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KR20010052771A - 관절증 치료용 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 - Google Patents

관절증 치료용 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 Download PDF

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KR20010052771A
KR20010052771A KR1020007014067A KR20007014067A KR20010052771A KR 20010052771 A KR20010052771 A KR 20010052771A KR 1020007014067 A KR1020007014067 A KR 1020007014067A KR 20007014067 A KR20007014067 A KR 20007014067A KR 20010052771 A KR20010052771 A KR 20010052771A
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KR
South Korea
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hydrogen
alkyloxy
methyl
compound
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KR1020007014067A
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Inventor
엔드데이비드윌리암
쿨스마리나루시로우이즈
반바우베에안피레프란스
Original Assignee
디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 디르크 반테, 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 디르크 반테
Publication of KR20010052771A publication Critical patent/KR20010052771A/ko
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Abstract

본 발명은 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가 류마티스 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 및 통풍과 같은 관절증 치료용 약제학적 조성물을 제조하는데에 유용하다는 것을 밝혀냄과 관련이 있다.

Description

관절증 치료용 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제{Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies}
본 발명은 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가, 예를들어 류마티스 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 및 통풍과 같은 관절증 치료용 약제학적 조성물을 제조하는데에 유용하다는 것을 밝혀냄과 관련이 있다.
Arthritis and Rheumatism, 40(9), 1997, 1636-1643에서, Roivanen등은 관절염( 및 건강) 활막에서의 H-ras 종양 유전자 점 돌연변이를 기술하고 있다. 코돈 13 및 예상치않게 코돈 14에서의 돌연변이는 류마티스 관절염, 골관절염 및 다른 관절증을 앓는 환자의 관절염 활액에서 또한 어떤 관절 질환도 없는 대조군의 활액에서 검출될 수 있다. 그러므로, 돌연변이가 관절 질병의 병인론에서 어떤 중요성을 갖는지는 해명되지 않고 있다.
국제특허출원공개 제WO97/21701호에는 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 (이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체의 제조방법, 제제 및 약제학적 특성 및 생체내에서 일반식 (I)의 화합물로 대사되는 일반식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 중간체가 개시되어 있다. 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 하기 구조 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적이성체 형태로 나타내진다:
상기 식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이며;
R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이거나;
식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9또는 -Alk1-S(O)2-R9의 라디칼(여기서, Alk1은 C1-6알칸디일이고, R9는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노 또는 C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노이다)이고;
R2, R3및 R16은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, 4,4-디메틸옥사졸릴이거나; 또는 인접 위치 상의 R2및 R3은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar2옥시, 트리할로메틸, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노이거나,
인접 위치 상의 R6및 R7은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (c-1) 또는
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 카르복시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 또는 하기 식의 라디칼이며:
-O-R10(b-1),
-S-R10(b-2),
-N-R11R12(b-3),
여기에서, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 또는 식 -Alk2-OR13, 또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼이고;
R11은 수소, 또는 C1-12알킬, Ar1, 또는 Ar2C1-6알킬이며;
R12는 수소, C1-6알킬, C1-16알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 천연 아미노산, Ar1카르보닐, Ar2C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐카르보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 또는 식 -Alk2-OR13또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼(여기서, Alk2는 C1-6알칸디일이고; R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이며; R14는 수소, C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고; R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이다)이고;
R17은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, Ar1이며;
R18은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이고;
R19는 수소 또는 C1-6알킬이며;
Ar1은 페닐이거나, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이고;
Ar2는 페닐이거나, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
국제특허출원공개 제WO97/16443호에는 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 일반식 (Ⅳ)의 화합물의 제조방법, 제제 및 약제학적 특성 및 생체내에서 일반식 (Ⅳ)의 화합물로 대사되는 일반식 (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 중간체들이 개시되어 있다. 일반식 (Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 하기 구조 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적 이성체 형태로 나타내어진다:
상기 식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이고;
R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이거나;
식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9또는 -Alk1-S(O)2-R9의 라디칼(여기서, Alk1은 C1-6알칸디일이고, R9는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노 또는 C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노이다)이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐이거나,
인접 위치 상의 R2및 R3은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, Ar1, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 Ar2옥시이며;
R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 하이드록시카르보닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬이고;
R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이며;
R11은 수소, 또는 C1-6알킬이고;
Ar1은 페닐, 또는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이며;
