KR101636631B1

KR101636631B1 - 퓨리논 유도체 염산염

Info

Publication number: KR101636631B1
Application number: KR1020147014226A
Authority: KR
Inventors: 신고 야마모토; 도시오 요시자와
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2011-11-29
Filing date: 2012-11-28
Publication date: 2016-07-05
Also published as: ZA201404792B; US11292795B2; US9896453B2; PH12014501503B1; KR102021651B1; AU2017201134B2; EP2786996B1; US10807981B2; AU2012344839B2; JP5704252B2; IL232822B; US10370377B2; US20240317751A1; SI2786996T1; CN103958513A; AU2012344839A1; SMT201600426B; US20190315748A1; CA2857150C; EP2786996A4

Abstract

퓨리논 유도체인 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온의 염산염이, Btk 선택적인 저해 활성을 가지고, 대사 안정성이 우수한 것에 더하여, 유리 염기에 대하여 용해성 및 흡수성이 우수하며, 결정화할 수 있는 화합물이기 때문에, B 세포나 비만 세포가 관여하는 질환의 치료제가 될 수 있다.

Description

퓨리논 유도체 염산염{PURINONE DERIVATIVE HYDROCHLORIDE}

본 발명은, Btk 저해 활성을 가지며, 자기 면역 질환, 암 등의 치료약으로서 유용한, 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온의 염산염(이하, 본 발명 화합물이라고 약기하는 경우가 있음), 그 결정 및 그 의약 조성물에 관한 것이다.

브루톤형 티로신키나아제(Bruton's tyrosine kinase; 이하, Btk라고 약기함)는, 비수용체형 티로신키나아제인 Tec 패밀리 키나아제에 속하며, B 세포계 및 골수구계의 세포에 선택적으로 발현된다. Btk는, B 세포의 시그널 전달에 중요한 역할을 담당하고，B 세포의 생존, 분화, 증식 및 활성화 등에 기여하는 인자이다. B 세포 항원 수용체(B-cell antigen receptor; BCR)를 통한 B 세포의 시그널은, 광범위에 걸친 생물학적인 반응을 유도하고, 그 시그널 전달이 이상한 경우에는, B 세포의 이상한 활성화나 병원성 자기 항체의 형성 등이 야기된다. Btk는 이 BCR을 통한 B 세포에의 시그널 전달 경로의 일부를 담당하고 있다고 생각되고 있다. 그 때문에, 인간 Btk 유전자의 결손에 의해, B 세포의 이상 분화가 유도되어, 면역 글로불린의 산생이 현저히 저하되기 때문에, X 연쇄성 무감마글로불린혈증(XLA)이 발증하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1 참조). 이 질환의 증상으로서는, 말초혈에 있어서 B 세포가 현저히 감소하는 것이나, 세균 감염에 대한 감수성이 증가하는 것 등을 들 수 있다. 또한, Btk는 비만 세포의 활성화나 혈소판의 생리 기능에 관여하는 것도 알려져 있다. 그 때문에, Btk 저해 활성을 갖는 화합물은, B 세포나 비만 세포가 관여하는 질환, 예컨대, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 염증성 질환, 혈전 색전성 질환, 암 등의 치료에 유용하다(비특허문헌 2 참조).

그런데, 본 발명의 선행기술로서, 이하의 화합물이 알려져 있다.

Btk 저해 활성을 갖는 화합물로서, 일반식 (A)

(식중, L_a ^A는, CH₂, O, NH 또는 S를 나타내고,; Ar^A는, 치환 또는 무치환의 아릴, 또는 치환 또는 무치환의 헤테로아릴을 나타내며,; Y^A는, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 임의의 치환기를 나타내고,; Z^A는 CO, OCO, NHCO, CS를 나타내며,; R^7-A 및 R^8-A는 독립하여, H, 무치환의 C1-C4 알킬, 치환된 C1-C4 알킬, 무치환의 C1-C4 헤테로알킬, 치환된 C1-C4 헤테로알킬, 무치환의 C3-C6 시로클알킬, 치환된 C3-C6 시클로알킬, 무치환의 C2-C6 헤테로시클로알킬, 및 치환된 C2-C6 헤테로시클로알킬을 나타내고,; 또는 R^7-A 및 R^8-A가 하나가 되어 결합손을 형성하고, R^6-A는, H, 치환 또는 무치환의 C1-C4 알킬, 치환 또는 무치환의 C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 알콕시알킬, C1-C8 알킬아미노알킬, 치환 또는 무치환의 C3-C6 시클로알킬, 치환 또는 무치환의 아릴을 나타낸다(단, 각 기의 정의는 발췌하였다.).)로 표시되는 화합물이 알려져 있다(특허문헌 1, 2 및 3 참조).

한편, 퓨리논 골격을 갖는 화합물로서는, 예컨대, 일반식 (B)

(식중, Q^1B 및 Q^2B는 독립하여, CX^1B, CX^2B 및 질소에서 선택되며; Q^3B는 N 또는 CH를 나타내고,; X^1B 및 X^2B는 독립하여 수소, (C1-C6) 알킬, 시아노 및 할로 등으로 이루어지는 그룹에서 선택되며,; R^1B는, 수소 및 (C1-C6) 알킬로 이루어지는 그룹에서 선택되고; yB는 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내며,; R^2B 및 R^3B는 독립하여, 수소 및 (C1-C6) 알킬에서 선택되고,; R^4B는 알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 등으로 이루어지는 그룹에서 선택되며,; R^5B는, 알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 이루어지는 그룹에서 선택된다(단, 각 기의 정의는 발췌하였다.).)로 표시되는 화합물이 알려져 있다(특허문헌 4 참조).

또한, 일반식 (C)

(식중, X^C는, 질소 및 CR^8C로 이루어지는 군에서 선택되고, R^8C는 수소, 할로겐, 및 치환 또는 무치환의 알킬 등으로 이루어지는 군에서 선택되며,; Q^1C는, O, S 등으로 이루어지는 군에서 선택되고, Z^C는, 산소, 유황, 및 NY^5C로 이루어지는 군에서 선택되며, Y^5C는 수소, 및 치환 또는 무치환의 알킬 등으로 이루어지는 군에서 선택되고,; Q^2C, Q^3C 및 Q^4C는 독립하여, 수소, 치환 또는 무치환의 알킬, 및 치환 또는 무치환의 아릴 등으로 이루어지는 군에서 선택되며,; R^2C는, 수소 및 치환 또는 무치환의 알킬로 이루어지는 군에서 선택되고,; nC는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다(단, 각 기의 정의는 발췌하였다.).)로 표시되는 화합물이 알려져 있다(특허문헌 5 참조).

또한, 특허문헌 6에는, 퓨리논 골격을 갖는 화합물이, 식 20으로서 개시되어 있다(단락 0028 참조).

본 발명은, 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온의 염산염에 관한 것이며, 이 염산염이 Btk 선택적인 저해 작용을 가지고, 대사 안정성이 우수한 것에 더하여, 유리 염기에 대하여 용해성, 흡수성이 우수한 것에 대해서, 어느 선행기술문헌에도 기재도 시사도 없다.

