_１−４アルキルである、式（ＸＩＶ）の化合物は、仮にＲ_２がメチルである場合、ベータ−ヒドロキシケトン、例えば４−ヒドロキシ−２−ブタノンと、式（ＸＩＩＩ）の化合物との間で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適当なホウ水素化物源の存在下で反応させ、つづいてヒドロキシル基を当該分野にて公知の方法により、例えば塩化チオニルの作用により、脱離基に変換することにより調製されうる。

式（Ｉ）で示される化合物およびその塩の間の相互交換反応は、当該分野で周知の方法を用いて実施することができる。例としては、
（ｉ）１つまたは複数のＲ_１を、アルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシに変換すること、
（ｉｉ）１つまたは複数のＲ_１を、ヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシに変換すること、
（ｉｉｉ）１つまたは複数のＲ_１を、ハロゲンまたはペルフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノに変換すること、
そして、場合によりその後に式（Ｉ）の塩を形成させることが挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物が、ドーパミン受容体、特にＤ_３受容体に対して親和性を示すことが見出され、該受容体のモジュレーションを要求する病状、例えば、精神病状態の治療に有用であることが期待される。そのような親和性は、典型的には、受容体から放射標識されたリガンドの５０％を置換するのに必要とされる化合物の濃度、ＩＣ_５０から計算され、以下の式：

［式中、Ｌ＝放射リガンドおよびＫ_Ｄ＝受容体に対する放射リガンドの親和性である（ChengおよびPrusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973）］
により計算された「Ｋ_ｉ」として報告される。

本発明の内容において、ｐＫｉ（Ｋｉの真数に相当する）がＫｉに代わって用いられ、本発明の化合物は、典型的には、７より大きいｐＫｉを示す。１つの態様において、本発明は、７から８の間のｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。他の態様において、本発明は、８から９の間のｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。さらなる態様において、本発明は、９より大きいｐＫｉを有する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。

式（Ｉ）で示される化合物の多くは、ドーパミンＤ_２受容体に対する親和性よりも、ドーパミンＤ_３に対する親和性が大きいこともまた見出された。最近利用される抗精神病薬（神経弛緩剤）の治療効果は、一般的に、Ｄ_２受容体の遮断を介して働くと考えられているが、その作用機序もまた、多くの神経弛緩薬と関係する望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）に関与すると考えられている。最近特徴付けられたドーパミンＤ_３受容体の遮断は、有意な錐体外路副作用を伴うことなく有益な抗精神病活性を生じさせ得ることを示す（例えば、Sokoloffら、Nature, 1990; 347: 146151；およびSchwartz ら、Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No.4, 295-314, 1993を参照のこと）。１つの態様において、ドーパミンＤ_２受容体よりもドーパミンＤ_３受容体に対してより強い（１０倍以上もしくは（１００倍以上高い））親和性を有する本発明の化合物が、提供される（そのような親和性は、例えば、クローン化されたドーパミン受容体を用いた標準的な方法を用いて測定することができる−本明細書を参照のこと）。該化合物は、好ましくはＤ_３受容体の選択的モジュレーターとして用いることができる。

Ｄ_３受容体の局在から、化合物もまたＤ_３受容体と関係することが示され（例えば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252を参照のこと）、物質乱用の治療に効用があることが推定される。そのような物質乱用の例としては、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチンの乱用が挙げられる。該化合物により治療され得る他の状態には、運動異常障害、例えばパーキンソン病、神経弛緩−誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジー；抑うつ症；不安症、記憶障害、例えばアルツハイマー病を含む認識機能障害、摂食障害、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、記憶喪失、攻撃性、自閉症、めまい、認知症、概日リズムおよび胃運動性障害、例えば、ＩＢＳが含まれる。
本発明の化合物を用いて処理できる他の症状として、後記される強迫神経症（ＯＣ）スペクトル障害が挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物は、薬物、例えばアルコール、コカイン、アヘン剤、ニコチン、ベンゾジアゼピンの乱用からの離脱症状、およびオピオイドにより誘導される耐性の阻害を含む、すべての態様の薬物依存症の治療に用いることができる。加えて、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩および溶媒和物は、渇望を軽減するのに用いることができ、それゆえ、薬物渇望の治療に有用であろう。薬物渇望は、すでに消費された精神活性物質を自己投与する誘因動機付けとして定義される。３つの主な因子、（１）薬物離脱中の不快な状態は、渇望を誘導する陰性強化因子として作用し得る；（２）薬物効果と関係する環境刺激は、薬物探索または渇望の抑制に対して次第により強力なものとなり得る（増感）；（３）薬物の愉快な効果を促進し、離脱中の不快な状態を緩和する能力の認識（記憶）が薬物渇望の増進および維持に関係する。渇望は、個人が薬物の乱用をあきらめる際の困難性の原因であり得るし、その結果として、薬物依存の増進および維持に大きく寄与する。

