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KR101864589B1 - 특정한 단백질 키나아제 억제제 - Google Patents

특정한 단백질 키나아제 억제제 Download PDF

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KR101864589B1
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얀신 리우
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민 린
징 쑨
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상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디
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Abstract

특정한 CDK4/6 억제제인 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법이 제공된다.
[화학식 I]

Description

특정한 단백질 키나아제 억제제{CERTAIN PROTEIN KINASE INHIBITORS}
CDK4/6의 키나아제 활성을 억제할 수 있고 암 및 염증과 같은 이상증식성(hyper-proliferative) 질환의 치료에 유용할 수 있는 특정한 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
암 및 염증과 같은 이상증식성(hyper-proliferative) 질환은 과학자 사회(scientific community)가 치료학적 이점을 제공할것을 유인하고 있다. 이와 관련하여 상기 질환을 증식시키는데 있어 역할을 담당하는 구체적인 메카니즘을 확인하고 표적화하는 노력이 이루어져 왔다.
종양의 발생은 사이클린-의존성 키나아제(CDK) 및 이의 조절인자의 유전적인 변형 및 조절이상(deregulation)과 밀접하게 연관되어 있으며, CDK의 억제제가 유용한 항암 치료제일 수 있음을 암시한다.
CDK는 세린-트레오닌 단백질 키나아제이며, 이는 세포 주기 및 세포 증식 뒤에 있는 추진력이다. CDK는 포유동물 세포 주기의 개시, 진행, 및 완료를 조절하며, 이들은 세포 성장에 중요하다. CDK1 부터 CDK9까지를 포함하는 공지된 CDK의 대부분은 세포 주기 진행에 직접적으로 또는 간접적으로 관여한다. CDK1-4 및 6과 같은 세포 주기 진행에 직접 관여하는 것들은 G1, S, 또는 G2M 기 효소로 분류될 수 있다. 조절되지 않는 증식은 암 세포의 특징이며 CDK 기능의 변형은 많은 고형 종양에서 매우 빈번하게 발생한다.
증식성 세포의 세포 주기를 조정하고 구동시키는데 있어서 CDK, 및 이와 연관된 단백질의 중추적인 역할의 윤곽은 드러나있다. 따라서, 포괄적인 CDK, 또는 특정한 CDK을 표적으로 하는 치료제를 사용하여 암과 같은 증식성 장애를 치료하기 위한 단독치료요법의 개발이 매우 바람직할 수 있다. 생각건대, CDK 억제제는 또한 특히 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 신경-퇴행성 질환과 같은 다른 상태를 치료하는데에도 사용될 수 있다. CDK를 표적으로 하는 치료제는 또한 기존의, 또는 신규한 치료제와 함께 조합 치료요법으로 사용할 때, 앞서 기술된 질환의 치료에 임상적인 이점을 제공할 수 있다.
따라서, CDK에 억제 활성을 가지는 화합물은 암의 예방 또는 치료에 유용할 것이다. CDK4/6 억제제가 당해 분야, 예를 들어, WO2010020675 및 WO2012064805에 개시되어 있었으나, 많은 것들이 짧은 반감기 또는 독성을 일으킨다. 따라서, 이상증식성(hyper-proliferative) 질환의 치료를 위한 대체제로서의 효능, 안정성, 선택성, 독성 및 약력학적 특성으로부터 선택된 적어도 하나의 유리한 특성을 가지는 신규한 CDK4/6 억제제가 필요하다. 이와 관련하여, 본원에서 CDK4/6 억제제의 신규한 류가 제공된다.
발명의 개시
특정한 신규한 6-5 원 융합 고리 유도체(6-5 membered fused ring derivative) 및 이의 약제학적 조성물, 및 약품으로서의 이들의 용도가 본원에서 개시된다.
제1 측면에서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 본원에서 개시된다:
[화학식 I]
Figure 112016128219981-pct00001
상기 식에서,
X는 C 또는 N이고;
Y는 CR11, O, S, 또는 NR12이고;
6-5 원 융합 고리 시스템 A-B는:
Figure 112016128219981-pct00002
,
Figure 112016128219981-pct00003
,
Figure 112016128219981-pct00004
, 및
Figure 112016128219981-pct00005
으로부터 선택되고;
Q는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1-4알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1- 4알킬, 아릴, 아릴-C1- 4알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1- 4알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 R6b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R6b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
R3 및 R4는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1 또는 2개의 R6a 그룹으로 임의로 치환되는 4-12원 고리를 형성하고;
단, R3 및 R4가 둘 다 수소인 경우, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니며;
각각의 R5는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -OR8, -NR7S(O)rR8, -NO2, 할로겐, -S(O)rR7, -SR8, -S(O)2OR7, -OS(O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CR7(N-OR8), -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 및 C3-10 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
각각의 R6a는 -C1-10 알킬, -C2-10 알케닐, -C2-10 알키닐, -C3-10 사이클로알킬, -OR8, -NR7S(O)rR8, -NO2, -할로겐, -S(O)rR7, -SR8, -S(O)2OR7, -OS(O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tNR7R8, -(CR9R10)tSR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -(CR9R10)tCO2R8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CO2R8, -(CR9R10)tOCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CONR7R8, -(CR9R10)tNR7SO2NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -C(O)(CR9R10)tOR8, -C(O)(CR9R10)tNR7R8, -C(O)(CR9R10)tSR8, -C(O)(CR9R10)tS(O)rR8, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CR7(N-OR8), -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6b는 R6a, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 R6b로부터 독립적으로 선택되는, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가적인의 헤테로 원자를 함유하고, 1 또는 2개의 R6b 그룹으로 임의로 치환되는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R9 및 각각의 R10은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 1 또는 2개의 R6a 그룹으로 임의로 치환되는 3 내지 7원 고리를 형성하고 ;
R11은 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -OR7, -NR7S(O)rR8, -S(O)rR7, -SR7, -S(O)2OR7, -OS(O)2R7, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 선택되고;
R12는 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -S(O)rR7, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, 및 -C(O)NR7R8로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 t는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 일 측면에서, 본 개시는 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 일 측면에서, 본 개시는 CDK4/6의 조절을 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써, 상기 CDK4/6을 조절함을 포함하는, CDK4/6의 조절 방법을 제공한다. 본 개시는 또한 CDK4/6의 억제에 반응하는 상태의 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2의 치료제와 병용하여 투여함으로써 상기 상태를 치료함을 포함하는, CDK4/6의 억제에 반응하는 상태의 치료, 완화 또는 예방 방법을 제공한다. 대안적으로, 본 개시는 CDK4/6에 의해 매개되는 상태의 치료를 위한 약제의 제조시, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시의 화합물은 CDK4/6에 의해 매개된 상태를 치료하기 위해 단독으로 또는 제2의 치료제와 함께 사용될 수 있으며, 여기서 상기 상태는 자가면역 질환, 이식 질환, 감염 질환 또는 세포 증식성 장애이다.
또한, 본 개시는 세포 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 시스템 또는 대상체에게 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 약제학적 조성물을, 임의로 제2의 치료제와 병용하여 투여함으로써 상기 상태를 치료함을 포함하는 세포 증식성 장애의 치료 방법을 제공한다.
대안적으로, 본 개시는 세포-증식성 장애의 치료를 위한 약제의 제조시, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다. 특정한 실시예에서, 본 개시의 화합물은 림프종, 골육종, 흑색종, 또는 유방, 신장, 전립선, 결장직장, 갑상샘, 난소, 췌장, 신경, 폐, 자궁의 종양 또는 위장 종양을 포함하나, 이에 한정되지 않는 세포 증식성 장애를 치료하기 위해 단독으로 또는 화학치료제와 병용하여 사용될 수 있다.
본 개시의 화합물을 사용하기 위한 상기 방법들에서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염은 세포 또는 조직을 포함하는 시스템, 또는 사람 또는 동물 대상체와 같은 포유동물 대상체에게 투여될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 것으로서 다음의 정의가 적용가능하다.
용어 "알킬(alkyl)"은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 측쇄 및 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 특정하지 않는 한, "알킬"은 Cl-C6 알킬을 의미한다. 예를 들어, "Cl-6 알킬"에의 C1-C6은 직쇄 또는 측쇄 배열로 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소를 가지는 그룹을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "Cl-8 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 특정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. 달리 특정하지 않는 한, "사이클로알킬"은 C3-l0 사이클로알킬을 의미한다. 예를 들어, "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 2,2-디메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 2-에틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 트랜스-4-메틸사이클로헥실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "알케닐(alkenyl)"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 비-방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 구현예에서, 하나의 탄소 대 탄소 이중 결합이 존재하며, 4개 이하의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소를 가지는 알케닐 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 2-메틸부테닐 및 사이클로헥세닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알케닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있으며 치환된 알케닐 그룹을 나타낸 경우 치환될 수 있다.
용어 "알키닐(alkynyl)"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 하나의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 구현예에서, 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, "C2-6 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소를 가지는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 3-메틸부티닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 알키닐 그룹의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 부분은 삼중 결합을 함유할 수 있으며 치환된 알키닐 그룹을 나타낸 경우 치환될 수 있다.
용어 "아릴(aryl)"은 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 고리, 예를 들어, 벤젠; 적어도 하나의 고리가 카보사이클릭 및 방향족인 비사이클릭 고리 시스템, 예를 들어, 나프탈렌, 인단, 및 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린; 및 적어도 하나의 고리가 카보사이클릭 및 방향족인 트리사이클릭 고리 시스템, 예를 들어, 플루오렌을 포함한다. 아릴 치환기가 비사이클릭 또는 트리사이클릭이고 적어도 하나의 고리가 비-방향족인 경우, 부착은 방향족 고리를 경유하는 것으로 이해된다.
예를 들어, 아릴은 N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리에 융합된 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 고리를 포함하며, 단, 상기 부착 점은 카보사이클릭 방향족 고리이다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자에서 자유 원자가를 가지는 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로서 명명된다. 유리 원자가를 지닌 탄소 원자에서 1개의 수소 원자를 제거함으로써 "-일"로 끝나는 명칭을 가지는 1가 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 첨가함으로써 명명되는데, 예를 들어, 2개의 부착 점을 지닌 나프틸 그룹은 나프틸리덴으로 명명된다. 한편, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 별도로 정의된 헤테로아릴을 포함하거나 이와 중복되지 않는다. 따라서, 하나 이상의 카보사이클릭 방향족 고리가 헤테로사이클릭 방향족 고리와 융합되는 경우, 생성되는 고리 시스템은 본원에 정의된 바와 같이, 아릴이 아니라 헤테로아릴이다.
용어 "할로겐(halogen)"(또는 "할로")는 불소, 염소, 브롬 및 요도드를 의미한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은
N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 8-원의 방향족 모노사이클릭 고리;
N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소이며 여기서 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리 내에 존재하는 8- 내지 12-원의 비사이클릭 고리; 및
N, O, 및 S로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 구현예에서, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소이며 여기서 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리 내에 존재하는 11- 내지 14-원의 트리사이클릭 고리를 의미한다.
헤테로아릴 그룹에서 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴 그룹에서 S 및 O 원자의 총 수는 2를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, 방향족 헤테로아릴내 S 및 O 원자의 총 수는 1을 초과하지 않는다.
헤테로아릴 그룹의 예는(연결 위치를 우선권 1로 지정하여 번호매김된 것으로서), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2,3-피라지닐, 3,4-피라지닐, 2,4-피리미디닐, 3,5-피리미디닐, 1-피라졸릴, 2,3-피라졸릴, 2,4-이미다졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸리닐, 인돌리닐, 피리디지닐, 트리아졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가로 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 이소티아졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 및 이소퀴놀리닐을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의와 관련하여, "헤테로아릴"은 또한 어떠한 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥사이드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
유리 원자가를 지닌 원자로부터 1개의 수소 원자를 제거함으로써 "-일"로 끝나는 명칭을 가지는 1가 헤테로아릴 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은, 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "이덴"을 첨가함으로써 명명되는데, 예를 들어, 2개의 부착 점을 지닌 피리딜 그룹은 피리딜리덴이다. 헤테로아릴은 위에서 정의한 바와 같이 아릴을 포함하거나 이와 중복되지 않는다.