특허문헌 1: 일본 특허 공표 제2010-504324호 공보 특허문헌 2: 국제 공개 제2008/121742호 팜플렛 특허문헌 3: 국제 공개 제2010/009342호 팜플렛 특허문헌 4: 국제 공개 제2008/060301호 팜플렛 특허문헌 5: 국제 공개 제2007/142755호 팜플렛 특허문헌 6: 일본 특허 공표 제2003-509427호 공보

비특허문헌 1: 네이처(Nature), 제361권, 226-233페이지, 1993년 비특허문헌 2: 안티캔서·에이전츠·인·메디시날·케미스트리(Anticancer Agents in Medicinal Chemistry), 제7권, 제6호, 624-632페이지, 2007년

본 발명의 과제는, 안전성이 우수한 B 세포나 비만 세포가 관여하는 질환의 치료제를 제공하기 위해, Btk 선택적인 저해 활성을 가지며, 대사 안정성이 우수한 것에 더하여, 유리 염기에 대하여 용해성, 흡수성이 우수한 화합물을 개발하는 것에 있다. 또한, 의약품 원약으로서 안정성이 우수하고, 장기간 보존이 가능한 결정화할 수 있는 화합물이 요구되고 있다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 본 발명 화합물이, Btk 선택적인 저해 활성을 가지며, 대사 안정성이 우수한 것에 더하여, 유리 염기에 대하여 용해성 및 흡수성이 우수하고, 결정화할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은,

[1] 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 염산염,

[2] 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 염산염의 결정,

[3] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.11, 8.43, 11.57, 12.73, 13.85, 14.20, 14.67, 14.91, 15.94, 16.64, 18.06, 19.74, 20.42, 21.05, 22.57, 23.21, 23.85, 및 24.70도에서 선택되는 2θ에서 적어도 2개 이상의 피크를 갖는 상기 [2]에 기재된 결정,

[4] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.11, 8.43, 14.20, 14.67, 14.91 및 23.21도 2θ에 피크를 갖는 상기 [2] 또는 [3]에 기재된 결정,

[5] 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 약 8.11, 8.43, 11.57, 12.73, 13.85, 14.20, 14.67, 14.91, 15.94, 16.64, 18.06, 19.74, 20.42, 21.05, 22.57, 23.21, 23.85, 및 24.70도 2θ에 피크를 갖는 상기 [2] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 결정,

[6] 도 3에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 특징으로 하는 상기 [2] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 결정,

[7] 시차 주사 열량 측정에 있어서, 피크 온도가 약 216℃인 흡열 피크를 갖는 상기 [2] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 결정,

[8] 도 4에 도시되는 시차 주사 열량 측정 차트를 특징으로 하는 상기 [2] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 결정,

[9] 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 염산염을 함유하여 이루어지는 의약 조성물,

[10] Btk 저해제인 상기 [9]에 기재된 의약 조성물,

[11] Btk 관련 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 [10]에 기재된 의약 조성물,

[12] Btk 관련 질환이, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 염증성 질환, 혈전 색전성 질환, 골 관련 질환 또는 암인 상기 [11]에 기재된 의약 조성물, 및

[13] 암이, 비호지킨 림프종인 상기 [12]에 기재된 의약 조성물

등에 관한 것이다.

본 발명 화합물은, Btk 선택적인 저해 활성을 가지며, 대사 안정성이 우수한 것에 더하여, 유리 염기에 대하여 용해성, 흡수성이 우수한 화합물이기 때문에, 안전성이 우수한 비호지킨 림프종 등의 B 세포나 비만 세포가 관여하는 질환의 치료제로서 유용하다.

도 1은 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다.(도 1에 있어서, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 2는 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온의 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다.
도 3은 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 염산염의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 나타낸다.(도 3에 있어서, 종축은 강도(counts)를 나타내고, 횡축은 2θ(도)를 나타낸다.)
도 4는 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 염산염의 결정의 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 나타낸다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 있어서, 「Btk 선택적인 저해 활성을 갖는다」란, Btk 이외의 티로신키나아제, 특히 Lck, Fyn, LynA에 대해서 Btk 선택적인 저해 활성을 갖는 것을 의미한다. 이 특성에 의해, 다른 티로신키나아제를 저해함으로써 야기되는 예기할 수 없는 부작용을 회피할 수 있다.

본 발명에 있어서, 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(이하, 화합물 A라고 약기하는 경우가 있음)은, 이하의 구조식

(식중, 기호

는, β 배치를 나타낸다.)으로 표시되는 화합물을 의미한다.

[화합물 A의 산부가염의 검토]

후기하는 실시예 8에서 제조한 화합물 A와 여러가지의 산성 카운터를 이용하여, 이하의 방법으로 화합물 A의 산부가염의 카운터 스크리닝을 행하였다. 화합물 A의 몰 용량과 동량의 여러가지의 산성 카운터를 혼합하여 얻어지는 비정질의 분말에, 공정 (1)로서 메틸tert-부틸에테르(MTBE)를 부가한 후, 마이크로 스패츌러로 개고, 공정 (2)로서 상기 공정 (1)에서 결정이 석출되지 않은 경우는 메탄올을 부가하여, 자연 건조시켰다. 이 스크리닝에 의해, 결정이 얻어진 경우에는, 하기의 조건으로 물성 데이터를 측정하였다. 또, 미리 화합물 A의 결정에 대해서, 하기의 조건으로 물성 데이터를 취득하고, 상기 스크리닝으로 얻어진 결정의 물성 데이터와 비교를 행하였다.

[1] 분말 X선 회절 스펙트럼

<측정 조건>

장치: BRUKER axs 제조 BRUKER D8 DISCOVER with GADDS,

타겟: Cu,

필터: 없음,

전압: 40 ㎸,

전류: 40 ㎃,

노광 시간: 3 min.

[2] 시차 주사 열량 측정(DSC)

<측정 조건>

장치: METTLER TOLEDO 제조 DSC 822e,

시료량: 1 mg∼2 mg,

시료 셀: 알루미늄 팬 40 μL,

질소 가스 유량: 40 mL/min,

승온 속도: 10℃/min(25℃∼240℃).

화합물 A의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 1에, 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 도 2에 각각 나타낸다. 또한, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ 및 상대 강도를 이하의 표 1에 나타낸다.

또한, 화합물 A의 결정은, 도 2에 도시되는 바와 같이, 약 169℃의 온셋 온도 및 약 172℃의 피크 온도로 표시되는 융해에 대응하는 흡열 피크를 나타내었다.

이하의 표 2에 나타내는 바와 같이, 18종류의 산성 카운터를 이용하여, 상기 스크리닝을 행하였다.

그 결과, 공정 (1)로부터는 모두 결정이 석출되지 않고, 공정 (2)에 있어서 10종의 산성 카운터(초산, 시트르산, (+)-타르타르산, 인산, 푸마르산, 젖산, 호박산, 1-히드록시-2-나프토산, 안식향산, 및 니코틴산)로부터 결정이 얻어졌지만, 이들 결정은, 전부 화합물 A의 결정과 분말 X선 회절 스펙트럼 차트가 일치한 것으로부터, 염을 형성하고 있지 않은 것을 알았다. 한편, 나머지 8종의 산성 카운터(염산, 황산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, (-)-캠퍼술폰산, (+)-캠퍼술폰산, 2-나프탈렌술폰산)로부터는 결정성의 분말은 얻어지지 않았지만, 화합물 A의 결정이 석출되지 않았기 때문에, 염을 형성하고 있다고 생각되었다. 따라서, 이들 8종의 산성 카운터에 대해서는, 다음의 결정화 검토를 더 행하였다.

[화합물 A의 염의 결정화 검토]

산성 카운터로서, 황산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산을 이용하고, 용매로서 메탄올, 2-프로판올, 아세톤, 톨루엔, 초산에틸, 아세토니트릴, MTBE, n-헵탄을 이용하며, 자동 결정화 장치(Freeslate 제조 Core Module(X))를 이용하여, 화합물 A의 염의 결정화를 검토하였다. 결정화 방법으로서, 슬러리법(50℃∼실온까지 자연 냉방), 냉각법(50℃∼10℃, -10℃/h), 침전법(50℃ 용해, 실온 석출), 증발 농축법(50℃ 용해, 실온 증발)의 4조건을 설정하고, 용매·결정화 방법을 조합하여, 각 염에 대해서 72가지의 결정화 조건을 설정하였다. 그 결과, 어느 염으로부터도 결정성의 분말이 얻어지지 않았다.

