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KR102048079B1 - 약학적 조성물 - Google Patents

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KR102048079B1
KR102048079B1 KR1020197027187A KR20197027187A KR102048079B1 KR 102048079 B1 KR102048079 B1 KR 102048079B1 KR 1020197027187 A KR1020197027187 A KR 1020197027187A KR 20197027187 A KR20197027187 A KR 20197027187A KR 102048079 B1 KR102048079 B1 KR 102048079B1
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유로-셀띠끄 소시에떼 아노님
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Abstract

본 발명은 (a) 시클로폴리사카라이드 및 (b) 식 (I)
Figure 112019095055749-pat00019

을 포함하는 약학적 조성물로서, 식 중 X1, X2, Q, Z, 및 m은 본 명세서에서 정의되는 바와 같은 것인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한 이러한 조성물로 종양 질환 (neoplastic disease) 또는 면역 질환을 치료하는 방법이 개시된다.

Description

약학적 조성물{Pharmaceutical compositions}
본 출원은 2011년 9월 18일 출원된 미국 임시 출원 제61/536,038호 및 2012년 2월 23일 출원된 미국 임시 출원 제61/602,408호에 대한 우선권 및 이익을 주장하는 국제 출원이다. 상기 출원의 전체 교시가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
암은 신체의 일부의 세포가 조절불능의 성장(out-of-control growth)을 경험하는 것인, 가장 생명을 위협하는 질병 중 하나이다. 미국 암학회(American Cancer Society)로부터 유래된 최신 데이타에 따르면, 2011년 미국에서 1,600만 건의 신규 암의 사례(case)가 발생한 것으로 추정된다. 암은 미국에서 (심장 질환 다음으로) 사망의 두번째 주요 원인이고, 2011년 570,000명보다 많은 목숨을 앗아갈 것이다. 실제로, 미국에 사는 모든 남성의 50% 및 모든 여성의 33%가 그들의 일생에서 일부 종류의 암을 발병할 것이라고 추정된다. 따라서 암은 미국에서 주요 보건 부담(public health burden)이 되고 상당한 비용을 차지한다. 수십년 동안, 수술, 화학요법, 및 방사선(radiation)이 다양한 암에 대한 확립된 치료였다. 환자는 통상적으로 그들의 질병의 종류와 정도에 따라 이러한 치료의 조합을 받는다. 그러나 수술 치료(surgery treatment)가 불가능한 경우, 화학요법이 암 환자에 대해 가장 중요한 선택사항이다.
1963년에 처음 합성되어 잘 알려진 화학요법제인 벤다무스틴(Bendamustine)은 알킬화 질소 머스타드 모이어티(alkylating nitrogen mustard moiety) 및 제안된 퓨린-유사체 효과(purine-analog effect)를 갖는 퓨린-유사 벤지미다졸 모이어티(purine-like benzimidazol moiety)로 구성된다 (Barman Balfour JA, et al, Drugs 2001; 61: 631-640). 벤다무스틴은 저등급 림프종(low-grade lymphoma) (Herold M, et al., Blood, 1999; 94, Suppl 1: 262a), 다발성 골수종 (Poenisch W, et al., Blood 2000; 96, Suppl 1: 759a), 및 여러 고체 종양 (Kollmannsberger C, et al., Anticancer Drugs 2000; 11: 535-539)에 대하여 상당한 활성을 갖는 것으로 확인되었다. 또한 벤다무스틴은 림프종 세포에서 아포토시스(apoptosis)를 효과적으로 유도하는 것으로 보고되었다 (Chow KU, et al., Haematologica, 2001; 86: 485-493). 2008년 3월, FDA는 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 치료에 대하여 벤다무스틴 시판에 대한 허가를 승인하였다. 2008년 10월, FDA는 리툭시맙 또는 리툭시맙-함유 요법(regimen)에 의한 치료 동안 또는 그의 6개월 이내에 진전된 지연형 B세포 비호지킨 림프종 (indolent B-cell non-Hodgkin's lymphoma) (NHL)의 치료에 대하여 벤다무스틴 시판에 대한 추가적 허가를 승인하였다.
단일 작용제로서 및 다른 화학요법과 면역요법 약물과 조합된, 벤다무스틴의 임상적 활성은 많은 다른 화학요법제와의 교차내성(cross-resistance)의 잠재적 부재와 함께, 벤다무스틴을 새로 진단된 불응성 혈액 종양(refractory hematologic malignancy)을 갖는 환자에 대하여 매력적인 요법으로 만든다. [Leoni LM, Semin Hematol. 2011 Apr; 48 Suppl 1:S4-11]. 현재 벤다무스틴은 백혈병, 림프종, 소세포 폐암, 다발성 골수종, MDS, 난소암, 유방암, 및 뇌 종양과 같은 각종 암 적응증(cancer indication)에 대한 약 75개의 활동 임상 시험(active clinical test)을 갖는다. 세팔론 (트린다(TREANDA)TM)에 의해 시판된 벤다무스틴은 2010년 미국에서 3억9천3백만 달러의 연매출을 갖고, 2011년 미국에서 5억 달러보다 많은 매출을 갖는다. 2015년 최고 매출은 십억 달러에 달할 수 있다. 미국에서 벤다무스틴 시판 독점권은 2015년에 만기될 것이다.
벤다무스틴이 암 치료에 대한 유의성 있는 기여를 했음에도 불구하고, 투여량-제한 독성 및 약물 내성은 이의 임상적 용도에 상당한 장애로 남아있다.
최근 년에, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)가 암 치료에 대한 중요 질환 표적으로 등장했다 [Minucci, S. et al., Nat Rev Cancer 2006, 6, 38-51]. 인간 HDAC 효소는 그의 서열 상동성(sequence homology)에 따라 클래스(Class) I-IV로 분류된 18개의 동형(isoform)을 갖는다. 전형적 HDAC로 일반적으로 지칭되는 클래스 I, II 및 IV는 11개의 패밀리 멤버(family member)로 구성된다. 클래스 III HDAC는 7개의 효소로 구성되고, 이들은 다른 HDAC 패밀리 멤버와 별개이고, 따라서 독특한 용어 시르투인(sirtuin)이 부여된다. HDAC 효소의 억제는 염색질의 리모델링과 관련되고 유전자 발현의 후생적 조절(epigenetic regulation)에 중요한 역할을 하는 히스톤 아세틸화를 초래한다. 또한, HDAC 억제제는 HSP90, 알파-튜불린, Ku-70, Bcl-6, 임포틴(importin), 코르탁틴(cortactin), p53, STAT1, E2F1, GATA-1 및 NF-kB와 같은 다수의 중요한 비히스톤(non-histone) 단백질의 아세틸화를 일으키는 것으로 확인되었고, 이는 암 치료와 관련된 많은 중요한 신호전달 네트워크(signaling network)를 변경할 수 있다. HDAC 억제제의 근본 작용 기작은 분화, 세포 주기 정지, DNA 수선의 억제, 아포토시스의 유도, 종양 억제자(tumor suppressor)의 상향조절(upregulation), 성장 인자의 하향 조절(down regulation), 산화 스트레스 및 자가소화(autophagy)를 포함한다. 최근 십년간, 다수 구조적으로 다양한 HDAC 억제제가 확인되었고, 단쇄 지방산 (발프로산(valproic acid)), 히드록사메이트(hydroxamate) (SAHA, LBH589, PXD101, JNJ-26481585, ITF2357, CUDC-101), 시클릭 테트라펩티드 (FK-228), 벤자미드 (MS-275), 및 여러 기타 화합물 (CHR-3996, 4SC-201, SB939)을 포함한, 12개 이상의 HDAC 억제제가 현재 암 치료를 위한 인간 임상 시험에 있다. 이들 중, SAHA 및 FK-228이 진행된 피부 T세포 림프종(advanced cutaneous T-cell lymphoma)의 치료에 대하여 미국 FDA에 의해 허가되었다.
WO/2010/085377에서, 본 발명자는 HDAC 경로를 강력하게 억제하는, 혁신(first-in-class) 이중-기능성(dual-functional) 벤다무스틴 유도체인 NL-101를 보고하였다. 모약물(parental drug) 벤다무스틴과 NL-101의 구조가 아래 표시된다:
Figure 112019095055749-pat00001
생물학적 분석은 NL-101이 HDAC 효소를 강력하게 억제하는 것을 보여주었다 (9 nM의 HDAC1 IC50). NL-101을 NCI-60 세포주 패널 스크리닝(cell line panel screening)을 위해 NCI (NSC# 751447)에 보냈다. 데이타는 NL-101이 다양한 인간 암 종류를 대표하는 NCI-60 세포주에서 벤다무스틴보다 약 ×25 내지 100 배 더 강력하다는 것을 보여주었다. 60 개의 GI50 값(각각 세포주에 대하여 하나)은 NL-101의 지문(fingerprint)을 구성하고, 이 지문에 근거하여, NCI DTP 웹사이트에서 COMPARE 알고리즘을 이용하여 COMPARE 분석을 수행했다. 0.8 초과의 피어슨 상관 계수 (Pearson correlation coefficient, PCC)는 두 화합물의 감도(sensitivity) 패턴에서 65% 초과 일치 및 공통 작용 기작의 높은 가능성을 나타낸다. COMPARE 결과는 NL-101의 지문이 NSC 합성 화합물(>140,000)과 강하게 상관되지 않는다는 것을 보여주었다. 실제로, 최고의 일치 화합물(top match compound)은 0.676의 PCC를 가진 에피독소폼(epidoxoform) (독소루비신 유도체)이다. NL-101과 통상적인 질소 머스타드 (예를 들면 벤다무스틴, 멜팔란, 및 클로람부실) 간 직접적 비교는 약한상관계수(PCC < 0.483)를 보여주었다. 이러한 COMPARE 결과는 NL-101이 또 다른 통상적 질소 머스타드가 아니라, 통상적 DNA 알킬화제와 구별되는 독특한 기작 특성을 갖는다는 것을 시사하였다. 즉, NL-101은 통상적인 DNA 알킬화제와 비교차(non-cross) 내성인 것으로 예상된다. 따라서 NL-101은 벤다무스틴, 멜팔란, 시스플라틴, 및 테모졸로미드와 같은 통상적인 알킬화제에 내성, 재발, 또는 불응성인(refractory) 암 환자에 대하여 광범위한 잠재적 적용을 가질 수 있다.
본 발명자는 인 비보 연구를 위한 NL-101의 제1 세대 제제(first generation formulation)를 개발하였고, 이는 약 4의 pH 값을 갖는 완충계(1.5% 아세트산/0.2% NaOH)에 6 mg/ml NL-101을 함유한다. NL-101의 제1 세대 제제를 이용한 동물 연구는 이마티닙-내성(imatinib-resistant) 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia, Ph+ ALL) 모델과 같은 동물 모델 및 폐암에서 탁월한 인 비보 효능을 보인다. Ph+ ALL은 성인에서 일반적인 백혈병(성인 ALL의 ~35%)이고 나쁜 예후를 지닌다. 빈크리스틴 (VCR), 독소루비신 (Dox), 시타라빈 (AraC), 및 시클로포스파미드 (CTX)는 Ph+ ALL 치료를 위한 통상적 화학요법이다. 본 발명자의 데이타는 단일 투여량의 NL-101 (60 mpk)이 이마티닙-내성 Ph+ ALL 모델에서 (각각 MTD로 투여됨(dosued)) 벤다무스틴, SAHA, VCR, Dox, AraC, 및 CTX보다 유의성있게 더 우수한 인 비보 효능을 갖는 것을 보여주었다. NL-101의 60 mg/kg 주별 투여(weekly dosing)는 Ph+ ALL 치료를 위한 FDA 허가된 제2 라인 표적화된 약물(2nd line targeted drug)인, 스프라이셀(Sprycel)과 유사한 효능을 갖고, 이다. 그러나, NL-101의 제1 세대 제제는 불행히 상당한 단점, 예를 들면 낮은 pH값, 주사 후 가능한 침전, 및 일련의 부작용(예를 들면, iv 주사 후 손상된 마우스 꼬리 및 때때로 빠른 iv 주사 후 심장독성으로 인한 마우스 돌연사)을 갖는다. 따라서, 제1 세대 제제의 단점, 특히 심장독성을 극복할 수 있고, 장래 인간 임상 시험에 사용될 수 있는 신세대 제제(new generation formulation)의 NL-101을 개발할 강력한 요구가 있다.
본 발명은 (a) 시클로폴리사카라이드 및 (b) 식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 조성물에 관한 것이다:
Figure 112019095055749-pat00002
.
