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ES2662775T9 - Composición farmacéutica que contiene un inhibidor HDAC y un ciclopolisacárido - Google Patents

Composición farmacéutica que contiene un inhibidor HDAC y un ciclopolisacárido Download PDF

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ES2662775T9
ES2662775T9 ES12831417T ES12831417T ES2662775T9 ES 2662775 T9 ES2662775 T9 ES 2662775T9 ES 12831417 T ES12831417 T ES 12831417T ES 12831417 T ES12831417 T ES 12831417T ES 2662775 T9 ES2662775 T9 ES 2662775T9
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Description

DESCRIPCION
Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor HDAC y un ciclopolisacarido
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud es una solicitud internacional que reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. N° 61/536.038, presentada el 18 de septiembre de 2011 y la solicitud provisional de los Estados Unidos N.° 61/602.408, presentada el 23 de febrero de 2012.
Antecedentes
El cancer es una de las enfermedades mas amenazantes de la vida en las que las celulas en una parte del organismo experimentan un crecimiento fuera de control. De acuerdo con los ultimos datos de la American Cancer Society, se estima que hay 1,6 millones de nuevos de cancer en los Estados Unidos en 2011. El cancer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos (solo en segundo lugar despues de la enfermedad cardfaca) y reclamara mas de 570.000 vidas en el ano 2011. De hecho, se estima que el 50% de todos los hombres y el 33% de todas las mujeres que viven en los Estados Unidos desarrollaran algun tipo de cancer en su vida. Por ende, el cancer constituye una importante carga de salud publica y representa un costo significativo en los Estados Unidos. Durante decadas, la cirugfa, la quimioterapia y la radiacion eran los tratamientos bien establecidos para diversos canceres. Los pacientes usualmente reciben una combinacion de estos tratamientos segun el tipo y la extension de su enfermedad. Pero la quimioterapia es la opcion mas importante para el paciente con cancer cuando es imposible el tratamiento quirurgico.
La bendamustina, una quimioterapia bien conocida sintetizada por primera vez en 1963, consiste en un resto de mostaza nitrogenada alquilante y un resto de bencimidazol de tipo purina con un efecto analogo a purina sugerido (Barman Balfour JA, et al., Drugs 2001; 61: 631-640). La bendamustina mostro tener una actividad sustancial contra linfomas de bajo grado (Herold M, et al., Blood, 1999; 94, Suppl 1: 262a), mielomas multiples (Poenisch W, et al., Blood 2000; 96, Suppl 1: 759a) y varios tumores solidos (Kollmannsberger C, et al., Anticancer Drugs 2000; 11: 535-539). Tambien se informo que la bendamustina induce eficazmente la apoptosis en celulas de linfoma (Chow KUT, et al., Haematologica, 2001; 86: 485-493). En marzo de 2008, la FDA concedio la aprobacion para lanzar al mercado la bendamustina para el tratamiento de leucemia linfocftica cronica (CLL). En octubre de 2008, la FDA otorgo tambien la aprobacion para comercializar la bendamustina para el tratamiento de linfoma no Hodgkin de celulas B indolente (NHL) que progreso durante o en un lapso de seis meses de tratamiento con rituximab o un regimen con contenido de rituximab.
La actividad clmica de bendamustina como unico agente y en combinacion con otros farmacos quimioterapeuticos e inmunoterapeuticos, acoplado con su falta potencial de resistencia cruzada con muchos otros agentes quimioterapeuticos, hacen de la bendamustina una atractiva terapia para pacientes con malignidades hematologicas recien diagnosticadas y refractarias [Leoni LM, Semin Hematol. 2011 Apr; 48 Suppl 1:S4-11]. Actualmente, la bendamustina tiene aproximadamente 75 ensayos clmicos activos para una variedad de indicaciones de cancer, tales como leucemia, linfoma, cancer de pulmon de celulas pequenas, mieloma multiple, MDS, cancer de ovario, cancer de mama y tumor cerebral. La bendamustina, comercializada por Cefalon (TREANDA™), tiene ventas anuales por 393 millones de dolares en Estados Unidos en el ano 2010 y ventas de mas de 500 millones de dolares en Estados Unidos en el ano 2011. Las ventas pico en 2015 pueden alcanzar mil millones de dolares. El derecho exclusivo de comercializacion de la bendamustina en los Estados Unidos expirara en 2015.
A pesar de que la bendamustina hizo una significativa contribucion al tratamiento del cancer, las toxicidades limitativas de las dosis y la resistencia farmacologica siguen siendo significativos obstaculos en su uso clmico.
En los ultimos anos, la histona desacetilasa (HDAC) ha emergido como un importante objetivo de la enfermedad para el tratamiento del cancer [Minucci, S. et al., Nat Rev Cancer 2006, 6, 38-51]. Las enzimas HDAC humanas tienen 18 isoformas agrupadas en la clase I-IV de acuerdo con su homologfa de secuencia. Las clases I, II y IV, comunmente mencionadas como las HDACs clasicas, se componen de 11 miembros de la familia. Las HDACs de la clase III consisten en 7 enzimas y son distintas de otros miembros de la familia de las HDAC, por ello, se les da un termino exclusivo de sirtuinas. La inhibicion de la enzima HDAC lleva a la acetilacion de la histona que se asocia con la remodelacion de la cromatina y desempena un papel clave en la regulacion epigenetica de la expresion genica. Ademas, los inhibidores de HDAc mostraron evocar la acetilacion de muchas protemas no histona importantes tales como HSP90, alfa-tubulina, Ku-70, Bcl-6, importina, cortactina, p53, STAT1, E2F1, GATA-1 y NF-kB, que pueden alterar muchas redes de senalizacion importantes relacionadas con el tratamiento del cancer. El mecanismo subyacente de accion de los inhibidores de HDAC incluye la diferenciacion, la detencion del ciclo celular, la inhibicion de la reparacion de ADN, la induccion de la apoptosis, la regulacion hacia arriba de los supresores tumorales, la regulacion hacia debajo de los factores de crecimiento, el estres oxidativo y la autofagia. En la ultima decada, se ha identificado un gran numero de inhibidores de HDAC estructuralmente diversos y al menos 12 inhibidores de HDAC estan actualmente en ensayos clmicos humanos para tratamientos de cancer, incluyendo acido graso de cadena corta (acido valproico), hidroxamatos (SAHA, LBH589, PXD101, JNJ-26481585, ITF2357, CUDC-101), tetrapeptidos dclicos (FK-228), benzamida (MS-275) y varios otros compuestos (CHR-3996, 4SC-201, SB939). Entre ellos, sA hA y FK-228 fueron aprobados por la US FDA para el tratamiento de linfoma de celulas T cutaneo avanzado.
En el documento WO/2010/085377, reportamos el NL-101, un derivado de bendamustina de funcionalidad dual primero en la clase que inhibe potencialmente la via de HDAC. La estructura del farmaco progenitor bendamustina y NL-101 se muestra a continuacion:
Figure imgf000003_0001
El ensayo biologico mostro que NL-101 inhibe potencialmente la enzima HDAC (HDAC1 IC50 de 9 nM). NL-101 se envio a NCI (NSC# 751447) para el control del panel de la lmea celular NCI-60. Los datos mostraron que NL-101 es aproximadamente x 25-100 veces mas potente que la bendamustina en las lmeas celulares NCI-60 que son representativas de una variedad de tipo de cancer humano. Los sesenta valores GI50 (uno para cada lmea celular) conforman la huella de NL-101 y en base a esta huella, el analisis COMPARE se realizo usando el algoritmo COMPARE en el sitio web NCI DTP. Un coeficiente de correlacion Pearson (PCC) de >0,8 indica >65% de acuerdo en los patrones de sensibilidad de dos compuestos y una alta probabilidad de un mecanismo de accion comun. El resultado de COMPARE mostro que la huella de NL-101 no se correlaciona fuertemente con cualquiera de los compuestos sinteticos NSC (>140.000). De hecho, el compuesto coincidente superior es epidoxoform (un derivado de doxorrubicina) con un PCC de 0,676. Las comparaciones directas entre NL-101 y la mostaza nitrogenada convencional (por ejemplo, bendamustina, melfalano y clorambucilo) mostro debiles coeficientes de correlacion (PCC < 0,483). Estos resultados de COMPARE sugirio que NL-101 no es solo otra mostaza nitrogenada convencional sino que posee caractensticas mecanicas exclusivas que lo diferencian de los agentes alquilantes de ADN convencionales. En otras palabras, se espera que NL-101 no tenga resistencia cruzada a los agentes alquilantes de ADN convencionales. Por ello, NL-101 podna tener aplicaciones de amplio potencial para pacientes con cancer que tienen resistencia, recafda o son refractarios a agentes alquilantes de ADN convencionales tales como bendamustina, melfalano, cisplatino y temozolomida.
Hemos desarrollado una formulacion de primera generacion de NL-101 para el estudio in vivo, que contiene 6 mg/ml de NL-101 en sistema tamponante (1,5% de acido acetico/0,2% de NaOH) con un valor de pH de aproximadamente 4. El estudio animal usando la formulacion de primera generacion de NL-101 muestra una excelente eficacia in vivo en modelos animales tales como modelo de leucemia linfoblastica aguda positiva al cromosoma Philadelphia resistente a imatinib (Ph+ ALL) y cancer de pulmon. Ph+ ALL es una leucemia comun en adultos (~35% de ALL en adultos) y lleva una pobre pronostico. Vincristina (VCR), doxorrubicina (Dox), citarabina (AraC) y ciclofosfamida (CTX) son quimioterapia convencional para el tratamiento de Ph+ ALL. Nuestros datos mostraron que una dosis simple de NL-101 (60 mpk) tiene significativamente una mejor eficacia in vivo que la bendamustina, SAHA, VCR, Dox, AraC y CTX (cada uno dosificado a MTD) en el modelo de Ph+ ALL resistente a imatinib. La dosis semanal de NL-101 a 60 mg/kg tiene una eficacia similar a Sprycel, que es un farmaco objeto de segunda lmea aprobado por la FDA para el tratamiento de Ph+ ALL. Sin embargo, la formulacion de primera generacion de NL-101 tiene desafortunadamente significativas desventajas, tales como bajo valor de pH, potencial precipitacion despues de la inyeccion, y serie de efectos secundarios (por ejemplo, cola de ratones danada despues de la inyeccion iv y a veces muerte subita de los ratones despues de rapida inyeccion iv debido a cardiotoxicidad). Por ello, hay una fuerte necesidad de desarrollar una formulacion de nueva generacion NL-101 que puede superar las fallas de la formulacion de primera generacion, en particular la cardiotoxicidad y se puede usar en futuros ensayos clmicos humanos.
Compendio de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion que comprende (a) un ciclopolisacarido y (b) un compuesto de la formula (II)
Figure imgf000003_0002
en donde Ri y R2 son, de modo independiente, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, -C=NH, amina, ciano, hidroxi o alcoxi o una de sus sales farmaceuticamente aceptables: en donde m es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 150 16;
y X1 es halo u OSO2Rc, en donde Rc es alquilo, alquenilo o alquinilo.
El compuesto mas preferido del compuesto antes descrito esta representado por la formula (III) (es decir NL-101):
Figure imgf000004_0001
En otro aspecto, una sal farmaceuticamente aceptable preferida es una sal de clorhidrato, sal de bromhidrato, metansulfonato, toluensulfonato, acetato, fumarato, sulfato, bisulfato, succinato, citrato, fosfato, maleato, nitrato, tartrato, benzoato, bicarbonato, carbonato, sal de hidroxido de sodio, sal de hidroxido de calcio, sal de hidroxido de potasio, sal de trometamina o mezclas de ellos. Una sal farmaceuticamente aceptable mas preferida es una sal de clorhidrato, metansulfonato, toluensulfonato, acetato, succinato, citrato, maleato, tartrato o mezclas de ellos. La sal farmaceuticamente aceptable mas preferida de todas es una sal de acetato.