헤테로아릴 치환기가 비사이클릭 또는 트리사이클릭이고 적어도 하나의 고리가 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우에, 부착은 각각 방향족 고리를 통해 또는 헤테로원자 함유 고리를 통해 이루어지는 것으로 이해된다.
용어 "헤테로사이클(heterocycle)"(및 "헤테로사이클릭(heterocyclic)", 또는 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)"과 같은 이의 변형)은 광의적으로 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자, 및 상기의 헤테로원자 중의 적어도 하나를 포함하는 조합 외에 적어도 2개의 탄소 원자를 함유하는, 일반적으로 3 내지 12개의 고리 원자를 지닌, 단일의 지방족 고리를 의미한다. 대안적으로, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클은 2개 이상의 고리가 함께 융합되거나 브릿지되거나 스피로될 수 있는 멀티사이클릭 고리 시스템(예를 들어, 비사이클릭)일 수 있으며, 여기서, 적어도 하나의 이러한 고리는 산소, 황, 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. "헤테로사이클"은 또한 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 5- 및 6-원 카보사이클릭 방향족 고리와 융합된 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 의미하며, 단, 상기 부착점은 헤테로사이클릭 고리에 존재한다. 상기 고리는 포화되거나 하나 이상의 이중 결합(즉, 부분적으로 불포화된)을 가질 수 있다. 상기 헤테로사이클은 옥소로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리에서 부착점은 탄소 또는 헤테로원자일 수 있으며, 단 부착은 안정한 구조를 생성한다. 상기 헤테로사이클릭 고리가 치환기를 가지는 경우, 치환기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 상관없이, 고리 내 어떠한 원자에도 부착될 수 있으며, 단, 안정한 화학 구조가 생성됨이 이해된다. 헤테로사이클은 헤테로아릴과 중복되지 않는다.
적합한 헤테로사이클은 예를 들어(연결 위치를 우선권 1로 지정하여 번호매김한 것으로서), 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 2,4-이미다졸리디닐, 2,3-피라졸리디닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2,5-피페라지닐, 1,4-피페라지닐, 및 2,3-피리다지닐을 포함한다. 2-모르폴리닐 및 3-모르폴리닐(산소를 우선권 1로 지정하여 번호매김)을 포함하는 모르폴리닐 그룹이 또한 고려된다. 치환된 헤테로사이클은 또한 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-1-티오모르폴리닐과 같이, 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다. 비사이클릭 헤테로사이클은 예를 들어:
Figure 112016128219981-pct00006
Figure 112016128219981-pct00007
Figure 112016128219981-pct00008
Figure 112016128219981-pct00009
Figure 112016128219981-pct00010
Figure 112016128219981-pct00011
Figure 112016128219981-pct00012
Figure 112016128219981-pct00013
Figure 112016128219981-pct00014
및
Figure 112016128219981-pct00015
를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, "아릴알킬(arylalkyl)"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 잔기를 의미한다. 예시적인 아릴알킬 그룹은 벤질, 펜에틸, 및 나프틸메틸 그룹을 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴알킬 그룹은 7 내지 20개 또는 7 내지 11개의 탄소 원자를 가진다. 어구 "아릴Cl -4 알킬"에서 사용될 때, 용어 "C1- 4"은 잔기의 알킬 부분을 의미하며, 상기 잔기의 아릴 부분의 원자의 수를 기술하지는 않는다. 유사하게, 어구 "아릴Cl -10 알킬"에서 사용될 때, 용어 "C1-10"은 잔기의 알킬 부분을 의미하며 잔기의 아릴 부분의 원자의 수를 기술하지는 않는다.
본원에 사용된 것으로서, "헤테로사이클릴알킬(heterocyclylalkyl)"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬을 의미한다. 어구 "헤테로사이클릴-C1-6 알킬"에서 사용될 때, 용어 "C1- 6"는 잔기의 알킬 부분을 의미하며, 잔기의 헤테로사이클릴 부분의 원자의 수를 기술하지는 않는다.
본원에 사용된 것으로서, "사이클로알킬알킬(cycloalkylalkyl)"은 사이클로알킬로 치환된 알킬을 의미한다. 어구 "C3-10 사이클로알킬알킬"에서 사용될 때, 용어 "C3-10"은 잔기의 사이클로알킬 부분을 의미하며 잔기의 알킬 부분의 원자의 수를 기술하지는 않는다. 어구 "C3-7 사이클로알킬알킬"에서 사용될 때, 용어 "C3-7"은 잔기의 사이클로알킬 부분을 의미하며 잔기의 알킬 부분의 원자의 수를 기술하지는 않는다. 어구 "C3-8 사이클로알킬알킬"에서 사용될 때, 용어 "C3- 8"는 잔기의 사이클로알킬 부분을 의미하며 잔기의 알킬 부분의 원자의 수를 기술하지는 않는다. 어구 "사이클로알킬 Cl-10 알킬"에서 사용될 때, 용어 "C1-10"은 잔기의 알킬 부분을 의미하며 잔기의 사이클로알킬 부분의 원자의 수를 기술하지는 않는다.
본원에 사용된 것으로서, "헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"은 헤테로아릴로 치환된 알킬을 의미한다. 어구 "헤테로아릴 Cl-4 알킬"에서 사용될 때, 용어 "C1-4"는 잔기의 알킬 부분을 의미하며, 잔기의 헤테로아릴 부분의 원자의 수를 기술하지는 않는다. 유사하게, 어구 "헤테로아릴 Cl-10 알킬"에서 사용될 때, 용어 "C1-10"은 잔기의 알킬 부분을 의미하며 잔기의 헤테로아릴 부분의 원자의 수를 기술하지는 않는다.
혼선을 피하기 위하여, 예를 들어, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및/또는 헤테로아릴의 치환기는 개별적으로 이들 그룹들 각각의 치환 및 이들 그룹들의 조합의 치고리를 의미함을 참조한다. 즉, R1이 아릴알킬인 경우, 아릴 부분은 치환되지 않거나, R6b로부터 독립적으로 선택된, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 알킬 부분은 또한 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택된, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 무-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염은 예를 들어, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간(manganic), 아망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 및 아연 염으로부터 선택될 수 있다. 또한, 예를 들어, 무기 염기로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 나트륨 염으로부터 선택될 수 있다. 고체 형태의 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있으며, 또한 수화물의 형태일 수 있다. 약제학적으로 허용되는 유기 무-독성 염기로부터 유도된 염은 예를 들어, 1급, 2급, 및 3급 아민의 자연발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 및 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 및 트리프로필아민, 트로메타민과 같은 염기성 이온 교환 수지의 염으로부터 선택된다.
본원에 개시된 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 무-독성 산을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 산은 예를 들어, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 산은 예를 들어, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 푸마르산, 및 타르타르산으로부터 선택될 수 있다.
용어 "보호 그룹" 또는 "Pg"는 화합물 상에서 다른 작용 그룹과 반응하는 동안 특정의 작용성을 차단하거나 보호하기 위해 일반적으로 사용될 수 있는 치환기를 의미한다. 예를 들어, "아미노-보호 그룹"은 아미노 그룹에 부착된 치환기로, 화합물내 아미노 작용성을 차단하거나 보호한다. 적합한 아미노-보호 그룹은 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 유사하게, 하이드록시-보호 그룹"은 하이드록시 작용성을 차단하거나 보호하는 하이드록시 그룹의 치환기를 의미한다. 적합한 보호 그룹은 아세틸 및 실릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. "카복시-보호 그룹"은 카복시 작용성을 차단하거나 보호하는 카복시 그룹의 치환기를 의미한다. 일반적인 카복시-보호 그룹은 --CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호 그룹 및 이들의 용도의 일반적인 설명에 대해 문헌: T. W. Greene, Protective groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991을 참조한다.
용어 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 염의 "투여" 및 또는 "투여하는"은 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료 필요성이 인식된 개인에게 제공함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 고려되는 것으로서 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "조성물"은 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 생성물, 및 특정된 양으로 특정된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물도 포함하는 것으로 의도된다. 약제학적 조성물과 관련하여 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들), 및 또한 어떠한 2개 이상의 성분들의 조합, 복합화(complexation) 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 제형의 다른 성분과 혼화성이며 이의 수용자에 대해 허용가능하지 않게 유해하지 않음을 의미한다.
적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 본원에서 개시된다:
[화학식 I]
Figure 112016128219981-pct00016
상기 식에서,
X는 C 또는 N이고;
Y는 CR11, O, S, 또는 NR12이고;
6-5 원 융합 고리 시스템 A-B는:
Figure 112016128219981-pct00017
,
Figure 112016128219981-pct00018
,
Figure 112016128219981-pct00019
, 및
Figure 112016128219981-pct00020
으로부터 선택되고;
Q는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1-4알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1- 4알킬, 아릴, 아릴-C1- 4알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1- 4알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 R6b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R6b로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
R3 및 R4는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 1 또는 2개의 R6a 그룹으로 임의로 치환되는 4-12원 고리를 형성하고;
단, R3 및 R4가 둘 다 수소인 경우, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니며;
각각의 R5는 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -OR8, -NR7S(O)rR8, -NO2, 할로겐, -S(O)rR7, -SR8, -S(O)2OR7, -OS(O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CR7(N-OR8), -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택되고; 상기 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 및 C3-10 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
각각의 R6a는 -C1-10 알킬, -C2-10 알케닐, -C2-10 알키닐, -C3-10 사이클로알킬, -OR8, -NR7S(O)rR8, -NO2, -할로겐, -S(O)rR7, -SR8, -S(O)2OR7, -OS(O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tNR7R8, -(CR9R10)tSR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -(CR9R10)tCO2R8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CO2R8, -(CR9R10)tOCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CONR7R8, -(CR9R10)tNR7SO2NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -C(O)(CR9R10)tOR8, -C(O)(CR9R10)tNR7R8, -C(O)(CR9R10)tSR8, -C(O)(CR9R10)tS(O)rR8, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CR7(N-OR8), -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6b는 R6a, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7 및 각각의 R8은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 R6b로부터 독립적으로 선택되는, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 추가적인의 헤테로 원자를 함유하고, 1 또는 2개의 R6b 그룹으로 임의로 치환되는 4 내지 12원의 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
각각의 R9 및 각각의 R10은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 1 또는 2개의 R6a 그룹으로 임의로 치환되는 3 내지 7원 고리를 형성하고 ;
R11은 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -OR7, -NR7S(O)rR8, -S(O)rR7, -SR7, -S(O)2OR7, -OS(O)2R7, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CHF2, -CF3, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 선택되고;
R12는 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -S(O)rR7, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, 및 -C(O)NR7R8로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 r은 1 및 2로부터 독립적으로 선택되며;
각각의 t는 1, 2, 및 3으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 6-5원 융합 고리 시스템 A-B가
Figure 112016128219981-pct00021
Figure 112016128219981-pct00022
및
Figure 112016128219981-pct00023
이고; 상기 각각의 R12 및 각각의 R11은 수소 및 C1-10 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 각각의 R12 및 각각의 R11은 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, Q는 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Q는 피리딜, 피리다지닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐로부터 선택된다. 바람직하게는 Q는 피리딘-2-일, 피리다진-3-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일로부터 선택된다. 더 바람직하게는 Q는 피리딘-2-일이다.
일부 구현예에서, R1은 수소, C1-10 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-4 알킬로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는, 적어도 하나, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환되며, 상기 각각의 R6a는 C1-10 알킬, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -OR8, -C(O)R7, -(CR9R10)tS(O)rR8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R7, R8, R9, R10, t 및 r은 위에서 기재한 바와 같다.
