ES2240200T3 - Procedimiento para la preparacion de cefpodoxima proxetil de elevada pureza. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de cefpodoxima proxetil de elevada pureza.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de cefpodoxima proxetil de fórmula (I) que comprende la reacción de una sal de cefpodoxima de fórmula (III) con 1-yodoetilisopropilcarbonato de fórmula (IV) en un solvente orgánico en presencia de un éter corona de fórmula (V): en la que, n es 1 ó 2, M es un metal alcalino o un metal alcalino térreo; y m es 4, 5 ó 6.
Description
Procedimiento para la preparación de cefpodoxima
proxetil de elevada pureza.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de cefpodoxima proxetil de alta
pureza a partir de cefpodoxima.
La cefpodoxima proxetil,
(R,S)-1-(isopropoxicarboniloxi)etil-(+)-(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-((Z)-metoxiimino)acetamido]-3-metoxi-metil-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-2-carboxilato,
es un pro-fármaco éster de la cefalosporina que,
cuando se administra oralmente, se convierte en cefpodoxima, un
agente antibacteriano, a través de una hidrólisis rápida por las
esterasas presentes en la pared intestinal. La cefpodoxima presenta
una amplia variedad de actividad antibacteriana contra las bacterias
gram positivas y gram negativas, por ejemplo, Staphylococcus
aureus, Streptococcus aureus, E. coli,
Klebsiella pneumonia y Proteuse vulgaris, y también un
grado de estabilidad \beta-lactamasa elevado.
La cefpodoxima proxetil de la fórmula (I) es un
isómero \Delta^{3} preparado mediante diversos
procedimientos.
Hideo Nakao y Koich Huzimoto et al. han
descrito un procedimiento para la elaboración de cefpodoxima
proxetil mediante la reacción de cefpodoxima con yodoalquilcarbonato
en presencia de una base tal como diciclohexilamina (ver
J. of Antibiotics, vol. 40, pp. 370 (1987)). Pero el producto
que se obtiene mediante dicho procedimiento está contaminado con
aproximadamente un 3% en peso por los isómeros \Delta^{2} de la
fórmula (II) que se forman como un producto derivado. Debido a la
similitud de la estructura, es muy difícil separar el producto
derivado no deseado del isómero \Delta^{3}. Se ha intentado la
conversión del isómero \Delta^{2} al isómero \Delta^{3} pero
dicho proceso requiere una serie de reacciones, y por lo tanto no es
económicamente viable.
La patente US nº 5.498.787 da a conocer un
procedimiento para la preparación de cefpodoxima proxetil a partir
de una sal de cefpodoxima utilizando una sal de amonio cuaternario
como catalizador de la transferencia de fase, por ejemplo,
tetrabutilamonio hidrogenosulfato en una cantidad que oscila entre
35 y 120% en moles basado en cefpodoxima. El procedimiento puede
inhibir eficazmente la formación del isómero \Delta^{2}, pero
presenta problemas que radican en que el rendimiento de los
productos deseados es muy bajo del rango de 50 a 60%, y se requiere
la utilización de sales de amonio cuaternarias caras.
Además, según el procedimiento que se da a
conocer en la solicitud coreana nº 99-54751, la
cefpodoxima proxetil se prepara mediante la reacción de un compuesto
cefema de la cefpodoxima con un alquilcarbonato para obtener un
éster y después acetilando el éster con una forma activa del éster
de ácido acético aminotiazolilo en presencia de una gran cantidad de
sal de amonio cuaternario. Dicho procedimiento también requiere la
utilización de sales de amonio cuaternario caras y presenta una
productividad baja debido a la larga duración del proceso de
aproximadamente 3 días.
