KR20010045748A

KR20010045748A - 고순도 세프포독심 프록세틸의 제조방법

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Publication number: KR20010045748A
Application number: KR1019990049174A
Authority: KR
Inventors: 이관순; 장영길; 이재헌; 박철현; 박가승; 정금신
Original assignee: 민경윤; 한미약품공업 주식회사
Priority date: 1999-11-08
Filing date: 1999-11-08
Publication date: 2001-06-05
Also published as: TR200201243T2; ES2240200T3; CA2389039A1; JP3751880B2; ATE297933T1; BR0015411A; US6639068B1; KR100342944B1; WO2001034611A1; RU2217434C1; EP1228074A4; AU1420201A; EP1228074B1; CN1160361C; JP2003513983A; DE60020869D1; EP1228074A1; CN1387533A; AU755284B2; DE60020869T2

Abstract

본 발명은 경구용 세팔로스포린계 항생제인 세프포독심 프록세틸을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 유기용매 중에서 크라운에테르 촉매 존재하에 세프포독심 염을 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트와 반응시키는 본 발명의 방법에 따르면, 하기 화학식 1의 세프포독심 프록세틸을 고순도로 간편하게 제조할 수 있다:

Description

고순도 세프포독심 프록세틸의 제조방법{METHOD FOR PREPARING HIGHLY PURE CEFPODOXIME PROXETIL}

본 발명은 경구용 세팔로스포린계 항생제인 세프포독심 프록세틸을 세프포독심으로부터 고순도로 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1의 세프포독심 프록세틸은, 화학명이 (R,S)-1-(이소프로폭시카보닐옥시)에틸-(+)-(6R,7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-((Z)-메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트인 Δ³-이성질체로서 제조공정중 부산물로서 생성되는 하기 화학식 2의 Δ²-이성질체와는 구별된다. 이 세프포독심 프록세틸은 일본의 산꾜 제약회사에서 개발한 제 3세대 경구용 항생제로서 에스테르 그 자체로는 항균활성이 없으나 내복후 장관에서 흡수되고 장관벽의 에스터라제(esterase)에 의해 신속히 가수분해되어 항균 활성체인 세프포독심으로 되는 프로-드럭(Pro-drug)이다. 항균 활성체인 세프포독심은 그람 양성균 및 음성균에 대해 넓은 항균 스펙트럼을 가지며, 특히, 그람 양성균에서는 포도상구균속 및 연쇄상구균속에, 그람 음성균에서는 대장균, 클렙시엘라속 및 프로테우스속 등에 매우 우수한 항균력을 나타내고, β-락타마제에 안정하며 β-락타마제 생성체에 대해서도 강력한 항균력을 나타낸다.

화학식 1

세프포독심 프록세틸의 제조방법에 대해서는 반응경로에 따라 여러 가지 기술이 공지되어 있다. 우선, 히데오 나카오 및 코이치 후지모토 등(문헌[J. of Antibiotics, vol. 40, pp 370 (1987)])은 디사이클로헥실아민과 같은 염기 중에서 세프포독심을 요오드 알킬카보네이트와 반응시켜 세프포독심 프록세틸을 제조하는 방법을 발표하였다. 그러나, 이러한 방법으로 얻어진 최종산물은 HPLC 분석 결과 부반응산물인 상기 화학식 2의 Δ²-이성체를 최소한 3% 이상 함유하고 있으며, 구조적 유사성으로 인하여 목적하는 세프포독심 프록세틸로부터 Δ²-이성체를 제거하기가 극히 어렵다는 문제점이 있다.

한편, 미국 특허 제 5,498,787 호에는, 상전이 촉매(Phase Transfer Catalyst)인 4급 암모늄 염(예: 테트라부틸암모늄하이드로겐 설페이트)을 세프포독심 대비 35 내지 120%의 몰비로 사용하여 세프포독심 염으로부터 세프포독심 프록세틸을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법은 Δ²-이성체의 생성을 억제하고 Δ³-이성체인 세프포독심 프록세틸만을 전적으로 얻는데는 효과적이나, 상전이 촉매의 성질상 최종 산물에 촉매가 일부 함유되어 이의 제거가 용이하지 않고 수율이 50 내지 60%로 낮으며 고가의 4급 암모늄 염을 과량 사용해야만 되므로 제조원가에 크게 부담을 주어 실용화하기가 어렵다는 문제를 갖는다.

