MXPA06011823A - Terapia de combinacion, que comprende un antagonista del receptor de la adenosina a1 y un inhibidor de la aldosterona. - Google Patents

Abstract

Se da a conocer una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la aldosterona y un antagonista del receptor de la adenosina A1 (AA1RA) y tambien metodos para tratar enfermedades cardiovasculares, que comprenden identificar a un paciente que necesita tal tratamiento, y administrar una composicion farmaceutica, descrita aqui, a dicho paciente.

Description

También se revela un método para tratar enfermedades cardiovasculares, que comprende identificar a un paciente que lo necesite de tal tratamiento, y administrar una composición farmacéutica, aquí descrita, a este paciente.

Descripción Detallada de la Modalidad Preferida Aspectos de la presente invención se refieren al tratamiento de enfermedades cardiovasculares, que usan una combinación de un inhibidor de la aldosterona y un antagonista del receptor de la adenosina Ai, o AAXRA. Cada uno de los compuestos se ha mostrado, individualmente, serán algo efectivos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tal como la insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, disfunción ventricular izquierda asintomática, o inflamación de la vasculatura, tal como la enfermedad de la arteria coronaria . Un número de inhibidores de la aldosterona están disponibles comercialmente . Estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, la espironolactona (ALDOCTONE®) y la eplerenona (INSPRA®) . El ámbito de la presente invención incluye todos los inhibidores de la aldosterona ahora conocidos y todos esos inhibidores de la aldosterona que se descubrirán en el futuro. Un número de las AAxRAs se conocen en la técnica, aunque actualmente ninguna está disponible comercialmente como un agente terapéutico. Las AAiRAs antagonizan el receptor de A2 de la selectividad de la adenosina. La mayoría de los AAiRAs conocidos son derivados de la xantina e incluyen compuestos, tal como la 1, 3-dipropil-8- (3-oxatriciclo [3.1.2.02A] oct-6 (7 ) - il] xantina, (también conocida como 1, 2-dipropil-8-] 5, 6-exo- epoxi-4 (5) -norbonil] xantina, ENX, CVI-124 y B09718) . La 8- (3-norademanil) -1, 3-dipropilxantina (también conocida como KW- 3902) teofilina y cafeína. Otros AAiRAs se describen en las patentes de EE.UU., Nos. 5,446,046, 6,631,370 y 5,668,139, cuya especificación se incorpora aquí como referencia en su totalidad, incluyendo los dibujos. El ámbito de la presente invención incluye todos estos AAxRAs ahora conocidos y todos los AAiRAs que se descubran en el futuro. Un problema significante encontrado en el tratamiento de ciertas condiciones con medicamentos individuales es que, siguiendo un curso de la terapia de los pacientes, llegan a ser resistentes al tratamiento, es decir, los pacientes responden cada vez menos al medicamento hasta que no responden del todo. Este problema es muy común en pacientes que sufren de, por ejemplo, la insuficiencia cardiaca congestiva, y se tratan con diuréticos. Los diuréticos individuales actúan en un segmento específico del nefrón, por ejemplo en el túbulo proximal, lazo de Henle o túbulo distal. Un mecanismo por el cual los diuréticos aumentan el volumen de la orina, es que ellos inhiben la reabsorción del sodio y el agua acompañante pasa a través del nefrón. Asi, por ejemplo, un ciclo diurético inhibe la reabsorción en el ciclo de Henle. Como una consecuencia, concentraciones mayores de sodio están presentes corriente abajo al túbulo distal. Esto resulta inicialmente en mayor volumen de orina, y asi el efecto diurético. Sin embargo, la porción distal del túbulo reconoce el aumento en la concentración del sodio y el riñon reacciona en dos maneras; una es aumentar la reabsorción del sodio, en cualquier sitio del nefrón el otro es la realimentación de los receptores de la adenosina Ai a las arteriolas aferentes, donde ocurre la vasoconstricción. Este mecanismo de realimentación se conoce como realimentación tubuloglomerular (TGF) . Esta vasoconstricción resulta en un flujo disminuido de la sangre renal y un régimen disminuido de filtración glomerular (GFR) . Con el tiempo, estos dos mecanismos resultan en una disminución en el efecto diurético y empeoran la función renal. Esta secuencia de eventos contribuyen a la progresión de la enfermedad. Los AAiRAs actúan en las arteriolas aferentes del riñon para producir vasodilatación y