[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR102635333B1 - Pd-1/pd-l1 억제제 - Google Patents

Pd-1/pd-l1 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR102635333B1
KR102635333B1 KR1020217015066A KR20217015066A KR102635333B1 KR 102635333 B1 KR102635333 B1 KR 102635333B1 KR 1020217015066 A KR1020217015066 A KR 1020217015066A KR 20217015066 A KR20217015066 A KR 20217015066A KR 102635333 B1 KR102635333 B1 KR 102635333B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cycloalkyl
alkyl
alkylc
independently
heterocyclyl
Prior art date
Application number
KR1020217015066A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20210082196A (ko
Inventor
지민 두
미하엘 그라우페
파울로 에이. 마치카오 텔로
조나단 윌리엄 메들리
사무엘 이. 메토보
에릭 큐. 파크힐
바턴 더블유. 필립스
스캇 피. 시모노비치
페이유안 왕
지에 수
크리스토퍼 에이. 지벤하우스
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20210082196A publication Critical patent/KR20210082196A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102635333B1 publication Critical patent/KR102635333B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

화합물, 및 암의 치료를 위한, 상기 화합물을 단독으로 또는 추가의 작용제와 조합하여 사용하는 방법 및 상기 화합물의 조성물이 개시된다.

Description

PD-1/PD-L1 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 62/750,209의 우선권의 이익을 청구한다. 이 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 PD-1, PD-L1 또는 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다.
프로그램화된 사멸-1 (CD279)은 T 세포 상의 수용체이며, 이는 그의 리간드인 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1, CD274, B7-H1) 또는 PD-L2 (CD273, B7-DC)가 결합하는 경우에 T 세포 수용체로부터의 활성화 신호를 억제하는 것으로 밝혀졌다. PD-1 발현 T 세포가 그의 리간드를 발현하는 세포와 접촉하는 경우에, 항원 자극에 대한 반응에서의 기능적 활성, 예컨대 증식, 시토카인 분비 및 세포독성은 감소된다. PD-1/PD-리간드 상호작용은 감염 또는 종양의 해소 동안, 또는 자기-관용의 발생 동안 면역 반응을 하향 조절한다. 만성 항원 자극, 예컨대 종양 질환 또는 만성 감염 동안 발생하는 것은, 상승된 수준의 PD-1을 발현하고 만성 항원에 대한 활성과 관련하여 기능장애성인 T 세포를 발생시킨다. 이는 "T 세포 소진"으로 지칭된다. B 세포도 또한 PD-1/PD-리간드 억제 및 "소진"을 나타낸다.
PD-L1에 대한 항체를 사용한 PD-1/PD-L1 라이게이션의 차단은 많은 시스템에서 T 세포 활성화를 복원하고 증진시키는 것으로 밝혀졌다. 진행성 암을 갖는 환자는 PD-L1에 대한 모노클로날 항체를 사용한 요법으로부터 이익을 얻는다. 종양 및 만성 감염의 전임상 동물 모델은 모노클로날 항체에 의한 PD-1/PD-L1 경로의 차단이 면역 반응을 증진시킬 수 있고, 종양 거부 또는 감염의 제어를 발생시킬 수 있음을 제시한 바 있다. PD-1/PD-L1 차단을 통한 항종양 면역요법은 다수의 조직학적으로 특징적인 종양에 대한 치료 면역 반응을 증진시킬 수 있다.
PD-1/PD-L1 상호작용에 대한 간섭은 또한 만성 감염 시스템에서 증진된 T 세포 활성을 보여주었다. 마우스의 만성 림프구성 맥락수막염 바이러스 감염은 또한 PD-L1의 차단으로 개선된 바이러스 클리어런스 및 회복된 면역을 나타낸다. HIV-1에 감염된 인간화 마우스는 바이러스혈증에 대한 개선된 보호 및 CD4+ T 세포의 바이러스 고갈을 보여준다. PD-L1에 대한 모노클로날 항체를 통한 PD-1/PD-L1의 차단은 HIV 환자, HCV 환자 또는 HBV로부터의 T 세포에 대한 시험관내 항원-특이적 기능성을 회복할 수 있다.
따라서, PD-1, PD-L1 및/또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 차단하는 작용제가 바람직하다. PD-1, PD-L1 및/또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 차단하거나 억제하는 소분자 작용제가 특히 바람직하다. 출원인은 PD-1, PD-L1의 억제제 또는 PD-1과 PD-L1의 상호작용의 억제제로서의 활성을 갖고, 따라서 암을 갖는 환자를 치료하는데 유용할 수 있는 소분자 화합물을 발견하였다.
본 개시내용은 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112021057408348-pct00001
여기서
i) k는 1이고 j는 0이고, Y1은 O, NH 또는 CH2이고 파선 ()은 단일 결합이거나, 또는 Y1은 할로 또는 -C1-6 알킬이고 파선 ()은 부재하거나; 또는
ii) k는 0이고 j는 1이고, Y1은 할로 또는 -C1-6 알킬이고;
X1은 N, CH 또는 CZ3이고;
X2는 N, CH 또는 CZ3이고;
고리 B는 화학식:
Figure 112021057408348-pct00004
의 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
여기서
X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
X7 및 X8은 각각 독립적으로 S, N, NH, CH 또는 CH2이고;
X9, X10, X11 및 X12는 각각 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2이고;
X13은 N 또는 C이고;
고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 D는 헤테로아릴이고;
w는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Z1은 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
x는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Z2는 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
t는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Z3은 독립적으로 할로, -ORa, -N3, -NO2, 시아노, -NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 시아노알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 RN이고;
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb 및 -C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
RN은 독립적으로 -C1-6 알킬NR1R2, -OC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬NR1R2, -NRaC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)OR1, -SC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬ORa, 또는
Figure 112021057408348-pct00005
이고;
여기서
L1은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
V는 독립적으로 결합, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;
L2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
고리 A는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 할로알킬, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6 시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기는 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;
RE는 수소, 할로, -OH, -NR1C(O)NR1R2, -C1-6 알킬OC(O)NR1R2, -C1-6 알킬NR1C(O)R2, -CN, -C1-9 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 또는 C3-15 시클로알킬이고;
RW는 -NR1R2, -C1-6 알킬NR1R2, -O-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6알킬NR1R2, -NRa-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬N+R1R2R3, -S-C1-6 알킬NR1R2, -C(O)NR1R2, -S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1-6 알킬NR1R2, -NRaS(O)2C1-6 알킬NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, -(CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), 또는
Figure 112021057408348-pct00006
이고;
여기서
V2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고;
L3은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고;
고리 B는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
T는 독립적으로 수소, -ORa, -(CH2)qNR1R2, -(CH2)qNRaC(O)Re, 또는 -(CH2)qC(O)Re이고;
p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
z는 0, 1, 2, 또는 3이고;
여기서 RE 또는 RW의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -NRaRb, 할로, 시아노, 옥소, -ORa, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬NRaRb, -C1-6 히드록시알킬, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-3 알킬C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
단 V2, L3, 고리 B 및 T 중 적어도 1개는 질소 원자를 함유하고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, -C1-8 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C1-6 알킬C(O)ORa, -C2-6 알케닐C(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Ra, 및 -C1-6 알킬C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6 알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1-6 알킬C(O)NRaS(O)2Rb, -NRaC(O)Rb, 및 -C1-6알킬NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 및 -C2-6 알케닐C(O)ORa로부터 선택되고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 조합되어 옥소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 할로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, C1-6 알킬C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 또는 -C2-6 알케닐C(O)ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되거나;
또는 Ra 및 Rb는 함께 조합되어 -ORf, 시아노, 할로, -C1-6 알킬ORf, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Rf, -C1-6 알킬C(O)Rf, -C(O)ORf, -C1-6 알킬C(O)ORf, -NRfRg, -C1-6 알킬NRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6 알킬C(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6 알킬S(O)2Rf, -S(O)2NRfRg, -C1-6 알킬S(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg 및 -NRfC(O)Rg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, -OH, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Re는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -O-C1-6알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O-C3-8 시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6알킬헤테로아릴, -NRfRg, -C1-6 알킬NRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6 알킬C(O)NRfRg, -NHS(O)2Rf, -C1-6 알킬S()2Rf, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRfRg로부터 선택되고;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Rg는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 본원에 제공된다.
또한, 표 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 본원에 제공된다.
본 개시내용은 PD-1, PD-L1 및/또는 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, PD-1, PD-L1 및/또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 암, 또는 PD-1, PD-L1 또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제함으로써 치료에 적용가능한 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암, 또는 PD-1, PD-L1 또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제함으로써 치료에 적용가능한 상태의 치료를 위한 상기 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체의 용도를 제공한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하며, 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS암, 뇌암, 골암, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암 또는 결장암인 암을 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 암, 또는 PD-1, PD-L1 또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제함으로써 치료에 적용가능한 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하고, 그를 필요로 하는 환자에게 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 환자에서 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS암, 뇌암, 골암, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암 또는 결장암으로부터 선택된 암, 또는 PD-1, PD-L1 또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제함으로써 치료에 적용가능한 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 추가의 항암제 또는 요법은 그를 필요로 하는 환자에서 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 화학요법, 방사선 요법 및 절제 요법으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 바이러스 (HBV)를 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, D형 간염 바이러스 (HDV)의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, D형 간염 바이러스 (HDV)를 치료하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 환자에서 암, 또는 림프종, 다발성 골수종, 및 백혈병으로부터 선택되는 상태의 치료를 위한 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체가 제공된다. 치료될 수 있는 추가의 질환 또는 상태는 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 리툭산, 독소루비신, 겜시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 및 이필리무맙으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 항암제와 조합된 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 및 이필리무맙으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 체크-포인트 억제제와 조합된 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 추가의 항암제 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하는데 적합한 적어도 1종의 추가의 치료제, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, D형 간염 바이러스 (HDV) 감염을 치료하는데 적합한 적어도 1종의 추가의 치료제, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, PD-1, PD-L1 활성 또는 PD-1/PD-L1 상호작용에 의해 매개되는 암 또는 질환 또는 상태의 치료에서의 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 적어도 1종의 추가의 항암제, PD-1, PD-L1 활성 또는 PD-1/PD-L1 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에서의 화합물(들)의 사용에 대한 라벨(들) 및/또는 지침서를 포함하는 키트를 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 , 용매화물 또는 호변이성질체; 및 용기를 포함하는 제조 물품을 제공한다. 한 실시양태에서, 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지 또는 정맥주사용 백일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체을 제공한다.
정의
본 개시내용에 사용된 하기 용어 및 어구는 일반적으로, 달리 명백하게 나타내거나 또는 이들이 사용된 문맥에서 달리 나타내지 않는 한 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 대신에 예시적인 실시양태의 설명으로서 제공되는 것으로 인식되어야 한다.
본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 일반적으로, 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 정도를 제외하고는, 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의적인 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 대시와 함께 또는 그 없이 도시될 수 있다. 달리 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학적 기가 쓰여지거나 명명된 순서에 의해 방향성이 나타내어지거나 암시되는 것은 아니다.
하기 제시된 바와 같은 화학적 기 상의 물결선, 예를 들어,
Figure 112021057408348-pct00007
는 부착 지점을 나타내며, 즉, 이는 기가 기재된 또 다른 기에 연결되는 파선 결합을 나타낸다.
접두어 "Cu-v"는 후속하는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개, 또는 1 내지 5개)의 수소 원자가 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 한 수소 이외의 1개 이상 (예를 들어 1 내지 3개, 또는 1 내지 5개)의 치환기에 의해 대체되는 것을 의미한다. 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개, 또는 1 내지 5개)의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬술피닐, 술폰산, 알킬술포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 무한히 부가되는 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 비규정 구조 (예를 들어, 치환된 헤테로알킬 기에 의해 추가로 치환된, 그 자체로 치환된 아릴 기로 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴 등)는 이들 치환기가 동일하든지 또는 상이하든지 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서의 최대 연속 치환 수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴에 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸, 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용불가능한 치환 패턴은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학적 기를 변형시키기 위해 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다. 예를 들어, 용어 "치환된 아릴"은 "알킬아릴"을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 기의 임의의 치환기는 그 자체로 비치환된다.
"치환된" 기는 모노라디칼 치환기가 치환된 기의 단일 원자에 결합된 (예를 들어 분지를 형성함) 실시양태를 포함하고, 또한 치환기가 치환된 기의 2개의 인접한 원자에 결합된 디라디칼 가교 기일 수 있으며, 그에 의해 치환된 기 상에 융합된 고리를 형성할 수 있는 실시양태를 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 또는 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그러한 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있으며; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸 (즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸 (즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸 (즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸 (즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필 (즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알케닐"은, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알케닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.
"알키닐"은, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알키닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 이들 기를 포함한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-" 또는 "-O-알킬"을 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다.
"할로알콕시"는 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개, 또는 1 내지 5개)의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 모노시클릭) 또는 융합된 고리계를 포함한 다중 고리 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 모노라디칼 또는 디라디칼 방향족 카르보시클릭 기를 지칭하며, 여기서 1개 이상 (예를 들어 1, 2, 또는 3개)의 융합된 고리는 완전 또는 부분 불포화된다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 아릴 기의 비제한적 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로인다누일, 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다. 모노 또는 디라디칼의 분류는 아릴 기가 쇄를 종결시키는지 (모노라디칼) 또는 쇄 내에 존재하는지 (디라디칼) 여부를 나타낸다. 상기 정의는 아릴 기 상의 추가의 치환기를 배제하지 않는다. 예를 들어, 본원에 사용된 "A-아릴-B"에서의 아릴 기는 디라디칼인 반면 "A-B-아릴"에서의 아릴 기는 모노라디칼이며, 단 각각의 아릴 기 상에 추가의 치환기가 존재할 수 있다.
용어 "알킬술피닐"은 -S(O)-알킬을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 또한 상기에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬 기를 포함한다.
용어 "알킬술포닐"은 기 -S(O)2-알킬을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 또한 상기에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬 기를 포함한다.
"시클로알킬"은 단일 고리 또는 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 비-방향족 카르보시클릭 (부분 포화 시클릭 알킬) 기를 지칭한다.