한편, 산성 카운터로서 염산을 이용하여, 동일한 결정화 검토를 행한 결과, 용매로서 1,2-디메톡시에탄(DME)을 이용한 경우에, 결정성의 분말이 얻어지고, 상기 조건 하에서 분말 X선 회절 측정을 행한 결과, 화합물 A의 결정과는 상이한 피크 형상이며, ¹H-NMR 및 원소 분석의 결과로부터 화합물 A의 염산염의 결정인 것을 알았다. 또한, 후기하는 실시예 9의 방법에서도, 분말 X선 회절 스펙트럼 패턴이 일치한 것으로부터, 화합물 A의 염산염의 결정이 얻어지는 것을 알았다. 실시예 9에서 제조한 화합물의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 3에, 시차 주사 열량 측정(DSC) 차트를 도 4에 각각 나타낸다. 또한, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ 및 상대 강도를 이하의 표 3에 나타낸다. 그 중에서도, 8.11, 8.43, 14.20, 14.67, 14.91 및 23.21도의 회절각 2θ에 특징적인 피크를 나타내었다.

또한, 실시예 9에서 제조한 화합물의 결정은, 도 4에 도시되는 바와 같이, 약 201℃의 온셋 온도 및 약 216℃의 피크 온도로 표시되는 융해에 대응하는 흡열 피크를 나타내었다.

[이성체]

본 발명에 있어서의 광학 이성체는, 100％ 순수한 것 뿐만 아니라, 50％ 미만의 그 외의 광학 이성체가 포함되어 있어도 좋다.

본 발명에 있어서는, 특별히 양해를 구하지 않는 한, 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이 기호

는 지면의 앞쪽측(즉 β 배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,

는 α 배치, β 배치 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물인 것을 나타낸다.

본 발명 화합물은, 용매화물로 변환할 수도 있다. 용매화물은 저독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는, 예컨대, 물, 알코올계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와의 용매화물을 들 수 있다.

또한, 본 발명 화합물의 프로드러그는, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해, 본 발명 화합물로 변환하는 화합물을 말한다. 본 발명 화합물의 프로드러그로서는, 예컨대, 본 발명 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 그 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예컨대, 본 발명 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물 중 어느 것이어도 좋다. 또한, 본 발명 화합물의 프로드러그는, 히로카와쇼텐 1990년 간행「의약품의 개발」 제7권 「분자 설계」163∼198페이지에 기재되어 있는 바와 같은, 생리적 조건에서 본 발명 화합물로 변화되는 것이어도 좋다. 또한, 본 발명 화합물은 동위 원소(예컨대, ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, ¹²⁵I 등) 등으로 표지되어 있어도 좋다.

[독성]

본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것이며, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.

[의약품에의 적용]

본 발명 화합물은, 선택적인 Btk 저해 작용을 갖기 때문에, Btk 관련 질환, 즉 B 세포나 비만 세포가 관여하는 질환, 예컨대, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 염증성 질환, 혈전 색전성 질환, 골 관련 질환, 암, 이식편대 숙주병 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명 화합물은, B 세포의 활성화를 선택적으로 저해하는 작용도 갖기 때문에, B 세포 활성화 저해제로서 유용하다.

본 발명에 있어서, 알레르기성 질환으로는, 예컨대, 알레르기, 아나필락시스, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 자기 면역 질환으로서는, 예컨대, 염증성 장질환, 관절염, 루푸스, 류마티스, 건선성 관절염, 변형성 관절염, 스틸병, 청년성 관절염, I형 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염(ord's thyroiditis), 바세도우병, 쉐그렌 증후군, 다발성 경화증, 길랑바레 증후군, 급성 파종성 뇌척수염, 에디슨병, 옵소클로누스-마이오클로누스 증후군(opsoclonus-myoclonuse syndrome), 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군, 재생 불량성 빈혈, 자기 면역성 간염, 셀리악병, 굿파스튜어 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 시신경염, 강피증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터병, 다카야스 동맥염, 측두동맥염, 온식 자기 면역성 용혈성 빈혈, 베그너 육아종, 건선, 전신성 탈모증, 베체트병, 만성 피로 증후군, 자율 신경 장해, 자궁 내막증, 간질성 방광염, 근긴장증, 외음부통, 전신성 에리테마토데스 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 염증성 질환으로서는, 예컨대, 천식, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액포염, 자궁경염, 담관염, 담낭염, 대장염, 결막염, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 상과염, 정소상체염, 근막염, 결합조직염, 위염, 위장염, 간염, 한선농양, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 정소염, 골염, 췌염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 이관염, 부비강염, 구내염, 활막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 혈전 색전성 질환으로서는, 예컨대, 심근 경색, 협심증, 혈관 형성 후의 재폐색, 혈관형성 후의 재협착, 대동맥 관동맥 바이패스 후의 재폐색, 대동맥 관동맥 바이패스 후의 재협착, 뇌경색, 일과성 허혈, 말초 혈관 폐색증, 폐색전, 심부 정맥 혈전증 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 골 관련 질환으로서는, 예컨대, 골조송증, 치주염, 암의 골 전이, 변형성 관절증, 고칼슘 혈증, 골절, 베체트병 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 암으로는 비호지킨 림프종이 포함되고, 그 중에서도 B 세포성 비호지킨 림프종이 적합하며, 예컨대, 버킷 림프종, AIDS 관련성 림프종, 변연체 B 세포 림프종(절성 변연체 B 세포 림프종, 절외성 변연체 B 세포 림프종, 비장성 변연체 B 세포 림프종), 미만성 대세포형 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 림프종 유사 육아종병, 여포성 림프종, B 세포 만성 림프성 백혈병, B 세포 전림프성 백혈병, 림프 형질 세포성 백혈병/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 형질 세포종, 맨틀 세포 림프종, 종격 대세포형 B 세포 림프종, 혈관내 대세포형 B 세포 림프종, 유모 세포 백혈병을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서의 암으로서는, 비호지킨 림프종 이외의 암으로서 췌내 분비 종양, 다발성 골수종이 포함된다. 췌내 분비 종양으로서는, 예컨대, 인스리노마, 가스트리노마, 글루카고노마, 소마토스타티노마, VIP 산생 종양(VIPoma), PP 산생 종양(PPoma), GRF 산생 종양 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물은, 다른 약물과 조합하여,

1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강,

2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는

3) 그 화합물의 부작용의 경감을 위해, 병용약으로서 투여하여도 좋다.

본 발명 화합물과 다른 약물의 병용약은, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는, 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는, 본 발명 화합물을 먼저 투여하고, 다른 약물을 후에 투여하여도 좋고, 다른 약물을 먼저 투여하고, 본 발명 화합물을 후에 투여해도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일하여도 상이하여도 좋다.

상기 병용약에 의해, 예방 및/또는 치료 효과를 나타내는 질환은 특별히 한정되지 않고, 본 발명 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강시키는 질환이면 좋다.