asi mejorar el flujo sanguíneo renal en pacientes con CHF. Ellos también bloquean el mecanismo de TGF mediado por la adenosina (vía los receptores de Ai), antes descritos. Esto permite finalmente el GRF aumentado y la función renal mejorada. Además, los AAiRAs inhiben la reabsorción del sodio (y, por lo tanto, el agua) en el túbulo proximal, lo cual resulta en la diuresis. Los AAiRAs ejercen un efecto diurético por inhibir la reabsorción del sodio en el túbulo proximal del nefrón a través de los receptores de Ai de la adenosina. Además, los AAiRAs mejoran el flujo de la sangre renal y la filtración glomerular por inhibir el TGF, el cual es activado por diuréticos que aumentan el medio tubular distal. Asimismo, parece que el AAiRAs tiene propiedades anti-oxidantes en algunas condiciones, tal como la nefropatia radiográfica mediada por contraste y, por lo tanto, puede tener propiedades similares en otras condiciones donde son perjudiciales los radicales libres de oxigeno. Los inhibidores de la aldosterona bloquean la unión de la aldosterona a los receptores de mineralocorticoides . Estos compuestos previenen la inducción de la reabsorción del sodio en el riñon, corazón, vasos sanguíneos, y cerebro, que puede conducir a efectos perjudiciales, tal como un aumento en la presión sanguínea. Se ha conocido también que los inhibidores de la aldosterona pueden inhibir la inflamación vascular que es mediada por la aldosterona.

La combinación de la invención, aquí descrita, actúa sinergisticamente para mejorar más la condición de los pacientes con hipertensión o CHF. El efecto diurético de los AAiEAs, especialmente en pacientes hipertensos sensibles a la sal, junto con la inhibición de la aldosterona, disminuyen la presión sanguínea a través de dos mecanismos diferentes, cuyos efectos se acumulan entre sí. Además, la mayoría de los pacientes con CHF también usan diuréticos adicionales. La combinación permite mayor eficacia de otros diuréticos que actúan más distalmente, mejorando el flujo sanguíneo renal y la función renal. Asimismo, las combinaciones de la presente invención son superiores, puesto que los AAiRAs, permitirán efectividad aumentada de los inhibidores de la aldosterona, aumentando la perfusión renal y entrega del inhibidor de la aldosterona a su sitio de acción en el riñon. Además, puesto que los AAiRAs inducen el sistema de renina-angiotensina-aldosterona, el uso combinado de estos dos compuestos es superior con respecto a la insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, infarto al miocardio o enfermedad renal. Además, debido a que el daño del tejido inducido por la aldosterona a través de la endotelina y la creación de especies del oxígeno reactivas, hay una creencia que cualquier condición cardiovascular, en la cual los tejidos endoteliales sufren de inflamación (por ejemplo, la ateroesclarosis , infarto del miocardio, y similares) un beneficio se puede derivar de los inhibidores de la aldosterona. La combinación de los inhibidores de la aldosterona con los AAiRAs, además inhibirá estos procesos oxidantes y, por lo tanto, mejoran el beneficio en la prevención y el tratamiento de tales condiciones . Asi, en un primer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la aldosterona y una antagonista del receptor de la adenosina Ax (AAiRAs) . El inhibidor de la aldosterona puede ser seleccionado del grupo que consiste de la espironlactona y la eplerenoa, o una sal farmacéuticamente aceptable, prodroga, éster o amida de las mismas. Sin embargo, la inclusión de otros inhibidores de la aldosterona se encuentra dentro del ámbito de la presente invención. La AAiRA puede ser un compuesto derivado de la xantina, de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde cada Xi y X2 representan, independientemente, oxigeno o azufre; Q representa: donde Y representa un enlace sencillo o alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y n representa 0 ó 1; cada Ri y R2 representan, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alilo, propargilo o alquilo inferior insustituido, sustituido con hidroxi o sustituido con oxo, y Ri representa hidrógeno o alquilo inferior, o R y R5, que son iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o hidroxi, y cuando R4 y R5 son hidrógeno, al menos uno de Ri y R2 es alquilo inferior sustituido con hidroxi o sustituido con oxo; con la condición que, cuando Q es entonces Ri, R2 y R3 no sean simultáneamente metilo.