"시아노알킬"은 시아노 (CN)로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개, 또는 1 내지 5개)의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된 알킬 기의 나타낸 탄소 원자를 갖는 모노라디칼 또는 디라디칼을 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCH2F, -CF2-, -CHF- 등을 포함한다. 유사하게, 용어 "할로알콕시", 예를 들어, -O-C1-3할로알킬은 알킬 기의 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개, 또는 1 내지 5개)의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환된 알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕시 기의 예는 -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCHFCH2F 등을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유사한 정의가 알케닐 및 알키닐 유사체 (예를 들어, C2-4할로알케닐, -O-C2-4할로알키닐)에 대해 적용된다는 것을 알고 있다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개, 또는 1 내지 5개)의 수소가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 것인 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예로서, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, 및 -CH2NRCH3을 포함하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 헤테로원자가 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 것인 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 모노라디칼 또는 디라디칼 방향족 기를 지칭한다. 용어는 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 또는 3개) 융합된 고리가 완전 또는 부분 불포화인 융합된 고리계를 포함한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 헤테로아릴) 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 벤조디옥사닐, 인돌리닐, 및 피라졸릴을 포함한다. 모노 또는 디라디칼의 분류는 헤테로아릴 기가 쇄를 종결시키는지 (모노라디칼), 또는 쇄 내에 존재하는지 (디라디칼) 여부를 나타낸다. 상기 정의는 헤테로아릴 기 상의 추가의 치환기를 배제하지 않는다. 예를 들어, "A-헤테로아릴-B"에서의 헤테로아릴 기는 디라디칼인 반면 "A-B-헤테로아릴"에서의 헤테로아릴 기는 모노라디칼이며, 단 각각의 헤테로아릴 기 상에 추가의 치환기가 존재할 수 있다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다.
"헤테로시클릴," "헤테로사이클," 또는 "헤테로시클릭"은 1개 이상의 고리 헤테로원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 것인 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있고, 여기서 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나, 또는 스피로일 수 있다. 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-20 헤테로시클릴), 2 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-12 헤테로시클릴), 2 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-10 헤테로시클릴), 2 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C2-8 헤테로시클릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 헤테로시클릴), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 헤테로시클릴), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 헤테로시클릴)를 갖고; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "가교된-헤테로시클릴"은 헤테로시클릴의 2개의 비-인접한 원자에서, 적어도 1개의 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 것인 1개 이상 (예를 들어 1 또는 2개)의 4- 내지 10-원 시클릭 모이어티와 연결된 4- 내지 10-원 시클릭 모이어티를 지칭한다. 본원에 사용된 가교된-헤테로시클로알킬"은 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "스피로-헤테로시클릴"은 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬이 1개 이상의 추가의 고리를 가지며, 여기서 1개 이상의 추가의 고리는 3- 내지 10-원 시클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 1개 이상의 추가의 고리 중 단일 원자는 또한 3- 내지 10-원 헤테로시클릴의 원자인 고리계를 지칭한다. 스피로-헤테로시클릴의 예는 비시클릭 및 트리시클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴", "헤테로사이클", 또는 "헤테로시클릭"은 3 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 황, 인 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로 원자, 또는 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리 내에 갖는 단일 고리 또는 다중 축합된 고리를 갖는 모노라디칼 또는 디라디칼 포화 또는 불포화 기를 포함한다. 기가 분자를 종결시키지 않는 경우 그것은 디라디칼이고, 즉 헤테로시클릴렌 또는 헤테로시클렌으로도 지칭되는 것으로 해석된다.
용어 "헤테로시클릴"은 헤테로시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로시클릴 기), 가교된-헤테로시클릴 기, 융합된-헤테로시클릴 기, 및 스피로-헤테로시클릴 기를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있으며, 여기서 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나, 또는 스피로일 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리는 부착과 상관없이 (즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음), 헤테로시클릴로 간주된다. 추가로, 용어 헤테로시클릴은 분자의 나머지에 대한 부착과 상관없이, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있는, 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리를 포괄하도록 의도된다. 헤테로시클릴은 1개 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 옥소 (=O 또는 -O-) 및/또는 티옥소 기 (=S)를 포함할 수 있다.
"아실"은 기 -C(=O)R을 지칭하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐, 및 벤조일을 포함한다.
용어 "N-알킬화"는 일치환된 아민, 또는 이치환된 아민 기 또는 삼치환된 아민 기의 수소 원자 중 1개가 알킬 기로 치환된 것을 의미한다. 알킬화가 삼치환된 아민 기 상에서 이루어진 경우 알코늄 염이 생성되며, 즉, 질소 원자 상에 양전하가 생성된다. N-알킬화는 통상적으로 고리 질소 원자 상에서의 알킬 치환과 연관된다.
용어 "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(O)-OH를 지칭한다.
용어 "에스테르" 또는 "카르복실 에스테르"는 기 -C(O)OR을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이며, 이는 예를 들어 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 또는 -S(O)yRz에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있고, 여기서 Rz는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, y는 0, 1 또는 2이다.
용어 "치환된 아미노"는 기 -NRR을 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음), 또는 본원에 기재되거나 예시된 바와 같은 기이거나, 또는 R 기 둘 다가 연결되어 본원에 기재되거나 예시된 바와 같은 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성하고, 이는 또한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아미도"는 기 -C(O)NRR을 지칭하며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 (이들 각각은 임의로 치환될 수 있음), 또는 본원에 기재되거나 예시된 기이거나, 또는 R 기 둘 다가 연결되어 본원에 기재되거나 예시된 바와 같은 헤테로시클릭 기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성하고, 이는 또한 임의로 치환될 수 있다.
용어 "술폭시드"는 기 -S(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
용어 "술폰"은 -S(O)2R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬시클로알킬", "알킬아릴", "알킬헤테로아릴" 및 "알킬헤테로시클릴"은 알킬 모이어티를 통해 분자의 나머지에 결합된 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기를 지칭하며, 여기서 용어 "알킬", "시클로알킬", "아릴", "헤테로아릴" 및 "헤테로시클릴"은 본원에 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬아릴 기는 벤질, 페네틸 등을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의로"는, 이어서 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
특정의 흔히 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 본원에서 1개의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로서 지칭된 경우에는, 마지막에 언급된 기가 모이어티를 분자의 나머지에 부착시키는 원자를 함유한다.
기가 결합에 의해 나타내어지는 경우, 동일하든 상이하든 간에 다중 인접한 기는, 결합에 의해 나타내어지는 경우, 단일 결합을 구성한다. 예를 들어 기 "-L1-V1-L2-"는 각각의 L1, V1 및 L2가 결합인 경우에 단일 결합을 구성한다.
주어진 기 (모이어티)가 제2 기에 부착된 것으로 본원에 기재되고 부착 부위가 명확하지 않은 경우에, 주어진 기는 제2 기의 임의의 이용가능한 부위에 대해 주어진 기의 임의의 이용가능한 부위에서 부착될 수 있다. 예를 들어, 부착 부위가 명확하지 않은 경우에, "알킬-치환된 페닐"은 페닐 기의 임의의 이용가능한 부위에 부착된 알킬 기의 임의의 이용가능한 부위를 가질 수 있다. 이와 관련하여, "이용가능한 부위"는 기의 수소가 치환기로 대체될 수 있는 기의 부위이다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 상이한 화합물이다. 이성질체는 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"입체이성질체"는 원자가 공간에 배열되는 방식만이 상이한 이성질체이다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)"는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있고, 라세미 혼합물로서 또는 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 제조될 수 있다. 주어진 화학식의 임의의 주어진 화합물에 존재하는 입체이성질체의 수는 존재하는 비대칭 중심의 수에 좌우된다 (n이 비대칭 중심의 수인 경우에 가능한 2n개의 입체이성질체가 존재함). 개별 입체이성질체는 합성의 일부 적절한 스테이지에서 중간체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 분해함으로써 또는 통상적인 수단에 의한 화합물의 분해에 의해 수득될 수 있다. 개별 입체이성질체 (개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함) 뿐만 아니라 입체이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 포괄되며, 그의 전부는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 본 명세서의 구조에 의해 도시되는 것으로 의도된다.
절대 입체화학은 칸 인골드 프렐로그 R S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 공지되지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.
화합물 중 일부는 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 제시되었는지와 상관없이, 및 호변이성질체 중 평형의 성질과 상관없이, 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 아미드 및 이미드산 호변이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "용매화물"은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 개시된 바와 같은 임의의 다른 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 용매의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "수화물"은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 개시된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 물의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 전환될 수 있고/거나 분자의 나머지로부터 분할되어 활성 약물을 제공할 수 있는 화학적 기를 포함하는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 본원에 개시된 화학식 (I) 또는 (II)의 유도체를 지칭한다. 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체의 전구약물의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생물학적 활성 대사물이 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본원에 개시된 화학식 (I) 또는 (II), 또는 임의의 화학식을 포함한 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상 (예를 들어, 1 내지 3개, 또는 1 내지 5개)의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 동위원소로 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 표시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이 본 개시내용의 범위 내에 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에 유용하거나 또는 환자의 치료에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 이러한 동위원소 표지된 유사체는 또한 이들이 동일한 화합물의 비표지된 형태에 비해 개선된 약동학적 및/또는 약역학적 특성을 제공할 수 있기 때문에 본원에 개시된 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본원의 화합물의 이러한 동위원소 표지된 형태 또는 화합물의 유사체는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물 또는 화합물의 측면을 동위원소 표지하는 절차에 따라 이러한 동위원소 표지된 형태를 제조 및 사용하여 본원에 개시된 화합물의 동위원소 또는 방사성표지된 유사체에 도달할 수 있다.
주어진 화합물에 대한 용어 "제약상 허용되는 염"은, 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 이(치환된 알킬) 아민, 삼(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 이(치환된 알케닐) 아민, 삼(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리아민 (여기서 아민 상의 치환기 중 적어도 2개는 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로부터 선택됨)의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 2 또는 3개의 치환기가 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민이 포함된다. 아민은 일반 구조 N(R30)(R31)(R32)의 것이며, 여기서 일치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31, 및 R32) 중 2개를 수소로서 갖고, 이치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31, 및 R32) 중 1개를 수소로서 갖는 반면, 삼치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 (R30, R31, 및 R32)를 수소로서 갖지 않는다. R30, R31, 및 R32는 다양한 치환기 예컨대 수소, 임의로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 등으로부터 선택된다.
적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서 이소프로필 아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노 에탄올, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 또는 본원에 달리 나타내지 않는 한, 치료 조성물 중에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물 내에 혼입될 수 있다.
용어 "항암제"는 악성 또는 암성 질환의 치료에 효과적인 임의의 약물이다. 유효성은 억제, 부분적 또는 완전한 완화, 삶의 연장, 삶의 질의 개선, 또는 치유를 의미할 수 있다. 본원에 개시되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 화학적 조성물을 포함하는 몇몇 주요 부류의 항암 약물, 예를 들어 PD-1, PD-L1, PD-1/PD-L1 상호작용 억제제, 알킬화제, 항대사물, 천연 생성물 및 호르몬이 존재한다.
본원에 사용된 용어 "추가의 항암제"는 본원에 개시된 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물 이외에 제2, 제3, 제4, 제5 등의 항암제(들)의 사용 또는 조합을 의미한다.
용어 "항암 요법"은 암의 치료를 위한 임의의 현재 공지된 치료 방법을 의미한다.
용어 "차단 작용제" 또는 "체크 포인트 억제제"는 PD-1, PD-L1 또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제하는 부류의 면역 종양학 작용제이다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 본원에 개시된 상태 또는 질환을 갖거나 또는 걸리기 쉬운 대상체 (예를 들어, 인간)에게의 본 개시내용에 따른 화합물 또는 화합물들의 임의의 투여를 의미한다: 1) 질환 또는 상태를 방지하거나 또는 예방하는 것, 즉 임상 증상을 발생시키지 않는 것; 2) 질환 또는 상태를 저해하는 것, 즉 임상 증상의 발생을 중지시키거나 또는 억제시키는 것; 또는 3) 질환 또는 상태를 완화시키는 것, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것. 일부 실시양태에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 상태를 완화시키는 것 또는 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "예방하는"은 예방을 필요로 하는 환자의 예방적 치료를 지칭한다. 예방적 치료는 질병을 앓을 위험이 있는 대상체에게 적절한 용량의 치료제를 제공함으로써 질병의 발병을 실질적으로 방지하는 것에 의해 달성될 수 있다. 유전자 돌연변이의 존재 또는 돌연변이를 가질 소인은 변경될 수 없다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 예방적 치료 (예방)는 이러한 유전자 돌연변이 또는 소인에 의해 발생된 질환에 걸린 증상 또는 임상적 결과를 회피/개선시킬 잠재력을 갖는다.
궁극적인 귀납적 사건 또는 사건들이 알려지지 않았거나 잠복해 있을 수 있고, 또는 상기 사건 또는 사건들의 발생 후에 괜찮아질 때까지 환자가 확인되지 않기 때문에 인간 의약에서, "예방하는 것"과 "저해하는 것"을 구별하는 것이 항상 가능한 것은 아니라는 것을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다. 따라서, 본원에서 사용된 바 용어 "예방"은 본원에 정의된 바와 같은 "예방하는 것" 및 "저해하는 것" 둘 다를 포함하는 "치료"의 한 요소로서 의도된 것이다. 본원에서 사용된 바, 용어 "보호"는 "예방"을 포함하는 것으로 의도된 것이다.
용어 "환자"는 전형적으로 인간, 원숭이, 토끼, 마우스, 가축, 예컨대 개 및 고양이, 가축, 예컨대 소, 말, 또는 돼지 및 실험 동물을 비제한적으로 포함하는 "포유동물"을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 환자는 본원에 정의된 바와 같은 치료를 필요로 하는 인간을 지칭한다.
화합물
PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 및/또는 PD-1/PD-L1 상호작용 억제제로서 기능하는 화합물, 이러한 화합물을 사용하는 방법 및 이러한 화합물을 1종 이상의 추가의 항암제 또는 요법과 임의로 조합하여 포함하는 조성물이 제공된다. 하나 초과의 경우의 기 또는 가변기가 존재하는 본원에 논의된 모든 실시양태에서, 기 또는 가변기는 독립적으로 하기 목록에서 선택되는 것으로 의도된다. 화합물에 관한 모든 실시양태는 그의 임의의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 전구약물 또는 호변이성질체를 포함하는 것으로 추가로 고려된다.