본 발명 화합물의 알레르기성 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 항히스타민약, 류코트리엔 길항약, 항알레르기약, 트롬복산 A2 수용체 안타고니스트, 트롬복산 합성 효소 저해약, 스테로이드 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 자기 면역 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 면역 억제약, 스테로이드, 질환 수식형 항류마티스약, 엘라스타제 저해약, 칸나비노이드 2 수용체 자극약, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 합성 효소 저해약, 포스포디에스테라제 저해약, 메탈로프로테아제 저해약, 접착 분자 저해약, 항TNF-α 제제, 항IL-1 제제, 항IL-6 제제 등의 항사이토카인 단백 제제, 사이토카인 저해약, 비스테로이드성 항염증약, 항CD20 항체 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 염증성 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 스테로이드, 엘라스타제 저해약, 칸나비노이드 2 수용체 자극약, 프로스타글란딘, 프로스타글란딘 합성 효소 저해약, 포스포디에스테라제 저해약, 메탈로프로테아제 저해약, 접착 분자 저해약, 항류코트리엔약, 항콜린약, 트롬복산 A2 수용체 안타고니스트, 트롬복산 합성 효소 저해약, 크산틴 유도체, 거담약, 항균약, 항히스타민약, 항사이토카인 단백 제제, 사이토카인 저해약, 포스콜린 제제, 메디에이터 유리 억제약, 비스테로이드성 항염증약 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 혈전 색전성 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 혈전 용해약, 헤파린, 헤파린 유연체, 저분자량 헤파린, 와파린, 트롬빈 저해약, 팩터 Xa 저해약, ADP 수용체 안타고니스트, 시클로옥시게나아제 저해약 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 골 관련 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 비스포스포네이트 제제, 프로스타글란딘류, 비타민 D 제제, 칼슘 제제, 에스트로겐 제제, 칼시토닌 제제, 이프리플라본 제제, 단백 동화 스테로이드약, 비타민 K 제제, 카텝신 K 저해약, 부갑상선 호르몬, 성장 인자, 카스파아제-1 저해약, PTHrP 유도체, 메탈로프로테이나아제 저해약, 파르네소이드 X 수용체 작동약, 항안드로겐약, 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터(SERMs), 프로게스테론 작동약, 칼슘 수용체 안타고니스트(calcylitics), 스트론튬 제제, α-칼시토닌 유전자 관련 펩티드 제제, 골 형성 단백 제제, 항RANKL 항체, 항TNF-α 항체, 항IL-6 항체 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 비호지킨 림프종에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약물로서는, 예컨대, 알킬화약, 대사 길항약, 항암성 항생 물질, 식물성 알카로이드약, 호르몬약, 백금 화합물, 항CD20 항체, 그 외의 항암제 등을 들 수 있다.

항히스타민약의 예로서는, 예컨대, 염산아젤라스틴, 에바스틴, 염산에피나스틴, 푸마르산에메다스틴, 오라노핀, 옥사토미드, 염산올로파타딘, dl-말레산클로로페니라민, 푸마르산클레마스틴, 푸마르산케토티펜, 시메티딘, 디멘히드리네이트, 염산디펜히드라민, 염산시프로헵타딘, 염산세티리진, 데스로라타딘, 테르페나딘, 파모티딘, 염산펙소페나딘, 베포타스틴, 베실산베포타스틴, 미졸라스틴, 멕타진, 프로산모메타손, 라니티딘, 염산라니티딘, 로라타딘, 염산프로메타진, 염산호모클로로시클리진 등을 들 수 있다.

류코트리엔 길항약의 예로서는, 예컨대, 프란루카스트 수화물, 몬텔루카스트나트륨, 재퍼루카스트, 아블루카스트, 포빌루카스트, 술루카스트, 이랄루카스트나트륨, 베를루카스트, 리톨루카스트, 시날루카스트, 피로도마스트, 토멜루카스트, 도콰라스트 등을 들 수 있다.

항알레르기약의 예로서는, 예컨대, 암렉사녹스, 염산아젤라스틴, 이스라파판트, 이브디라스트, 이미트로다스트나트륨, 에바스틴, 염산에피나스틴, 푸마르산에메다스틴, 옥사토미드, 염산오자그렐, 염산올로파타딘, 크로모글리크산, 크로모글리크산나트륨, 푸마르산케토티펜, 세라트로다스트, 염산세티리진, 토실산스프라타스트, 타자노라스트, 테르페나딘, 도미트로반칼슘 수화물, 트라니라스트, 네도크로밀, 펙소페나딘, 염산펙소페나딘, 페미로라스트 칼륨, 멕타진, 라마트로반, 레피리나스트, 로라타딘 등을 들 수 있다.

트롬복산 A2 수용체 저해약의 예로서는, 예컨대, 세라트로다스트, 도미트로반칼슘 수화물, 라마트로반 등을 들 수 있다.

트롬복산 합성 효소 저해약의 예로서는, 예컨대, 이미트로다스트나트륨, 염산오자그렐 등을 들 수 있다.

스테로이드의 예로서는, 예컨대, 암시노니드, 호박산히드로코르티손나트륨, 호박산프레드니솔론나트륨, 메틸호박산프레드니솔론나트륨, 시클레소니드, 디플루프레드네이트, 프로피온산베타메타손, 덱사메타손, 데플라자코트, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세트니드, 할시노니드, 팔미틴산덱사메타손, 히드로코르티손, 피발산플루메타손, 부틸초산프레드니솔론, 부데소니드, 황산프라스테론, 프로산모메타손, 플루오시노니드, 플루오시놀론아세토니드, 플루드록시코르티드, 플루니소리드, 프레드니솔론, 프로피온산알클로메타손, 프로피온산클로베타졸, 프로피온산덱사메타손, 프로피온산데프로돈, 프로피온산플루티카손, 프로피온산베클로메타손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론술레프타네이트, 메틸프레드니솔론나트륨석시네이트, 인산덱사메타손나트륨, 인산히드로코르티손나트륨, 인산프레드니솔론나트륨, 발레르산디플루코르톨론, 발레르산덱사메타손, 발레르산베타메타손, 발레르산초산프레드니솔론, 초산코르티손, 초산디플루라손, 초산덱사메타손, 초산트리암시놀론, 초산파라메타손, 초산할로프레돈, 초산플루드로코르티손, 초산프레드니솔론, 초산메틸프레드니솔론, 부티르산클로베타손, 부티르산히드로코르티손, 부티르산프로피온산히드로코르티손, 부티르산프로피온산베타메타손 등을 들 수 있다.

면역 억제약의 예로서는, 예컨대, 아자티오프린, 아스코마이신, 에베로리무스, 사라조설파피리딘, 시클로스포린, 시클로포스파미드, 실로리무스, 타클로리무스, 부시라민, 메토트렉세이트, 레플루노미드 등을 들 수 있다.

질환 수식형 항류마티스약의 예로서는, 예컨대, D-페니실라민, 아크타리트, 오라노핀, 사라조설파피리딘, 히드록시클로로퀸, 부시라민, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 로벤자리트나트륨, 오로티오글루코오스, 말레산오로티오나트륨 등을 들 수 있다.

엘라스타제 저해약의 예로서는, 예컨대, ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321, GW-311616, DMP-777, L-659286, L-680833, L-683845, AE-3763 등을 들 수 있다.

프로스타글란딘류(이하, PG라고 약기함)로서는, 예컨대, PGE1 제제(예: 알프로스타딜알파덱스, 알프로스타딜 등), PGI2 제제(예: 베라프로스트나트륨 등), PG 수용체 아고니스트, PG 수용체 안타고니스트 등을 들 수 있다. PG 수용체로는, PGE 수용체(EP1, EP2, EP3, EP4), PGD 수용체(DP, CRTH2), PGF 수용체(FP), PGI2 수용체(IP), TX 수용체(TP) 등을 들 수 있다.

프로스타글란딘 합성 효소 저해약의 예로서는, 예컨대, 사라조설파피리딘, 메살라진, 올살라진, 4-아미노살리실산, JTE-522, 오라노핀, 카르프로펜, 디펜피라미드, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 로르녹시캄, 록소프로펜, 멜록시캄, 옥사프로진, 파르살미드, 피프록센, 피록시캄, 피록시캄신나메이트, 잘토프로펜, 프라노프로펜 등을 들수 있다.

포스포디에스테라제 저해약의 예로서는, 예컨대, 롤리프람, 실로미라스트, Bay19-8004, NIK-616, 로플루미라스트(BY-217), 시팜필린(BRL-61063), 아티조람(CP-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485 등을 들 수 있다.

접착 분자 저해약의 예로서는, 예컨대, α4 인테그린 안타고니스트 등을 들 수 있다.

