HRP20000904A2 - Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies - Google Patents
Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000904A2 HRP20000904A2 HR20000904A HRP20000904A HRP20000904A2 HR P20000904 A2 HRP20000904 A2 HR P20000904A2 HR 20000904 A HR20000904 A HR 20000904A HR P20000904 A HRP20000904 A HR P20000904A HR P20000904 A2 HRP20000904 A2 HR P20000904A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkyloxy
- amino
- methyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 title claims description 20
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 title claims description 14
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 title claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 238
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 100
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 100
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 92
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- -1 C1-6-alkyloxy Chemical group 0.000 claims description 56
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 44
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 32
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical group FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- PLHJCIYEEKOWNM-UHFFFAOYSA-N 6-[amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1C(N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- WOYOASASOHZEDR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-6-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 WOYOASASOHZEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMLMGCPNMBRTKN-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ZMLMGCPNMBRTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOFQBGVDXIFFKM-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)-hydroxy-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(O)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 QOFQBGVDXIFFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALKQAQOKGRWMSJ-UHFFFAOYSA-N 6-[amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methylquinolin-2-one Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C3=CC(=CC=C3N(C)C(=O)C=2)C(N)(C=2N(C=NC=2)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ALKQAQOKGRWMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007887 Alphavirus Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028387 Felty syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 17
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 17
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 4
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 4
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 3
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 2
- IKMMPHALUZQNMN-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-1h-quinolin-2-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2C=C1CC1=CN=CN1 IKMMPHALUZQNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 201000007249 familial juvenile hyperuricemic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Predloženi izum odnosi se na otkriće da se inhibitori farnezil protein transferaze mogu upotrijebiti za proizvodnju farmaceutskog pripravka za liječenje artropatija kao što je reumatoidni artritis, osteartritis, mladenački artritis i giht.
U "Arthitis and Rheumatism", 40(9), 1997, 1636-1643, Roivanen et al., opisuju H-ras onkogenu točku mutacije u artritički (i zdravi) sinovij. Mutacije u kodonu 13, a neočekivano također i u kodonu 14, mogu se dokazati u artritičkoj sonoviji pacijenata s reumatoidnim artritisom, osteoartritisom i drugim artropatijama, ali također i u sinoviji kontrole bez bilo kakove bolesti. Još nema odgovora na pitanje da li te mutacije imaju bilo kakvu važnost za patogenezu bolesti zglobova.
WO-97/21701 opisuje pripravljanje, formulaciju i farmaceutska svojstva derivata (imidazoli-5-il)metil-2-kinolinona formula (I), (II i (III), kao i intermediate formula (II) i (III), koji inhibiraju farnezil protein transferazu i koji se mogu metabolizirati in vivo u spojeve formule (I). Spojevi formula (I), (II) i (III) jesu
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli i njihovi stereokemijski izomerni oblici, u kojima
točkasta linija predstavlja prema potrebi vezu;
X je kisik ili sumpor;
R1 je vodik, C1-12-alkil, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, kinolinil-C1-6-alkil, piridil-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil,
ili radikal formule –Alk1C (=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 ili –Alk1-S(O)2-R9, gdje
Alk1 predstavlja C1-6-alkandiil,
R9 je hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, amino, C1-8-alkilamino ili C1-8-alkilamino supstituiran sa C1-6-alkil-oksikarbonilom;
svaki od R2, R3 i R16 neovisno predstavlja vodik, hidroksi, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkiloksi, amino-C1-6-alkiloksi, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkiloksi, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, Ar2-oksi, Ar2-C1-6-alkiloksi, hidroksi-karbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, trihalogenmetil, trihalogenmetoksi, C2-6-alkenil, 4,4-dimetiloksazolil; ili
ako se nalaze na susjednim položajima, R2 i R3 uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), ili
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
svaki od R4 i R5 neovisno predstavlja vodik, halogen, Ar1, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, amino, hidroksi-karbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkil-S(O)-C1-6-alkil ili C1-6-alkil-S(O)2-C1-6-alkil;
svaki od R6 i R7 neovisno predstavlja vodik, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, Ar2-oksi, trihalogen-metil, C1-6-alkiltio, di (C1-6-alkil) amino, ili ako se nalaze na susjednim položajima, R6 i R7 uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule
-O-CH2-O- (c-1), ili
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8 je vodik, C1-6-alkil, cijano, hidroksikarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkilkarbonil-C1-6-alkil, cijano-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil, karboksi-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkil, imidazolil, halogen-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, aminokarbonil-C1-6-alkil, ili radikal formule
-O-R10(b-1),
-S-R10(b-2),
-N-R11R12 (b-3), gdje
R10 predstavlja vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil, ili radikal formule
-Alk2-OR13 ili -Alk2-NR14R15;
R11 je vodik, C1-i2-alkil, Ar1 ili Ar2-C1-6-alkil;
R12 je vodik, C1-6-alkil, C1-16-alkilkarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkilaminokarbonil, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil-C1-6-alkii, prirodna amino kiselina, Ar1-karbonil, Ar2-C1-6-alkilkarbonil, amino-karboni i karbonil, C1-6-alkiloks i-C1-6-alkilkarbonil, hidroksi, C1-6-alkiloksi, aminokarbonil, di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkil karbonil, amino, C1-6-alkilamino, C1-6-alkil-karbonilamino, ili radikal formule
-Alk2-OR13 ili -Alk2-NR14R15;
gdje Alk2 predstavlja C1-6-alkanediil;
R13 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, hidroksi-C1-6-alkil, Ar1 ili Ar2-C1-6-alkil;
R14 je vodik, C1-6-alkil, Ar1 ili Ar2-C1-6-alkil;
R15 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, Ar1 ili Ar2-C1-6-alkil;
R17 je vodik, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkil-oksikarbonil, Ar1;
R18 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi ili halogen;
R19 je vodik ili C1-6-alkil;
Ar1 je fenil ili fenil supstituiran sa C1-6-alkilom, hidroksi, amino, C1-6-alkiloksi ili halogenim; i
Ar2 je fenil ili fenil supstituiran sa C1-6-alkilom, hidroksi, amino, C1-6-alkiloksi ili halogenim.
WO-97/16443 se odnosi na pripravljanje, formulaciju i farmaceutska svojstva spojeva formule (IV) koji inhibiraju farnezil protein transferazu, kao i intermedijate formula
(V) i (VI) koji se metaboliziraju i n vivo u spojeve formule (IV). Spojevi formula (IV), (V) i (VI) jesu
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli i njihovi stereokemijski izomerni oblici, u kojima
točkasta linija predstavlja prema potrebi vezu;
X je kisik ili sumpor;
R1 je vodik, C1-12-alkil, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, kinolinil-C1-6-alkil, piridil-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil,
ili radikal formule –Alk1C(=O) -R9, -Alk1S (O)-R9 ili –Alk1S (O)2-R9,
gdje Alk1 predstavlja C1-6-alkandiil,
R9 je hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, amino, C1-8-alkilamino ili C1-8-alkilamino supstituiran sa C1-6-alkil-oksikarbonilom;
svaki od R2 i R3 neovisno predstavlja vodik, hidroksi, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkiloksi, amino-C1-6-alkil-oksi, mono- ili di(C1-6-alkil)alkiloksi, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, Ar2-oksi, Ar2-C1-6-alkiloksi, hidroksikarbonil, C1-6-alkil-oksikarbonil, trihalogenmetil, trihalogenmetoksi, C2-6-alkenil; ili
ako se nalaze na susjednim položajima, R2 i R3 uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), ili
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
svaki od R4 i R5 neovisno predstavlja vodik, Ar1, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, amino, hidroksikarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkil-S(O)-C1-6-alkil ili C1-6-alkil-S (O)2-C1-6-alkil;
svaki od R6 i R7 neovisno predstavlja vodik, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi ili Ar2-oksi;
R8 je vodik, C1-6-alkil, cijano, hidroksikarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkilkarbonil-C1-6-alkil, cijano-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil, hidroksi-karbonil-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil, mono- ili di (C1-6-alkil)-amino-C1-6-alkil, halogen-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, aminokarbonil-C1-6-alkil, Ar1, Ar2-C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiltio-C1-6-alkil;
R10 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi ili halogen;
R11 je vodik ili C1-6-alkil;
Ar1 je fenil ili fenil supstituiran sa C1-6-alkilom, hidroksi, amino, C1-6-alkiloksi ili halogenim;
Ar2 je fenil ili fenil supstituiran sa C1-6-alkilom, hidroksi, amino, C1-6-alkiloksi ili halogenim.