식 I에서, m은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이고; Z는 없거나(delete), C(RaRb), O, S, C(O), N(Ra), SO2, OC(O), C(O)O, OSO2, S(O2)O, C(O)S, SC(O), C(O)C(O), C(O)N(Ra), N(Ra)C(O), S(O2)N(Ra), N(Ra)S(O2), OC(O)N(Ra), N(Ra)C(O)O, N(Ra)C(O)S, 또는 N(Ra)C(O)N(Rb)이며, 상기 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이며; X1 및 X2는 독립적으로 할로 또는 Rc는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐인 OSO2Rc이며; 및 Q는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 니트로, 옥소, -C=NH, 시아노, 알킬-Rd, ORd, OC(O)Rd, OC(O)ORd, OC(O)SRd, SRd, C(O)Rd, C(O)ORd, C(O)SRd, C(O)NReRf, SORd, SO2Rd, NReRf, 또는 N(Re)C(O)Rf으로 선택적으로 치환되며, 각각의 Rd, Re, 및 Rf는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 시아노, 아민, 니트로, 히드록시, 또는 알콕시이다.
상기 기재된 화합물의 일 부분집합(subset)은 X1 및 X2는 독립적으로 할로이고; Z는 없거나, CH2, O, CO, NH, SO2, OC(O), C(O)O, C(O)S, NHC(O), C(O)NH, OC(O)NH, NHC(O)O, 또는 NHC(O)S이며; m은 5, 6, 7, 또는 8이고; 및 Q는 9원 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 포함한다.
상기 기재된 화합물의 일 바람직한 부분집합은 식 (II)에 의해 표시되고
Figure 112019095055749-pat00003
, 식 중 R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 할로, -C=NH, 아민, 시아노, 히드록시, 또는 알콕시이다.
상기 기재된 화합물 중 가장 바람직한 화합물은 식 (III) (즉, NL-101)에 의해 표시된다:
Figure 112019095055749-pat00004
.
또 다른 양태에서, 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염, 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 아세테이트, 푸마레이트, 술페이트, 비술페이트, 숙시네이트, 시트레이트, 포스페이트, 말레에이트, 니트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 비카르보네이트(biocarbonate), 카르보네이트, 소듐 히드록시드 염, 칼슘 히드록시드 염, 포타슘 히드록시드 염, 트로메타민 염, 또는 그의 혼합물이다. 더 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드 염, 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 또는 그의 혼합물이다. 가장 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트 염이다.
또 다른 양태에서, 바람직한 시클로폴리사카라이드는 α-시클로덱스트린 또는 그의 유도체, β-시클로덱스트린 또는 그의 유도체, 및 γ-시클로덱스트린 또는 그의 유도체이다. 더 바람직한 시클로폴리사카라이드는 β-시클로덱스트린 또는 그의 유도체이다. 가장 바람직한 시클로폴리사카라이드는 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 또는 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린이다.
하기 실시예 6에 기재된 바와 같이, NL-101 및 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 포함하는 조성물은 인 비보에서 심장독성을 유의성있게 감소시킬 수 있는 것을 놀랍게도 확인했다. 또한, 하기 실시예 10에 기재된 바와 같이, NSCLC 이종이식 A549 모델에서, NL-101 및 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 포함하는 조성물로 처리된 동물은 모약물 벤다무스틴으로 처리된 동물 및 비히클 군(vehicle group)에 비하여 유의성있게 감소된 종양 크기를 보였다.
본 발명의 조성물은 종양을 갖는 환자를 치료하는데 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은 면역 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 기재된 조성물의 유효량을 필요로 하는 개체에 투여하는 것에 의해, 종양 질환(예를 들면, 암, 골수이형성 증후군, 또는 골수증식질환)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 조성물의 유효량을 필요로 하는 개체에 투여하는 것에 의해, 면역 질환(예를 들면, 류마티스 관절염 및 다발성 경화증)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나 이상의 구체예의 세부사항이 하기 설명에 기재된다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 장점은 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
제1 구체예에서, 본 발명은 (a) 시클로폴리사카라이드, 및 (b) 상기 도시된 식 (I)의 화합물, 또는 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 전구약물 및 용매화물을 포함하는 조성물이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 (a) 시클로폴리사카라이드, 및 (b) 상기 도시된 식 (II)의 화합물, 또는 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 전구약물 및 용매화물을 포함하는 조성물이다.
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가장 바람직한 구체예에서, 본 발명은 (a) 시클로폴리사카라이드, 및 (b) 상기 도시된 식 (III)의 화합물, 또는 그의 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 전구약물 및 용매화물을 포함하는 조성물이다.
본 명세서에 기재된 예시적 화합물은 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 화합물의 합성은 출발 물질 또는 중간체로서 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 이용할 수 있다. 부분입체이성질체 화합물은 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의해 분리될 수 있다. 유사하게, 거울상이성질체 혼합물은 동일한 기법 또는 당해 기술분야에 공지된 기타 기법에 의해 분리될 수 있다. 각각의 비대칭 탄소 원자는 R 또는 S 구조(configuration)로 존재할 수 있고 이러한 모든 구조는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 인 비보에서 본 발명의 화합물로 전환되는, 염, 용매화물 및 전구약물의 형태로 존재하고 선택적으로 투여될 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 예를 들면, 당해 기술분야에 잘 알려진 과정에 따라 본 발명의 화합물을 다양한 유기 및 무기 산 및 염기(organic and inorganic acids and base)로부터 유래된 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 전환하고 이용하는 것은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물이 유리 염기 형태(free base form)를 갖는 경우, 상기 화합물은 화합물의 유리 염기 형태와 약학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산을 반응시킴으로써 약학적으로 허용가능한 산 부가 염(pharmaceutically acceptable acid addition), 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오ㄷ다이(hydroiodide)와 같은 히드로할라이드(hydrohalide); 술페이트, 니트레이트, 포스페이트 등과 같은 기타 무기산 염; 및 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트와 같은 알킬 및 모노아릴술포네이트; 및 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 및 아스코르베이트와 같은 기타 유기산 염 및 그의 상응하는 염으로 제조될 수 있다. 본 발명의 추가적 산 부가 염은 아디페이트, 알기네이트(alginate), 아르기네이트(arginate), 아스파르테이트, 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트(camphorate), 캄포술포네이트, 카프릴레이트(caprylate), 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 푸마레이트, 갈락테레이트(galacterate) (뮤신산(mucic acid) 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타오에이트(glucoheptaoate), 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히퓨레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소-부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트(oleate), 파모에이트, 펙티네이트(pectinate), 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유리 염기 형태는 일반적으로 극성 용매 중 용해도와 같은 물리적 특성에서, 그들의 각각의 염 형태와 다소 다를 것이나, 그 외에는 염은 본 발명의 목적을 위해 각각의 유리 염기 형태와 동등하다는 것이 인식되어야 한다.
본 발명의 화합물이 유리 산 형태(free acid form)를 갖는 경우, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염(pharmaceutically acceptable base addition salt)은 상기 화합물의 유리 산 형태와 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 염기의 예는 포타슘, 소듐 및 리튬 히드록시드를 포함한 알칼리 금속 히드록시드; 바륨 및 칼슘 히드록시드를 포함한 알칼리 토금속 히드록시드; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들면, 포타슘 에탄올레이트(ethanolate) 및 소듐 프로판올레이트(propanolate); 및 암모늄 히드록시드, 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기이다. 또한 본 발명의 화합물의 알루미늄 염이 포함된다. 본 발명의 추가적 염기 염은 구리, 3가 철(ferric), 2가 철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 4가 망간(manganic), 2가 망간(manganous), 포타슘, 소듐 및 아연 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유기 염기 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연(naturally occuring) 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민(hydrabamine), 이소-프로필아민, 리도카인, 라이신, 메글루민(meglumine), N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 (트로메타민)의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유리 산 형태는 일반적으로 극성 용매 중 용해도와 같은 물리적 특성에서, 그들의 각각의 염 형태와 다소 다를 것이나, 그 외에는 염은 본 발명의 목적을 위해 각각의 유리 산 형태와 동등하다는 것이 인식되어야 한다.
염기성 질소-함유기(basic nitrogen-containing group)를 포함하는 본 발명의 화합물은 메틸, 에틸, 이소-프로필 및 터트-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 (C1-4) 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디-(C1-4) 알킬 술페이트; 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 알킬 할라이드; 및 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 아릴 (C1-4) 알킬 할라이드와 같은 작용제에 의해 4차화(quaternize)될 수 있다. 이러한 염은 본 발명의 수용성 및 지용성 화합물의 제조를 가능하게 한다.
3차 질소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 히드로겐 퍼옥시드 (H2O2), 카로산 또는 메타-클로로 퍼옥시벤조산 (mCPBA) 같은 과산(peracid)과 같은 작용제에 의해 산화되어 아민 옥시드를 형성할 수 있다. 항암제의 아민 옥시드는 전구약물로 개발될 수 있고 수용성일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 전구약물 유도체는 그 후 인 비보에서 다른 치환기로 전환되는, 본 발명의 치환기를 변형함으로써 제조될 수 있다. 많은 경우에 전구약물 자체도 본 발명에 따른 화합물의 범위에 속한다는 것이 유념된다. 예를 들면, 화합물을 카르바밀화제(carbamylating agent) (예를 들면, 1,1-아실옥시알킬카르보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등) 또는 아실화제와 반응시켜 전구약물을 제조할 수 있다. 전구약물을 제조하는 방법의 추가적 예가 Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemystry Letters, Vol. 4, p. 1985에 기재된다.
시클로폴리사카라이드: 본 발명의 실시에 이용될 수 있는 시클로폴리사카라이드는 시클로덱스트린, 시클로만닌(cylcomannin), 시클로알트린(cylcoaltrin), 시클로프룩틴(cyclofructin) 등을 포함한다. 일반적으로, 6 내지 8개의 당 단위를 포함하는 시클로폴리사카라이드가 바람직하다. 이용될 수 있는 바람직한 시클로폴리사카라이드는 시클로덱스트린이다.
시클로덱스트린은 친수성 외부 및 소수성 내부 공동(cavity)으로 구성된 절단된 콘(truncated cone) 구조를 갖는, 덱스트로스의 시클릭 올리고머이다. 시클로덱스트린은 공동에서 소수성 손분자(guest molecule)의 전부 또는 일부와 착화(complexing)에 의해, 손분자와 포접 착체(inclusion complex)를 형성할 수 있다. 공동의 크기는 시클로덱스트린 중 글루코피라노스 단위의 수에 의해 결정된다. 알파-(α), 베타-(β), 및 감마-(γ) 시클로덱스트린은 가장 일반적 시클로덱스트린이고, 각각 6개, 7개 및 8개의 글루코피라노스 단위를 갖는다. 천연 시클로덱스트린은 상대적으로 낮은 수성 용해도를 갖고 독성과 관련되기 때문에, 화학적으로 변형된 시클로덱스트린 유도체가 이러한 제한을 극복하도록 개발되었다. 이러한 시클로덱스트린 유도체는 전형적으로 2, 3, 또는 6번 위치 히드록실기 중 하나 이상에 화학적 변형(modification)을 갖는다. 시클로덱스트린 유도체는 예를 들면, 미국 특허 제5,134,127호; 제5,376,645호; 제5,571,534호; 제5,874,418호; 제6,046,177호 및 제6,133,248호에 기재되어 있고, 이들의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 통합되고 본 명세서의 일 부분으로 된다. 본 명세서에 사용된, 용어 "시클로덱스트린", "α-시클로덱스트린", "β-시클로덱스트린" 및 "γ-시클로덱스트린"은 변형되지 않은 시클로덱스트린 및 그의 화학적으로 변형된 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 조성물은 시클로덱스트린과 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 포접 착체를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 조성물은 식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물의 치료적 유효 농도를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 조성물은 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로덱스트린을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린이다.
추가적 구체예에서, 시클로덱스트린은 β-시클로덱스트린이다.
추가적 구체예에서, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (Pitha et al, J Pharm Sci, 84 (8), 927-32 (1995)) 및 (예를 들면, 미국 특허 제5,134,127호; 제5,376,645호; 제5,874,418호; 제6,046,177호 및 제6,133,248호에 기재된) 술포부틸 유도체화-β-시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 시클로덱스트린은 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린이다.