En otro aspecto, un ciclopolisacarido preferido es a-ciclodextrina o uno de sus derivados, p-ciclodextrina o uno de sus derivados y Y-ciclodextrina o uno de sus derivados. Un ciclopolisacarido mas preferido es la p-ciclodextrina o uno de sus derivados. El ciclopolisacarido de maxima preferencia es hidroxipropil p-ciclodextrina o sulfobutileter p-ciclodextrina.
Como se muestra mas abajo en el Ejemplo 6, nos sorprendio hallar que la composicion que comprende NL-101 e hidroxipropil p-ciclodextrina puede reducir de modo significativo la cardiotoxicidad in vivo. Por otra parte, como se muestra mas abajo en el Ejemplo 10, en un modelo A549 de xenoinjerto NSCLC, los animales tratados con una composicion que comprende NL-101 e hidroxipropil p-ciclodextrina mostraron de modo significativo un menor tamano tumoral en comparacion con animales tratados con el farmaco principal bendamustina y el grupo de vehuculo.
Las composiciones de la presente invencion son de utilidad en el tratamiento de un paciente que tiene un tumor. Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles en la prevencion y el tratamiento de una enfermedad inmune.
Esta invencion tambien se refiere a una composicion para tratar un trastorno neoplasico (por ejemplo, cancer, smdrome mielodisplasico o enfermedad mieloproliferativa) por administracion a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de composiciones descritas con anterioridad.
Por otra parte, esta invencion se refiere a una composicion para tratar una enfermedad inmune (por ejemplo, artritis reumatoide y esclerosis multiple) por administracion a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz de sus composiciones descritas con anterioridad.
Los detalles de una o varias realizaciones de la invencion se establecen en la descripcion siguiente. Otras caractensticas, objetos y ventajas de la invencion seran obvias de la descripcion y de las reivindicaciones.
Descripcion detallada
En una primera realizacion, la invencion es una composicion que comprende (a) ciclopolisacarido, y (b) un compuesto de la formula (II) ilustrada con anterioridad o sus enantiomeros, diastereomeros, racematos, sus sales y solvatos farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion de maxima preferencia, la invencion es una composicion que comprende (a) ciclopolisacarido y (b) un compuesto de la formula (III) ilustrada con anterioridad o sus enantiomeros, diastereomeros, racematos, sus sales y solvatos farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de ejemplo descritos en la presente incluyen lo siguiente:
Figure imgf000005_0001
Por consiguiente, los compuestos pueden existir como diastereomeros, enantiomeros o mezclas de ellos. Las smtesis de los compuestos pueden emplear racematos, diastereomeros o enantiomeros como materiales de partida o como intermediarios. Los compuestos diastereomericos se pueden separar por metodos cromatograficos o cristalizacion. De modo similar, las mezclas enantiomericas se pueden separar usando las mismas tecnicas u otras conocidas en la tecnica. Cada uno de los atomos de carbono asimetricos pueden estar en la configuracion R o S y ambas configuraciones estan dentro del alcance de la invencion.
Se debe reconocer que los compuestos de la presente invencion pueden estar presentes y opcionalmente administrarse en la forma de sales o solvatos.
Por ejemplo, esta dentro del alcance de la presente invencion convertir los compuestos de la presente invencion y usarlos en la forma de sus sales farmaceuticamente aceptables derivadas de diversos acidos y bases organicos e inorganicos de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la tecnica.
Cuando los compuestos de la presente invencion poseen una forma de base libre, los compuestos se pueden preparar como sal por adicion de acido farmaceuticamente aceptables al hacer reaccionar la forma de base libre del compuesto con un acido farmaceuticamente aceptables inorganico u organico, por ejemplo, halohidratos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato; otros acidos minerales tales como sulfato, nitrato, fosfato, etc.; y alquil-y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato; y otros acidos organicos y sus correspondientes sales tales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato y ascorbato. Otras sales por adicion de acido de la presente invencion incluyen, sin limitaciones: adipato, alginato, arginato, aspartato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, fumarato, galacteriato (de acido mucico), galacturonato, glucoheptonato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isotionato, iso-butirato, lactato, lactobionato, malato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrogeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato y ftalato. Se debe reconocer que las formas de bases libres generalmente difieren en parte de sus respectivas formas de sales en propiedades ffsicas tales como solubilidad en solventes polares, pero en otros aspectos las sales son equivalentes a sus respectivas formas de bases libres a los fines de la presente invencion.
Cuando los compuestos de la presente invencion poseen una forma de acido libre, se puede preparar una sal por adicion de base farmaceuticamente aceptable al hacer reaccionar la forma de acido libre del compuesto con una base inorganico u organica farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos de dichas bases son hidroxidos de metales alcalinos que incluyen hidroxidos de potasio, sodio y litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como hidroxidos de bario y calcio; alcoxidos de metales alcalinos, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio; y diversas bases organicas tales como hidroxido de amonio, piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Tambien se incluyen las sales de aluminio de los compuestos de la presente invencion. Otras sales de bases de la presente invencion incluyen, sin limitaciones: sales de cobre, ferricas, ferrosas, de litio, magnesio, manganicas, manganosas, de potasio, sodio y zinc. Las sales de bases organicas incluyen, sin limitaciones, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen las aminas sustituidas naturales, aminas dclicas y resinas basicas de intercambio ionico, por ejemplo, arginina, betama, cafema, cloroprocama, colina, N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocama, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procama, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina). Cabe reconocer que las formas de acidos libres generalmente difieren en parte de sus respectivas formas de sales en propiedades ffsicas tales como solubilidad en solventes polares, pero en otros aspectos las sales son equivalentes a sus respectivas formas de acidos libres a los fines de la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion que comprenden grupos que contienen nitrogeno basico se pueden cuaternizar con aquellos agentes como haluros de alquilo (C1-4), por ejemplo, metilo, etilo, iso-propilo y cloruros, bromuros y yoduros de ter-butilo; sulfatos de di-alquilo (C1-4), por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo, por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de alquilo (C1-4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Estas sales permiten la preparacion de compuestos tanto solubles en agua como solubles en aceite de la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion que comprenden un atomo de nitrogeno terciario se pueden oxidar por aquellos agentes como peroxido de hidrogeno (H2O2), acido de Caro o peracidos como acido meta-cloroperoxibenzoico (mCPBA) para formar oxido de amina. Los oxidos de amina de agentes anticancer se han desarrollado como profarmacos y pueden ser solubles en agua.
Ciclopolisacaridos: los ciclopolisacaridos que se pueden emplear en la practica de esta invencion incluyen ciclodextrinas, ciclomanninas, cicloaltrinas, ciclofructinas, y similares. En general, se prefieren los ciclopolisacaridos que comprenden entre 6 y 8 unidades de azucar. Entre los ciclopolisacaridos preferidos que se pueden emplear figuras las ciclodextrinas.
Las ciclodextrinas son oligomeros dclicos de dextrosa con una estructura de cono truncado que consiste en una cavidad exterior hidrofflica y una cavidad interior hidrofobica. Una ciclodextrina puede formar un complejo de inclusion con una molecula huesped por complejacion con toda o una parte de una molecula huesped hidrofobica dentro de su cavidad. El tamano de la cavidad se determina por el numero de unidades de glucopiranosa en la ciclodextrina. Alfa-(a), beta-(p) y gamma-(Y) ciclodextrinas son las ciclodextrinas mas comunes y poseen seis, siete y ocho unidades de glucopiranosa, respectivamente. Como las ciclodextrinas naturales tienen una solubilidad acuosa relativamente baja y se asocian con la toxicidad, los derivados qmmicamente modificados de la ciclodextrina se desarrollaron para superar estas limitaciones. Estos derivados de ciclodextrina poseen normalmente una modificacion qmmica en una o varias de las posiciones 2, 3 o 6 de los grupos hidroxilo. Los derivados de ciclodextrina se han descrito, por ejemplo, en las patentes de EE.UU: Nos. 5.134.127, 5.376.645, 5.571.534, 5.874.418, 6.046.177 y 6.133.248.
Como se usan en la presente, los terminos “ciclodextrina”, “a-ciclodextrina”, “p-ciclodextrina y “Y-ciclodextrina” pretenden comprender ciclodextrinas no modificadas, asf como sus derivados qmmicamente modificados. Las composiciones de la invencion comprenden un complejo de inclusion de una a-ciclodextrina y un compuesto de las formulas (II) o (III).
En otra realizacion mas, la composicion comprende una concentracion terapeuticamente eficaz de un compuesto de las formulas (II) o (III).
En una realizacion de la invencion, la composicion comprende una ciclodextrina seleccionada del grupo que consiste en a-ciclodextrina, p-ciclodextrina y Y-ciclodextrina.
En otra realizacion, la ciclodextrina es una p-ciclodextrina y Y-ciclodextrina.
En una realizacion adicional, la ciclodextrina es una p-ciclodextrina.
En otra realizacion, la ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste en una hidroxipropil-p-ciclodextrina (Pitha et al., J Pharm Sci, 84 (8), 927-32 (1995)) y p-ciclodextrina derivada con sulfobutilo (descrita, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos Nros. 5.134.127, 5.376.645, 5.874.418, 6.046.177 y 6.133.248).
En otra realizacion, la ciclodextrina es una hidroxipropil p-ciclodextrina.
En otra realizacion mas de la invencion, la ciclodextrina es sulfobutileter-p-ciclodextrina.
Otros ciclopolisacaridos preferidos incluyen, pero sin limitacion, p-ciclodextrina sustituida con 2-hidroxi-N,N,N-trimetilpropanamonio, p-ciclodextrina carboximetilada, p-ciclodextrina O-fosfatada, succinil-(2-hidroxi)propil-betaciclodextrina, p-ciclodextrina sulfopropilada, heptakis(6-amino-6-desoxi)-p-ciclodextrina, p-ciclodextrina O-sulfatada y 6-monodesoxi-6-mono(3-hidroxi)propilamino-p-ciclodextrina.
La ciclodextrina se puede estar incluida en una cantidad que incrementa la solubilidad del compuesto activo en la composicion. En una realizacion, la cantidad de ciclodextrina incluida dentro de la composicion es la cantidad minima necesaria para solubilizar el farmaco en la composicion. En otra realizacion, la composicion es una formulacion parenteral y la cantidad de ciclodextrina incluida dentro de la formulacion es la cantidad minima de ciclodextrina necesaria para solubilizar el farmaco.
A fin de determinar la cantidad minima de ciclodextrina necesaria para solubilizar un compuesto comprendido por las formulas II-NI, se puede llevar a cabo un grafico de la solubilidad del compuesto versus la concentracion de la ciclodextrina. Al interpolar o extrapolar del grafico, se puede preparar una composicion que contiene la cantidad minima de ciclodextrina necesaria para disolver la concentracion deseada del compuesto activo.