일부 구현예에서, Q는 피리딘-2-일, 피리다진-3-일로부터 선택되고, R1은 다음의 그룹으로 이루어진 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1- 4알킬 그룹으로부터 선택되며:
Figure 112016128219981-pct00024
,
Figure 112016128219981-pct00025
,
Figure 112016128219981-pct00026
,
Figure 112016128219981-pct00027
,
Figure 112016128219981-pct00028
,
Figure 112016128219981-pct00029
,
Figure 112016128219981-pct00030
,
Figure 112016128219981-pct00031
,
Figure 112016128219981-pct00032
,
Figure 112016128219981-pct00033
,
Figure 112016128219981-pct00034
,
Figure 112016128219981-pct00035
,
Figure 112016128219981-pct00036
,
Figure 112016128219981-pct00037
, 및
Figure 112016128219981-pct00038
상기 각각의 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 치환기 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R6a는 C1-10 알킬, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -OR8, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -(CR9R10)tS(O)rR8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R7, R8, R9, R10, t 및 r은 위에서 기재한 바와 같다.
바람직하게, R6a는 수소, 메틸, 에틸, 하이드록실, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아세틸, 하이드록시아세틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 하이드록시아세틸, (메틸설포닐)에틸, 아미노, 카바모일, 메틸아미노, 및 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, Q는 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐로부터 선택되고, R1은 수소, C1-10 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고,상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4와 같은 적어도 하나의 치환기로 치환된다.
일부 구현예에서, R2은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 상기 사이클로헥실은 치환되지 않거나 메틸로 치환된다. 바람직하게, R2는 사이클로펜틸 및 4-메틸사이클로헥실로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3 및 R4는 수소, C1-10 알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단 R3 및 R4가 모두 수소인 경우, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니다. 바람직하게, R3 및 R4는 수소, 메틸, 에틸, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되고, 단 R3 및 R4가 모두 수소인 경우, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니다.
일부 구현예에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리노로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 형성된 고리는 치환되지 않거나 메틸, 하이드록실, 및 메톡시로 치환된다.
일부 구현예에서, R5는 수소, C1-10 알킬 및 -C(O)R7로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R7은 메틸 및 하이드록시메틸로부터 선택된다.
일부 구현예에서, Q는 피리딘-2-일, 피리다진-3-일로부터 선택되고, R5는 수소이다.
일부 구현예에서, Q는 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐로부터 선택되고, R5는 수소, C1-10 알킬 및 -C(O)R7로부터 독립적으로 선택되며, 상기 R7은 메틸 및 하이드록시메틸로부터 선택된다.
또한 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물이 제공된다:
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N,5-트리메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N,5-트리메틸-2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(S)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(3-옥소테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(R)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(3-옥소테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(R)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(모르폴린-2-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
2-((5-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
2-((5-(6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
2-((5-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
2-((5-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
2-((5-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(6-메틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-(6-에틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-((7R,8aR)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-((7S,8aR)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-((7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
2-((5-(3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(6-메틸-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-(6-에틸-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
2-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((6-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((6-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-2-((5-((3S,5R)-4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
2-((5-(4-카바모일-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
아제티딘-1-일(7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메타논,
(7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논,
(7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메타논,
(7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피페리딘-1-일)메타논,
(7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
(7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피페라진-1-일)메타논,
7-사이클로펜틸-N-사이클로프로필-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N-메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
7-사이클로펜틸-N-에틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(모르폴리노)메타논,
아제티딘-1-일(7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메타논,
(7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논,
(7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피페리딘-1-일)메타논,
(7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
7-사이클로펜틸-N-사이클로프로필-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
7-사이클로펜틸-N-메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
(7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(모르폴리노)메타논,
N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
N,N-디메틸-2-((6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
2-((6-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
2-((6-(2-하이드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
2-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
2-((6-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
이의 다른 일 측면에서, 상기 구현예 및 변형예 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 경구, 비경구, 복강내, 정맥내, 동맥내, 경피, 설하, 근육내, 직장내, 볼내, 비강내, 리포좀으로, 흡입을 통해, 질내, 안내, 국소 전달(예를 들어, 카테터(catheter) 또는 스텐트에 의해)을 통해, 피하, 지방내, 관절내, 및 척추강내로 이루어진 그룹으로부터 선택된 경로에 의한 경로에 의한 투여에 적합하다.
이의 또 다른 일 측면에서, 상기 구현예 및 변형예 중 어느 하나의 화합물; 및 조성물이 투여되도록 하는 질병 상태, 조성물에 대한 저장 정보, 투여량 정보 및 조성물을 투여하는 방법에 관한 지시사항으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 정보를 포함하는 지시사항을 포함하는 키트(kit)를 제공한다. 일 특정한 변형예에서, 상기 키트는 다중 투여 형태(multiple dose form)의 화합물을 포함한다.
이의 또 다른 일 측면에서, 상기 구현예 및 변형예 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 제조 제품이 제공된다. 일 변형예에서, 포장재는 화합물을 수용하는 용기를 포함한다. 일 특정한 변형예에서, 용기는 화합물이 투여되어야 하는 질환 상태, 저장 정보, 투여량 정보 및/또는 화합물을 투여하는 방법에 관한 지시사항으로 이루어진 그룹의 하나 이상의 구성을 표시하는 라벨을 포함한다. 다른 일 변형예에서, 제조 제품은 다중 투여형의 화합물을 포함한다.
이의 추가적 측면에서, 상기 구현예 및 변형예 중 어느 하나의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
이의 다른 측면에서, CDK4/6을 상기 구현예 및 변형예 중 어느 하나의 화합물과 접촉시시키는 것을 포함하는 CDK4/6 키나아제의 억제 방법이 제공된다.
이의 또 다른 측면에서, 상기 구현예 및 변형예 중 어느 하나의 화합물이 생체내(in vivo)에서 CDK4/6을 억제를 위해 대상체내에 존재하도록 하는 것을 포함하는 CDK4/6의 억제 방법이 제공된다.
이의 추가적 측면에서, 생체내(in vivo)에서 제2의 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 CDK4/6의 억제 방법이 제공되며, 상기 제2 화합물은 생체내에서 CDK4/6를 억제하고, 상기 제2의 화합물은 상기 구현예 및 변형예 중 어느 하나에 따른 화합물이다.
이의 다른 측면에서, CDK4/6가 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 활성을 가지는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 구현예 및 변형예 중 어느 하나의 화합물이 대상체에 질병 상태에 대한 치료학적 유효량으로 존재하도록 함을 포함한다.
이의 추가적 측면에서, CDK4/6가 질병 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 활성을 가지는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 생체내(in vivo)에서 제2의 화합물로 전환되는 제1 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 제2 화합물은 생체내에서 CDK4/6을 억제한다. 본 발명의 화합물은 제1 또는 제2 화합물일 수 있다.
상기 방법 각각의 하나의 변형예에서, 상기 질병 상태는 암성 이상증식성 장애(예를 들어, 뇌, 폐, 편평세포, 방광, 위, 췌장, 유방, 두부(head), 경부(neck), 신장, 콩팥, 난소, 전립선, 결장직장, 표피, 식도, 고환, 부인과 또는 갑상선 암); 비-암성 이상증식성 장애(예를 들어, 피부의 양성 과형성(예를 들어, 건선), 재협착증, 및 양성 전립선 비대(BPH)); 췌장염; 신장 질환; 통증; 배아세포 이식 예방; 맥관형성 또는 혈관신생(예를 들어, 종양 혈관신생, 류마티스 관절염, 죽상경화증, 염증성 장 질환과 같은 급성 및 만성 염증 질환, 건선, 습진, 및 경피증과 같은 피부 질환, 당뇨, 당뇨성 망막증, 미숙아 망막증, 연령-관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma) 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 유사표피 암) 관련 질환의 치료; 천식; 호중구 주화성(예를 들어, 심근 경색 및 뇌졸중에서 재관류 손상 및 염증성 관절염); 패혈성 쇼크; 면역 억제가 유효할 수 있는 T-세포 매개된 질환(예를 들어, 기관 이식 거부, 이식편대 숙주 질환, 홍반성 낭창, 다발경화증, 및 류마티스 관절염의 예방); 죽상경화증; 성장 인자 칵테일에 대한 각질세포 반응의 억제; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 다른 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
이의 다른 측면에서, CDK4/6 유전자내 돌연변이가 예를 들어, 흑색종, 폐암, 결장 암 및 다른 종양 유형을 포함하는 질환 상태의 병리학 및/또는 증상학에 기여하는 질환 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
이의 또 다른 측면에서, 본 발명은 약제로서 상기 구현예 및 변형예 중 어느 것의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이의 또 다른 측면에서, 본 발명은 CDK4/6의 억제를 위한 약제의 제조시 상기 구현예 및 변형예 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
이의 추가적 측면에서, 본 발명은 CDK4/6가 질환 상태의 병리학 및/또는 증상에 기여하는 활성을 가지는 질환 상태의 치료용 약제의 제조시 상기 구현예 및 변형예 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
투여 및 약제학적 조성물
일반적으로, 본 개시의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 병용하여, 당해 분야에 공지된 일반적이고 허용되는 방식 중의 어느 것을 통해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 대상체의 질환의 중증도, 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능 및 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 인자들에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 예를 들어, 신생물 질환(neoplastic disease) 및 면역 시스템 장애의 치료를 위해서 요구되는 용량은 또한 투여 방식, 치료되어질 특정 상태 및 기대하는 효과에 따라 변할 것이다.
일반적으로, 만족스러운 결과는 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 또는 특히 체중당 약 0.03 내지 2.5 mg/kg의 1일 용량에서 전신적으로 수득되는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어, 사람에서 나타낸 1일 용량은 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 또는 보다 특히 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있으며, 편리하게는 예를 들어, 1일 4회까지의 분할된 투여량으로 또는 지연된 형태로 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 단위 제형(unit dosage form) 은 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 개시의 화합물은 어떠한 통상적인 경로; 예를 들어, 장내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로; 비경구적으로, 예를 들어, 주사가능한 액제 또는 현탁제로; 또는 국소적으로, 예를 들어, 로션제, 겔제, 연고제 또는 크림제의 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다.
유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 개시의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물은 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하는 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여용의 단위 제형은 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 물질을 함유한다.
일 구현예에서, 약제학적 조성물은 등장성 수용액과 같은 현탁액 또는 분산액을 포함하는, 활성 성분의 용액이다. 단독으로 또는 만니톨과 같은 담체와 함께 활성 성분을 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에, 분산액 또는 현탁액은 사용 전에 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 아스코르브산과 같은 항산화제, 또는 소르브산 또는 벤조산과 같은 살균제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 액제 또는 현탁액은 카복시메틸셀룰로즈나트륨 , 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 또는 가용화제, 예를 들어, 트윈 80(폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레이트)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 점증제를 추가로 포함할 수 있다.
오일중 현탁액(suspension in oil)은 오일 성분으로 주사 목적의 통상적인 식물성, 합성, 또는 반-합성 오일을 포함할 수 있다. 예에는 산 성분으로 8 내지 22개의 탄소, 또는 일부 구현예에서, 12 내지 22개의 탄소를 가지는의 장쇄 지방 산을 함유하는 액상 지방산 에스터를 포함한다. 적합한 액체 지방산 에스터는 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들어, 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 및 리놀레산을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 경우에 따라, 항산화제, 예를 들어, 비타민 E, 3-카로틴 또는 3,5-디-터트-부틸-하이드록시톨루엔을 함유할 수 있다. 이들 지방산 에스터의 알코올 성분은 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고 1가 또는 다가, 예를 들어, 1가-, 2가- 또는 3가 알코올일 수 있다. 적합한 알코올 성분은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜타놀 또는 이들의 이성질체; 글리콜 및 글리세롤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
다른 적합한 지방산 에스터는 에틸-올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, LABRAFIL® M 2375, (폴리옥시에틸렌 글리세롤), LABRAFIL® M 1944 CS(아프리코트 커넬 오일의 알코올 분해로 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스터를 포함하는 불포화된 폴리글리콜화된 글리세라이드), LABRASOLTM(TCM의 알코올분해로 제조되고 글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스터를 포함하는 불포화된 폴리글리콜화 글리세라이드; 이들 모두는 프랑스 소재의 GaKefosse로부터 이용가능함), 및/또는 MIGLYOL812®(독일 소재의 휠스 아게(Huls AG)로부터 쇄 길이 C8 내지 C12의 포화된 지방산의 트리글리세라이드), 및 면실 오일, 아몬드 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 오일, 대두 오일, 또는 땅콩 오일과 같은 식물성 오일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 예를 들어, 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 결합시키고, 경우에 따라, 수득되는 혼합물을 과립화하며, 이 혼합물 또는 과립에 추가적인 부형제를 혼입시켜 가공하여, 정제 또는 정제 코어(tablet core)를 형성시킴으로써 수득될 수 있다.