기타 바람직한 시클로폴리사카라이드는 2-히드록시-N,N,N-트리메틸프로판암모늄으로 치환된 β-시클로덱스트린, 카복시메틸화-β-시클로덱스트린, O-인산화-β-시클로덱스트린, 숙시닐-(2-히드록시)프로필-베타시클로덱스트린, 술포프로필화-β-시클로덱스트린, 헵타키스(6아미노-6-데옥시)-β-시클로덱스트린, O-황산화-β-시클로덱스트린, 및 6-모노데옥시-6-모노(3-히드록시) 프로필아미노-β-시클로덱스트린을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
시클로덱스트린은 조성물 중 활성 화합물의 용해도를 증가시키는 양으로 포함될 수 있다. 일 구체예에서, 조성물에 포함된 시클로덱스트린의 양은 조성물 중 약물을 가용화하는데(solubilize) 요구되는 최소량이다. 추가적 구체예에서, 조성물은 비경구 제제이고 상기 제제에 포함된 시클로덱스트린의 양은 약물을 가용화하는데 요구되는 시클로덱스트린의 최소량이다.
식 I-III에 의해 포괄되는 화합물을 가용화하는데 요구되는 시클로덱스트린의 최소량을 결정하기 위해, 시클로덱스트린 농도 대 화합물의 용해도의 플롯(plot)이 작성될 수 있다. 플롯으로부터 보간(interpolating) 또는 외삽(extrapolating)하는 것에 의해, 활성 화합물의 원하는 농도를 용해시키는데 요구되는 시클로덱스트린의 최소량을 포함하는 조성물이 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 조성물은 2.5% (중량/부피) 이상의 시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 5% 이상의 시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 10% 이상의 시클로덱스트린을 포함한다. 추가적 구체예에서, 조성물은 2.5 내지 40%의 시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 5% 내지 20%의 시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 7.5% 내지 15%의 시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 10%의 시클로덱스트린을 포함한다.
일 구체예에서, 조성물은 2.5% (중량/부피) 이상의 β-시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 5% 이상의 β-시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 10% 이상의 β-시클로덱스트린을 포함한다. 추가적 구체예에서, 조성물은 2.5 내지 40%의 β-시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 5% 내지 20%의 β-시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 7.5% 내지 15%의 β-시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 10%의 β-시클로덱스트린을 포함한다.
일 구체예에서, 조성물은 2.5% (중량/부피) 이상의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 5% 이상의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 10% 이상의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다. 추가적 구체예에서, 조성물은 2.5 내지 40%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 5% 내지 20%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 7.5% 내지 15%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 10%의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한다.
일 구체예에서, 조성물은 pH 조정제(pH adjusting agent)를 추가적으로 포함한다. 추가적 구체예에서, pH 조정제는 하나 이상의 산, 염기 또는 염이다. 조성물에 포함될 수 있는 산의 예는 염산, 황산, 인산과 같은 무기산 또는 그의 혼합물, 및 시트르산, L(-)-말산 및 L(+) 타르타르산과 같은 유기산 또는 그의 혼합물을 포함한다. 조성물에 포함될 수 있는 염기의 예는 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 트로메타민, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 조성물에 포함될 수 있는 염의 예는 소듐 비카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 시트레이트, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 추가적 구체예에서, 하나 이상의 pH 조정제를 포함하는 조성물은 6.0-9.0, 바람직하게 7.0-8.0의 pH 범위를 갖는다.
본 발명의 또 다른 구체예는 식 (I-III)의 화합물을 5 내지 약 500 mg을 함유하는 약학적 조성물을 포함하는 약학적 투여 제형이다. 더 바람직한 식은 식 (II)이고, 가장 바람직한 식은 식 (III)이다.
추가적 구체예에서, 조성물은 덱스트란을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 1% 내지 약 5% 중량/부피 덱스트란의 양으로 덱스트란을 포함한다. 추가적 구체예에서, 조성물은 약 2 내지 약 4% 중량/부피 덱스트란을 포함한다.
담체 또는 희석제로 일반적으로 사용되는 비활성 부형제, 예를 들면 당, 폴리알코올, 가용성 폴리머, 염 및 지질이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 이용될 수 있는 당 및 폴리알코올은 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 소르비톨을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이용될 수 있는 가용성 폴리머의 예는 폴리옥시에틸렌, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 및 덱스트란이다. 유용한 염은 소듐 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 및 칼슘 클로라이드를 포함하나 제한하지 않는다. 이용될 수 있는 지질은 지방산, 글리세롤 지방산 에스테르, 당지질(glycolipid), 및 인지질을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또한, 조성물은 결합제 (예를 들면, 아카시아, 옥수수전분, 겔라틴, 카보머, 에틸 셀룰로스, 구아 검, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 포비돈), 붕해제 (예를 들면, 옥수수전분, 감자 전분, 알긴산, 실리콘 디옥시드, 크로스카멜로스 소듐, 크로스포비돈, 구아 검, 소듐 전분 글리콜레이트, 프리모겔(Primogel)), 다양한 pH 및 이온강도의 버퍼 (예를 들면, tris-HCL, 아세테이트, 포스페이트), 표면으로의 흡수를 막기 위한 알부민 또는 젤라틴과 같은 첨가제, 세제(detergent) (예를 들면, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, 답즙산 염(bile acid salt)), 프로테아제 억제제, 계면활성제 (예를 들면, 소듐 라우릴 술페이트), 투과 증진제, 가용화제 (예를 들면, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리세롤, 시클로덱스트린), 활택제(glidant) (예를 들면, 콜로이드성 실리콘 디옥시드), 항산화제 (예를 들면, 아스코르브산, 소듐 메타비술파이트, 부틸화 히드록시아니솔), 안정화제 (예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 점도증진제 (예를 들면, 카보머, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 에틸 셀룰로스, 구아 검), 감미제 (예를 들면, 수크로스, 아스파탐, 시트르산), 향미제 (예를 들면, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료), 보존제 (예를 들면, 티메로살, 벤질 알코올, 파라벤), 윤활제 (예를 들면, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트), 유동촉진제(flow-aid) (예를 들면, 콜로이드성 실리콘 디옥시드), 가소제 (예를 들면, 디에틸 프탈레이트, 트릴에틸 시트레이트), 유화제 (예를 들면, 카보머, 히드록시프로필 셀룰로스, 소듐 라우릴 술페이트), 폴리머 코팅 (예를 들면, 폴록사머 또는 폴록사민), 코팅제 및 필름형성제 (예를 들면, 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트) 및/또는 아쥬반트를 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 조성물은 이식물(implant) 및 마이크로캡슐 전달계(microencapsulated delivery system)를 포함한, 제어 방출형 (controlled release) 제제와 같은, 화합물을 신체로부터의 신속한 제거(rapid elimination)로부터 보호할 담체로 제조된다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예를 들면 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이 재료는 또한 알자 사(Alza Corporation) 및 노바 제약회사(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 얻을 수 있다. (바이러스 항원의 단일클론 항체를 포함하는, 감염된 세포에 대해 표적화된 리포좀을 포함한) 리포좀 현탁액(liposomal suspension)도 약학적으로 허용가능한 담체로 사용될 수 있다. 이들은 당해 기술분야에서 통상의 기술자에게 알려진 방법, 예를 들면 미국 특허 제4,522,811호 기재된 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 시클로포리사카라이드의 용액을 식 (I)의 화합물의 스톡 용액(stock solution)과 혼합하여 제조할 수 있다. 이렇게 결과적으로 수득된 혼합을 힘차게 혼합하고, 선택적으로 초음파 파장(ultrasound wave)의 작용에 적용시켜 균일하고 평형화된 수용액을 수득한다. 바람직하게, 최종 조성물을 주입을 위한 사용 전에 여과시킨다. 조성물은 선택적으로 동결-건조하여, 그의 사용 전에 주입 매질(injection media)에서 용해를 위해 적절한 고체 물질로 제조할 수 있다.
정의:
"아실(Acyl)"은 식 -C(O)-R에 의해 표시된 치환기를 포함하는 카보닐이고, 식에서 R은 H, 알킬, 카보사이클(carbocycle), 헤테로사이클, 카보사이클-치환된 알킬 또는 헤테로사이클-치환된 알킬이며, 상기 알킬, 알콕시, 카보사이클 및 헤테로사이클은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 아실기는 알카노일 (예, 아세틸), 아로일 (예, 벤조일), 및 헤테로아로일을 포함한다.
"지방족(aliphatic)"은 구성 탄소 원자의 직쇄 또는 분쇄 배열을 특징으로 하는 모이어티를 의미하고, 포화되거나 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합으로 부분적으로 불포화될 수 있다.
용어 "알킬 (alkyl)"은 1-20 개의 탄소 원자 (예를 들면, C1-C10)를 포함하는, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알킬의 예는 메틸, 메틸렌, 에틸, 에틸렌, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 및 t-부틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "알케닐 (alkenyl)"은 2-20 개의 탄소 원자 (예를 들면, C2-C10) 및 하나 이상의 이중 결합을 포함하는, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알케닐의 예는 에테닐, 프로페닐, 및 알릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "알키닐 (alkynyl)"은 2-20 개의 탄소 원자 (예를 들면, C2-C10) 및 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 알키닐의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 1- 및 2-부티닐, 및 1-메틸-2-부티닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "알킬아미노 (alkylamino)"는 -N(R)-알킬을 지칭하고, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있다. "알콕시 (Alkoxy)"는 추가적 알킬 치환기를 갖는 산소 모이어티를 의미한다. "알콕시카보닐 (Alkoxycarbonyl)"은 카보닐기에 부착된 알콕시기를 의미한다. "옥소알킬 (Oxoalkyl)"은 추가적으로 카보닐기로 치환된 알킬을 의미한다. 카보닐기는 알데히드, 케톤, 에스테르, 아미드, 산 또는 산 염화물 (acid chloride)일 수 있다.
용어 "시클로알킬 (cycloalkyl)"은 3 내지 30개 탄소 원자 (예를 들면, C3-C12)를 갖는 포화된 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "시클로알케닐 (cycloalkenyl)"은 3 내지 30 개의 탄소 (예를 들면, C3-C12) 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는 비방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 및 시클로헵테닐을 포함한다. 용어 "헤테로시클로알킬 (heterocycloalkyl)"은 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들면 O, N, S, P, 또는 Se)를 갖는, 비방향족 5원 내지 8원 모노시클릭, 8원 내지 12원 비시클릭, 또는 11원 내지 14원 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로시클로알킬기의 예는 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 및 테트라히드로푸라닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로시클로알케닐 (heterocycloalkenyl)"은 하나 이상의 헤테로 원자 (예를 들면, O, N, S, P, 또는 Se) 및 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 비방향족 5원 내지 8원 모노시클릭, 8원 내지 12원 비시클릭, 또는 11원 내지 14 원 트리시클릭 고리계를 지칭한다.
용어 "아릴 (aryl)"은 6개 탄소 모노시클릭, 10개-탄소 비시클릭, 14개-탄소 트리시클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)"은 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들면 O, N, S, P, 또는 Se)를 갖는, 방향족 5원 내지 8원의 모노시클릭, 8원 내지 12원 비시클릭, 또는 11원 내지 14원 트리시클릭 고리계를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 푸릴, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 피리미디닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 및 티아졸릴을 포함한다.
상기 언급된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 알킬아미노, 아릴, 및 헤테로아릴은 치환된 모이어티 및 비치환 모이어티 모두를 포함한다. 알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로아릴에 대한 가능한 치환기는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C20 시클로알킬, C3-C20 시클로알케닐, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알케닐, C1-C10 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10 알킬아미노, 아릴아미노, 히드록시, 할로, 옥소 (O=), 티옥소 (S=), 티오, 실릴(silyl), C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 메르캅토, 아미도, 티오우레이도(thioureido), 티오시아나토(thiocyanato), 술폰아미도, 구아니딘, 우레이도, 시아노, 니트로, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카바미도(carbamido), 카바밀(carbamyl), 카복실, 및 카복실릭 에스테르를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 반면에, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐에 대한 가능한 치환기는 C1-C10 알킬을 제외한 상기 나열된 치환기 모두를 포함한다. 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로아릴은 서로 융합(fuse)될 수 있다.
"아미노 (Amino)"는 두 개의 추가적 치환기를 갖는 질소 모이어티이고, 각각의 치환기는 질소에 알파 결합된 수소 또는 탄소 원자를 갖는다. 달리 표시되지 않는한, 아미노 모이어티를 함유한 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 모이어티에 대한 적합한 보호기는 아세틸, 터트-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다.
"방향족 (Aromatic)"은 구성 원자가 불포화 고리계를 구성하고, 고리계 중 모든 원자가 sp2 혼성화되고 파이(pi) 전자의 총 수가 4n+2와 동일한 것인 모이어티를 의미한다. 방향족 고리는 고리 원자가 오직 탄소 원자이거나 탄소 및 비탄소원자 (헤테로아릴 참고)를 포함할 수 있다.