Por consiguiente, un objetivo principal de la
presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para la
elaboración de cefpodoxima proxetil de pureza elevada.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la elaboración de cefpodoxima
proxetil de fórmula (I) que comprende la reacción de la sal de
cefpodoxima de fórmula (III) con
1-yodoetilisopropilcarbonato de fórmula (IV) en un
solvente orgánico en presencia de un éter corona de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, n es 1 ó 2; M es un
metal alcalino o un metal alcalino térreo; y m es 4, 5 ó
6.
La descripción anterior y otros objetos y
características de la presente invención se pondrán más claramente
de manifiesto a partir de la siguiente descripción de la invención
junto a las siguientes figuras, en las que:
Las figuras 1 a 4 muestran unos espectros de
cromatografía líquida de alta afinidad (HPLC) de productos proxetil
de cefpodoxima obtenidos mediante: el procedimiento de la presente
invención (Fig. 1); un procedimiento sin la utilización de un
catalizador éter corona (Fig. 2); y los procedimientos
convencionales (Figs. 3 y 4); respectivamente, y Fig. 5, que
corresponde a un producto comercial.
El procedimiento de la presente invención hace
posible la preparación de cefpodoxima proxetil de elevada pureza con
sólo una cantidad mínima del isómero \Delta^{2}, mediante la
reacción de una sal de cefpodoxima con
1-yodoetilisopropilcarbonato utilizando un éter
corona como catalizador.
La sal de cefpodoxima que se utiliza como
material de partida en la presente invención puede ser una sal de un
metal alcalino o de un metal alcalino térreo de cefpodoxima, y los
ejemplos representativos de los mismos incluyen las sales sódica,
potásica, cálcica y magnésica de cefpodoxima, o sus mezclas, de
entre las cuales se prefiere la sal sódica de cefpodoxima.
Según la presente invención, el
1-yodoetilisopropilcarbonato se utiliza en una
cantidad que varía entre 1 y 3 equivalentes, preferentemente entre
1,2 y 1,5 equivalentes, en base a la cantidad de sal de cefpodoxima.
Cuando el 1-yodoetiloisopropilcarbonato se añade
lentamente o en porciones a la sal de cefpodoxima, la formación del
isómero \Delta^{2} tiende a aumentar, y por consiguiente, la
adición del 1-yodoetiloisopropilcarbonato se lleva a
cabo de una sola vez.
La reacción ideada se puede llevar a cabo a una
temperatura que varía entre 10 y 40ºC, preferentemente entre 0 y
30ºC, durante un periodo que varía entre 0,5 y 3,0 horas,
preferentemente entre 0,5 y 1,5 horas, en un solvente orgánico como
el acetonitrilo, el tetrahidrofurano, la
N,N-dimetilformamida, el
N,N-dimetilsulfóxido y la
N,N-dimetilacetamida, preferentemente en la
N,N-dimetilacetamida.
El éter corona de la fórmula (V) que se utiliza
como un catalizador en la presente invención puede ser referido como
12-corona-4,
15-corona-5 y
18-corona-6, cuando m es 4, 5 y 6,
respectivamente. El catalizador éter corona se utiliza en una
cantidad que varía entre 0,5 y 5% en peso basado en el peso de la
sal de cefpodoxima. Cuando la cantidad del catalizador éter corona
es inferior al 0,5% en peso, la formación del isómero \Delta^{2}
aumenta, mientras que a una cantidad superior al 5% en peso, la
pureza del isómero \Delta^{3} no aumenta de forma significativa.
En el caso de que no se utilice el éter corona ideado, la cantidad
del isómero \Delta^{2} que se forma está comprendida entre 6 y
8% en peso.
El procedimiento de la presente invención es muy
sencillo y proporciona una sal de cefpodoxima proxetil de elevada
pureza que contiene menos del 0,5% del isómero \Delta^{2}.
Los ejemplos siguientes se proporcionan
únicamente a título ilustrativo, y no pretenden limitar el alcance
de la invención.
