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CN105130992B - 具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物、制备方法和用途 - Google Patents

具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物、制备方法和用途 Download PDF

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CN105130992B CN201510419284.2A CN201510419284A CN105130992B CN 105130992 B CN105130992 B CN 105130992B CN 201510419284 A CN201510419284 A CN 201510419284A CN 105130992 B CN105130992 B CN 105130992B
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Abstract

本发明公开了具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物、制备方法和用途，其具有较佳的CDK激酶抑制活性，能对一系列肿瘤细胞增殖产生抑制作用，并且与对照化合物LEE011相比，除了具有较高活性外，较好的克服了LEE011的部分缺陷，具有较好的成药性。

Description

具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物、制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种含氮杂环化合物的制备及其应用。
背景技术
周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，主导细胞周期的启动、进行和结束。CDK家族是细胞内重要的信号转导分子，其与周期素(cyclin)形成的CDK-cyclin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠和凋亡，并且与肿瘤的发生、发展具有密切的联系。
以CDK激酶为肿瘤治疗靶点的药物开发被各大制药企业和研究机构广泛的关注，但是由于早期发现的CDK抑制剂对各CDK家族亚型抑制活性不高，或者缺乏一定的选择性，或者体内吸收不佳等情况而限制了临床应用。近几年，根据CDK激酶各亚型的选择性抑制剂的研究发现，尤其是靶向CDK4/6的选择性抑制剂的发现，使得这一领域的药物研发再次成为热点。
CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。因此，抑制CDK4/6可以实现从信号通路的下游抑制细胞增殖。辉瑞公司的CDK4/6抑制剂Palbociclib已成功上市，同类药物LY-2835219和LEE-011也都正在临床III期试验。
因此，本领域迫切需要研究和开发新颖的高效低毒、抗耐药性、具有临床应用价值的CDK激酶抑制剂。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备及其应用中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种含氮杂环化合物，其具有较佳的CDK激酶抑制活性，能对一系列肿瘤细胞增殖产生抑制作用，并且与对照化合物LEE011相比，除了具有较高活性外，较好的克服了LEE011的部分缺陷，具有较好的成药性。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物，其化学结构式如下式I所示，
其中，
R1或R2独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、取代或未取代的4～8元杂环或4～8元碳环；或者R1和R2之间通过碳链形成环状基团。
R3独立地选自：氢、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、C3-C10环烷基或者杂环烷基；
M独立地选自：CH或N，优选地M为N；
R5独立地选自-(L)n-W-,其中L为连接基团，n为0或1，W为取代基团。较佳的，L选自烷基，烯基，炔基，杂原子，羰基或磺酰基；W选自C1-C10的烷基、环烷基，C3-C10的杂环烷基，并且上述基团可以被一个或多个取代基取代。
作为本发明所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的一种优选方案，其中：所述R1或R2为CH2CH2-,-CH2CH2CH2-,-CH2OCH2-,-CH2CH2OCH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2CH2-中的一种。
作为本发明所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的一种优选方案，其中：所述R3为甲基、乙基、异丙基、环丙基，环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基中的一种。
作为本发明所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的一种优选方案，其中：所述R5为取代或未取代的氨基，四氢吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基及含氮的桥环、螺环基团中的一种。
本发明的另两个目的是提供一种具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备方法，其通过原料A与B用溶剂混合，在碱催化或者加热的反应条件下进行取代反应，得到通式(I)化合物；其化学反应式为：