En una realizacion, la composicion comprende al menos el 2,5% (peso/volumen) de una ciclodextrina. En otra realizacion, la composicion comprende al menos el 5% de una ciclodextrina. En otra realizacion mas, la composicion comprende al menos el 10% de una ciclodextrina. En otra realizacion, la composicion comprende del 2,5 al 40% de una ciclodextrina. En otra realizacion mas, la composicion comprende del 5% al 20% de una ciclodextrina. En otra realizacion, la composicion comprende del 7,5% al 15% de una ciclodextrina. En otra realizacion mas, la composicion comprende aproximadamente el 10% de una ciclodextrina.
En una realizacion, la composicion comprende al menos el 2,5% (peso/volumen) de una p-ciclodextrina. En otra realizacion, la composicion comprende al menos el 5% de una p-ciclodextrina. En otra realizacion mas, la composicion comprende al menos el 10% de una p-ciclodextrina. En otra realizacion, la composicion comprende del 2,5 al 40% de una p-ciclodextrina. En otra realizacion mas, la composicion comprende del 5% al 20% de una p-ciclodextrina. En otra realizacion, la composicion comprende del 7,5% al 15% de una p-ciclodextrina. En otra realizacion mas, la composicion comprende el 10% de una p-ciclodextrina.
En una realizacion, la composicion comprende al menos el 2,5% (peso/volumen) de una hidroxipropil p-ciclodextrina o sulfobutileter p-ciclodextrina. En otra realizacion, la composicion comprende al menos el 5% de una hidroxipropil p-ciclodextrina o sulfobutileter p-ciclodextrina. En otra realizacion mas, la composicion comprende al menos el 10% de una hidroxipropil p-ciclodextrina o sulfobutileter p-ciclodextrina. En otra realizacion, la composicion comprende del 2,5 al 40% de una hidroxipropil p-ciclodextrina o sulfobutileter p-ciclodextrina. En otra realizacion mas, la composicion comprende del 5% al 20% de una hidroxipropil p-ciclodextrina o sulfobutileter p-ciclodextrina. En otra realizacion, la composicion comprende del 7,5% al 15% de una hidroxipropil p-ciclodextrina o sulfobutileter p-ciclodextrina. En otra realizacion mas, la composicion comprende el 10% de una hidroxipropil p-ciclodextrina o sulfobutileter p-ciclodextrina.
En una realizacion, la composicion tambien comprende agentes de ajuste del pH. En otra realizacion, los agentes de ajuste del pH son uno o varios acidos, bases o sales. Los ejemplos de los acidos que se pueden incluir en la composicion incluyen acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico o mezclas de ellos y acidos organicos tales como acido cftrico, acido L(-)-malico y acido L(+)tartarico o mezclas de ellos. Los ejemplos de bases que se pueden incluir en la composicion incluyen hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de calcio, trometamina o mezclas de ellos. Los ejemplos de la sal que se pueden incluir en la composicion incluyen bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio o mezclas de ellos. En otra realizacion, la composicion que comprende uno o varios agentes de ajuste del pH tiene un rango de pH de 6,0-9,0, con preferencia, de 7,0-8,0.
Otra realizacion de la invencion es una forma de dosis farmaceutica que incluye una composicion farmaceutica que contiene 5 a aproximadamente 500 mg de compuesto de la formula (II), o de la formula (III).
En otra realizacion, la composicion comprende dextrano. En otra realizacion mas, la composicion comprende dextrano en una cantidad que va de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 5% de peso/volumen de dextrano. En otra realizacion, la composicion comprende de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 4% de peso/volumen de dextrano.
Cualquier excipiente inerte que se usa comunmente como un portador o diluyente se puede usar en composiciones de la presente invencion, tales como azucares, polialcoholes, polfmeros solubles, sales y lfpidos. Los azucares y polialcoholes que se pueden emplear incluyen, sin limitacion, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol. Son ilustrativos de los polfmeros solubles que se pueden emplear el polioxietileno, los poloxameros, la polivinilpirrolidona y el dextrano. Las sales de utilidad incluyen, sin limitacion, cloruro de sodio, cloruro de magnesio y cloruro de calcio. Los lfpidos que se pueden emplear incluyen acidos grasos, esteres de acidos grasos de glicerol, glicolfpidos y fosfolfpidos.
Ademas, las composiciones tambien pueden comprender aglutinantes (por ejemplo, acacia, almidon de mafz, gelatina, carbomero, etilcelulosa, goma guar, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona), agentes disgregantes (por ejemplo, almidon de mafz, almidon de patata, acido algmico, dioxido de silicio, croscarmelosa sodica, crospovidona, goma guar, glicolato de almidon sodico, Primogel), tampones (por ejemplo, tris-HCL, acetato, fosfato) de diverso pH y potencia ionica, aditivos tales como albumina o gelatina para evitar la absorcion en superficies, detergentes (por ejemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sales de acido biliar), inhibidores de proteasa, tensioactivos (por ejemplo, laurilsulfato sodico), mejoradores de la permeacion, agentes solubilizantes (por ejemplo, glicerol, polietilenglicerol, ciclodextrinas), un deslizante (por ejemplo, dioxido de silicio coloidal), antioxidantes (por ejemplo, acido ascorbico, metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado), estabilizantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa), agentes mejoradores de la viscosidad (por ejemplo, carbomero, dioxido de silicio coloidal, etilcelulosa, goma guar), endulzantes (por ejemplo, sacarosa, aspartame, acido dtrico), agentes saborizantes (por ejemplo, menra, salicilato de metilo o saborizante de naranja), conservantes (por ejemplo, timerosal, alcohol bendlico, parabenos), lubricantes (por ejemplo, acido estearico, estearato de magnesio, polietilenglicol, laurilsulfato sodico), asistentes de flujo (por ejemplo, dioxido de silicio coloidal), plastificantes (por ejemplo, ftalato de dietilo, citrato de trietilo), emulsificantes (por ejemplo, carbomero, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato sodico), revestimientos polimericos (por ejemplo, poloxameros o poloxaminas), agentes de revestimiento y formadores de pelfcula (por ejemplo, etilcelulosa, acrilatos, polimetacrilatos) y/o adyuvantes.
En una realizacion, las composiciones se preparan con portadores que protegeran de una rapida eliminacion del organismo, como una formulacion de liberacion controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Se pueden usar polfmeros biodegradables, biocompatibles, tales como etileno-acetato de vinilo, polianddridos, acido poliglicolico, colageno, poliortoesteres y acido polilactico. Los metodos para la preparacion de tales formulaciones seran obvios para los expertos en la tecnica. Los materiales tambien se pueden obtener en comercios de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidas a celulas infectadas con anticuerpos monoclonales a antfgenos virales) tambien se pueden usar como portadores farmaceuticamente aceptables. Se pueden preparar de acuerdo con metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos N.° 4.522.811.
La composicion de la invencion se puede prpearar mezclando una solucion de ciclopolisacarido con una solucion madre de un compuesto de la formula (II). Esta mezcla resultante se mezcla vigorosamente y opcionalmente se somete a la accion de ondas ultrasonicas para obtener una solucion acuosa homogenea y equilibrada. Con preferencia, la composicion final se filtra antes de usar para inyeccion. La composicion se puede liofilizar opcionalmente para producir un material solido apropiado para disolucion en medio de inyeccion antes de usar.
Definiciones
“Acilo” significa un sustituyente que contiene carbonilo representado por la formula -C(O)-R, en donde R es H, alquilo, un carbociclo, un heterociclo, alquilo sustituido con carbociclo o alquilo sustituido con heterociclo, en donde el alquilo, alcoxi, carbociclo y heterociclo son como se definen en la presente. Los grupos acilo incluyen alcanoflo (por ejemplo, acetilo), aroMo (por ejemplo, benzoflo), y heteroaroflo.
“Alifatico” significa un resto caracterizado por una disposicion de cadena lineal o ramificada de atomos de carbono constituyentes y puede estar saturado o parcialmente insaturado con uno o varios enlaces dobles o triples.
El termino “alquilo” se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 1-20 atomos de carbono (por ejemplo, C1-C10). Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitacion, metilo, metileno, etilo, etileno, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. El termino “alquenilo” se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-20 atomos de carbono (por ejemplo, C2-C10) y uno o varios enlaces dobles. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitacion, etenilo, propenilo y alilo. El termino “alquinilo” se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene 2-20 atomos de carbono (por ejemplo, C2-C10) y uno o varios enlaces triples. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero sin limitacion, etinilo, 1 -propinilo, 1- y 2-butinilo y 1 -metil-2-butinilo. El termino “alquilamino” se refiere a un -N(R)-alquilo, en donde R puede ser H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo o heteroarilo. “Alcoxi” significa un resto de oxfgeno que tiene otro sustituyente de alquilo. “Alcoxicarbonilo” significa un grupo alcoxi unido con un grupo carbonilo. “Oxoalquilo” significa un alquilo, tambien sustituido con un grupo carbonilo. El grupo carbonilo puede ser un aldeddo, cetona, ester, amida, acido o cloruro de acido.
El termino “cidoalquilo” se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados saturados que tienen 3 a 30 atomos de carbono (por ejemplo, C3-C12). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El termino “cicloalquenilo” se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados no aromaticos que tienen 3 a 30 carbonos (por ejemplo, C3-C12) y uno o varios enlaces dobles. Los ejemplos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo. El termino “heterocicloalquilo” se refiere a un sistema de anillos monodclicos de 5-8 miembros no aromatico, bidclicos de 8-12 miembros bidclicos o de 11-14 miembros tridclicos que tienen uno o varios heteroatomos (tales como O, N, S, P o Se). Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitacion, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo y tetrahidrofuranilo. El termino “heterocicloalquenilo” se refiere a un sistema de anillos monodclicos de 5-8 miembros no aromaticos, bidclicos de 8-12 miembros o tridclicos de 11-14 miembros que tienen uno o varios heteroatomos (tales como O, N, S, P o Se) y uno o varios enlaces dobles.
El termino “arilo” se refiere a un sistema de anillos aromaticos monodclicos de 6 carbonos, bidclicos de 10 carbonos, tridclicos de 14 carbonos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitacion, fenilo, naftilo y antracenilo. El termino “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos monodclicos de 5-8 miembros aromaticos, bidclicos de 8-12 miembros o tridclicos de 11-14 miembros que tienen uno o varios heteroatomos (tales como O, N, S, P o Se). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo y tiazolilo.
Alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquilamino, arilo y heteroarilo mencionados con anterioridad incluyen restos tanto sustituidos como no sustituidos. Los posibles sustituyentes en el alquilamino, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo incluyen, pero sin limitacion, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-C20, heterocicloalquilo C1-C20, heterocicloalquenilo C1-C20, alcoxi C1-C10, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, amino, alquil C1-C10-amino, arilamino, hidroxi, halo, oxo (O=), tioxo (S=), tio, sililo, alquil C1-C10-tio, ariltio, alquil C1-C10-sulfonilo, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amidino, mercapto, amido, tiourefdo, tiocianato, sulfonamido, guanidina, urefdo, ciano, nitro, acilo, tioacilo, aciloxi, carbamido, carbamilo, carboxilo y ester carboxflico. Por otro lado, los posibles sustituyentes en el alquilo, alquenilo o alquinilo incluyen todos los sustituyentes antes mencionados, excepto alquilo C1-C10. Cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo y heteroarilo tambien pueden fusionarse entre si.
“Amino” significa un resto de nitrogeno que tiene otros dos sustituyentes, donde cada sustituyente tiene un atomo de hidrogeno o carbono alfa unido con el nitrogeno. A menos que se indique otra cosa, los compuestos de la invencion que contienen restos amino pueden incluir sus derivados protegidos. Los grupos protectores apropiados para restos amino incluyen acetilo, ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares.