En algunas modalidades, tanto ¾ como R2 del compuesto de la Fórmula , son alquilo inferior, y R3 es hidrógeno, y tanto X2 como X3 son oxigeno. En otras modalidades, Ri, R2 y R3 representan, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior. En aún otras modalidades, cada una de Rx y R2 representa, independientemente, alquilo o propargilo, y R3 representa hidrógeno o alquilo inferior. En ciertas modalidades, Xi y X2 no son ambas hidrógeno y n es 0. En algunas modalidades, Ri es propilo insustituido, sustituido con hidroxi o sustituido con oxo, R2 es propilo insustituido o sustituido con hidroxi, e Y es un enlace sencillo. En otras modalidades, Ri es propilo, 2-hidroxipropilo, 2-oxopropilo o 3-oxopropilo; R2 es propilo, 2-hidroxipropilo o 3-hidroxipropilo .

En algunas modalidades, Q es mientras, en otras modalidades es . En otras modalidades, Q es 3-triciclo[3..l.03'7]nonilo ó 3-hidroxi-l-triciclo [3.3.2.23' 7] decilo . En ciertas modalidades, el AAiRA se selecciona del grupo que consta de la 3- (noradamantin-3-il) -1, 3-dipropilxantina; 1, 3-dialil-8- (3-noradamantil) xantina, 3-alil-8- (noradamantil) -1-propargilxantina, 8- (trans-0-hidroxi-3- triciclo (3.3.1. O2,7] nonil (-1, 3-dipropilxantina (también referida como "Ml-trans"), 8-cis-9-hidroxi-3-triciclo [3.3.1. O3'7] nonil) -1, 3-dipropilxantina (también referida como "Ml-cis", 8-trans-9-hidroxi-3-triciclo [3.3.2. O3'7] nonil-1- (2-oxopropil) -3-propilaxntina y (1- (2-hidroxipropil) -8-trans-9-hidroxi-3-triciclo [3.3.1. O3'7] -noni 1-3-propilxantina, o su sal farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, el ????? es un compuesto derivado de epóxido de xantina, de la Fórmula I o la Fórmula III, o una al farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R6 y R7, que son o iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, R7 es cualquiera de oxigeno o (CH2)i-4 y n = 0-4. El compuesto de xantina derivado de epóxido puede En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratar enfermedades cardiovasculares o enfermedades renales, este método comprende identificar un paciente que necesite tal tratamiento, y administrar una composición farmacéutica, como se describió aquí, a dicho paciente. En ciertas modalidades, el paciente puede ser un mamífero. Este mamífero puede seleccionarse del grupo que consiste de ratones, ratas, conejos, conejillos de India, perros, gatos, ovejas, cabras, vacas, primates, tal como monos, chimpancés y simios, y humanos, en algunas modalidades, el paciente es un ser humano. en algunas modalidades, el paso de administrar comprende suministrar dicho inhibidor de aldosterona y dicho AAiRA casi simultáneamente. Estas modalidades incluyen aquellas en las cuales el AAiRA y el inhibidor de aldosterona se encuentran en la misma composición administrable, es decir, una simple tableta, pildora o cápsula, o una simple solución para la inyección intravenosa, o una simple solución que se puede beber, o una simple formulación de grageas o un parche que contenga ambos compuestos. Las modalidades también incluyen aquellas en que cada compuesto está en una composición administrable separada, pero el paciente se dirige a tomar las composiciones separadas casi simultáneamente, es decir, por ejemplo se toma una pildora despuÉs de la otra o que una inyección de un compuesto se hace directa después de la ingestión del otro compuesto, etc. En otras modalidades, la etapa de administración comprende administrar uno del inhibidor de la aldosterona y el AAiRA primero y luego administrar el otro del inhibidor de la aldosterona y el AAXRA. En estas modalidades, el paciente puede ser administrado con una composición que comprende uno de los compuestos y luego, al mismo tiempo, unos cuantos minutos o unas cuantas horas, después, se administrará otra composición que comprende el otro de los compuestos. Igualmente se incluyen esas modalidades en las cuales el paciente se administra una composición que comprende uno de los compuestos en una rutina o una base continua, mientras recibe una composición que comprende el otro compuesto ocasionalmente . Los métodos de la presente invención intentan proporcionar el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, la cual puede incluir la insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, disfunción ventricular izquierda sintomática, enfermedad de la arteria coronaria o infarto agudo al miocardio. En algunos casos, los pacientes que sufren de una enfermedad cardiovascular necesitan una reducción después de la carga. Los métodos de la presente invención son adecuados para proporcionar el tratamiento de estos pacientes igualmente . En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de un AAiRA y un inhibidor de la aldosterona, como se describió antes, y un portador aceptable fisiológicamente, diluente o excipiente, o una combinación de los mismos. El término de "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de la invención con otros componentes químicos, tal como diluentes o portadores. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Múltiples técnicas de administración de un compuesto existen en el arte, que incluyen, pero no se limitan a la administración oral, inyección, aerosol, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas pueden también ser obtenidas por reaccionar los compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos, tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, , ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares.