또한, 대한민국 공개특허공보 제 99-54751 호에도 상전이 촉매로서 4급 암모늄 염을 이용하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 세프포독심으로부터 목적물을 제조하는 상기 미국 특허 제 5,498,787 호에 개시된 방법과는 달리 세펨 부분을 먼저 알킬카보네이트와 반응시켜 세펨 에스테르를 제조하고 이를 아미노티아졸아세트산 활성 에스테르와 아실화 반응시켜 목적하는 세프포독심 프록세틸을 제조한다. 이 방법은 최종산물이 상간 이동 촉매인 4급 암모늄 염으로 오염되는 것은 방지할 수 있으나, 4급 암모늄 염을 세펨 화합물 대비 30 내지 120%의 무게비로 사용하여야 하므로 경제적인 측면에서 볼 때 실용화가 어렵다. 또한, 이 방법은 35시간 이상의 반응시간을 요구하기 때문에 장시간 반응에 따른 Δ²-이성체 이외의 다른 부산물의 생성이 가능하고, 반응 후처리까지를 고려하면 하나의 반응을 완결하는데 3일이나 소비되므로 현실적으로 비효율적이다.

이에 본 발명자들은 상기한 종래의 문제점들을 해결하기 위하여 예의 연구를 계속한 결과, 크라운에테르 촉매를 사용함으로써 세프포독심 염으로부터 목적하는 세프포독심 프록세틸을 고순도로 간편하게 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 목적은 경구용 세팔로스포린계 항생제인 세프포독심 프록세틸을 제조함에 있어 부반응산물인 Δ²-이성체의 생성을 억제하고 목적하는 Δ³-이성체인 세프포독심 프록세틸을 고순도로 간편하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

도 1 내지 5는 모두 세프포독심 프록세틸의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 그래프를 나타내는 것으로서, 도 1은 본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물의 경우를, 도 2는 본 발명의 방법에 따르되 촉매를 사용하지 않고 제조된 화합물의 경우를, 도 3 및 4는 종래의 기술에 따라 제조된 화합물의 경우를, 도 5는 시판되는 타사 제품의 경우를 각각 나타낸다.

상기 목적에 따라 본 발명에서는, 유기용매 중에서 하기 화학식 5의 크라운에테르 촉매 존재하에 하기 화학식 3의 세프포독심 염을 하기 화학식 4의 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 세프포독심 프록세틸의 제조방법을 제공한다:

화학식 1

상기 식에서,

n은 1 또는 2이고;

M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고;

n¹은 4, 5 또는 6이다.

이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명의 방법에 따르면, 크라운에테르를 촉매로서 사용하여 출발물질인 세프포독심 염을 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트와 반응시킴으로써 Δ²-이성체의 생성을 억제하고 Δ³-이성체인 세프포독심 프록세틸을 선택적으로 제조할 수 있다.

본 발명에서 출발물질로 사용하는 세프포독심 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염의 대표적인 예로는 세프포독심 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염을 들 수 있으며, 바람직하게는 세프포독심 나트륨 염을 사용할 수 있다. 이 세프포독심 염은 세프포독심 유리산으로부터 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 방법에 따르면, 상기 세프포독심 염 1 당량에 대해 상기 화학식 4의 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트를 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1.2 내지 1.5 당량 사용할 수 있다. 특히, 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트를 분배하여 가하거나 서서히 적가하는 경우에는 부산물인 Δ²-이성체의 생성을 증가시키는 경향이 있으므로, 단번에 가하는 것이 바람직하다.

여기서, 반응은 -10 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃의 온도범위에서 0.5 내지 3.0 시간, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 시간동안 수행할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 유기용매 중에서 수행되는데, 유기용매로는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸설폭시드 및 N,N-디메틸아세트아미드를 들 수 있으며, 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드를 사용할 수 있다.