항TNF-α제제의 예로서는, 예컨대, 항TNF-α 항체, 가용성 TNF-α 수용체, 항TNF-α 수용체 항체, 가용성 TNF-α 결합 단백질을 들 수 있고, 특히, 인플릭시맙, 에타넬세프트 등을 들 수 있다.

항IL-1 제제의 예로서는, 항IL-1 항체, 가용성 IL-1 수용체, 항IL-1Ra 및/또는 IL-1 수용체 항체를 들 수 있고, 특히, 아나킨라를 들 수 있다.

항IL-6 제제의 예로서는, 항IL-6 항체, 가용성 IL-6 수용체, 항IL-6 수용체 항체 등을 들 수 있고, 특히, 토실리주맙을 들 수 있다.

사이토카인 저해약의 예로서는, 예컨대, 토실산스프라타스트, T-614, SR-31747, 소나티모드 등을 들 수 있다.

항콜린약의 예로서는, 예컨대, 트리헥시페니딜, 트리헥시페니딜염산염, 비페리덴, 비페리덴염산염 등을 들 수 있다.

크산틴 유도체로서는, 예컨대, 아미노필린, 테오필린, 독소필린, 시팜필린, 디프로필린 등을 들 수 있다.

거담약으로서는, 암모니아·회향정, 탄산수소나트륨, 염산브롬헥신, 카르복시시스테인, 염산암브록솔, 염산메틸시스테인, 아세틸시스테인, L-염산에틸시스테인, 티록사폴 등을 들 수 있다.

항균약의 예로서는, 예컨대, 세프록심나트륨, 메로페넴3수화물, 네틸마이신황산, 시소마이신황산, 세프티부텐, PA-1806, IB-367, 토브라마이신, PA-1420, 독소루비신, 아스트로마이신황산, 세페타메트피복실염산염 등을 들 수 있다.

메디에이터 유리 억제약의 예로서는, 예컨대, 트라닐라스트, 크로모글리크산나트륨, 암렉사녹스, 레피리나스트, 이부딜라스트, 타자노라스트, 페미로라스트칼륨 등을 들 수 있다.

혈전 용해약의 예로서는, 예컨대, 알테플라제, 우로키나아제, 티소키나아제, 나사루플라제, 나테플라제, t-PA, 파미테플라제, 몬테플라제, 프롤키나아제, 스트렙토키나아제 등을 들 수 있다.

헤파린 유연체의 예로서는, 예컨대, 폰다파리눅스를 들 수 있다.

저분자량 헤파린의 예로서는, 예컨대, 다나파로이드나트륨, 에녹사파린(나트륨), 나드로파린칼슘, 베미파린(나트륨), 레비파린(나트륨), 틴자파린(나트륨) 등을 들 수 있다.

트롬빈 저해약의 예로서는, 예컨대, 알가트로반, 자이멜라가트란, 멜라가트란, 다비가트란, 비발리루딘, 레피루딘, 히루딘, 데시루딘 등을 들 수 있다.

ADP 수용체 안타고니스트의 예로서는, 예컨대, 티클로피딘염산, 클로피도그렐황산 등을 들 수 있다.

시클로옥시게나아제 저해약의 예로서는, 예컨대, 아스피린 등을 들 수 있다.

비스포스포네이트 제제로서는, 예컨대, 알렌드론산나트륨 수화물, 이반드론산, 인카드론산2나트륨, 에티드론산2나트륨, 올파드로네이트, 클로드론산나트륨 수화물, 졸레드론산, 틸루드론산이나트륨, 네리드로네이트, 파미드론산이나트륨, 피리드로네이트, 미노드론산 수화물, 리세드론산나트륨 수화물, YM175 등을 들 수 있다.

비타민 D 제제로서는, 예컨대, 알파칼시돌, 팔레칼시트리올, 칼시트리올, 1α, 25-디히드록시콜레칼시페롤, 디히드로타키스테롤, ST-630, KDR, ED-71, 로칼트롤, 타칼시톨, 막사칼시톨 등을 들 수 있다.

칼슘 제제로서는, 예컨대, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 글리세로린산칼슘, 젖산칼슘, L-아스파라긴산칼슘, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.

에스트로겐 제제로서는, 예컨대, 에스트라디올, 안식향산에스트라디올, 에스트라디올시피오네이트, 에스트라디올디프로피오네이트, 에스트라디올에난테이트, 에스트라디올헥사히드로벤조에이트, 에스트라디올페닐프로피오네이트, 에스트라디올운데카노에이트, 발레르산에스트라디올, 에스트론, 에티닐에스트라디올, 메스트라놀 등을 들 수 있다.

칼시토닌 제제로서는, 예컨대, 칼시토닌, 연어칼시토닌, 닭칼시토닌, 세칼시페롤, 엘카토닌, TJN-135 등을 들 수 있다.

이프리플라본 제제로서는, 예컨대, 이프리플라본 등을 들 수 있다.

단백 동화 스테로이드약으로서는, 예컨대, 옥시메트론, 스타노졸롤, 데칸산난드로론, 페닐프로피온산난드로론, 시클로헥실프로피온산난드로론, 초산메테놀론, 메스타놀론, 에틸에스트레놀, 칼루스테론 등을 들 수 있다.

비타민 K 제제로서는, 예컨대, 메나테트레논, 피토나디온을 들 수 있다.

카텝신 K 저해약으로서는, 예컨대, ONO-5334, AAE581, SB462795, 오다나카티브 등을 들 수 있다.

부갑상선 호르몬(PTH)으로서는, 예컨대, 건조 갑상선, 레보티록신나트륨, 리오티로닌나트륨, 프로필티오우라실, 티아마졸, 초산테리파라타이드 등을 들 수 있다.

성장 인자로서는, 예컨대, 선유아세포 성장 인자(FGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 간 세포 성장 인자(HGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF) 등을 들 수 있다.

카스파아제-1 저해약으로서는, 예컨대, 니트로플루르비프로펜, 프랄나카산 등을 들 수 있다.

PTHrP 유도체로서는, 예컨대, hPTHrP, RS-66271 등을 들 수 있다.

파르네소이드 X 수용체 작동약으로서는, 예컨대, SR-45023A 등을 들 수 있다.

항안드로겐약으로서는, 예컨대, 초산오사테론 등을 들 수 있다.

선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터(SERMs)로서는, 예컨대, TSE-424, WJ-713/MPA, 타르타르산라소폭시펜, 염산라록시펜, 시트르산타목시펜 등을 들 수 있다.

프로게스테론 작동약으로서는, 예컨대, 트리메게스톤 등을 들 수 있다.

칼슘 수용체 안타고니스트(calcylitics)로서는, 예컨대, NPS-423557 등을 들 수 있다.

스트론튬 제제로서는, 라넬산스트론튬 등을 들 수 있다.

항RANKL 항체로서는, 예컨대, 데노수마브 등을 들 수 있다.

골 형성 단백 제제로서는, 예컨대, YM484 등을 들 수 있다.

알킬화약의 예로서는, 예컨대, 염산나이트로젠머스터드-N-옥사이드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜파란, 티오테파, 카르보쿠온, 부설판, 염산니무스틴, 다카르바진, 라니무스틴 등을 들 수 있다.

대사 길항약의 예로서는, 예컨대, 메토트렉세이트, 머캅토퓨린, 6-머캅토퓨린리보시드, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실, 카르모푸르, 독시플루리딘, 시타라빈, 에노시타빈, 테가푸르·기메스타트·오타스타트칼륨, 염산젬시타빈, 시타라빈옥포스페이트, 염산프로카르바진, 히드록시카르바미드 등을 들 수 있다.