PCT/EP98/01296, uložen 3. ožujka 1998. odnosi se na pripravljanje, formulaciju i farmaceutska svojstva spojeva formule (VII) koji inhibiraju farnezil protein transferazu
[image]
na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i njihove stereokemijski izomerne oblike, u kojoj formuli
točkasta linija predstavlja prema potrebi vezu;
X je kisik ili sumpor;
-A- je dvovalentni radikal formule
-CH=CH- (a-1), -CH2-S- (a-6),
-CH2-CH2- (a-2), -CH2-CH2-S- (a-7),
-CH2-CH2-CH2- (a-3), -CH=N- (a-8),
-CH2-O- (a-4), -N=N- (a-9), ili
-CH2-CH2-O- (a-5), -CO-NH- (a-10);
u kojima prema potrebi jedan vodikov atom može biti zamijenjen sa C1-4-alkilom ili Ar1;
svaki od R1 i R2 neovisno predstavlja vodik, hidroksi, halo, cijano, C1-6-alkil, trihalogen-metil, trihalogen-metoksi, C2-6-alkenil, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkil-oksi, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksikarbonil, amino-C1-6-alkiloksi, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkiloksi, Ar2, Ar2-C1-6-alkil, Ar2-oksi, Ar2-C1-6-alkiloksi;
ili ako se nalaze na susjednim položajima, R1 i R2 uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule
-O-CH2-O- (b-1),
-O-CH2-CH2-O- (b-2),
-O-CH=CH- (b-3),
-O-CH2-CH2- (b-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (b-5), ili
-CH=CH-CH=CH- (b-6);
svaki od R4 i R5 neovisno predstavlja vodik, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, Ar3-oksi, C1-6-alkiltio, di(C1-6-alkil)amino, trihalogenmetil, trihalogenmetoksi, ili
ako se nalaze na susjednim položajima, R3 i R4 uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule
-O-CH2-O- (c-1),
-O-CH2-CH2-O- (c-2), ili
-CH=CH-CH=CH- (c-3);
R5 predstavlja radikal formule
[image]
u kojoj
R13 predstavlja vodik, halogen, Ar4, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, C1-6-alkil-S(O)-C1-6-alkil ili C1-6-alkil-S (O)2-C1-6-alkil;
R14 je vodik, C1-6-alkil ili di (C1-4-alkil) amino-sulfonil;
R6 je vodik, hidroksi, halogen, C1-6-alkil, cijano, halogen-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, cijano-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiltio-C1-6-alkil, aminokarbonil-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkil, Ar5, Ar5-C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil; ili radikal formule
-O-R7 (e-1),
-S-R7 (e-2),
-N-R8R9 (e-3),
u kojoj
R7 predstavlja vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, Ar6, Ar6-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil,
ili radikal formule -Alk-OR10 ili -Alk-NR13-R12;
R8 je vodik, C1-6-alkil, Ar7 ili Ar7-C1-6-alkil;
R9 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, C1-6-alkil-oksikarbonil, C1-6-alkilaminokarbonil, Ar8, Ar8-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil-C1-6-alkil, Ar8-karbonil, Ar8-C1-6-alkil-karbonil, aminokarbonil-karbonil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil-karbonil, hidroksi, C1-6-alkiloksi, aminokarbonil, di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkilkarbonil, amino, C1-6-alkilamino, C1-6-alkilkarbonilamino,
ili radikal formule -Alk-OR10 ili -Alk-NR11R12; u kojoj
Alk predstavlja C1-6-alkanediil;
R10 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, hidroksi-C1-6-alkil, Ar9 ili Ar9-C1-6-alkil;
R11 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, Ar10 ili Ar10-C1-6-alkil;
R12 je vodik, C1-6-alkil, Ar11 ili A11-C1-6-alkil; i
svaki od Ar1 do Ar11 neovisno je odabran između fenila; ili fenila supstituiranog s halogenim, C1-6-alkilom, C1-6-alkiloksi ili trifluorometilom.
PCT/EP98/02357, koji je uložen 17. travnja 1998. g. odnosi se na pripravljanje, formulaciju i farmaceutska svojstva spojeva formule (VIII) koji inhibiraju farnezil protein transferazu
[image]
na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli i njihove stereokemijski izomerne oblike, u kojoj formuli
točkasta linija predstavlja prema potrebi vezu;
X je kisik ili sumpor;
svaki od R1 i R2 neovisno predstavlja vodik, hidroksi, halogen, cijano, C1-6-alkil, trihalogenmetil/trihalogen-metoksi, C2-6-alkenil, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkil-oksi, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksikarbonil, amino-C1-6-alkiloksi, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkiloksi, Ar1, Ar1-C1-6-alkil, Ar1-oksi ili Ar1-C1-6-alkil-oksi;
svaki od R3 i R4 neovisno predstavlja vodik, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, Ar1-oksi, C1-6-alkiltio, di(C1-6-alkil)amino, trihalogenmetil ili trihalogenmetoksi;
R5 je vodik, halogen, C1-6-alkil, cijano, halogen-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, cijano-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiltio-C1-6-alkil, aminokarbonil-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil, C1-6-alkil karbonil-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil, mono-ili di(C1-6-alkil) amino-C1-6-alkil, Ar1, Ar1-C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil; ili radikal formule
-O-R10 (a-1),
-S-R10 (a-2),
-N-R11R12 (a-3),
u kojoj
R10 predstavlja vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, Ar1, Ar1-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil, ili radikal formule -Alk-Orl13 ili -Alk-NR14R15;
R11 je vodik, C1-6-alkil, Ar1 ili Ar1C1-6-alkil;
R12 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, C1-6-alkil-oksikarbonil, C1-6-alkilaminokarbonil, Ar1, Ar1-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil-C1-6-alkil, Ar1-karbonil, Ar1-C1-6-alkil-karbonil, aminokarbonil-karbonil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil-karbonil, hidroksi, C1-6-alkiloksi, aminokarbonil, di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkilkarbonil, amino, C1-6-alkilamino, C1-6-alkilkarbonilamino,
ili radikal formule -Alk-OR13 ili -Alk-NR14R15; u kojoj
Alk predstavlja C1-6-alkanediil;
R13 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, hidroksi-C1-6-alkil, Ar1 ili Ar1-C1-6-alkil;
R14 je vodik, C1-6-alkil, Ar1 ili Ar1-C1-6-alkil;
R15 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, Ar1 ili Ar1-C1-6-alkil;
R6 je radikal formule
[image]
u kojoj
R16 predstavlja vodik, halogen, Ar1, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, amino, C1-6-akiloksi-karbonil, C1-6-alkiltio-C1-6-alkil, C1-6-alkil-S(O)-C1-6-alkil ili C1-6-alkil-S(O)2-C1-6-alkil;
R17 je vodik, C1-6-alkil ili di (C1-6-alkil) amino-sulfonil;
R7 je vodik ili C1-6-alkil pod uvjetom da točkasta linija ne predstavlja vezu;
R8 je vodik, C1-6-alkil ili Ar2-CH2 ili Het1CH2; R9 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi ili halogen; ili R8 i R9 uzeti zajedno tvore dvovalentni radikal formule
-CH=CH- (c-1),
-CH2-CH2- (c-2),
-CH2-CH2-CH2- (c-3),
-CH2-O- (c-4), ili
-CH2-CH2-O- (c-5);
Ar1 je fenil; ili fenil supstituiran s 1 ili 2 substituenta od kojih je svaki neovisno odabran između halogenog, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi ili trifluormetila;
Ar2 je fenil; ili fenil supstituiran s 1 ili 2 substituenta od kojih je svaki neovisno odabran između halogenog, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi ili trifluormetila; i
Het1 je piridinil; piridinil supstituiran s 1 ili 2 substituenta od kojih je svaki neovisno odabran između halogenog, C1-6-alkila, C1-6-alkiloksi ili trifluormetila.
Ostali korisni inhibitori farnezil protein transferaze imaju strukturu:
[image]
[image]
Ovi inhibitori farnezil protein transferaze smanjuju rast tumora in vivo izravnim djelovanjem na rast tumorske stanice, ali također i posredno, tj. inhibicijom angiogeneze (Rak. J. et al. Cancer Research, 55,4575-4580, 1995). Zbog toga liječenje s ovim inhibitorima potiskuje rast tvrdog tumora in vivo barem djelomično inhibicijom angiogeneze.
Neočekivano smo sada pronašli da inhibitori farnezil protein transferaze pokazuju in vivo djelovanje protiv artritisa; koristan učinak može doprinijeti smanjenju težine bolesti kao i njenom izbijanju.
Artritis, posebno reumatoidni artritis, je jedna od ozbiljnih bolesti zglobova koje su zajedno poznate kao artropatije. Bolesti su karakterizirane hiperproliferacijom sinovijalne membrane u zglobu, stvaranjem panusa i destrukcijom hrskavice kosti. Artropatije obuhvaćaju reumatoidni artritis, osteoartritis, mladenački artritis, poliartritis, giht, epidemijski poliartritis (infekcija s virusom Ross River), psorijatički artritis, ankilozni spondilitis, sistemski lupus eritematosus; artropatije se također mogu opaziti kod Feltyjevog sindroma, Reiterovog sindroma i Stillovog sindroma.
Sadašnja terapija uključuje lijekove kao što su steroidi (npr. prednizon), antireumatske lijekova koji modificiraju bolest (npr. zlatni natrijev tiomalat, metotreksat, hidroksiklorokin, sulfasalazin) i nesteroidne protuupalne lijekove; vezanost za krevet, imobilizaciju ozlijeđenog zgloba, lokalnu primjenu topline na zglob i fizičku terapiju.