Ar2는 페닐 또는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
1998년 3월 3일 출원된 국제특허출원 제PCT/EP98/01296호는 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 하기 일반식 (Ⅶ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적이성체 형태의 제조방법, 제제 및 약제학적 특성에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이며;
A는 하기 구조식의 2가 라디칼이며:
-CH=CH- (a-1), -CH2-S- (a-6),
-CH2-CH2- (a-2), -CH2-CH2-S- (a-7),
-CH2-CH2-CH2- (a-3), -CH=N- (a-8),
-CH2-O- (a-4), -N=N- (a-9) 또는
-CH2-CH2-O- (a-5), -CO-NH- (a-10)
(여기서, 하나의 수소 원자가 C1-4알킬 또는 Ar1에 의해 임의로 치환될 수 있다);
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar2, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시 또는 Ar2C1-6알킬옥시이거나; 인접 위치 상의 R1및 R2은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (b-1),
-O-CH2-CH2-O- (b-2),
-O-CH=CH- (b-3),
-O-CH2-CH2- (b-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (b-5), 또는
-CH=CH-CH=CH- (b-6);
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar3옥시, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노, 트리할로메틸, 트리할로메톡시이거나, 인접 위치 상의 R3및 R4는 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있고:
-O-CH2-O- (c-1),
-O-CH2-CH2-O- (c-2), 또는
-CH=CH-CH=CH- (c-3);
R5은 하기 일반식의 라디칼이며:
(여기에서, R13은 수소, 할로, Ar4, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이며; R14는 수소, C1-6알킬 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐이다);
R6은 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, 시아노, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, Ar5, Ar5-C1-6알킬옥시C1-6알킬; 또는 하기 구조식의 라디칼이고:
-O-R7(e-1),
-S-R7(e-2),
-N-R8R9(e-3)
[여기에서, R7은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar6, Ar6-C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 또는 식 -Alk-OR10또는 -Alk-NR11R12의 라디칼이고;
R8은 수소, C1-6알킬, Ar7또는 Ar7-C1-6알킬이며;
R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar8, Ar8-C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, Ar8카르보닐, Ar8C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐카르보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 또는 식 -Alk-OR10또는 -Alk-NR11R12의 라디칼(여기서, Alk는 C1-6알칸디일이고; R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar9또는 Ar9C1-6알킬이며; R11는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar10또는 Ar10C1-6알킬이고; R12는 수소, C1-6알킬, Ar11또는 Ar11C1-6알킬이다)이다];
Ar1내지 Ar11은 각각 독립적으로 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐로부터 선택된다.
1998년 4월 17일 출원된 국제특허출원 제PCT/EP98/02357호는, 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 일반식 (Ⅷ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성체 형태의 제조방법, 제제 및 약제학적 특성과 관련이 있다:
상기 식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar1C1-6알킬, Ar1옥시 또는 Ar1C1-6알킬옥시이며;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar1옥시, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시이고;
R5는 수소, 할로, C1-6알킬, 시아노, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, Ar1, Ar1C1-6알킬옥시C1-6알킬; 또는 하기 일반식의 라디칼이고:
-O-R10(a-1),
-S-R10(a-2),
-N-R11R12(a-3),
[여기에서, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1, Ar1C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 또는 식 -Alk-OR13또는 -Alk-NR14R15의 라디칼이며;
R11은 수소, C1-6알킬, Ar1, Ar1C1-6알킬이며;
R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar1, Ar1C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, Ar1카르보닐, Ar1C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐카르보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 또는 식 -Alk-OR13또는 -Alk-NR14R15의 라디칼(여기서, Alk는 C1-6알칸디일이고; R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar1또는 Ar1C1-6알킬이고; R14는 수소, C1-6알킬, Ar1또는 Ar1C1-6알킬이고; R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1또는 Ar1C1-6알킬이다)이다];
R6은, 하기 일반식의 라디칼이며:
(여기에서, R16은 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬티오C1-6알킬, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이며; R17은 수소, C1-6알킬 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐이다);
R7은 점선이 결합을 나타내지 않는다면 수소 또는 C1-6알킬이고;
R8은 수소, C1-6알킬, Ar2CH2, 또는 Het1CH2이며;
R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이거나;
R8및 R9는 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있고:
-CH=CH- (c-1),
-CH2-CH2- (c-2),
-CH2-CH2-CH2- (c-3),
-CH2-O- (c-4) 또는
-CH2-CH2-O- (c-5);
Ar1은 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 트리플루오로메틸중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
Ar2는 페닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 트리플루오로메틸중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
Het1은 피리디닐; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 트리플루오로메틸중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐이다.
다른 유용한 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제는 다음과 같은 구조를 갖는다.
이들 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제는 종양 세포 성장에 직접적인 영향에 의해서 뿐만 아니라 간접적으로, 즉 혈관형성을 억제함으로써 생체내에서 종양의 성장을 감소시킨다(참조 문헌: Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). 따라서, 이들 억제제에 의한 치료는 적어도 부분적으로 혈관형성을 억제함으로써 생체내에서 고형(solid) 종양 성장을 억제시킨다.
예기치않게, 본 발명의 발명자들은 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가 관절염에 대해 생체내 활성을 나타낸다는 것을 밝혀냈다; 이 이로운 효과는 질병의 심각성 및 발병의 감소에 기인될 수 있다.
관절염, 특히, 류마티스성 관절염은 집합적으로 관절증이라고 알려진 수개 관절 질병의 하나이다. 이들 질병은 관절에서 활액막의 과증식, 판누스의 형성 및 연골 및 뼈의 파괴를 특징으로 한다. 관절증은 류마티스 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 다발성 관절염, 통풍, 표피 다발성 관절염(Ross River 바이러스 감염), 건성성 관절염, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus)을 포함한다; 관절증은 또한 펠티(Felty) 증후군, 라이터(Reiter) 증후군 및 스틸(Still) 증후군에서 관찰될 수 있다.