본 개시내용은 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체를 제공한다:
Figure 112021057408348-pct00008
여기서
k는 1이고 j는 0이거나, 또는 k는 0이고 j는 1이고, 나머지 가변기는 본원에 정의된 바 (예를 들어, 화학식 (I) 및 화학식 (II))와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00009
여기서
X1은 N, CH 또는 CZ3이고;
X2는 N, CH 또는 CZ3이고;
Y1은 O, NH 또는 CH2이고 파선 ()은 단일 결합이거나, 또는 Y1은 할로 또는 -C1-6 알킬이고 파선 ()은 부재하고;
고리 B는 화학식:
의 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
여기서
X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
X7 및 X8은 각각 독립적으로 S, N, NH, CH 또는 CH2이고;
X9, X10, X11 및 X12는 각각 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2이고;
X13은 N 또는 C이고;
고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 D는 헤테로아릴이고;
w는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Z1은 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
x는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Z2는 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
t는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Z3은 독립적으로 할로, -ORa, -N3, -NO2, 시아노, -NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 시아노알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 RN이고;
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb 및 -C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
RN은 독립적으로 -C1-6 알킬NR1R2, -OC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬NR1R2, -NRaC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)OR1, -SC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬ORa, 또는
Figure 112021057408348-pct00013
이고;
여기서
L1은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
V는 독립적으로 결합, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;
L2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
고리 A는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 할로알킬, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6 시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기는 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;
RE는 수소, 할로, -OH, -NR1C(O)NR1R2, -C1-6 알킬OC(O)NR1R2, -C1-6 알킬NR1C(O)R2, -CN, -C1-9 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 또는 C3-15 시클로알킬이고;
RW는 -NR1R2, -C1-6 알킬NR1R2, -O-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6알킬NR1R2, -NRa-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬N+R1R2R3, -S-C1-6 알킬NR1R2, -C(O)NR1R2, -S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1-6 알킬NR1R2, -NRaS(O)2C1-6 알킬NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, -(CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), 또는
Figure 112021057408348-pct00014
이고;
여기서
V2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고;
L3은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고;
고리 B는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
T는 독립적으로 수소, -ORa, -(CH2)qNR1R2, -(CH2)qNRaC(O)Re, 또는 -(CH2)qC(O)Re이고;
p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
z는 0, 1, 2, 또는 3이고;
여기서 RE 또는 RW의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -NRaRb, 할로, 시아노, 옥소, -ORa, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬NRaRb, -C1-6 히드록시알킬, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-3 알킬C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
단 V2, L3, 고리 B 및 T 중 적어도 1개는 질소 원자를 함유하고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, -C1-8 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C1-6 알킬C(O)ORa, -C2-6 알케닐C(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Ra, 및 -C1-6 알킬C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6 알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1-6 알킬C(O)NRaS(O)2Rb, -NRaC(O)Rb, 및 -C1-6알킬NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 및 -C2-6 알케닐C(O)ORa로부터 선택되고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 조합되어 옥소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 할로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, C1-6 알킬C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 또는 -C2-6 알케닐C(O)ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되거나;
또는 Ra 및 Rb는 함께 조합되어 -ORf, 시아노, 할로, -C1-6 알킬ORf, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Rf, -C1-6 알킬C(O)Rf, -C(O)ORf, -C1-6 알킬C(O)ORf, -NRfRg, -C1-6 알킬NRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6 알킬C(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6 알킬S(O)2Rf, -S(O)2NRfRg, -C1-6 알킬S(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg 및 -NRfC(O)Rg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, -OH, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Re는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -O-C1-6알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O-C3-8 시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6알킬헤테로아릴, -NRfRg, -C1-6 알킬NRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6 알킬C(O)NRfRg, -NHS(O)2Rf, -C1-6 알킬S()2Rf, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRfRg로부터 선택되고;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Rg는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00015
여기서
X1은 N, CH 또는 CZ3이고;
X2는 N, CH 또는 CZ3이고;
Y1은 할로 또는 -C1-6 알킬이고;
고리 B는 화학식:
Figure 112021057408348-pct00016
의 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
여기서
X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
X7 및 X8은 각각 독립적으로 S, N, NH, CH 또는 CH2이고;
X9, X10, X11 및 X12는 각각 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2이고;
X13은 N 또는 C이고;
고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 D는 헤테로아릴이고;
w는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Z1은 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
x는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Z2는 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
t는 0, 1 또는 2이고;
각각의 Z3은 독립적으로 할로, -ORa, -N3, -NO2, 시아노, -NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 시아노알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 RN이고;
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb 및 -C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
RN은 독립적으로 -C1-6 알킬NR1R2, -OC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬NR1R2, -NRaC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)OR1, -SC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬ORa, 또는
Figure 112021057408348-pct00017
이고;
여기서
L1은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
V는 독립적으로 결합, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;
L2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
고리 A는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 할로알킬, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6 시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기는 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;
RE는 수소, 할로, -OH, -NR1C(O)NR1R2, -C1-6 알킬OC(O)NR1R2, -C1-6 알킬NR1C(O)R2, -CN, -C1-9 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 또는 C3-15 시클로알킬이고;
RW는 -NR1R2, -C1-6 알킬NR1R2, -O-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6알킬NR1R2, -NRa-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬N+R1R2R3, -S-C1-6 알킬NR1R2, -C(O)NR1R2, -S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1-6 알킬NR1R2, -NRaS(O)2C1-6 알킬NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, -(CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), 또는
Figure 112021057408348-pct00018
이고;
여기서
V2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고;
L3은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고;
고리 B는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
T는 독립적으로 수소, -ORa, -(CH2)qNR1R2, -(CH2)qNRaC(O)Re, 또는 -(CH2)qC(O)Re이고;
p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
z는 0, 1, 2, 또는 3이고;
여기서 RE 또는 RW의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -NRaRb, 할로, 시아노, 옥소, -ORa, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬NRaRb, -C1-6 히드록시알킬, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-3 알킬C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
단 V2, L3, 고리 B 및 T 중 적어도 1개는 질소 원자를 함유하고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, -C1-8 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C1-6 알킬C(O)ORa, -C2-6 알케닐C(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Ra, 및 -C1-6 알킬C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6 알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1-6 알킬C(O)NRaS(O)2Rb, -NRaC(O)Rb, 및 -C1-6알킬NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 및 -C2-6 알케닐C(O)ORa로부터 선택되고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 R1 및 R2는 조합되어 옥소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 할로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, C1-6 알킬C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 또는 -C2-6 알케닐C(O)ORa이고;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되거나;
또는 Ra 및 Rb는 함께 조합되어 -ORf, 시아노, 할로, -C1-6 알킬ORf, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Rf, -C1-6 알킬C(O)Rf, -C(O)ORf, -C1-6 알킬C(O)ORf, -NRfRg, -C1-6 알킬NRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6 알킬C(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6 알킬S(O)2Rf, -S(O)2NRfRg, -C1-6 알킬S(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg 및 -NRfC(O)Rg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, -OH, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Re는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -O-C1-6알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O-C3-8 시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6알킬헤테로아릴, -NRfRg, -C1-6 알킬NRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6 알킬C(O)NRfRg, -NHS(O)2Rf, -C1-6 알킬S()2Rf, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRfRg로부터 선택되고;
각각의 Rf는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
각각의 Rg는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 할로, -NH2, -OH, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-8 할로알킬 또는 C1-8 알콕시이다.
특정 실시양태에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 할로, 또는 -C1-9 알킬이다.
또한 화학식 (IA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00019
여기서
t, X1, X2, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 B는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IA-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00020
여기서
t, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 B는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IA-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00021
여기서
t, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 B는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IA-c)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00022
여기서
t, X1, X2, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 C는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IA-d)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00023
여기서
t, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 C는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IA-e)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00024
여기서
t, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 C는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IA-f)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00025
여기서
t, X1, X2, X7, X8, X10, X11, Z1, Z3, RW 및 RE는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IA-g)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00026
여기서
t, X7, X8, X10, X11, Z1, Z3, RW 및 RE는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IA-h)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00027
여기서
t, X7, X8, X10, X11, Z1, Z3, RW 및 RE는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IB)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00028
여기서
t, Y1, X1, X2, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 B는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IB-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00029
여기서
t, Y1, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 B는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IB-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00030
여기서
t, Y1, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 B는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IB-c)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00031
여기서
t, Y1, X1, X2, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 C는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IB-d)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00032
여기서
t, Y1, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 C는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IB-e)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00033
여기서
t, Y1, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 C는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IB-f)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00034
여기서
t, Y1, X1, X2, X7, X8, X10, X11, Z1, Z3, RW 및 RE는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IB-g)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00035
여기서
t, Y1, X7, X8, X10, X11, Z1, Z3, RW 및 RE는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IB-h)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00036
여기서
t, Y1, X7, X8, X10, X11, Z1, Z3, RW 및 RE는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00037
여기서
t, Y1, X1, X2, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 B는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIA-a)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00038
여기서
t, Y1, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 B는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIA-b)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00039
여기서
t, Y1, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 B는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIA-c)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00040
여기서
t, Y1, X1, X2, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 C는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIA-d)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00041
여기서
t, Y1, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 C는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIA-e)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00042
여기서
t, Y1, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 C는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIA-f)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00043
여기서
t, Y1, X1, X2, X7, X8, X10, X11, Z1, Z3, RW 및 RE는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIA-g)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00044
여기서
t, Y1, X7, X8, X10, X11, Z1, Z3, RW 및 RE는 본원에 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIA-h)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가 제공된다:
Figure 112021057408348-pct00045
여기서
t, Y1, X7, X8, X10, X11, Z1, Z3, RW 및 RE는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, Z1은 수소, 할로, 또는 -C1-9 알킬이다.
특정 실시양태에서, t는 1이다.
특정 실시양태에서, Z3은 수소, 할로, -OH, -CN, -C1-9 알킬, C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-8 할로알킬, -C1-8 알콕시 또는 -C3-15 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, RE는 수소, -OH, -NR1C(O)NR1R2, -C1-6 알킬OC(O)NR1R2, 또는 -C1-6 알킬NR1C(O)R2이다.
특정 실시양태에서, RE는 수소이다.
특정 실시양태에서, X7은 N 또는 S이고, X8은 N 또는 CH이다.
특정 실시양태에서, X7은 S이고, X8은 N이다.
특정 실시양태에서, X7은 S이고, X8은 CH이다.
특정 실시양태에서, X7은 N이고, X8은 N이다.
특정 실시양태에서, 각각의 Z1은 독립적으로 할로이다.
특정 실시양태에서, Z3은 할로, -C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -O-C1-8 시아노알킬, -O-C1-8 할로알킬, 또는 C1-8 알콕시이다.
특정 실시양태에서, Z3은 화학식:
Figure 112021057408348-pct00046
를 갖고,
여기서
V는 독립적으로 결합, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
여기서 각각의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;
고리 A는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 할로알킬, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC1-6 알킬CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 -C1-6알킬C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된다.
특정 실시양태에서, RW는
-C1-6 알킬NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 조합되어 옥소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 할로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는
-C1-6 알킬NR1R2이며, 여기서 R1은 수소이고, R2는 -C1-6 알킬헤테로아릴 또는 -C1-6 알킬헤테로시클릴이다.
특정 실시양태에서, RW는 -C1-6 알킬NR1R2이다.
특정 실시양태에서, RE는 수소이고, RW는 -C1-6 알킬NR1R2이다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 조합되어 옥소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 할로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 -C1-6 알킬헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 수소이고, R2는 -C1-6 알킬헤테로시클릴이다.
특정 실시양태에서, 표 1 내에 제시된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체가다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 바와 같은 화합물은 약 850 g/mol 미만, 또는 약 800 g/mol 미만, 또는 약 750 g/mol 미만, 또는 약 700 g/mol 미만, 또는 약 500 내지 약 850 g/mol, 또는 약 500 내지 약 600 g/mol, 또는 약 550 내지 약 650 g/mol, 또는 약 600 내지 약 700 g/mol, 또는 약 650 내지 약 750 g/mol, 또는 약 700 내지 약 800 g/mol, 또는 약 750 내지 약 850 g/mol의 분자량을 갖는다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 기 (예를 들어, RE)의 각각의 및 모든 실시양태가 각각의 나머지 기 (예를 들어, RW, Z1, Z3 등)의 임의의 다른 실시양태와 조합되어 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 완전한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 생성할 수 있다는 것을 알고 있으며; 이들 각각은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
제제 및 방법
PD-1 및 그의 리간드인 PD-L1은 T 세포 억제 및 소진에서 중대한 역할을 하는 단량체 유형 I 막횡단 단백질이다. PD-L1이 2종의 세포외 이뮤노글로불린 (Ig)-유사 도메인으로 구성되는 반면, PD-1은 단일 세포외 Ig 유사 도메인 및 세포내 꼬리로 구성된다. PD-1/PD-L1 복합체의 결정 구조는 PD-1이 PD-L1에 1:1 화학량론에 의해 결합하여 단량체 복합체를 형성하는 것을 보인다 (예를 들어, 문헌 [Cheng et al. J Biol Chem, 2013; 288(17); 11771-85, Lin et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2008; 105(8); 3011-6, Zak et al. Structure, 2015; 23(12); 2341-8] 참조). 이 배열은 다른 공동-억제 수용체/리간드 상호작용 예컨대 CTLA-4/B7과 상이한 특징적 리간드-결합 방식 및 신호전달 메카니즘을 나타내며, 여기서 올리고머화가 신호전달에서 중요한 역할을 한다 (예를 들어 문헌 [Schwartz et al. Nature, 2001; 410(6828); 604-8] 참조). TCR 신호전달과 함께, PD-L1에 대한 PD-1의 결합은 PD-1 상의 세포질 도메인 티로신의 인산화 및 Src-상동성 2-함유 티로신 포스파타제 (SHP-1 및 SHP-2)의 동원으로 이어진다. 이들 포스파타제는 TCR-연관 단백질을 탈인산화하여 포스포이노시티드 3 키나제 (PI3K) 및 Akt 키나제 활성화를 차단하는 것, 글루코스 대사를 교란하는 것, IL-2 및 IFN-γ 분비를 억제하는 것을 포함하는 하류 신호전달의 변경을 가져온다 (예를 들어, 문헌 [Hofmeyer et al. J Biomed Biotechnol, 2011; 2011; 451694, Latchman et al. Nature immunology, 2001; 2(3); 261-8] 참조).
PD-1 또는 PD-L1에 결합하는 암 면역요법을 위해 개발된 모노클로날 항체는 특히 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 신세포 암종 (RCC) 및 방광암의 경우 환자에서 유의한 반응 비율을 입증하였다. 많은 이들 연구가 PD-1/PD-L1 축의 차단이 종양 부위에서의 T 세포 세포독성 활성의 증진으로 이어지는 것을 제시하였다 (예를 들어 문헌 [Wherry EJ. Nat Immunol, 2011; 12(6); 492-9] 참조). 암 이외에도, 이 경로의 억제는 만성 바이러스 감염, 예컨대 HBV의 제어 또는 제거를 위한 가능성을 또한 제시하였다 (예를 들어 문헌 [Bengsch et al. J Hepatol, 2014; 61(6);1212-9, Fisicaro et al. Gastroenterology, 2010; 138(2), 682-93, 93 e1-4, Fisicaro et al. Gastroenterology, 2012; 143(6), 1576-85 e4] 참조).