式（Ｉ）で示される化合物は、抗精神病薬として、例えば統合失調症、統合失調性感情障害、心因性うつ病、躁病、妄想および妄想性障害の治療において利用しうる可能性がある。さらに、これらの化合物は、長期に及ぶこれらの治療に伴って経験する副作用を軽減するため、パーキンソン病の補助療法として、特にＬ−ＤＯＰＡや可能性のあるドーパミン作動薬を用いる補助療法として有用性があろう（例えば、Schwartzら、Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242を参照のこと）。
式（Ｉ）の化合物は、強迫神経症障害（ＯＣＤ）の治療に、それと関連する精神病理的または神経精神学的障害（ＯＤスペクトル障害）の治療に用いることができる。
式（Ｉ）の化合物は性的機能不全、例えば早漏の治療にて有用でありうる。
式（Ｉ）の化合物は認知障害の治療に有用でありうる。

本発明の内容において、本明細書中で用いられる適応症を記載する用語は、the American Psychiatric Associationにより出版された精神疾患の分類と診断の手引（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）、第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾病分類（International Classification of Diseases）、第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書で言及される障害の様々な亜型は、本発明の一部であると考えられる。以下に列記する疾病の後ろの括弧中の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを意味する。

本発明の内容において、「精神異常」なる語には、
妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）の亜型を含む統合失調症；統合失調様障害（２９５．４０）；双極型およびうつ病型の亜型を含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型および不特定型の亜型を含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；妄想を伴う、および幻覚を伴う亜型を含む、一般身体疾患による精神異常；妄想を伴う（２９３．８１）および幻覚を伴う（２９３．８２）亜型を含む物質誘発性精神病性障害；ならびに特定不能の精神異常（２９８．９）が含まれる。

本発明の内容において、「物質関連障害」なる語には、
物質使用障害、例えば、物質依存、物質渇望および物質乱用を含む物質関連障害；物質誘発性障害、例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性痴呆、物質誘発性持続性健忘症、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚持続知覚障害（Flashbacks）；アルコール−関連障害、例えば、アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性痴呆、アルコール−誘導性持続性健忘症、アルコール−誘導性精神異常、アルコール−誘導性気分障害、アルコール−誘導性不安障害、アルコール−誘導性性機能障害、アルコール−誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール−関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン−様）−関連障害、例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神異常、アンフェタミン−誘導性気分障害、アンフェタミン−誘導性不安障害、アンフェタミン−誘導性性機能障害、アンフェタミン−誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン−関連障害（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン−誘導性不安障害、カフェイン−誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン−関連障害（２９２．９）；大麻−関連障害、例えば、大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻−誘導性精神異常、大麻−誘導性不安障害および特定不能の大麻−関連障害（２９２．９）；コカイン−関連障害、例えば、コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン−誘導性精神異常、コカイン−誘導性気分障害、コカイン−誘導性不安障害、コカイン−誘導性性機能障害、コカイン−誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン−関連障害（２９２．９）；幻覚剤−関連障害、例えば、幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚持続知覚障害（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤−誘導性精神異常、幻覚剤−誘導性気分障害、幻覚剤−誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤−関連障害（２９２．９）；吸入剤−関連障害、例えば、吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤−誘導性持続性痴呆、吸入剤−誘導性精神異常、吸入剤−誘導性気分障害、吸入剤−誘導性不安障害および特定不能の吸入剤−関連障害（２９２．９）；ニコチン−関連障害、例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン−関連障害（２９２．９）；オピオイド−関連障害、例えば、オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド−誘導性精神異常、オピオイド−誘導性気分障害、オピオイド−誘導性性機能障害、オピオイド−誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド−関連障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン−様）−関連障害、例えば、フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン−誘導性精神異常、フェンシクリジン−誘導性気分障害、フェンシクリジン−誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン−関連障害（２９２．９）；鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−関連障害、例えば、鎮静剤、睡眠剤または不安緩和剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤または不安緩和剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤または不安緩和剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤または不安緩和剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤または不安緩和剤中毒せん妄、鎮静剤、睡眠剤または不安緩和剤離脱せん妄、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−持続性痴呆、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−持続性健忘症、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−誘導性精神異常、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−誘導性気分障害、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−誘導性不安障害、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−誘導性性機能障害、鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤−、睡眠剤−または不安緩和剤−関連障害（２９２．９）；多物質関連障害、例えば、各種薬物の依存症（３０４．８０）；およびアナボリックステロイド、ニトレート吸入剤および亜酸化窒素などの他の（もしくは未知の）物質関連障害が含まれる。