"카바모일 (Carbamoyl)"은 라디칼 -OC(O)NRaRb를 의미하고, 상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 산소 또는 탄소 원자가 질소에 대하여 알파인 두 개의 추가적 치환기이다. 카바모일 모이어티가 그의 보호된 유도체를 포함할 수 있다는 것이 유념된다. 카바모일 모이어티에 대한 적절한 보호기의 예는 아세틸, 터트-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 보호되지 않은 유도체 및 보호된 유도체 모두가 본 발명의 범위에 속한다는 것이 유념된다.
"카보닐 (Carbonyl)"은 라디칼 -C(O)-를 의미한다. 카보닐 라디칼은 산, 산할라이드(acid halide), 아미드, 에스테르, 및 케톤을 포함한 상이한 카보닐기를 형성하기 위해 다양한 치환기로 더 치환될 수 있다는 것이 유념된다.
"카복시 (Carboxy)"는 라디칼 -C(O)O-를 의미한다. 카복시 모이어티를 포함하는 본 발명의 화합물이 그의 보호된 유도체, 즉 산소가 보호기로 치환된 것을 포함할 수 있다는 것이 유념된다. 카복시 모이어티에 대한 적합한 보호기는 벤질, 터트-부틸 등을 포함한다.
"시아노 (Cyano)"는 라디칼 -CN을 의미한다.
"할로 (Halo)"는 불소(fluoro), 염소(chloro), 브롬(bromo) 또는 요오드(iodo)를 의미한다.
단리된 기 또는 더 큰 기의 일부로서 "할로겐-치환된 알킬 (Halo-substituted alkyl)"은 본 출원에서 정의된 용어로서 하나 이상의 "할로(halo)" 원자에 의해 치환된 "알킬(alkyl)"을 의미한다. 할로-치환된 알킬은 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등을 포함한다.
"히드록시 (Hydroxy)"는 라디칼 -OH를 의미한다.
"이민 유도체 (Imine derivative)"는 모이어티 --C(NR)--를 포함하는 유도체를 의미하고, 상기 R은 질소에 대하여 알파인 수소 또는 탄소 원자를 포함한다.
"이성질체 (Isomer)"는 동일한 분자식을 가지나, 원자의 결합의 특성 또는 순서, 또는 공간 중 이들 원자의 배열이 다른 화합물을 의미한다. 공간 중 그들의 원자의 배열이 다른 이성질체는 "입체이성질체 (stereoisomer)"로 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고 비대칭거울상(nonsuperimposable mirror image)인 입체이성질체는 "거울상이성질체(enantiomer)" 또는 때때로 "광학 이성질체 (optical isomer)"로 지칭된다. 4개의 동일하지 않은 치환기가 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심 (chiral center)"으로 지칭된다. 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물은 반대의 키랄성인 두 개의 거울상이성질체 형태를 갖는다. 두 개의 거울상이성질체 형태의 혼합물은 "라세미 혼합물 (racemic mixture)"로 지칭된다.
"니트로 (Nitro)"는 라디칼 -NO2를 의미한다.
"보호된 유도체 (Protected derivative)"는 반응성 부위 또는 부위들이 보호기로 차단된, 억제제의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 억제제의 제조에서 유용하거나, 또는 그 자체로 억제제로 활성일 수 있다. 적합한 보호기의 포괄적 목록을 T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에서 확인할 수 있다.
"치환 또는 비치환 (Substituted or unsubstituted)"은 주어진 모이어티가 (비치환된) 이용가능한 원자가를 통하여 수소 치환기로만 구성될 수 있거나, 주어진 모이어티의 이름에 의하여 달리 명시되지 않은 (치환된) 이용가능한 원자가를 통하여 하나 이상의 비수소 치환기를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
"술피드 (Sulfide)"는 -S-R를 의미하고 상기 R은 H, 알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, 카보시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다. 특정 술피드기는 머캅토(mercapto), 알킬술피드, 예를 들면 메틸술피드 (-S-Me); 아릴술피드, 예를 들면 페닐술피드; 알킬술피드, 예를 들면 벤질술피드이다.
"술피닐 (Sulfinyl)"은 라디칼 -S(O)-를 의미한다. 술피닐 라디칼은 술핀산, 술핀아미드, 술피닐 에스테르, 및 술폭시드를 포함한 상이한 술피닐기를 형성하기 위해 다양한 치환기로 더 치환될 수 있다는 것이 유념된다.
"술포닐 (Sulfonyl)"은 라디칼 -S(O)(O)-를 의미한다. 술포닐 라디칼은 술폰산, 술폰아미드, 술포네이트 에스테르, 및 술폰을 포함한 상이한 술포닐기를 형성하기 위해 다양한 치환기로 더 치환될 수 있다는 것이 유념된다.
"티오카보닐 (Thiocarbonyl)"은 라디칼 -C(S)-를 의미한다. 티오카보닐 라디칼은 티오산, 티오아미드, 티오에스테르, 및 티오케톤을 포함한 상이한 티오카보닐기를 형성하기 위해 다양한 치환기로 더 치환될 수 있다는 것이 유념된다.
"동물 (Animal)"은 인간, 인간이 아닌 포유동물 (예를 들면, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지(swine), 사슴 등) 및 비-포유동물 (예를 들면, 새 등)을 포함한다.
본 명세서에 이용된 "생체이용률 (Bioavailability)"은 온전한 체순환(systemic circulation intact)에 도달하는 약물 또는 약학적 조성물의 투여된 투여량의 부분(fraction) 또는 백분율이다. 일반적으로, 약물이 정맥 내 투여되는 경우, 그의 생체이용률은 100%이다. 그러나, 약물이 다른 경로(예를 들면, 경구)를 통하여 투여되는 경우, (예를 들면, 불완전한 흡수 및 초회 통과(first-pass) 대사로 인하여) 그의 생체이용률은 감소된다. 생체이용률을 향상시키는 방법은 전구약물 접근법, 염 합성, 입자 크기 감소(particl size reduction), 복합화(complexation), 물리적 형태의 변화(change in physical form), 고체 분산액(solid dispersion), 분무 건조(spray drying), 및 고온-용융 압출(hot-melt extrusion)을 포함한다.
"질병 (Disease)"은 구체적으로 동물 또는 그의 일부의 건강하지 않은 상태를 포함하고, 이러한 동물에 적용되는 의학적 또는 수의학적 요법에 의해 유발되거나 그에 부수적인 건강하지 않은 상태, 즉 이러한 요법의 "부작용(side effect)"을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 (Pharmaceutically acceptable)"은 일반적으로 안전하고, 무독성이고 그 이외 생물학적으로 해롭지 않은 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도 및 인간 약학적 용도를 위하여 허용가능한 것을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 염 (Pharmaceutically acceptable salt)"은 앞서 정의한 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 원하는 약리 활성을 갖는, 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산 또는 유기산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 또한 약학적으로 허용가능한 염은 존재하는 산성 양성자가 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다.
"전구약물 (Prodrug)"은 본 발명에 따라 인 비보에서 대사작용으로 억제제로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들면, 히드록실기를 포함하는 억제제가 인 비보에서 가수분해에 의해 히드록실 화합물로 전환되는 에스테르로 투여될 수 있다.
국제 순수 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry)에 의해 정의되는 "약리단 (Pharmacophore)"은 특정 생물학적 표적과의 최적 초분자 상호작용(optimal supramolecular interaction)을 보장하고, 그의 생물학적 반응을 촉발 (또는 차단)하는데 필요한 입체 및 전자 특성의 앙상블(ensemble)이다. 예를 들면, 캠포테신(Camptothecin)은 잘 알려진 약물 토포테칸(topotecan) 및 이리노테칸(irinotecan)의 약리단이다. 또 다른 예로서, 질소 머스타드 약리단은 -N(CH2CH2X)2의 일반적 식 또는 그의 N-옥시드 유사체을 갖고 상기 X는 할로와 같은 이탈기(leaving group)이다. 질소 머스타드 약리단을 포함하는 항암제는 멜팔란, 벤다무스틴, 시클로포스파미드, PX-478, TH-302, PR-104, 이포파미드(Ifofamid) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"약학적으로 허용가능한 담체 (Pharmaceutical acceptable carrier)"는 약학적 조성물, 즉, 환자에게 투여할 수 있는 투여 제형(dosage form)의 형성를 허용하기 위해 본 발명의 화합물과 혼합되는, 무독성 용매, 분산제, 부형제, 아쥬반트(adjuvant), 또는 기타 물질을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 예는 적합한 폴리에틸렌 글리콜 (예, PEG400), 계면활성제 (예, 크레모포르(Cremophor)), 또는 시클로폴리사카라이드 (예, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 β-시클로덱스트린), 폴리머, 리포좀, 미셀, 나노스피어(nanosphere) 등을 포함한다.
일반적으로 "안정성(Stability)"은 약물이 효능의 상실 없이 그의 특성을 유지하는 시간의 길이를 지칭한다. 때때로 이는 저장 수명(shelf life)으로 지칭된다. 약물 안정성에 영향을 미치는 요인은 다른 것들 중 특히 약물의 화학적 구조, 제제 중 불순물(impurity), pH, 함수율, 및 온도, 산화, 빛, 및 상대 습도와 같은 환경 요인을 포함한다. 안정성은 적절한 화학적 및/또는 결정 변형(예를 들면, 수화 동역학(hydration kinetics)을 바꿀 수 있는 표면 변형; 상이한 특성을 가질 수 있는 상이한 결정), 부형제 (예를 들면, 투여 제형 중 활성 물질 외의 것), 포장 상태, 저장 상태 등을 제공함으로써 향상될 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물의 "치료적 유효량(Therapeutically effective amount)"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험(benefit/risk) 비로 치료 개체에 치료적 효과를 주는 조성물의 양으로 의도된다. 치료적 효과는 객관적이거나 (즉, 일부 테스트 또는 마커에 의해 측정가능함) 주관적이다 (즉, 개체가 조짐을 보이거나 효과를 느낌). 상기 기재된 조성물의 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/Kg, 바람직하게 약 0.2 내지 약 50 mg/kg 범위일 수 있다. 효과적인 투여량은 또한 투여의 경로, 및 다른 작용제와의 병용(co-usage)의 가능성에 따라 다양할 것이다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 일일 용량(total daily usage)은 타당한 의학적 판단의 범위에서 담당의에 의해 결정될 것이 이해될 것이다. 특정 환자에 대한, 특정한 치료적 유효 투여량 수준은 치료될 질환 및 질환의 중증도; 이용된 특정 화합물의 활성; 이용된 특정한 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여의 시간, 투여의 경로, 및 이용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 지속기간; 이용된 특정 화합물과 조합으로 또는 동시에(contemporaneously) 사용하는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 요인을 포함한, 다양한 요인에 의존할 것이다.
본 명세서에 사용된, 용어 "치료 (treating)"는 질환, 또는 질환의 증상 또는 질환에 대한 소인을 치료(cure), 치유(heal), 경감(alleviate), 완화(relieve), 변화(alter), 해소(remedy), 호전(ameliorate), 개선(improve), 또는 영향을 미치기(affect) 위한 목적으로, 종양(neoplastic) 또는 면역 질환을 갖거나, 이의 증상 또는 이에 대한 소인을 갖는 개체에게 화합물을 투여하는 것을 지칭한다. 용어 "유효량(an effective amount)"은 개체에 의도된 치료 효과를 주기 위해 요구되는 활성제의 양을 지칭한다. 유효량은 투여 경로, 부형제 용법(usage), 및 다른 작용제와의 병용-용법(co-usage)의 가능성에 따라 당해 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이 다양할 수 있다. "개체(subject)"는 인간 및 인간이 아닌 동물을 지칭한다. 인간이 아닌 동물의 예는 모든 척추동물, 예를 들면, 인간이 아닌 영장류 (특히 고등영장류(higher primate)), 개, 설치류 (예를 들면, 마우스 또는 래트(rat)), 기니피그, 고양이와 같은 포유동물, 및 조류, 양서류, 파충류와 같은 비-포유동물 등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 개체는 인간이다. 또 다른 구체예에서, 개체는 실험 동물 또는 질병 모델에 적합한 동물이다.
일반(GENERAL)
"조합 요법(combination therapy)"은 개체에 본 발명의 조성물을 다른 생물학적으로 활성 성분(예를 들면, 제2의 상이한 항신생물제(antineoplastic agent)이나 이에 제한되지 않음) 및 비-약물 용법(예를 들면 수술 또는 방사선 치료이나 이에 제한되지 않음)과 추가적 조합으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 기타 약학적 활성 화합물, 또는 비-약물 요법, 바람직하게 본 발명의 조성물의 효과를 증진시킬 수 있는 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 (단일 제제 또는 별개 제제로서) 다른 요법과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 조합 요법은 단일 사이클 또는 일련의 치료 동안 둘 이상의 약물/치료의 투여를 고려한다.