방법
한 실시양태에서, 본 개시내용은 PD-1, PD-L1 및/또는 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서 유용한 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 PD-L1을 이량체화함으로써, 또는 PD-L1 이량체 형성을 유도하거나 안정화시킴으로써 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체, HBV 감염을 치료하는데 적합한 적어도 1종의 추가의 치료제, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 환자에서 HBV 감염, 또는 PD-1, PD-L1 또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제함으로써 치료에 적용가능한 상태의 치료에 유용한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 호변이성질체가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 HBV를 치료하거나 또는 제거하기 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다. 급성 감염 동안 HBV의 제거는 기능적 HBV-특이적 CD8+ T 세포의 출현과 연관된다. 대조적으로, 만성 감염은 바이러스 감염을 제어할 수 없는 기능장애성 HBV-특이적 CD8+ T 세포의 존재에 의해 나타난다 (예를 들어 문헌 [Boni et al. J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225, Ferrari, Liver Int, 2015; 35; Suppl 1:121-8, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4, Guidotti et al. Cell, 2015; 161(3); 486-500] 참조). CHB에서 HBV-특이적 T 세포의 기능장애의 원인이 될 수 있는 메카니즘은, 지속적인 높은 바이러스 로드 및 항원 수준으로 인한, 억제 T 세포 수용체 (예를 들어 PD-1, CTLA-4 및 TIM-3)의 상향조절을 포함한다 (예를 들어 문헌 [Boni et al. J Virol, 2007; 81(8); 4215-4225, Franzese et al. J Virol, 2005; 79(6); 3322-3328, Peppa et al. J Exp Med, 2013; 210(1); 99-114, Wherry EJ. Nature immunology 2011; 12(6); 492-499] 참조). 모든 억제 면역 수용체 중에, PD-1은 HBV-특이적 T 세포에 대해 가장 빈번하게 상향 조절된다. 게다가, 다수의 연구는 CHB 환자에서 대부분의 순환 및 간내 HBV-특이적 CD8+ T 세포가 소진되고, 높은 수준의 PD-1을 발현하는 것을 확인하였다 (예를 들어 문헌 [Bengsch et al. J Hepatol, 2014; 61(6); 1212-1219, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4] 참조). 두드러지게, HBV-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 이펙터 시토카인 생산에서의 결함은 CHB 환자로부터 단리된 PBMC에서 PD-1/PD-L1 상호작용을 항-PD-L1 항체에 의해 차단함으로써 부분적으로 역전되었다 (문헌 [Bengsch et al. J Hepatol, 2014; 61(6); 1212-1219, Fisicaro et al., Gastroenterology, 2010; 138(2); 682-693, 93 e1-4, Fisicaro et al. Gastroenterology, 2012; 143(6); 1576-1585 e4] 참조). 이들 전-임상 데이터와 일치하게, CHB 대상체에서 α-PD-1 요법을 평가하는 임상 연구는 대부분의 대상체에서 HBsAg 수준의 유의한 감소를 나타내며, 이에 0.5 log10 초과의 HBsAg 수준 감소를 갖는 20명의 환자 중 3명 및 기능적 치유를 겪은 1명의 대상체 (지속된 HBsAg 손실 및 항-HBsAb의 출현)가 포함된다 (예를 들어 문헌 [Gane et al. "A phase1 study evaluating anti-PD-1 treatment with or without GS-4774 in HBeAg negative chronic hepatitis B patients", Abstract PS-044, European Association for the Study of the Liver (EASL); 2017; April 19-23; Amsterdam, The Netherlands] 참조). 종합하면, 이들 발견물은 PD-1/PD-L1 축을 억제하는 것이 CHB 환자에서 T 세포 기능을 증진시키고 기능적 치유의 비율을 증가시킬 수 있는 것을 입증한다. PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-L1 이량체화 유도함으로써 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제하는 선택적이고 강력한 PD-L1 소분자 억제제가 본원에 개시된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 감염성 질환은 질환 예컨대 A형 간염, B형 간염 (HBV), C형 간염 (HCV), D형 간염 (HDV), HIV, 인간 유두종바이러스 (HPV), 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), 인플루엔자, 파라인플루엔자, 시토메갈로바이러스, 뎅기, 단순 포진 바이러스-1, 단순 포진 바이러스-2, 리슈마니아 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 뿐만 아니라 HDV/HBV 동시감염을 포함한 그의 동시감염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 감염성 질환은 질환 예컨대 A형 간염, B형 간염 (HBV), D형 간염 (HDV), HIV, 인간 유두종바이러스 (HPV), 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS), 인플루엔자, 파라인플루엔자, 시토메갈로바이러스, 뎅기, 단순 포진 바이러스-1, 단순 포진 바이러스-2, 리슈마니아 감염, 및 호흡기 세포융합 바이러스를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체 및 제약상 허용되는 담체를 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 및 아테졸리주맙으로부터 선택된 1종 이상의 체크-포인트 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 추가의 항암제 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 제공한다.
한 실시양태에서, 환자에서 암, 또는 PD-1, PD-L1 또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제함으로써 치료에 적용가능한 상태의 치료에 유용한 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체가 제공된다. 본원에 개시된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물로 치료될 수 있는 암은 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS암, 뇌암, 골암, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암 및 결장암을 포함한다.
한 실시양태에서, 환자에서 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 암, 또는 PD-1, PD-L1 또는 PD-1/PD-L1 상호작용을 억제함으로써 치료에 적용가능한 상태의 치료에 유용한 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체가 제공된다. 치료될 수 있는 추가의 질환 또는 상태는 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"투여하는" 또는 "투여"는 1종 이상의 치료제를 환자에게 전달하는 것을 지칭한다. 한 실시양태에서, 투여는 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체가 요법을 필요로 하는 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분인 단독요법이다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 2종 이상의 치료제가 치료 과정 동안 함께 전달되도록 하는 공-투여이다. 한 실시양태에서, 2종 이상의 치료제는 단일 투여 형태 또는 "조합된 투여 단위"로 공동-제제화되거나, 또는 개별적으로 제제화되고 후속적으로 조합된 투여 단위로 조합될 수 있으며, 이는 전형적으로 단일 또는 이중층 정제 또는 캡슐로서 정맥내 투여 또는 경구 투여를 위한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 상기 화합물의 유효량, 예컨대, 1일에 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg. 한 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 0.1 mg 내지 약 200 mg이다. 한 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 다른 실시양태에서, 유효량은 1일에 약 1 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 또는 약 100 mg이다.
한 실시양태, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 추가의 항암제는 그를 필요로 하는 인간 환자에게 각 작용제의 유효량으로, 독립적으로 화합물당 1일에 화합물 또는 제제당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 추가의 화합물의 조합 치료의 유효량은 독립적으로 1일에 화합물당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg이다. 한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 추가의 화합물의 조합 치료의 유효량은 독립적으로 1일에 화합물당 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 추가의 화합물의 조합 치료의 유효량은 각각의 성분에 대해, 1일에 약 1 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 또는 약 500 mg이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및/또는 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 추가의 항암제의 조합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및/또는 추가의 항암제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화합물당 약 10 mg 내지 약 500 mg의 부하 용량으로서 최대 1개월 동안 첫째 날 및 각각의 날에 또는 격일로 또는 매주 투여되고, 이어서 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및/또는 1종 이상의 추가의 항암제 또는 요법의 정기 요법으로 투여된다. 유지 용량은 다중 성분 약물 요법의 각각의 성분에 대해 매일 또는 매주 1-500 mg일 수 있다. 검증된 관리 제공자 또는 치료 의사는 어느 용량 요법이 특정한 환자 또는 특정한 제시 조건에 대해 최적인지 알고 있으며, 그 환자를 위한 적절한 치료 요법 결정을 내릴 것이다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 검증된 관리 제공자는 환자의 특정한 필요에 맞추기 위해 본원에 개시된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및/또는 추가의 작용제(들)의 용량 요법을 조정할 수 있다. 따라서, 실제로 투여되는 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체의 양 및 추가의 작용제의 양은 치료될 상태(들), 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 (예를 들어, 염 또는 유리 염기) 및 그의 상대 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 환경을 고려하여 통상적으로 의사에 의해 결정될 것이다.
공-투여는 또한 성분 약물, 예를 들어, 1종 이상의 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 및 1종 이상의 추가의 (예를 들어, 제2, 제3, 제4 또는 제5) 항암제 또는 다른 치료제(들)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 1종 이상의 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 및 1종 이상의 추가의 항암제 또는 다른 치료제(들)의 이러한 조합물은 각각의 작용제 또는 조합물의 약동학적 및/또는 약역학적 특성에 따라 각각의 투여의 합리적인 시간 기간 (예를 들어, 약 1분 내지 24시간) 내에 동시에 또는 순차적으로 (차례로) 투여될 수 있다. 공-투여는 또한 치료 요법의 작용제가 고정된 투여 또는 조합된 투여 매질 예를 들어, 고체, 액체 또는 에어로졸 중에서 조합가능한 고정 조합물을 사용한 치료를 수반할 수 있다. 한 실시양태에서, 키트는 약물 또는 약물 성분을 투여하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 한 실시양태는 PD-1, PD-L1 억제제 또는 PD-1/PD-L1 상호작용 억제제를 사용한 치료에 적용가능한 질환, 예를 들어, 암을 치료하는 방법이며, 이는 그를 필요로 하는 환자에게 예를 들어 키트를 통한 것을 포함하여, 치료 유효량의 1종 이상의 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 및 1종 이상의 추가의 항암제의 제제를 투여하는 것을 포함한다. 검증된 관리 제공자가 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물(들) 중 임의의 것 또는 화합물의 조합물을 투여하거나 또는 그의 투여를 지시할 것으로 이해될 것이다.
"정맥내 투여"는 직접 정맥으로, 또는 "정맥내로" 물질을 투여하는 것이다. 다른 투여 경로와 비교하여, 정맥내 (IV) 경로는 신체 전반에 걸쳐 유체 및 의약을 전달하기 위한 보다 빠른 방법이다. 주입 펌프는 전달되는 의약의 유량 및 총량에 대한 정밀 제어를 가능하게 할 수 있다. 그러나, 유량의 변화가 심각한 결과를 갖지 않을 경우, 또는 펌프가 이용가능하지 않을 경우에, 점적은 종종 단순하게 백을 환자의 수준보다 높게 위치시키고 속도를 조절하기 위해 클램프를 사용함으로써 유동되도록 둔다. 대안적으로, 신속 주입기는 환자가 높은 유량을 요구하고 IV 접근 장치가 이를 수용하기에 충분히 큰 직경의 것일 경우에 사용될 수 있다. 이는 유체 주위에 위치시켜 유체를 환자에게 강제하는 팽창가능한 커프 또는 주입되는 유체를 또한 가열할 수도 있는 유사한 전기 장치일 수 있다. 환자가 오로지 특정 시간에만 의약을 요구할 경우, 간헐적 주입이 사용되며, 이는 추가의 유체를 요구하지 않는다. 이는 정맥내 점적 (펌프 또는 중력 점적)에서와 동일한 기술을 사용할 수 있으나, 의약의 완전 용량이 제공된 후, 튜브가 IV 접근 장치로부터 분리된다. 일부 의약은 또한 IV 푸시 또는 볼루스에 의해 제공되며, 이는 시린지가 IV 접근 장치에 연결되고 의약이 직접 주입됨 (정맥을 자극할 수 있거나 너무 빠른 효과를 유발할 수 있을 경우에, 천천히)을 의미한다. 의약이 IV 튜브의 유체 스트림 내로 주입되면, 이것이 튜브로부터 환자에게 도달함을 보장하는 일부 수단이 존재해야 한다. 통상적으로 이것은 유체 스트림을 정상적으로 흐르게 하여 이에 따라 의약을 혈류로 전달하도록 함으로써 달성되지만, 그러나, 제2 유체 주입인 (플러시)가 종종 사용되어 주입물이 의약을 혈류 내로 보다 신속하게 밀어낼 수 있도록 한다. 따라서 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합물은 IV 경로에 의해 단독으로 또는 경구 또는 비경구 경로에 의해 치료 요법의 특정 성분의 투여와 조합하여 투여될 수 있다.
"경구 투여"는 물질이 구강을 통해 섭취되는 투여 경로이고, 협측, 구순하 및 설하 투여, 뿐만 아니라 경장 투여, 및 예를 들어 튜브를 통해 수행되어 의약이 구강 점막 중 어느 곳과도 직접 접촉하지 않는 경우를 제외하고는 기도를 통한 것을 포함한다. 치료제의 경구 투여를 위한 전형적인 형태는 정제 또는 캡슐의 사용을 포함한다. 따라서 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합물은 경구 경로에 의해 단독으로 또는 IV 또는 비경구 경로에 의해 치료 요법의 특정 성분의 투여와 조합하여 투여될 수 있다.
제약 제제
화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체은 제약 제제로 투여될 수 있다. 본 개시내용에 의해 고려되는 제약 제제/조성물은 담체에 더하여, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 또는 임의로 추가의 작용제 예컨대 예를 들어 이필리무맙 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체의 조합물을 포함한다.
본 개시내용에 의해 고려되는 제제/조성물은 또한 주사에 의한 투여를 위한 것으로 의도될 수 있고, 수용액, 오일 현탁액, 에멀젼 (참깨 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일 또는 땅콩 오일과의 것), 뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스 또는 멸균 수용액, 및 유사한 제약 비히클을 포함한다. 염수 중의 수용액이 또한 주사에 통상적으로 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 그의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일은 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴을 사용함으로써, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써, 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구되는 양의 성분 화합물(들)을 상기 열거된 바와 같은 다양한 다른 성분을 포함하는 적절한 용매 중에 혼입시키고, 필요한 경우에 이어서 여과 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술을 포함한다.
화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 (II), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 임의로 목적에 유용한 추가의 작용제/요법 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 통상적으로 부형제 또는 담체에 의해 희석되고/거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체와 함께 봉입되거나 혼합된다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우, 이는 활성 성분 동안 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)일 수 있다. 그래서, 조성물은 정제, 환약, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐, 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 20 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 분말의 형태로 존재할 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽, 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 추가적으로 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 보존제 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함한다.
개시내용의 조성물은 관련 기술분야에 공지된 절차를 사용하여 환자에게 투여 후에 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 지속 방출 제제가 사용된다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 중합체-코팅된 저장소 또는 약물-중합체 매트릭스 제제를 함유하는 삼투 펌프 시스템 및 용해 시스템을 포함한다.
특정 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제제화된다. 용어 "단위 투여 형태" 또는 "조합된 투여 단위"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 예를 들어 정제, 캡슐, 앰플 또는 주사용 바이알 내에, 미리 결정된 양의 1종 이상의 활성 물질 (예를 들어, 화합물 I)을 임의로 적합한 제약 부형제와 함께 목적하는 효과를 생성하도록 계산된 추가의 작용제와 조합하여 함유한다. 그러나, 각각의 활성제의 양은 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 상대 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 환경을 고려하여 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
고체 조성물, 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분(들)은 제약 부형제와 혼합되어 본 개시내용의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비-제제 조성물을 형성한다. 이들 예비-제제 조성물을 균질한 것으로 지칭하는 경우에, 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있도록 활성 성분(들)이 조성물 전반에 걸쳐 균일하게 분산된다는 것을 의미한다.