本発明の内容において、「強迫神経症スペクトル障害」なる語として、
強迫神経症障害（３００．３）、身体醜形障害（３００．７）およびハイパーコンドリアシス（３００．７）を含む身体表現性障害、神経性多食症（３０７．５１）、神経性無食欲症（３０７．１）、どこにも分類されていない摂食障害（３０７．５０）、例えば過食症、どこにも分類されていない衝動調節障害（間欠性爆発性障害（３１２．３４）、買い物またはショッピング中毒、反復性自傷、咬爪癖、心因性擦創、窃盗癖（３１２．３２）、病的賭博（３１２．３１）、抜毛癖（３１２．３９）およびインターネット中毒を含む）、性的倒錯（３０２．７０）および非性的倒錯セックス中毒、シデナム舞踏病、斜頚、自閉性障害（２９９．０）、強迫性買い溜め、およびツゥーレット症候群（３０７．２３）を含む運動障害が挙げられる。

本発明の内容において、「性的機能不全」なる語はまた、早漏（３０２．７５）を包含する。
本発明の内容において、「認知障害」なる語として、統合失調症、双極性障害、抑うつ病、他の精神病理的障害および認知障害に付随する精神障害、例えばアルツハイマー病などの他の疾患における認知障害が挙げられる。
さらなる態様において、本発明は、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ_３受容体）のモジュレーション［特に、阻害／アンタゴニズム（構成的活性化受容体系の逆アゴニズムにも翻訳する）］が有益である症状の治療法であって、その必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上（すなわち、生理学的に）許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

かくして、さらなる態様において、本発明は、精神障害（例えば、統合失調症）または物質中毒または強迫神経症スペクトル障害（過食症など）または性的機能不全（早漏など）の治療法であって、その必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

本発明はまた、治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明はまた、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ_３受容体）のモジュレーション［特に、阻害／アンタゴニズム（構成的活性化受容体系の逆アゴニズムにも翻訳する）］が有益である哺乳動物の症状の治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明はまた、哺乳動物において、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ_３受容体）のモジュレーション［特に阻害／アンタゴニズム］が有益である症状を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用を提供する。

１つの態様において、本発明のＤ_３アンタゴニストは、精神病、例えば、統合失調症の治療に、物質乱用の治療に、強迫神経症スペクトル障害の治療に、性的機能不全の治療に、および認知障害の治療に用いられる。
また、哺乳動物における精神病の状態（例えば、統合失調症）、物質乱用、強迫神経症スペクトル障害、性的機能不全および認知障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。
また、哺乳動物における精神病の状態（例えば、統合失調症）、物質乱用、強迫神経症スペクトル障害、性的機能不全および認知障害の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩が提供される。
また、哺乳動物において、例えば本明細書で記載されるいずれかの症状の治療に使用するため、活性な治療物質として使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が提供される。

「治療」には、関連した症状に適した予防が含まれる。
医薬での使用のため、本発明の化合物は通常、標準的な医薬組成物として投与される。従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理学的に）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学的に）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載されるいずれかの状態の治療での使用のためのものであってよい。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、頬、舌下、鼻、直腸または経皮投与によるいずれかの慣用の方法により投与されてもよく、従って、医薬組成物を適用することができる。
経口で与えられた場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその塩は、液剤または固形剤、例えば、シロップ剤、懸濁剤もしくは乳剤、錠剤、カプセル剤および口内錠として製剤化されてもよい。

液体製剤は、一般に、適当な液体担体（類）、例えば、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒、またはポリエチレングリコールもしくは油状物などの非水性溶媒中の化合物または塩の懸濁液または溶液を含む。製剤はまた、懸濁化剤、防腐剤、香味料または着色剤を含み得る。

錠剤の形態における組成物は、固体調合薬を調製するのに慣用的に用いられるいずれかの適当な医薬的な担体（類）を用いて、調製することができる。そのような担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。
カプセル剤の形態における組成物は、慣用のカプセル化手順を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含むピル剤は、標準的な担体を用いて調製することができ、次に、硬ゼラチンカプセル充填してもよく；別法として、分散剤または懸濁剤は、適当な医薬担体（類）のいずれか、例えば、水性ゴム類、セルロース、シリケートまたは油状物を用いて調製することができ、そして、その分散剤または懸濁剤を軟ゼラチンカプセルに充填する。

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口で許容される油状物、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の化合物または塩の溶液または懸濁液を含む。あるいは、液剤は、凍結乾燥され、投与の直前に適当な溶媒を用いて復元されてもよい。