所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物；或者为无溶剂反应；
所述碱包括无机碱和有机碱，为醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；或者吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂，六甲基二硅基钠，二甲基吡啶中的一种或几种。
作为本发明所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备方法一种优选方案，其中：所述加热的反应条件下，其为加热至50℃～300℃进行反应。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备方法，其通过中间体A与C溶于溶剂中，在金属催化或者酸/碱催化的反应条件下进行偶联，得到中间体D；中间体D再经过常规的官能团转化得到通式(I)所述的化合物；X为离去基团，选自下组：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯中的一种；其化学反应式为：
所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物；或者为无溶剂反应；
所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸或乙酸中的一种或几种；
所述碱包括无机碱和有机碱，为醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；或者吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂，六甲基二硅基钠，二甲基吡啶中的一种或几种；
所述金属催化，其为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯，或其组合物；所述的配体是指：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦中的一种或几种。
本发明还一个目的是提供一种药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种药物组合物，其包括，具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药；以及，药学上可接受的载体。
一种具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物在治疗白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌疾病方面的应用。
本发明的有益效果：本发明制备了一类具有式I所示结构的化合物，并发现其具有较佳的CDK激酶抑制活性，能对一系列肿瘤细胞增殖产生抑制作用，并且与对照化合物LEE011相比，除了具有较高活性外，较好的克服了LEE011的部分缺陷，具有较好的成药性。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
应理解、在本发明范围内中、本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅、在此不再一一累述。
下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
本发明的反应原理：
通用方法一：2，3，5-三取代吡咯烷的合成
将丙烯酸甲酯(1mmol)溶解在二氯甲烷中(2mL)，冰峪冷却下向上述反应液中缓慢滴加溴素(1mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，滴加完毕，继续在0℃搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。反应结束，饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，过滤，分出有机相，水洗，浓缩。上述浓缩液(1mmol)溶解在DMF中，小心加入叠氮化钠(1.5mmol)，60℃搅拌30分钟后，继续补加叠氮化钠(1mmol)，搅拌30分钟。反应液冷却至室温，用冰冷的正己烷萃取，水洗，干燥浓缩得烯基叠氮化合物，直接用于下一步反应。
将上述烯基叠氮化合物(1.00mmol)和酮酯(1.50mmol)溶解在甲醇中(10mL)，搅拌下加入冰醋酸(2.00mmol)和醋酸锰水合物(0.10mmol),加完，反应混合物在40℃继续搅拌2h。反应完毕，用pH 9的铵盐缓冲溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩，柱层析分离纯化得到2，3，5-三取代吡咯衍生物。
采用上述通用方法依次制备得到以下中间体：
通用方法二：2，5，6-三取代吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成
将2，3，5-三取代吡咯衍生物(1mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下缓慢加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(2.5mmol),滴加完毕，室温搅拌半小时。反应液在冰水浴冷却下，缓慢滴加氯胺的乙醚溶液(1.5mmol)，滴加完毕继续室温反应2小时。反应完毕，缓慢滴加饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，分出有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，直接用于下步反应。将上述粗品溶于四氢呋喃(25mL),缓慢滴加苯甲酰异硫氰酸酯(0.7mmol)的四氢呋喃溶液(20mL),反应液搅拌过夜。减压除去溶剂，粗品用无水乙醚沉淀，过滤得到黄色固体：1-(3-苯甲酰基硫脲)-1H-吡咯-2,5-二甲酸甲酯，直接用于下步反应。