적합한 담체는 당, 예를 들어, 락토즈, 사카로즈, 만티톨 또는 소르비톨과 같은 충전제, 셀룰로즈 제제, 및/또는 인산칼슘, 예를 들어, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘, 및 또한 전분, 예를 들어, 옥수수, 밀, 벼 또는 감자 전분과 같은 결합제, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈나트륨, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 및/또는 경우에 따라, 상술한 전분, 카복시메틸 전분과 같은 붕해제, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 이의 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가적인 부형제는 유동 유연제(flow conditioner) 및 윤활제, 예를 들어, 규산, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이의 유도체를 포함한다.
정제 코어는 특히 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액을 포함할 수 있는 농축된 당 용액의 사용을 통해 적합한, 임의로 장용의, 코팅과 함께 제공되거나, 장용 코팅의 제조를 위해, 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오스 제제와 함께 제공될 수 있다. 염료 또는 안료는 예를 들어, 확인 목적을 위해 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 나타내기 위해 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 투여용 약제학적 조성물은 또한 젤라틴을 포함하는 경질 캡슐, 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨을 포함하는 연질-봉합 캡슐을 포함할 수 있다. 경질 캡슐은 예를 들어, 옥수수 전분과 같은 충진제, 결합제, 및/또는 탈크 또는 스테아르산마그네슘과 같은 유동성 개선제(glidant), 및 임의로 안정화제와 혼합된 과립의 형태의 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 지방 오일, 파라핀 오일, 또는 액상 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스터와 같은 적합한 액체 부형제에 용해되거나 현탁될 수 있으며, 여기에 안정화제 및 세척제(detergent), 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유형dl 또한 첨가될 수 있다.
직장 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 예를 들어, 활성 성분 및 좌제 기재의 조합을 포함하는 좌제이다. 적합한 좌제 기재는 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여용으로 적합한 약제학적 조성물은 수용성 형태의 활성 성분, 예를 들어, 수용성 염의 수용액, 또는 점도-증가 물질, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈나트륨, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 함유하는 수성 주사용 현탁액, 및 경우에 따라, 안정화제를 포함할 수 있다. 활성 성분은, 임의로 부형제와 함께 또한 동결건조물의 형태로 존재할 수 있으며 적합한 용매의 첨가에 의한 비경구 투여 전에 용액으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여용으로 사용되는 바와 같이 용액은 주입 용액으로서 또한 사용될 수 있다. 주사가능한 제제의 제조는 일반적으로 예를 들어, 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)내로 충전, 및 용기의 밀봉에서와 같이, 멸균 조건하에서 수행된다.
본 개시의 화합물은 단독의 활성 성분으로서, 또는 신생물 질환에 유용하거나 면역조절 요법에 유용한 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 상기 기술된 바와 같은 다양한 질환에 효과적인 약제학적 조성물과 병용하여, 예를 들어, 사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 겜시타빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 리툭산, 독소루비신, 게피티니브, 또는 이마티니브와 함께; 또한, 또는 사이클로스포린, 라파마이신, 아스코마이신 또는 이들의 면역억제 유사체, 예를 들어, 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 G, FK-506, 시롤리무스 또는 에베롤리무스, 코르티코스테로이드, 예를 들어, 프레드니손, 사이클로포스파미드, 아자티오프렌, 메토트렉산, 금 염, 설파살라진, 항말라리아제, 브레퀴나르, 레플루노마이드, 미조리빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트, 모페틸, 15-디옥시스페르구알린, 면역-억제성 단일클론 항체, 예를 들어, 백혈구 수용체에 대한 단일클론 항체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, I CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체, 또는 다른 면역조절성 화합물, 예를 들어, CTLA41g와 함께 사용될 수 있다.
본 개시는 또한 a) 본원에 개시된 본 개시의 화합물인 제1 제제의 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태, 및 b) 적어도 하나의 보조제(co-agent)를 포함하는 약제학적 조합물, 예를 들어, 키트를 제공한다. 상기 키트는 이의 투여를 위한 지시사항을 포함할 수 있다.
실시예
다양한 방법이 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 합성하기 위해 개발될 수 있다. 실시예에서 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 합성하기 위한 대표적인 방법이 제공된다. 그러나, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염은 또한 다른 이가 고안할 수 있는 다른 합성 경로에 의해서도 합성될 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물이 다른 원자와 연결되어 화합물의 특정한 입체화학(예를 들어, 키랄 중심)을 부여하는 원자를 가짐이 쉽게 인식될 것이다. 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염의 합성은 상이한 입체이성질체(거울상이성질체, 부분입체이성질체)의 혼합물의 생성을 가져올 수 있는 것으로 인식된다. 특정한 입체화학이 구체화되지 않는 한, 화합물의 인용은 가능한 상이한 입체이성체 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
적어도 하나의 화학식 I의 화합물은 또한 예를 들어, 적어도 하나의 화합물의 유리 염기 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시켜 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 예를 들어, 적어도 하나의 화합물의 유리 산 형태를 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 적합한 무기 및 유기 산 및 염기는 본원의 정의 단락에 제시되어 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 염 형태는 출발하는 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물은 적합한 염기(예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 용액 등)으로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 적합한 산(예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 이의 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 이의 염은 이 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, N-옥사이드는 화학식 I의 화합물의 산화되지 않은 형태를 산화제(예를 들어, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말레산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)를 적합한 불활성 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소) 내에서 대략 0 내지 80℃에서 처리하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드는 적절한 N-옥사이드 출발 물질의 로부터 제조될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 환원제(예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화물 등)을 적합한 불활성 유기 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 내에서 0 내지 80℃에서 처리하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 보호된 유도체는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 보호 그룹의 생성 및 이들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌(T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999)로부터 알 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 이들 공정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 조약(convention)은 현대의 과학 문헌, 예를 들어, the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry에서 사용된 것들과 일치한다. 표준 1-문자 또는 3-문자 약어를 일반적으로 사용하여 아미노산 잔기를 지정하며, 이는 달리 나타내지 않는 한 L-구조로 존재하는 것으로 여겨진다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 수득되었으며 추가의 정제없이 사용하였다. 예를 들어, 다음의 약어들이 실시예 및 명세서 전체에서 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); L(리터); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); psi(평방인치당 파운드); M(몰의); mM(밀리몰의); i.v.(정맥내); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); mol(몰); mmol(밀리몰); RT(실온); min(분); h(시간); mp(융점); TLC(박층 크로마토그래피); Rt(보유 시간); RP(역상); MeOH(메탄올); i-PrOH(이소프로판올); TEA(트리에틸아민); TFA(트리플루오로아세트산); TFAA(트리플루오로아세트산 무수물); THF(테트라하이드로푸란); DMSO(디메틸 설폭사이드); EtOAc(에틸 아세테이트); DME(1,2-디메톡시에탄); DCM(디클로로메탄); DCE(디클로로에탄); DMF(N,N-디메틸포름아미드); DMPU(N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI(1,1-카보닐디이미다졸); IBCF(이소부틸 클로로포르메이트); HOAc(아세트산); HOSu(N-하이드록시석신이미드); HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸); Et2O(디에틸 에테르); EDCI(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드); BOC(터트-부틸옥시카보닐); FMOC(9-플루오레닐메톡시카보닐); DCC(디사이클로헥실카보디이미드); CBZ(벤질옥시카보닐); Ac(아세틸); atm(대기); TMSE(2-(트리메틸실릴)에틸); TMS(트리메틸실릴); TIPS(트리이소프로필실릴); TBS(t-부틸디메틸실릴); DMAP(4-디메틸아미노피리딘); Me(메틸); OMe(메톡시); Et(에틸); tBu(터트-부틸); HPLC(고압 액체 크로마토그래피); BOP(비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드); TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드); m-CPBA(메타-클로로퍼벤조산).
에테르 또는 Et2O에 대한 참조는 디에틸 에테르에 대한 것이며; 염수는 포화 NaCl 수용액을 의미한다. 달리 표시하지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 도)로 표현되었다. 모든 반응은 달리 나타내지 않는 한, 불활성 대기하 RT에서 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 Varian Mercury Plus 400로 기록하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 백만부(ppm)로 표현하였다. 커플링 상수(coupling constant)는 헤르츠 단위(Hz)이다. 스플리팅 패턴(Splitting pattern)은 명확한 다양성을 나타내고 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), 및 br(광범위)로 표기한다.
저-해상도 질량 스펙트럼(MS) 및 화합물 순도 데이터는 전자분무 이온화(ESI) 공급원, UV 검출기(220 및 254 nm), 및 증발성 광 산란 검출기(ELSD)가 장착된 Shimadzu LC/MS 단일 사중극자 시스템(single quadrapole system)으로 획득하였다. 박층 크로마토그래피는 0.25mm E. Merck 실리카 겔 플레이트(60F-254)에서 수행하여, UV 광, 5% 에탄올성 인몰리브덴산, 닌하이드린, 또는 p-아니스알데하이드 용액으로 가시화시켰다. 섬광 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔(230-400 메쉬, Merck)에서 수행하였다.
합성 스킴
본 발명의 화합물을 제조하는 합성 방법은 다음의 스킴 및 실시예에서 예증한다. 출발 물질은 시판되거나 당해 분야에 공지된 과정에 따라 또는 본원에 예증된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 1
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2- (5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘 -6-카복사미드( 1 )
Figure 112016128219981-pct00039
(5- 브로모 -2-( 메틸티오 )피리미딘-4-일)( 사이클로펜틸 )메탄올( 1a )
아니솔(40 mL) 중의 5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-카복실산(2.49 g, 10.0 mmol) 및 사이클로펜탄카브알데하이드(4.23 g, 43.2 mmol)의 혼합물을 140 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 헥산 속에서 20-30% 에틸 아세테이트로 용출시켜 (5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)(사이클로펜틸)메탄올(1a)을 담황색 액체(1.22 g, 40%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 303 및 305(1:1, 100%), [M + 1]+.
(5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)(사이클로펜틸)메타논( 1b )
0 ℃에서 무수 DCM(40 mL) 중의 화합물(1a)(1.15 g, 3.79 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(2.90g, 6.83 mmol)을 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3(100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 헥산 중의 10-20% 에틸 아세테이트로 용출시켜 (5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)(사이클로펜틸)메타논(1b)을 담황색 액체(1.10 g, 96%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 301 및 303(1:1, 100%), [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 -2- (메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘 -6- 카복실산 ( 1c )
실온에서 DMF(1 mL) 중의 1b(73.6 mg, 0.244 mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트(27.2 mg, 0.256 mmol)의 용액에 NaH(60%, 19.5 mg, 0.488 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 5N NaOH(0.2 mL)를 가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고 1N HCl를 가하여 pH가 3 내지 4가 되도록 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조(crude) 7-사이클로펜틸-2-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산(1c)을 백색 고체(72.0 mg, 100%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 295(100%), [M + 1]+. 이를 추가 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2- (메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘 -6- 카복사미드 ( 1d )
무수 DMF(2 mL) 중의 1c(71.9 mg, 0.244 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(39.8 mg, 0.488 mmol), EDCI(70.3 mg, 0.366 mmol) 및 HOBT 수화물(56.0 mg, 0.366 mmol)의 혼합물에 DIPEA(1.27 mL, 0.732 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(메틸티오)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(1d)를 무색 오일(63.8 mg, 81%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 322(100%), [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2- (메틸설포닐)티에노[3,2-d]피리미딘 -6- 카복사미드 ( 1e )
0 ℃에서 디클로로메탄(4 mL) 중의 1d(63.0 mg, 0.196 mmol)의 용액에 mCPBA(75%, 113 mg, 0.490 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHSO3(2 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(10 mL)로 희석시키고 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(메틸설포닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(1e)를 백색 고체(69.3 mg, 100%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 354 [M + 1]+.