본 개시내용의 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 임의로 제2 작용제와 조합하여 포함하는 정제 또는 환제는 지속 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공하거나, 또는 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 달리 배합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 요소를 포함할 수 있고, 외부 투여 요소는 내부 투여 요소 상의 외피의 형태일 수 있다. 한 실시양태에서, 내부 투여 요소는 화합물 (I)을 포함할 수 있고, 외부 투여 요소는 제2 또는 추가의 작용제를 포함할 수 있거나 또는 그 반대이다. 대안적으로, 조합된 투여 단위는 정제 또는 캡슐의 1 부분 또는 절반이 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체의 제제로 채워지고 정제 또는 캡슐의 다른 부분 또는 절반은 추가의 작용제를 포함하는 캡슐 또는 정제에서와 같이 병렬 구성일 수 있다.
다양한 물질이 이러한 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 다수의 중합체성 산, 및 중합체성 산과 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 제제의 투여량의 제조에 사용된 기술 및 물질을 알고 있다.
"지속 방출 제제" 또는 "연장 방출 제제"는 장기간에 걸쳐 신체 내로 치료제를 천천히 방출하도록 설계된 제제인 반면, "즉시 방출 제제"는 단기간에 걸쳐 신체 내로 치료제를 신속하게 방출하도록 설계된 제제이다. 일부 경우에, 즉시 방출 제제는 치료제가 신체 내의 목적하는 표적 (예를 들어 위)에 도달했을 때에만 방출되도록 코팅될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 본원에 개시된 화합물의 지속 방출 제제를 발생시킬 수 있다. 따라서 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합물은 지속 방출 제제를 통해 단독으로 또는 경구, IV 또는 비경구 경로에 의해 치료 요법의 특정 성분의 투여와 조합하여 전달될 수 있다.
동결건조 제제는 또한 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물을 단독으로 또는 추가의 항암제와 조합하여 투여하는데 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 동결건조에 적용가능한 약물 물질의 동결건조 제제를 제조 및 사용하는 방법을 알고 있다.
분무-건조된 제제는 또한 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 단독으로 또는 추가의 항암제와 조합하여 투여하는데 사용될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 분무-건조에 적용가능한 약물 물질의 분무-건조된 제제를 제조 및 사용하는 방법을 알고 있다. 다른 공지된 제제 기술은 또한 본원에 개시된 화합물 또는 화합물의 조합물을 제제화하는데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 지침서는, 예를 들어 백혈병 또는 림프종을 포함한 암의 치료를 위한 제약 조성물의 사용을 지시한다. 구체적 실시양태에서, 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 불응성 iNHL, 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 한 실시양태에서, 암은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL) 또는 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-ALL)이다. 비-호지킨 림프종은, 예를 들어 여포성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 및 변연부 림프종을 포함하는 무통성 B-세포 질환, 뿐만 아니라 예를 들어 버킷 림프종, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)를 포함하는 공격성 림프종을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL)이다.
특정한 변형에서, 지침서는 자가면역 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 사용을 지시한다. 자가면역 질환의 구체적 실시양태는 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 및 루푸스를 포함한다.
제조 물품
화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체가 함유된 용기를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 본 개시내용에 제공된 제약 조성물을 함유하는 병, 바이알, 앰플, 단일-사용 일회용 어플리케이터 등일 수 있다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있고, 한 측면에서 또한 암 또는 염증성 상태의 치료에서의 사용에 대한 지침을 나타내는, 용기 상의 또는 용기와 회합된 라벨을 함유한다.
활성 성분이 화학적 및 물리적 안정성을 제공할 수 있는 임의의 물질, 예컨대 알루미늄 호일 백에 포장될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 단위 투여 형태가 제공된다.
본 개시내용에 제공된 임의의 제약 조성물은 각각의 및 모든 조성물이 구체적으로 및 개별적으로 제조 물품의 사용에 대해 열거된 경우와 동일하게 제조 물품에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 라벨, 및/또는 PD-1, PD-L1 활성 또는 PD-1/PD-L1 상호작용에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료에서의 화합물의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트가 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 용기를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 한 실시양태에서, 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지 또는 정맥주사용 백일 수 있다.
본 개시내용의 화합물(들)의 제제, 즉, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 또는 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체 및 추가의 작용제의 조합물은 상기 화합물 또는 염을 1종 이상의 비-독성, 제약상 허용되는 비히클, 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (집합적으로 본원에서 부형제 또는 담체 물질로 지칭됨)와 혼합함으로써 달성될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로 및 치료 유효 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 또는 화합물의 조합물은 경구로, 점막으로, 비경구로, 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로 및 비강내로, 통상적인 제약 부형제를 함유하는 투여 제제로 전달될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 암의 치료에 유용한 추가의 작용제의 조합물은 고정된 용량 또는 조합된 용량 제제로 정제, 캡슐 또는 사전혼합된 IV 용액 내에 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 고정된 용량 조합물은 바람직하게는 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 및 추가의 항암제로 구성된다. 다른 고정된 용량 제제는 사전혼합된 액체, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸화 스프레이 또는 패치 제공물을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 고정된 용량 또는 조합된 용량 제제는 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체의 활성 성분 및 적어도 1종의 추가의 작용제의 동시 공-투여와 동의어이다.
조합 요법
화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체가 환자에게 1종 이상의 추가의 활성제 또는 요법과 조합하여 제공되는 치료 방법이 또한 제공된다.
따라서, 한 실시양태에서, 암 및/또는 암과 공동-존재하거나 또는 그에 의해 악화 또는 촉발되는 질환 또는 증상, 예를 들어, 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 임의로 암, 암에 따른 또는 암과 함께 공동-존재하는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증 반응을 치료하는데 유용할 수 있는 추가의 작용제 (예를 들어, 제2, 제3, 제4 또는 제5 활성제)와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 제2, 제3, 제4 또는 제5 활성제를 사용한 치료는 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 사용한 치료 이전에, 그와 병용하여, 또는 그 후에 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 단일 투여 형태로 또 다른 활성제와 조합된다. 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체와 조합하여 사용될 수 있는 적합한 항종양 또는 항암 치료제는, 화학요법제, 예를 들어 미토마이신 C, 카르보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 파클리탁셀, 에토포시드, 독소루비신, 또는 상기 화학요법제 중 적어도 1종을 포함하는 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 방사성요법 항종양제는 또한 단독으로 또는 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 화학감작제로서 유용하고, 따라서 다른 화학요법 약물, 특히 아폽토시스를 유도하는 약물과의 조합에 유용할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 화학요법에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키는 방법을 제공하며, 이는 그를 필요로 하는 환자 또는 화학요법을 받고 있는 환자에게 화학요법제를 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체와 함께 화학요법제에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체과 조합하여 사용될 수 있는 다른 화학요법 약물의 예는 토포이소머라제 I 억제제 (캄프토테신 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II 억제제 (예를 들어, 다우노마이신 및 에토포시드), 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 멜팔란 및 BCNU), 튜불린에 대한 작용제 (예를 들어, 탁솔 및 빈블라스틴), 및 생물학적 작용제 (예를 들어, 항체 예컨대 항 CD20 항체, IDEC 8, 면역독소 및 시토카인)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체은 리툭산(Rituxan)® (리툭시맙) 및/또는 CD20+ B-세포를 선택적으로 고갈시킴으로써 작용하는 다른 작용제와 조합하여 사용된다.
화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체가 항염증제와 조합하여 투여되는 치료 방법이 본원에 포함된다. 항염증제는 NSAID, 비특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 소듐, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨의 조합, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 소듐, 및 히드록시클로로퀸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 또한 COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1에 대한 IC50보다 적어도 50배 더 낮은 IC50으로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브를 포함한다.
추가 실시양태에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 살리실산나트륨, 및 콜린 및 살리실산마그네슘을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항염증 치료제는 금 화합물 예컨대 골드 소듐 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
일부 실시양태에서, 항염증제는 대사 억제제, 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 레플루노미드이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 에타네르셉트, 또는 항-TNF 알파 모노클로날 항체인 인플릭시맙인 적어도 1종의 항염증 화합물과 조합하여 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체은 면역억제제 화합물 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린 또는 미코페놀레이트 모페틸인 적어도 1종의 활성제와 조합하여 사용된다.
다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체은 예를 들어, 화합물 A, B 및 C (이들 구조는 하기 제공됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 1종 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제와 조합하여 사용된다.
Figure 112021057408348-pct00047
화합물 A, B 및 C는 WO2015/017460 및 WO2015/100217에 개시되어 있다. PI3K 억제제의 추가의 예는 ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 10824391, BEZ235, 부파를리십 (BKM120), BYL719 (알펠리십), CH5132799, 코판리십 (BAY 80-6946), 두벨리십, GDC-0941, GDC-0980, GSK2636771, GSK2269557, 이델라리십 (지델릭(Zydelig)®), IPI-145, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, MLN1117, OXY111A, PA799, PX-866, RG7604, 리고세르팁, RP5090, 타셀리십, TG100115, TGR-1202, TGX221, WX-037, X-339, X-414, XL147 (SAR245408), XL499, XL756, 워트만닌, ZSTK474, 및 WO 2005/113556 (ICOS), WO 2013/052699 (길리아드 칼리스토가(Gilead Calistoga)), WO 2013/116562 (길리아드 칼리스토가), WO 2014/100765 (길리아드 칼리스토가), WO 2014/100767 (길리아드 칼리스토가), 및 WO 2014/201409 (길리아드 사이언시스(Gilead Sciences))에 기재된 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(들)은 비장 티로신 키나제 (SYK) 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. SYK 억제제의 예는 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민, BAY-61-3606, 세르둘라티닙 (PRT-062607), 엔토스플레티닙, 포스타마티닙 (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, 타마티닙 (R406), 및 U.S. 8450321 (길리아드 코네티컷(Gilead Connecticut))에 기재된 것 및 U.S. 2015/0175616에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 티로신-키나제 억제제 (TKI)와 조합하여 사용될 수 있다. TKI는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 및 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF), 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 대한 수용체를 표적화할 수 있다. TKI의 예는 아파티닙, ARQ-087, asp5878, AZD3759, AZD4547, 보수티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세디라닙, 크레놀라닙, 다코미티닙, 다사티닙, 도비티닙, E-6201, 에르다피티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 길테리티닙 (ASP-2215), FP-1039, HM61713, 이코티닙, 이마티닙, KX2-391 (Src), 라파티닙, 레스타우르티닙, 미도스타우린, 닌테다닙, ODM-203, 오시메르티닙 (AZD-9291), 포나티닙, 포지오티닙, 퀴자르티닙, 라도티닙, 로실레티닙, 술파티닙 (HMPL-012), 수니티닙 및 TH-4000을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 리실 옥시다제-유사 2 (LOXL)의 1종 이상의 억제제, 또는 예를 들어 인간 LOXL2에 대해 지시된 이뮤노글로불린 IgG4 이소형을 갖는 인간화 모노클로날 항체 (mAb)를 포함하여 LOXL에 결합하는 물질과 조합하여 사용된다. LOXL 억제제의 예는 WO2009/017833 (아레스토 바이오사이언시스(Arresto Biosciences))에 기재된 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. LOXL2 억제제의 예는 WO2009/017833 (아레스토 바이오사이언시스), WO2009/035791 (아레스토 바이오사이언시스), 및 WO2011/097513 (길리아드 바이오로직스(Gilead Biologics))에 기재된 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. TLR8 억제제의 예는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, VTX-1463, 및 VTX-763을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 톨-유사 수용체 (TLR9) 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. TLR9 억제제의 예는 IMO-2055, IMO-2125, 레피톨리모드, 리테니모드, MGN-1601, 및 PUL-042를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, BTK (브루톤 티로신 키나제) 억제제와 조합하여 암을 치료하는데 유용하다. 이러한 BTK 억제제의 예는 미국 특허 7,405,295에 개시된 화합물이다. BTK 억제제의 추가의 예는 (S)-6-아미노-9-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-7-(4-페녹시페닐)-7H-퓨린-8(9H)-온, 아칼라브루티닙 (ACP-196), BGB-3111, HM71224, 이브루티닙, M-2951, 티라브루티닙 (ONO-4059), PRN-1008, 스페브루티닙 (CC-292), 및 TAK-020을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, BET 억제제와 조합하여 암을 치료하는데 유용하다. 이러한 BET 억제제의 예는 WO2014/182929에 개시된 화합물이며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, TBK (탱크 결합 키나제) 억제제와 조합하여 암을 치료하는데 유용하다. 이러한 TBK 억제제의 예는 WO2016/049211에 개시된 화합물이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, OX40 억제제와 조합하여 암을 치료하는데 유용하다. 이러한 OX40 억제제의 예는 US8,450,460에 개시된 화합물이며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, JAK-1 억제제와 조합하여 암을 치료하는데 유용하다. 이러한 JAK-1 억제제의 예는 WO2008/109943에 개시된 화합물이다. 다른 JAK 억제제의 예는 AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙, 필고티닙 (GLPG0634), 간도티닙 (LY2784544), INCB039110, 레스타우르티닙, 모멜로티닙 (CYT0387), NS-018, 파크리티닙 (SB1518), 페피시티닙 (ASP015K), 룩솔리티닙, 토파시티닙 (이전에 타소시티닙), 및 XL019를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제와 조합하여 암을 치료하는데 유용하다. 이러한 IDO 억제제의 예는 WO2016/186967에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 BLV-0801, 에파카도스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919-기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체 (SN-35837), 레스미노스타트, SBLK-200802 및 shIDO-ST를 포함하나 이에 제한되지는 않는 IDO1 억제제와 조합하여 암을 치료하는데 유용하다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MEK) 억제제와 조합하여 암을 치료하는데 유용하다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(들)과의 조합 치료에 유용한 MEK 억제제는 안트로퀴논올, 비니메티닙, 코비메티닙 (GDC-0973, XL-518), MT-144, 셀루메티닙 (AZD6244), 소라페닙, 트라메티닙 (GSK1120212), 우프로세르팁 및 트라메티닙을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 아폽토시스 신호-조절 키나제 (ASK) 억제제와 조합하여 암을 치료하는데 유용하다: ASK 억제제는 예를 들어 세론세르팁을 포함하여 WO 2011/008709 (길리아드 사이언시스) 및 WO 2013/112741 (길리아드 사이언시스)에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 분화 클러스터 47 (CD47) 억제제와 조합될 수 있다. CD47 억제제의 예는 항-CD47 mAb (Vx-1004), 항-인간 CD47 mAb (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, 인간화 항-CD47 항체 (Hu5F9-G4), NI-1701, NI-1801, RCT-1938 및 TTI-621을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제와 조합될 수 있다. CDK 억제제는 CDK 1, 2, 3, 4, 6 및 9의 억제제, 예컨대 아베마시클립, 알보시딥 (HMR-1275, 플라보피리돌), AT-7519, FLX-925, LEE001, 팔보시클립, 리보시클립, 리고세르팁, 셀리넥소르, UCN-01, 및 TG-02를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 암의 치료를 위해 디스코이딘 도메인 수용체 (DDR) 억제제와 조합될 수 있다. DDR 억제제는 DDR1 및/또는 DDR2의 억제제를 포함한다. DDR 억제제의 예는 WO 2014/047624 (길리아드 사이언시스), US 2009-0142345 (다케다 파마슈티칼(Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011 (온코메드 파마슈티칼스(Oncomed Pharmaceuticals)), WO 2013/027802 (츄가이 파마슈티칼스(Chugai Pharmaceutical)) 및 WO 2013/034933 (임페리얼 이노베이션스(Imperial Innovations))에 개시된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제 예컨대 미국 특허 8,575,353에 개시된 것 및 그의 등가물과 조합될 수 있다. HDAC 억제제의 추가의 예는 아벡시노스타트, ACY-241, AR-42, BEBT-908, 벨리노스타트, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907, 엔티노스타트, 기비노스타트, 모세티노스타트, 파노비노스타트, 프라시노스타트, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 레스미노스타트, 리콜리노스타트, SHP-141, 발프로산 (VAL-001), 보리노스타트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 각각의 암의 치료에서 표준 관리와 조합하여 암을 치료하는데 유용하다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 암 요법의 특정한 분야에서 주어진 날짜에서의 표준 관리 또는 주어진 암에 대한 표준 관리를 알고 있다.