관절증의 현 치료법은 스테로이드(예를들어, 프레드니손), 질병-변형 항류마티스성 약제(예를들어, 골드 소듐티오말레이트, 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 설파살라진) 및 비스테로이드성 항염증 약제; 베드 레스트(bed rest), 질병에 걸린 관절의 부목장착, 관절에의 국부적 열의 적용 및 물리적 치료를 포함한다.
본 발명은 관절증 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 적어도 하나의 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가 일반식(I)의 (이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체, 또는 생체내에서 일반식(I)의 화합물로 대사되는 일반식(II) 또는 일반식(III) 의 화합물인, 관절증 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 적어도 하나의 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제의 용도에 관한 것으로, 상기 화합물은 하기 구조 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적 이성체의 형태로 나타내어진다:
상기 식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이고;
R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이거나; 식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9또는 -Alk1-S(O)2-R9의 라디칼(여기서, Alk1은 C1-6알칸디일이고, R9는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노 또는 C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노이다)이고;
R2, R3및 R16은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, 4,4-디메틸옥사졸릴이거나; 인접 위치 상의 R2및 R3은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar2옥시, 트리할로메틸, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노이거나, 또는 인접 위치 상의 R6및 R7은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있고:
-O-CH2-O- (c-1) 또는
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 카르복시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 또는 하기 일반식의 라디칼이며:
-O-R10(b-1),
-S-R10(b-2), 또는
-N-R11R12(b-3)
[여기에서,
R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 또는 식 -Alk2-OR13또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼이고;
R11은 수소, C1-12알킬, Ar1, 또는 Ar2C1-6알킬이며;
R12는 수소, C1-6알킬, C1-16알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 천연 아미노산, Ar1카르보닐, Ar2C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐카르보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 또는 식 -Alk2-OR13또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼
(여기서, Alk2는 C1-6알킬이고;
R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이며;
R14는 수소, C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고;
R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이다)이다];
R17은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, Ar1이고;
R18은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이며;
R19는 수소 또는 C1-6알킬이고;
Ar1은 페닐이거나 또는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이며;
Ar2는 페닐이거나 또는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서, R4또는 R5는 또한 이미다졸 환의 질소원자 중 하나에 결합될 수 있다. 이 경우 질소상의 수소는 R4또는 R5로 치환되고, 질소에 결합되어 있을 때 R4또는 R5의 의미는 수소, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬로 제한된다.
상기 정의 및 이하에서 사용되는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 정의되고; C1-6알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며; C1-8알킬은 예를 들어 헵틸 또는 옥틸과 같은 탄소원자수 7 또는 8의 고급 동족체 뿐만 아니라 C1-6알킬에 정의된 바와 같은 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 포함하고; C1-12알킬은 C1-8알킬 및 예를 들어 노닐, 데실, 운데실, 도데실과 같은 탄소원자수 9 내지 12의 고급 동족체를 포함하며; C1-16알킬은 또 C1-12알킬 및 예를 들어 트리데실, 테트라데실, 펜타데실 및 헥사데실과 같은 탄소원자수 13 내지 16의 고급 동족체를 포함하고; C2-6알케닐은 예를 들어 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등과 같은 하나의 이중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼로 정의되며; C1-6알칸디일은 예를 들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등과 같은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼 및 이들의 측쇄 이성체로 정의된다. 용어 “C(=O)”는 카르보닐기를 의미하고, “S(O)”는 술폭시드를 의미하며, “S(O)2”는 술폰을 의미한다. 용어 “천연 아미노산”은 아미노산의 카르복시기와 분자의 나머지기인 아미노기 사이에서 물분자가 빠짐으로써 형성된 공유 아미드 결합을 통해 결합된 천연 아미노산을 의미한다. 천연 아미노산의 예로서는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 프롤린, 페닐아날린, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라진, 글루타민, 아스파라진산, 글루탐산, 리신, 아르기닌, 히스티딘이 있다.
상기 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염은 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 비독성 염기의 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기성 특성을 갖는 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 상기 염기성 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산에는 예를 들어 할로겐화수소산(예, 염산 또는 브롬화수소산); 황산; 질산; 인산 등의 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산(예, 부탄디온산), 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등과 같은 유기산이 포함된다.
산성 특성을 갖는 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 상기 산 형태를 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리함으로써 이들의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기성 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속염(예, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염 등), 유기 염기와의 염(예, 벤즈아틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라브아민염) 및 아미노산(예, 아르기닌, 리신 등)과의 염을 포함한다.
용어 산 또는 염기 부가염은 또한 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예로는 수화물, 알콜화물 등이 있다.