鼻腔投与についての組成物は、通常、エアロゾル、点滴剤、ゲルおよび粉剤として製剤化され得る。エアロゾル調合薬は、典型的には、医薬上許容される水性もしくは非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、封入容器中に滅菌形態で単回もしくは複数回量で製造され、それらは、細分化する装置を用いて使用するため、カートリッジの剤型をとってもよく、または充填されてもよい。別法として、封入容器は、単回調合装置、例えば、容器の内容物を使い果たした場合には廃棄処理する計量バルブを備えた単回用量鼻吸入器またはエアロゾル・ディスペンサであってよい。投与剤型は、エアロゾル・ディスペンサを含み、それは、圧縮されたガス、例えば圧縮された空気またはフルオロクロロ炭化水素などの有機噴射剤であってよい噴射剤を含みよう。エアロゾル投与剤型はまた、ポンプの噴霧器の形態であってもよい。

口内投与または舌下投与に適した組成物は、錠剤、口内錠およびトローチ剤が挙げられ、その活性成分は、担体、例えば糖およびアカシア、トラガカントもしくはゼラチンおよびグリセリンを用いて製剤化される。
直腸投与のための組成物は、通常、一般的な坐剤の基剤、例えばココアバターを含む坐剤の剤型である。
経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを含む。
１つの態様において、組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単回用量剤型である。
経口投与の用量単位はそれぞれ、例えば、遊離塩で計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその塩１〜２５０ｍｇを含む（および、非経口投与の場合は、例えば０．１ｍｇ〜２５ｍｇを含む）。

本発明の医薬上許容される化合物は、遊離塩基で計算されて、通常、１日投与量計画（成人患者の場合）で、例えば、経口用量で１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、あるいは、静脈内、皮下または筋肉内用量で、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１ｍｇ〜２５ｍｇの式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が投与され、化合物は一日に１回〜４回投与される。適当には、化合物は、連続治療の期間に、例えば１週間またはそれ以上の期間投与されよう。

生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的能力および内在的な活性は、以下のＧＴＰγＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰγＳ−ＳＰＡ）により測定することができる。この試験に用いられる細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。

細胞膜は以下のように調製される。細胞のペレットを、１０倍量の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ＫＯＨを用いてｐＨ ７．４にした）中に懸濁させる。その日に、以下の蛋白質分解酵素を、ホモジナイズ溶液を得る直前に、緩衝液に加える。
緩衝液中、１０^−６Ｍ ロイペプチン（シグマＬ２８８４）−５０００×保存＝５ｍｇ／ｍｌ
緩衝液中、２５μｇ／ｍｌ バシトラシン（Bacitracin）（シグマＢ０１２５）−１０００×保存＝２５ｍｇ／ｍｌ
１００％エタノール中、１ｍＭ ＰＭＳＦ−１０００×保存＝１７ｍｇ／ｍｌ
１００％ＤＭＳＯ中、２×１０^−６Ｍ ペプスタチン（Pepstain）Ａ−１０００×保存＝２ｍＭ

細胞を、クラス２バイオハザードキャビニットの、１リットルのガラス・ワーリングブレンダー中にて２ｘ１５秒のバーストによりホモジナイズする。得られた懸濁液を５００ｇで２０分間回転させ（Beckman T21遠心機：１５５０ｒｐｍ）。上澄を２５ｍｌピペットで取り出し、予め冷却した遠心管にアリコートし、４８０００ｇで回転させ、膜フラグメントをペレットにする（Beckman T1270：２３０００ｒｐｍ、３０分間）。最終の４８０００ｇのペレットを均質化緩衝液（最初の細胞ペレットの容量の４倍）に再び懸濁させる。その４８０００ｇのペレットを５秒間攪拌させることで再び懸濁させ、ドウンス・ホモジナイザー（dounce homogenizer）で１０−１５のストークにホモジナイズする。その調製物をポリプロピレン管にて適当な大きさのアリコート（２００−１０００μｌ）に分配し、−８０℃で貯蔵する。膜調製物中の蛋白含量をブラッドフォード蛋白アッセイを用いて評価する。

該アッセイにおける最終的な試験薬物の最高濃度は３μＭであり、１００％ ＤＭＳＯ中、１：４の１１点の連続的希釈曲線はバイオメックＦＸを用いて作成する。試験薬物を全アッセイ量（ＴＡＶ）の１％で固体の白色３８４穴アッセイプレートに加える。２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、６０μｇ／ｍｌ サポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中、５０％ＴＡＶの予め結合させた（４℃で９０分間）５μｇ／ウェルの膜と、０．２５ｍｇ／ウェルのウィートジャーム・アグルチニン・ポリスチレン・シンチレーション近接アッセイビーズ（RPNQ0260, Amersham）とを加える。三番目の添加は、２０％ＴＡＶの緩衝液（アゴニスト形式）、またはアッセイ緩衝液（アンタゴニスト形式）に調製されたアゴニスト、キネロランの最終アッセイ濃度ＥＣ_８０のいずれかの添加である。このアッセイは２９％ＴＡＶの０．３８ｎＭのＧＴＰγ［^３５Ｓ］を最終（３７ＭＢｑ／ｍｌ、１１６０Ｃｉ／ミリモル、アメルシャム）にて添加することにより開始された。全ての添加を終えた後、アッセイプレートを１分間、１，０００ｒｐｍでスピンダウンさせる。アッセイプレートは、ビュウレックス（Ｖｉｅｗｌｕｘ）、６１３／５５フィルターで５分間、最後の添加後２〜６時間の間に計数される。