Ejemplo de preparación
1
Se disolvieron 2,03 g de
2-etilhexanoato sódico en una mezcla de 12,5 ml de
N,N-dimetilacetamida y 50 ml de metanol, se le
añadieron 5,0 g de cefpodoxima
(7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-(Z)-2-(metoximino)acetamido]-3-metoximetilo-3-cefema-4-ácido
carboxílico), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30
minutos. Después, se extrajo el metanol bajo una presión reducida y
se le añadieron 50 ml de acetona. La solución se agitó durante 30
minutos y se filtró. El sólido filtrado se lavó con 50 ml de acetona
y después con 30 ml de éter isopropílico, y se secó al vacío a
temperatura ambiente para proporcionar 4,98 g de sal sódica de
cefpodoxima de color amarillo pálido (rendimiento: 95%)
^{1}H-RMN(\delta,
D_{2}O): 3,15(s, 3H, C-OCH_{3}),
3,37(ABq, 2H, C-2), 3,85(s, 3H,
=N-OCH_{3}), 4,07(d,
2H,-CH_{2}-OCH_{3}), 5,09(d, 1H,
C-6), 5,66(d, 1H, C-7),
6,88(s, 1H, anillo de aminothiazol-H).
Ejemplo de preparación
2
Se disolvieron 1,01 g de acetato sódico en una
mezcla de 1 ml de agua y 5 ml de metanol, y se añadieron 5,0 g de
cefpodoxima, seguida de la adición de 15 ml de
N,N-dimetilacetamida. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y después, se le añadieron
100 ml de acetona. La solución se agitó durante 20 minutos y se
filtró. El sólido filtrado se lavó con 50 ml de acetona y después
con 30 ml de éter isopropílico, y se secó al vacío a temperatura
ambiente para proporcionar 5,04 g de sal sódica de cefpodoxima de
color amarillo pálido (rendimiento: 96%).
Los datos del ^{1}H-RMN
obtenidos fueron los mismos que los del Ejemplo de preparación
1.
Ejemplo de preparación
3
Se disolvieron 0,70 g de acetato potásico en 5 ml
de metanol, y se añadieron 3,0 g de cefpodoxima, seguido de la
adición de 9 ml de N,N-dimetilacetamida. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después, se le
añadieron 60 ml de acetona. La solución se agitó durante 20 minutos
y se filtró. El sólido filtrado se lavó con 50 ml de acetona y
después con 30 ml de éter isopropílico, y se secó al vacío a
temperatura ambiente para proporcionar 3,11 g de sal potásica de
cefpodoxima de color amarillo pálido (rendimiento: 95%).
Los datos del ^{1}H-RMN
obtenidos fueron los mismos que en el Ejemplo de preparación 1.
Ejemplo de preparación
4
Se disolvieron 1,54 g de acetato magnésico
tetrahidratado en una mezcla de 1 ml de agua y 3 ml de metanol, y se
añadieron 6,0 g de cefpodoxima, seguido de la adición de 9 ml de
N,N-dimetilacetamida. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos y después, se le añadieron
60 ml de acetona. La solución se agitó durante 20 minutos y se
filtró. El sólido filtrado se lavó con 100 ml de acetona y después
con 60 ml de éter isopropílico, y se secó al vacío a temperatura
ambiente para proporcionar 5,69 g de sal magnésica de cefpodoxima de
color blanco pálido (rendimiento: 92%).
Los datos del ^{1}H-RMN
obtenidos fueron los mismos que en el Ejemplo de preparación 1.
Ejemplo de preparación
5
Se disolvieron 1,26 g de acetato cálcico
monohidratado en una mezcla de 2 ml de agua y 6 ml de metanol, y se
le añadieron 6,0 g de cefpodoxima, seguido de la adición de 18 ml de
N,N-dimetilacetamida. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y después, se le añadieron 120
ml de acetona. La solución se agitó durante 20 minutos y se filtró.
El sólido filtrado se lavó con 100 ml de acetona y después con 60 ml
de éter isopropílico, y se secó al vacío a temperatura ambiente para
proporcionar 5,64 g. de sal cálcica de cefpodoxima de un color
blanco pálido (rendimiento: 90%).