앞서 사용된 바와 같은 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 상호 교환될 수 없는 상이한 삼차원적인 구조를 가지지만 동일한 결합 순서로 결합된 동일한 원자들로 구성되고, 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물이 가질 수 있는 모든 화합물로 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않으면, 화합물의 화학적 정의는 그 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체 화학적 이성체 형태의 혼합물을 포괄한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머들을 포함할 수 있다. 순수형 또는 다른 것과의 혼합물 모두에 있어서 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물 중 일부는 또한 이들의 호변 이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 상기 일반식에서 명시적으로 지적하지는 않았더라도 그러한 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
이하, 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물이 사용되는 경우, 용어 “일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물”은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염과 모든 입체이성체 형태를 포함한다.
바람직하게는, R18은 퀴놀린 부위(moiety)의 5 또는 7 위치상에 위치하고, 치환체 R19는 R18이 7-위치상에 있을 때 8 위치에 위치한다.
관심있는 화합물은 X가 산소인 일반식 (Ⅰ)의 화합물들이다.
또한 관심있는 화합물들은 이중 결합을 형성하도록 점선이 결합을 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
관심있는 화합물의 또 다른 그룹은 R1이 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 식 -Alk1-C(=O)-R9의 라디칼(여기서, Alk1은 메틸렌이고, R9는 C1-8알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
관심있는 화합물의 또 다른 그룹은 R3가 수소 또는 할로이고; 그리고 R2가 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메톡시 또는 하이드록시C1-6알킬옥시인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
관심있는 화합물의 또 다른 그룹은 R2및 R3가 인접 위치 상에 있고 함께 일반식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 2가 라디칼을 형성하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
관심있는 화합물의 또 다른 그룹은 R5가 수소이고 R4가 수소 또는 C1-6알킬인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
관심있는 화합물의 또 다른 그룹은 R7이 수소이고; R6가 C1-6알킬 또는 할로, 바람직하게는 클로로, 특별하게는 4-클로로인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
화합물들의 특별한 그룹은 R8이 수소, 하이드록시, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 이미다졸릴, 또는 식 -NR11R12의 라디칼(여기서, R11은 수소 또는 C1-12알킬이고, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐이다) 또는 식 -Alk2-OR13의 라디칼(여기서, R13은 수소 또는 C1-6알킬이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R1이 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬 또는 식 -Alk1-C(=O)-R9의 라디칼(여기서, Alk1은 메틸렌이고, R9는 C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노이다)이고; R2가 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메톡시, 하이드록시C1-6알킬옥시 또는 Ar1이며; R3이 수소이고; R4가 이미다졸의 3 위치에서 질소와 결합된 메틸이며; R5가 수소이고; R6이 클로로이며; R7이 수소이고; R8이 수소, 하이드록시, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 이미다졸릴, 또는 식 -NR11R12의 라디칼(여기서, R11은 수소 또는 C1-12알킬이고, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐이다) 또는 식 -Alk2-OR13의 라디칼(여기서, R13은 C1-6알킬이다)이고; R17은 수소이며; R18이 수소인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[아미노(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드. 일수화물;
6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-4-(3-프로필페닐)-2(1H)-퀴놀리논; 그의 입체이성체 형태 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염; 및
(+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(실험예의 표 1에서 화합물 75); 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제는 본 발명의 기술분야에서 알려진 약제학적 조성물의 형태로 제형화될 수 있다[일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물에 대한 적합한 예가 국제특허출원공개 제WO97/21701호에 있음]. 앞서 언급된 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 임의의 부가염 형태의 특정 화합물의 치료 유효량을 투여될 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은, 바람직하게는 경구, 경피, 또는 비경구 투여와 같은 전신적 투여; 흡입, 비강내 분무, 점안 또는 크림, 겔, 샴푸등과 같은 국소적 투여에 적절한 단위 투여 형태이다. 예를들어 경구 투여 형태의 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁제, 시럽, 엘릭시르제 및 용액제와 같은 경구 액상 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 통상의 약제학적 매질이 이용될 수 있고; 분말제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 이들을 투여함에 있어서 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위 투여 형태를 나타내며, 이 경우 고상의 약제학적 담체들이 두드러지게 이용된다. 비경구 조성물 경우, 담체는 보통, 예를들어 용해도를 돕기위하여 다른 성분이 포함될 수 있지만, 적어도 상당 부분 멸균수를 포함한다. 예를들어 담체가 염수 용액, 글루코즈 용액 또는 염수와 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 주사용 용액이 제조될 수 있다. 일반식(I)의 화합물들을 포함하는 주사용 용액은 또한 지속적인 작용을 위해 오일의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일로는 예를 들어 낙화생유, 참기름, 면실유, 옥수수기름, 콩기름, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르(synthetic glycerol esters of long chain fatty acids) 및 이들과 다른 오일의 혼합물이 있다. 적합한 액상 담체, 현탁화제가 이용될 수 있는 주사용 현탁액이 제조될 수있다. 경피 투여용에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 침투강화제(penetration enhancing agent) 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함하고, 임의의 성질을 가진 소량 비율의 적합한 첨가제들과 임의로 배합되며, 이 첨가제들은 피부상에 심각한 해로운 효과를 유발하지 않는다. 상기 첨가제들은 피부에 대한 투여를 촉진시킬 수 있고/있거나 목적하는 조성물의 제조에 유용할 수 있다. 이 조성물들은 다양한 방식, 예를 들어 경피 패취(transdermal patch)로서, 스폿-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다. 국부 적용용으로 적합한 조성물로서, 국부적으로 투여하는 약제(topically administering drugs)로 보통 이용되는 조성물, 즉, 크림, 젤리, 드레싱(dressings), 로션, 샴푸, 팅크(tincture), 페이스트(paste), 연고(ointments), 고약(salves), 파우더등이 언급될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어 질소, 이산화탄소, 프레온과 같은 추진제와 함께 사용하거나 펌프 스프레이(pump spray)와 같은 추진제 없는 에어로졸에 의해서, 적제(drops), 로션, 또는 스와브(swab)에 의해 적용될 수 있는 농후화된 조성물과 같은 반고체에 의해 적용될 수 있다. 특히, 고약, 크림, 젤리, 연고 등과 같은 반고체 조성물이 편리하게 사용될 것이다.