본 출원의 특정 실시양태는 1종 이상의 추가의 치료제를 포함하거나 또는 사용한다. 1종 이상의 추가의 치료제는 암, 염증, 자가면역 질환 및/또는 관련 상태의 치료에 유용한 작용제일 수 있다. 1종 이상의 추가의 치료제는 화학요법제, 항혈관신생제, 항섬유화제, 항염증제, 면역 조정제, 면역요법제, 치료 항체, 방사선요법제, 항신생물제, 항암제, 항증식제 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)은 화학요법제, 항혈관신생제, 항섬유화제, 항염증제, 면역 조정제, 면역요법제, 치료 항체, 방사선요법제, 항신생물제 또는 항암제, 항증식제 또는 그의 임의의 조합과 함께 사용되거나 또는 그와 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 추가의 항암제와 조합된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(들)은 항신생물제 또는 항암제, 항섬유화제, 항염증제 또는 면역 조정제와 함께 사용되거나 또는 그와 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 또는 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체 및 적어도 1종의 추가의 항암제, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 암 또는 염증성 상태의 치료에서의 사용에 대한 지침서를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트 내의 지침서는 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS암, 뇌암, 골암, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암 및 결장암으로부터 선택되는 암의 치료를 위한 제약 조성물의 사용에 관한 것이다.
본 출원은 또한 1종 이상의 표준 요법, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술, 또는 그의 조합을 받고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 상기 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 투여 또는 공-투여하는 것을 포함한다. 따라서, 1종 이상의 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 수술 또는 그의 조합의 투여 전에, 그 동안, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 대상체는 (i) 적어도 1종의 화학요법 치료에 실질적으로 불응성이거나, 또는 (ii) 화학요법으로의 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 실시양태 중 일부에서, 대상체는 적어도 2종, 적어도 3종, 또는 적어도 4종의 화학요법 치료 (표준 또는 실험 화학요법 포함)에 불응성이다.
한 실시양태에서, 대상체는 플루다라빈, 리툭시맙, 오비누투주맙, 알킬화제, 알렘투주맙 및 다른 화학요법 치료 예컨대 CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP (리툭시맙-CHOP); 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-하이퍼CVAD (리툭시맙-하이퍼CVAD); FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM (리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 벨케이드®; 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®) 및 CHOP; CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP (리툭시맙-CVP); ICE (이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE (리툭시맙-ICE); FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR (플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE (덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신(Adriamycin)®, 시클로포스파미드, 에토포시드)로부터 선택되는 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 화학요법 치료 (표준 또는 실험적 화학요법 포함)에 불응성이다.
화학요법 치료의 다른 예 (표준 또는 실험 화학요법 포함)는 하기 기재된다. 또한, 특정 림프종의 치료가 문헌 [Cheson, B.D., Leonard, J.P., "Monoclonal Antibody Therapy for B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma" The New England Journal of Medicine 2008, 359(6), p. 613-626; 및 Wierda, W.G., "Current and Investigational Therapies for Patients with CLL" Hematology 2006, p. 285-294. Lymphoma incidence patterns in the United States is profiled in Morton, L.M., et al. "Lymphoma Incidence Patterns by WHO Subtype in the United States, 1992-2001" Blood 2006, 107(1), p. 265-276]에 검토되어 있다.
림프종 또는 백혈병을 치료하는 면역요법제의 예는 리툭시맙 (예컨대 리툭산), 알렘투주맙 (예컨대 캄파트, 맙캄파트), 항-CD19 항체, 항-CD20 항체, 항-MN-14 항체, 항-TRAIL, 항-TRAIL DR4 및 DR5 항체, 항-CD74 항체, 아폴리주맙, 베바시주맙, CHIR-12.12, 에프라투주맙 (hLL2- 항-CD22 인간화 항체), 갈릭시맙, ha20, 이브리투모맙 티욱세탄, 루밀릭시맙, 밀라투주맙, 오파투무맙, PRO131921, SGN-40, WT-1 유사체 펩티드 백신, WT1 126-134 펩티드 백신, 토시투모맙, 자가 인간 종양-유래 HSPPC-96 및 벨투주맙을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 면역요법제는 개별 환자의 종양의 유전자 구성에 기초한 암 백신을 사용하는 것을 포함하며, 예컨대 림프종 백신의 예는 GTOP-99 (마이박스(MyVax)®)이다.
림프종 또는 백혈병을 치료하기 위한 화학요법제의 예는 알데스류킨, 알보시딥, 안티네오플라스톤 AS2-1, 안티네오플라스톤 A10, 항흉선세포 글로불린, 아미포스틴 3수화물, 아미노캄프토테신, 삼산화비소, 베타 알레틴, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제 ABT-263, BMS-345541, 보르테조밉 (벨케이드®), 브리오스타틴 1, 부술판, 카르보플라틴, 캄파트-1H, CC-5103, 카르무스틴, 카스포펀진 아세테이트, 클로파라빈, 시스플라틴, 클라드리빈 (류스타린), 클로람부실 (류케란), 쿠르쿠민, 시클로스포린, 시클로포스파미드 (시톡산, 엔독산, 엔독사나, 시클로스틴), 시타라빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타손, DT PACE, 도세탁셀, 돌라스타틴 10, 독소루비신 (아드리아마이신®, 아드리블라스틴), 독소루비신 히드로클로라이드, 엔자스타우린, 에포에틴 알파, 에토포시드, 에베롤리무스 (RAD001), 펜레티니드, 필그라스팀, 멜팔란, 메스나, 플라보피리돌, 플루다라빈 (플루다라), 겔다나마이신 (17-AAG), 이포스파미드, 이리노테칸 히드로클로라이드, 익사베필론, 레날리도미드 (레블리미드®, CC-5013), 림포카인-활성화 킬러 세포, 멜팔란, 메토트렉세이트, 미톡산트론 히드로클로라이드, 모텍사핀 가돌리늄, 미코페놀레이트 모페틸, 넬라라빈, 오블리메르센 (게나센스) 오바토클락스 (GX15-070), 오블리메르센, 옥트레오티드 아세테이트, 오메가-3 지방산, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, PD0332991, PEG화 리포솜 독소루비신 히드로클로라이드, 페그필그라스팀, 펜트스타틴 (니펜트), 페리포신, 프레드니솔론, 프레드니손, R-로스코비틴 (셀리실립, CYC202), 재조합 인터페론 알파, 재조합 인터류킨-12, 재조합 인터류킨-11, 재조합 flt3 리간드, 재조합 인간 트롬보포이에틴, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 실데나필 시트레이트, 심바스타틴, 시롤리무스, 스티릴 술폰, 타크롤리무스, 타네스피마이신, 템시롤리무스 (CCl-779), 탈리도미드, 치료 동종 림프구, 티오테파, 티피파르닙, 벨케이드® (보르테조밉 또는 PS-341), 빈크리스틴 (온코빈), 빈크리스틴 술페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, 보리노스타트 (SAHA), 보리노스타트 및 FR (플루다라빈, 리툭시맙), CHOP (시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), CVP (시클로포스파미드, 빈크리스틴 및 프레드니손), FCM (플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), FCR (플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙), 하이퍼CVAD (과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈), ICE (이포스파미드, 카르보플라틴 및 에토포시드), MCP (미톡산트론, 클로람부실 및 프레드니솔론), R-CHOP (리툭시맙 플러스 CHOP), R-CVP (리툭시맙 플러스 CVP), R-FCM (리툭시맙 플러스 FCM), R-ICE (리툭시맙-ICE), 및 R-MCP (리툭시맙-MCP)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 작용제는 비제한적으로, 다카르바진 (DTIC) (임의로 다른 화학요법 약물, 예컨대 카르무스틴 (BCNU) 및 시스플라틴과 함께); DTIC, BCNU, 시스플라틴 및 타목시펜으로 이루어진 "다트머스(Dartmouth) 요법"; 시스플라틴, 빈블라스틴 및 DTIC, 테모졸로미드 또는 예르보이(YERVOY)™의 조합을 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 또한 흑색종의 치료에서 시토카인 예컨대 인터페론 알파, 인터류킨 2, 및 종양 괴사 인자 (TNF)를 포함한 면역요법 약물과 조합될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 흑색종의 치료에서 백신 요법과 조합하여 사용될 수 있다. 항흑색종 백신은, 일부 방식에서 바이러스에 의해 유발된 질환 예컨대 소아마비, 홍역 및 볼거리를 예방하는데 사용되는 항바이러스 백신과 유사하다. 항원으로 칭하는 약화된 흑색종 세포 또는 흑색종 세포의 일부가 신체의 면역계를 자극하여 흑색종 세포를 파괴하기 위해 환자에게 주사될 수 있다.
팔 또는 하지에 국한되어 있는 흑색종은 예를 들어 고열 격리 사지 관류 기술을 사용하여 본 발명에 기재된 1종 이상의 화합물을 포함하는 작용제의 조합으로 치료할 수 있다. 이러한 치료 프로토콜은 수반된 사지의 순환을 신체의 나머지로부터 일시적으로 분리하고, 사지에 공급되는 동맥 내로 고용량의 화학요법제를 주사하여, 중증 부작용을 유발할 수 있는 이들 용량에 내부 기관을 노출시키지 않으면서 종양 영역에 고용량을 제공한다. 통상적으로 유체는 102℉ 내지 104℉로 가온된다. 멜팔란은 이러한 화학요법 절차에 가장 자주 사용되는 약물이다. 이는 종양 괴사 인자 (TNF)로 불리는 또 다른 작용제와 함께 및 임의로 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체와 조합하여 제공될 수 있다.
치유적 치료는 줄기 세포 이식 또는 치료와 함께 상기 언급된 요법 중 임의의 것으로 보충될 수 있거나, 또는 그와 조합될 수 있다. 변형된 접근법의 한 예는 방사선면역요법이며, 여기서 모노클로날 항체는 방사성동위원소 입자, 예컨대 인듐 In 111, 이트륨 Y 90, 아이오딘 I-131과 조합된다. 조합 요법의 예는 아이오딘-131 토시투모맙 (벡사르®), 이트륨-90 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®), CHOP를 사용한 벡사르®를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 사용한 치료와 조합하는데 유용한 다른 치료 절차는 말초 혈액 줄기 세포 이식, 자가 조혈 줄기 세포 이식, 자가 골수 이식, 항체 요법, 생물학적 요법, 효소 억제제 요법, 전신 방사선 조사, 줄기 세포 주입, 줄기 세포 지원 하의 골수 절제, 시험관내-처리된 말초 혈액 줄기 세포 이식, 제대 혈액 이식, 면역효소 기술, 약리학적 연구, 저-LET 코발트-60 감마선 요법, 블레오마이신, 통상적인 수술, 방사선 요법, 및 비골수절제 동종 조혈 줄기 세포 이식을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 출원은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 MMP9 결합 단백질 및/또는 1종 이상의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 MMP9 결합 단백질, 1종 이상의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체 및 항-MMP9 항체 AB0045를 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 항-MMP9 항체 AB0045, 면역조정제인 적어도 1종의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 항-MMP9 항체 AB0045, 항염증제인 적어도 1종의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 항-MMP9 항체 AB0045, 항신생물제 또는 항암제인 적어도 1종의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체와의 조합 치료에 유용한 MMP9 화합물은 마리마스타트 (BB-2516), 시페마스타트 (Ro 32-3555) 및 WO2012/027721 (길리아드 바이올로직스)에 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 면역 조정제, 예를 들어, 면역자극제 또는 면역억제제이다. 특정의 다른 실시양태에서, 면역 조정제는 CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 및/또는 PD-1 경로를 포함한 면역 체크포인트의 기능을 변경시킬 수 있는 작용제이다. 다른 실시양태에서, 면역 조정제는 면역 체크포인트 조정제이다. 예시적인 면역 체크포인트 조정제는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙), 항-LAG-3 항체, 항-B7-H3 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Tim3 항체, 항-BTLA 항체, 항-KIR 항체, 항-A2aR 항체, 항 CD200 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CD28 항체, 항- CD80 또는 - CD86 항체, 항-B7RP1 항체, 항-B7-H3 항체, 항-HVEM 항체, 항-CD137 또는 -CD137L 항체, 항-OX40 또는 -OX40L 항체, 항-CD40 또는 -CD40L 항체, 항-GAL9 항체, 항-IL-10 항체 및 A2aR 약물을 포함한다. 특정의 이러한 면역 경로 유전자 산물의 경우, 이러한 유전자 산물의 길항제 또는 효능제의 사용이 고려되며, 이러한 유전자 산물의 소분자 조정제의 사용도 고려된다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역 조정제는 시토카인 매개 신호전달 경로에서의 매개체의 기능을 변경시킬 수 있는 작용제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 요법 또는 항암제는 암 유전자 요법 또는 세포 요법이다. 암 유전자 요법 및 세포 요법은 돌연변이되거나 변경된 유전자를 대체하도록 암 세포 내로의 정상 유전자의 삽입; 돌연변이된 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 암 세포에 대한 면역 반응을 증진시키도록 환자 자신의 면역계의 대부분을 대체하거나, 또는 암 세포를 사멸시키거나 또는 암 세포를 찾아 사멸시키는 환자 자신의 면역계 (T 세포 또는 자연 킬러 세포)를 활성화시키도록 설계된 면역 세포의 주입을 포함하는, 직접적으로 암 세포를 사멸시키는 유전적 접근법; 암에 대한 내인적 면역 반응성을 추가로 변경하기 위해 세포 활성을 변형시키는 유전적 접근법을 포함한다. 비제한적 예는 알겐판투셀-L (2개의 췌장 세포주), 시푸류셀-T, 유전자 p53의 SGT-53 리포솜 나노전달 (scL); T-세포 요법, 예컨대 CD19 CAR-T 티사젠렉류셀-T (CTL019) WO2012079000, WO2017049166, 악시캅타진 실로류셀 (KTE-C19) US7741465, US6319494, JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-020, JCAR-024, JCAR-023, JTCR-016, JCAR-018 WO2016090190, JCAR-017, (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), BPX-501 US9089520, WO2016100236, AU-105, UCART-22, ACTR-087, P-BCMA-101; 활성화된 동종 자연 킬러 세포 CNDO-109-AANK, FATE-NK100, LFU-835 조혈 줄기 세포이다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 면역 체크포인트 억제제이다. 종양은 항원에의 만성 노출로부터 발생하고 억제 수용체의 상향조절을 특징으로 하는 메카니즘 (T-세포 소진으로 공지됨)을 이용함으로써 면역계를 파괴한다. 이들 억제 수용체는 비제어된 면역 반응을 막기 위해 면역 체크포인트로서의 역할을 한다.