試験薬物の基底を越える効果を、ｐＥＣ_５０（すなわち、−ｌｏｇＥＣ_５０）として表に示される、反復最小二乗曲線フィッティングプログラムにより、ＥＣ_５０値にて示す。反復最小二乗曲線フィッティングプログラムにより、ＥＣ_５０値が与えられる。試験薬物の最大効果と完全アゴニスト、キネロラン（Quinelorane）の最大効果との割合から、内活性（ＩＡ）値（すなわち、ＩＡ＝１で完全アゴニスト、ＩＡ＜１で部分アゴニスト）を求める。試験薬物のｆｐＫｉは、「アンタゴニスト形式」実験により得られたＩＣ_５０から、チェング−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ）式：ｆＫｉ＝ＩＣ_５０／１＋（［Ａ］／ＥＣ_５０）（ここで、［Ａ］はアッセイ中のアゴニスト５−ＨＴの濃度であり、そして、ＥＣ_５０は同じ試験で得られた５−ＨＴ ＥＣ_５０値である）を用いて計算される。ｆｐＫｉは−ｌｏｇｆＫｉとして定義される。

上記した本発明の化合物は、ドーパミンＤ_３受容体において７．０〜１０．５の範囲内のｐＫｉ値を有する。ｐＫｉの結果は、約±０．３〜０．５の正確性で推定されるにすぎない。
上記した本発明の化合物は、Ｄ_２よりも３０倍以上の選択性を有する。

実施例
本発明をさらに以下の実施例を用いて説明するが、これに限定されるものではない。
すべての温度は℃を示す。赤外線スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置で測定された。化合物は、アセトニトリルに溶解された試料の、陽電子スプレー（ＥＳ＋）イオン化モードで作動される質量スペクトルへの直接注入により分析した。陽子磁気共鳴（^１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚで記録され、ケミカルシフトは、内部標準として用いられるＭｅ_４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド（ｄ）で報告され、一重線（ｓ）、広幅の一重線（ｂｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）として選定される。

旋光度は、５８９ｎｍ（ナトリウム源）で動作する偏光計（パーキンエルマーモデル（Perkin Elmer Model）241)を用いて測定された。測定は、２３℃で恒温された１デシケーターミクロセルを用いて行われた。濃度は、典型的には、１０ｍｇ／ｍｌ（ｃ＝０．０１）であった。アブイニシオＯＲ選定については、ダルトン・カンタム・ケミストリープログラム（Dalton Quantum Chemistry Program）を用いた。

カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（Merck AG Darmstaadt, Germany）により行った。以下の略語が明細書中で用いられる。ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｔｌｃはシリカプレートでの薄層クロマトグラフィーをいい、「乾燥」は無水硫酸ナトリウムにより乾燥された溶液を示し、ｒ．ｔ．（ＲＴ）は室温をいい、Ｒｔ＝保持時間、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドをいう。

調製例１：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５ジオン（Ｐ１）

塩酸（３７％、２８５ｍＬ）と水（１９０ｍＬ）の混合液を、４−（トリフルオロメチル）アニリン（１５０ｇ、１１６ｍＬ）に、室温で、激しく攪拌しながら加え、形成された沈殿物をさらに３０分間攪拌した。温度を０℃に下げ、水１８０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（７０．６ｇ）を、その攪拌した懸濁液に滴下した。ジアゾ化を終えて、透明黄色溶液が得られた。アセトン（１．１ｌ）中のマレイミド（１８０ｇ）を、０℃にて滴下し、次に、その溶液のｐＨを、酢酸ナトリウムを加えることによって３〜３．５に調整した。塩化銅（ＩＩ）（１８．８ｇ）を、激しく攪拌した混合液に加えた。数分後に、ガスが発生し始めた（はっきりと発泡する）。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で一晩攪拌させた。アセトンを減圧にて取り除き、残渣を濾過して、一晩減圧にて乾燥させ、標記化合物（１５５ｇ）を明褐色固体（收率＝６３％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．２［ＭＨ］^＋。