터트 -부틸 4-(6-(7- 사이클로펜틸 -6- (디메틸카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 )피리딘-3-일)피페라진-1- 카복실레이트 ( 1f )
실온에서 DMF(0.5 mL) 중의 터트-부틸 4-(6-포름아미도피리딘-3-일)피페라진-1- 카복실레이트(48.8 mg, 0.159 mmol)의 용액에 NaH(60%, 10 mg, 0.25 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. DMF(0.5 mL) 중의 1e(51.2 mg, 0.145 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올(3 mL)을 가하고 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 터트-부틸 4-(6-(7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1f)를 백색 고체(90 mg)로서 수득하였으며, 이는 일부 분리가 불가능한 불순물을 함유한다. MS-ESI (m/z): 552 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2- (5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘 -6-카복사미드( 1 )
디클로로메탄(3 mL) 중의 조 1f(80 mg)의 용액에 TFA(3 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 94:5:1 DCM/메탄올/암모니아로 용출시켜 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(1)를 담황색 고체(32.8 mg, 50%, 2 단계)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 452 [M + 1]+.
실시예 2
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2- (5- (4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2- 일아미노 )티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 2 )
Figure 112016128219981-pct00040
실온에서 1,2-디클로로에탄(1 mL) 중의 1(15.3 mg, 0.034 mmol)의 용액에 포름알데하이드(수 중 37%, 14 mg, 0.17 mmol)에 이어서 NaBH(OAc)3(9.3 mg, 0.044 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(50 mL)로 희석시키고 DCM(2 x 5 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 96:3:1 DCM/메탄올/암모니아로 용출시켜 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(2)를 담황색 고체(13.5 mg, 85%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 466 [M + 1]+.
실시예 3
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2- 일아미노 )-5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -6-카복사미드( 3 )
Figure 112016128219981-pct00041
터트 -부틸 2-(4-( 사이클로펜탄카보닐 )-2-( 메틸티오 )피리미딘-5- 일아미노 )아세테이트( 3a )
디옥산(25 mL) 중의 (5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)(사이클로펜틸)메타논(1b, 752 mg, 2.50 mmol), 글리신 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(502 mg, 3.00 mmol), Pd2(dba)3(229 mg, 0.25 mmol), 크산트포스(145 mg, 0.25 mmol) 및 Cs2CO3(2.61 g, 8.00 mmol)의 혼합물을 질소 하에 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 희석시켰다. 이를 에틸 아세테이트(2 x)로 추출하고, 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트로 용출시켜 3급-부틸 2-(4-(사이클로펜탄카보닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일아미노)아세테이트(3a)를 황색 고체(460 mg, 52%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 352 [M + 1]+.
터트 -부틸 2-(N-(4-( 사이클로펜탄카보닐 )-2-( 메틸티오 )피리미딘-5-일) 아세트아미도)아세테이트( 3b )
무수 DCM(8 mL) 중의 3a(272 mg, 0.775 mmol)의 용액에 피리딘(135 mg, 1.71 mmol) 및 DMAP(4.7 mg, 0.04 mmol)를 가하였다. 아세틸 클로라이드(183 mg, 2.33 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)로 희석시키고, DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 헥산 중의 30-50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 터트-부틸 2-(N-(4-(사이클로펜탄카보닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)아세트아미도)아세테이트(3b)를 담황색 오일(298 mg, 98%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
터트 -부틸 5-아세틸-7- 사이클로펜틸 -7- 하이드록시 -2-( 메틸티오 )-6,7- 디하이드로 -5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복실레이트( 3c )
DMF(8 mL) 중의 3b(412 mg, 1.05 mmol)의 용액에 K2CO3(362 mg, 2.62 mmol)를 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 터트-부틸 5-아세틸-7-사이클로펜틸-7-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복실레이트(3c)를 황색 오일(412 mg, 100%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+. 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
5-아세틸-7- 사이클로펜틸 -7- 하이드록시 -2-( 메틸티오 )-6,7- 디하이드로 -5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복실산( 3d )
DCM(2 mL) 중의 3c(412 mg, 1.05 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 5-아세틸-7-사이클로펜틸-7-하이드록시-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복실산(3d)을 황색 오일(353 mg, 100%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 338[M + 1]+. 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
5-아세틸-7- 사이클로펜틸 -7- 하이드록시 - N,N -디메틸-2-( 메틸티오 )-6,7- 디하이드로 -5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 3e )
무수 DMF(4 mL) 중의 3d(220 mg, 0.651 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(106 mg, 1.30 mmol), EDCI(187 mg, 0.977 mmol) 및 HOBT 수화물(150 mg, 0.977 mmol)의 혼합물에 DIPEA(567 L, 3.26 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 헥산 중의 50%-100% 에틸 아세테이트로 용출시켜 5-아세틸-7-사이클로펜틸-7-하이드록시-N,N-디메틸-2-(메틸티오)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(3e)를 백색 고체(127 mg, 54%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 365 [M + 1]+.
5-아세틸-7- 사이클로펜틸 -7- 하이드록시 - N,N -디메틸-2-( 메틸설포닐 )-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 3f )
0 ℃에서 디클로로메탄(10 mL) 중의 3e(169 mg, 0.465 mmol)의 용액에 mCPBA(75%, 267 mg, 1.16 mmol)를 가하였다. 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHSO3(3 mL)를 가하고 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(20 mL)로 희석시키고 DCM(2 x 15 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 5-아세틸-7-사이클로펜틸-7-하이드록시-N,N-디메틸-2-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(3f)를 백색 고체(184 mg, 100%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 397 [M + 1]+.
터트 -부틸 4-(6-(5-아세틸-7- 사이클로펜틸 -6-( 디메틸카바모일 )-7- 하이드록시 -6,7- 디하이드로 -5H- 피롤로[3,2-d]피리미딘 -2- 일아미노 )피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트( 3g )
실온에서 DMF(1 mL) 중의 터트-부틸 4-(6-포름아미도피리딘-3-일)피페라진-1- 카복실레이트(69.0 mg, 0.225 mmol)의 용액에 NaH(60%, 15 mg, 0.36 mmol)를 가하였다. 혼합물 실온에서 20 분 동안 교반하였다. DMF(1 mL) 중의 3f(85.0 mg, 0.215 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 메탄올(3 mL)을 가하고 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고(10 mL) 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼으로 정제하고, EtOAc 중의 50-100% EtOAc-헥산 및 5% 메탄올로 용출시켜 터트-부틸 4-(6-(5-아세틸-7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)-7-하이드록시-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(3g)를 백색 고체(39.0 mg, 30%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 595 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2- 일아미노 )-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 3 )
0.5M H2SO4/메탄올(1 mL) 중의 3g(14.3 mg)의 용액을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. NaHCO3(90 mg)를 가하고 10 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 94:5:1 DCM/메탄올/암모니아로 정제하여 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(3)를 담황색 고체(3.0 mg, 29%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 435 [M + 1]+.
실시예 4
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2-(5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2- 일아미노 )-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 4 )
Figure 112016128219981-pct00042
5-아세틸-7- 사이클로펜틸 -7- 하이드록시 - N,N -디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 4a )
DCM(1 mL) 중의 3g(24.7 mg, 0.0416 mmol)의 용액에 TFA(1.5 mL)를 가하였다. 혼합물 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 92:7:1 DCM-MeOH-NH3(28%)으로 용출시켜 5-아세틸-7-사이클로펜틸-7-하이드록시-N,N-디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(4a)를 담황색 고체(7.0 mg, 34%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 495[M + 1]+.
5-아세틸-7- 사이클로펜틸 -7- 하이드록시 - N,N -디메틸-2-(5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 4b )
실온에서 1,2-디클로로에탄(0.3 mL) 중의 4a(7.0 mg, 0.014 mmol)의 용액에 포름알데하이드(수 중의 37%, 14 mg, 0.17 mmol)에 이어서 NaBH(OAc)3(4.5 mg, 0.021 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(5 mL)으로 희석시키고 DCM(2 x 5 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 96:3:1 DCM/메탄올/암모니아로 용출시켜 5-아세틸-7-사이클로펜틸-7-하이드록시-N,N-디메틸-2-(5-(4-메틸피페라진-1-일) 피리딘-2-일아미노)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(4b)를 담황색 고체(5.5 mg, 76%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 509 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2-(5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2- 일아미노 )-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 4 )
0.5M H2SO4/메탄올(1 mL) 중의 4b(5.5 mg)의 용액을 50℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. NaHCO3(90 mg)를 가하고 10 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 94:5:1 DCM/메탄올/암모니아로 용출시켜 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(4)를 담황색 고체(4.3 mg, 89%)로서 수득하였다. MS-ESI (m/z): 449 [M + 1]+.
실시예 5
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드( 5 )
Figure 112016128219981-pct00043
6- 메틸 -3- 티옥소 -3,4- 디하이드로 -1,2,4-트리아진-5(2H)-온( 5a )
수(400 mL) 중의 피루브산(18.4 g, 0.2 mol)의 용액에 티오세미카바자이드(18.4 g, 0.2 mol)를 실온에서 가한 후, 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Na2CO3(21.2 g, 0.2 mol)를 상기 혼합물에 수회 30 분에 걸쳐 조심스럽게 가한 후, 반응 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산으로 pH 5로 산성화하였다. 당해 현탁액을 EtOAc(500 mL x 2)로 추출하고, EtOAc 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 용매를 제거하여, 담황색 고체의 6-메틸-3-티옥소-3,4-디하이드로-1,2,4-트리아진-5(2H)-온(5a)(23.6 g)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 144 [M + 1]+.
6- 메틸 -3-( 메틸티오 )-1,2,4-트리아진-5(4H)-온( 5b )
1N 수성 NaOH(330 mL) 중의 5a(23.6 g, 165 mmol)의 용액에 MeI(10.3 mL, 165 mmol)를 실온에서 적가한 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 아세트산으로 pH 5로 산화시켰다. 당해 현탁액을 여과하고, 물(500 mL x 2)로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 생성물 6-메틸-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온(5b)(14.5 g)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 158 [M + 1]+.
5- 클로로 -6- 메틸 -3-( 메틸티오 )-1,2,4-트리아진( 5c )
POCl3(120 mL) 중의 5b(14.5 g, 92 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고, 진공하에 1/5 부피로 농축시켰다. 수득되는 잔사를 DCM(500 mL)으로 희석시키고, 냉수(500 mL x 5), 염수(500 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 용매를 제거하여, 흑색의 잔사 5-클로로-6-메틸-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진(5c)(9.6 g)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 176 [M + 1]+.
6- 메틸 -3-( 메틸티오 )-1,2,4-트리아진( 5d )
i-PrOH(210 mL) 중의 5c(9.6 g, 55 mmol)의 빙수 냉각된 현탁액에 NaBH4(10.5g, 275 mmol)를 수개의 부분으로 가한 후, 반응 혼합물을 0-5 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 냉각된 i-PrOH(20 mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물에 DCM(300 mL) 및 DDQ(12.5 g, 55 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 여과하며, 여액을 진공하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 페트로 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1→10:1)를 통해 정제하여 6-메틸-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진(5d)(2.3 g)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 142 [M + 1]+.