PD-1 및 공동-억제 수용체 예컨대 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4, B 및 T 림프구 감쇠자 (BTLA; CD272), T 세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-3 (Tim-3), 림프구 활성화 유전자-3 (Lag-3; CD223), 및 다른 것들은 종종 체크포인트 조절제로서 지칭된다. 이들은 세포 주기 진행 및 다른 세포내 신호전달 과정이 세포외 정보에 기초하여 진행되어야 하는지에 영향을 미치는 분자 결정기로서 작용한다.
T-세포 수용체 (TCR)를 통한 특정 항원 인식 이외에, T-세포 활성화는 공동자극 수용체에 의해 제공된 양성 및 음성 신호의 균형을 통해 조절된다. 이들 표면 단백질은 전형적으로 TNF 수용체 또는 B7 슈퍼패밀리의 구성원이다. 공동-자극 분자를 활성화시키고 음성 공동-자극 분자에 대한 항체를 차단하는 것에 대해 지시된 효능작용 항체는 종양 파괴를 촉진하기 위해 T-세포 자극을 증진시킬 수 있다.
55-kD 유형 1 막횡단 단백질인 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1 또는 CD279)은 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리 구성원 CD28, CTLA-4, 유도성 공동-자극제 (ICOS), 및 BTLA를 포함하는 T 세포 공동-자극 수용체의 CD28 패밀리의 구성원이다. PD-1은 활성화된 T 세포 및 B 세포 상에 고도로 발현된다. PD-1 발현은 또한 가변 수준의 발현을 갖는 기억 T-세포 하위세트 상에서 검출될 수 있다. PD-1에 특이적인 2종의 리간드가 확인되었다: 프로그램화된 사멸- 리간드 1 (PD-L1, B7-H1 또는 CD274로도 공지됨) 및 PD-L2 (B7-DC 또는 CD273로도 공지됨). PD-L1 및 PD-L2는 마우스 및 인간 시스템 둘 다에서 PD-1에 결합시 T 세포 활성화를 하향-조절하는 것으로 나타났다 (Okazaki et al., Int. Immunol., 2007; 19: 813-824). PD-1과 그의 리간드, PD-L1 및 PD-L2 (이들은 항원-제시 세포 (APC) 및 수지상 세포 (DC) 상에 발현됨)의 상호작용은 음성 조절 자극을 전송하여 활성화된 T 세포 면역 반응을 하향-조절한다. PD-1의 차단은 이러한 음성 신호를 억제하고 T 세포 반응을 증폭시킨다. 수많은 연구는 암 미세환경이 PD-L1/PD-1 신호전달 경로를 조작하고, PD-L1 발현의 유도가 암에 대한 면역 반응의 억제와 연관되어 암 진행 및 전이를 허용한다는 것을 나타낸다. PD-L1/ PD-1 신호전달 경로는 여러 이유로 암 면역 회피의 주요 메카니즘이다. 이 경로는 말초에서 발견되는 활성화된 T 이펙터 세포의 면역 반응의 음성 조절에 수반된다. PD-L1은 암 미세환경에서 상향-조절되고, PD-1은 또한 활성화된 종양 침윤 T 세포 상에서 상향-조절되어 가능하게는 억제의 악순환을 강화시킨다. 이 경로는 또한 양방향 신호전달을 통한 선천성 및 적응성 면역 조절 둘 다에 복잡하게 수반된다. 이들 인자는 PD-1/PD-L1 복합체를 암이 면역 반응을 조작하고 그 자체의 진행을 촉진할 수 있는 중심점이 되게 한다.
임상 시험에서 실험될 제1 면역-체크포인트 억제제는 이필리무맙 (예르보이, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb))인 CTLA-4 mAb이다. 또한, CTLA-4는 PD-1, BTLA, TIM-3, 및 T 세포 활성화의 V-도메인 이뮤노글로불린 억제자 (VISTA)를 또한 포함하는 이뮤노글로불린 슈퍼패밀리에 속한다. 항-CTLA-4 mAb는 나이브 세포 및 항원-경험 세포 둘 다로부터의 "브레이크(break)"를 제거하는 강력한 체크포인트 억제제이다.
요법은 CD8+ T 세포의 항종양 기능을 증진시키고, CD8+ T 세포 대 Foxp3+ T 조절 세포의 비를 증가시키고, T 조절 세포의 억제 기능을 억제한다. TIM-3은 소진된 CD8+ T 세포에 의해 발현되는 또 다른 중요한 억제 수용체로서 확인되었다. 암의 마우스 모델에서, 가장 기능장애성인 종양-침윤 CD8+ T 세포는 실제로 PD-1 및 LAG-3을 공동-발현하는 것으로 밝혀졌다. LAG-3은 이펙터 T-세포 기능을 제한하고 T 조절 세포의 억제 활성을 증진시키도록 작용하는 또 다른 최근에 확인된 억제 수용체이다. 최근에 PD-1 및 LAG-3은 마우스에서의 종양-침윤 T 세포에 의해 광범위하게 공동-발현되고, PD-1 및 LAG-3의 조합된 차단은 암의 마우스 모델에서 강력한 상승작용적 항종양 면역 반응을 촉발하는 것으로 밝혀졌다.
따라서 한 실시양태에서, 본 개시내용은 1종 이상의 추가의 면역 체크포인트 억제제와 조합된 본원에 개시된 화학식 (I) 또는 (II)의 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 암을 치료 또는 예방하기 위한, 1종 이상의 추가의 면역 체크포인트 억제제 및 항-MMP9 항체 또는 그의 항원 결합 단편과 조합된 본원에 개시된 화학식 (I) 또는 (II)의 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1 항체 또는 항 PD-1/PD-L1 상호작용 억제제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 B7-H1 항체, BMS 936559 항체, MPDL3280A (아테졸리주맙) 항체, MEDI-4736 항체, MSB0010718C 항체 또는 그의 조합일 수 있다. 또 다른 실시양태에 따르면, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 항체, 펨브롤리주맙 항체, 피딜리주맙 항체 또는 그의 조합일 수 있다.
또한, PD-1은 또한 PD-L2-IgG 재조합 융합 단백질인 AMP-224에 의해 표적화될 수 있다. 면역 반응에서의 억제 경로의 추가의 길항제는 가용성 LAG-3 Ig 융합 단백질 및 MHC 부류 II 효능제인 IMP321을 포함하며, 이는 종양에 대한 면역 반응을 증가시키는데 사용된다. 리릴루맙은 KIR 수용체에 대한 길항제이고, BMS 986016은 LAG3의 길항제이다. TIM-3-갈렉틴-9 경로는 또한 체크포인트 억제에 대한 유망한 표적인 또 다른 억제 체크포인트 경로이다. RX518은 조절 T 세포, 이펙터 T 세포, B 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 및 활성화된 수지상 세포를 포함한 다중 유형의 면역 세포의 표면 상에 발현되는 TNF 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 글루코코르티코이드-유도된 종양 괴사 인자 수용체 (GITR)를 표적화하고 그를 활성화시킨다. 따라서, 한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(들)은 IMP321, 리릴루맙 및/또는 BMS 986016과 조합하여 사용될 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 항-PD-1 항체는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 니볼루맙 /MDX-1106/BMS-936558/ONO1152, 완전 인간 lgG4 항-PD-1 모노클로날 항체; 피딜리주맙 (MDV9300/CT-011), 인간화 lgG1 모노클로날 항체; 펨브롤리주맙 (MK-3475/ 펨브롤리주맙 /람브롤리주맙), 인간화 모노클로날 IgG4 항체; 두르발루맙 (MEDI-4736) 및 아테졸리주맙. 본원에 기재된 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 항-PD-L1 항체는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아벨루맙; BMS-936559, 완전 인간 IgG4 항체; 아테졸리주맙 (MPDL3280A/RG-7446), 인간 모노클로날 항체; MEDI4736; MSB0010718C, 및 MDX1105-01.
한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II) 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 그를 필요로 하는 환자에게 항-PD-1 항체 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및/또는 피딜리주맙과 조합하여 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체와의 조합 치료에 유용한 항-PD-L1 항체는 BMS-936559, 아테졸리주맙 또는 아벨루맙이다. 한 실시양태에서, 면역 조정제는 면역 체크포인트 경로를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 경로는 CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 및 PD-1로부터 선택된다. 본원에 기재된 조성물 및 방법에서 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체와 조합하여 사용될 수 있는 추가의 항체는 각각 미국 특허 번호 8,008,449 및 7,943,743에 각각 개시된 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 항염증제이다. 특정의 다른 실시양태에서, 항염증제는 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제제이다. 본원에 사용된 용어 "TNF 알파", "TNF-α" 및 "TNFα"는 상호교환가능하다. TNF-α는 주로 대식세포에 의해, 그러나 또한 림프성 세포, 비만 세포, 내피 세포, 심근세포, 지방 조직, 섬유모세포 및 뉴런 조직을 포함한 다양한 다른 세포 유형에 의해 분비되는 염증유발 시토카인이다. TNF-α는 또한 혈청에서의 내독소-유도된 인자, 카켁틴, 및 분화 유도 인자로서 공지되어 있다. 종양 괴사 인자 (TNF) 패밀리는 TNF 알파, TNF 베타, CD40 리간드 (CD40L), Fas 리간드 (FasL), TNF-관련 아폽토시스 유도 리간드 (TRAIL), 및 LIGHT (림프독소에 대해 상동이고, 유도성 발현을 나타내고, T 림프구에 의해 발현된 수용체인 HVEM에 대해 HSV 당단백질 D와 경쟁함)를 포함하며, 가장 중요한 시토카인 중 일부는 다른 생리학적 과정 중에서도 전신 염증, 종양 용해, 아폽토시스 및 급성기 반응의 개시에 수반된다.
본원에 개시된 화합물(들)과 조합하여 사용되는 경우에 상기 치료제는 예를 들어, 언급된 매뉴얼, 예를 들어, 의사 처방 참고집에서 지시된 양 또는 검증된 관리 제공자, 즉, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 양으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물(들)의 투여 이전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 특정의 다른 치료제는 이에 적용가능한 경우 단일 제제 또는 키트로 조합될 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 액체 제제는 하나의 고정된 또는 조합된 용량 제제 또는 요법으로 다른 정제, 캡슐 또는 액체 제제와 조합될 수 있다. 다른 조합이 개별적으로, 동시에 또는 달리 제공될 수 있다.
HBV에 대한 조합 요법
특정 실시양태에서, 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HBV 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 HBV 감염을 치료하는데 적합한 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HBV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 1, 2, 3, 4종 이상의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 이상의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/거나, 그들은 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다.
HBV 조합 요법의 투여
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되는 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본원의 개시된 화합물의 1종 이상의 추가의 치료제와의 공-투여는 일반적으로 각각의 작용제의 치료 유효량이 환자의 체내에 존재하도록 하는 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.
공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제의 투여의 수초, 수분, 또는 수시간 내에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수초 또는 수분 내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여된 후, 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후에, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 환자에의 동시 투여를 위한 단일 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 정제로서 제제화되며, 이는 B형 간염 바이러스 (HBV)를 치료하는데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 B형 간염 바이러스 (HBV)를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.
본원에 기재된 화합물은 화학요법제, 면역조정제, 면역요법제, 치료 항체, 치료 백신, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체 (ADC), 유전자 변형제 또는 유전자 편집제 (예컨대 CRISPR Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 귀소 엔도뉴클레아제, 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법 예컨대 CAR-T (키메라 항원 수용체 T-세포), 및 TCR-T (조작된 T 세포 수용체) 작용제 또는 그의 임의의 조합 중 1종 이상과 함께 사용되거나 또는 그와 조합될 수 있다.
상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HBV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 추가의 치료제는 HBV 조합 약물, B형 간염 바이러스 (HBV)를 치료하기 위한 다른 약물, 3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 아포지단백질 A1 조정제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 효능제 및 조정제, HBcAg을 표적화하는 화합물, B형 간염 코어 항원 (HBcAg)을 표적화하는 화합물, 공유 폐쇄된 원형 DNA (cccDNA) 억제제, 시클로필린 억제제, 시토카인, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조정제, 후성적 변형제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, 유전자 변형제 또는 편집제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 항체, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 억제제, HBV RNAse 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 조정제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조정제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 분비 또는 조립 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 억제제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 리버스 트랜스크립타제 억제제, 히알루로니다제 억제제, IAP 억제제, IL-2 효능제, IL-7 효능제, 이뮤노글로불린 효능제, 이뮤노글로불린 G 조정제, 면역조정제, 인돌아민-2, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, 인터페론 효능제, 인터페론 알파 1 리간드, 인터페론 알파 2 리간드, 인터페론 알파 5 리간드 조정제, 인터페론 알파 리간드, 인터페론 알파 리간드 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 인터페론 베타 리간드, 인터페론 리간드, 인터페론 수용체 조정제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 리신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM5 억제제, KDM1 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 마이크로RNA (miRNA) 유전자 요법제, Axl의 조정제, B7-H3의 조정제, B7-H4의 조정제, CD160의 조정제, CD161의 조정제, CD27의 조정제, CD47의 조정제, CD70의 조정제, GITR의 조정제, HEVEM의 조정제, ICOS의 조정제, Mer의 조정제, NKG2A의 조정제, NKG2D의 조정제, OX40의 조정제, SIRP알파의 조정제, TIGIT의 조정제, Tim-4의 조정제, Tyro의 조정제, Na+-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드 (NTCP) 억제제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조정제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, 펩티딜프롤릴 이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제 (PI3K) 억제제, 재조합 스캐빈저 수용체 A (SRA) 단백질, 재조합 티모신 알파-1, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, 짧은 간섭 RNA (siRNA), 짧은 합성 헤어핀 RNA (sshRNA), SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자의 자극제 (STING) 효능제, NOD1의 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T-세포 표면 당단백질 CD8 조정제, 티모신 효능제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR-3 효능제, TLR-7 효능제, TLR-9 효능제, TLR9 유전자 자극제, 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 바이러스 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 1종 이상의 항-HCV 작용제, 예컨대 NS5A 억제제, NS5B 억제제, NS3 억제제 또는 그의 조합과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 바이러스 (HBV)의 치료를 필요로 하는 환자에서 B형 간염 바이러스 (HBV)를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 NS5A 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, NS5A 억제제는 레디파스비르 또는 벨파타스비르이다. 일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 본원에 기재된 유효량의 화합물을 유효량의 NS5B 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, NS5B 억제제는 소포스부비르 또는 메리시타빈이다. 일부 실시양태에서, B형 간염 바이러스 (HBV) 감염의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 NS3 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, NS3 억제제는 복실라프레비르이다.