調製例２：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４ジオン（Ｐ２）

粉砕された水酸化ナトリウム（４０ｇ）を、ＤＭＳＯ（無水、２ｌ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２１９ｇ）の攪拌溶液に、少しずつ加えた。得られた混合物を、室温で１．５時間攪拌させた。ＤＭＳＯ（無水、０．５ｌ）中に溶解された３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５ジオン（Ｐ１、１２０ｇ）を滴下し、得られた混合物を室温で２０分間攪拌させた。次いで、温度を０℃にまで下げて、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、２ｌ）を、つづいてＥｔ_２Ｏ（１ｌ）をゆっくり加えた。２相を分離した後、水層を繰返しＥｔ_２Ｏ（３×１ｌ）で抽出した。合した有機層をブライン（２×１ｌ）で洗浄し、次にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、明褐色固体を得て、それを１ｌのジクロロメタンおよび１ｌのシクロヘキサン中に懸濁した。その混合物を室温で４５分間攪拌させ、次に濾過して、標記化合物（１１６ｇ）を白色固体（收率＝７１％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６．１［ＭＨ］^＋。

調製例３：（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］−ヘキサン（Ｐ３）

ボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．４ｌ）を、５ｌの反応器にＮ_２下で充填し、０℃に冷却した。次に、テトラヒドロフラン（無水、１ｌ）中に溶解された（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４ジオン（Ｐ２、１０１ｇ）を、激しく攪拌し、それにより温度を５℃以下に一定して保ちながら滴下し、ガスの発生をモニター観察した。添加の終わりに、得られた混合物を放置して０℃で１時間攪拌し、ついで室温で一晩攪拌させた。
次いで、その混合物を０℃に冷却し、メタノール（２００ｍＬ）を、続いて塩酸（６Ｍ溶液、０．８ｌ）を慎重に加え、ガスの発生をモニター観察した。次に、テトラヒドロフランを減圧にて取り除き、残渣を０℃に冷却して、水酸化ナトリウム（５Ｍ溶液）を、ｐＨが９〜１０に達するまで加えた。水層をＥｔ_２Ｏ（３×１ｌ）で抽出した。溶媒を減圧にて取り除き、標記化合物（１４０ｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］^＋。

調製例４：（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ４）

（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（９４ｇ）を、１．４ｌのテトラヒドロフラン中、（１Ｒ，５Ｓ／１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ３、１４０ｇ）の攪拌溶液に徐々に加えた。得られた混合物を、白色の沈殿物が形成されるまで、室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を、還流温度にまで温め、４５分間攪拌し、次に室温にまでゆっくり冷ました。その白色固体を濾過して収集し、減圧にて乾燥させた。この物質を、テトラヒドロフラン（１０容量）から４回再結晶化させ、３２．５ｇの白色固体を得た。次に、この物質を、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、４００ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（４００ｍＬ）に懸濁し、完全に溶解するまで室温で攪拌させた。２相に分離後、水層をＥｔ_２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で再び抽出した。合した有機層を、水酸化ナトリウム（１Ｍ溶液、３×２００ｍＬ）で洗浄し、次に、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧にて蒸発させ、標記化合物（１９ｇ）を白色固体（收率＝３７％）として得た。光学異性体の絶対配置を、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５／０８０３８２の記載に従って選定した。
NMR (¹H, CDCl₃): δ 7.51 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 3.20 (d, 1H), 3.0-3.1 (m, 3H), 1.69 (m, 1H), 0.8-1.0 (m, 2H), NHは観察されず。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．１［ＭＨ］^＋。

分析クロマトグラフィー
カラム：キラルセルＯＤ １０μｍ、２５０×４．６ｍｍ
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン；Ｂ：イソプロパノール＋０．１％イソプロピルアミン
勾配：アイソクラチック ２％Ｂ
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長帯：２００−４００ｎｍ
分析時間２５分
保持時間（分）％ ａ／ａ
１６．５ ０．４（１Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
２１．７ ９９．６ 標記化合物
比旋光度：［α］_Ｄ＝−１０°（ＣＤＣｌ_３、Ｔ＝２０℃、ｃ=０．００４ｇ／０．８ｍＬ）。

調製例５：（１Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ５）

乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｐ４、１．００ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．７ｍＬ）を加え、得られた混合物を還流温度にて３時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水中（２０ｍＬ）飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で２回洗浄し、そして水中（２０ｍＬ）飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で１回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥させ、そして減圧下にて濃縮した。その粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を、透明な油状物（１．２６ｇ）として得た。
NMR (¹H, CDCl₃):δ 7.50 (d, 2H) 7.19 (d, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.33 (d, 1H), 3.09 (d, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.66 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1,67 (t, 1H), 0.81 (dd, 1H). ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４［ＭＨ］^＋。