본 발명의 방법에 촉매로 사용되는 상기 화학식 5의 크라운에테르는 n¹이 4, 5 및 6인 경우 각각 12-크라운-4, 15-크라운-5 및 18-크라운-6으로 명명될 수 있다. 이 크라운에테르 촉매는 출발물질인 세프포독심 염의 0.5 내지 5 중량%의 양으로 사용되어 Δ²-이성체의 생성을 0.5% 이하로 억제하고 목적하는 Δ³-이성체를 고순도로 수득할 수 있게 한다. 반면, 크라운에테르 촉매를 세프포독심 염의 0.5 중량% 미만으로 사용하면 Δ²-이성체의 양이 증가하게 되며, 5 중량%를 초과하여 사용해도 더 이상 Δ³-이성체의 순도가 향상되지 않는다. 예를 들어, 크라운에테르 촉매를 사용하지 않고 반응을 수행하면 Δ²-이성체가 6 내지 8%까지 생성될 수 있다.

이와 같이 본 발명의 방법에 따르면, 부산물인 Δ²-이성체의 생성을 억제하여 목적하는 세프포독심 프록세틸인 Δ³-이성체를 고순도로 제조할 수 있으며, 특히 반응계가 단순하여 경제적이고 간편하게 세프포독심 프록세틸을 제조할 수 있다.

이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.

제조예 1 : 세프포독심 나트륨 염의 제조

실온에서 소듐 2-에틸헥사노에이트 2.03g을 N,N-디메틸아세트아미드 12.5ml 및 메탄올 50ml에 용해시키고, 세프포독심 유리산(7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산) 5.0g을 가한 다음 혼합액을 실온에서 30분간 교반시켰다. 이어, 메탄올을 감압하에서 제거하고 아세톤 50ml를 적가한 다음 30분동안 추가로 교반시키고 여과하였다. 여과물을 아세톤 50ml 및 이소프로필에테르 30ml로 순차적으로 세척한 후 실온에서 진공 건조하여 담황색의 목적화합물 4.98g(수율: 95%)을 수득하였다.

¹H-NMR(δ,D₂O): 3.15(s,3H,C-OCH₃), 3.37(ABq,2H,C-2), 3.85(s,3H,=N-OCH₃), 4.07(d,2H,-CH₂-OCH₃), 5.09(d,1H,C-6), 5.66(d,1H,C-7), 6.88(s,1H,아미노티아졸환-H).

제조예 2 : 세프포독심 나트륨 염의 제조

실온에서 소듐 아세테이트 1.01g을 물 1ml 및 메탄올 5ml에 용해시키고, 세프포독심 유리산 5.0g을 가한 다음 N,N-디메틸아세트아미드 15ml를 단번에 가했다. 이 혼합액을 실온에서 30분간 교반시키고 아세톤 100ml를 적가한 다음 20분동안 추가로 교반시키고 여과하였다. 여과물을 아세톤 50ml 및 이소프로필에테르 30ml로 순차적으로 세척한 후 실온에서 진공 건조하여 담황색의 목적화합물 5.04g(수율: 96%)을 수득하였다.

¹H-NMR data는 제조예 1과 동일하였다.

제조예 3 : 세프포독심 칼륨 염의 제조

실온에서 칼륨 아세테이트 0.70g을 메탄올 5ml에 용해시키고, 세프포독심 유리산 3.0g을 가한 다음 N,N-디메틸아세트아미드 9ml를 단번에 가했다. 이 혼합액을 실온에서 30분간 교반시키고 아세톤 60ml에 서서히 적가하며 분산시킨 다음 20분동안 추가로 교반시키고 여과하였다. 여과물을 아세톤 50ml 및 이소프로필에테르 30ml로 순차적으로 세척한 후 실온에서 진공 건조하여 미황색의 목적화합물 3.11g(수율: 95%)을 수득하였다.

¹H-NMR data는 제조예 1과 동일하였다.

제조예 4 : 세프포독심 마그네슘 염의 제조

실온에서 마그네슘 아세테이트 4수화물 1.54g을 물 1ml 및 메탄올 3ml에 용해시키고, 세프포독심 유리산 6.0g을 가한 다음 N,N-디메틸아세트아미드 9ml를 단번에 가했다. 이 혼합액을 실온에서 30분간 교반시키고 아세톤 60ml에 서서히 적가하며 분산시킨 다음 20분동안 추가로 교반시키고 여과하였다. 여과물을 아세톤 100ml 및 이소프로필에테르 60ml로 순차적으로 세척한 후 실온에서 진공 건조하여 미백색의 목적화합물 5.69g(수율: 92%)을 수득하였다.