항암성 항생 물질의 예로서는, 예컨대, 악티노마이신 D, 마이토마이신 C, 염산다우노루비신, 염산독소루비신, 염산아클라루비신, 네오카르티노스타틴, 염산피라루비신, (염산)에피루비신, 염산이다루비신, 크로모마이신 A3, (염산)블레오마이신, 황산페플로마이신, 테라루비신, 지노스타틴·스티마라마 등을 들 수 있다.

식물성 제제의 예로서는, 예컨대, 황산빈브라스틴, 황산빈크라스틴, 황산빈데신, 염산이리노테칸, 에토포시드, 플루타미드, 타르타르산비노렐빈, 도세탁셀 수화물, 파클리탁셀 등을 들 수 있다.

호르몬제의 예로서는, 예컨대, 인산에스트라무스틴나트륨, 메피티오스탄, 에피티오스타놀, 초산고세렐린, 포스페스트롤(인산디에틸스틸베스트롤), 시트르산타목시펜, 시트르산트레미펜, 염산파드로졸 수화물, 초산메드록시프로게스테론, 비카르타미드, 초산류프로렐린, 아나스트로졸, 엑스메스탄 등을 들 수 있다.

백금 화합물의 예로서는, 예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴 등을 들 수 있다.

항CD20 항체의 예로서는, 예컨대, 리툭시맵, 이브리투모맵, 오크렐리주맵 등을 들 수 있다.

그 외의 항암제의 예로서는, 예컨대, L-아스파라기나아제, 초산옥트레오타이드, 포르피머나트륨, 미톡산트론초산 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명 화합물과 조합하는 병용약으로는, 현재까지 발견된 것 뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.

본 발명 화합물은, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다. 경구제로서는, 예컨대, 내복용 액제(예컨대, 에릭실제, 시럽제, 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제), 내복용 고형제(예컨대, 정제(설하정, 구강내붕괴정을 포함함), 환제, 캡슐제(하드 캡슐, 소프트 캡슐, 젤라틴 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함함), 산제, 과립제, 트로키제) 등을 들 수 있다. 비경구제로는, 예컨대, 액제(예컨대, 주사제(피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적제 등), 점안제(예컨대, 수성 점안제(수성 점안액, 수성 현탁 점안액, 점성 점안액, 가용화 점안액 등), 비수성 점안제(비수성 점안액, 비수성 현탁 점안액 등))등), 외용제(예컨대, 연고(안연고 등)), 점이제 등을 들 수 있다. 이들 제제는, 속방성 제제, 서방성 제제 등의 방출 제어제여도 좋다. 이들 제제는 공지의 방법, 예컨대, 일본 약국방에 기재된 방법 등에 따라 제조할 수 있다.

경구제로서의 내복용 액제는, 예컨대, 본 발명 화합물을 일반적으로 이용되는 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올 또는 그 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조된다. 또한, 이 액제는, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.

경구제로서의 내복용 고형제는, 예컨대, 본 발명 화합물을 부형제(예컨대, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(예컨대, 섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(예컨대, 스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하여, 통상법에 따라 제제화된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(예컨대, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복하고 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복하고 있어도 좋다.

비경구제로서의 외용제는 공지의 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 따라 제조된다. 예컨대, 연고제는 본 발명 화합물을 기제에 연화(硏和), 또는 용융시켜 제조된다. 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것에서 선택된다. 예컨대, 고급 지방산 또는 고급 지방산 에스테르(예컨대, 아디프산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 올레인산, 아디프산에스테르, 미리스틴산에스테르, 팔미틴산에스테르, 스테아린산에스테르, 올레인산에스테르 등), 왁스류(예컨대, 밀랍, 경랍, 세레신 등), 계면 활성제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급 알코올(예컨대, 세타놀, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(예컨대, 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(예컨대, 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(예컨대, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 매크로골 등), 식물유(예컨대, 피마자유, 올리브유, 참깨유, 테레빈유 등), 동물유(예컨대, 밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수 촉진제, 및 발진 방지제에서 선택되는 어느 1종을 단독으로, 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 또한, 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 포함하고 있어도 좋다.

비경구제로서의 주사제로는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제가 포함된다. 주사제는, 예컨대 본 발명 화합물을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리 식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 또한 이 주사제는, 안정제, 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록 상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에 있어서 멸균하거나 무균 조작법에 따라 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하여, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.

본 발명 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 경구제이면, 바람직하게는 1 mg∼100 mg, 보다 바람직하게는 5 mg∼30 mg을 1일 1회∼수회(예컨대, 1회∼3회) 투여하면 좋다. 또는, 1회에, 50 ㎍에서 500 mg의 범위로 1일 1회∼수회 비경구 투여하거나, 또는 1일 1시간 내지 24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다.

물론 상기한 바와 같이, 투여량은, 여러가지 조건에 따라 변동되기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하는 양이 필요한 경우도 있다.

실시예

이하, 실시예에 따라 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

크로마토그래피에 의한 분리 개소 및 TLC에 나타내고 있는 괄호 내의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.

NMR 데이터는 특별히 기재하지 않는 한, ¹H-NMR의 데이터이다.

NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 내에는 측정에 사용한 용매를 나타낸다.

본 명세서 중에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, Advanced Chemistry Development사의 ACD/Name(등록 상표)을 이용하거나, 또는, IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.

실시예 1: N,N-디벤질-6-클로로-5-니트로피리미딘-4-아민

4, 6-디클로로-5-니트로피리미딘(10 g)의 디클로로메탄(70 mL) 용액에, 빙욕 하에서 디클로로메탄(30 mL) 용액의 디벤질아민(10.2 g)을 적하한 후, 트리에틸아민(14.4 mL)을 부가하여, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부가한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 감압 농축함으로써 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(19.2 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.50(헥산:초산에틸=7:1).

실시예 2: tert-부틸(3R)-3-{[6-(디벤질아미노)-5-니트로피리미딘-4-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 1에서 제조한 화합물(19 g)을 이용하여, tert-부틸(3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트(10.5 g)를 디옥산(58 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(8.1 mL)을 부가한 후, 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 용매를 증류 제거하고, 물을 부가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(27.0 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.29(헥산:초산에틸=4:1).

실시예 3: tert-부틸(3R)-3-{[5-아미노-6-(디벤질아미노)피리미딘-4-일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트

빙욕 하, 아연(23.3 g)과 3.0 M 염화암모니아 수용액(11.4 g)의 혼합액에 초산에틸(360 mL) 용액의 실시예 2에서 제조한 화합물(17.5 g)을 적하하고, 곧바로 실온으로 승온시켰다. 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 세라이트(상품명)로 여과하여, 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(12.4 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.69(헥산:초산에틸=1:1).

실시예 4: tert-부틸(3R)-3-[6-(디벤질아미노)-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일]피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 3에서 제조한 화합물(8.4 g)과 1,1'-카르보닐디이미다졸(5.9 g)을 테트라히드로푸란(120 mL)에 용해시킨 후, 60℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 증류 제거한 후, 물을 부가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(7.8 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.28(헥산:초산에틸=2:1).

실시예 5: tert-부틸(3R)-3-(6-아미노-8-옥소-7,8-디히드로-9H-퓨린-9-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

실시예 4에서 제조한 화합물(7.8 g)을 메탄올(240 mL)과 초산에틸(50 ml)에 용해시킨 후, 20％ 펄먼 촉매(Pd(OH)₂/C)(8.0 g, 100 wt％)를 부가하여, 수소 치환을 하고, 60℃에서 7.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 세라이트(상품명)로 여과하여, 용매 증류 제거함으로써 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(5.0 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.50(초산에틸).