상기 언급된 약제학적 조성물을 투여의 용이성과 투여량의 균일화를 위해 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허 청구의 범위에서 사용되는 바의 단위 투여 형태란, 각각의 단위가 필요한 약제학적 담체와 혼합되어 목적하는 치료 효과를 얻도록 계산된 유효 성분의 예정된 양을 함유하는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 이러한 단위 투여 형태의 예로서는 정제(선이 그어진 정제 또는 피복 정제를 포함함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷(powder packets), 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁제, 차스푼 분량, 테이블스푼 분량 등 및 이들의 분리된 다중회분을 들 수 있다.
바람직하게는, 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 포함하는 치료 유효량의 약제학적 조성물을 경구적 또는 비경구적으로 투여한다. 상기 치료 유효량은 관절염의 심각성을 효과적으로 감소시키는 양, 즉 관절의 팽화 및 민감(tenderness)을 감소시키고, 고통을 감소시키는 양, 또는 발생, 즉 팽화 또는 민감한 관절의 수를 감소시키는 양이다. 현재 데이터(current data)를 기초로, 활성 성분으로서 (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 75)을 포함하는 약제학적 조성물을, 단일 투여량으로서 또는 1회 이상의 투여량으로 나누어, 매일 10 내지 1500 ㎎의 양을 경구투여할 수 있는 것으로 나타난다. 바람직한 양은 1일 100 내지 1,000mg 범위이다.
파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 사용하는 관절증 치료는 스테로이드(예를들어, 프레드니손), 질병-변형 항류마티스성 약제(예를들어, 골드 소듐티오말레이트, 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 설파살라진) 및 비스테로이드성 항염증 약제를 사용하는 약물 치료법; 베드 레스트(bed rest), 질병에 걸린 관절의 부목장착, 관절에의 국부적 열의 적용 및 물리적 치료와 쉽게 조합될 수있다.
본 발명은 또한 포유동물에 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 관절증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
실험예
하기의 표는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 화학식, 그들의 물리적 데이터 및 문제의 화합물이 제조될 수 있는 국제특허출원공개 제WO97/21701호의 실시예에 대한 참고를 나타낸다. 약물학적 실시예에서, 유발된 관절염에 대한 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 효과가 예시된다.
표 1 :
* : 화합물 70의 작용기 변형에 의해 제조됨
** : 화합물 25의 작용기 변형에 의해 제조됨
표 2 :
* : 화합물 54의 작용기 변형에 의해 제조됨
** : 화합물 104의 작용기 변형에 의해 제조됨
표 3 :
표 4 :
표 5 :
표 6 :
표 7 :
표 8 :
* R6및 R7은 함께 페닐 부위의 3 위치와 4위치 사이에 2가의 라디칼을 형성함.
약리학적 실시예
실시예 1: 예방 처리
숫컷 DBA1/J 마우스를 완전 프로인드(Freund) 어쥬번트에 유화된 콜라겐 II형으로 0일 및 21일 피내 면역화시켰다. 마우스의 처리는 20일(10 마리/처리 그룹)에 시작하였다. 마우스를 비히클[DMSO: 크레모포어: 0.9% NaCl 용액, 1:1:8(v:v:v)] 또는 화합물 75로 매일 2회(6시간 간격) 경구적으로 100 mg/kg의 투여량으로 처리하였다. 1 주일당 3회 관절염의 증상을 스코어화 했다. 동물을 36일까지 처리하고, 37일에 동물을 희생시키고, 항-콜라겐 항체의 분석을 위해 혈액을 채취하며, 방사선 사진을 찍고, 조직학적 평가를 위하여 발을 고정시켰다. 화합물은 어떤 독성 신호도 나타내지 않았으며, 치사율도 관찰되지 않았다.
훈련된 연구원이 어떤 동물이 비히클 또는 약제를 투여받은 지를 알지 못한 상태에서 규칙적인 간격으로 관절염의 심각성 및 발생을 평가하였다.