일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 전통적인 화학치료제와 조합으로 투여된다. 전통적인 화학치료제는 종양학의 분야에서 광범위한 치료제(therapeutic treatment)를 포함한다. 이러한 치료제(agent)는 종양을 줄어들게하고, 수술 후 남은 잔여 암세포를 파괴하고, 완화(remission)를 유도하고, 완화를 유지하고 및/또는 암 또는 그의 치료와 관련된 증상을 경감시키는 목적을 위해 질병의 다양한 단계에 투여된다. 이러한 치료제의 예는 니트로스우레아(nitrosureas) (예를 들면, 카르무스틴(Carmustine), 로무스틴(Lomustine) 및 스트렙토조신), 에틸렌이민 (예를 들면, 티오테파, 헥사메틸멜라닌), 알킬술포네이트 (예를 들면, 부술판(Busulfan)), 히드라진(Hydrazine) 및 트리아진(Triazine) (예를 들면, 알트레타민, 프로카바진(Procarbazine), 다카바진(Dacarbazine) 및 테모졸로미드(Temozolomide)), 및 백금계 작용제(platinum based agent) (예를 들면, 카르보플라틴, 시스플라틴, 및 옥살리플라틴)와 같은 알킬화제; 포도필로톡신 (예를 들면, 에토포시드(Etoposide) 및 테니소피드(Tenisopide)), 탁산(Taxane) (예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀), 빈카 알칼로이드(Vinca alkaloid) (예를 들면, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 비노렐빈)와 같은 식물 알칼로이드; 크로모마이신 (예를 들면, 닥티노마이신 및 필카마이신(Plicamycin)), 안트라시클린 (예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미토산트론, 및 이다루비신), 및 다양한(miscellaneous) 항생제, 예를 들면 미토마이신 및 블레오마이신과 같은 항종양 항생제; 폴산 길항제 (예를 들면, 메토트렉세이트), 피리미딘 길항제 (예를 들면, 5-플루오로우라실, 폭스우리딘(Foxuridine), 시타라빈(Cytarabine), 카페시타빈, 및 젬시타빈), 퓨린 길항제 (예를 들면, 6-메르캅토퓨린 및 6-티오구아닌) 및 아데노신 디아미나제 억제제 (예를 들면, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈　및 펜토스타틴)와 같은 대사길항물질; 토포이소머라제 I 억제제(토포테칸, 이리노테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들면, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드)와 같은 토포이소머라제 억제제, 및 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 (히드록시우레아), 부신피질 스테로이드 억제제 (미토탄), 항미소관 작용제(anti-microtubule agent) (에스트라무스틴), 및 레티노이드 (벡사로텐, 이소트레티노인, 트레티노인 (ATRA))와 같은 다양한 항종양제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 양태에서, 조성물은 다양한 질병 상태에 관여된 단백질 키나아제를 조절하는, 하나 이상의 표적화된 항암제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 키나아제의 예는 ABL1, ABL2/ARG, ACK1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1/ACVRL1, ALK2/ACVR1, ALK4/ACVR1B, ALK5/TGFBR1, ALK6/BMPR1B, AMPK(A1/B1/G1), AMPK(A1/B1/G2), AMPK(A1/B1/G3), AMPK(A1/B2/G1), AMPK(A2/B1/G1), AMPK(A2/B2/G1), AMPK(A2/B2/G2), ARAF, ARK5/NUAK1, ASK1/MAP3K5, ATM, Aurora A, Aurora B, Aurora C, AXL, BLK, BMPR2, BMX/ETK, BRAF, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, CAMK1a, CAMK1b, CAMK1d, CAMK1g, CAMKIIa, CAMKIIb, CAMKIId, CAMKIIg, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDC7-DBF4, CDK1-시클린 A, CDK1-시클린 B, CDK1-시클린 E, CDK2-시클린 A, CDK2-시클린 A1, CDK2-시클린 E, CDK3-시클린 E, CDK4-시클린 D1, CDK4-시클린 D3, CDK5-p25, CDK5-p35, CDK6-시클린 D1, CDK6-시클린 D3, CDK7-시클린 H, CDK9-시클린 K, CDK9-시클린 T1, CHK1, CHK2, CK1a1, CK1d, CK1epsilon, CK1g1, CK1g2, CK1g3, CK2a, CK2a2, c-KIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, c-MER, c-MET, COT1/MAP3K8, CSK, c-SRC, CTK/MATK, DAPK1, DAPK2, DCAMKL1, DCAMKL2, DDR1, DDR2, DLK/MAP3K12, DMPK, DMPK2/CDC42BPG, DNA-PK, DRAK1/STK17A, DYRK1/DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EIF2AK1, EIF2AK2, EIF2AK3, EIF2AK4/GCN2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4, ERK1/MAPK3, ERK2/MAPK1, ERK5/MAPK7, FAK/PTK2, FER, FES/FPS, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1/VEGFR1, FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GCK/MAP4K2, GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3a, GSK3b, 하스핀(Haspin), HCK, HGK/MAP4K4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1/MAP4K1, IGF1R, IKKa/CHUK, IKKb/IKBKB, IKKe/IKBKE, IR, IRAK1, IRAK4, IRR/INSRR, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, LATS1, LATS2, LCK, LCK2/ICK, LKB1, LIMK1, LOK/STK10, LRRK2, LYN, LYNB, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5/PRAK, MARK1, MARK2/PAR-1Ba, MARK3, MARK4, MEK1, MEK2, MEKK1, MEKK2, MEKK3, MELK, MINK/MINK1, MKK4, MKK6, MLCK/MYLK, MLCK2/MYLK2, MLK1/MAP3K9, MLK2/MAP3K10, MLK3/MAP3K11, MNK1, MNK2, MRCKa/, CDC42BPA, MRCKb/, CDC42BPB, MSK1/RPS6KA5, MSK2/RPS6KA4, MSSK1/STK23, MST1/STK4, MST2/STK3, MST3/STK24, MST4, mTOR/FRAP1, MUSK, MYLK3, MYO3b, NEK1, NEK2, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NEK11, NIK/MAP3K14, NLK, OSR1/OXSR1, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, P38d/MAPK13, P38g/MAPK12, P70S6K/RPS6KB1, p70S6Kb/, RPS6KB2, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK/TOPK, PDGFRa, PDGFRb, PDK1/PDPK1, PDK1/PDHK1, PDK2/PDHK2, PDK3/PDHK3, PDK4/PDHK4, PHKg1, PHKg2, PI3Ka, (p110a/p85a), PI3Kb, (p110b/p85a), PI3Kd, (p110d/p85a), PI3Kg(p120g), PIM1, PIM2, PIM3, PKA, PKAcb, PKAcg, PKCa, PKCb1, PKCb2, PKCd, PKCepsilon, PKCeta, PKCg, PKCiota, PKCmu/PRKD1, PKCnu/PRKD3, PKCtheta, PKCzeta, PKD2/PRKD2, PKG1a, PKG1b, PKG2/PRKG2, PKN1/PRK1, PKN2/PRK2, PKN3/PRK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4/SAK, PRKX, PYK2, RAF1, RET, RIPK2, RIPK3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RON/MST1R, ROS/ROS1, RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, SGK1, SGK2, SGK3/SGKL, SIK1, SIK2, SLK/STK2, SNARK/NUAK2, SRMS, SSTK/TSSK6, STK16, STK22D/TSSK1, STK25/YSK1, STK32b/YANK2, STK32c/YANK3, STK33, STK38/NDR1, STK38L/NDR2, STK39/STLK3, SRPK1, SRPK2, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2/TAO1, TAOK3/JIK, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE2/TEK, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM7/CHAK1, TSSK2, TSSK3/STK22C, TTBK1, TTBK2, TTK, TXK, TYK1/LTK, TYK2, TYRO3/SKY, ULK1, ULK2, ULK3, VRK1, VRK2, WEE1, WNK1, WNK2, WNK3, YES/YES1, ZAK/MLTK, ZAP70, ZIPK/DAPK3, 키나아제, MUTANTS, ABL1(E255K), ABL1(F317I), ABL1(G250E), ABL1(H396P), ABL1(M351T), ABL1(Q252H), ABL1(T315I), ABL1(Y253F), ALK (C1156Y), ALK(L1196M), ALK(F1174L), ALK(R1275Q), BRAF(V599E), BTK(E41K), CHK2(I157T), c-Kit(A829P), c-KIT(D816H), c-KIT(D816V), c-Kit(D820E), c-Kit(N822K), C-Kit(T670I), c-Kit(V559D), c-Kit(V559D/V654A), c-Kit(V559D/T670I), C-Kit(V560G), c-KIT(V654A), C-MET(D1228H), C-MET(D1228N), C-MET(F1200I), c-MET(M1250T), C-MET(Y1230A), C-MET(Y1230C), C-MET(Y1230D), C-MET(Y1230H), c-Src(T341M), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(L858R), EGFR(L861Q), EGFR(T790M), EGFR(L858R, T790M), EGFR(d746-750/T790M), EGFR(d746-750), EGFR(d747-749/A750P), EGFR(d747-752/P753S), EGFR(d752-759), FGFR1(V561M), FGFR2(N549H), FGFR3(G697C), FGFR3(K650E), FGFR3(K650M), FGFR4(N535K), FGFR4(V550E), FGFR4(V550L), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), JAK2 (V617F), LRRK2(G2019S), LRRK2(I2020T), LRRK2(R1441C), p38a(T106M), PDGFRa(D842V), PDGFRa(T674I), PDGFRa(V561D), RET(E762Q), RET(G691S), RET(M918T), RET(R749T), RET(R813Q), RET(V804L), RET(V804M), RET(Y791F), TIF2(R849W), TIF2(Y897S), 및 TIF2(Y1108F)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물(subject composition)은 비-키나아제(non-kinase) 생물학적 표적, 경로, 또는 과정을 조절하는 하나 이상의 표적화된 항암제와 조합으로 투여될 수 있다. 이러한 표적 경로, 또는 과정은 열 충격 단백질(heat shock protein) (예를 들면 HSP90), 폴리-ADP (아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제 (PARP), 저산소증 유발 인자(hypoxia-inducible factor, HIF), 프로테아좀, Wnt/Hedgehog/Notch 신호 단백질, TNF-알파, 매트릭스 메탈로프로테이나제 (matrix metalloproteinase), 파네실 전이효소(farnesyl transferase), 아포토시스 경로 (예를 들면, Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC), 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT), 및 메틸트랜스퍼라제 (예를 들면, 히스톤 라이신 메틸트랜스퍼라제, 히스톤 아르기닌 메틸트랜스퍼라제, DNA 메틸트랜스퍼라제 등)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 호르몬 요법 (예를 들면, 타목시펜(Tamoxifen), 풀베스트란트(Fulvestrant), 클로미펜(Clomifene), 아나스트로졸(Anastrozole), 엑세메스탄(Exemestane), 포르메스탄(Formestane), 레트로졸(Letrozole) 등), 혈관붕괴제(vascular disrupting agent), 유전자 요법, RNAi 암 요법, 화학보호제(chemoprotective agent) (예를 들면, 암포스틴(amfostine), 메스나(mesna), 및 텍스라족산(dexrazoxane)), 항체 컨쥬케이트(antibody conjugate) (예를 들면, 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 이브리투모맙 튜세탄(ibritumomab tioxetan)), 암 면역요법제, 예를 들면 인터루킨-2, 암 백신(예를 들면, 시풀류셀(sipuleucel)-T) 또는 단일클론 항체 (예를 들면, 베바시주맙(Bevacizumab), 알렘투주맙(Alemtuzumab), 리툭시맙(Rituximab), 트라스트주맙(Trastuzumab) 등)를 포함하나 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 다른 항암제와 조합으로 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 방사선 요법 또는 수술과 조합으로 투여된다. 방사선은 일반적으로 내부로 (암 부위 근처에 방사성 물질의 이식) 또는 광자(x-레이 또는 감마-레이) 또는 입자 방사선을 이용하는 기계로부터 외부로 전달된다. 조합 요법이 방사선 치료를 더 포함하는 경우, 방사선 치료가 치료제와 방사선 치료의 조합의 공동-작용(co-action)으로부터 유익한 효과가 있는 한 적절한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들면, 적절한 경우, 방사선 치료가 치료제의 투여로부터 일시적으로 아마도 수일 또는 수주 제거되는 경우, 유리한 효과가 또한 달성된다.