“Aromatico” significa un resto en el que los atomos constituyentes conforman un sistema de anillos insaturados, todos los atomos en el sistema de anillos son sp2 hibridados y la cantidad total de electrones pi es igual a 4n+2. Un anillo aromatico puede ser tal que los atomos de anillo sean solo atomos de carbono o pueden incluir atomos de carbono y no carbono (ver heteroarilo).
“Carbamoflo” significa el radical -OC(O)NRaRb, donde Ra y Rb son cada uno, de modo independiente, otros dos sustituyentes donde un atomo de hidrogeno o carbono es alfa respecto del nitrogeno. Se observa que los restos carbamoflo pueden incluir sus derivados protegidos. Los ejemplos de grupos protectores apropiados para restos carbamoflo incluyen acetilo, ter- butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares. Se observa que los derivados tanto no protegidos como protegidos entran dentro del alcance de la invencion.
“Carbonilo” significa el radical -C(O)-. Se observa que el radical carbonilo tambien se puede sustituir con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos carbonilo que incluyen acidos, haluros de acido, amidas, esteres y cetonas.
“Carboxi” significa el radical -C(O)O-. Se observa que los compuestos de la invencion que contienen restos carboxi pueden incluir sus derivados protegidos, es decir, donde el oxfgeno se sustituye con un grupo protector. Los grupos protectores apropiados para restos carboxi incluyen bencilo, ter-butilo y similares.
“Ciano” significa el radical -CN.
“Halo” significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
“Alquilo halosustituido”, como un grupo aislado o parte de un grupo mas grande, significa “alquilo” sustituido con uno o varios atomos de “halo”, cuando tales terminos se definen en esta solicitud. El alquilo halo-sustituido incluye haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, perhaloalquilo, y similares.
“Hidroxi” significa el radical -OH.
“Derivado de imina” significa un derivado que comprende el resto -C(NR)-, en donde R comprende un atomo de hidrogeno o carbono alfa respecto del nitrogeno.
“ Isomeros” significan cualquier compuesto que tiene iguales formulas moleculares pero difieren en la naturaleza o la secuencia de union de sus atomos o en la disposicion de sus atomos en el espacio. Los isomeros que difieren en la disposicion de sus atomos en el espacio se denominan “estereoisomeros”. Los estereoisomeros que no son imagenes especulares de otras se determinan “diastereomeros” y los estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles se denominan “enantiomeros” o a veces “isomeros opticos”. Un atomo de carbono unido con cuatro sustituyentes no identicos se denomina un “centro quiral”. Un compuesto con un centro quiral tiene dos formas enantiomericas de quiralidad opuesta. Una mezcla de dos formas enantiomerica se denomina una “mezcla racemica”.
“Nitro” significa el radical -NO2.
“Derivados protegidos” significan derivados de inhibidores, en donde un sitio o sitios reactivos estan bloqueados con grupos protectores. Los derivados protegidos son de utilidad en la preparacion de inhibidores o en sf pueden ser activos como inhibidores. Una lista comprehensiva de grupos protectores apropiados puede hallarse en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
“Sustituido o no sustituido” significa que un resto dado puede consistir en solo sustituyentes de hidrogeno a traves de valencias disponibles (no sustituido) o tambien puede comprender uno o varios sustituyentes no hidrogeno a traves de valencias disponibles (sustituido) que no se especifican de otro modo por el nombre del resto dado.
“Sulfuro” significa -S-R, en donde R es H, alquilo, carbociclo, heterociclo, carbocicloalquilo o heterocicloalquilo. Los grupos sulfuro particulares son mercapto, sulfuro de alquilo, por ejemplo, sulfuro de metilo (-S-Me); sulfuro de arilo, por ejemplo, sulfuro de fenilo; sulfuro de aralquilo, por ejemplo, sulfuro de bencilo.
“Sulfinilo” significa el radical -S(O)-. Se observa que el radical sulfinilo tambien se puede sustituir con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos sulfinilo incluyendo acidos sulfmicos, sulfinamidas, esteres de sulfinilo y sulfoxidos.
“Sulfonilo” significa el radical -S(O)(O)-. Se observa que el radical sulfonilo tambien se puede sustituir con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos sulfonilo incluyendo acidos sulfonicos, sulfonamidas, esteres de sulfonato y sulfonas.
“Tiocarbonilo” significa el radical -C(S)-. Se observa que el radical tiocarbonilo tambien se puede sustituir con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos tiocarbonilo incluyendo tioacidos, tioamidas, tioesteres y tiocetonas.
“Animal” incluye humanos, mairnferos no humanos (por ejemplo, perros, gatos, conejos, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, ciervos, y similares) y no mamfferos (por ejemplo, aves, y similares).
“Biodisponibilidad” como se usa en la presente es la fraccion o porcentaje de una dosis administrada de un farmaco o composicion farmaceutica que alcanza la circulacion sistemica intacta. En general, cuando una medicacion se administra por via intravenosa, su biodisponibilidad es del 100%. Sin embargo, cuando una medicacion se administra por medio de otras vfas (por ejemplo, la via oral), su biodisponibilidad decrece (por ejemplo, debido a la absorcion incompleta y el metabolismo de primer pasaje). Los metodos para mejorar la biodisponibilidad incluyen el metodo profarmacologico, la smtesis de sales, la reduccion del tamano de partfcula, la complejacion, el cambio en forma ffsica, las dispersiones solidas, el secado por pulverizacion y la extrusion de fusion en caliente.
“Enfermedad” incluye espedficamente cualquier condicion no saludable de un animal o su parte e incluye una condicion no saludable que puede ser causa o incidente de una terapia medica o veterinaria aplicada a ese animal, es decir, los “efectos secundarios” de tal terapia.
“Farmaceuticamente aceptable” significa que aquella que es util para preparacion una composicion farmaceutica que en general es segura, no toxica y ni biologicamente indeseable ni indeseable de otro modo e incluye aquella que es aceptable para uso veterinario, asf como uso farmaceutico humano.
“Sales farmaceuticamente aceptables” significa sales de compuestos de la presente invencion que son farmaceuticamente aceptables, como se definio con anterioridad y que poseen la actividad farmacologica deseada. Estas sales incluyen sales por adicion de acidos formados con acidos inorganicos o con acidos organicos. Las sales farmaceuticamente aceptables tambien incluyen sales por adicion de bases que se pueden formar cuando los protones acidos presentes son capaces de reaccionar con bases inorganicas u organicas.
“Profarmaco” significa un compuesto que es convertible metabolicamente in vivo en un inhibidor de acuerdo con la presente invencion. Por ejemplo, un inhibidor que comprende un grupo hidroxilo se puede administrar como un ester que se convierte por hidrolisis in vivo en el compuesto hidroxilo.
“Farmacoforo”, como se define por The International Union of Pure and Applied Chemistry, es un conjunto de caractensticas estericas y electronicas que es necesario para asegurar las interacciones supramolecular optimas con un blanco biologico espedfico y para disparar (o bloquear) su respuesta biologica. Por ejemplo, la camptotecina es el farmacoforo de los farmacos bien conocidos topotecano e irinotecano. Como otro ejemplo, el farmacoforo de mostaza nitrogenada tiene una formula tipica de -N(CH2CH2X )2 o sus analogos de N-oxido en donde X es un grupo saliente como halo. Los farmacos anticancer que contienen una mostaza nitrogenada incluyen, pero sin limitacion, melfalano, bendamustina, ciclofosfamida, PX-478, TH-302, PR-104, ifofamida, etc.
“Portador farmaceuticamente aceptable” significa un disolvente no toxico, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material que se mezcla con el compuesto de la presente invencion a fin de permitir la formacion de una composicion farmaceutica, es decir, una forma de dosis capaz de administrar al paciente. Los ejemplos de portador farmaceuticamente aceptable incluyen polietilenglicol apropiado (por ejemplo, PEG400), tensioactivo (por ejemplo, Cremophor), o ciclopolisacarido (por ejemplo, hidroxipropil p-ciclodextrina o sulfobutileter p-ciclodextrinas), polfmero, liposoma, micela, nanosfera, etc.
“Estabilidad” en general se refiere a la duracion en que un farmaco retiene sus propiedades sin perder la potencia. A veces, se menciona como vida util. Los factores que afectan la estabilidad del farmaco incluyen, entre otras cosas, la estructura qmmica del farmaco, la impureza en la formulacion, el pH, el contenido de humedad, asf como los factores ambientales tales como temperatura, oxidacion, luz y humedad relativa. La estabilidad se puede mejorar al proporcionar modificaciones qmmicas y/o cristalinas apropiadas (por ejemplo, modificaciones superficiales que pueden cambiar la cinetica de hidratacion; diferentes cristales que pueden tener diferentes propiedades), excipientes (por ejemplo, cualquier otro que la sustancia activa en la forma de dosis), condiciones de envasado, condiciones de almacenamiento, etc.
“Cantidad terapeuticamente eficaz” de una composicion descrita en la presente se entiende como una cantidad de la composicion que confiere un efecto terapeutico sobre el sujeto tratado, en una relacion razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento medico. El efecto terapeutico puede ser objetivo (es decir, mensurable por algun ensayo o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicacion de un efecto o siente un efecto). Una cantidad eficaz de la composicion descrita con anterioridad puede variar de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, con preferencia, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 50 mg/kg. Las dosis eficaces tambien variaran segun la via de administracion, asf como a posibilidad de la coutilizacion con otros agentes. Se entendera, sin embargo, que la dosis diaria total de las composiciones de la presente invencion sera decidida por el medico tratante dentro del alcance del buen juicio medico. El nivel de dosis terapeuticamente eficaz espedfico para cualquier paciente en particular dependera de una variedad de factores incluyendo el trastorno en tratamiento y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto espedfico empleado; la composicion espedfica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la diete del paciente; el tiempo de administracion, la via de administracion y la tasa de excrecion del compuesto espedfico empleado; la duracion del tratamiento; los farmacos usados en combinacion o contemporaneamente con el compuesto espedfico empleado; y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas.
Como se usa en la presente, el termino “tratar” se refiere a administrar un compuesto a un sujeto que tiene un trastorno neoplasico o inmune o tiene un smtoma o una predisposicion a el, con el fin de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, aumentar o afectar el trastorno, los smtomas o la predisposicion al trastorno. La expresion “una cantidad eficaz” se refiere a la cantidad del agente activo que se requiere para conferir el efecto terapeutico pretendido al sujeto. Las cantidades eficaces pueden variar, como se reconocen por los expertos en la tecnica, segun la via de administracion, el uso de excipientes y la posibilidad de la coutilizacion con otros agentes. Un “sujeto” se refiere a un ser humano y un animal no humano. Los ejemplos de un animal no humano incluyen todos los vertebrados, por ejemplo, mairnferos, tales como primates no humanos (en particular, primates superiores), perros, roedores (por ejemplo, raton o rata), conejillo de Indias, gatos y no mamfferos tales como aves, anfibios, reptiles, etc. En una realizacion preferida, el sujeto es un ser humano. En otra realizacion, el sujeto es un animal experimental o animal apropiado como un modelo de enfermedad.
GENERAL
“Terapia combinada” incluye la administracion de las composiciones objeto de la presente invencion en otra combinacion con otros ingredientes biologicamente activos (tales como, pero sin limitacion, un segundo agente y diferente agente antineoplasico) y terapias no farmaceuticas (tales como, pero sin limitacion, cirugfa o radioterapia). Por ejemplo, las composiciones de la invencion se pueden usar en combinacion con otros compuestos farmaceuticamente activos o terapias no farmacologicas, con preferencia, compuestos que son capaces de mejorar el efecto de las composiciones de la invencion. Las composiciones de la invencion se pueden administrar de modo simultaneo (como una preparacion simple o preparacion separada) o de modo secuencial alas otras terapias. En general, una terapia combinada preve la administracion de dos o mas farmacos/tratamientos durante un unico ciclo o curso terapeutico.