6-( 브로모메틸 )-3-( 메틸티오 )-1,2,4-트리아진( 5e )
CCl4 (80 mL) 중의 5d(2.3 g, 16.3 mmol)의 용액에 NBS(3.2 g, 17.9 mmol), 및 BPO(395 mg, 1.63 mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류시키고 실온으로 냉각시키고, 추가의 NBS(3.2 g, 17.9 mmol), 및 BPO(395 mg, 1.63 mmol)를 상기 혼합물에 가하였다. 당해 수득되는 혼합물을 가열하여 1 시간 동안 다시 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, DCM(20 mL)으로 세척하였다. 여액을 합하고, 포화된 수성 Na2SO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 여액을 진공하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 페트로 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1→25:1)로 정제하여 6-(브로모메틸)-3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진(5e)(0.88 g)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 220, 222 [M + 1]+.
에틸 3- 사이클로펜틸 -2-((3-( 메틸티오 )-1,2,4-트리아진-6-일) 메틸 )-3- 옥소프로파노에이트 ( 5f )
DMF(8.0 mL) 중의 에틸 3-사이클로펜틸-3-옥소프로파노에이트(1.47 g, 8.0 mmol)의 빙수 냉각된 용액에 60% NaH(160 mg, 4.0 mmol)를 가하고, 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 0-5 ℃로 재냉각시키고, DMF(4.0 mL) 중의 5e(0.88 g, 4.0 mmol)의 용액을 상기 용액에 가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 1 시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭(quenching)시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 여액을 진공하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 페트로 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1→10:1)로 정제하여 에틸 3-사이클로펜틸-2-((3-(메틸티오)-1,2,4-트리아진-6-일)메틸)-3-옥소프로파노에이트(5f)(0.75 g)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 324 [M + 1]+.
에틸 7- 사이클로펜틸 -2- (메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -6- 카복실레이트 ( 5g )
POCl3(23 mL) 중의 5f(0.75g, 2.3 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이후에, 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고 진공하에 농축시키며, 당해 조 생성물 에틸 7-사이클로펜틸-2-(메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복실레이트(5g)를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS-ESI (m/z): 306 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 -2- (메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -6- 카복실산 ( 5h)
THF/MeOH/H2O(36 mL, v : v : v = 1:1:1) 중의 5g(700 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 LiOH·H2O(1.45 g, 34.5 mmol)를 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 1N 수성 HCl로 pH 2-3으로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사 7-사이클로펜틸-2-(메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복실산(5h)를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS-ESI(m/z): 278 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2- (메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -6-카복사미드( 5i )
DMF(20 mL) 중의 5h(554 mg, 2.0 mmol), HOBT(540 mg, 4.0 mmol), EDCI(575 mg, 3.0 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(489 mg, 6.0 mmol), Et3N(1.39 mL, 10.0 mmol) 및 MS4Å(2.0 g)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(메틸티오)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드(5i)를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS-ESI (m/z): 305 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2- (메틸설피닐)피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-6-카복사미드 ( 5j )
DCM(20 mL) 중의 5i(630 mg, 2.0 mmol)의 용액에 m-CPBA(460 mg, 2.0 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3로 퀀칭시키고, DCM 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(메틸설피닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드(5j)를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS-ESI (m/z): 321 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 -2-((4-메톡시벤질)아미노)- N,N - 디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -6-카복사미드( 5k )
NMP(20 mL) 중의 5j(665 mg, 2.0 mmol)의 용액에 PMBNH2(1.30 mL, 10.0 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃로 가열시키고 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물 및 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사 7-사이클로펜틸-2-((4-메톡시벤질)아미노)-N,N-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드(5k)를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS-ESI (m/z): 394 [M + 1]+.
2-아미노-7- 사이클로펜틸 - N,N - 디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -6- 카복사미드 ( 5l )
DCM(10 mL) 중의 5k(
Figure 112016128219981-pct00044
500 mg, 1.0 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 암모니아를 사용하여 pH 9-10으로 염기성화하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: DCM/메탄올 = 100:1→10:1)를 통해 정제하여 2-아미노-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드(5l)(136 mg)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 274 [M + 1]+.
터트 -부틸 4-(6-((7- 사이클로펜틸 -6- (디메틸카바모일)피롤로[2,1-f] [1,2,4] 트리아진-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1- 카복실레이트 ( 5m )
1,4-디옥산(0.72 mL) 중의 5l(10 mg, 0.03663 mmol), 터트-부틸 4-(6-클로로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(22 mg, 0.07326 mmol), Pd2dba3(12.8 mg, 0.01832 mmol), 엑스포스(Xphos)(21.2 mg, 0.03663 mmol), 및 t BuONa(10.5 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 105 ℃로 가열하고 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: DCM/메탄올 = 100:1→10:1)로 정제하여 터트-부틸 4-(6-((7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(5m)(7.0 mg)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 535 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드( 5 )
4N HCl/EtOAc(1 mL) 중의 5m(7.0 mg, 0.0131 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고 암모니아를 사용하여 pH 9-10로 염기성화하고, 진공하에 다시 농축시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: DCM/메탄올 = 10:1)를 통해 여과하여 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드(5)(4.6 mg)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 435 [M + 1]+.
실시예 6
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2- ((5-(4-메틸피페라진-1-일) 피리딘-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드( 6 )
Figure 112016128219981-pct00045
1,4-디옥산(1.2 mL) 중의 5l(11 mg, 0.040 mmol), 1-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸피페라진(15 mg, 0.071 mmol), Pd2dba3(7.0 mg, 0.010 mmol), 엑스포스(11.6 mg, 0.020 mmol), 및 tBuONa(19.2 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 105 ℃로 가열시키고 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: DCM/메탄올 = 10:1)를 통해 정제하여 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드(6)(5.0 mg)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 449 [M + 1]+.
실시예 7
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 7 )
Figure 112016128219981-pct00046
5- 브로모 -4-((( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )( 사이클로펜틸 ) 메틸 )-2-( 메틸티오 )피리미딘( 7a )
MeCN(26 mL) 중의 1a(1.6 g, 5.28 mmol)의 용액에 DBU(4.74 mL, 31.7 mmol), 및 TBSCl(3.98 g, 26.4 mmol)를 0-5 ℃에서 N2 하에 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 서서히 가온시키고 5 시간 동안 교반한 후, EtOAc(50 mL)로 희석시키고, 1N 수성 HCl(20 mL), 물(25 mL), 포화된 수성 NaHCO3(20 mL), 염수로 희석시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 = 100:1)를 통해 정제하여 5-브로모-4-(((터트-부틸디메틸실릴)옥시)(사이클로펜틸)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘(7a)(2.2 g)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 417, 419 [M + 1]+.
(4-(((터트-부틸디메틸실릴)옥시) ( 사이클로펜틸 ) 메틸 )-2-( 메틸티오 )피리미딘-5-일)보론산( 7b )
건조 THF(52 mL) 중의 7a(2.2 g, 5.2 mmol)의 냉각된 용액에 B(OMe)3(4.0 mL, 36 mmol) 및 n-BuLi(헥산 중의 2.5M, 12 mL)를 -78 ℃에서 N2 하에 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 2 시간에 걸쳐 서서히 가온시킨 후 3N 수성 HCl(13 mL)로 퀀칭시키고, EtOAc(50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 무색 잔사 (4-(((터트-부틸디메틸실릴)옥시)(사이클로펜틸)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)보론산(7b)을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS-ESI (m/z): 383 [M + 1]+.
4-((( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )( 사이클로펜틸 ) 메틸 )-2-( 메틸티오 )피리미딘-5-올( 7c )
THF/H2O(60 mL, v:v = 1:1) 중의 7b(조 생성물, 5.2 mmol) 혼합물에 NaBO3·4H2O(2.3 g, 15 mmol)를 수개의 부분으로 0-5 ℃에서 가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 5 시간 동안 교반하고, 1N HCl을 사용하여 pH 2-3으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 = 20:1)를 통해 정제하여 4-(((터트-부틸디메틸실릴)옥시)(사이클로펜틸)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-5-올(7c)(1.6 g)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 355 [M + 1]+.
에틸 2-((4-((( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )( 사이클로펜틸 ) 메틸 )-2-( 메틸티오 ) 피리미딘-5-일) 옥시 )아세테이트( 7d )
DMF(23 mL) 중의 7c(1.6 g, 4.5 mmol) 및 에틸 2-브로모아세테이트(0.5 mL, 4.5 mmol) 의 용액에 Cs2CO3(2.2 g, 6.8 mmol)를 주위 온도에서 가한 후, 1 시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 잔사 에틸 2-((4-(((터트-부틸디메틸실릴)옥시)(사이클로펜틸)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트(7d)를 수득하였다. 당해 잔사를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS-ESI (m/z): 441 [M + 1]+.
에틸 2-((4-( 사이클로펜틸(하이드록시)메틸 )-2-( 메틸티오 )피리미딘-5-일)옥시)아세테이트( 7e )
MeCN(45 mL) 중의 7d(조 생성물, 4.5 mmol)의 빙수 냉각된 용액에 BF3·Et2O(3.0 mL)를 N2 하에 가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 30 분 동안 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3로 pH 8-9로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 에틸 2-((4-(사이클로펜틸(하이드록시)메틸)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트(7e)(1.1 g)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 327 [M + 1]+.
에틸 2-((4-( 사이클로펜탄카보닐 )-2-( 메틸티오 )피리미딘-5-일) 옥시 )아세테이트( 7f )
DCM(20 mL) 중의 7e(490 mg, 1.5 mmol)의 빙수 냉각된 용액에 데스-마틴 페리오디난(1.28 g, 3.0 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3(10 mL)로 퀀칭시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/에틸 아세테이트 = 20:1)를 통해 정제하여 에틸 2-((4-(사이클로펜탄카보닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-일)옥시)아세테이트(7f)(320 mg)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 325 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 -2- (메틸티오)푸로[3,2-d]피리미딘 -6- 카복실산 ( 7g )
THF(11 mL) 중의 7f(290 mg, 0.9 mmol)의 빙수 냉각된 용액에 60% NaH(125 mg, 3.2 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 30 분 동안 교반하고, 1N 수성 HCl로 pH 2-3으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공하에 농축시켜 7-사이클로펜틸-2-(메틸티오)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카복실산(7g)을 수득하였다. MS-ESI (m/z): 279 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2- (메틸티오)푸로[3,2-d]피리미딘 -6- 카복사미드 ( 7h )
DMF(16 mL) 중의 7g(조 생성물, 0.90 mmol), HOBT(243 mg, 1.59 mmol), EDCI(228 mg, 1.19 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(194 mg, 2.38 mmol), 및 DIPEA(0.65 mL, 3.97 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 1N HCl로 pH 2-3으로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 물, 염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켜 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(메틸티오)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(7h)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 306 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2- (메틸설포닐)푸로[3,2-d]피리미딘 -6- 카복사미드 ( 7i )
DCM(16 mL) 중의 7h(조 생성물)의 용액에 m-CPBA(355 mg, 1.59 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3로 퀀칭시켰다. DCM 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산/아세톤 = 2:1)로 정제하여 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(메틸설포닐)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(7i)(69 mg)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 338 [M + 1]+.
터트 -부틸 4-(6-((7- 사이클로펜틸 -6- (디메틸카바모일)푸로[3,2-d]피리미딘 - 2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1- 카복실레이트 ( 7j )
DMF(2 mL) 중의 7i(33.7 mg, 0.1 mmol) 및 터트-부틸 4-(6-포름아미도피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(30.6 mg, 0.1 mmol)의 빙수 냉각된 용액에 60% NaH(8.0 mg, 0.2 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 2 시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: DCM/메탄올 = 50:1)를 통해 정제하여 터트-부틸 4-(6-((7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(7j)(5.3 mg)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 536 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 7 )
Figure 112016128219981-pct00047
DCM(0.5 mL) 중의 7j(5.3 mg, 0.01 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 주위 온도에서 가하였다. 당해 혼합물을 40 분 동안 교반하고, 진공하에 농축시키고 암모니아를 사용하여 pH 9-10로 염기성화하고 다시 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: DCM/MeOH = 10:1)를 통해 정제하여 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(7)(2.8 mg)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 436 [M + 1]+.