将上述黄色固体置于100mL反应瓶中，加入2M的氢氧化钠水溶液(12.5mL),加热至85℃。反应2小时后，反应液冷却至室温，加入乙醇继续搅拌。向上述反应液滴加冰醋酸(25mmol)，冰浴冷却下继续搅拌，析出固体，过滤收集固体，冷的乙醇洗涤，乙醚洗涤得到白色固体4-羟基-2-巯基吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯。
将上述白色固体(0.5mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，搅拌下一次性加入碘甲烷(6.5mmol)，继续搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL),继续搅拌，析出固体，过滤收集固体，水洗，干燥，得到类白色固体4-羟基-2-(甲硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯。
将4-羟基-2-(甲硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯(1mmol)置于圆底烧瓶中，加入三氯氧磷(1.2mmol)后加热回流4小时。反应结束后，减压除去多余的三氯氧磷，将剩余物倒入冰水中，用氨水调节pH值至近中性，析出固体，过滤，水洗，无水乙醚洗涤，干燥得到黄色固体4-氯-2-(甲硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯。
将上述黄色固体(1g)悬浮于异丙醇(20mL)中，冰浴冷却下缓慢加入硼氢化钠粉末(3mmol)，加完继续反应3小时。过滤除去反应液中的固体，二氯甲烷洗涤，滤液浓缩得油状物。上述油状物悬浮于二氯甲烷(30mL)中,然后向其中缓慢加入DDQ(3.3mmol)，继续反应半小时。过滤除去反应液中析出的固体，二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩，浓缩液用硅胶逐层新分离纯化得到黄色固体2-(甲硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯。
将上述2-(甲硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯(0.5mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入氢氧化锂水溶液(1mmol)，加热至50℃反应2小时。反应完毕冷却至室温，加入2N稀盐酸中和，析出固体，过滤，干燥得到2-(甲硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸。将上述2-(甲硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸(0.5mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入HATU(0.6mmol)和NHR1R2(0.5mmol)，室温搅拌3小时。反应完毕，加入二氯甲烷萃取，依次用水，饱和碳酸氢钠，饱和氯化铵洗涤，干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到2-(甲硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺衍生物。
将2-(甲硫基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺衍生物(0.4mmol)溶于氯仿(10mL)中，冰浴冷却下，分批加入MCPBA(1.2mmol),室温搅拌2小时。加入饱和硫代硫酸钠淬灭反应，分出有机相，用饱和碳酸氢钠，水洗涤，干燥浓缩得黄色固体，直接用于下步反应。
采用上述通用方法依次制备得到以下中间体：
通用方法三：2-氨基-5，6-取代吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪的合成
将2-甲砜基-吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物(0.1mmol),芳香胺(0.2mmol)和N-甲基吡咯烷酮(1mL)置于微波管中，密封加热到120℃-140℃，反应4小时。反应完毕，混合物用二氯甲烷稀释，水洗，干燥，过滤浓缩，粗品用制备HPLC或者制备-TLC分离纯化，得到黄色目标产物吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-芳胺衍生物。
采用以上方法，依次制备得到如下目标化合物实施例1至实施例25：
测试例1本发明化合物对不同CDK激酶活性的测定
CDK激酶抑制活性实验采用 Ultra技术，在ATP浓度为Km情况下，分别在CDK4/CycD3，CDK6/CycD3激酶上对受试化合物进行筛选。测试过程中，受试化合物初始浓度均选择为3333nM，各受试化合物均选择10个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度1个复孔进行检测。
测试步骤：1、采用1×反应缓冲液将激酶、底物、ATP分别配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×的ATP溶液。实验中，CDK4/CycD3激酶的终浓度为：0.76ng/ul，ATP终浓度为：80uM；CDK6/CycD3激酶的终浓度为：0.5ng/ul，ATP终浓度为：50uM；向384孔板中加入2.5×的酶/底物混合液，室温孵育5分钟；再加入2.5×ATP溶液，室温反应30分钟。2、用 Detection Buffer,1×配制2×的 Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)备用。酶反应进行30分钟后，向384孔板中加入10mM的EDTA，室温反应5分钟。再加入 Ultra Europium-anti-phospho-eIF4E-binding protein 1(Thr37/46)，室温反应1小时。3、将384孔板放于HERAEUSMultifuge X1R离心机中2000rpm离心2分钟；于EnVisionTM上进行数据测定，选用337nM波长的激光作为激发光，测定RFU665nM以及RFU615nM，并以RFU665nM/RFU615nM×10000作为最终数据进行分析。4、采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variable slope(四参数)曲线拟合，计算相应的IC50。