표 9에서, 평균 관절염 스코어를 나타낸다. 각 발 경우, 0(정상) 내지 2(최대 적열 상태 및 팽화) 범위의 스코어를 매겼다. 그룹당 10마리에 대해 4개의 발에 대한 스코어를 요약하고 평균을 내었다(=평균 관절염 스코어). 화합물 75는 분명히 관절염 스코어를 억제했다
표 9: 평균 관절염 스코어
면역화후 경과일 비히클(2x) 화합물 75-100 mpk (2x)
22242729 0.000.281.534.23 0.000.050.600.90
면역화후 경과일 비히클 화합물 75-100 mpk(2x)
31343637 4.655.084.954.90 1.030.800.750.80
표 10은 관절염의 발생을 나타낸다. 비히클 그룹에서, 그룹당 9 또는 10마리의 동물에서 관절염이 발생하였다. 화합물 75로 처리된 그룹 경우 관절염 발생이 10마리중 7 또는 8마리에서 일어났다.
표 10: 관절염 발생(질병에 걸린(affected) 동물%)
면역화후 경과일 비히클(2x) 화합물 75-100 mpk (2x)
2224272931343637 030609090100100100 020408070607060
표 11은 관절염이 진행됨에 따라 강직(ankylosis)의 발생에 대한 관찰의 결과를 요약한다. 각 발은 다음과 같이 스코어가 매겨졌다: 강직이 없는 경우 0, 강직 경우 1. 다시 4개의 발에 대한 결과를 요약하고 10마리에 대해 평균을 냈다. 실험종료시, 비히클 그룹(3.1)에서 강직 스코어는 분명히 화합물 75(1.2)로 처리된 그룹에서보다 높았다.
표 11: 강직 스코어
면역화후 경과일 비히클(2x) 화합물 75 100 mpk(2x)
2224272931343637 0.000.000.702.202.302.903.703.10 0.000.000.300.801.101.201.401.20
표 12에서, 강직의 발생률이 나타내져 있다. 비히클 그룹에서, 강직률은 90 내지 100%이나, 화합물 75로 처리된 동물 그룹에서는 단지 60%이었다.
표 12: 강직의 발생률(질병에 걸린 동물 %)
면역화후 경과일 비히클(2x) 화합물 75-100 mpk(2x)
2224272931343637 00508090100100100 00105050506060
표 13에 비히클 및 화합물 처리된 시험동물의 질병에 걸린 발의 평균수가 나타나있다; 화합물 75는 그 수를 감소시켰다.
표 13: 질병에 걸린 발의 평균수
면역화후 경과일 비히클(2x) 화합물 77-100 mpk(2x)
2224272931343637 0.000.401.602.802.803.303.203.20 0.000.200.801.301.701.201.301.30
결론적으로, 관절염이 콜라겐 II형으로 유발된 시험 동물에 화합물 75를 매일 2회 경구 투여하는 것은 평균 관절염 스코어를 낮춘다; 이로운 효과는 심각성의 감소(발당 낮은 스코어) 및 발생율의 감소(질병에 걸린 발의 보다 적은수)에 기인한다.
실시예 2: 치료 처리
숫컷 DBA1/J 마우스를 완전 프로인드 어쥬번트에 유화된 콜라겐 II형으로 0일 21일 피내 면역화시켰다. 마우스의 처리를 30일날 시작하였다(10마리/치료 그룹; 동물을 랜덤화시켜 양쪽 그룹이 출발시에 유사한 관절염 증상을 갖게 하였다. 마우스를 100 mg/kg의 투여량으로 비히클[DMSO: 크레모포어: 0.9% NaCl 용액, 1:1:8(v:v:v)] 또는 화합물 75로 경구 처리하였다. 매주 3회 관절염의 증상을 스코어화했다. 동물을 49일 까지 처리하고, 50일날 동물을 희생시키고, 항-콜라겐 항체의 분석을 위하여 혈액을 채취하고, 방사선 사진을 찍었다. 화합물은 어떤 독성 신호도 나타내지 않았고, 치사율도 관찰되지 않았다.
훈련된 연구원이 어떤 동물이 비히클 또는 약제를 투여받았는 지를 모르는 상태에서 일정한 간격으로 관절염 증상의 심각성 및 발병을 평가하였다.
표14에, 평균 관절염 스코어를 나타냈다. 각 발에 대해서, 0(정상) 내지 2(최대 적열 상태 및 팽화) 범위의 스코어를 매겼다. 그룹당 10마리에 대해 4개의 발에 대한 스코어를 요약하고 평균을 내었다(=평균 관절염 스코어). 화합물 75는 분명히 관절염 스코어를 억제했다
표 14: 평균 관절염 스코어
면역화후 경과일 수 비히클 화합물 75-100 mpk
22242829313436384143454850 0.000.003.754.084.985.184.804.734.884.183.282.552.33 0.000.033.504.254.033.803.003.203.452.151.331.580.88
표 15는 관절염 증상의 발생률을 나타낸다. 발생률은 처리의 출발시 100% 이었다. 처리 기간의 종료시, 비히클 그룹에서의 발생률은 80%로 감소되었고, 한편 화합물 75로 처리된 그룹에서는 발생률이 60%이었다.