실시예 8
7- 사이클로펜틸 - N,N -디메틸-2- ( (5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 8 )
Figure 112016128219981-pct00048
DMF(2 mL) 중의 7i(33.7 mg, 0.1 mmol) 및 N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)포름아미드(22.0 mg, 0.1 mmol)의 빙수 냉각된 용액에 60% NaH(8.0 mg, 0.2 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 2 시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl로 퀀칭시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용출제: DCM/메탄올 = 10:1)를 통해 정제하여 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(8)(2.4 mg)를 수득하였다. MS-ESI (m/z): 450 [M + 1]+.
실시예 9
7- 사이클로펜틸 - N,N,5 - 트리메틸 -2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2- 일아미노 )-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 9 )
Figure 112016128219981-pct00049
3급-부틸 4-(6-(7- 사이클로펜틸 -6-( 디메틸카바모일 )-5H- 피롤로 [3,2-d] 피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트( 9a )
DCM(0.5 mL) 중의 화합물(3)(11.2 mg)의 용액에 Boc2O(6.1 mg)에 이어서 TEA(5.4 μL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하고, 95:5 DCM/메탄올로 용출시켜 3급-부틸 4-(6-(7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(9a)를 담황색 고체(12.0 mg, 87%)로서 수득하였다. MS-ESI(m/z): 535.5 [M + 1]+.
3급-부틸 4-(6-(7- 사이클로펜틸 -6-( 디메틸카바모일 )-5- 메틸 -5H- 피롤로 [3,2-d]피리미딘 -2-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트( 9b )
THF(0.5 mL) 중의 화합물(9a)(12.0 mg, 0.0225 mmol)의 용액에 NaH(60%, 2.0 mg, 0.050 mmol)를 가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, THF(0.25 mL) 중의 MeI(3.2 mg, 0.0225 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 컬럼으로 정제하고, DCM 중의 3% MeOH에 이어서 92:7:1 DCM-MeOH-NH3(28%)로 용출시켜 3급-부틸 4-(6-(7-사이클로펜틸-6-(디메틸카바모일)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(9b)를 담황색 고체(7.9 mg, 64%)로서 수득하였다. MS-ESI(m/z): 549.5 [M + 1]+.
7- 사이클로펜틸 - N,N,5 - 트리메틸 -2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2- 일아미노 )-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 9 )
DCM(0.5 mL) 중의 화합물(9b)(7.8 mg)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하고, 91:8:1 DCM-MeOH-NH3(28%)로 용출시켜 7-사이클로펜틸-N,N,5-트리메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(9)를 담황색 고체(6.4 mg, 100%)로서 수득하였다. MS-ESI(m/z): 449.4[M + 1]+.
실시예 10
7- 사이클로펜틸 - N,N,5 - 트리메틸 -2-(5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 10 )
Figure 112016128219981-pct00050
실온에서 1,2-디클로로에탄(0.3 mL) 중의 화합물(9)(3.9 mg, 0.0087 mmol)의 용액에 포름알데하이드(수중 37%, 9.2 mg, 0.11 mmol)에 이어서 NaBH(OAc)3(2.4 mg, 0.011 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액(1 mL)로 희석시키고 DCM(2 × 1 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼으로 정제하고, 95:4:1 DCM/메탄올/암모니아로 용출시켜 7-사이클로펜틸-N,N,5-트리메틸-2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드(10)를 담황색 고체(2.6 mg, 65%)로서 수득하였다. MS-ESI(m/z): 463.4 [M + 1]+.
실시예 1에 대해 기술된 바와 필수적으로 동일한 과정에 따라서, 표 1에 나열된 실시예 11 내지 64의 화합물을 3급-부틸 4-(6-포름아미도피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 상응하는 아미노피리딘 또는 아미노피리다진으로 대체하고 경우에 따라, 후속적인 변형, 예를 들면, 아실화 및 환원적 아민화, 또는 유사한 합성 전략 또는 방법을 사용하여 제조하였다. 실시예 11 내지 64의 화합물의 구조 및 명칭은 표 1에 제공된다.
실시예 구조식 명칭 데이타
11
Figure 112016128219981-pct00051
 (S)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(3-옥소테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 508 [M + 1]+
12
Figure 112016128219981-pct00052
 (R)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(3-옥소테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 508 [M + 1]+
13
Figure 112016128219981-pct00053
 (R)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(모르폴린-2-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 453 [M + 1]+
14
Figure 112016128219981-pct00054
 2-((5-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 466 [M + 1]+
15
Figure 112016128219981-pct00055
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 480 [M + 1]+
16
Figure 112016128219981-pct00056
 7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 494 [M + 1]+
17
Figure 112016128219981-pct00057
 (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 496 [M + 1]+
18
Figure 112016128219981-pct00058
 (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 510 [M + 1]+
19
Figure 112016128219981-pct00059
 (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 524 [M + H]+
20
Figure 112016128219981-pct00060
 (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 482 [M + 1]+
21
Figure 112016128219981-pct00061
 (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 496 [M + 1]+
22
Figure 112016128219981-pct00062
 (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 510 [M + 1]+
23
Figure 112016128219981-pct00063
 (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 496 [M + 1]+
24
Figure 112016128219981-pct00064
 (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 510 [M + 1]+
25
Figure 112016128219981-pct00065
 (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 524 [M + 1]+
26
Figure 112016128219981-pct00066
 (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 482 [M + 1]+
27
Figure 112016128219981-pct00067
 (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 496 [M + 1]+
28
Figure 112016128219981-pct00068
 (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 510 [M + 1]+
29
Figure 112016128219981-pct00069
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 451 [M + 1]+
30
Figure 112016128219981-pct00070
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 465 [M + 1]+
31
Figure 112016128219981-pct00071
 2-((5-(6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 464 [M + 1]+
32
Figure 112016128219981-pct00072
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 466 [M + 1]+
33
Figure 112016128219981-pct00073
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 480 [M + 1]+
34
Figure 112016128219981-pct00074
 7-사이클로펜틸-2-((5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 494 [M + 1]+
35
Figure 112016128219981-pct00075
 2-((5-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 464 [M + 1]+
36
Figure 112016128219981-pct00076
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 478 [M + 1]+
37
Figure 112016128219981-pct00077
 (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 492 [M + 1]+
38
Figure 112016128219981-pct00078
 (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 492 [M + 1]+
39
Figure 112016128219981-pct00079
 2-((5-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 464 [M + 1]+
40
Figure 112016128219981-pct00080
 2-((5-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 464 [M + 1]+
41
Figure 112016128219981-pct00081
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(6-메틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 478 [M + 1]+
42
Figure 112016128219981-pct00082
 7-사이클로펜틸-2-((5-(6-에틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 492 [M + 1]+
43
Figure 112016128219981-pct00083
 7-사이클로펜틸-2-((5-((7R,8aR)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 508 [M + 1]+
44
Figure 112016128219981-pct00084
 7-사이클로펜틸-2-((5-((7S,8aR)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 508 [M + 1]+
45
Figure 112016128219981-pct00085
 7-사이클로펜틸-2-((5-((7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 508 [M + 1]+
46
Figure 112016128219981-pct00086
 2-((5-(3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 464 [M + 1]+
47
Figure 112016128219981-pct00087
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(6-메틸-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 478 [M + 1]+
48
Figure 112016128219981-pct00088
 7-사이클로펜틸-2-((5-(6-에틸-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 491 [M + 1]+
49
Figure 112016128219981-pct00089
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 453 [M + 1]+
50
Figure 112016128219981-pct00090
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 467 [M + 1]+
51
Figure 112016128219981-pct00091
 2-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 495 [M + 1]+
52
Figure 112016128219981-pct00092
 7-사이클로펜틸-2-((6-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 511 [M + 1]+
53
Figure 112016128219981-pct00093
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((6-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 559 [M + 1]+
54
Figure 112016128219981-pct00094
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 423 [M + 1]+
55
Figure 112016128219981-pct00095
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 437 [M + 1]+
56
Figure 112016128219981-pct00096
 7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 496 [M + 1]+
57
Figure 112016128219981-pct00097
 7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 510 [M + 1]+
58
Figure 112016128219981-pct00098
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 558 [M + 1]+
59
Figure 112016128219981-pct00099
 7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 480 [M + 1]+
60
Figure 112016128219981-pct00100
 7-사이클로펜틸-2-((5-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 480 [M + 1]+
61
Figure 112016128219981-pct00101
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 494 [M + 1]+
62
Figure 112016128219981-pct00102
 7-사이클로펜틸-2-((5-((3S,5R)-4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 508 [M + 1]+
63
Figure 112016128219981-pct00103
 7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 549 [M + 1]+
64
Figure 112016128219981-pct00104
 2-((5-(4-카바모일-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 523 [M + 1]+
표 2에 나열된 실시예 65 내지 76은 디메틸아민 하이드로클로라이드를 상응하는 아민으로 치환시킴으로써, 실시예 1에 대해 기술된 방법에 따라 제조된 반면, 실시예 77 내지 84는 실시예 2에 기술된 방법에 따라 제조되었다. 실시예 65 내지 84의 구조식 및 명칭은 표 2에 제공된다.
실시예 구조식 명칭 데이타
65
Figure 112016128219981-pct00105
 아제티딘-1-일(7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메타논 MS-ESI (m/z): 464 [M + 1]+
66
Figure 112016128219981-pct00106
 (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논 MS-ESI (m/z): 494 [M + 1]+
67
Figure 112016128219981-pct00107
 (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메타논 MS-ESI (m/z): 480 [M + 1]+
68
Figure 112016128219981-pct00108
 (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피페리딘-1-일)메타논 MS-ESI (m/z): 492 [M + 1]+
69
Figure 112016128219981-pct00109
 (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 MS-ESI (m/z): 507 [M + 1]+
70
Figure 112016128219981-pct00110
 (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피페라진-1-일)메타논 MS-ESI (m/z): 493 [M + 1]+
71
Figure 112016128219981-pct00111
 7-사이클로펜틸-N-사이클로프로필-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 464 [M + 1]+
72
Figure 112016128219981-pct00112
 (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피롤리딘-1-일)메타논 MS-ESI (m/z): 478 [M + 1]+
73
Figure 112016128219981-pct00113
 7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 424 [M + 1]+
74
Figure 112016128219981-pct00114
 7-사이클로펜틸-N-메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 438 [M + 1]+
75
Figure 112016128219981-pct00115
 7-사이클로펜틸-N-에틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 452 [M + 1]+
76
Figure 112016128219981-pct00116
 (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(모르폴리노)메타논 MS-ESI (m/z): 494 [M + 1]+
77
Figure 112016128219981-pct00117
 아제티딘-1-일(7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메타논 MS-ESI (m/z): 478 [M + 1]+
78
Figure 112016128219981-pct00118
 (7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논 MS-ESI (m/z): 508 [M + 1]+
79
Figure 112016128219981-pct00119
 (7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피페리딘-1-일)메타논 MS-ESI (m/z): 506 [M + 1]+
80
Figure 112016128219981-pct00120
 (7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 MS-ESI (m/z): 521 [M + 1]+
81
Figure 112016128219981-pct00121
 7-사이클로펜틸-N-사이클로프로필-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 478 [M + 1]+
82
Figure 112016128219981-pct00122
 (7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피롤리딘-1-일)메타논 MS-ESI (m/z): 492 [M + 1]+
83
Figure 112016128219981-pct00123
 7-사이클로펜틸-N-메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 452 [M + 1]+
84
Figure 112016128219981-pct00124
 (7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(모르폴리노)메타논 MS-ESI (m/z): 508 [M + 1]+
실시예 85
N,N -디메틸-7-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드( 85 )
Figure 112016128219981-pct00125
표제 화합물(실시예 85)(10 mg, 98%)은 사이클로펜탄카르브알데하이드를 (1r,4r)-4-메틸사이클로헥산-1-카르브알데하이드로 치환시킴으로써 실시예 1에 기술된 바와 동일한 과정을 사용하여 제조하였다. MS-ESI(m/z): 480 [M + 1]+.