Predloženi izum odnosi se na upotrebu barem jednog inhibitora farnezil protein transferaze za pripravljanje farmaceutskog sastava za liječenje artropatija.
Posebno, predloženi izum odnosi se na upotrebu barem jednog inhibitora farnezil protein transferaze za pripravljanje farmaceutskog sastava za liječenje artropatija, pri čemu spomenuti inhibitor farnezil protein transferaze je derivat (imidazol-5-il)metil-2-kinolinona formule (I), ili spoja formula (II ili (III) koji se metabolizira in vivo u spoj formule (I), i pri čemu se spomenuti spoj može prikazati formulama
[image]
[image]
na njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli i njihove stereokemijski izomerne oblike, u kojim formulama
točkasta linija predstavlja prema potrebi vezu;
X je kisik ili sumpor;
R1 je vodik, C1-12-alkil, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, kinolinil-C1-6-alkil, piridil-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil,
ili radikal formule –Alk1C(=O)-R9, -Alk1S (O) -R9 ili -Alk1-S(O)2-R% gdje
Alk1 predstavlja C1-6-alkandiil,
R9 je hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, amino, C1-8-alkilamino ili C1-8-alkilamino supstituiran sa C1-6-alkil-oksikarbonilom;
svaki od R2, R3 i R16 neovisno predstavlja vodik, hidroksi, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkiloksi, amino-C1-6-alkiloksi, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkiloksi, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, Ar2-oksi, Ar2-C1-6-alkiloksi, hidroksi-karbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, trihalometil, trihalogen-metoksi, C2-6-alkenil, 4,4-dimetiloksazolil; ili
ako se nalaze na susjednim položajima, R2 i R3 uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), ili
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
svaki od R4 i R5 neovisno predstavlja vodik, halogen, Ar1, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, amino, hidroksi-karbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkil-S(O)-C1-6-alkil ili C1-6-alkil-S(O)2-C1-6-alkil;
svaki od R6 i R7 neovisno predstavlja vodik, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, Ar2-oksi, trihalogen-metil, C1-6-alkiltio, di (C1-6-alkil) amino, ili
ako se nalaze na susjednim položajima, R6 i R7 uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule
-O-CH2-O- (c-1), ili
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8 je vodik, C1-6-alkil, cijano, hidroksikarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkilkarbonil-C1-6-alkil, cijano-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil, karboksi-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil, mono- ili di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkil, imidazolil, halogen-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, aminokarbonil-C1-6-alkil, ili radikal formule
-O-R10(b-1),
-S-R10(b-2),
-N-R11R12 (b-3), gdje
R10 predstavlja vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil, ili radikal formule
-Alk2-OR13 ili -Alk2-NR14R15;
R11 je vodik, C1-12-alkil, Ar1 ili Ar2-C1-6-alkil;
R12 je vodik, C1-6-alkil, C1-16-alkilkarbonil, C1-6-alkil-oksikarbonil, C1-6-alkilaminokarbonil, Ar1, Ar2-C1-6-alkil,
C1-6-alkilkarbonil-C1-6-alkil, prirodna amino kiselina, Ar1-karbonil, Ar2-C1-6-alkilkarbonil, amino-karbonilkarbonil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkilkarbonil, hidroksi, C1-6-alkiloksi, aminokarbonil, di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkilkarbonil, amino, C1-6-alkil amino, C1-6-alkil-karbonilamino, ili radikal formule
-Alk2-OR13 ili -Alk2-NR14R15;
gdje Alk2 predstavlja C1-6-alkanediil;
R13 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, hidroksi-C1-6-alkil, Ar1 ili Ar2-C1-6-alkil;
R14 je vodik, C1-6-alkil, Ar1 ili Ar2-C1-6-alkil;
R15 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, Ar1 ili Ar2-C1-6-alkil;
R17 je vodik, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkil-oksikarbonil, Ar1;
R18 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi ili halogen;
R19 je vodik ili C1-6-alkil;
Ar1 je fenil ili fenil supstituiran sa C1-6-alkilom, hidroksi, amino, C1-6-alkiloksi ili halogenim; i
Ar2 je fenil ili fenil supstituiran sa C1-6-alkilom, hidroksi, amino, C1-6-alkiloksi ili halogenim.
U formulama (I), (II) i (III), R4 ili R5 također može biti povezan na jedan od dušikovih atoma u imidazolnom prstenu. U tom slučaju vodik na dušiku je zamijenjen s R4 ili R5 i značenje za R4 i R5 ako su povezani na dušik ograničeno je na vodik, Ar1, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkil-S(O)-C1-6-alkil, C1-6-alkil-S (O)2-C1-6-alkil.
Kako se rabi u prethodnim definicijama i u nastavku,
halogen definira fluor, klor, brom i jod;
C1-6-alkil definira zasićene ugljikovidične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma, kao na primjer metil, etil, propil, butil, pentil, heksil i slično;
C1-8-alkil obuhvaća ugljikovodične radikale ravnog i razgranatog lanca definirane kao u C1-6-alkilu kao i njihove više homologe koji sadrže 7 ili 8 ugljikovih atoma kao na primjer heptil ili oktil;
C1-12-alkil također obuhvaća C1-6-alkil i njegove više homologe koji sadrže 9 to 12 ugljikovih atoma, kao na primjer, nonil, decil, undecil, dodecil;
C1-16-alkil opet obuhvaća C1-12-alkil i njegove više homologe koji sadrže 13 do 16 ugljikovih atoma, kao na primjer, tridecil, tetradecil, pentadecil i heksadecil;
C2-6-alkenil definira ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji sadrže jednu dvostruku vezu i koji imaju od 2 do 6 ugljikovih atoma kao na primjer, etenil, 2-propenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 3-metil-2-butenil, i slično;
C1-6-alkanediil definira dvovalentne zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca koji imaju od 1 do 6 ugljikovih atoma, kao na primjer metilen, 1,2-etandiil, 1,3-propandiil, 1,4-butandiil, 1/5-pentandiil, 1,6-heksandiil i njihove razgranate izomere.
Pojam "C(=O)" odnosi se na karbonilnu skupina, "S(O)" se odnosi na sulfoksid i "S(O)2" se odnosi na sulfon.
Pojam "prirodna amino kiselina" odnosi se na prirodnu amino kiselinu koja je povezana preko kovalentne amidne veze nastale gubitkom molekule vode između karboksilne skupine amino kiseline i amino skupine ostatka molekule. Primjeri prirodnih amino kiselina jesu glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, metionin, prolin, fenilanalin, triptofan, serin, treonin, cistein, tirozin, asparagin, glutamin, aspartinska kiselina, glutaminska kiselina, lizin, arginin, histidin.
Smatra se da farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli kako su ranije spomenute obuhvaćaju terapeutski aktivne oblike netokisičnih kiselinskih i netoksičnih bazičnih adicijskih soli koje mogu oblikovati spojevi formula (I), (II) i (III). Spojevi formula (I), (II) i (III) koji imaju bazična svojstva mogu se prevesti u njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli obradom spomenutog bazičnog oblika s odgovarajućom kiselinom. Odgovarajuće kiseline uključuju, na primjer, anorganske kiseline kao što su halogenovodične kiseline, npr. solna ili bromovodična kiselina; sumporna; dušična; fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline kao na primjer octena, propanska, hidroksioctena, mliječna, pirivinska, oksalna, malonska, sukcinska (tj. butandionska kiselina), malenska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, p-toluen-sulfonska, ciklaminska, šalićiIna, p-aminosalicilna, pamoinska i slične kiseline.
Spojevi formula (I), (II i (III) koji imaju kisela svojstva mogu se prevesti u svoje farmaceutski prihvatljive bazične adicijske soli obradom spomenutog kiselog oblika s prikladnom organskom ili anorganskom bazom. Odgovarajući bazični oblici soli uključuju na primjer, amonijeve soli, soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala, npr. soli litija, natrija, kalija, magnezija, kalcijeve soli i slično, soli s organskim bazama, npr. benzatinom, N-metil-C1-glukaminom, hidrabaminske soli, i soli s amino kiselinama kao na primjer, soli arginina, lizina i slično.
Pojmovi kiselinskih ili bazičnih adicijskih soli također obuhvaćaju hidratne i solvatne adicijske oblike koje spojevi formula (I), (II) i (III) mogu oblikovati.
Primjeri takovih oblika jesu npr. hidrati, alkoholati i slično.
Pojam stereokemijski izomernih oblika spojeva formula (I), (II) i (III), kako je ranije upotrijebljen, definira sve moguće spojeve od istih atoma povezanih s istim sekvencnim vezama koji međutim imaju različite trodimenzionalne strukture koje se međusobno ne mogu zamijeniti, a koje spojevi formula (I), (II) (III) mogu imati. Ako nije spomenuto ili navedeno drugačije, kemijska oznaka spoja obuhvaća smjesu svih mogućih stereokemijski izomernih oblika koje dotični spoj može imati. Spomenuta smjesa može sadržavati sve diastereomere i/ili enantiomere osnovne molekularne strukture spomenutog spoja. Svi stereokemijski izomerni oblici spojeva formula (I), (II) i (III) u čistom obliku ili u međusobnoj mješavini smatraju se obuhvaćeni smislom predloženog izuma.