記載例６：５−シクロプロピル−４−メチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン（Ｐ６）

シクロプロパンカルボン酸（１ｇ）、Ｎ−メチルヒドラジンカルボキシアミド（１.２ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２.２３ｇ）、ＨOＢｔ（０.０７８ｇ）およびトリエチルアミン（１.７７ｍＬ）を、窒素下、室温にて乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。その混合物を一夜攪拌し、ついでＴＨＦを減圧下で除去した。ＮａＯＨ（１Ｍ、１３ｍＬ）を加え、該混合物を８０℃で５時間加熱した。その反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨを約１の酸性にした。懸濁した生成物を濾過で単離し、水（２ｘ３ｍＬ）で洗浄した。ケーキを減圧下、室温で一夜乾燥させ、標記化合物（０.８６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）：δ １１.３（ｂｓ，ＳＨ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.０５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６.１［ＭＨ］^＋。

記載例７:５−（１,１−ジメチルエチル）−４−メチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオン（Ｐ７）

４−メチル−３−チオセミカルバジド（０.５３ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.７３ｍＬ）中懸濁液に、シリンジを介して、塩化ピバロイル（５ミリモル）をゆっくりと添加した。沈殿物の形成が観察された。該混合物を一夜保持した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を水性ＮａＯＨ（１Ｍ、２５ｍＬ）中にて８０℃で３時間加熱した。ついで、水性ＨＣｌ（２Ｍ）をｐＨが約６になるまで添加した。該混合物を濃縮乾固し、水（１０ｍＬ）を加え、生成物を濾過で集め、ＮａＣＯ３飽和水溶液（２.５ｍＬ）で、ついで水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（０.２３ｇ）を無色固体としてＮＭＲにより約９０％の純度で得た。
ＮＭＲ（^１Ｈ，ＣＤＣｌ_３）:δ １１.０（ｂｓ，１Ｈ）、３.７（ｓ，３Ｈ）、１.４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）:１７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１−４の一般的操作

各３−チオ−５−Ｒ_４−１,２,４−トリアゾール（０.１６ミリモル）の乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチル−ペルヒドロ−１,３,２−ジアザ−ホスホリン（９０ｍｇ、２.２ミリモル／ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間振盪させ、ついで（１Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−クロロプロピル）−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン（Ｐ５、４０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で一夜振盪させた。冷却後、樹脂を濾過で取り除き、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）で洗浄し、液相を集め、減圧下で蒸発させた。２種類の異性体がＳ−およびＮ−アルキル化で形成された。その主たる異性体が所望のＳ−アルキル化物であった。これらの異性体をマスダイレクテッドＨＰＬＣを用い、Waters XTerra Prep MS C１８ １０μｍ、３０ｘ１５０ｍｍカラム、以下の条件を用いて分離した：

Ａ＝Ｈ_２Ｏ＋０.１％ギ酸
Ｂ＝アセトニトリル＋０.１％ギ酸

ついで、溶媒を減圧下にて除去し、標記化合物をギ酸塩として得た。
Ｓ−アルキル化異性体を乾燥ジエチルエーテルに溶かし、０℃に冷却した。１．２当量のＨＣｌ（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液）をゆっくりと添加した。得られた沈殿物をデカントし、ペンタンで洗浄し、濾過し、該生成物を塩酸塩として得た。

実施例１:（１Ｓ,５Ｒ）−３−｛３−［（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン・塩酸塩（Ｅ１）

ＮＭＲ（^１Ｈ，メタノール−ｄ_４）:δ ７.６６（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、３.８７（ｄ，１Ｈ）、３.７９（ｍ，３Ｈ）、３.６７（ｍ，２Ｈ）、３.４５（ｔ，２Ｈ）、３.３９（ｔ，２Ｈ）、２.３１（ｍ，３Ｈ）、２.２３（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｍ，１Ｈ）、１.１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）:４２３.２［ＭＨ］^＋。

実施例２:（１Ｓ,５Ｒ）−３−（３−｛［５−（１,１−ジメチルエチル）−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン・塩酸塩（Ｅ２）

ＮＭＲ（^１Ｈ，メタノール−ｄ_４）:δ ７.６６（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，２Ｈ）、４.１５（ｄ，１Ｈ）、３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｍ，２Ｈ）、３.４７（ｔ，２Ｈ）、３.４２（ｔ，２Ｈ）、２.３２（ｍ，３Ｈ）、１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，９Ｈ）、１.３３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）:４３９［ＭＨ］^＋。

実施例３:（１Ｓ,５Ｒ）−３−｛３−［（５−シクロペンチル−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−１−［４ （トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン・塩酸塩（Ｅ３）

ＮＭＲ（^１Ｈ，ＤＭＳＯ−Ｄ_６）:δ １０.６１（ｂｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，２Ｈ）、４.０４（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｍ，３Ｈ）、３.４４（ｍ，８Ｈ）、２.３１（ｍ，１Ｈ）、２.１５（ｍ，２Ｈ）、２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｍ，７Ｈ）、１.２４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）:４５２［ＭＨ］^＋。