En una realizacion, las composiciones de la invencion se administran en combinacion con uno o varios de los agentes quimioterapeuticos tradicionales. Los agentes quimioterapeuticos tradicionales comprenden un amplio rango de tratamientos terapeuticos en el campo oncologico. Estos agentes se administran en varias etapas de la enfermedad a los fines de reducir los tumores, destruir las demas celulas cancerosas que quedan despues de la cirugfa, inducir la remision, mantener la remision y/o aliviar los smtomas relacionados con el cancer o su tratamiento. Los de tales agentes incluyen agentes alquilantes tales como nitrosureas (por ejemplo, carmustina, lomustina y estreptozocina), etileniminas (por ejemplo, tiotepa, hexametilmelanina), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfano), hidrazinas y triazinas (por ejemplo, altretamina, procarbazina, dacarbazina y temozolomida) y agentes a base de platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino y oxaliplatino); alcaloides vegetales tales como podofilotoxinas (por ejemplo, etoposido y teniposido), taxanos (por ejemplo, paclitaxel y docetaxel), alcaloides vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina y vinorelbina); antibioticos antitumorales tales como cromomicinas (por ejemplo, dactinomicina y plicamicina), antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, mitoxantrona e idarrubicina) y antibioticos miscelaneos tales como mitomicina y bleomicina; antimetabolitos tales como antagonistas de acido folico (por ejemplo, metotrexato), antagonistas de pirimidina (por ejemplo, 5-fluorouracilo, foxuridina, citarabina, capecitabina, y gemcitabina), antagonistas de purina (por ejemplo, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina) e inhibidores de adenosina desaminasa (por ejemplo, cladribina, fludarabina, nelarabina y pentostatina); inhibidores de la topoisomerasa tales como inhibidores de la topoisomerasa I (topotecano, irinotecano), inhibidores de la topoisomerasa II (por ejemplo, amsacrina, etoposido, fosfato de etoposido, teniposido) y antineoplasicos miscelaneos tales como inhibidores de ribonucleotido reductasa (hidroxiurea), inhibidor de esteroide adrenocortical (mitotano), agentes antimicrotubulares (estramustina) y retinoides (bexaroteno, isotretinoma, tretinoma (ATRA).
En un aspecto de la invencion, las composiciones se pueden administrar en combinacion con uno o varios agentes anticancer diana que modulan las protema quinasas implicadas en varios estados patologicos. Los ejemplos de tales quinasas pueden incluir ABL1, ABL2/ARG, ACK1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALK1/ACVRL1, ALK2/ACVR1, ALK4/ACVR1B, ALK5/TGFBR1, ALK6/BMPR1B, AMPK(A1/B1/G1), AMPK(A1/B1/G2), AMPK(A1/B1/G3), AMPK(A1/B2/G1), AMPK(A2/B1/G1), AMPK(A2/B2/G1), AMPK(A2/B2/G2), ARAF, ARK5/NETAK1, ASK1/MAP3K5, ATM, Aurora A, Aurora B, Aurora C, AXL, BLK, BMPR2, BMX/ETK, BRAF, BRK, BRSK1, BRSK2, BTK, CAMKIa, CAMKIb, CAMKId, CAMKIg, CAMKIla, CAMKIIb, CAMKIld, CAMKIIg, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDC7-DBF4, CDKI-ciclina A, CDKI-ciclina B, CDKI-ciclina E, CDK2-ciclina A, CDK2-ciclina A1, CDK2-ciclina E, CDK3-ciclina E, CDK4-ciclina D1, CDK4-ciclina D3, CDK5-p25, CDK5-p35, CDK6-ciclina D1, CDK6-ciclina D3, CDK7-ciclina H, CDK9-ciclina K, CDK9-ciclina T1, CHK1, CHK2, CK1a1, CK1d, CKIepsilon, CK1g1, CK1g2, CK1g3, CK2a, CK2a2, c-KIT, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, c-MER, c-MET, COT1/MAP3K8, CSK, c-SRC, CTK/MATK, DAPK1, DAPK2, DCAMKL1, DCAMKL2, DDR1, DDR2, DLK/MAP3K12, DMPK, DMPK2/CDC42BPG, DNA-PK, DRAK1/STK17A, DYRK1/DYRK1A, DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4, EEF2K, EGFR, EIF2AK1, EIF2AK2, EIF2AK3, EIF2AK4/GCN2, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, ERBB2/HER2, ERBB4/HER4, ERK1/MAPK3, ERK2/MAPK1, ERK5/MAPK7, FAK/PTK2, FER, FES/FPS, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGR, FLT1/VEGFR1, FLT3, FLT4/VEGFR3, FMS, FRK/PTK5, FYN, GCK/MAP4K2, GRK1, GRK2, GRK3, GRK4, GRK5, GRK6, GRK7, GSK3a, GSK3b, haspina, HCK, HGK/MAP4K4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, HPK1/MAP4K1, IGF1R, IKKa/CHPTK, IKKb/IKBKB, IKKe/IKBKE, IR, IRAKI, IRAK4, IRR/INSRR, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2 , JNK3, KDR/VEGFR2, KHS/MAP4K5, LATS1, LATS2, LCK, LCK2/ICK, LKB1, LIMK1, LOK/STKIO, LRRK2, LYN, LYNB, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5/PRAK, MARK1, MARK2/PAR-1Ba, MARK3, MARK4, MEK1, MEK2, MEKK1, MEKK2, MEKK3, MELK, MINK/MINK1, MKK4, MKK6, MLCK/MYLK, MLCK2/MYLK2, MLK1/MAP3K9, MLK2/MAP3K10, MLK3/MAP3K11, MNK1, MNK2, MRCKa/, CDC42BPA, MRCKb/, CDC42BPB, MSK1/RPS6KA5, MSK2/RPS6KA4, MSSK1/STK23, MST1/STK4, MST2/STK3, MST3/STK24, MST4, mTOR/FRAPl, METSK, MYLK3, MYO3b, NEK1, NEK2, NEK3, NEK4, NEK6, NEK7, NEK9, NEK11, NIK/MAP3K14, NLK, OSR1/OXSR1, P38a/MAPK14, P38b/MAPK11, P38d/MAPK13, P38g/MAPK12, P70S6K/RPS6KB1, p70S6Kb/, RPS6KB2, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PASK, PBK/TOPK, PDGFRa, PDGFRb, PDK1/PDPK1, PDK1/PDHK1, PDK2/PDHK2, PDK3/PDHK3, PDK4/PDHK4, PHKgl , PHKg2 , PI3Ka, (p110a/p85a), PI3Kb, (p110b/p85a), PI3Kd, (p110d/p85a), PI3Kg(p120g), PIM1, PIM2, PIM3, PKA, PKAcb, PKAcg, PKCa, PKCbl, PKCb2, PKCd, PKCepsilon, PKCeta, PKCg, PKCiota, PKCmu/PRKDl, PKCnu/PRKD3, PKCteta, PKCzeta, PKD2/PRKD2, PKG1a, PKG1b, PKG2/PRKG2, PKN1/PRK1, PKN2/PRK2, PKN3/PRK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4/SAK, PRKX, PYK2, RAF1, RET, RIPK2, RIPK3, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RON/MST1R, ROS/ROS1, RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, SGK1, SGK2, SGK3/SGKL, SIK1, SIK2, SLK/STK2, SNARK/NETAK2, SRMS, SSTK/TSSK6, STK16, STK22D/TSSK1, STK25/YSK1, STK32b/YANK2, STK32c/YANK3, STK33, STK38/NDR1, STK38L/NDR2, STK39/STLK3, SRPK1, SRPK2, SYK, TAK1, TAOK1, TAOK2/TAO1, TAOK3/JIK, TBK1, TEC, TESK1, TGFBR2, TIE2/TEK, TLK1, TLK2, TNIK, TNK1, TRKA, TRKB, TRKC, TRPM7/CHAK1, TSSK2, TSSK3/STK22C, TTBK1, TTBK2, TTK, TXK, TYK1/LTK, TYK2, TYRO3/SKY, ETLK1, ETLK2, ETLK3, VRK1, VRK2, WEE1, WNK1, WNK2, WNK3, YES/YES1, ZAK/MLTK, ZAP70, ZIPK/DAPK3, KINASE, METTANTS, ABL1(E255K), ABL1(F317I), ABL1(G250E), ABL1(H396P), ABL1(M351T), ABL1(Q252H), ABL1(T315I), ABL1(Y253F), ALK (C1156Y), ALK(L1196M), ALK (F1174L), ALK (R1275Q), BRAF(V599E), BTK(E41K), CHK2(I157T), c-Kit(A829P), c-KIT(D816H), c-KIT(D816V), c-Kit(D820E), c-Kit(N822K), C-Kit(T670I), c-Kit(V559D), c-Kit(V559D/V654A), c-Kit(V559D/T6701), C-Kit(V560G), c-KIT(V654A), C-MET(D1228H), C-MET(D1228N), C-MET(F1200I), c-MET(M1250T), C-MET(Y1230A), C-MET(Y1230C), C-MET(Y1230D), C-MET(Y1230H), c-Src(T341M), EGFR(G719C), EGFR(G719S), EGFR(F858R), EGFR(L861Q), EGFR(T790M), EGFR, (F858R,T790M), EGFR(d746-750/T790M), EGFR(d746-750), EGFR(d747-749/A750P), EGFR(d747-752/P753S), EGFR(d752-759), FGFR1(V561M), FGFR2(N549H), FGFR3(G697C), FGFR3(K650E), FGFR3(K650M), FGFR4(N535K), FGFR4(V550E), FGFR4(V550L), FLT3(D835Y), FLT3(ITD), JAK2 (V617F), LRRK2 (G2019S), LRRK2 (I2020T), LRRK2 (R1441C), p38a(T106M), PDGFRa(D842V), PDGFRa(T6741), PDGFRa(V561D), RET(E762Q), RET(G691S), RET(M918T), RET(R749T), RET(R813Q), RET(V804L), RET(V804M), RET(Y791F), TIF2(R849W), TIF2(Y897S) y TIF2(Y1108F).
En otro aspecto de la invencion, las composiciones objeto se pueden administrar en combinacion con uno o varios agentes anticancer diana que modulan los objetos, las vfas o los procesos no quinasas. Estos objetos, vfas o procesos incluyen las protemas de choque termico (por ejemplo, HSP90), poli-ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), factores inducibles por hipoxia (HIF), proteasoma, protemas de senalizacion de Wnt/Hedgehog/Notch, TNF-alfa, metaloproteinasa de matriz, farnesiltransferasa, via apoptotica (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w), histona desacetilasas (HDAC), histona acetiltransferasas (HAT) y metiltransferasa (por ejemplo, histona lisina metiltransferasas, histona arginina metiltransferasa, ADN metiltransferasa).
En otro aspecto de la invencion, las composiciones de la invencion se administran en combinacion con uno o varios de otros agentes anticancer que incluyen terapias hormonales (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, clomifeno, anastrozol, exemestano, formestano, letrozol, etc), agente de disrupcion vascular, terapia genica, terapia del cancer ARNi, agentes quimioprotectores (por ejemplo, anfostina, mesna, y dexrazoxano), conjugado de anticuerpos (por ejemplo, brentuximab vedotina, ibritumomab tioxetano), inmunoterapia del cancer tales como interleuquina-2, vacunas anticancer (por ejemplo, sipuleucel-T) o anticuerpos monoclonales (por ejemplo, bevacizumab, alemtuzumab, rituximab, trastuzumab).