특정 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 DNA 손상제, 항대사물질(anti-metabolite), 토포이소머라제 억제제, 항미소관제(anti-microtubule agent), EGFR 억제제, HER2 억제제, VEGFR2 억제제, BRAF 억제제, Bcr-Abl 억제제, PDGFR 억제제, ALK 억제제, PLK 억제제, MET 억제제, 후성제(epigenetic agent), HSP90 억제제, PARP 억제제, CHK 억제제, 아로마타제(aromatase) 억제제, 에스트로겐 수용체 길항제, 및 VEGF, HER2, EGFR, CD50, CD20, CD30, CD33 등을 표적화한 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 항암제, 수술, 또는 방사선 요법과 조합으로 투여된다.
특정 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 아바렐릭스(abarelix), 아비라테론(abiraterone) 아세테이트, 알데스류킨(aldesleukin), 알렘투주맙(alemtuzumab), 알트레타민(altretamine), 아나스트로졸(anastrozole), 아스파라기나제(asparaginase), 베바시주맙(bevacizumab), 벡사로텐(bexarotene), 비칼루타미드(bicalutamide), 블레오마이신(bleomycin), 보테좀비(bortezombi), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 부술판(busulfan), 카페시타빈(capecitabine), 카보플라틴(carboplatin), 카무스틴(carmustine), 세툭시맙(cetuximab), 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 클로파라빈(clofarabine), 클로미펜(clomifene), 크리조티닙(crizotinib), 시클로포스파미드, 다사티닙(dasatinib), 다우노루비신 리포조멀(daunorubicin liposomal), 데시타빈(decitabine), 데가렐릭스, 데닐류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 데니류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 데노수맙(denosumab), 도세탁셀(docetaxel), 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신 리포조멀(doxorubicin liposomal), 에피루비신(epirubicin), 에리불린 메실레이트(eribulin mesylate), 에르로티닙(erlotinib), 에스트라무스틴(estramustine), 에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate), 에베롤리무스(everolimus), 엑세메스탄(exemestane), 플루다라빈(fludarabine), 플루오로우라실(fluorouracil), 포테무스틴(fotemustine), 풀베스트란트(fulvestrant), 제피티닙(gefitinib), 젬시타빈(gemcitabine), 젬투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin), 고세레린(goserelin) 아세테이트, 히스트렐린(histrelin) 아세테이트, 히드록시우레아(hydroxyurea), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 이다루비신(idarubicin), 이포스파미드(ifosfamide), 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate), 인터페론 알파 2a, 이필리무맙(ipilimumab), 익사베필론(ixabepilone), 라파티닙 디토실레이트(lapatinib ditosylate), 레날리도미드(lenalidomide), 레트로졸(letrozole), 류코보린(leucovorin), 류프롤리드(leuprolide) 아세테이트, 레바미솔(levamisole), 로무스틴(lomustine), 메클로레타민(mechlorethamine), 멜팔란(melphalan), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin) C, 미톡산트론(미토산트론), 네라라빈(nelarabine), 닐로티닙(nilotinib), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파클리탁셀(paclitaxel), 파클리탁셀 단백질-결합 입자(paclitaxel protein-bound particle), 파미드로네이트(pamidronate), 파니투무맙(panitumumab), 페가스파가제(pegaspargase), 페그인터페론(peginterferon) 알파-2b, 페메트렉스 디소듐(pemetrexed disodium), 펜토스타틴(pentostatin), 랄록시펜(raloxifene), 리툭시맙(rituximab), 소라페닙(sorafenib), 스트렙토조신(streptozocin), 수니티닙 말레에이트(sunitinib maleate), 타목시펜(tamoxifen), 템시롤리무스(temsirolimus), 테니포시드(teniposide), 탈리도미드(thalidomide), 토레미펜(toremifene), 토시투모맙(tositumomab), 트라스투주맙(trastuzumab), 트레티노인(tretinoin), 우라무스틴(uramustine), 반데타닙(vandetanib), 베무라페닙(vemurafenib), 비노렐빈(vinorelbine), 졸레드로네이트(zoledronate), 방사선 요법, 또는 수술과 조합으로 투여된다.
폭넓게 다양한 투여 방법이 본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 복강내(intraperitoneally), 정맥내(intravenously), 동맥내(intraarterially), 경피(transdermally), 설하(sublingually), 근육내(intramuscularly), 직장으로(rectally), 경협(transbuccally), 비내(intranasally), 리포좀으로(liposomally), 흡입(inhalation)을 통해, 질내(vaginally), 안내(intraoccularly), 국소 전달(local delivery)을 통해 (예를 들면 카테터 또는 스텐트에 의함), 피내(subcutaneously), 지방세포내(intraadiposally), 관절내(intraarticularly), 또는 경막내(intrathecally)로 투여 또는 병용투여될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 서방형 투여 제형와 투여 또는 병용투여될 수 있다. 조성물은 이용되는 투여의 경로를 위해 적절한 방식으로 제제화된, 기체, 액체, 반액체(semi-liquid) 또는 고체 제형(form)일 수 있다. 경구 투여의 경우, 적절한 경구 제제는 정제, 캡슐, 알약, 과립(granule), 펠릿(pellet), 사쉐(sachet) 및 발포정(effervescent), 분말 등을 포함한다. 적절한 액체 경구 제제는 용액, 현탁액(suspension), 분산액, 에멀젼(emulsion), 오일 등을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 동결건조 분말의 재구성(reconstitution)이 전형적으로 사용된다.
본 발명은 종양 질환 또는 면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 추가적으로 제공한다. 일 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 개체에서 종양 질환 또는 면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 본 발명은 종양 질환 또는 면역 질환을 중단시키거나 감소시키기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.
종양 질환은 폐암, 두경부암, 중추 신경계암, 전립선암, 고환암, 대장암, 췌장암, 간암, 위암, 담도암, 식도암, 위장관 기질 종양, 유방암, 자궁경부암, 난소암, 자궁암, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 흑색종, 기저세포암종(basal cell carcinoma), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 방광암, 신장암, 육종, 중피종, 흉선종, 골수이형성 증후군 및 골수증식질환을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
면역억제가 많은 통상적인 화합요법의 주요 부작용 중 하나라는 것이 잘 알려져 있다. 예를 들면, 낮은 투여량으로 시클로포스파미드가 다발성 경화증, 류마티스 관절염 및 이식 거부의 억제와 같은 면역질환을 치료하기 위해 사용될 수 있고 (Emadi A, et al, Nat Rev Clin Oncol. 2009 Nov; 6(11):638-47; Perini P, et al. Neurol Sci. 2008 Sep; 29 Suppl 2:S233-4.) 또한 골수 이식 "조건화(conditioning)" 및 "유동화(mobilization)" 요법(regimen)에서, 및 전신성 홍반성 낭창 (systemic lupus erythematosus, SLE), 미세 변화 질환(minimal change disease), 중증 류마티스 관절염, 베게너 육아종증 (시톡산(Cytoxan) 상품명(trade neme)으로 이용됨), 강피증, 및 다발성 경화증 (레비뮨(Revimmune) 상품명으로 이용됨)과 같은 불응성 중증 자가면역 질환(refractory severe autoimmune condition)의 치료를 위해 널리 이용된다. 또한, HDAC는 최근에 면역 질환을 치료하기 위한 유망한 표적으로서 등장했다 [Szyf M.Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Aug;39(1):62-77]. 따라서 본 발명의 조성물이 면역 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다는 것을 생각하는 것은 어렵지 않다.
바람직한 구체예에서, 면역 질환은 이식된 기관 및 조직의 거부, 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease), 비-자가면역 염증 질환, 및 자가면역질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 자가면역 질환은 급성 산재성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 에디슨병(adison's disease), 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 내이 질환, 유천포창, 셀리악병(coeliac disease), 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐질환, 처그 스트라우스 증후군(g-strauss syndrome), 피부근염, 크론병, 제1형 당뇨병, 자궁내막증, 굿패스투어 증후군(goodpasture's syndrome), 그레이브스 질환(graves' disease), 길랭-바레 증후군(guillain-barre syndrome), 하시모토 질환(hashimoto's disease), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 특발성 혈소판감소증성 자반병 (idiopathic thrombocytopenic purpura), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 반상경피증(morphea), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근육긴장증(neuromyotonia), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 악성 빈혈(pernicious anaemia), 다발성근염, 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 건선, 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 류마티스 관절염, 정신분열증(schizophrenia), 강피증, 측두동맥염, 혈관염, 백반증, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 본 명세서에서 확인되고 기재된 특정 구체예에 제한되지 않으나, 다양한 변화 및 변형이 청구항에 의해 정의된 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
합성 방법
본 발명의 화합물은 본 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 필요한 출발 물질은 유기화학의 표준적 방법에 의해 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법은 하기 대표적 합성 반응식(synthetic scheme)과 연결되어 더 잘 이해될 것이고, 이는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예시로서만 의도된다. 개시된 구체예에 대한 다양한 변화 및 변형은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 제제 및/또는 방법과 관련된 것을 포함하며 그에 제한되지 않는, 이러한 변화 및 변형이 본 발명의 취지 및 첨부된 청구항의 범위로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
일반적으로,
Figure 112019095055749-pat00006
의 화합물은 하기 일반 반응식(Scheme) 1에 따라 제조될 수 있다. 일반 반응식 1 중 X1, X2, Q, Z, 및 m은 상기 요약 섹션에 기재된 것과 동일하다.
Figure 112019095055749-pat00007
반응식 1
출발 물질 (1), 니트로-치환된 5원 내지 10원 고리는 적절한 에스테르와 결합하여 중간체(2)를 제공할 수 있고, 이는 그 후 예를 들면 H2, Pd/C에 의해 아미노-치환된 중간체(3)로 환원될 수 있다. 결과적으로 수득된 중간체(3)는 옥시란과 반응하여 용이하게 중간체(4)를 생성할 수 있고, 이는 염화 티오닐 또는 오염화인과 같은 염소화제와의 반응에 의해 고수율로 중간체(5)로 전환될 수 있다. 최종적으로 NH2OH 중 중간체(5)의 수산화아민화(hydroxylamination)는 표적 화합물(6)을 제공할 수 있다.
Figure 112019095055749-pat00008
의 화합물은 하기 일반 반응식 2에 의해 제조될 수 있다. 일반 반응식 2 중 X1, R1, R2, Z, 및 m은 상기 요약 섹션에 기재된 것과 동일하다.
Figure 112019095055749-pat00009
출발 물질(1), 치환된 2,4-디니트로아닐린은 적절한 염화 아실과 결합하여 N-아실(N-acylated) 중간체(2)를 제공할 수 있다. 요오도메탄, 메틸토실레이트(methytosylate), 디메틸술페이트와 같은 알킬화제에 의한 N-아실 중간체(2)의 알킬화는 디니트로방향족 중간체(3)를 생성할 것이다. 예를 들면 H2, Pd/C에 의한 중간체(3)의 환원, 및 뒤이어 산에 의한 탈수는 벤지미다졸 중간체(4)를 형성할 것이다. 중간체(4)는 옥시란과 반응하여 용이하게 중간체(5)를 제공할 수 있고, 이는 염화 티오닐 또는 오염화인과 같은 염소화제와 반응에 의해 고수율로 중간체(6)로 전환될 수 있다. 최종적으로 NH2OH 중 중간체(6)의 수산화아민화는 식 (II)에 의해 표시되는 표적 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112019095055749-pat00010
의 화합물은 하기 일반 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112019095055749-pat00011
출발 물질(1), 2,4-디니트로아닐린은 적절한 염화 아실과 결합하여 N-아실 중간체(2)를 제공할 수 있다. 디메틸술페이트와 같은 알킬화제에 의한 N-아실 중간체(2)의 알킬화는 디니트로방향족 중간체(3)를 생성할 것이다. 예를 들면 H2, Pd/C에 의한 디니트로방향족 중간체(3)의 환원, 및 뒤이어 산에 의한 탈수는 벤지미다졸 중간체(4)를 형성할 것이다. 중간체(4)는 옥시란과 반응하여 용이하게 중간체(5)를 제공할 수 있고, 이는 염화 티오닐과 같은 염소화제와의 반응에 의해 고수율로 중간체(6)로 전환될 수 있다. 최종적으로 NH2OH 중 중간체(6)의 수산화아민화는 식 (III)의 표적 화합물을 제공할 수 있다.