¹H-NMR data는 제조예 1과 동일하였다.

제조예 5 : 세프포독심 칼슘 염의 제조

실온에서 칼슘 아세테이트 일수화물 1.26g을 물 2ml 및 메탄올 6ml에 용해시키고, 세프포독심 유리산 6.0g을 가한 다음 N,N-디메틸아세트아미드 18ml를 단번에 가했다. 이 혼합액을 실온에서 1시간동안 교반시키고 아세톤 120ml에 서서히 적가하며 분산시킨 다음 20분동안 추가로 교반시키고 여과하였다. 여과물을 아세톤 100ml 및 이소프로필에테르 60ml로 순차적으로 세척한 후 실온에서 진공 건조하여 미백색의 목적화합물 5.64g(수율: 90%)을 수득하였다.

¹H-NMR data는 제조예 1과 동일하였다.

실시예 1

상기 제조예 1 또는 2에서 얻어진 세프포독심 나트륨 염 2.0g을 N,N-디메틸아세트아미드 20ml에 현탁시키고 18-크라운-6 0.1g을 가한 후 20℃에서 여기에 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트 1.51g을 단번에 가한 다음 20 내지 25℃에서 30분간 교반시켰다. 반응혼합물에 에틸 아세테이트 40ml와 물 40ml를 가하고 형성된 에틸 아세테이트 층을 분리하여 두었다. 수층을 에틸 아세테이트 20ml로 추출한 다음, 앞서 분리하여 둔 에틸 아세테이트 층과 합하여 물 30ml와 포화 중조 1ml의 혼합용액 및 포화 염수 30ml로 순차적으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 활성탄 0.4g 및 무수 마그네슘으로 탈색겸 건조시킨 후 여과하여 감압 농축시켰다. 이어, 오일상의 잔사에 이소프로필에테르 40ml를 가하여 30분간 교반시킨 후 석출된 고체를 여과하여 담황색의 목적화합물 2.13g(수율: 86%)을 수득하였다.

수득된 목적화합물을 HPLC하여 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1로부터, 형성된 피크의 면적으로서 Δ²-이성체(보유시간(R.T.): 7.839)는 0.25%를, Δ³-이성체(R-, S-이성체 포함)(보유시간(R.T.): 8.338, 9.350)는 99.0%를 차지하여 목적화합물이 고순도로 제조되었음을 알 수 있다.

¹H-NMR(δ,CDCl₃): 1.31(d,6H,CH(CH₃)₂), 1.56(d,3H,CHCH₃), 3.30(s,3H,OCH₃), 3.52(br s,2H,2-CH₂), 4.00(s,3H,NOCH₃), 4.32(s,2H,3'-CH₂), 4.5∼5.2(m,1H,CH(CH₃)₂), 5.06(d,1H,6-CH), 6.02(dd,7-CH), 6.72(s,1H,티아졸환-H), 6.88 및 6.96(qx2,전체 1H,CHCH₃), 8.06 및 8.10(dx2,전체 1H,7-NHCO).

실시예 2

상기 제조예 3에서 얻어진 세프포독심 칼륨 염 2.0g을 N,N-디메틸아세트아미드 20ml에 현탁시키고 15-크라운-5 0.06g을 가한 후 5℃에서 여기에 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트 1.44g을 단번에 가한 다음 0 내지 5℃에서 1시간 30분간 교반시켰다. 반응혼합물에 에틸 아세테이트 40ml와 물 40ml를 가하고 형성된 에틸 아세테이트 층을 분리하여 두었다. 수층을 에틸 아세테이트 20ml로 추출한 다음, 앞서 분리하여 둔 에틸 아세테이트 층과 합하여 물 30ml와 포화 중조 1ml의 혼합용액 및 포화 염수 30ml로 순차적으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 활성탄 0.3g 및 무수 마그네슘으로 탈색겸 건조시킨 후 여과하여 감압 농축시켰다. 이어, 오일상의 황적색 잔사에 이소프로필에테르 40ml를 가하여 30분간 교반시킨 후 석출된 고체를 여과하여 미황색의 목적화합물 2.02g(수율: 84%)을 수득하였다.