En otro aspecto de la invencion, las composiciones objeto se administran en combinacion con radioterapia o cirugfas. La radiacion comun se suministra comunmente por via interna (implante de material radiactivo cerca del sitio del cancer) o por via externa desde una maquina que emplea radiacion fotonica (rayos X o rayos gamma) o radiacion de partroulas. Cuando la terapia combinada tambien comprende tratamiento de radiacion, el tratamiento de radiacion se puede llevar a cabo en cualquier momento apropiado, siempre que se logre un efecto beneficioso de la coaccion de la combinacion de los agentes terapeuticos y el tratamiento de radiacion. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso se logra aun cuando el tratamiento de radiacion se remueve temporalmente de la administracion de los agentes terapeuticos, quiza en dfas o incluso en semanas.
En determinadas realizaciones preferidas, las composiciones de la invencion se administran en combinacion con uno o varios de radioterapia, cirugfa o agentes anticancer que incluyen, agentes que danan el ADN, antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa, agentes microtubulares, inhibidores de EGFR, inhibidores de HER2, inhibidores de VEGFR2, inhibidores de BRAF, inhibidores de Bcr-Ab1, inhibidores de PDGFR, inhibidores de ALK, inhibidores de PLK, inhibidores de MET, agentes epigeneticos, inhibidores de HSP90, inhibidores de PARP, inhibidores de CHK, inhibidor de aromatasa, antagonista del receptor de estrogeno y anticuerpos dirigidos a VEGF, HER2, EGFR, CD50, CD20, CD30, CD33.
En determinadas realizaciones preferidas, las composiciones de la invencion se administran en combinacion con uno o varios de abarelix, acetato de abiraterona, aldesleuquina, alemtuzumab, altretamina, anastrozol, asparaginasa, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, bortezombi, brentuximab vedotina, busulfano, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, clomifeno, crizotinib, ciclofosfamida, dasatinib, daunorrubicina liposomal, decitabina, degarelix, denileuquina diftitox, denileuquina diftitox, denosumab, docetaxel, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal, epirrubicina, mesilato de eribulina, erlotinib, estramustina, fosfato de etoposido, everolimus, exemestano, fludarabina, fluorouracilo, fotemustina, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferon alfa 2a, ipilimumab, ixabepilona, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalano, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, nelarabina, nilotinib, oxaliplatino, paclitaxel, partroula ligada a la protema paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, peginterferon alfa-2b, pemetrexed disodio, pentostatina, raloxifeno, rituximab, sorafenib, estreptozocina, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temsirolimus, teniposido, talidomida, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoma, uramustina, vandetanib, vemurafenib, vinorelbina, zoledronato, radioterapia o cirugfa.
Una amplia variedad de metodos de administracion se puede usar junto con las composiciones de la presente invencion. Las composiciones de la presente invencion se pueden administrar o coadministrar por via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdermica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, liposomal, por inhalacion, vaginal, intraocular, por suministro local (por ejemplo, por cateter o stent), por via subcutanea, intraadiposa, intraarticular o intratecal. Las composiciones de acuerdo con la invencion tambien se pueden administrar o coadministrar en formas de dosis de liberacion lenta. Las composiciones pueden estar en forma gaseosa, lfquida, semilfquida o solida, formuladas de una manera apropiada por la via de administracion por usar. Para administracion oral, las formulaciones orales solidas apropiadas incluyen comprimidos, capsulas, pfldoras, granulos, pellets, sachets y polvos efervescentes, y similares.
Las formulaciones orales lfquidas apropiadas incluyen soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, aceites, y similares. Para la administracion parenteral, normalmente se usa la reconstitucion de un polvo liofilizado.
La invencion tambien comprende composiciones para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad neoplasica o enfermedad inmune. En una realizacion, la invencion se refiere a una composicion para tratar una enfermedad neoplasica o enfermedad inmune en un sujeto que necesita de tratamiento que comprende la administracion a dicho sujeto de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion de la invencion. En una realizacion, la invencion tambien proporciona el uso de una composicion de la invencion en la fabricacion de un medicamento para detener o reducir una enfermedad neoplasica o enfermedad inmune.
La enfermedad neoplasica incluye cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, cancer del sistema nervioso central, cancer de prostata, cancer testicular, cancer colorrectal, cancer pancreatico, cancer de tugado, cancer de estomago, cancer del tracto biliar, cancer de esofago, cancer estromal gastrointestinal, cancer de mama, cancer cervical, cancer de ovario, cancer uterino, leucemia, linfomas, mieloma multiple, melanoma, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, cancer de vejiga, cancer renal, sarcoma, mesotelioma, timoma, smdrome mielodisplasico y enfermedad mieloproliferativa.
Bien se sabe que la inmunosupresion es uno de los principales efectos colaterales de muchas quimioterapias convencionales. Por ejemplo, en bajas dosis, la ciclofosfamida se puede usar para tratar enfermedades inmunes tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide y la supresion de rechazos de trasplantes (Emadi A, et al., Nat Rev Clin Oncol. 2009 Nov; 6(11):638-47; Perini P, et al. Neurol Sci. 2008 Sep; 29 Suppl 2:S233-4.) y tambien se usa ampliamente en los regfmenes de “acondicionamiento” y “movilizacion” del trasplante de medula osea, y para el tratamiento de condiciones autoinmunes severas refractarias, tales como lupus eritematoso sistemico (SLE), enfermedad de cambio mmimo, artritis reumatoide severa, granulomatosis de Wegener (con la marca registrada Cytoxan), esclerodermia y esclerosis multiple (con la marca registrada Revimmune). Ademas, HDAC emergio recientemente como un blanco promisorio para tratar enfermedad inmune [Szyf M. Clin Rev Allergy Immunol. 2010 Aug; 39(1):62-77]. Por ello, no es dificil imaginar que las composiciones de la presente invencion se podnan usar para el tratamiento de una enfermedad inmune.
En una realizacion preferida, la enfermedad inmune se selecciona del grupo que consiste en el rechazo de organos y tejidos trasplantados, una enfermedad de injerto versus huesped, una enfermedad inflamatoria no autoinmune y una enfermedad autoinmune, en donde dicha enfermedad autoinmune se selecciona del grupo que consiste en encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, espondilitis anquilosante, smdrome de anticuerpo antifosfolipidico, anemia hemolftica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad del ofdo interno autoinmune, penfigoide bulloso, enfermedad celfaca, mal de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, smdrome de Churg-Strauss, dermatomiositis, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus de tipo 1, endometriosis, smdrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, smdrome de Guillain-Barre, enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurativa, purpura trombocitopenica idiopatica, cistitis intersticial, lupus eritematoso, morfea, esclerosis multiple, miastenia grave, narcolepsia, neuromiotonia, penfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriasica, artritis reumatoide, esquizofrenia, esclerodermia, arteritis temporal, vasculitis, vitiligo y granulomatosis de Wegener.
METODOS DE SfNTESIS
Los compuestos de la invencion se pueden preparar por medio de cualquier proceso conocido en el campo. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por medio de procedimientos estandar de qmmica organica. Los compuestos y procesos de la presente invencion se comprenderan mejor en conexion con los siguientes esquemas de smtesis representativos que solo se pretenden como una ilustracion.
Figure imgf000014_0001
En general, los compuestos de la formula (I) se pueden preparar de acuerdo con el esquema general 1 de abajo. Xi, X2 , Q, Z y m en el esquema general 1 son los mismos que los descritos en la seccion de la Smtesis anterior.
Figure imgf000015_0003
El material de partida (1), un anillo de 5-10 miembros nitro-sustituido, se puede acoplar con un ester carboxflico apropiado para dar el intermediario (2), que luego se puede reducir, por ejemplo, con H2, Pd/C, en un intermediario amino-sustituido (3). El intermediario resultante (3) puede reaccionar con oxirano para dar facilmente el intermediario (4), que se puede convertir en el intermediario (5) con alto rendimiento por reaccion con un reactivo de cloracion tales como cloruro de tionilo o pentacloruro de fosforo. Finalmente, la hidroxilaminacion del intermediario (5) en NH2OH puede dar como resultado el compuesto diana (6).
Los compuestos de la formula (II)
Figure imgf000015_0002
esquema general 2 de abajo. X1, R1, R2, Z y m en el esquema general 2 son los mismos que los descritos en la seccion de Smtesis anterior.
Figure imgf000015_0001
El material de partida (1), una 2,4-dinitroanilina sustituida, se puede acoplar con un cloruro de acilo apropiado para dar un intermediario N-acilado (2). La alquilacion de intermediario N-acilado (2) con un agente de alquilacion tales como yodometano, metiltosilato, sulfato de dimetilo llevara a un intermediario dinitroaromatico (3). La reduccion del intermediario (3), por ejemplo, con H2, Pd/C, seguido por deshidratacion con acido formara intermediario de bencimidazol (4). El intermediario (4) puede reaccionar con oxirano para lograr facilmente el intermediario (5), que se puede convertir en el intermediario (6) con alto rendimiento por reaccion con un reactivo de cloracion tales como cloruro de tionilo o pentacloruro de fosforo. Finalmente, la hidroxilaminacion del intermediario (6) en NH2OH puede dar como resultado el compuesto diana representado por la formula (II).
Figure imgf000016_0001
El compuesto de la formula (III) se puede preparar de acuerdo con el esquema general 3 de abajo.
Figure imgf000016_0002
El material de partida (1), una 2,4-dinitroanilina se puede acoplar con un cloruro de acilo apropiado para dar un intermediario N-acilado (2). La alquilacion del intermediario N-acilado con un agente de alquilacion como sulfato de dimetilo llevara a un intermediario dinitroaromatico (3). La reduccion del intermediario dinitroaromatico (3), por ejemplo, con H2 , Pd/C, seguido por deshidratacion con acido formara el intermediario de bencimidazol (4). El intermediario (4) puede reaccionar con oxirano para lograr facilmente el intermediario (5), que se puede convertir en el intermediario (6) con alto rendimiento por reaccion con un reactivo de cloracion tales como cloruro de tionilo. Finalmente, la hidroxilaminacion del intermediario (6) en NH2OH puede dar como resultado el compuesto diana de formula (III).
Figure imgf000016_0003
Alternativamente, el compuesto de la formula (III) se puede preparar de acuerdo con el esquema general 4 de abajo.
Figure imgf000017_0001
El material de partida (1), una 2,4-dinitroanilina se puede acoplar con un cloruro de acilo apropiado para dar un intermediario N-acilado (2). La alquilacion del intermediario N-acilado con un agente de alquilacion tal como sulfato de dimetilo llevara a un intermediario dinitroaromatico (3). La reduccion del intermediario dinitroaromatico (3), por ejemplo con H2 , Pd/C, seguido por deshidratacion con acido formara el intermediario de bencimidazol (4). El intermediario (4) puede reaccionar con oxirano para lograr facilmente el intermediario (5), que se puede convertir en el intermediario (6) con alto rendimiento por reaccion con un reactivo de cloracion tales como cloruro de tionilo. La hidrolisis del intermediario (6) en HCl concentrado llevara al intermediario de acido carboxflico (7), que se puede acoplar con O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina para obtener el intermediario (8). Finalmente, la hidrolisis del intermediario (8) en acido dara como resultado el compuesto diana de la formula (III).