대안적으로,
Figure 112019095055749-pat00012
의 화합물은 하기 일반 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112019095055749-pat00013
출발 물질(1), 2,4-디니트로아닐린은 적절한 염화 아실과 결합하여 N-아실 중간체(2)를 제공할 수 있다. 디메틸술페이트와 같은 알킬화제에 의한 N-아실 중간체(2)의 알킬화는 디니트로방향족 중간체(3)를 생성할 것이다. 예를 들면 H2, Pd/C에 의한 디니트로방향족 중간체(3)의 환원, 및 뒤이어 산에 의한 탈수는 벤지미다졸 중간체(4)를 형성할 것이다. 중간체(4)는 옥시란과 반응하여 용이하게 중간체(5)를 제공할 수 있고, 이는 염화티오닐과 같은 염소화제와 반응에 의해 고수율로 중간체(6)로 전환될 수 있다. 농축 HCL 중 중간체(6)의 가수분해는 카르복실산 중간체(7)를 생성할 것이고, 이는 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민과 결합하여 중간체(8)를 제공할 수 있다. 최종적으로, 산 중 중간체(8)의 가수분해는 식 (III)의 표적 화합물을 생성할 것이다.
대안적으로,
Figure 112019095055749-pat00014
의 화합물은 하기 일반 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112019095055749-pat00015
출발 물질(1), 1-클로로-2,4-디니트로벤젠은 알킬아민과 결합하여 중간체(2)를 제공할 수 있고, 이는 수율로 중간체(3)로 환원될 수 있다. 중간체(3)는 아실화되어 중간체(4)를 형성할 수 있고, 이는 산에 의한 탈수반응을 거쳐 벤지미다졸 중간체(5)를 제공할 것이다. 중간체(5)는 그 후 예를 들면 H2, Pd/C에 의해 아미노-치환된 중간체(6)로 환원될 수 있다. 결과적으로 수득된 중간체(6)는 옥시란과 반응하여 중간체(7)를 용이하게 제공할 수 있고, 이는 염화 티오닐 또는 오염화인과 같은 염소화제와의 반응에 의해 고수율로 중간체(8)로 전환될 수 있다. 최종적으로 NH2OH 중 중간체(8)의 수산화아민화(hydroxylamination)는 식 (III)의 표적 화합물을 제공할 수 있다.
대안적으로,
Figure 112019095055749-pat00016
의 화합물은 하기 일반 반응식 6에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112019095055749-pat00017
출발 물질(1), 1-클로로-2,4-디니트로벤젠은 알킬아민과 결합하여 중간체 (2)를 제공할 수 있고, 이는 수율(yield)로 중간체(3)로 환원될 수 있다. 중간체(3)는 아실화되어 중간체(4)를 형성하고, 이는 산에 의한 탈수반응을 거쳐 벤지미다졸 중간체(5)을 제공할 것이다. 중간체(5)는 그 후 예를 들면 H2, Pd/C에 의해 아미노-치환된 중간체(6)로 환원될 수 있다. 결과적으로 수득된 중간체(6)는 옥시란과 반응하여 중간체(7)를 용이하게 제공할 수 있고, 이는 염화 티오닐(thionyl chloride) 또는 오염화인과 같은 염소화제와의 반응에 의해 고수율로 중간체(8)로 전환될 수 있다. 농축 HCl 중 중간체(8)의 가수분해는 카르복실산 중간체(9)를 생성할 것이고, 이는 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민과 결합하여 중간체(10)를 제공할 수 있다. 최종적으로, 산 중 중간체(10)의 가수분해는 식 (III)의 표적 화합물을 생성할 것이다.
실시예
실시예 1: 식 (III)의 화합물의 제제(NL-101 제1 세대 제제로도 불림)의 제조:
(1) 용액 1: 탈이온수(DI water) 중 50% (v/v) 아세트산 용액을 제조하고, 실온에 저장한다;
(2) 용액 2: 탈이온수 중 0.20% (w/v) NaOH 용액을 제조하고, 실온에 저장한다;
(3) 용액 3: 용액 1 (즉, 50% 아세트산) 중 200 mg/ml의 식 (III)의 화합물을 제조한다: 10-30 초의 초음파처리(sonication)가 상기 화합물을 용해시키는데 매우 유용할 것이다.
(4) 최종적으로, 30 ㎕의 용액 3에 970 ㎕의 용액 2를 첨가하여, 식 (III)의 화합물의 6 mg/ml 용액을 제조한다.
실시예 2: 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 포함하는 식 (III)의 화합물의 조성물(또한 HPβCD계 NL-101 제제로도 지칭됨)의 제조:
(1) 용액 1: 탈이온수 중 50% (v/v) 아세트산 용액를 제조하고, 실온에 저장한다;
(2) 용액 2: 각각 20그램의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린에 각각 80 mL의 탈이온수를 첨가하고, 5분 동안 볼텍싱하여(vortex), 20% (w/v) 히드록시프로필 β-시클로덱스트린을 제조하고, 실온에 저장한다;
(3) 용액 3: 탈이온수 중 5% (w/v) NaHCO3 용액을 제조하고, 실온에 저장한다; NaHCO3를 pH 조정제로 사용한다;
(4) 용액 4: 용액 1 (즉, 50% 아세트산) 중 200 mg/ml의 식 (III)의 화합물을 제조한다: 10-30 초의 초음파처리(sonication)가 상기 화합물을 용해시키는데 매우 유용할 것이다;
(5) 용액 5: 용액 2와 용액 3의 1:1 혼합물;
(6) 30 ㎕의 용액 4를 970 ㎕의 용액 5에 첨가하고 잘 혼합하여, 10% 히드록시프로필 β-시클로덱스트린，1.5% 아세트산，2.5% NaHCO3，및 pH 6-7을 갖는, 6 mg/ml의 식 (III)의 화합물의 용액을 제조한다;
(7) 용액의 여과: 단계 (6)으로부터 식 (III)의 화합물의 제제를 >98%의 회수율(recovery)로 0.2 ㎛ 예비-멸균된 필터를 통해 여과시킨다;
(8) 동결건조물의 제조: 단계 (7)로부터의 제제를 동결건조시켜 분말로서의 동결건조물을 형성한다. 결과적으로 수득된 동결건조물 제제는 2주 이상 동안 하기 온도, -20℃, 4℃ 및 실온에서 화학적으로 안정하였다. 이는 분해 없이 2주보다 더 오래 4℃에서 저장될 수 있다;
(9) 희석 시험(study): 단계 (7)로부터의 제제를 탈이온수로 (10 배) 희석했고 침전 없이 화학적으로 안정하고 용액 중에서 유지되었다 (12 시간 초과).
실시예 3: 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 포함한, 식 (III)의 화합물의 조성물(CaptisolTM계 NL-101 제제라고도 불림)의 제조:
(1) 용액 1: 탈이온수 중 50% (v/v) 아세트산 용액을 제조하고, 실온에 저장한다;
(2) 용액 2: 20 g의 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린 각각에 80 mL의 탈이온수를 첨가하여 20% (w/v) 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린을 제조하고, 5분 동안 볼텍싱하고, 실온에 저장한다;
(3) 용액 3: 탈이온수 중 5% (w/v) NaHCO3 용액을 제조하고, 실온에 저장한다; NaHCO3를 pH 조정제로서 사용한다;
(4) 용액 4: 용액 1 (즉, 50% 아세트산) 중 200 mg/ml의 화합물을 제조한다: 10-30초 초음파처리가 상기 화합물을 용해시키는데 매우 유용할 것이다;
(5) 용액 5: 용액 2와 용액 3의 1:1 혼합물;
(6) 30 ㎕의 용액 4를 970 ㎕의 용액 5에 첨가하고 잘 혼합하여, 10% 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린，1.5% 아세트산，2.5% NaHCO3，및 6-7의 pH를 갖는, 6 mg/ml의 식 (III)의 화합물의 용액을 제조한다;
(7) 용액의 여과: 단계 (6)으로부터 식 (III)의 화합물의 제제를 >98%의 회수율(recovery)로 0.2 ㎛ 예비-멸균된 필터를 통해 여과시킨다;
(8) 동결건조물의 제조: 단계 (7)로부터의 제제를 동결건조시켜 분말로서의 동결건조물을 형성한다. 결과적으로 수득된 동결건조물 제제는 2주 이상 동안 하기 온도 -20℃, 4℃ 및 실온에서 화학적으로 안정하였다. 이는 분해 없이 2주보다 더 오래 4℃에서 저장될 수 있다;
(9) 희석 시험: 단계 (7)로부터의 제제를 탈이온수로 (10 배) 희석하고 화학적으로 안정하고 용액 중에서 침전 없이 유지되었다 (12 시간 초과).
실시예 4: 대안적 pH 조정제로서 Tris:
Tris (CAS #: 77-86-1)는 pH 버퍼 용액의 성분으로 널리 사용된다. Tris는 일부 FDA 허가된 약물로서 사용된다. 이는 8.30의 pKa를 갖는다. Tris-아세트산 버퍼 시스템은 7-8의 pH 범위를 갖고, 따라서, Tris는 NL-101 제제에 대한 이상적인 pH 조정제일 수 있다.
본 발명자들은 6 mg/ml NL-101, 15% HPBCD, 250 mM 아세트산, 333 mM Tris, pH=7.4 ± 0.2를 갖는, Tris 함유 HPBCD계 NL-101 제제를 성공적으로 개발하였다. 상기 제제를 하기와 같이 제조하였다:
ㆍ 용액 1: 50% 아세트산 중 200 mg/ml NL-101을 제조한다;
ㆍ 용액 2: 1M Tris를 제조하고, 그 후 0.6666 M까지 희석시킨다: (Tris Base, F.W.121.14 g/mol).
ㆍ 용액 3: 100 mM 소듐 아세테이트 버퍼(pH=5.4) 중 30% (w/v) HPBCD를 제조한다;
ㆍ 용액 4: 용액 2와 용액 3의 1:1 혼합물.
ㆍ 최종 용액: 30 ㎕의 용액 1에 970 ㎕의 용액 4를 첨가하고, 잘 혼합하여, 6 mg/ml NL-101, 15% HPBCD, 250 mM 아세트산, 333 mM Tris, pH=7.4 ± 0.2가 되게 함.
pH 조정제로서 NaHCO3와 비교하면, Tris-함유 제제는 본질적으로 7-8의 이론적 완충 범위를 갖는 Tris-아세트산 완충계이기 때문에, Tris-함유 HPBCD계 NL-101 제제의 pH 값을 7-8의 pH 범위 내에서 정확히 조절하는 것이 용이하다. Tris-함유 HPBCD계 NL-101 제제의 중성 pH 값은 장래 임상적 개발에 명백하게 유리하다.
실시예 5: NL-101 제1 세대 제제에 의한 마우스에서의 단일 투여량 IV 독성 시험:
NL-101 제1 세대 제제의 단일 투여량 (20, 40, 60, 80 또는 100 mg/kg)을 마우스에게 천천히 투여하고 (iv, 주사 시간>30 초), NL-101의 다양한 투여량의 독성을 평가하기 위해 체중 변화를 14일에 걸쳐 측정하였다. 본 발명자는 60 mg/kg 이하의 NL-101이 체중에 유의성있는 변화를 가져오지 않는 것을 확인하였다.
그러나, 본 발명자들은 이 제1 세대 제제가 많은 단점, 예를 들면 낮은 pH 값, 정맥내(i.v.) 주사 후 가능한 침전, 및 정맥내 주사후 손상된 마우스 꼬리와 같은 심각한 부작용을 갖는다는 것을 확인하였다. 더욱 심각하게, 본 발명자들은 NL-101의 신속한 정맥내 주사(예를 들면 5초 미만의 주사 시간)가 마우스의 돌연사를 초래할 수 있다는 것을 관찰하였다.
실시예 6: HPβCD계 NL-101 제제에 의한, 마우스에서의 단일 투여량 IV 독성 시험:
10% HPβCD 중 HPβCD계 NL-101 제제의 단일 투여량 (20, 40, 60, 80, 100, 또는 150 mg/kg)을 마우스에게 투여하고(iv), NL-101의 다양한 투여량의 독성을 평가하기 위해 체중 변화를 14일에 걸쳐 측정하였다. 본 발명자는 60 mg/kg 이하의 NL-101이 체중에 유의성있는 변화를 가져오지 않는 것을 확인하였다.
본 발명자는 놀랍게도 HPβCD계 NL-101 제제가 인 비보에서 심장독성을 유의성있게 줄일 수 있는 것을 확인하였다. 마우스는 150 mg/kg NL-101 만큼 높은 투여량의 빠른 주사 (t<5초) 하에도 생존할 수 있다. 더 중요하게, 본 발명자는 60 mg/kg의 치료적 유효 투여량에서 마우스에서 심폐 스트레스(cardiorespiratory stress)를 관찰하지 못했다. 또한, 이 제제는 또한 많은 다른 이점, 예를 들면 중성 pH, 투명하고 안정한 주사 용액, 정맥 주사 후 침전 문제 없음, 및 정맥 주사 후 손상된 마우스 꼬리 없음을 갖는다. 따라서, HPβCD계 NL-101 제제는 NL-101 MTD, PK, 인 비보 효능 시험, 및 IND 제출을 위한 시험(IND enabling test)에서 사용될 이상적 제제일 것이다. 본 발명자는 장래 인간 임상 시험을 위한 HPβCD계 NL-101 제제를 적극적으로 개발하고 있다.