El término de "portador" define un compuesto químico que facilita la incorporación de un compuesto en las células o tejidos. Por ejemplo, el dimetilsulfóxido (DMSO) es un portador utilizado comúnmente, ya que facilita la admisión de muchos compuestos orgánicos en las células o tejidos de un organismo . El término de "diluente" define compuestos químicos diluidos en agua, que disolverán el compuesto de interés al igual que estabilizarán la forma activa biológicamente del compuesto. Las sales disueltas en soluciones reguladas se utilizan como diluentes en el arte. Una solución amortiguada, comúnmente usada, es una solución salida regulada de fosfato, debido a que semeja las condiciones de sal de la sangre humana. Puesto que las sales de regulación pueden controlar el pH de una solución a concentraciones bajas, un diluente regulado raramente modifica la actividad biológica de un compuesto . El término de "fisiológicamente aceptable" define un portador o diluente que no modifica la actividad biológica y propiedades del compuesto. Las composiciones farmacéuticas, aquí descritas, pueden ser administradas a un paciente humano de por sí, o en composiciones farmacéuticas conde ellas se mezclaron con otros ingredientes activos, como en la terapia de combinación, o portadores o excipientes adecuados. Técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud, pueden ser encontrados en "Remington.3 Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 15a Edición, 1990. Rutas adecuadas de administración pueden, por ejemplo, incluir la oral, rectal, transmucosal o intestinal, entrega parenteral, que incluye las inyecciones intramuscular, subcutánea, intravenosa, intramedular, al igual que inyecciones intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal, intranasal o intraocular. Alternativamente, uno puede administrar el compuesto en una manera local más bien que sistémica, por ejemplo, por via de inyección del compuesto directamente en el área renal o cardiaca, a menudo en una formulación de depósito o de liberación sostenida. Asimismo, uno puede administrar la droga en un sistema de entrega de la droga objetivo, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo especifico del tejido. Los liposomas serán objetivo y tomados selectivamente por el órgano. Las composiciones faarmacéuticas de la presente invención pueden ser fabricadas en una manera por si misma conocida, por medio de la mezcla, disolución, granulación fabricación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulado, o procesos de atrapado o formación de tabletas convencionales . Las composiciones farmacéuticas para el uso de acuerdo con la presente invención pueden asi ser formuladas en una manera convencional, usando uno o más portadores aceptables fisiológicamente, que comprenden excipientes y auxiliares, los cuales faciliten el proceso de los compuestos activos en las preparaciones, las cuales se puedan usar farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración escogida. Cualquiera de las técnicas, bien conocidas, portadores y excipientes pueden ser usados como adecuados y como entenderán en el arte, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences, anterior. Para la inyección, los agentes de la invención se pueden formular en soluciones acuosas o emulsiones de lipidos, preferiblemente en reguladores compatibles fisiológicamente, tal como la solución de Hanks, solución de Ringer o un regulador de solución salina fisiológica. Para la administración transmucosal, penetrantes apropiados de la barrera que se va a penetrar, se usan en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en el arte. Para la administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente por combinar los compuestos activos con portadores aceptables farmacéuticamente, bien conocidos en el arte. Tales portadores habilitan a los compuestos de la invención a ser formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas acuosas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente que se va a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden ser obtenidas mezclando uno o más excipientes sólidos con la combinación farmacéutica de la invención, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas, . Excipientes adecuados son, en particular, los rellenos, tal como los azúcares, que incluyen la lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa, tal como, por ejemplo, el almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papal gelatna, goma de tragacanto, metil-celulosa, hidroxipropilmetilcelulsoa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, los agentes de desintegración se pueden agregar, tal como la polivinil-pirrolidona entrelazada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, por ejemplo el alginato de sodio . Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, las soluciones de azúcar concentradas pueden ser usas, las cuales pueden contener, opcionalmente, goma arábiga, talco, polivinil-pirrolidona, gel de carbopol, polietilen-glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Colorantes o pigmentos pueden ser agregados a las tabletas o recubrimientos de grageas para la identificación o caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos. Preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen las cápsulas de impulso, hechas de gelatina, al igual que las cápsulas selladas suaves, hechas de gelatina y un plastificante, tal como el glicerol o sorbitol. Estas cápsulas de impulso pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenos, tal como la lactosa, aglutinantes tal como los almidones, y/o lubricantes, tal como el talco o el estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tal como aceites grasos, parafina líquida o polietilen-glicoles líquidos. Además, se pueden agregar estabilizadores. Asimismo, las formulaciones de la presente invención pueden estar recubiertas con polímeros entéricos. Todas las formulaciones para la administración oral deben estar en dosis adecuados para dicha administración.

Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de una manea convencional . Para la administración por inhalación, los compuestos para el uso, de acuerdo con la presente invención, se entregan convenientemente en la forma de una presentación de roció de aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo el diclorofluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoro-etano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, una unidad de dosis puede ser determinada por la provisión de una válvula para entregar la cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para el uso en un inhalador o insuflador, pueden ser formuladas conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como la lactosa o el almidón. Los compuestos pueden ser formulados para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, por la inyección del bolo o una infusión continua. Formulaciones para la inyección pueden estar presentas en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en ampolletas o en contenedores de múltiples dosis, con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tal como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen las soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden ser preparadas como suspensiones de inyecciones aceitosas apropiadas. Solventes lipofilicos . adecuados o vehículos incluyen los aceites grasos, tal como el aceite de ajonjolí o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tal como el oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones en inyecciones acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tal como la carboximetil-celulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener estabilizadores adecuados o agentes que aumenten la solubilidad de los compuestos, para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo el agua estéril, exenta de pirógenos, antes del uso. Los compuestos pueden también ser formulados en composiciones rectales, tal como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases convencionales de supositorios, tal como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos pueden también ser formulados como una preparación de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Asi, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble. Un portador farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención es un sistema de cosolvente que comprende el alcohol bencílico, un agente tensoactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. Un sistema de co-solvente usado en el sistema de cosolvente de VPD. el cual es una solución del 3% en peso/volumen de alcohol bencílico, 3% en peso/volumen del agente tensoactivo no polar Polysorbate 80™ y 65% en peso/volumen de polietilen-glicol 300 hasta el volumen deseado en etanol absoluto. Naturalmente, , las proporciones de un sistema de cosolvente pueden variar considerablemente sin destruir su solubilidad y toxicidad característicos. Asimismo, la identidad de los componentes del cosolvente puede variar, por ejemplo, otros agentes tensoactivos no polares, de baja toxicidad, pueden ser usados en lugar del POLYSORBATE 80™, el tamaño de la fracción del polietilen-glicol puede ser variada, otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar el polietilen-glicol, por ejemplo la polivinil-pirrolidona y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir la dextrosa. Alternativamente, se pueden emplear otros sistemas de entrega para los compuestos farmacéuticos hidrofóbicos . Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de entrega o portadores para drogas hidrofóbicas . Ciertos solventes orgánicos, tal como el dimetilsulfóxido, también se pueden emplear, aunque usualmente con una mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden ser entregados usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida se han establecido y son bien conocidos por los expertos en la materia. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante varis semanas hasta por más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, estrategias adicionales para la estabilización de proteínas se pueden emplear . Algunas emulsiones usadas en solubilizar y entregar los derivados de xantina, descritos anteriormente, se discuten en la patente de EE.UU., No. 6,210,687, la cual se incorpora aquí en su totalidad como referencia, influyendo cualquier dibuj o . Muchos de los compuestos usados en las combinaciones farmacéuticas de la invención pueden ser provistos como sales, con contraiones compatibles farmacéuticamente. Las sales compatibles farmacéuticamente se pueden formar con muchos ácidos, que incluyen, pero no se limitan a, los ácidos clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u otros solventes protónicos, que son las formas de ácidos libres o bases. Composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso en la presente invención incluyen las composiciones donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad- efectiva para lograr su propósito intentado. Más específicamente, una cantidad efectiva terapéuticamente significa una cantidad del compuesto efectiva para prevenir, aliviar o disminuir los síntomas de la enfermedad o prolongar la sobrevivencia del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad efectiva terapéuticamente está dentro de la capacidad de los expertos en la materia, especialmente a la luz de la descripción detallada aquí provista. La formulación exacta, ruta de administración y dosis para las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden escoger por el médico individual, en vista de la condición del paciente. (Véase, por ejemplo, Pingi et al. 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capitulo 1, página I). Típicamente, el intervalo de dosis de la composición administrada al paciente puede ser de aproximadamente 0.5 a 1000 mg/kg del peso corpóreo del paciente. La dosis puede ser una senilla o una serie de dos o más, dadas en el curso de uno o más días, según sea necesario al paciente. El régimen de dosis diaria para un paciente adulto humano puede ser, por ejemplo, una dosis oral entre 0.1 mg y 500 mg, preferiblemente entre 1 mg y 250 mg, por ejemplo de 5 a 200 mg, o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular entre 0.01 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0.1 mg y 60 mg, por ejemplo de 1 a 40 mg, de las composiciones farmacéuticas de la presente invención o una sal aceptable farmacéuticamente de las mismas, calculado como la base libre, la composición siendo administrada 1 a 4 veces por día. Alternativamente, las composiciones de la invención se pueden administrar por una infusión intravenosa continua,' preferiblemente a una dosis de hasta 400 mg por día. Asi, la dosis diaria total por la administración oral estará en el intervalo de 1 a 2000 mg y la dosis diaria total por la administración parenteral estará en el intervalo de 0.1 a 400 mg. Adecuadamente, los compuestos serán administrados por un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más, o durante meses o años. La cantidad de dosis y el intervalo pueden ser ajustados individualmente, para proporcionar niveles de plasma de la parte activa, los cuales sean suficientes para mantener los efectos moduladores o la concentración efectiva mínima (MEC) . Esta MEC varará para cada compuesto, pero puede ser estimada de los datos in vitro. Dosis necesarias para lograr la MEC dependerá de las características individuales y la ruta de administración. Sin embargo, los ensayos de la cromatografía HPLC o bioensayos pueden ser usados para determinar las concentraciones del plasma. Los intervalos de dosis pueden también ser determinados usando el valor de la MEC. Las composiciones deben ser administradas usando un régimen que mantenga los niveles de plasma arriba de la MEC durante el 10 al 90% del tiempo, preferiblemente entre el 30 y 90% y más preferiblemente entre el 60 y 90%.