실시예 6: tert-부틸(3R)-3-[6-아미노-8-옥소-7-(4-페녹시페닐)-7,8-디히드로-9 H-퓨린-9-일]피롤리딘-1-카르복실레이트

실온에 있어서 실시예 5에서 제조한 화합물(2.5 g)의 디클로로메탄(200 mL) 현탁액에 p-페녹시페닐붕산(2.1 g)과 초산구리(Ⅱ)(1.48 g), 몰레큘러시브 4A(2.5 g), 피리딘(0.82 ml)을 부가한 후, 21시간 교반하였다. 반응액을 세라이트(상품명)로 여과하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(1.3 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.18(헥산:초산에틸=1:1).

실시예 7: (3R)-6-아미노-9-피롤리딘-3-일-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 이염산염

실온에 있어서 실시예 6에서 제조한 화합물(1.3 g, 2.76 m㏖, 1.0당량)의 메탄올(13 mL) 현탁액에 4N 염산/디옥산(13 mL)을 부가하여 1시간 교반하였다. 용매 증류 제거함으로써 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(1.5 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올:28％ 암모니아수=9:1:0.1).

실시예 8: 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온(화합물 A)

실시예 7에서 제조한 화합물(100 mg)의 디메틸포름아미드(3 mL) 용액에 2-부틴산(34 mg)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(EDC)(78 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)(62 mg), 트리에틸아민(114 μl)을 부가한 후, 실온에서 3시간 교반시켰다. 반응 혼합물에 물을 부가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:28％ 암모니아수=90:10:1)로 정제함으로써, 이하의 물성값을 갖는 표제 화합물(75 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.68(초산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.94-2.03, 2.23-2.39, 2.80-3.01, 3.50-3.63, 3.67-3.80, 3.86-4.02, 4.03-4.18, 4.23-4.33, 4.42-4.51, 5.11-5.25, 7.04-7.23, 7.34-7.45, 8.20-8.23.

실시예 9: 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 염산염

300 mL의 3경 가지플라스크에, 실시예 8에서 제조한 화합물(3.0 g)을 넣고, 초산에틸(30 mL)과 1-프로판올(4.5 mL)을 부가한 후, 외온을 70℃(내온 61℃)로 하였다. 실시예 8에서 제조한 화합물이 완전히 용해된 것을 확인한 후, 10％ 염산/메탄올(3.5 mL)을 부가하여, 결정 석출 확인 후, 외온 70℃에서 30분, 외온 60℃에서 30분, 외온 50℃에서 60분, 외온 40℃에서 30분, 실온에서 30분, 빙냉 하에서 30분 숙성시켜 결정을 숙성시켰다. 얻어진 결정은 여과하고, 초산에틸(6 mL)로 세정 후, 50℃에서 감압 건조함으로써, 하기 물성값을 갖는 표제 화합물(2.76 g)을 백색 결정으로 얻었다.

TLC: Rf 0.55(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CD₃OD): δ 1.97-2.07, 2.38-2.52, 2.63-2.80, 3.51-3.63, 3.77-3.94, 4.00-4.19, 4.27-4.35, 5.26-5.38, 7.08-7.23, 7.38-7.52, 8.44-8.47.

[약리 실험예]

생물학적 실시예 1: Btk 저해 활성 및 Btk에 대한 선택성의 측정(invitro 시험)

Btk 효소 저해 활성의 측정은, 이하의 시약(Tyr-1 펩티드, Thy-1 포스포 펩티드, 5×키나아제 버퍼, ATP, 발색 시약 B, 발색 버퍼, 및 반응 정지 시약)을 포함하는 Z'-LYTE^TM키나아제 아세이 키트-Tyr1 펩티드(ⅠInvitrogen사) 및 Btk(Invitrogen사)를 이용하여, 첨부의 설명서에 준하여 실시하였다.

피험 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)에 희석한 용액, 또는 DMSO를, 각각 5 μL/웰, 및 기질/효소 혼합 용액을 10 μL/웰, 96-웰 아세이 플레이트에 첨가하여, 30℃에서 20분간 반응시켰다. 기질/효소 혼합 용액은, Tyr-1 펩티드가 종농도 4 μM, 및 Btk가 종농도 5 nM이 되도록, 키나아제 버퍼(DL-디티오트레이톨(DTT; 2.7 mM), 1.33×키나아제 버퍼)로 희석하여, 작성하였다. 다음에, 아데노신트리포스페이트(ATP; 종농도 36 μM)를 5 μL/웰로 첨가하여, 30℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 발색 시약 B를 발색 버퍼로 128배로 희석한 발색 용액을 10 μL 첨가하고, 추가로 30℃에서 1시간 반응시켰다. 그 후, 반응 정지액을 10 μL 첨가하여, 효소 반응을 정지시켰다. 형광 플레이트 리더, Fusion Universal Microplate Analyzer(PerkinElmer사)를 이용하여, 각 웰 445 ㎚ 및 520 ㎚의 형광 강도를 측정하였다. 인산화의 비율은, 키트의 첨부된 설명서에 따라, 520 ㎚(플루오레세인 발색)에 대한 445 ㎚(쿠마린 발색)에서의 발색 비율에 따라 결정하였다.

피험 화합물의 저해율(％)은, 이하의 식을 이용하여 산출하였다:

인산화 저해율(%) = 1 - {(A_C-A_X)/(A_C-A_B)} x 100

A_X: 피험 화합물 첨가 시의 인산화율

A_B: ATP 비첨가 시(블랭크)의 인산화율

A_C: DMSO만 첨가 시(컨트롤)의 인산화율

피험 화합물의 50％ 저해율의 값(IC50값)은, 피험 화합물의 각 농도에 있어서의 저해율에 기초한 저해 곡선으로부터 산출하였다.

다른 키나아제(예컨대, Lck, Fyn, LynA(모두 ⅠInvitrogen사)의 저해 활성의 측정은, Btk 대신에 각종 키나아제를 이용하여 상기한 방법과 동일하게 행하였다.

그 결과, 실시예 9에서 제조한 화합물의 IC50값은 0.0021 μM였다.

또한, 실시예 9에서 제조한 화합물의 다른 키나아제, 특히 Lck, Fyn, LynA에 대한 Btk 선택적인 저해 활성비는, 각종 키나아제의 IC50값에 기초하여 산출한 결과, 이하의 표 4에 나타내는 바와 같다.

그 결과, 본 발명 화합물은 Btk 저해 활성을 가질 뿐만 아니라, 다른 키나아제에 대한 Btk 선택적인 저해 활성을 갖는 것을 알았다.

생물학적 실시예 2: 개 혈중 동태

절식 하의 수컷 비글견을 이용하여, 화합물 A 및 그 염(실시예 9에서 제조한 화합물)의 혈중 동태 프로필을 평가하였다. 실시예 8에서 제조한 화합물 A에 대해서는, 정맥내 투여, 경구 용액 투여 및 경구 현탁 투여를 행하고, 실시예 9에서 제조한 화합물에 대해서는, 경구 캡슐 투여를 행하였다. 정맥내 투여 및 경구 용액 투여에는, 화합물 A를 60℃로 가온한 wellsolve(주식회사 셀레스테)에 용해한 가용화액을 이용하였다. 상기 가용화액을 이용하며, 1 mg/1 mL/kg의 용량으로 주사기를 이용하여, 앞다리 요측 피정맥으로부터 급속 정맥내 투여를 행하고, 1 mg/5 mL/kg의 용량으로 카테터를 이용하여 강제 경구 투여를 행하였다. 정맥내 투여는 투여 전, 투여 2분, 5분, 15분 및 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간 후에, 경구 투여는 투여 전, 투여 5분, 15분 및 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간 후에, 경정맥으로부터 약 300 μL씩 채혈하였다. 얻어진 혈액은 빙냉하여, 12,000 rpm으로 3분간 원심 분리 후, 혈장을 분취하였다. 혈장 중 화합물 A의 농도는, LC/MS/MS(UPLC/Xevo, Waters)를 이용하여 측정하였다. 얻어진 혈장 중 농도로부터, 곡선하 면적(AUC, ng·h/mL), 최고 혈중 농도(Cmax, ㎍/mL) 및 클리어런스(CL, mL/hr/kg)를 산출하였다. 또한, 화합물 A의 생물학적 이용능(BA)은, 경구 투여한 AUC 및 정맥내 투여한 AUC로부터 산출하였다. 그 결과, 가용화액을 이용하여 산출한 화합물 A의 BA는 114.6％였다.