结果显示，本发明所有实施例化合物与阳性对照LEE011在极低浓度(≤100nM)下，均可有效抑制CDK4或CDK6激酶的活性(IC50<50nM)。
测试例2本发明化合物对人乳腺癌细胞株MCF-7的增殖抑制测定
MCF-7细胞增殖抑制实验采用 Luminescent Cell ViabilityAssay方法测定。实验在人乳腺癌Mcf-7细胞上，通过CellTiter的方法检测化合物抑制Mcf-7细胞增殖的作用，检测过程中，受试化合物初始浓度选择为10μM，各实施例化合物均选择9个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。
测试步骤：1.正常培养人乳腺癌细胞Mcf-7，消化后，按每孔675个细胞密度种板于384孔板；2.种板1d后，一块板用来测本底Celltiter值，记为Control D1。其余板加药：设置细胞对照组。受试化合物起始浓度为10μM，依次9个梯度稀释浓度，梯度稀释倍数为3倍，每浓度2个复孔进行检测。3.受试化合物处理7天后每孔加入25ul CellTiter检测液，振荡2min充分混匀，离心，静置平衡10分钟后检测，记录荧光信号，药物组记为Drug D7，细胞对照组记为Control D7。4.采用Graphpad Prism 5.0对数据进行Log(inhibitor)vs.response-Variable slope(四参数)曲线拟合，计算相应的IC50。
结果显示，本发明所有实施例化合物及阳性药LEE011在低浓度(≤2uM)下，即可有效抑制肿瘤细胞增殖(IC50<2uM)。
测试3：本发明部分化合物对hERG钾通道的抑制活性
实验方法：CHO-hERG细胞在37℃与5％CO2中于150mL培养瓶中生长。当细胞长满～100％时，利用0.25％胰蛋白酶-EDTA溶液分离，并置于Qpatch自动膜片钳装置(SophionBioscience A/S)的细胞制备单元中，利用缓冲溶液及电压程序引发电流通过hERG-K+通道(IkhERG)。在细胞安定几分钟且电流稳定后，在控制条件下记录IKhERG的振幅，Qpatch自动装置将测试浓度的测试化合物加至细胞中，且在刺激4分钟后，在测试条件下记录IKhERG的振幅。由两个振幅的比率来定义部分阻断作用，及以两种细胞上的平均阻断作用用于提供指定浓度(例如，10μm)下的作用。针对指定测试合物的浓度，计算抑制IKhERG的表观IC50。
结果显示，本发明部分实施例化合物1，2，3，9，19，20对hERG的抑制活性(IC50>50uM)明显优于阳性化合物LEE011(IC50<10uM)，表明本发明化合物具有较低的心脏毒性风险，因此本发明化合物具有明显的创造性。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1.一种具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物，其特征在于：其化学结构式如下式I所示，
其中，R1或R2为甲基；
R3为C5环烷基；
M为N；
R5独立地选自：
2.一种如权利要求1所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于：原料A与B用溶剂混合，在碱催化或者加热的反应条件下进行取代反应，得到通式(I)化合物；其化学反应式为：
所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物；或者为无溶剂反应；
所述碱包括无机碱和有机碱，为醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；或者吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂，六甲基二硅基钠，二甲基吡啶中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于：所述加热的反应条件下，其为加热至50℃～300℃进行反应。
4.一种如权利要求1所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于：中间体A与C溶于溶剂中，在金属催化或者酸/碱催化的反应条件下进行偶联，得到中间体D；中间体D再经过官能团转化得到通式(I)所述的化合物；X为离去基团，选自下组：卤素、磺酸酯、硼酸、硼酸酯中的一种；其化学反应式为：
所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物；或者为无溶剂反应；
所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸或乙酸中的一种或几种；
所述碱包括无机碱和有机碱，为醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；或者吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂，六甲基二硅基钠，二甲基吡啶中的一种或几种；
所述金属催化，其为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯，或其组合物。
5.一种药物组合物，其特征在于：包括，
如权利要求1所述的具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐以及，药学上可接受的载体。
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