표 15:관절염의 발생률(질병에 걸린 동물의 %)
면역화후 경과일 비히클 화합물 75-100 mpk
22242829313436384143454850 0090100100100100100100100809080 01090100100100909090901006060
표 16은 관절염이 진행됨에 따라 강직의 발생에 대한 관찰의 결과를 요약한 것이다. 각 발은 다음과 같이 스코어가 매겨졌다: 강직이 없는 경우 0, 강직 경우 1. 다시, 4개의 발에 대한 결과를 요약하여 10마리의 동물에 대해 평균을 내었다. 강직이 30일경 발생하기 시작하였다. 전체 처리기간 동안 강직은 비히클 처리된 그룹에서 보다 약제 처리된 그룹에서 낮았다.
표 16: 강직 스코어
면역화후 경과일 수 비히클 화합물 75-100 mpk
22242829313436384143454850 0.000.000.000.001.403.003.103.002.603.002.602.901.20 0.000.000.000.000..802.502.402.601.702.201.902.100.80
표 17에, 강직의 발생률이 나타내져 있다. 비히클 처리된 그룹과 약제처리된 그룹사이에 어떤 분명한 차이를 관찰할 수 없었다.
표 17: 강직의 발생률(질병에 걸린 동물의 %)
면역화후 경과일 수 비히클 화합물 75-100 mpk
22242829313436384143454850 00009010010010080100809040 00006090901007080809040
표 18에서, 비히클 및 화합물 처리된 시험 동물에서 질병에 걸린 발의 평균수를 나타냈다; 화합물 75는 그수를 감소시켰다.
표 18: 질병에 걸린 발의 평균수
면역화후 경과일 수 비히클 화합물 75-100 mpk
22242829313436384143454850 0.000.002.202.502.903.003.002.903.002.702.502.501.90 0.000.102.402.702.802.602.202.602.402.201.901.501.20
표 19에서, 개개 마우스의 방사선 사진 스코어가 기술되어 있다. 각 발의 경우 0 (정상) 내지 2(전체 발의 변형)범위의 스코어가 매겨졌다. 4개 발의 스코어를 요약했다
표 19: 개개 마우스의 방사선 사진 스코어
비히클 화합물 75-100 mpk
0.51.51.255.005.252.54.07.06.56.5 3.04.752.02.52.51.00.00.05.252.0
평균 4.0중앙값 4.5 2.32.25
결론적으로, 마우스에 화합물 75의 경구 투여는 관절염 증상(발 팽화, 강직의 발생 및 방사선 사진에서 관찰된 바와 같이 관절의 열화)을 감소시켰다.
실시예3: 루이스(Lewis) 래트에서 마이크로박테리움 부티리쿰 (Mycobacterium butyricum)-유도된 관절염
숫컷 SPF-사육된 루이스 래트(Charles River; 225-275 g)를 표준 조건(21±2℃; 65±15% 상대 습도; 12시간에 고정된 명-암(light-dark) 사이클)하에서 개개의 우리에 수용하였다. 마이코박테리움 부티리쿰(가열-사(heat-killed) 했고 5 mg/ml)로 파라핀 오일에 현탁시킴; 0.05 ml)을 래트의 꼬리 근저에 피내 접종하였다. 접종후 14일째, 뒷발 및 경족근골관절(ΣΦ)의 직경(Φ)을 초기 직경(ΣΦ0)과 비교하고, 유의적인 팽화(△Φ14-0 ≥6.0 mm)를 다양한 처리 그룹에 배정했다(n=6; 온화한 것, 중간체 것, 및 높은 증가를 갖는 것).
체중과 발 직경을 14일째 및 1주 처리후 21일째 측정하였다. 음식물 소모 또한 측정하였고, 21일 째 죽은 동물의 수를 주목하였다. 21일째의 발 팽화를 처리의 출발시(14일)의 초기 염증에 대한 퍼센트로 표현했다. 대조군 동물을 각 실험 세션(session)에 포함시켰다. 시험 화합물을 약을 섞은 음식물을 통해 투여하였다. 이를 위해, 화합물을 적절한 1일 투여량을 주는 비율로 분쇄된 펠리트와 혼합했다. 이 약을 섞은 음식물을 실험 기간동안 무제한으로 투여하였다. 실제의 투여량은 소모된 음식물 양과 음식물중의 시험 화합물의 농도를 곱하여 계산하였다.