또한, 경구 현탁 투여에는, 화합물 A를 미분쇄 후, 0.5％ 메틸셀룰로오스 수용액을 이용하여 현탁한 용액을 이용하여, 3 및 10 mg/kg의 용량을 상기와 마찬가지로 강제 경구 투여를 행하였다. 실시예 9의 화합물에 대해서는, 상기 화합물과 D-만니톨을 1:1의 비로 3 mg/kg의 용량이 되도록 혼합하여 4호 캡슐(퀄리캡 주식회사)에 봉입하고, 3 mg/1 캡슐로 씹어 으깨지 않도록 목구멍 안쪽에 캡슐을 놓고, 입을 닫은 후, 이빨의 간극으로부터 50 mL의 주사용수를 음수시킴으로써, 경구 캡슐 투여를 행하였다. 각 투여 방법의 혈장의 채취 타이밍 및 화합물 A의 혈장 중 농도의 측정은, 상기한 가용화액을 이용한 화합물 A의 경구 투여와 동일한 방법으로 행하였다. 각 투여 방법 및 각 농도로 산출한 BA에 대해서, 가용화액을 이용한 화합물 A의 BA를 100％로 하여, 상대적 BA를 산출하였다. 그 결과를 이하의 표 5에 나타낸다.

그 결과, 투여량의 증가에 따라, 화합물 A의 미분쇄 현탁액의 상대적 BA는 저하하였다. 한편, 동일한 용량의 화합물 A의 미분쇄 현탁액에 대하여, 실시예 9에서 제조한 화합물은 상대적 BA가 높았다. 따라서, 본 발명 화합물은, 화합물 A보다 흡수성이 향상되는 것을 알았다.

생물학적 실시예 3: 용해도의 측정

화합물 A(JetMill 분쇄기에 의해 미분쇄화)와 실시예 9에서 제조한 화합물의 각각에 대해서, 0.5 mg∼2.5 mg을 37℃의 각 용매(국방 붕괴 시험 제Ⅰ액, 국방 용출 시험 제Ⅱ액, 희석한 Mcllvaine 완충액(pH 4.0, pH 7.4), 정제수, 인공 장액(FaSSIF, FeSSIF)) 2.5 mL에 투입하여, 마그네틱 스터러에 의해 700회전/분으로 교반하면서, 시험 개시로부터 30분 후, 및 24시간 후에 시험 현탁액으로부터 약 1 mL를 샘플링하고, 구멍 직경 0.2 μm의 필터로 여과 후, 화합물 A의 용해도를 하기의 조건 하에서 고속 액체 크로마토그래피법에 따라 측정하였다. 하기의 표 6에 화합물 A와 실시예 9에서 제조한 화합물의 용해도의 비교를 나타내었다.

장치: Agilent 제조 HPLC 1100 series,

컬럼: YMC-Pack ODS-AM AM-302(4.6 mm 내경×150 mm 길이),

컬럼 온도: 25℃,

이동상 성분: 20 mM 인산2수소칼륨 수용액(pH 3.0)/아세토니트릴(60:40, 정해진 조성),

UV: 210 ㎚

유속: 1.0 mL/분,

샘플 랙 온도: 25℃,

샘플 주입량: 10 μL,

측정 시간: 12분,

유지 시간: 8.9분.

이상으로부터, 본 발명 화합물은 화합물 A와 비교하여, 어느 용매에 있어서도, 용해성이 우수한 것을 알았다.

생물학적 실시예 4: 랫트 및 인간의 간 마이크로솜 중에서의 안정성 평가

(1) 피험 화합물 용액의 조제

피험 화합물(10 m㏖/L DMSO 용액, 5 μL)을 50％ 아세토니트릴 수용액(195 μL)으로 희석하여, 0.25 m㏖/L 용액을 제작하였다.

(2) 반응 0분의 샘플 조제

미리 37℃로 데운 반응용 용기에 0.5 mg/mL 랫트 및 인간 간 마이크로솜(Xenotech사) 및 NADPH-Co-factor(BD Biosciences사)를 포함하는 0.1 ㏖/L 인산 완충액(pH 7.4) 245 μL를 첨가하여 5분간 프리 인큐베이션 후, 상기 피험 화합물 용액(5 μL)을 부가하여 반응을 개시하였다. 개시 직후에 20 μL를 채취하고, 내부 표준 물질(와파린)을 포함하는 아세토니트릴 180 μL에 첨가하여 반응을 정지하였다. 이 용액 20 μL를 제단백용 필터를 갖는 플레이트 상에서 50％ 아세토니트릴 수용액 180 μL와 교반 후, 흡인 여과하여 여과액을 표준 샘플로 하였다.

(3) 반응 15분의 샘플 조제

이전의 반응 용액을 37℃에서 15분간 인큐베이션 후, 20 μL를 냉아세토니트릴(내부 표준 물질 와파린을 포함함) 180 μL에 첨가하여, 반응을 정지시켰다. 이 20μL를 제단백용 필터 부착 플레이트 상에서 50％ 아세토니트릴 수용액 180μL와 교반 후, 흡인 여과된 액을 표준 샘플로 했다.

(4) 평가 방법 및 결과

잔존율(％)은, 시료 용액 1 μL를 LC-MS/MS에 주입하고, 반응 샘플의 피크 면적비(피험 화합물의 피크 면적/내부 표준 물질의 피크 면적)를 표준 샘플의 피크 면적비로 나눈 값을 100배하여 산출하였다.

[제제예]

제제예 1

이하의 각 성분을 통상법에 따라 혼합한 후 타정하여, 1정 중 10 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻었다.

·6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 염산염 … 100 g

·카르복시메틸셀루로오스칼슘(붕괴제) … 20 g

·스테아린산마그네슘(윤활제) … 10 g

·미결정 셀룰로오스 … 870 g

제제예 2

이하의 각 성분을 통상법에 따라 혼합한 후, 제진 필터로 여과하고, 5 ml씩 앰플에 충전하며, 오토클레이브로 가열 멸균하여, 1앰플 중 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻었다.

·6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 염산염 … 200 g

·만니톨 … 20 g

·증류수 … 50 L

본 발명 화합물은, Btk 선택적인 저해 활성을 갖는 것에 더하여, 대사 안정성이 우수하고, 유리 염기에 대하여 용해성 및 흡수성이 우수하며, 결정화할 수 있는 화합물이기 때문에, 비호지킨 림프종 등의 B 세포나 비만 세포가 관여하는 질환의 치료제로서 유용하다.

Claims

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분말 X선 회절 스펙트럼에서 8.11, 8.43, 11.57, 12.73, 13.85, 14.20, 14.67, 14.91, 15.94, 16.64, 18.06, 19.74, 20.42, 21.05, 22.57, 23.21, 23.85, 및 24.70도 2θ에서 피크를 보유하는 것을 특징으로 하는 6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 염산염의 결정.
6-아미노-9-[(3R)-1-(2-부티노일)-3-피롤리디닐]-7-(4-페녹시페닐)-7,9-디히드로-8H-퓨린-8-온 염산염을 포함하는, 알레르기성 질환, 자기 면역 질환, 염증성 질환, 혈전 색전성 질환, 및 암으로부터 선택되는 Btk 관련 질환의 예방 또는 치료제 또는 예방 및 치료제인 의약 조성물.
제4항에 있어서, 암이 비호지킨 림프종인 의약 조성물.
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