HPLC: Δ²-이성체 0.37%, Δ³-이성체(R-, S-이성체 포함) 98.8%.

¹H-NMR data는 실시예 1과 동일하였다.

실시예 3

상기 제조예 4에서 얻어진 세프포독심 마그네슘 염 3.0g을 N,N-디메틸아세트아미드 40ml에 현탁시키고 12-크라운-4 0.1g을 가한 후 25℃에서 여기에 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트 2.65g을 단번에 가한 다음 30℃에서 2시간 30분간 교반시켰다. 반응혼합물에 에틸 아세테이트 60ml와 물 60ml를 가하고 형성된 에틸 아세테이트 층을 분리하여 두었다. 수층을 에틸 아세테이트 30ml로 추출한 다음, 앞서 분리하여 둔 에틸 아세테이트 층과 합하여 물 60ml와 포화 중조 2ml의 혼합용액 및 포화 염수 60ml로 순차적으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 활성탄 0.6g 및 무수 마그네슘으로 탈색겸 건조시킨 후 여과하여 감압 농축시켰다. 이어, 오일상의 밝은 적갈색 잔사에 이소프로필에테르 80ml를 가하여 30분간 교반시킨 후 석출된 고체를 여과하여 연한 황색의 목적화합물 3.12g(수율: 82%)을 수득하였다.

HPLC: Δ²-이성체 0.33%, Δ³-이성체(R-, S-이성체 포함) 99.0%.

¹H-NMR data는 실시예 1과 동일하였다.

실시예 4

상기 제조예 5에서 얻어진 세프포독심 칼슘 염 3.0g을 N,N-디메틸아세트아미드 40ml에 현탁시키고 18-크라운-6 0.08g을 가한 후 25℃에서 여기에 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트 2.43g을 단번에 가한 다음 25 내지 30℃에서 2시간동안 교반시켰다. 반응혼합물에 에틸 아세테이트 60ml와 물 60ml를 가하고 형성된 에틸 아세테이트 층을 분리하여 두었다. 수층을 에틸 아세테이트 30ml로 추출한 다음, 앞서 분리하여 둔 에틸 아세테이트 층과 합하여 물 50ml와 포화 중조 4ml의 혼합용액 및 포화 염수 50ml로 순차적으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 활성탄 0.6g 및 무수 마그네슘으로 탈색겸 건조시킨 후 여과하여 감압 농축시켰다. 이어, 오일상의 황적색 잔사에 이소프로필에테르 80ml를 가하여 30분간 교반시킨 후 석출된 고체를 여과하여 미황색의 목적화합물 3.04g(수율: 81%)을 수득하였다.

HPLC: Δ²-이성체 0.34%, Δ³-이성체(R-, S-이성체 포함) 98.9%.

¹H-NMR data는 실시예 1과 동일하였다.

비교예 1 : 촉매를 첨가하지 않은 경우

크라운에테르 촉매를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하여 담황색의 목적화합물 2.08g(수율:83%)을 수득하였다.

수득된 목적화합물을 HPLC하여 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에서, 형성된 피크의 면적으로서 Δ²-이성체(보유시간(R.T.): 7.824)는 7.03%를, Δ³-이성체(R-, S-이성체 포함)(보유시간(R.T.): 8.338, 9.350)는 91.9%를 차지하며, 이로부터 촉매의 무첨가는 부산물인 Δ²-이성체의 생성을 증가시켜 목적화합물의 순도를 떨어뜨림을 알 수 있다.

¹H-NMR data는 실시예 1과 동일하였다.

비교예 2 : 히데오 나카오 및 코이치 후지모토 등(문헌[J. of Antibiotics, vol. 40, pp 370 (1987)])의 방법

세프포독심 유리산 2.0g을 N,N-디메틸아세트아미드 20ml에 현탁시키고 디사이클로헥실아민 1.12ml를 가한 후 20℃에서 여기에 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트 1.82g을 가하고 20 내지 25℃에서 2시간동안 교반시켰다. 이후 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실험을 수행하여 담황색의 목적화합물 2.09g(수율: 80%)을 수득하였다.