Neki spojevi formula (I), (II) i (III) mogu također postojati u njihovim tautomernim oblicima. Takovi oblici, iako nisu izričito navedeni, smatraju se obuhvaćeni smislom izuma.
Kad god se u nastavku koristi pojam "spojevi formula (I), (II) i (III)" misli se da su time uključene također i farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli i stereoizomerni oblici.
Ponajprije, supstituent R18 nalazi se na položaju 5 ili 7 kinolinonske skupine, a substituent R19 se nalazi na položaju 8 ako se R18 nalazi na položaju 7.
Zanimljivi su oni spojevi formule (I) u kojima X predstavlja kisik.
Također su zanimljivi oni spojevi formule (I) u kojima točkasta linija predstavlja vezu, tako tu nastaje dvostruka veza.
Druga skupina zanimljivih spojeva obuhvaća one spojeve formule (I) u kojoj R1 predstavlja vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, di(C1-6-alkil) amino-C1-6-alkil, ili radikal formule -Alk1-C (=O) -R9, gdje Alk1 predstavlja metilen i R9 je C1-8-alkil-amino supstituiran sa C1-6-alkiloksikarbonilom.
Također drugu skupinu zanimljivih spojeva predstavljaju oni spojevi formule (I) u kojoj R3 predstavlja vodik ili halogen; i R2 je halogen, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C1-6-alkiloksi, trihalogenmetoksi ili hidroksi-C1-6-alkiloksi.
Daljnja skupina zanimljivih spojeva su oni spojevi formule (I) u kojoj se R2 i R3 nalaze na susjednim položajima i uzeti zajedno tvore dvovalentni radikal formule (a-1), (a-2) ili (a-3).
Također, daljnja skupina zanimljivih spojeva su oni spojevi formule (I) u kojoj R5 predstavlja vodik i R4 je vodik ili C1-6-alkil.
Također, druga skupina zanimljivih spojeva su oni spojevi formule (I) u kojoj R7 predstavlja vodik; i R6 je C1-6-alkil ili halogen, ponajprije klor, naročito 4-klor.
Posebna skupina spojeva su oni spojevi formule (I) u kojoj R8 predstavlja vodik, hidroksi, halogen-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, cijano-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-karbonil-C1-6-alkil, imidazolil, ili radikal formule -NR11R12 u kojoj R11 predstavlja vodik ili C1-12-alkil i R12 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkilkarbonil, ili radikal formule -Alk2-OR13 u kojoj R13 predstavlja vodik ili C1-6-alkil.
Prednosni spojevi su oni spojevi u kojima R1 predstavlja vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkil, ili radikal formule -Alk1-C(-O)-R9, u kojoj Alk1 predstavlja metilen i R9 je C1-8-alkilamino supstituiran sa C1-6-alkiloksikarbonilom; R2 je halogen, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C1-6-alkiloksi, trihalogenmetoksi, hidroksi-C1-6-alkiloksi ili Ar1; R3 je vodik; R4 je metil povezan na dušik položaju 3 imidazola; R5 je vodik; R6 je klor; R7 je vodik; R8 je vodik, hidroksi, halogen-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, cijano-C1-6-alkil, C1-6-alkil-oksikarbonil-C1-6-alkil, imidazolil, ili r adi kal formule -NR11R12 u kojoj R11 predstavlja vodik ili C1-6-alkil i R12 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkilkarbonil, ili radikal formule-Alk2-OR13 u kojoj R13 predstavlja C1-6-alkil; R17 je vodik i R18 je vodik.
Spojevi najveće prednosti jesu
4-(3-klorfenil)-6-[(4-klorfenil)hidroksi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-kinolinon;
6-[amino(4-klorfenil)-1-metil-1H-imidazol-5-ilmetil]-4-(3-klorfenil)-1-metil-2(1H)-kinolinon;
6-[(4-klorfenil)hidroksi(l-metil-1H-imidazol-5-il)-metil]-4-(3-etoksifenil)-1-metil-2(1H)-kinolinon;
6-[(4-klorfenil)(l-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoksifenil)-1-metil-2(1H)-kinolinon monohidroklorid monohidrat;
6-[amino(4-klorfenil)(l-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoksifenil)-1-metil-2(1H)-kinolinon;
6-amino(4-klorfenil)(l-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-4-(3-propil-fenil)-2(1H)-kinolinon;
njihovi stereoizomerni oblici ili njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli; i
(+)-6-[amino(4-klorfenil)(l-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-klorfenil)-1-metil-2(1H)-kinolinon (spoj 75 u tablici 1 eksperimentalnog dijela); ili njegova farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska sol.
Inhibitori farnezil protein transferaze mogu se formulirati u farmaceutske pripravke na poznat način; za spojeve formula (I), (II) i (III) prikladni primjeri mogu se naći u WO-97/21701. Za pripravljanje gore spomenutih farmaceutskih pripravaka, terapeutski učinkovitu količinu dotičnog spoja, prema potrebi u obliku adicijske soli, kao aktivnog sastojaka, pomiješa se temeljito zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačima, koji mogu biti raznih oblika ovisno o obliku željenog pripravka za aplikaciju. Ti farmaceutski pripravci su poželjni u ujednačenim oblicima doziranja ponajprije za sistemsko davanje kao oralno, perkutano ili parenteralno; ili površinski kao inhalacijom, sa sprejem za nož, kao kapi za oči ili krema, gel, šampon ili slično. Na primjer, za pripravljanje pripravaka u obliku za oralno doziranje, u slučaju oralnih tekućih pripravaka kao što su suspenzije, sirupi, eliksiri i otopine, može se upotrijebiti bilo koje uobičajeno farmaceutsko sredstvo, kao na primjer voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično; dok se u slučaju oralnih krutih farmaceutskih pripravaka, koji uključuju praške, pilule, kapsule i tablete, mogu se upotrijebiti pomoćna sredstva kao škrobovi, šećeri, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za dezintegraciju i slično. Zbog njihovog lakog načina aplikacije, tablete i kapsule predstavljaju oblike jediničnog oralnog doziranja kojem se daje najveću prednost, i u tom slučaju očigledno se upotrebljavaju kruti farmaceutski nosači. Za parenteralne pripravke, nosač obično uključuje sterilnu vodu, barem velikim dijelom, iako se mogu uključiti i drugi sastojci, kao a primjer semipolarna otapala koja, na primjer, potpomažu topivost. Primjeri nosača za injekcijske otopine uključuju otopinu natrijevog klorida, otopinu glukoze ili mješavinu otopine soli i otopine glukoze. Injekcijske otopine koje sadrže spojeve formule (I) mogu se formulirati u ulju za produljeno djelovanje. Prikladna ulja za tu svrhu jesu, na primjer, ulje kikirikija, sezamovo ulje, ulje pamučnih sjemenki, kukuruzno ulje, sojino ulje, sintetički glicerolni esteri masnih kiselina dugačkog lanca i mješavine ovih i drugih ulja. Za pripravljanje injekcijskih suspenzija, mogu se upotrijebiti prikladni tekući nosači, sredstva za suspendiranje i slično. U pripravcima prikladnim za perkutano davanje nosač prema potrebi uključuje sredstvo za poboljšanje prodiranja i/ili prikladno sredstvo za kvašenje, prema potrebi u kombinaciji s prikladnim dodacima bilo koje naravi u malim udjelima, a koji dodaci ne uzrokuju nikakve štetne učinke na koži. Ti dodaci mogu olakšati aplikaciju na koži i/ili mogu biti od pomoći za pripravljanje željenih pripravaka. Ti se pripravci mogu dati na različite načine, npr. kao transdermalni flaster, kao oblog ili kao pomast. Kao prikladni pripravci za površinsku aplikaciju mogu se navesti svi pripravci koji se uobičajeno koriste za površinsko davanje lijekova, npr. kreme, želei, preljevi, losioni, šamponi, tinkture, paste, pomasti, masti, puderi, i slično. Pripravci se mogu aplicirati pomoću aerosola, npr. s potisnim plinom kao dušikom, ugljikovim dioksidom, freonom, ili bez potisnog sredstva, kao sprej s pumpicom ili kao kapljice, losioni ili polukrutine kao što je zgusnuti pripravak koji se može aplicirati pomoću krpice. Posebno, uobičajeno se koriste polukruti pripravci kao masti, kreme, gelovi, pomasti i slično.
Posebno povoljno je formulirati gore spomenute farmaceutske pripravke u obliku jediničnog doziranja za lako davanje ujednačenog doziranja. Ujednačeni oblik doziranja, kako se rabi ovdje u opisu i u patentnim zahtjevima, odnosi se na fizički odvojene jedinice prikladne kao jedinično doziranje, pri čemu svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog sastojka izračunatu tako da se dobije željeni terapeutski učinak, zajedno s potrebnim farmaceutskim nosačem. Primjeri takovih oblika jediničnog doziranja su tablete (uključiv zarezane ili prevučene tablete), kapsule, pilule, paketiće praha, hostije, injekcijske otopine ili suspenzije, čajne žličice, jušne žlice i slično, i njihovo odvojeno višestruko pakovanje.