Figure imgf000017_0002
Alternativamente, el compuesto de la formula (III) se puede preparar de acuerdo con el Esquema general 5 de abajo.
Figure imgf000017_0003
El material de partida (1), 1-cloro-2,4-dinitrobenceno se puede acoplar con una alquilamina para dar el intermediario (2), que se puede reducir en el intermediario (3) con rendimiento. El intermediario (3) se puede acilar para formar el intermediario (4), que se sometera a una reaccion de deshidratacion con acido para obtener el intermediario de bencimidazol (5). El intermediario (5) luego se puede reducir, por ejemplo, con H2, Pd/C, en un intermediario amino-sustituido (6). El intermediario resultante (6) puede reaccionar con oxirano para lograr facilmente el intermediario (7), que se puede convertir en el intermediario (8) con alto rendimiento por reaccion con un reactivo de cloracion tales como cloruro de tionilo o pentacloruro de fosforo. Finalmente, la hidroxilaminacion del intermediario (8) en NH2OH puede dar como resultado el compuesto diana de la formula (III).
Figure imgf000018_0001
Alternativamente, el compuesto de la formula (III) se preparo de acuerdo con el Esquema general 6 de abajo.
Figure imgf000018_0002
El material de partida (1), 1-cloro-2,4-dinitrobenceno, se puede acoplar con una alquilamina para dar el intermediario (2), que se puede reducir en el intermediario (3) con rendimiento. El intermediario (3) se puede acilar para formar el intermediario (4), que se sometera a una reaccion de deshidratacion con acido para obtener el intermediario de bencimidazol (5). El intermediario (5) luego se puede reducir, por ejemplo, con H2, Pd/C, en un intermediario amino-sustituido (6). El intermediario resultante (6) puede reaccionar con oxirano para lograr facilmente el intermediario (7), que se puede convertir en el intermediario (8) con alto rendimiento por reaccion con un reactivo de cloracion tales como cloruro de tionilo o pentacloruro de fosforo. La hidrolisis del intermediario (8) en HCl concentrado llevara al intermediario de acido carboxflico (9), que se puede acoplar con O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina para obtener el intermediario (10). Finalmente, la hidrolisis del intermediario (10) en acido dara como resultado el compuesto diana de la formula (III).
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparacion de la formulacion del compuesto de la formula (III) (tambien denominado formulacion de primera generacion NL-101):
Solucion 1: preparar solucion de acido acetico al 50% (v/v) en agua desionizada, almacenar a temperatura ambiente;
Solucion 2: prepare solucion al 0,20% (p/v) de NaOH en agua desionizada, almacenar a temperatura ambiente;
Solucion 3: preparar 200 mg/ml de compuesto de la formula (III) en la Solucion 1 (es decir, acido acetico al 50%): la sonicacion durante 10-30 segundos sera muy util para disolver el compuesto;
Finalmente, anadir 970 |jL de Solucion 2 en 30 |jL de Solucion 3, que lleva a 6 mg/ml de solucion del compuesto de la formula (III).
Ejemplo 2: Preparacion de una composicion de compuesto de la formula (III) con hidroxipropil p-ciclodextrina (tambien denominada formulacion NL-101 a base de HPpCD):
Solucion 1: preparar solucion de acido acetico al 50% (v/v) en agua desionizada, almacenar a temperature ambiente; Solucion 2: preparar hidroxipropil p-ciclodextrina al 20% (p/v) por adicion de 80 mL de agua desionizada a cada 20 gramos de hidroxipropil p-ciclodextrina, vortex durante 5 minutos, almacenar a temperatura ambiente;
Solucion 3: preparar solucion al 5% (p/v) de NaHCO3 en agua desionizada, almacenar a temperatura ambiente; NaHCO3 se usa como un agente de ajuste del pH;
Solucion 4: preparar 200 mg/ml de compuesto de la formula (III) en Solucion 1 (es decir, acido acetico al 50%): la sonicacion durante 10-30 segundos sera muy util para disolver el compuesto;
Solucion 5:1:1 mezcla de la Solucion 2 y la Solucion 3;
Anadir 30 j l de Solucion 4 en 970 |jL de Solucion 5 y mezclar bien, llevando a 6 mg/ml de solucion de compuesto de la formula (III), con 10% de hidroxipropil p-ciclodextrina, 1,5% de acido acetico, 2,5% de NaHCO3 y pH de 6-7;
Filtracion de la solucion: las formulaciones del compuesto de la formula (III) de la etapa (6) se filtro a traves de un filtro preesterilizado de 0,2 jm con >98% de recuperacion;
Preparacion de un liofilizado: las formulaciones de la etapa (7) se liofilizaron para formar el liofilizado en forma de un polvo. La formulacion de liofilizado resultante era qmmicamente estable a las siguientes temperaturas, -20° C, 4° C y temperatura ambiente durante al menos 2 semanas. Se puede almacenar a 4 °C durante mas de 2 semanas sin descomposicion;
Estudio de dilucion: las formulaciones de la etapa (7) se diluyeron con agua desionizada (x 10 veces) y eran qmmicamente estables y quedaron en solucion sin precipitacion (>12 horas).
Ejemplo 3: Preparacion de una composicion de compuesto de la formula (III) con sulfobutileter p-ciclodextrina (tambien denominada formulacion NL-101 a base de Captisol™):
Solucion 1: preparar solucion de acido acetico al 50% (v/v) en agua desionizada, almacenar a temperatura ambiente; Solucion 2: preparar sulfobutileter p-ciclodextrina al 20% (p/v) por adicion de 80 mL de agua desionizada en cada 20 gramos de sulfobutileter p-ciclodextrina, vortex durante 5 minutos, almacenar a temperatura ambiente;
Solucion 3: preparar solucion al 5% (p/v) de NaHCO3 en agua desionizada, almacenar a temperatura ambiente; se usa aqm NaHCO3 como un agente de ajuste del pH;
Solucion 4: preparar 200 mg/ml del compuesto de la formula (III) en Solucion 1 (es decir, acido acetico al 50%): la sonicacion durante 10-30 segundos sera de utilidad para disolver el compuesto;
Solucion 5:1:1 mezcla de la Solucion 2 y la Solucion 3;
Anadir 30 j l de la Solucion 4 en 970 jL de la Solucion 5 y mezclar bien, llevando a 6 mg/ml de solucion del compuesto de la formula (III), con 10% de sulfobutileter p-ciclodextrina, 1,5% de acido acetico, 2,5% de NaHCO3 y pH de 6-7; Filtracion de la solucion: las formulaciones del compuesto de la formula (III) de la etapa (6) se filtro a traves de un filtro preesterilizado de 0,2 jm con >98% de recuperacion;
Preparacion de un liofilizado: las formulaciones de la etapa (7) se liofilizaron para formar el liofilizado en forma de un polvo. La formulacion de liofilizado resultante era qmmicamente estable a las siguientes temperaturas, -20° C, 4° C, temperatura ambiente durante al menos 2 semanas. Se puede almacenar a 4 °C durante mas de 2 semanas sin descomposicion;
Estudio de dilucion: las formulaciones de la etapa (7) se diluyeron con agua desionizada (x 10 veces) y eran qmmicamente estables y quedaron en solucion sin precipitacion (>12 horas).
Ejemplo 4: Tris como un agente de ajuste del pH alternativo:
Tris (CAS #: 77-86-1) se usa ampliamente como un componente de una solucion tamponante de pH. Se usa Tris como excipiente en algunos farmacos aprobados por la FDA. Tiene un pKa de 8,30. El sistema tamponante de Tris-acido acetico tiene un intervalo de pH de 7-8, por ende, Tris puede ser un agente de ajuste del pH ideal para la formulacion NF-101.
Hemos desarrollado exitosamente una formulacion NL-101 a base de HPBCD que contiene Tris contiene con 6 mg/ml de NL-101, 15% de HPBCD, 250 mM de acido acetico, 333 mM de Tris, pH = 7,4+/- 0,2. La formulacion se preparo de la siguiente manera:
Solucion 1: preparar200 mg/ml de NL-101 en 50% de acido acetico;
Solucion 2: preparar Tris 1 M, luego diluir a 0,6666 M: (base Tris, F.W.121.14 g/mol).
Solucion 3: preparar 30% (p/v) de HPBCD en 100 mM de tampon de acetato de sodio (pH = 5,4);
Solucion 4: 1:1 mezcla de la Solucion 2 y la Solucion 3.
Solucion final: anadir 970 pL de solucion 4 en 30 pl de solucion 1, mezclar bien, llevando a 6 mg/ml de NL-101, 15% de HPBCD, 250 mM de acido acetico, 333 mM de Tris, pH = 7,4+/- 0,2.
En comparacion con NaHCO3 como un agente de ajuste del pH, es mas facil control precisamente el valor del pH de la formulacion NL-101 a base de HPBCD que contiene Tris dentro del rango de pH de 7-8, dado que la formulacion que contiene Tris es un sistema tamponante de Tris-acido acetico con un intervalo de tampon teorico de 7-8. El valor del pH neutro de la formulacion NL-101 a base de HPBCD que contiene Tris es una clara ventaja para el futuro desarrollo clmico.
Ejemplo 5: Estudio de toxicidad de dosis simple IV en ratones con la formulacion de primera generacion NL-101:
Una dosis simple de formulacion de primera generacion NL-101 (20, 40, 60, 80 o 100 mg/kg) se administro lentamente (iv, tiempo de inyeccion >30 segundos) a los ratones y el cambio del peso corporal se midio durante 14 dfas para evaluar la toxicidad de las diversas dosis de NL-101. Hallamos que hasta 60 mg/kg de NL-101 no daban como resultado un cambio significativo del peso corporal.
Sin embargo, hallamos que la formulacion de primera generacion tiene muchas ventajas tales como bajo valor de pH, potencial precipitacion despues de la inyeccion i.v. y serie de efectos secundarios tales como cola de ratones danada despues de la inyeccion i.v. Mas seriamente, a veces observamos que la rapida inyeccion i.v. (por ejemplo, tiempo de inyeccion <5 segundos) de NL-101 puede llevar a la muerte subita de los ratones.
Ejemplo 6: estudio de toxicidad de dosis simple IV en ratones con la formulacion NL-101 a base de HPpCD:
Una dosis simple de la formulacion NL-101 a base de HPpCD (20, 40, 60, 80, 100 o 150 mg/kg) en 10% de HPpCD se administro (iv) a ratones y el cambio del peso corporal se midio durante 14 dfas para evaluar la toxicidad de las diversas dosis de NL-101. Hallamos que hasta 60 mg/kg de NL-101 no daba como resultado un cambio significativo del peso corporal.
Nos sorprendimos al hallar que la formulacion NL-101 a base de HPpCD puede reducir de modo significativo la cardiotoxicidad in vivo. Los ratones incluso pueden sobrevivir bajo rapida inyeccion (t<5 segundos) de 150 mg/kg de NL-101. De modo mas importante, no observamos un estres cardiorrespiratorio en ratones en una dosis terapeuticamente eficaz de 60 mg/kg. Ademas, esta formulacion tambien tiene muchas otras ventajas, tales como pH neutro, solucion de inyeccion transparente y estable, ningun problema de precipitacion despues de la inyeccion iv y ninguna cola de raton danada despues de la inyeccion iv. Por ello, la formulacion NL-101 a base de HPpCD sera una formulacion ideal para usar en NL-101 MTD, PK, estudio de eficacia in vivo y estudio que permite IND. Estamos desarrollando activamente la formulacion NL-101 a base de HPpCD para ensayo clmico humano futuro.