일련의 대조군 데이터의 빈도 분포(n=181)를 기초로해서 약제-유도된 효과에 대해 전부가 아니면 아예 포기하는(all-or nothing) 기준을 설정했다. 대조군에서의 1주일 실험동안 평균 체중 변화는 7 g의 감소이었다. 186마리의 대조군 래트중 8마리(4.3%)만이 21 g을 초과하는 체중 감소를 나타냈고, 이를 마이크로박테리움-유도된 체중 감소의 악화 기준으로 채택하였다. 186 마리 대조군 래트중 5마리(2.7%)만이 10 g 초과의 체중 증가를 나타냈으며, 이를 마이크로박테리움-유도된 체중 감소의 역전에 대한 기준으로 채택하였다. 대조군 동물의 동일한 세트에서, 21일째의 발 팽화는 14일째의 초기 값의 평균 117%이었으며, 4마리의 래트(2.1%)만이 80% 미만의 팽화 퍼센트를 나타냈고, 이를 항염증 활성에 대한 기준으로 채택하였다. 16마리의 대조군 래트(8.6%)가 150% 초과의 팽화 퍼센트를 나타냈고, 이를 프로(pro)-염증 활성에로의 경향에 대한 기준으로 채택하였다. 5마리의 대조군 래트(2.7%)가 170% 초과의 팽화 퍼센트를 나타냈고, 이를 프로-염증 활성에 대한 기준으로 채택하였다.
표 20에 화합물 75의 상이한 투여량에서 얻어진 결과가 요약되어 있다.
#: 동물의 수

Claims (13)

  1. 적어도 하나의 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제의 관절증 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 생체내에서 하기 일반식(I)의 화합물로 대사되는 하기 일반식(II) 또는 (III)의 화합물, 그의 입체 이성체 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염인 용도:
    상기 식에서,
    점선은 임의의 결합을 나타내고;
    X는 산소 또는 황이며;
    R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이거나;
    식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9또는 -Alk1-S(O)2-R9의 라디칼이고(여기서, Alk1은 C1-6알칸디일이고, R9는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노 또는 C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노이다);
    R2, R3및 R16은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, 4,4-디메틸옥사졸릴이거나; 또는 인접 위치 상의 R2및 R3은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
    -O-CH2-O- (a-1),
    -O-CH2-CH2-O- (a-2),
    -O-CH=CH- (a-3),
    -O-CH2-CH2- (a-4),
    -O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는
    -CH=CH-CH=CH- (a-6);
    R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar2옥시, 트리할로메틸, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노이거나,
    인접 위치 상의 R6및 R7은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
    -O-CH2-O- (c-1) 또는
    -CH=CH-CH=CH- (c-2);
    R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 카르복시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, 또는 하기 식의 라디칼이며:
    -O-R10(b-1),
    -S-R10(b-2), 또는
    -N-R11R12(b-3),
    [여기에서, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 또는 식 -Alk2-OR13, 또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼이고;
    R11은 수소, C1-12알킬, Ar1, 또는 Ar2C1-6알킬이며;
    R12는 수소, C1-6알킬, C1-16알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 천연 아미노산, Ar1카르보닐, Ar2C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐카르보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, 또는 식 -Alk2-OR13또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼(여기서, Alk2는 C1-6알칸디일; R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고; R14는 수소, C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고; R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이다)이다];
    R17은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, Ar1이며;
    R18은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이며;
    R19는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Ar1은 페닐이거나, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이며;
    Ar2는 페닐이거나, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가 X가 산소인 일반식 (Ⅰ)의 화합물인 용도.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가 점선이 결합을 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물인 용도.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가 R1이 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물인 용도.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가 R3가 수소 이고; R2가 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메톡시 또는 하이드록시C1-6알킬옥시인 일반식 (Ⅰ)의 화합물인 용도.
  7. 제 2 항에 있어서, 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가 R8이 수소, 하이드록시, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 이미다졸릴, 또는 식 -NR11R12의 라디칼(여기서, R11은 수소 또는 C1-12알킬이고, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐 또는 하이드록시이다) 또는 식 -Alk2-OR13의 라디칼(여기서, R13은 수소 또는 C1-6알킬이다)인 용도.
  8. 제 2 항에 있어서, 화합물이
    4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
    6-[아미노(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
    6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
    6-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드. 일수화물;
    6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
    6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-4-(3-프로필페닐)-2(1H)-퀴놀리논; 그의 입체이성체 형태 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염인 용도.
  9. 제 2 항에 있어서, 화합물이 (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한항에 있어서, 치료 유효량의 약제학적 조성물을 경구 또는 비경구적으로 투여하는 용도.
  11. 제 9 항에 있어서, 약제학적 조성물이 단일 투여량으로서 또는 1회 이상의 투여량으로 분리되어 1일 100 내지 1,500 mg의 양으로 경구 투여되는 용도.
  12. 제 1 항에있어서, 관절증이 류마티스 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 다발성 관절염, 통풍, 표피 다발성 관절염(Ross River 바이러스 감염), 건성성 관절염, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus); 또는 펠티(Felty) 증후군, 라이터(Reiter) 증후군 및 스틸(Still) 증후군에서 관찰되는 관절증인 용도.
  13. 포유 동물에 치료 유효량의 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 관절증을 치료하는 방법.
KR1020007014067A 1998-07-06 1999-06-30 관절증 치료용 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 KR100674122B1 (ko)

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