Ponajprije, terapeutski učinkovitu količinu farmaceutskog pripravka koji sadrži inhibitor farnezil protein transferaze daje se oralno ili parenteralno. Ta terapeutski učinkovita količina je količina koja učinkovito smanjuje težinu bolesti, tj. umanjuje oticanje i osjetljivost zglobova i smanjuje bol, ili količina koja reducira pojavu, tj. broj oteklih i osjetljivih zglobova. Na osnovi sadašnjih podataka, čini se, da se farmaceutski sastav koji kao aktivan sastojak sadrži (+)-6-[amino(4-klorfenil)(l-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-klorfenil)-1-metil-2(1H)-kinolinon (spoj 75), može dati oralno količinom od 10 pa sve do 1500 mg dnevno, kao jednostruka doza ili podijeljen u više od jedne doze. Povoljna količina kreće se od 100 do 1000 mg dnevno.
Terapija artropija upotrebom inhibitora farnezil protein transferaze može se uobičajeno kombinirati s terapijama s lijekovima upotrebom steroida (npr. prednizona), antireumatskih lijekova koji modificiraju bolest (npr. zlatni natrijev tiomalat, metotreksat, hidroksiklorokin, sulfasalazin) i nesteroidnih antiuplanih lijekova; vezanošću za krevet, imobilizacijom pogođenih zglobova, lokalnom primjenom topline i fizičkom terapijom.
Predloženi izum odnosi se također na metodu liječenja artropatija kod sisavaca koja uključuje stupanj davanja spomenutom sisavcu terapeutski učinkovite količine inhibitora farnezil protein transferaze.
EKSPERIMENTALNI DIO
Slijedeće tablice prikazuju spojeve formule (I), njihove fizičke podatke i usporedbe s primjerima u W0-97/21701, prema kojem su proizvedeni dotični spojevi. U farmakološkom primjeru, prikazan je učinak spojevima formule (I) na inducirani artritis.
Tablica 1;
[image]
[image] [image] * : Proizveden transformacijom funkcionalne skupine u spoju 70.
** : Proizveden transformacijom funkcionalne skupine u
spoju 25.
Tablica 2:
[image]
[image] * : Proizveden transformacijom funkcionalne skupine u spoju 70.
** : Proizveden transformacijom funkcionalne skupine u spoju 25.
Tablica 3;
[image]
[image]
Tablica 4:
[image]
[image]
Tablica 5;
[image]
[image]
Tablica 6:
[image]
[image]
Tablica 7:
[image]
[image]
Tablica 8:
[image]
[image] * : R i R uzeti zajedno tvore dvovalentni radikal između položaja 3 i 4 na fenilnoj skupini.
FARMAKOLOŠKI PRIMJERI
Primjer 1: Profilaktička obrada
Mužjaci miševa DBA1/J imunizirani su neposredno s tipom II kolagena emulgiranim u cjelovitom Freundovom dodatku na dan 0 i na dan 21. Liječenje miševa započelo je na dan 20 (10 životinja/skupini). Miševi su primili oralno dva puta dnevno (vremenski razmak 6 sati) vehikl [DMSO : kremofor: 0,9%-tna otopina NaCl, 1:1:8 (v:v:v)] ili spoj 75 dozom od 100 mg/kg. Simptomi artritisa zbrajani su tri puta tjedno. Životinje su liječene do dana 36, a na dan 37 su žrtvovane, krv je skupljena za analizu anti-kolagenskih antitijela, napravljeni su radiografi i šapice su učvršćene za histološku ocjenu. Spoj nije pokazivao nikakve znakove toksičnosti i nije bilo uginuća.
Laboratorijski stručnjak ocijenio je ozbiljnost i pojavu artritičkih simptoma u pravilnim vremenskim razmacima bez znanja o tome koje su životinje primile vehikl, a koje su primile lijek.
U tablici 9 prikazani su rezultati prosječnog arhritisa. Za svaku šapicu rezultat je dat s ocijenjen od 0 (normalno) do 2 (maksimalno crvenilo i oteklina). Rezultat za 4 šapice je zbrojen i izračunat je prosjek za skupinu od 10 životinja (= prosječni rezultat artritisa).
Tablica 9: Prosječni rezultat artritisa
[image]
Tablica 10 pokazuje pojavu artritisa. U skupini koja je primila vehikl artritis se je pojavio kod 9 ili 10 životinja po skupini. U skupini koja je primila spoj 75 kod 7 ili 8 od 10 životinja nije bilo pojave artritisa. Tablica 10: Pojava artritisa (% od pogođenih životinja)
[image]
U tablici 11 zbirno su prikazani rezultati promatranja pojave ankiloze kao napredovanja artritisa. Svaka šapica ocijenjena je kako slijedi: O ako nema ankiloze, 1 za pojavu ankiloze. Ponovno su rezultati za četiri šapice zbrojeni i izračunat je prosjek za 10 životinja. Na kraju pokusa rezultat ankiloze u skupini koja je primila vehikl (3.1) vidljivo je viši nego u skupini koja je primila spoj 75 (1.2).
Tablica 11: Rezultat za ankilozu
[image]
U tablici 12 date su pojave ankiloze. U skupini koja je primila vehikl bilo od 90 do 100%, dok je u skupini životinja koje su primile spoj 75 bilo samo 60% pojava ankiloze. Tablica 12: Pojava ankiloze (% od napadnutih životinja)
[image]
U tablici 13 prikazan je srednji broj napadnutih šapica kod životinja koje su primile vehikl i životinja koje su primile spoj: spoj 75 reducira taj broj. Tablica 13: Srednji broj napadnutih šapica
[image]
U zaključku, oralnim davanjem dva puta dnevno spoja 75 pokusnim životinjama, u kojima je artritis induciran s tipom II kolagena, smanjen je srednji rezultat pojave artritisa; koristan učinak spoja je u smanjenju težine (manji zbroj po šapici) i smanjenju pojava (manje napadnutih šapica).
Primjer 2: Terapeutsko liječenje
Mužjaci DBA1/J miševa imunizirani su intradermalno s tipom II kolagena emulgiranog u cjelovitom Freundovom dodatku na dan O i na dan 21. Liječenje miševa započeto je na dan 30 (10 životinja/skupini); životinje su nasumično podijeljene tako da su obje skupine na početku imale slične simptome artritisa). Miševi su primili oralno vehikl [DMSO: kremofor: 0,9%-tna otopina NaCI solution, 1:1:8 (v:v:v)] ili spoj 75 dozom od 100 mg/kg. Simptomi artritisa su zbrajani tri puta tjedno. Životinje su liječene sve do dana 49, a na dan 50 su žrtvovane, krv je skupljena za analizu anti-kolagenskih antitijela i napravljeni su radiografi. Spoj nije pokazivao nikakve znakove toksičnosti i nije bilo uginuća.
Laboratorijski stručnjak ocijenio je težinu i pojavu simptoma artritisa u pravilnim vremenskim razmacima bez znanja o tome koje su životinje primile vehikl, a koje su primile lijek.
U tablici 9 prikazani su rezultati prosječnog artritisa. Za svaku šapicu rezultat je dat s ocijenjen od 0 (normalno) do 2 (maksimalno crvenilo i oteklina). Rezultat za 4 šapice je zbrojen i izračunat je prosjek za skupinu od 10 životinja (= prosječni rezultat artritisa). Spoj 75 jasno potiskuje ukupni rezultat artritisa.
Tablica 14: Srednji rezultat artritisa
[image]
Tablica 15 prikazuje pojavu simptoma artritisa. Na početku liječenja pojava je 100%-tna. Na kraju perioda liječenja, pojava kod skupine koja je primila vehikl smanjena je na 80%, dok je u skupini koja je primila spoj 75 pojava artritisa smanjena na 60%.
Tablica 15: Pojava artritisa (% od napadnutih životinja)
[image]
Tablica 16 zbirno prikazuje rezultate opažanje pojave ankiloze kao uznapredovalog artritisa. Svaka šapica je ocijenjena kako slijedi: O bez ankiloze, 1 za ankilozu. Rezultati su ponovno zbrojeni za četiri šapice i izračunat je prosjek za 10 životinja. Ankiloza se je pojavila oko desetog dana. Tijekom perioda liječenja, ankiloza je slabija u skupini liječenih životinja nego u skupini životinja koje su primile vehikl.
Tablica 16: Rezultat ankiloze
[image]
U tablici 17 date su pojave ankiloze. Nije opažena jasna razlika između skupina koje su primile vehikl i skupina koje su primile lijek.
Tablica 17: Pojava ankiloze (% od napadnutih životinja)
[image]
U tablici 18 dat je srednji broj napadnutih šapica kod životinja koje su primile vehikl i životinja koje su primile spoj; spoj 75 smanjuje taj broj.
Tablica 18: Srednji broj napadnutih šapica
[image]
U tablici 19 dati su radiografski rezultati za pojedinačnog miša. Za svaku šapicu rezultat je ocijenjen od 0 (normalno) do 2 (deformacija cijele šapice). Rezultat je zbroj za četiri šapice.