실시예 7: CaptisolTM계 NL-101 제제에 의한, 마우스에서의 단일 투여량 IV 독성 시험:
10% CaptisolTM 중 CaptisolTM계 NL-101 제제의 단일 투여량 (20, 40, 60, 80, 100, or 150 mg/kg)을 마우스에게 투여하고 (iv), NL-101의 다양한 투여량의 독성을 평가하기 위해 체중 변화를 14일에 걸쳐 측정하였다. 본 발명자는 60 mg/kg 이하의 NL-101이 체중에 유의성있는 변화를 가져오지 않는 것을 확인하였다.
본 발명자는 CaptisolTM계 NL-101 제제도 인 비보에서 심장독성을 유의성있게 줄일 수 있는 것을 확인하고 즐거웠다. 상기 마우스는 150 mg/kg NL-101 만큼 높은 투여량의 빠른 주사 (t<5초) 하에도 생존할 수 있다. 더 중요하게, 본 발명자는 60 mg/kg의 치료적 유효 투여량에서 마우스에서 심폐 스트레스(cardiorespiratory stress)를 관찰하지 못했다. 또한, 이 제제는 많은 다른 이점, 예를 들면 중성 pH, 투명하고 안정한 주사 용액, 정맥 주사 후 침전 문제 없음, 및 정맥 주사 후 손상된 마우스 꼬리 없음을 갖는다. 따라서, CaptisolTM계 NL-101 제제는 NL-101 MTD, PK, 인 비보 효능 시험, 및 IND 제출을 위한 시험 및 장래 인간 임상 시험에 사용될 이상적 제제일 것이다.
실시예 8: HPβCD계 NL-101 제제에 의한, 마우스에서의 다회 투여량 IV 독성 시험:
10% HPβCD 중 HPβCD계 NL-101 제제의 다회 투여량 (60 mg/kg)을 마우스에게 투여하고(iv), NL-101의 다양한 투여량의 독성을 평가하기 위해 체중 변화를 14일에 걸쳐 측정하였다. 본 발명자는 마우스가 체중의 유의성있는 변화 없이 60 mg/kg의 다회 투여량을 잘 견딜 수 있는 것을 확인하였다. 예를 들면, 상기 마우스는 1, 4, 8, 11, 18, 25일 차에 60 mg/kg으로 투여될 수 있다. 또 다른 실행 가능한 투여 계획은 1, 2, 8, 15, 22, 29일 차에 60 mg/kg이다.
실시예 9: CaptisolTM계 NL-101 제제에 의한, 마우스에서, 다회 투여량 IV 독성 시험:
10% CaptisolTM 중 CaptisolTM계 NL-101 제제의 다회 투여량 (60 mg/kg)을 마우스에게 투여하고 (iv), NL-101의 다양한 투여량의 독성을 평가하기 위해 체중 변화를 14일에 걸쳐 측정하였다. 본 발명자는 마우스가 체중의 유의성있는 변화 없이 60 mg/kg의 다회 투여량을 잘 견딜 수 있는 것을 확인하였다. 예를 들면, 상기 마우스는 1, 4, 8, 11, 18, 25일 차에 60 mg/kg으로 투여될 수 있다. 또 다른 실행 가능한 투여 계획은 1, 2, 8, 15, 22, 29일 차에 60 mg/kg이다.
실시예 10: 인간 비소세포 폐암 A549 이종이식 모델에 대한 HPβCD계 NL-101 제제의 효능
동물: 5 내지 6주령의 balb/c 마우스를 빛 (12시간 명/암 사이클, 6H00에서 광적용시킴(light on)) 및 온도(22±1℃)-조절되는 환경 하에 공기 필터 커버를 갖는 케이지 당 5마리씩 넣었다. 모든 동물의 조작을 멸균된 층류 후드(sterilized laminar hood)에서 수행하였다. 동물은 퓨리나 마우스 차우(Purina mouse chow) (Pro Lab PMH 4018, 애그웨이(Agway)의 상표, 시러큐스, N.Y.) 및 물에 대한 자유로운 접근(ad libitum access)을 갖는다. 이러한 동물 시험을 "실험 동물 사용과 관리에 대한 가이드라인(Guidelines for Care and Use of Experimental Animals)"에 따라 수행하였다.
종양 세포 배양: 인간 NSCLC A549 세포를 적절한 배양 배지에서 배양하였다. 상기 세포를 종양 이식의 준비를 위해 그들의 로그 성장기(logarithmic growth phase)에서 수집하였다.
종양 이식: 1 내지 2 cm 길이의 20-게이지 니들(gauge needle)을 통해 balb/c nu/nu 마우스의 두 옆구리(flank)에 30% 마트리겔(Matrigel)을 함유한 0.2 mL의 배지 중 인간 종양 세포 (2.5 내지 5.0xl06 세포)를 피하로 이식하였다.
처리(treatment): 종양 세포 이식 후 2 내지 3 주 후, s.c. 고체 종양이 발병한 동물을 선택하고 종양 크기(100-200 mm3)에 대하여 여러 개의 균질성(homogenous) 그룹 (그룹 또는 투여량 당 n = 6마리 동물)으로 나누었다. 상기 동물을 1, 4, 8, 11, 18, 25일 차에 하기 제제의 60 mg/kg으로 i.v. 투여하였다.
1. 비히클 그룹: 10% HPβCD，1.5% 아세트산，2.5% NaHCO3;
2. NL-101 그룹: 6 mg/ml, 10% HPβCD，1.5% 아세트산，2.5% NaHCO3;
3. 벤다무스틴 그룹: 6 mg/ml, 10% HPβCD，1.5% 아세트산，2.5% NaHCO3;
효능 평가: 피하 고체 종양 측정을 제1 주입의 날 및 그로부터 4일 간격으로 수행하였다. 각 종양의 2개의 가장 큰 직각의 직경(two largest perpendicular diameter)을 캘리퍼스로 측정하고, 종양 크기를 하기 식을 이용해 추정하였다:
TV=LxW/2이고 식 중, TV: 종양 부피; L: 길이; W: 폭. 동물의 체중을 또한 기록하였다. 그 결과를 아래 표에 나타내었다.
그룹 동물
(개시)		 동물
(종료）		 체중
(g)		 종양 중량
(g)		 종양 부피
（mm3）		 T/C
(%)
대조군 10 10 28.8±1.7 1.94±0.3 2080.8±552.8 /
NL-101 6 6 27.6±2.9 0.88±0.2* 772.7±235.6* 37.7
벤다무스틴 6 6 28.6±1.9 1.97±0.5 1716.5±550.6 71.9
* p＜0.01 vs 대조군 그룹상기 데이터는 HPβCD계 NL-101 조성물이 유의성있는 전신적(general) 세포독성 및 심장독성 없이 A549 이종이식 모델에서 탁월한 인 비보 효능을 갖는다는 것을 보여준다.
광범위한 평가 없이, HPβCD계 NL-101 제제를 IND 제출을 위한 시험를 위해 선택하였다.

Claims (13)

  1. (a) 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 또는 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린으로부터 선택되는 β-시클로덱스트린, 및 (b) 식 (III)의 화합물
    Figure 112019106186130-pat00020
    , 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 종양 질환 또는 면역 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물로서;
    상기 면역 질환은 이식된 기관 및 조직의 거부, 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease), 비-자가면역 염증 질환, 및 자가면역질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 자가면역 질환은 급성 산재성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 에디슨병(adison's disease), 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 내이 질환, 유천포창, 셀리악병(coeliac disease), 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐질환, 처그 스트라우스 증후군(g-strauss syndrome), 피부근염, 크론병, 제1형 당뇨병, 자궁내막증, 굿패스투어 증후군(goodpasture's syndrome), 그레이브스 질환(graves' disease), 길랭-바레 증후군(guillain-barre syndrome), 하시모토 질환(hashimoto's disease), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 특발성 혈소판감소증성 자반병 (idiopathic thrombocytopenic purpura), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 반상경피증(morphea), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근육긴장증(neuromyotonia), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 악성 빈혈(pernicious anaemia), 다발성근염, 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 건선, 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 류마티스 관절염, 정신분열증(schizophrenia), 강피증, 측두동맥염, 혈관염, 백반증, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염, 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 아세테이트, 푸마레이트, 술페이트, 비술페이트, 숙시네이트, 시트레이트, 포스페이트, 말레에이트, 니트레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 소듐 히드록시드 염, 칼슘 히드록시드 염, 포타슘 히드록시드 염, 트로메타민(Tris) 염, 또는 그의 혼합물인 것인 약학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린은 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린인 것인 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린은 히드록시프로필 β-시클로덱스트린인 것인 약학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 pH 조정제(pH adjusting agent)를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 pH 조정제는 소듐 비카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 트로메타민 (Tris), 또는 그의 혼합물인 것인 약학적 조성물.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 조성물은 6.0 내지 9.0의 pH 범위를 갖는 것인 약학적 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린은 0.5% 내지 40% 중량/부피의 농도로 존재하는 것인 약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린은 2.5% 내지 40% 중량/부피의 농도로 존재하는 것인 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 β-시클로덱스트린은 2.5% 내지 20% 중량/부피의 농도로 존재하는 것인 약학적 조성물.
  11. (a) 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 또는 술포부틸에테르 β-시클로덱스트린으로부터 선택되는 β-시클로덱스트린, (b) 식 (III)의 화합물
    Figure 112019106186130-pat00021
    , 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (c)소듐 비카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 칼슘 히드록시드, 트로메타민 (Tris), 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 pH 조정제를 포함하고,
    상기 β-시클로덱스트린은 2.5% 내지 20% 중량/부피의 농도로 존재하는 것인 종양 질환 또는 면역 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물로서;
    상기 면역 질환은 이식된 기관 및 조직의 거부, 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease), 비-자가면역 염증 질환, 및 자가면역질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 자가면역 질환은 급성 산재성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 에디슨병(adison's disease), 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 내이 질환, 유천포창, 셀리악병(coeliac disease), 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐질환, 처그 스트라우스 증후군(g-strauss syndrome), 피부근염, 크론병, 제1형 당뇨병, 자궁내막증, 굿패스투어 증후군(goodpasture's syndrome), 그레이브스 질환(graves' disease), 길랭-바레 증후군(guillain-barre syndrome), 하시모토 질환(hashimoto's disease), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 특발성 혈소판감소증성 자반병 (idiopathic thrombocytopenic purpura), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 반상경피증(morphea), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근육긴장증(neuromyotonia), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 악성 빈혈(pernicious anaemia), 다발성근염, 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 건선, 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 류마티스 관절염, 정신분열증(schizophrenia), 강피증, 측두동맥염, 혈관염, 백반증, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 종양 질환 또는 면역 질환의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물을 포함하는 약학적 투여 제형(dosage form)으로서, 상기 약학적 투여 제형은 5 mg 내지 500 mg의 식 (III)
    Figure 112019106186130-pat00022
    에 의해 표시되는 화합물을 포함하는 것인 약학적 투여 제형으로서;
    상기 면역 질환은 이식된 기관 및 조직의 거부, 이식편대숙주질환(graft-versus-host disease), 비-자가면역 염증 질환, 및 자가면역질환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 자가면역 질환은 급성 산재성 뇌척수염(acute disseminated encephalomyelitis), 에디슨병(adison's disease), 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 내이 질환, 유천포창, 셀리악병(coeliac disease), 샤가스병, 만성 폐쇄성 폐질환, 처그 스트라우스 증후군(g-strauss syndrome), 피부근염, 크론병, 제1형 당뇨병, 자궁내막증, 굿패스투어 증후군(goodpasture's syndrome), 그레이브스 질환(graves' disease), 길랭-바레 증후군(guillain-barre syndrome), 하시모토 질환(hashimoto's disease), 화농성 한선염(hidradenitis suppurativa), 특발성 혈소판감소증성 자반병 (idiopathic thrombocytopenic purpura), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 반상경피증(morphea), 다발성 경화증, 중증 근무력증, 기면증, 신경근육긴장증(neuromyotonia), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 악성 빈혈(pernicious anaemia), 다발성근염, 원발성 담즙성 간경변(primary biliary cirrhosis), 건선, 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 류마티스 관절염, 정신분열증(schizophrenia), 강피증, 측두동맥염, 혈관염, 백반증, 및 베게너 육아종증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  13. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 동결건조된 제제(preparation).
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