수득된 목적화합물을 HPLC하여 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3으로부터, 형성된 피크의 면적으로서 Δ²-이성체(보유시간(R.T.): 6.907)는 3.0%를, Δ³-이성체(R-, S-이성체 포함)(보유시간(R.T.): 7.369, 8.292)는 96.8%를 차지함을 알 수 있다.

¹H-NMR data는 실시예 1과 동일하였다.

비교예 3 : 미국 특허 제 5,498,787 호에 따른 방법

세프포독심 나트륨 염 2.0g을 N,N-디메틸아세트아미드 11ml에 현탁시키고 20℃에서 테트라부틸암모늄하이드로겐 설페이트 0.6g을 가한 다음 여기에 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트 1.26g을 가하고 20 내지 25℃에서 반응시키면서 시간별로 반응액을 채취하여 HPLC하였다.

1.5시간, 3시간 및 7일간 반응이 수행된 반응액의 HPLC 결과를 형성된 피크의 면적으로서 하기 표 1에 나타내고, 이들중 7일간 반응시킨 경우의 HPLC 결과를 도 4에 나타내었다(Δ²-이성체의 경우 보유시간(R.T.): 5.925, Δ³-이성체(R-, S-이성체 포함)의 경우 보유시간(R.T.): 6.582, 7.098):

	1.5 시간	3 시간	7 일
Δ²-이성체	0.84%(0.30%)	0.086%(0.03%)	0.427%(1.87%)
Δ³-이성체	28.3%(99.7%)	28.7%(99.7%)	22.6%(98.13%)
* ( ) : Δ²- 및 Δ³-이성체간의 100% 환산비율

상기 표 1 및 도 4로부터 알 수 있듯이, 7일간 반응시킨 경우에도 미반응물이 반응액중에 다량 존재함으로써 본 발명에 따른 실시예(수율 81 내지 86%)에 비해 수율이 상당히 뒤떨어졌다. 따라서, 비록 상기 표 1의 ( )안에 기재된 Δ²- 및 Δ³-이성체간의 100% 환산비율로부터는 최종 수득물(Δ³-이성체)의 순도가 높을 것으로 예상되지만, 수율이 너무 낮아 상기 예상되는 순도 비교 자체가 무의미함을 알 수 있다.

¹H-NMR data는 실시예 1과 동일하였다.

참조예

시판되는 세프포독심 프록세틸(최초 개발사의 제품)을 HPLC하여 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5로부터, 형성된 피크의 면적을 100%로 환산시 Δ²-이성체(보유시간(R.T.): 7.840)는 1.44%를, Δ³-이성체(R-, S-이성체 포함)(보유시간(R.T.): 8.342, 9.354)는 98.1%를 차지함을 알 수 있다.

본 발명의 제조방법에 따르면, 부산물인 Δ²-이성체의 생성을 억제하여 목적하는 세프포독심 프록세틸인 Δ³-이성체를 고수율 및 고순도로 제조할 수 있으며, 특히 반응계가 단순하여 경제적이고 간편하게 세프포독심 프록세틸을 제조할 수 있다.

Claims

유기용매 중에서 하기 화학식 5의 크라운에테르 촉매 존재하에 하기 화학식 3의 세프포독심 염을 하기 화학식 4의 1-아이오도에틸이소프로필카보네이트와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 세프포독심 프록세틸의 제조방법:

화학식 1

화학식 3

화학식 4

화학식 5

상기 식에서,

n은 1 또는 2이고;

M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이고;

n¹은 4, 5 또는 6이다.
제 1 항에 있어서,

세프포독심 염이 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염 또는 마그네슘 염인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

1-아이오도에틸이소프로필카보네이트를 세프포독심 염 1 당량에 대해 1 내지 3 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

-10 내지 40℃의 온도에서 0.5 내지 3.0 시간동안 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

크라운에테르 촉매를 세프포독심 염에 대해 0.5 내지 5 중량%로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

유기용매가 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸설폭시드 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.