실시예 85에 요약된 바와 필수적으로 동일한 과정에 따라, 표 3에 나열된 실시예 86 내지 94는 3급-부틸 4-(6-포름아미도피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 상응하는 아미노피리딘 또는 아미노피리다진으로 치환하고 경우에 따라 아실화 및 환원적 아민화와 같은 후속적인 변형에 의해 제조하였다. 실시예 86 내지 94의 구조식 및 명칭은 표 3에 제공된다.
실시예 구조식 명칭 데이타
86
Figure 112016128219981-pct00126
 N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 494 [M + 1]+
87
Figure 112016128219981-pct00127
 N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 451 [M + 1]+
88
Figure 112016128219981-pct00128
 N,N-디메틸-2-((6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 465 [M + 1]+
89
Figure 112016128219981-pct00129
 2-((6-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 493 [M + 1]+
90
Figure 112016128219981-pct00130
 2-((6-(2-하이드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 509 [M + 1]+
91
Figure 112016128219981-pct00131
 N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 481 [M + 1]+
92
Figure 112016128219981-pct00132
 N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 495 [M + 1]+
93
Figure 112016128219981-pct00133
 2-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 523 [M + 1]+
94
Figure 112016128219981-pct00134
 2-((6-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드 MS-ESI (m/z): 539 [M + 1]+
세포 증식 분석
화합물이 세포내에서 CDK4/6의 활성을 억제할 수 있는지를 시험하기 위하여, COLO-205 세포를 사용한 메카니즘-기반 분석을 개발하였다. 당해 분석에서, CDK4/6의 억제는 COLO-205 세포 증식의 억제로 검출하였다. COLO-205 세포를 배양 플라스크 속에서 RPMI-1640 및 10% 태아 송아지 혈청 속에서 40-80% 합치상태(confluence)까지 배양하였다. 세포를 수집하고 바람직한 세포 밀도(2000개 세포/웰)에서 96-웰 플레이트 상에 플레이팅(plating)하였다. 플레이트를 밤새 37℃에서, 5% CO2와 함께 항온처리하여 부착시켰다. 화합물을 플레이트에 가하였으며, 최종 화합물 농도는 10000, 3333.3, 1111.1, 270.4, 123.5, 41.2, 13.7, 4.6 및 1.5nM이었다. 플레이트를 37℃에, 5% CO2와 함께 48시간 동안 두었다. 배지를 제거한 후, 20μl의 MTS/ 100μl의 배지 혼합물 용액을 각각의 웰에 가하고 상기 플레이트를 정확히 1.5시간 동안 항온처리하였다. 웰당 25μl의 10% SDS를 가하여 반응을 중지시켰다. 490nm 및 650nm(참고 파장)에서 흡광도를 측정하였다. IC50을 GraphPad Prism 5.0을 사용하여 계산하였다.
BE(2)-C 세포를 150μl의 배양 배지가 들어있는 96-웰 플레이트 속에 5000개 세포/웰의 세포 밀도에서 플레이팅하였다. 화합물 희석: DMSO 속에서 모든 화합물의 20mM 스톡 용액(stock solution). 처리 당일에, 화합물을 배양 배지 속에서 스톡 용액으로부터 작업 용액(최종 농도의 4배)으로 희석시켰다. 50μl의 화합물 혼합물을 150μl의 세포와 함께 2개의 웰에 가하였다. BE(2)-C 세포를 플레이팅한 지 24시간 후, 시험 화합물을 가하였다. 세포 증식을 화합물 처리 후 72시간 동안 제조업자의 지시에 따라 MTS 검정으로 측정하였다.
상기 기술된 바와 같이 제조한 선택 화합물을 본원에 기술된 생물학적 과정에 따라 검정하였다. 결과는 표 4에 제공된다.
실시예 COLO205 IC50(nM) BE(2)-C IC50(nM)
1 1106 38.5
2 339 24.1
5 517 601
7 711 /
73 624 /
87 450
88 855 /
89 389 /
90 270 /
91 223 /

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112017017252391-pct00135

    상기 식에서,
    X는 C 또는 N이고;
    Y는 CR11, O, S, 또는 NR12이고;
    6 내지 5 원 융합 고리 시스템 A-B는:
    Figure 112017017252391-pct00136
    ,
    Figure 112017017252391-pct00137
    ,
    Figure 112017017252391-pct00138
    , 및
    Figure 112017017252391-pct00139

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10사이클로알킬, C3-10사이클로알킬-C1-4알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4알킬, 아릴, 아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 R6b로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, CN, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릴은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 치환되지 않거나 R6b로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 및 C3-10 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, 1 또는 2개의 R6a 그룹으로 임의로 치환되는 4 내지 12원 고리를 형성하고;
    단, R3 및 R4가 둘 다 수소인 경우, R2는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니며;
    각각의 R5는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 사이클로알킬, -OR8, -NR7S(O)rR8, -NO2, 할로겐, -S(O)rR7, -SR8, -S(O)2OR7, -OS(O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CR7(N-OR8), -CHF2, -CF3, -OCHF2 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐 및 C3-10 사이클로알킬은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
    각각의 R6a는 독립적으로 -C1-10 알킬, -C2-10 알케닐, -C2-10 알키닐, -C3-10 사이클로알킬, -OR8, -NR7S(O)rR8, -NO2, -할로겐, -S(O)rR7, -SR8, -S(O)2OR7, -OS(O)2R8, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -(CR9R10)tNR7R8, -(CR9R10)tSR8, -(CR9R10)tS(O)rR8, -(CR9R10)tCO2R8, -(CR9R10)tCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CO2R8, -(CR9R10)tOCONR7R8, -(CR9R10)tNR7CONR7R8, -(CR9R10)tNR7SO2NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -C(O)(CR9R10)tOR8, -C(O)(CR9R10)tNR7R8, -C(O)(CR9R10)tSR8, -C(O)(CR9R10)tS(O)rR8, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CR7(N-OR8), -CHF2, -CF3, -OCHF2 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R6b는 독립적으로 R6a, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R7 및 각각의 R8은 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 각각 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환되지 않거나 R6b로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가적인의 헤테로 원자를 함유하며, 1 또는 2개의 R6b 그룹으로 임의로 치환되는 4 내지 12원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    각각의 R9 및 각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 탄소 원자(들)과 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며, 1 또는 2개의 R6a 그룹으로 임의로 치환되는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
    R11은 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -OR7, -NR7S(O)rR8, -S(O)rR7, -SR7, -S(O)2OR7, -OS(O)2R7, -S(O)rNR7R8, -NR7R8, -O(CR9R10)tNR7R8, -C(O)R7, -CO2R8, -CO2(CR9R10)tCONR7R8, -OC(O)R7, -CN, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)R8, -OC(O)NR7R8, -NR7C(O)OR8, -NR7C(O)NR7R8, -CHF2, -CF3, -OCHF2 및 -OCF3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소, C1-10 알킬, C3-10 사이클로알킬, C3-10 사이클로알킬-C1-4 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-4 알킬, 아릴, 아릴-C1-4 알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4 알킬, -S(O)rR7, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2(CR9R10)tCONR7R8 및 -C(O)NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 r은 1 및 2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    각각의 t는 1, 2, 및 3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 6 내지 5원 융합 고리 시스템 A-B가
    Figure 112017017252391-pct00140

    Figure 112017017252391-pct00141
    및
    Figure 112017017252391-pct00142
    로 이루어지 군으로부터 선택되고; 상기 각각의 R12 및 각각의 R11은 독립적으로 수소 및 C1-10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, 각각의 R12 및 각각의 R11이 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Q가 헤테로아릴인 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, Q가 피리딜, 피리다지닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, Q가 피리딘-2-일, 피리다진-3-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-10 알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되며, 상기 각각의 R6a는 독립적으로 C1-10 알킬, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -OR8, -C(O)R7 및 -(CR9R10)tS(O)rR8로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제7항에 있어서, Q가 피리딘-2-일 및 피리다진-3-일로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-C1-4알킬기이고:
    Figure 112017017252391-pct00143
    ,
    Figure 112017017252391-pct00144
    ,
    Figure 112017017252391-pct00145
    ,
    Figure 112017017252391-pct00146
    ,
    Figure 112017017252391-pct00147
    ,
    Figure 112017017252391-pct00148
    ,
    Figure 112017017252391-pct00149
    ,
    Figure 112017017252391-pct00150
    ,
    Figure 112017017252391-pct00151
    ,
    Figure 112017017252391-pct00152
    ,
    Figure 112017017252391-pct00153
    ,
    Figure 112017017252391-pct00154
    ,
    Figure 112017017252391-pct00155
    ,
    Figure 112017017252391-pct00156
    , 및
    Figure 112017017252391-pct00157

    각각의 헤테로사이클릴은 치환되지 않거나 R6a로부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되고, 상기 각각의 R6a는 독립적으로 C1-10 알킬, -NR7R8, -(CR9R10)tOR8, -OR8, -C(O)R7, -C(O)NR7R8 및 -(CR9R10)tS(O)rR8로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제7항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6a가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 하이드록실, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시아세틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 아세틸, 하이드록시아세틸, (메틸설포닐)에틸, 아미노, 카바모일, 메틸아미노 및 디메틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, R2가 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 사이클로알킬은 치환되지 않거나 R6a부터 독립적으로 선택되는 적어도 하나의 치환기로 치환되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제10항에 있어서, R2가 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 사이클로헥실은 치환되지 않거나 메틸로 치환되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 독립적으로 수소, C1-10 알킬 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 몰폴리노를 형성하고, 여기서 형성된 고리는 치환되지 않거나 메틸, 하이드록실 또는 메톡시로 치환되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, R5가 독립적으로 수소, C1-10 알킬 및 -C(O)R7로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7이 메틸 또는 하이드록시메틸로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N,5-트리메틸-2-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N,5-트리메틸-2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일아미노)-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (S)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(3-옥소테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (R)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(3-옥소테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (R)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(모르폴린-2-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((5-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(메톡시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸-3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(3-(하이드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((5-(6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일메틸)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((5-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((5-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (R)-7-사이클로펜틸-2-((5-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (S)-7-사이클로펜틸-2-((5-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((5-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((5-(3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(6-메틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((5-(6-에틸-3,6-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((5-((7R,8aR)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((5-((7S,8aR)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((5-((7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((5-(3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(6-메틸-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((5-(6-에틸-3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((6-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((6-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((5-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(4-(2-(메틸설포닐)에틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((5-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((5-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((3S,5R)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-2-((5-((3S,5R)-4-에틸-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(1-메틸-2,4-디옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((5-(4-카바모일-4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-사이클로펜틸-N,N-디메틸티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    아제티딘-1-일(7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메타논,
    (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논,
    (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메타논,
    (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피페리딘-1-일)메타논,
    (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
    (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피페라진-1-일)메타논,
    7-사이클로펜틸-N-사이클로프로필-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
    7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N-메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    7-사이클로펜틸-N-에틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (7-사이클로펜틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(모르폴리노)메타논,
    아제티딘-1-일(7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메타논,
    (7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(3-메톡시아제티딘-1-일)메타논,
    (7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피페리딘-1-일)메타논,
    (7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
    7-사이클로펜틸-N-사이클로프로필-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(피롤리딘-1-일)메타논,
    7-사이클로펜틸-N-메틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    (7-사이클로펜틸-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)(모르폴리노)메타논,
    N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    N,N-디메틸-2-((6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((6-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((6-(2-하이드록시아세틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)아미노)-N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((6-(피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드,
    2-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드, 및
    2-((6-(4-(2-하이드록시아세틸)피페라진-1-일)피리다진-3-일)아미노)-N,N-디메틸-7-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복사미드.
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