Tablica 19: Radiografski rezultat za pojedinačne miševe
[image]
Zaključno, oralnim davanjem spoja 75 miševima s razvijenim artritisom simptomi artritisa se smanjuju (oticanje šapice, pojava ankiloze i pogoršanje zgloba prema opažanju na radiografima).
Primjer 3: Artritis induciran s Mycobacterium butyricum u štakorima Lewis
Mužjaci štakora Lewis iz SPF legla (Charles River; 225-275 g) stavljeni su pojedinačno u kaveze pod standardnim laboratorijskim uvjetima (21±2°C; 65±15% relativne vlage; ciklus svjetlo-mrak namješten je na 12 h). Mycobacterium butyricum (usmrćena toplinom i suspendirana u parafinskom ulju pri 5 mg/ml; 0,05 ml) je inokulirana intradermalno u osnovicu repa štakora. Na dan 14 nakon inokulacije izmjereni su promjeri (Ø) stražnjih šapica i tibiotarzalnih zglobova (ΣØ 14) su uspoređeni s početnim promjerima (ΣØ 0) i štakori sa značajnim oteklinama (ΣØ ≥ 6,0 mm) su određeni za različite skupine liječenja (n = 6; jedan s umjerenim, jedan sa srednjim i jedan s velikim povećanjem).
Tjelesna težina i promjeri šapica izmjereni su na dan 14 i nakon jednog tjedna liječenja na dan 21. Mjerena je također potrošnja hrane i zabilježen je broj uginulih životinja na dan 21. Oteklina šapice na dan 21 izražena je kao postotak od početne upale na početku liječenja (dan 14). Kontrolne životinje su uključene u svaku pokusnu skupinu. Ispitini spojevi su dati s hranom. U tu svrhu spojevi su pomiješani sa smrvljenim kuglicama hrane u omjeru koji je dao približnu dnevnu dozu. Ta hrana s lijekom davana je bez ograničenja tijekom trajanja pokusa. Stvarna doza izračunata je množenjem potrošene količine hrane s koncentracijom ispitnog spoja u hrani.
Na osnovi razdiobe učestalosti nizova kontrolnih podataka (n= 181), utvrđen je kriterij sve-ili-ništa za učinke inducirane s lijekom. Prosječna promjena tjelesne težine tijekom 1 tjedna trajanja pokusa u kontrolnoj skupini smanjila se je za 7 g. Samo 8 od 186 kontrolnih štakora (4,3%) pokazalo je smanjenje tjelesne težine za više od 21 g, što je uzeto kao kriterij za pogoršanje u smislu opadanja tjelesne težine induciraneg s Mycobacterium. Samo 5 od 186 kontrolnih štakora (2,7%) pokazalo je porast tjelesne težine za više od 10 g, što je uzeto kao kriterij za reverzno smanjenje tjelesne težine inducirano s Mycobacterium. U istoj skupini kontrolnih životinja oteklina šapice na dan 21 bila je prosječno 117% od početne vrijednosti na dan 14. Samo 4 štakora (2,1%) imala su postotak otekline ispod 80%, što je uzeto kao kriterij protu-upalnog djelovanja. 16 kontrolnih štakora (8,6%) imalo je postotak otekline iznad 150%, što je uzeto kao kriterij za tendenciju prema pro-upalnom djelovanju.
Pet kontrolnih životinja (2,7%) imalo je postotak otekline iznad 170%, što je uzeto kao kriterij za pro-upalno djelovanje.
U tablici 20 zbirno su prikazani rezultati dobiveni s različitim dozama spoja 75.
[image]
Claims (13)
1. Upotreba najmanje jednog inhibitora farnezil protein transferaze, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju farmaceutskog pripravka za liječenje artropatija.
2. Upotreba prema zahtjevu 1, naznačena time, da je spomenuti inhibitor farnezil protein transferaze spoj formule (I), ili spoj formula (II) ili (III) koji se metabolizira in vivo u spoj formule (I), pri čemu se spomenuti spoj može prikazati formulama
[image]
i njihovi stereokemijski izomerni oblici, i njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli, u kojim formulama
točkasta linija predstavlja prema potrebi vezu;
X je kisik ili sumpor;
R1 je vodik, C1-12-alkil, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, kinolinil-C1-6-alkil, piridil-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil,
ili radikal formule –Alk1C (=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 ili –Alk1-S(O)2-R9, gdje
Alk1 predstavlja C1-6-alkandiil,
R9 je hidroksi, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, amino, C1-8-alkilamino ili C1-8-alkilamino supstituiran sa C1-6-alkil-oksikarbonilom;
svaki od R2, R3 i R16 neovisno predstavlja vodik, hidroksi, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, hidroksi-C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkiloksi, amino-C1-6-alkiloksi, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkiloksi, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, Ar2-oksi, Ar2-C1-6-alkiloksi, hidroksi-karbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, trihalogenmetil, trihalogenmetoksi, C2-6-alkenil, 4,4-dimetiloksazolil; ili
ako se nalaze na susjednim položajima, R2 i R3 uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), ili
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
svaki od R4 i R5 neovisno predstavlja vodik, halogen, Ar1, C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiltio, amino, hidroksi-karbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkil-S(O)-C1-6-alkil ili C1-6-alkil-S(O)2-C1-6-alkil;
svaki od R6 i R7 neovisno predstavlja vodik, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, Ar2-oksi, trihalogen-metil, C1-6-alkiltio, di(C1-6-alkil)amino, ili ako se nalaze na susjednim položajima, R6 i R7 uzeti zajedno mogu oblikovati dvovalentni radikal formule
-O-CH2-O- (c-1), ili
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8 je vodik, C1-6-alkil, cijano, hidroksikarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkilkarbonil-C1-6-alkil, cijano-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil, karboksi-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, amino-C1-6-alkil, mono- ili di (C1-6-alkil) amino-C1-6-alkil, imidazolil, halogen-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil, aminokarbonil-C1-6-alkil, ili radikal formule
-O-R10(b-1),
-S-R10(b-2),
-N-R11R12 (b-3), gdje
R10 predstavlja vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksikarbonil-C1-6-alkil, ili radikal formule
-Alk2-OR13 ili -Alk2-NR14R15;
R11 je vodik, C1-12-alkil, Ar1 ili Ar2-C1-6-alkil;
R12 je vodik, C1-6-alkil, C1-16-alkilkarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkilaminokarbonil, Ar1, Ar2-C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil-C1-6-alkii, prirodna amino kiselina, Ar1-karbonil, Ar2-C1-6-alkilkarbonil, amino-karbonil karbonil, C1-6-alkiloks i-C1-6-alkilkarbonil, hidroksi, C1-6-alkiloksi, aminokarbonil, di(C1-6-alkil)amino-C1-6-alkil karbonil, amino, C1-6-alkilamino, C1-6-alkil-karbonilamino, ili radikal formule
-Alk2-OR13 ili -Alk2-NR14R15;
gdje Alk2 predstavlja C1-6-alkanediil;
R13 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, hidroksi-C1-6-alkil, Ar1 ili Ar2-C1-6-alkil;
R14 je vodik, C1-6-alkil, Ar1 ili Ar2-C1-6-alkil;
R15 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilkarbonil, Ar1 ili Ar2-C1-6-alkil;
R17 je vodik, halogen, cijano, C1-6-alkil, C1-6-alkil-oksikarbonil, Ar1;
R18 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi ili halogen;
R19 je vodik ili C1-6-alkil;
Ar1 je fenil ili fenil supstituiran sa C1-6-alkilom, hidroksi, amino, C1-6-alkiloksi ili halogenim; i
Ar2 je fenil ili fenil supstituiran sa C1-6-alkilom, hidroksi, amino, C1-6-alkiloksi ili halogenim.
3. Upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da je spomenuti inhibitor farnezil protein transferaze spoj formule (I) u kojoj X predstavlja kisik.
4. Upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da je spomenuti inhibitor farnezil protein transferaze spoj formule (I) u kojoj točkasta linija predstavlja vezu.
5. Upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da je spomenuti inhibitor farnezil protein transferaze spoj formule (I) u kojoj R1 predstavlja vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkil ili mono-ili di (C1-6-alkil)amino-C1-6-alkil.
6. Upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da je spomenuti inhibitor farnezil protein transferaze spoj formule (I) u kojoj R3 predstavlja vodik, a R2 je halogen, C1-6-alkil, C2-6-alkenil, C1-6-alkiloksi, trihalogen-metoksi ili hidroksi-C1-6-alkiloksi.
7. Upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da je spomenuti inhibitor farnezil protein transferaze spoj formule (I) u kojoj R8 predstavlja vodik, hidroksi, halogen-C1-6-alkil, hidroksi-C1-6-alkil, cijano-C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi-karbonil-C1-6-alkil, imidazolil, ili r adi kal formule -NR11-R12 u kojoj R11 predstavlja vodik ili C1-12-alkil, a R12 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkiloksi, C1-6-alkiloksi-C1-6-alkilkarbonil, hidroksi, ili radikal formule -Alk2-OR13 u kojoj R13 predstavlja vodik ili C1-6-alkil.
8. Upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da je spomenuti spoj
4-(3-klorfenil)-6-[(4-klorfenil)hidroksi(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-2(1H)-kinolinon;
6-[amino(4-klorfenil)-1-metil-1H-imidazol-5-ilmetil]-4-(3-klorfenil)-1-metil-2(1H)-kinolinon;
6-[(4-klorfenil)hidroksi(1-metil-1H-imidazol-5-il)–metil]-4-(3-etoksifenil)-1-metil-2(1H)-kinolinon;
6-[(4-klorfenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoksifenil)-1-metil-2(1H)-kinolinon monohidroklorid monohidrat;
6-[amino(4-klorfenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-etoksifenil)-1-metil-2(1H)-kinolinon; i
6-amino(4-klorfenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1-metil-4-(3-propilfenil)-2(1H)-kinolinon;
njihovi stereoizomerni oblici ili njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli.
9. Upotreba prema zahtjevu 2, naznačena time, da je spomenuti spoj
(+)-(R)-6-[amino(4-klorfenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-klorfenil)-1-metil-2(1H)-kinolinon; ili njegova farmaceutski prihvatljiva kiselinska adicijska sol.
10. Upotreba prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačena time, da se terapeutski učinkovitu količinu farmaceutskog pripravka daje oralno ili parenteralno.
11. Upotreba prema zahtjevu 9, naznačena time, da se farmaceutski pripravak daje oralno količinom od 100 do 1500 mg dnevno, kao jednostruku dozu ili podijeljen u više od jedne doze.
12. Upotreba prema zahtjevu 1, naznačena time, da artropatija obuhvaća reumatoidni artritis, osteoartritis, mladenački artritis, poliartritis, giht, epidemijski poliartritis (infekcija s virusom Ross River), psorijatički artritis, ankilozni spondilitis, sistemski lupus eritematosus; ili artropatije koje se opažaju kod Feltyjevog sindroma, Reiterovog sindroma i Stillovog sindroma.
13. Metoda za liječenje artropija kod sisavaca, naznačena time, da uključuje davanje spomenutom sisavcu terapeutski učinkovite količine inhibitora farnezil protein transferaze.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98202258 | 1998-07-06 | ||
| PCT/EP1999/004546 WO2000001386A1 (en) | 1998-07-06 | 1999-06-30 | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000904A2 true HRP20000904A2 (en) | 2001-12-31 |
Family
ID=8233891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000904A HRP20000904A2 (en) | 1998-07-06 | 2000-12-28 | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6451812B1 (hr) |
| EP (1) | EP1094815B1 (hr) |
| JP (1) | JP4491136B2 (hr) |
| KR (1) | KR100674122B1 (hr) |
| CN (1) | CN1170538C (hr) |
| AP (1) | AP1597A (hr) |
| AT (1) | ATE253914T1 (hr) |
| AU (1) | AU762470B2 (hr) |
| BG (1) | BG64939B1 (hr) |
| BR (1) | BR9911869A (hr) |
| CA (1) | CA2337800C (hr) |
| CZ (1) | CZ302269B6 (hr) |
| DE (1) | DE69912790T2 (hr) |
| DK (1) | DK1094815T3 (hr) |
| EA (1) | EA003510B1 (hr) |
| EE (1) | EE04579B1 (hr) |
| ES (1) | ES2212580T3 (hr) |
| HK (1) | HK1034450A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20000904A2 (hr) |
| HU (1) | HU229358B1 (hr) |
| ID (1) | ID27199A (hr) |
| IL (2) | IL140720A0 (hr) |
| MY (1) | MY122189A (hr) |
| NO (1) | NO318338B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ509647A (hr) |
| PL (1) | PL193296B1 (hr) |
| PT (1) | PT1094815E (hr) |
| SI (1) | SI1094815T1 (hr) |
| SK (1) | SK285231B6 (hr) |
| TR (1) | TR200003882T2 (hr) |
| TW (1) | TW557212B (hr) |
| UA (1) | UA64797C2 (hr) |
| WO (1) | WO2000001386A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200100152B (hr) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9911869A (pt) | 1998-07-06 | 2001-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias |
| ATE259365T1 (de) * | 1999-11-30 | 2004-02-15 | Pfizer Prod Inc | Chinolinderivate verwendbar zur hemmung der farnesyl-protein transferase |
| JO2361B1 (en) | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Enaniumer 1,2-anylated quinoline inhibitor for the transporter - farnesyl |
| ES2313991T3 (es) | 2000-09-25 | 2009-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 6-heterociclilmetil-quinolina y quinazolina que inhiben la farnesil transferasa. |
| AU2001293826A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting quinoline and quinazoline derivatives as farnesyl transferase inhibitors |
| EP1322644A1 (en) | 2000-09-25 | 2003-07-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives |
| AU2001293829A1 (en) | 2000-09-25 | 2002-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 6-((substituted phenyl)methyl)-quinoline and quinazoline derivatives |
| AU2002214056A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-06-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting benzoheterocyclic derivatives |
| WO2002051835A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives |
| EP1351954B1 (en) * | 2000-12-27 | 2006-05-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting 4-heterocyclyl-quinoline and quinazoline derivatives |
| US20030044406A1 (en) * | 2001-03-02 | 2003-03-06 | Christine Dingivan | Methods of preventing or treating inflammatory or autoimmune disorders by administering CD2 antagonists in combination with other prophylactic or therapeutic agents |
| US6706699B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-03-16 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinolines and uses thereof |
| EP1408971A4 (en) | 2001-06-21 | 2006-01-25 | Ariad Pharma Inc | NEW QUINOLINES AND THEIR USES |
| ATE425978T1 (de) | 2001-12-19 | 2009-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Durch c-verbundene imidazole substituierte 1,8- annellierten chinolon-derivate als farnesyl transferase inhibitoren |
| ES2287466T3 (es) | 2002-03-22 | 2007-12-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de 2-quinolinona y quinazolina de bencilimidazolil sustituidas como inhibidores de la farnesil transferasa. |
| EP1497295B1 (en) | 2002-04-15 | 2006-08-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl transferase inhibiting tricyclic quinazoline derivatives substituted with carbon-linked imidazoles or triazoles |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| KR101224235B1 (ko) | 2003-04-11 | 2013-01-25 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 ｉｌ９ 항체 및 그의 용도 |
| JP4934426B2 (ja) | 2003-08-18 | 2012-05-16 | メディミューン，エルエルシー | 抗体のヒト化 |
| JP4691041B2 (ja) | 2003-11-20 | 2011-06-01 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | Ｇｔｐアーゼ阻害剤および使用方法 |
| JP2007538004A (ja) * | 2004-03-18 | 2007-12-27 | ザ ブライハム アンド ウイメンズ ホスピタル， インコーポレイテッド | シヌクレイノパチーを治療する方法 |
| US20050272068A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-12-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | UCH-L1 expression and cancer therapy |
| US20060121042A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-06-08 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| ES2522830T3 (es) | 2004-11-05 | 2014-11-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Métodos de control de la eficacia de los inhibidores de la farnesiltransferasa |
| US20060194821A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Compounds inhibiting the aggregation of superoxide dismutase-1 |
| EP1869192B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-01-20 | MedImmune, LLC | Framework-shuffling of antibodies |
| JP2008546805A (ja) | 2005-06-23 | 2008-12-25 | メディミューン，エルエルシー | 最適な凝集および断片化プロフィールを有する抗体製剤 |
| JP2009508809A (ja) | 2005-07-29 | 2009-03-05 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | ＲＡＣ−１ＧＴＰａｓｅのＧＴＰａｓｅ阻害因子とその使用方法およびその結晶構造 |
| WO2007075923A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Link Medicine Corporation | Treatment of synucleinopathies |
| TWI405771B (zh) | 2006-08-28 | 2013-08-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 具拮抗性之人類ｌｉｇｈｔ專一性人類單株抗體 |
| US20110130544A1 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-02 | Medimmune, Llc | Antibodies with decreased deamidation profiles |
| BRPI0811781A2 (pt) * | 2007-05-23 | 2014-11-11 | Allergan Inc | Compostos de ((fenil) imidazolil)metilquinolinila terapêuticos. |
| WO2009151683A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-12-17 | Link Medicine Corporation | Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications |
| US8343996B2 (en) | 2008-11-13 | 2013-01-01 | Astrazeneca Ab | Azaquinolinone derivatives and uses thereof |
| FR2967353B1 (fr) * | 2010-11-16 | 2013-08-16 | Centre Nat Rech Scient | Derives de quinolinone |
| EP2668210B1 (en) | 2011-01-26 | 2020-06-17 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| US9980942B2 (en) | 2012-05-02 | 2018-05-29 | Children's Hospital Medical Center | Rejuvenation of precursor cells |
| DK2877493T3 (en) | 2012-07-25 | 2018-06-14 | Celldex Therapeutics Inc | ANTI-KIT ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF |
| JP2015533832A (ja) | 2012-10-09 | 2015-11-26 | アイジェニカ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | 抗Ｃ１６ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法 |
| CN104884448A (zh) * | 2012-10-16 | 2015-09-02 | 詹森药业有限公司 | Rorγt的杂芳基连接的喹啉基调节剂 |
| JP6251277B2 (ja) * | 2012-10-16 | 2017-12-20 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ＲＯＲ−ガンマ−ｔのフェニル結合キノリニルモジュレーター |
| ES2632269T3 (es) * | 2012-10-16 | 2017-09-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores de quinolinailo enlazados a metileno de ROR-gamma-t |