Los datos del ^{1}H-RMN
obtenidos fueron los mismos que los del Ejemplo de preparación
1.
Se resuspendieron 2,0 g de la sal sódica de
cefpodoxima obtenida en el Ejemplo de Preparación 1 ó 2 en 20 ml de
N,N-dimetilacetamida, y se le añadieron 0,1 g de
18-corona-6. Después, se añadieron
de una vez a una temperatura de 20ºC 1,51 g de
1-yodoetiloisopropilcarbonato a la suspensión y se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron 40 ml
de acetato de etilo y 40 ml de agua a la solución resultante, se
agitó, y se separaron las capas de acetato de etilo y la capa
acuosa. La capa acuosa se extrajo con 20 ml de acetato de etilo, las
capas de acetato de etilo se combinaron, y se lavaron con una mezcla
de 30 ml de agua y 1 ml de una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y después con 30 ml de solución salina saturada.
La solución de acetato de etilo se trató con carbón activado y
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró bajo una presión
reducida para obtener un residuo oleoso. Se añadieron al residuo 40
ml de éter isopropílico, se agitó durante 30 minutos y se filtró
para obtener 2,13 g de cefpodoxima proxetil de color amarillo pálido
(rendimiento: 86%).
En la Figura 1 se muestra un espectro de una HPLC
del producto en la que sólo se observa una cantidad traza (0,25%)
del isómero \Delta^{2} a un tiempo de retención de 7,839,
mientras que los isómeros R y S de cefpodoxima proxetil, observada a
unos tiempos de retención de 8,338 y 9,350 respectivamente,
constituyen el 99,0% del producto total.
^{1}H-RMN(\delta,
CDCl_{3}): 1,31(d, 6H, CH(CH_{3})_{2}),
1,56(d, 3H, CHCH_{3}), 3,30(s, 3H, OCH_{3}),
3,52(br s, 2H, 2-CH_{2}), 4,00(s,
3H, NOCH_{3}), 4,32(s, 2H, 3'-CH_{2}),
4,5 \sim 5,2(m, 1H, CH(CH_{3})_{2}), 5,06
(d, 1H, 6-CH), 6,02 (dd, 7-CH), 6,72
(s, 1H, anillo de tiazol-H), 6,88 y 6,96(qx2,
1H, CHCH_{3}), 8,06 y 8,10(dx2, completo 1H,
7-NHCO).
Se resuspendieron 2,0 g de la sal potásica de
cefpodoxima obtenida en el Ejemplo de Preparación 3 en 20 ml de
N,N-dimetilacetamida, y se le añadieron 0,06 g de
15-corona-5. Después, se añadieron
de una vez a una temperatura de 5ºC, 1,44 g de
1-yodoetiloisopropilcarbonato a la suspensión y se
agitó a una temperatura de entre 0 a 5ºC durante 1,5 horas. Se
añadieron 40 ml de acetato de etilo y 40 ml de agua a la solución
resultante, se agitó, y se separaron las capas de acetato de etilo y
la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con 20 ml de acetato de
etilo, las capas de acetato de etilo se combinaron, y se lavaron con
una mezcla de 30 ml de agua y 1 ml de una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico y después con 30 ml de solución salina
saturada. La solución de acetato de etilo se trató con carbón
activado y sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró bajo
una presión reducida para obtener un residuo oleoso de color rojo
amarillento. Se añadieron 40 ml de éter isopropílico al residuo, se
agitó durante 30 minutos y se filtró para obtener 2,02 g de
cefpodoxima proxetil de color amarillo pálido (rendimiento:
84%).
Un análisis de HPLC muestra que el producto
contenía 0,37% del isómero \Delta^{2} y un 98,8% de cefpodoxima
proxetil (una mezcla de los isómeros R y S).