En casos de la administración local o admisión selectiva, la concentración local efectiva de la droga puede no estar relacionada a la concentración del plasma. La cantidad de la composición administrada, por supuesto, será dependiente del sujeto que se trata, del peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la manera de administración y el juicio del médico que la prescribe. Las composiciones pueden, si se desea, ser presentadas en un paquete o dispositivo distribuidor, el cual puede contener una o más formas de dosis unitarias, que contienen el ingrediente activo. Este paquete puede, por ejemplo, comprender una hoja de metal o de plástico, tal como un paquete de 'blister' (ampollas). El paquete o dispositivo distribuidor puede ser acompañado por las instrucciones para la administración. El paquete o distribuidor puede también estar acompañado con una nota asociada con el contenedor, en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de los productos farmacéuticos, dicha nota refleja la aprobación por la agencia de la forma de la droga para la administración humana o veterinaria. Tal nota, por ejemplo, puede ser la etiqueta aprobada por la Administración de Alimentos y Drogas de EE.UU., para la prescripción de drogas, o el inserto del producto aprobado. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un portador farmacéutico compatible, pueden también ser preparadas, colocadas en un contenedor apropiado y rotuladas para el tratamiento de una condición indicada.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica, que comprende un inhibidor de la aldosterona y un antagonista del receptor de la adenosina Ai (AAiRA) , en que dicho AAlRA es un compuesto derivado de una xantina, de la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, donde cada Xi y X2 representan, independientemente, oxigeno o azufre; Q representa: donde Y representa un enlace sencillo o alquileno que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y n representa 0 ó 1; cada Ri y I¾ representan, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alilo, propargilo o alquilo inferior insustituido, sustituido con hidroxi o sustituido con oxo, y Ri representa hidrógeno o alquilo inferior, o R4 y R5, que son iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o hidroxi, y cuando R4 y R5 son hidrógeno, al menos uno de Rx y R2 es alquilo inferior sustituido con hidroxi o sustituido con oxo; con la condición que, cuando Q es entonces Ri, R2 y R3 no sean simultáneamente metilo.
2. 2. La composición de la reivindicación 1, en que dicho inhibidor de la aldosterona se selecciona del grupo que consiste de la espiroonolactona y la eplerenona, o una sal, prodroga, éster o amida, farmacéuticamente aceptable, del mismo.
3. 3. La composición de la reivindicación 1, en que cada Ri y R2, son alquilo inferior y R3 es hidrógeno; y tanto Xi como X2 son oxigeno.
4. 4. La composición de la reivindicación 1, en que cada Ri, R2 y R3 representan hidrógeno o alquilo inferior . La composición de la reivindicación 1, en que Rx y I¾ representan, independientemente, alilo o propargilo, y R3 representa hidrógeno o alquilo inferior . La composición de la reivindicación 1, en que Rx es propilo, insustituido, sustituido con hidroxi, o sustituido con oxo; R2 es propilo insustituido o sustituido con hidroxi; e Y es un enlace sencillo. La composición de la reivindicación 1, en que Ri es propilo, 2-hídroxipropilo, 2-oxopropilo o 3- oxopropilo; R3 es propilo, 2-hidroxipropilo o 3- hidroxipropilo . La composición de la reivindicación 5, en que Xx y X2 son ambos oxigeno y n es 0. La composición de la reivindicación 4, en que Q es La composición de la reivindicación 4, en que Q es composición de la reivindicación 4, en que Q 2-triciclo [3.3.1. O3'7] nonilo o 3-hidroxi triciclo [3.3.1. O4'7] decilo sustituidos con 9- hidroxi, 9-oxo o 6.hidroxi. La composición de la reivindicación 1, en que dicho AAIRA se selecciona del grupo que consiste de la 8-noradamantan-3-il) -1, 3-dipropilxantina; 1, 3- dialil-8-noradamantil) xantina, 8- (cis-9-h idroxi- 3-triciclo [3.3.1. O3'7] nonil) -1, 3-dipropilxantina, 3- (trans-9-hidroxi-3-triciclo [3.3.1. O3'7] nonil-3- propilxantina o una al farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un método para tratar una enfermedad cardiovascular, este método comprende identificar a un paciente -que necesita tal tratamiento, y administrar una composición farmacéutica, según la reivindicación 1, a dicho paciente. El método de la reivindicación 13, en que la etapa de administración comprende administrar dicho inhibidor de a aldosterona y dicho AiRA casi simultáneamente . El método de la reivindicación 13, en que dicha etapa de administración comprende administrar uno de dicho inhibidor de la aldosterona y dicho AAiRA primero y luego administrar el otro de dicho inhibidor de la aldosterona y dicho AAiRA. El método de la reivindicación 13, en que dicha enfermedad cardiovascular es la insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, disfunción ventricular izquierda asintomática o la enfermedad de la arteria coronaria. El método de la reivindicación 13, en que dicho paciente está en necesidad después de la reducción de la carga. El método de la reivindicación 13, en que dicho paciente requiere una terapia diurética adicional o es resistente a esta terapia diurética.