Ejemplo 7: Estudio de toxicidad de dosis simple IV en ratones con la formulacion NL-101 a base de Captisol™:
Una dosis simple de formulacion NL-101 a base de Captisol™ (20, 40, 60, 80, 100 o 150 mg/kg) en 10% de Captisol™ se administro (iv) a ratones y el cambio del peso corporal se midio durante 14 dfas para evaluar la toxicidad de las diversas dosis de NL-101. Hallamos que hasta 60 mg/kg de NL-101 no daba como resultado un cambio significativo en peso corporal.
Estamos complacidos en hallar que la formulacion NL-101 a base de Captisol™ tambien puede reducir de modo significativo la cardiotoxicidad in vivo. Los ratones incluso pueden sobrevivir bajo rapida inyeccion (t<5 segundos) de 150 mg/kg de NL-101. De modo mas importante, no observamos un estres cardiorrespiratorio en ratones en una dosis terapeuticamente eficaz de 60 mg/kg. Ademas, esta formulacion tambien tiene muchas otras ventajas, tales como pH neutro, solucion de inyeccion transparente y estable, ningun problema de precipitacion despues de la inyeccion iv y ninguna cola de raton danada despues de la inyeccion iv. Por ello, la formulacion NL-101 a base de Captisol™ tambien sera una formulacion ideal para usar en NL-101 MTD, PK, estudio de eficacia in vivo, estudio que permite IND, asf como en el ensayo clmico humano futuro.
Ejemplo 8: Estudio de toxicidad de multiples dosis IV en ratones con la formulacion NL-101 a base de HPpCD:
Multiples dosis de la formulacion NL-101 a base de HPpCD (60 mg/kg) en 10% de HPpCD se administraron (iv) a ratones y el cambio del peso corporal se midio para evaluar la toxicidad de las diversas dosis de NL-101. Hallamos que los ratones pueden tolerar bien multiples dosis de 60 mg/kg de NL-101 sin un cambio significativo del peso corporal.
Por ejemplo, los ratones se pueden dosificar a 60 mg/kg los dfas 1, 4, 8, 11, 18, 25. Otro esquema de dosificacion viable es 60 mg/kg los dfas 1, 2, 8, 15, 22, 29.
Ejemplo 9: Estudio de toxicidad de multiples dosis IV en ratones con la formulacion NL-101 a base de Captisol™: Multiples dosis de formulacion NL-101 a base de Captisol™ (60 mg/kg) en 10% de Captisol™ se administraron (iv) a ratones y el cambio del peso corporal se midio para evaluar la toxicidad de las diversas dosis de NL-101. Hallamos que los ratones pueden tolerar bien multiples dosis de 60 mg/kg de NL-101 sin un cambio significativo del peso corporal. Por ejemplo, los ratones se pueden dosificar a 60 mg/kg los dfas 1, 4, 8, 11, 18, 25. Otro esquema de dosificacion viable es 60 mg/kg los dfas 1, 2, 8, 15, 22, 29.
Ejemplo 10: Eficacia de la formulacion NL-101 a base de HPpCD en modelo de xenoinjerto A549 de cancer de pulmon humano de celulas no pequenas
Animal: los ratones balb/c de 5 a 6 semanas de edad se mantuvieron 5 por jaula con una cubierta de filtro de aire bajo la luz (ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, luz encendida a 6H00) y ambiente controlado a temperatura (22 ± 1 °C). Todas las manipulaciones de animales se llevaron a cabo bajo una campana laminar esterilizada. Los animales teman un acceso ad libitum a comida para ratones Purina (Pro Lab PMH 4018, marca registrada de Agway, Siracusa, N.Y.) y agua. Estos estudios en animales se llevaron a cabo de acuerdo con las “Guidelines for Care and Use of Experimental Animals”.
Cultivo de celulas tumorales: se cultivaron celulas humanas de NSCLC A549 en el medio de cultivo apropiado. Las celulas se cultivaron en su fase de crecimiento logantmico para la preparacion de implante de tumor.
Implante de tumor: se implantaron celulas tumorales humanas (2,5 a 5,0 x 106 celulas) por via subcutanea en 0,2 mL de medio con contenido del 30% de Matrigel en los dos flancos de ratones balb/c nu/nu a traves de una agua de 1 a 2 cm de largo de calibre 20.
Tratamientos: 2 a 3 semanas despues del implante de celulas tumorales, se seleccionaron los animales que desarrollaron tumores solidos s.c. y se dividieron en varios grupos homogeneos (n = 6 animales por grupo o dosis) con respecto al tamano tumoral (100-200 mm3). Los animales se dosificaron i.v. con 60 mg/kg de la siguiente formulacion los dfas 1, 4, 8, 11, 18, 25.
Grupo de vetuculo: 10% de HPpCD, 1,5% de acido acetico, 2,5% de NaHCO3 ;
Grupo NL-101: 6 mg/ml, 10% de HPpCD, 1,5% de acido acetico, 2,5% de NaHCO3;
Grupo de bendamustina: 6 mg/ml, 10% de HPpCD, 1,5% de acido acetico, 2,5% de NaHCO3.
Evaluacion de la eficacia: se realizaron mediciones de tumores solidos subcutaneos el dfa de la primera inyeccion y a intervalos de 4 dfas despues de ello. Los dos diametros perpendiculares mas grandes de cada tumor se midieron con calibres y los tamanos tumorales se estimaron usando la formula:
TV=LxW/2, donde TV: volumen tumoral; L: largo; W: ancho. Los pesos corporales de los animales tambien se anotaron. Los resultados se presentan en la tabla de abajo.
Figure imgf000021_0001
* p < 0,01 vs. grupo de control
Los datos anteriores muestran que la composicion NL-101 a base de HPpCD tiene una excelente eficacia in vivo en un modelo de xenoinjerto A549 sin evidencia de significativa citotoxicidad general y cardiotoxicidad.
Despues de una extensiva evaluacion, la formulacion NL-101 a base de HPpCD se selecciono para el estudio que permite IND.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende (a) un ciclopolisacárido y (b) un compuesto de la fórmula (II)
Figure imgf000022_0002
en donde R1 y R2 son, de modo independiente, H,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, halo, -C=NH, amina, ciano, hidroxi o alcoxi o una de sus sales farmaceuticamente aceptables: en donde
m es 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16; y
Xi es halo u OSO2Rc, en donde Rc es alquilo, alquenilo o alquinilo.
2. La composicion segun la reivindicacion 1, en donde X1 es halo y m es 5, 6, 7 u 8.
3. La composicion segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto esta representado por la formula (III)
Figure imgf000022_0001
4. La composicion segun la reivindicacion 1, en donde dicha sal farmaceuticamente aceptable es una sal de clorhidrato, sal de bromhidrato, metansulfonato, toluensulfonato, acetato, fumarato, sulfato, bisulfato, succinato, citrato, fosfato, maleato, nitrate, tartrato, benzoato, bicarbonato, carbonato, sal de hidroxido de sodio, sal de hidroxido de calcio, sal de hidroxido de potasio, sal de trometamina (Tris) o mezclas de ellos, preferiblemente una sal de clorhidrato, metansulfonato, toluensulfonato, acetato, succinato, citrato, maleato, tartrato o mezclas de ellos y con maxima preferencia, una sal de acetato.
5. La composicion segun la reivindicacion 1, en donde el ciclopolisacarido es una ciclodextrina.
6. La composicion segun la reivindicacion 5, en donde dicha ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste en a-ciclodextrina o uno de sus derivados, p-ciclodextrina o uno de sus derivados y y- ciclodextrina o uno de sus derivados.
7. La composicion segun la reivindicacion 6, en donde dicha ciclodextrina es p-ciclodextrina o un derivado.
8. La composicion segun la reivindicacion 7, en donde dicha p-ciclodextrina es una hidroxipropil p-ciclodextrina o sulfobutileter p-ciclodextrina.
9. La composicion segun la reivindicacion 1, en donde la composicion tambien contiene un agente de ajuste del pH.
10. La composicion segun la reivindicacion 9, en donde dicho agente de ajuste del pH es bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de calcio, trometamina (Tris) o mezclas de ellos, preferiblemente bicarbonato de sodio, trometamina (Tris) o mezclas de ellos.
11. Una composicion que comprende (a) una ciclodextrina, (b) un compuesto de la formula (III)
Figure imgf000023_0001
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y (c) un agente de ajuste del pH.
12. La composicion segun la reivindicacion 11, en donde dicha ciclodextrina es p-ciclodextrina o uno de sus derivados, preferiblemente hidroxipropil p-ciclodextrina o sulfobutileter p-ciclodextrina.
13. La composicion segun la reivindicacion 11, en donde dicha sal farmaceuticamente aceptable es una sal de clorhidrato, metansulfonato, toluensulfonato, acetato, succinato, citrato, maleato, tartrato o mezclas de ellos, preferiblemente una sal de acetato.
14. La composicion segun la reivindicacion 11, en donde dicho agente de ajuste del pH es bicarbonato, carbonato, hidroxido de sodio, hidroxido de calcio, hidroxido de potasio, trometamina, o mezclas de ellos, preferiblemente bicarbonato de sodio.
15. La composicion segun la reivindicacion 11, en donde dicha ciclodextrina es una hidroxipropil p- ciclodextrina o sulfobutileter p -ciclodextrina, dicha sal farmaceuticamente aceptable es una sal de acetato y dicho agente de ajuste del pH es bicarbonato de sodio.
16. La composicion segun la reivindicacion 11, en donde la composicion tiene un rango del pH de 6,0 a 9,0, preferiblemente de 7,0 a 8,0.
17. La composicion segun la reivindicacion 11, en donde la ciclodextrina esta presente en una concentracion del 0,5% al 40% en peso/volumen, preferiblemente en una concentracion del 2,5% al 20% en peso/volumen.
18. Una forma de dosis farmaceutica que comprende una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11, en donde la forma de dosis farmaceutica comprende 5 mg a 500 mg de compuesto representado por la formula (III).
19. Una preparacion liofilizada de la composicion segun la reivindicacion 11, en donde la preparacion se envasa en un vial u otro recipiente farmaceuticamente aceptable.
20. Una composicion segun la reivindicacion 11 para usar en un metodo de tratamiento de una enfermedad neoplasica o una enfermedad inmune que comprende la administracion de una cantidad eficaz de dicha composicion, ya sea sola o en combinacion con otras terapias a un sujeto que lo necesita.
21. Una composicion para usar en un metodo segun la reivindicacion 20, en donde dicha enfermedad neoplasica es cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, cancer del sistema nervioso central, cancer de prostata, cancer testicular, cancer colorrectal, cancer pancreatico, cancer de hngado, cancer de estomago, cancer del tracto biliar, cancer de esofago, cancer estromal gastrointestinal, cancer de mama, cancer cervical, cancer de ovario, cancer uterino, leucemia, linfomas, mieloma multiple, melanoma, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, cancer de vejiga, cancer renal, sarcoma, mesotelioma, timoma, smdrome mielodisplasico o enfermedad mieloproliferativa.
22. Una composicion para usar en un metodo segun la reivindicacion 20, en donde dicha enfermedad neoplasica es leucemia, linfomas, mieloma multiple, cancer de pulmon, cancer de mama, smdrome mielodisplasico, enfermedad mieloproliferativa, cancer pancreatico, cancer de hngado, cancer de estomago, cancer de esofago, tumor estromal gastrointestinal, cancer cervical, cancer de ovario, cancer uterino o melanoma.
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