実施例４−５の一般的操作（表１）

各３−チオ−５−Ｒ_４−１,２,４−トリアゾール（０.０８２ミリモル）の乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、ポリスチレン上の２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチル−ペルヒドロ−１,３,２−ジアザ−ホスホリン（５６ｍｇ、２.２ミリモル／ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間振盪させ、ついで（１Ｓ,５Ｒ）−３−（３−クロロプロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン（２５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を５０℃で一夜振盪させた。冷却後、樹脂を濾過で取り除き、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、ついで溶媒を減圧下で除去した。精製をマスダイレクテッドＨＰＬＣを用い、Waters XTerra Prep MS C１８ １０μｍ、１００ｘ１９ｍｍカラム、以下の条件を用いて行った：
移動相：Ａ：ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液 １０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
勾配１：３０％（Ｂ）で１分間、９分までに３０％（Ｂ）から９５％（Ｂ）、９５％（Ｂ）で３分間
流速：１７ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２１０−３５０ｎｍ
質量帯：１００−９００ａｍｕ
イオン化法：ＥＳ＋
溶媒は、減圧にて取り除き、標記化合物を遊離塩基として得た。

ＨＰＬＣ：
分析
カラム： Ｘ Ｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５μｍ、５０×４．６ｍｍ
移動相： Ａ：１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ
勾配：３０％（Ｂ）で１分間、９分までに３０％（Ｂ）から９５％（Ｂ）、９５％（Ｂ）で３分間
流速：１ｍｌ／分
ＵＶ波長帯：２１０−３５０ｎｍ
質量帯：１００−９００ａｍｕ
イオン化法：ＥＳ＋
実施例４−５の調製に使用したチオトリアゾールは商業上入手可能である。

特許および特許出願に限定されるものではないが、本明細書中で引用される全ての刊行物は、それぞれ個々の刊行物が具体的にそして個々に示され完全に記載されたように、出典明示により本明細書の一部とされるように、出典明示により本明細書の一部とされる。
本発明がこれまでに本明細書中で記載された特定の基の組み合わせの全てを包含することは、理解されるべきである。

いずれかの後願について、優先権の主張の基礎として、本明細書および特許請求の範囲が一部を形成する出願が用いられてもよい。そのような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の特徴または特徴の組み合わせのいずれに関するものであってもよい。それらは、製品、組成物、方法または使用の請求の形式をとってよく、限定するものではないが一例として、添付の特許請求の範囲を含んでいてもよい。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   ・Ｇはフェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリルからなる群より選択され；
   ・ｐは０ないし５の範囲にある整数であり；
   ・Ｒ_１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロＣ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルおよびＳＦ_５からなる群より選択されるか、あるいは基Ｒ_５に相当し；
   ・Ｒ_２は水素またはＣ_１−４アルキルであり；
   ・Ｒ_３はＣ_１−４アルキルであり；
   ・Ｒ_４は水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−６シクロアルキルであり、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルからなる群より選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
   ・Ｒ_５はイソオキサゾリル、−ＣＨ_２−Ｎ−ピロリル、１,１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、２−ピロリジノイルからなる群より選択される基であり、かかる基はハロゲン、シアノ、Ｃ_１−４アルキル、ハロＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルカノイルから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい］
   で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 式（ＩＡ）：
   

   

   ［式中：
   Ｇ、ｐ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は請求項１における記載と同じ］
   で示される、請求項１記載の化合物またはその塩。
3. 式（ＩＢ’）
   

   

   ［式中：
   ｐ、Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_４は請求項１における記載と同じ］
   で示される、請求項１記載の化合物またはその塩。
4. （１Ｓ,５Ｒ）−３−｛３−［（５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
   （１Ｓ,５Ｒ）−３−（３−｛［５−（１,１−ジメチルエチル）−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］チオ｝プロピル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
   （１Ｓ,５Ｒ）−３−｛３−［（５−シクロペンチル−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−１−［４ （トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
   （１Ｓ,５Ｒ）−３−｛３−［（４,５−ジメチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
   （１Ｓ,５Ｒ）−３−｛３−［（４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル）チオ］プロピル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン；
   またはその塩である、請求項１記載の化合物。
5. 式（ＸＩＶ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ_１、Ｒ_２、Ｇおよびｐは請求項における記載と同じであり、Ｘは脱離基を意味する］
   で示される化合物を、式（Ｖ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ_３およびＲ_４は請求項１における記載と同じ］
   で示される化合物と反応させる工程を含む、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
6. 治療にて用いるための、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
7. 精神病もしくは精神病の症状の、物質乱用の、強迫神経症スペクトル障害、早漏または認知障害の治療にて用いるための、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
8. 統合失調症の治療にて用いるための、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
9. 物質乱用の治療にて用いるための、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
10. 強迫神経症スペクトル障害の治療にて用いるための、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。