Los datos del ^{1}H-RMN
obtenidos fueron los mismos que en el Ejemplo 1.
Se resuspendieron 3,0 g de la sal magnésica de
cefpodoxima obtenida en el Ejemplo de Preparación 4 en 40 ml de
N,N-dimetilacetamida, y se le añadieron 0,1 g de
12-corona-4. Después, se añadieron
de una vez a temperatura ambiente 2,65 g de
1-yodoetiloisopropilcarbonato a la suspensión y se
agitó a una temperatura 30ºC durante 2,5 horas. Se añadieron 60 ml
de acetato de etilo y 60 ml de agua a la solución resultante, se
agitó, y se separaron las capas de acetato de etilo y las acuosas.
La capa acuosa se extrajo con 30 ml de acetato de etilo, las capas
de acetato de etilo se combinaron, y se lavaron con una mezcla de 60
ml de agua y 2 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y después con 60 ml de solución salina saturada. La solución
de acetato de etilo se trató con carbón activado y sulfato magnésico
anhidra, se filtró y se concentró bajo una presión reducida para
obtener un residuo oleoso de color marrón ligeramente rojizo. Se
añadieron 80 ml de éter isopropílico al residuo, se agitó durante 30
minutos y se filtró para obtener 3,12 g de cefpodoxima proxetil de
color amarillo pálido (rendimiento:
82%).
82%).
Un análisis de HPLC muestra que el producto
contenía 0,33% del isómero \Delta^{2} y un 99,0% de cefpodoxima
proxetil (una mezcla de los isómeros R y S).
Los datos del ^{1}H-RMN
obtenidos fueron los mismos que en el Ejemplo 1.
Se resuspendieron 3,0 g de la sal cálcica de
cefpodoxima obtenida en el Ejemplo de Preparación 5 en 40 ml de
N,N-dimetilacetamida, y se le añadieron 0,08 g de
18-corona-6. Después, se añadieron
de una vez a temperatura ambiente 2,43 g de
1-yodoetiloisopropilcarbonato a la suspensión y se
agitó a una temperatura que varía entre 25 y 30ºC durante 2 horas.
Se añadieron 60 ml de acetato de etilo y 60 ml de agua a la solución
resultante, se agitó, y se separaron las capas de acetato de etilo y
la capa acuosa. La capa acuosa se extrajo con 30 ml de acetato de
etilo, las capas de acetato de etilo se combinaron, y se lavaron con
una mezcla de 50 ml de agua y 4 ml de una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico y después con 50 ml de solución salina
saturada. La solución de acetato de etilo se trató con carbón
activado y sulfato magnésico anhidra, se filtró y se concentró bajo
una presión reducida para obtener un residuo oleoso de color rojo
amarillento. Se añadieron 80 ml de éter isopropílico al residuo, se
agitó durante 30 minutos y se filtró para obtener 3,04 g de
cefpodoxima proxetil de color amarillo pálido (rendimiento:
81%).
81%).
Un análisis de HPLC muestra que el producto
contenía 0,34% del isómero \Delta^{2} y un 98,9% de cefpodoxima
proxetil (una mezcla de los isómeros R y S).
Los datos del ^{1}H-RMN
obtenidos fueron los mismos que en el Ejemplo 1.
Ejemplo Comparativo
1
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1 excepto
que no se utilizó el éter corona, para obtener 2,08 g cefpodoxima
proxetil de color amarillo pálido (rendimiento: 83%).
El espectro de HPLC que se muestra en la Fig. 2
sugiere que el producto contenía 7,03% del isómero \Delta^{2}
(tiempo de retención: 7,824) y un 91,9% del isómero \Delta^{3}
(una mezcla de los isómeros R y S a unos tiempos de retención de
8,338 y 9,350, respectivamente).
Los datos del ^{1}H-RMN
obtenidos fueron los mismos que en el Ejemplo 1.