| NZ714765A (en) | 2013-06-06 | 2021-12-24 | Pf Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| US9475874B2 (en) | 2013-08-26 | 2016-10-25 | MabVax Therapeutics, Inc. | Nucleic acids encoding human antibodies to sialyl-lewisa |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9328095B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat |
| WO2015057203A1 (en) * | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t |
| CN105873439A (zh) | 2013-10-15 | 2016-08-17 | 詹森药业有限公司 | RORγt的烷基连接的喹啉基调节剂 |
| WO2015057626A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| US10555941B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| KR102226248B1 (ko) | 2014-06-04 | 2021-03-12 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 강글리오사이드 ｇｄ２에 대한 사람 단클론 항체 |
| US10028503B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-07-24 | Children's Hospital Medical Center | Platelet storage methods and compositions for same |
| AU2015360282B2 (en) | 2014-12-11 | 2021-04-01 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
| EP4137157A1 (en) | 2015-03-03 | 2023-02-22 | Kymab Limited | Antibodies, uses and methods |
| RS62709B1 (sr) | 2015-08-17 | 2022-01-31 | Kura Oncology Inc | Postupci za lečenje pacijenata obolelih od kancera pomoću inhibitora farneziltransferaze |
| EP3383908A1 (en) | 2015-12-02 | 2018-10-10 | Stsciences, Inc. | Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator) |
| MX2018006613A (es) | 2015-12-02 | 2019-01-30 | Stcube & Co Inc | Anticuerpos y moleculas que se unen inmunoespecificamente a btn1a1 y los usos terapeuticos de los mismos. |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| RS61745B1 (sr) | 2016-11-03 | 2021-05-31 | Kura Oncology Inc | Inhibitori farneziltransferaze za upotrebu u tretiranju kancera |
| JP2020522512A (ja) | 2017-05-31 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
| EP3630835A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-08 | STCube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| JP2020522562A (ja) | 2017-06-06 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
| JP7256796B2 (ja) | 2017-10-13 | 2023-04-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｔｈｏｍｓｅｎ－ｎｏｕｖｅｌｌｅ（ｔｎ）抗原に対するヒト抗体 |
| EP3824287A1 (en) | 2018-07-20 | 2021-05-26 | Pierre Fabre Médicament | Receptor for vista |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602184A (en) | 1993-03-03 | 1997-02-11 | The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services | Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy |
| US5574025A (en) * | 1994-10-26 | 1996-11-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
| US5831004A (en) * | 1994-10-27 | 1998-11-03 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| FR2729390A1 (fr) * | 1995-01-18 | 1996-07-19 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| TW349948B (en) | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
| ES2260156T3 (es) * | 1995-12-08 | 2006-11-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de (imidazol-5-il)metil-2-quinolinona como inhibidores de la proteina farnesil-transferasa. |
| US20020034725A1 (en) | 1996-04-15 | 2002-03-21 | W. Gillies Mckenna | Sensitization of cells to radiation and and chemotherapy |
| JP2000514456A (ja) * | 1996-07-15 | 2000-10-31 | ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー | ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのチアジオキソベンゾジアゼピン阻害剤 |
| TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| GB2323783A (en) * | 1997-04-02 | 1998-10-07 | Ferring Bv Group Holdings | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
| HUP0001122A3 (en) | 1997-04-25 | 2002-03-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones |
| RU2209066C2 (ru) | 1997-06-02 | 2003-07-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные (имидазол-5-ил)метил-2-хинолинона в качестве ингибиторов пролиферации клеток гладкой мышцы |
| BR9811470A (pt) | 1997-06-17 | 2000-09-19 | Schering Corp | Derivados de benzo (5,6) ciclohepta (1,2-b) piridina para a inibição da transferase da proteìna farnesil. |
| BR9911869A (pt) | 1998-07-06 | 2001-03-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inibidores da transferase da proteìna farnesil para o tratamento das artropatias |
| JP4530537B2 (ja) | 1998-07-06 | 2010-08-25 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | インビボ放射線増感特性をもつファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤 |
| ID27562A (id) * | 1998-08-27 | 2001-04-12 | Pfizer Prod Inc | Turunan-turunan kinolin-2-ona tersubstitusi alkunil yang berguna sebagai zat anti kanker |
| JP5574025B1 (ja) * | 2013-06-25 | 2014-08-20 | 大日本印刷株式会社 | 飲料供給系配管の殺菌方法及び装置 |
-
1999
- 1999-06-30 BR BR9911869-6A patent/BR9911869A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 CN CNB998083119A patent/CN1170538C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 NZ NZ509647A patent/NZ509647A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 HU HU0103670A patent/HU229358B1/hu unknown
- 1999-06-30 AT AT99931230T patent/ATE253914T1/de active
- 1999-06-30 US US09/743,077 patent/US6451812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 DE DE69912790T patent/DE69912790T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 EP EP99931230A patent/EP1094815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 CA CA002337800A patent/CA2337800C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 PT PT99931230T patent/PT1094815E/pt unknown
- 1999-06-30 DK DK99931230T patent/DK1094815T3/da active
- 1999-06-30 ES ES99931230T patent/ES2212580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 JP JP2000557832A patent/JP4491136B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 PL PL345352A patent/PL193296B1/pl unknown
- 1999-06-30 SK SK1987-2000A patent/SK285231B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 EE EEP200000770A patent/EE04579B1/xx unknown
- 1999-06-30 AP APAP/P/2001/002058A patent/AP1597A/en active
- 1999-06-30 WO PCT/EP1999/004546 patent/WO2000001386A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 AU AU47806/99A patent/AU762470B2/en not_active Expired
- 1999-06-30 SI SI9930475T patent/SI1094815T1/xx unknown
- 1999-06-30 EA EA200100112A patent/EA003510B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 TR TR2000/03882T patent/TR200003882T2/xx unknown
- 1999-06-30 IL IL14072099A patent/IL140720A0/xx active IP Right Grant
- 1999-06-30 UA UA2000127574A patent/UA64797C2/uk unknown
- 1999-06-30 KR KR1020007014067A patent/KR100674122B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 ID IDW20010018A patent/ID27199A/id unknown
- 1999-06-30 CZ CZ20004778A patent/CZ302269B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 MY MYPI99002787A patent/MY122189A/en unknown
- 1999-07-05 TW TW088111347A patent/TW557212B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-28 HR HR20000904A patent/HRP20000904A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-03 BG BG105110A patent/BG64939B1/bg unknown
- 2001-01-04 IL IL140720A patent/IL140720A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-04 NO NO20010053A patent/NO318338B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-05 ZA ZA200100152A patent/ZA200100152B/en unknown
- 2001-07-18 HK HK01105022A patent/HK1034450A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20000904A2 (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies | |
| HU228937B1 (en) | Compositions for treating inflammatory response | |
| JP2002537258A5 (hr) | ||
| MD523G2 (ro) | Derivaţi noi ai triazolpirimidinei, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, procedee de preparare a lor, compoziţii farmaceutice ce le conţin | |
| JPH09110700A (ja) | 医薬組成物 | |
| US20090156830A1 (en) | Substituted Imidazoline Compounds | |
| US5149688A (en) | Methods, compounds, and compositions for immunosuppression | |
| JPS595185A (ja) | 新規なピラゾロピリジン誘導体 | |
| US4361700A (en) | Pyridopyrimidinone derivatives | |
| WO2015116782A1 (en) | Nucleobase analogue derivatives and their applications | |
| JP2002504134A (ja) | 疼痛を治療するためのドラフラジン類似体の使用 | |
| AU774981B2 (en) | Thiazolopyrimidines useful as TNFalpha inhibitors | |
| PL138118B1 (en) | Process for preparing derivatives of 4-piperazinyl-4-phenylquinazoline | |
| JP2010536827A (ja) | ある種の炎症性障害の治療に有用なカルボニルアミノ誘導体 | |
| SK278141B6 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n- -(2-pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| KR900000383A (ko) | 신규 화합물 | |
| NL8200746A (nl) | Verbinding met antitussive activiteit, werkwijze ter bereiding daarvan en toepassing. | |
| MXPA01000134A (en) | Farnesyl protein transferase inhibitors for treating arthropathies | |
| Dąbrowska-Maś et al. | New approaches to the synthesis of diclofenac choline | |
| KR20170106485A (ko) | 요산 또는 통풍 질환의 예방 또는 치료 | |
| NL8105282A (nl) | Naftyridinederivaten, de bereiding van deze derivaten en de therapeutische toepassing hiervan. | |
| RU2093149C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики гипертонии, связанной с тучностью | |
| JPH0333126B2 (hr) | ||
| KR20180020119A (ko) | 새로운 5형포스포디에스테라아제 억제제 및 그 용도 | |
| CH553805A (de) | Verfahren zur herstellung von neuen purinderivaten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20090601 Year of fee payment: 11 |
|
| ODBI | Application refused |