Ejemplo Comparativo
2
Se resuspendieron 2,0 g de cefpodoxima en 20 ml
de N,N-dimetilacetamida, y se le añadieron 1,12 ml
de diciclohexilamina. Después, se añadieron de una vez a una
temperatura de 20ºC 1,82 g de
1-yodoetiloisopropilcarbonato a la suspensión y se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuación se
repitió el procedimiento del Ejemplo 1 para obtener 2,09 g de
cefpodoxima proxetil de color amarillo pálido (rendimiento:
80%).
El espectro de HPLC que se muestra en la Fig.3
sugiere que el producto contiene 3,0% del isómero \Delta^{2}
(tiempo de retención: 6,907) y un 96,8% del isómero \Delta^{3}
(una mezcla de los isómeros R y S a unos tiempos de retención de
7,369 y 8,292, respectivamente).
Los datos del ^{1}H-RMN
obtenidos fueron los mismos que en el Ejemplo 1.
Ejemplo Comparativo
3
Se resuspendieron 2,0 g de sal sódica de
cefpodoxima en 11 ml de N,N-dimetilacetamida, y 0,6
g de tetrabutilamonio hidrogenosulfato y se le añadieron 1,26 g de
1-yodoetilisopropilcarbonato a una temperatura de
20ºC. Se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente, y se tomaron de
la misma muestras a unos tiempos de reacción de 1,5 horas, 3 horas y
7 días para ser analizadas mediante HPLC.
EL espectro de HPLC de la muestra tomada después
de 7 días de reacción se muestra en la Fig. 4. Un análisis del
resultado muestra la formación de 0,43% del isómero \Delta^{2}
(tiempo de retención: 5,925) junto con sólo el 22,6% del isómero
\Delta^{3} una mezcla de los isómeros R y S a unos tiempos de
retención de 6,582 y 7,098, respectivamente).
Los datos del ^{1}H-RMN
obtenidos fueron los mismos que en el Ejemplo 1.
Ejemplo de
Referencia
El espectro de HPLC de una muestra de cefpodoxima
proxetil comercial presentado en la Fig. 5 sugiere que está
compuesta por 1,44% del isómero \Delta^{2} (tiempo de retención:
7,840) y un 98,1% del isómero \Delta^{3} (una mezcla de los
isómeros R y S a unos tiempos de retención de 8,342 y 9,354,
respectivamente).
Tal como se ha mostrado anteriormente, el
procedimiento de la presente invención es capaz de proporcionar
cefpodoxima proxetil de elevada pureza con un gran rendimiento, en
comparación con el procedimiento convencional.
Claims (6)
1. Procedimiento para la preparación de
cefpodoxima proxetil de fórmula (I) que comprende la reacción de una
sal de cefpodoxima de fórmula (III) con
1-yodoetilisopropilcarbonato de fórmula (IV) en un
solvente orgánico en presencia de un éter corona de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, n es 1 ó 2, M es un
metal alcalino o un metal alcalino térreo; y m es 4, 5 ó
6.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la sal de cefpodoxima se selecciona de entre el grupo
constituido por sal sódica, sal potásica, sal cálcica, sal magnésica
de cefpoxodima y sus mezclas.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el
1-yodoetilisopropilcarbonato se utiliza en una
cantidad comprendida entre 1 y 3 equivalentes en base a la cantidad
de sal de cefpoxodima.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre
-10 y 40ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el éter corona se utiliza en una cantidad comprendida entre 0,5
y 5% en peso en base al peso de la sal de cefpodoxima.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el solvente orgánico se selecciona de entre el grupo constituido
por acetonitrilo, tetrahidrofurano, la
N,N-dimetilformamida, el
N,N-dimetilsulfóxido, la
N,N-dimetilacetamida y una mezcla de los mismos.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| KR9949174 | 1999-11-08 | ||
| KR1019990049174A KR100342944B1 (ko) | 1999-11-08 | 1999-11-08 | 고순도 세프포독심 프록세틸의 제조방법 |
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