일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 NS5A 억제제 및 유효량의 NS5B 억제제를 둘 다의 유효량으로 조합하여 투여한다. 일부 실시양태에서, NS5A 억제제는 레디파스비르이고 NS5B 억제제는 소포스부비르이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 NS5A 억제제 및 NS5B 억제제의 고정 용량 조합물과 조합하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 레디파스비르 및 소포스부비르의 고정 용량 조합물 (예를 들어, 레디파스비르 90 mg/소포스부비르 400 mg)과 조합하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 하르보니(Harvoni)®와 조합하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 벨파타스비르 및 소포스부비르의 고정 용량 조합물 (예를 들어, 벨파타스비르 100 mg/소포스부비르 400 mg)과 조합하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 엡클루사(Epclusa)®와 조합하여 투여한다.
일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 표 1의 화합물을 유효량의 NS5A 억제제 및 유효량의 NS5B 억제제 둘 다의 유효량과 조합하여 투여한다. 일부 실시양태에서, NS5A 억제제는 레디파스비르이고 NS5B 억제제는 소포스부비르이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 표 1의 화합물을 유효량의 NS5A 억제제 및 NS5B 억제제의 고정 용량 조합물과 조합하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 표 1의 화합물을 유효량의 레디파스비르 및 소포스부비르의 고정 용량 조합물 (예를 들어, 레디파스비르 90 mg/소포스부비르 400 mg)과 조합하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 표 1의 화합물을 유효량의 하르보니®와 조합하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 표 1의 화합물을 유효량의 벨파타스비르 및 소포스부비르의 고정 용량 조합물 (예를 들어, 벨파타스비르 100 mg/소포스부비르 400 mg)과 조합하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 표 1의 화합물을 유효량의 엡클루사®와 조합하여 투여한다.
일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 유효량의 NS5A 억제제 및 유효량의 NS5B 억제제를 둘 다의 유효량으로 조합하여, 및 임의로 NS3 억제제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을 유효량의 소포스부비르, 벨파타스비르, 및 복실라프레비르 (예를 들어, 소포스부비르 400 mg/벨파타스비르 100 mg/복실라프레비르 100 mg)와 조합하여 투여한다. 일부 실시양태에서, 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물 139)을 유효량의 보세비(Vosevi)™와 조합하여 투여한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 B형 간염 바이러스 (HBV)를 치료하는데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 임의로 함유할 수 있는 정제로서 제제화된다. 특정 실시양태에서, 정제는 B형 간염 바이러스 (HBV)를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 아포지단백질 A1 조정제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 효능제 및 조정제, HBcAg을 표적화하는 화합물, B형 간염 코어 항원 (HBcAg)을 표적화하는 화합물, 코어 단백질 알로스테릭 조정제, 공유 폐쇄 원형 DNA (cccDNA) 억제제, 시클로필린 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조정제, 후성적 변형제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 억제제, HBV RNAse 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 조정제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조정제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 분비 또는 조립 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 억제제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 리버스 트랜스크립타제 억제제, 히알루로니다제 억제제, IAP 억제제, IL-2 효능제, IL-7 효능제, 면역조정제, 인돌아민-2 억제제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 리신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM1 억제제, KDM5 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, Axl의 조정제, B7-H3의 조정제, B7-H4의 조정제, CD160의 조정제, CD161의 조정제, CD27의 조정제, CD47의 조정제, CD70의 조정제, GITR의 조정제, HEVEM의 조정제, ICOS의 조정제, Mer의 조정제, NKG2A의 조정제, NKG2D의 조정제, OX40의 조정제, SIRP알파의 조정제, TIGIT의 조정제, Tim-4의 조정제, Tyro의 조정제, Na+-타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드 (NTCP) 억제제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조정제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 펩티딜프롤릴 이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제 (PI3K) 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자의 자극제 (STING) 효능제, NOD1의 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T-세포 표면 당단백질 CD8 조정제, 티모신 효능제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR3 효능제, TLR7 효능제, TLR9 효능제, TLR9 유전자 자극제, 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 바이러스 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, 및 그의 조합을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 B형 간염 바이러스 (HBV) 조합 약물, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조정제 톨-유사 수용체 (TLR) 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 진입 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 폐쇄 원형 DNA (cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제, 레티노산-유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 및 다른 HBV 약물로부터 선택되는 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다.
HBV 조합 약물
HBV의 치료를 위한 조합 약물의 예는 트루바다(TRUVADA®) (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); ABX-203, 라미부딘, 및 PEG-IFN-알파; ABX-203 아데포비르, 및 PEG-IFN알파; 및 INO-1800 (INO-9112 및 RG7944)을 포함한다.
다른 HBV 약물
HBV의 치료를 위한 다른 약물의 예는 알파-히드록시트로폴론, 암독소비르, 베타-히드록시시토신 뉴클레오시드, AL-034, CCC-0975, 엘부시타빈, 에제티미브, 시클로스포린 A, 겐티오피크린 (겐티오피크로시드), JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205 (몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, 카 슈 닝, 알로페론, WS-007, Y-101 (티 펜 타이), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-인터-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, 헤프바르나, IBPB-006IA, 헤퓨인펜, 다스클로스터 0014-01, ISA-204, 지안간타이 (간시캉), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, 다스클로스터-0039, 헤풀란타이, IMB-2613, TCM-800B, 환원 클루타티온, RO-6864018, RG-7834, UB-551, 및 ZH-2N, 및 US20150210682, (로슈(Roche)), US 2016/0122344 (로슈), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A (로슈), WO16128335A1 (로슈), WO16120186A1 (로슈), US2016237090A (로슈), WO16107833A1 (로슈), WO16107832A1 (로슈), US2016176899A (로슈), WO16102438A1 (로슈), WO16012470A1 (로슈), US2016220586A (로슈), 및 US2015031687A (로슈)에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 백신
HBV 백신은 예방 및 치료 백신 둘 다를 포함한다. HBV 예방 백신의 예는 박셀리스, 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, 바이오-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, 헤베르펜타 L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, 테트라브헤이, B형 간염 예방 백신 (애드박스 슈퍼 D), 헤파트롤-07, GSK-223192A, 엔게릭스 비(ENGERIX B)®, 재조합 B형 간염 백신 (근육내, 캉타이 바이올로지칼 프로덕츠(Kangtai Biological Products)), 재조합 B형 간염 백신 (한세눌라 폴리모르파 효모, 근육내, 휴알란 바이오로지칼 엔지니어링(Hualan Biological Engineering)), 재조합 B형 간염 표면 항원 백신, 비뮤겐, 유포라박, 유트라박, 안릭스-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, 인판릭스-DTaP-IPV-Hep B-Hib, 펜타바이오 백신 DTP-HB-Hib, 콤박 4, 트윈릭스, 유박스-B, 트리탄릭스 HB, 인판릭스 Hep B, 콤박스, DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, 이 타이, 헤베르바이오박 HB, 트리박 HB, 게르박스, DTwP-Hep B-Hib 백신, 빌리브, 헤파박스-진, 슈퍼박스, 콤박5, 샨박-B, 헤브술린, 레콤비박스 HB, 레박 B mcf, 레박 B+, 펜드릭스, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, 샨5, 샨6, rhHBsAG 백신, HBI 5가 백신, LBVD, 인판릭스 헥사, 및 DTaP-rHB-Hib 백신을 포함한다.
HBV 치료 백신의 예는 HBsAg-HBIG 복합체, ARB-1598, 바이오-Hep-B, 나스박, abi-HB (정맥내), ABX-203, 테트라브헤이, GX-110E, GS-4774, 펩티드 백신 (엡실론PA-44), 헤파트롤-07, 나스박 (나스테랍), IMP-321, 베박, 레박 B mcf, 레박 B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, 알트라HepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2, TG-1050, NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, 메가-CD40L-보조 백신, HepB-v, RG7944 (INO-1800), 재조합 VLP-기반 치료 백신 (HBV 감염, VLP 바이오테크(VLP Biotech)), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, 크론백-B, TG-1050, 및 Lm HBV를 포함한다.
HBV DNA 폴리머라제 억제제
HBV DNA 폴리머라제 억제제의 예는 아데포비르 (헵세라(HEPSERA)®), 엠트리시타빈 (엠트리바(EMTRIVA)®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드(VIREAD)®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 디피복실, 테노포비르 디피복실 푸마레이트, 테노포비르 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 베시포비르, 엔테카비르 (바라클루드(BARACLUDE)®), 엔테카비르 말레에이트, 텔비부딘 (타이제카(TYZEKA)®), 프라데포비르, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘 (에피비르(EPIVIR)-HBV®), 포스파지드, 팜시클로비르, 푸솔린, 메타카비르, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비르 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비르 디소프록실 오로테이트 및 HS-10234를 포함한다.
면역조정제
면역조정제의 예는 린타톨리모드, 이미돌 히드로클로라이드, 인가론, 데르마비르, 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸), 프로류킨, 히드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF), WF-10, 리바비린, IL-12, INO-9112, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765, AIC-649 및 IR-103을 포함한다.
톨-유사 수용체 (TLR) 조정제
TLR 조정제는 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12, 및 TLR13의 조정제를 포함한다. TLR3 조정제의 예는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, 리복손(RIBOXXON)®, 아폭심, 리복심(RIBOXXIM)®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, GS-9688 및 ND-1.1을 포함한다.
TLR7 조정제의 예는 GS-9620, GSK-2245035, 이미퀴모드, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, 림톱, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7795, RG-7854, 및 US20100143301 (길리아드 사이언시스), US20110098248 (길리아드 사이언시스), 및 US20090047249 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함한다.
TLR8 조정제의 예는 모톨리모드, 레시퀴모드, 3M-051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463, 및 US20140045849 (얀센(Janssen)), US20140073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), US20140350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), US20080234251 (어레이 바이오파마(Array Biopharma)), US20080306050 (어레이 바이오파마), US20100029585 (벤티알엑스 파마(Ventirx Pharma)), US20110092485 (벤티알엑스 파마), US20110118235 (벤티알엑스 파마), US20120082658 (벤티알엑스 파마), US20120219615 (벤티알엑스 파마), US20140066432 (벤티알엑스 파마), US20140088085 (벤티알엑스 파마), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스(Novira Therapeutics)), 및 US20130251673 (노비라 테라퓨틱스)에 개시된 화합물을 포함한다.
TLR9 조정제의 예는 BB-001, BB-006, CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레프톨리모드 (MGN-1703), 리테니모드, 및 CYT-003-QbG10을 포함한다.
인터페론 알파 수용체 리간드
인터페론 알파 수용체 리간드의 예는 인터페론 알파-2b (인트론 A(INTRON A)®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스(PEGASYS)®), PEG화 인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b (하프겐(HAPGEN)®), 벨도나, 인프라두르, 로페론-A, YPEG-인터페론 알파-2a (YPEG-rhIFN알파-2a), P-1101, 알게론, 알파로나, 인가론 (인터페론 감마), rSIFN-co (재조합 슈퍼 화합물 인터페론), Y페그인터페론 알파-2b (YPEG-rhIFN알파-2b), MOR-22, 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론(INTRON)®), 바이오페론, 노바페론, 인뮤태그 (인페론), 멀티페론(MULTIFERON)®, 인터페론 알파-n1 (휴모페론(HUMOFERON)®), 인터페론 베타-1a (아보넥스(AVONEX)®), 샤페론, 인터페론 알파-2b (Axxo), 알파페론, 인터페론 알파-2b (바이오제네릭 파마(BioGeneric Pharma)), 인터페론-알파 2 (CJ), 라페로눔, 비페그, 블라우페론-A, 블라우페론-B, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B PD페론-B, 인터페론 알파-2b (IFN, 래보러토리오스 바이오프로파르마(Laboratorios Bioprofarma)), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b (자이두스-카딜라(Zydus-Cadila)), 인터페론 알파 2a, 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b (아메가(Amega)), 인터페론 알파-2b (비르효(Virchow)), 로페그인터페론 알파-2b, rHSA-IFN 알파-2a (재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), rHSA-IFN 알파 2b, 재조합 인간 인터페론 알파-(1b, 2a, 2b), 페그인터페론 알파-2b (아메가), 페그인터페론 알파-2a, 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b (창춘 인스티튜트 오브 바이올로지칼 프로덕츠(Changchun Institute of Biological Products)), 안테르페론, 샨페론, 레이페론, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 페그스타트, rHSA-IFN 알파-2b, SFR-9216, 및 인테라포 (인테라파)를 포함한다.
히알루로니다제 억제제
히알루로니다제 억제제의 예는 아스토드리머를 포함한다.
B형 간염 표면 항원 (HBsAg) 억제제
HBsAg 억제제의 예는 HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 및 REP-006, 및 REP-9AC'를 포함한다.
HBsAg 분비 억제제의 예는 BM601을 포함한다.
세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제
세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제의 예는 AGEN-2041, AGEN-1884, 이필루미맙, 벨라타셉트, PSI-001, PRS-010, 프로바디 mAb, 트레멜리무맙, 및 JHL-1155를 포함한다.
시클로필린 억제제
시클로필린 억제제의 예는 CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, 및 US8513184 (길리아드 사이언시스), US20140030221 (길리아드 사이언시스), US20130344030 (길리아드 사이언시스), 및 US20130344029 (길리아드 사이언시스)에 개시된 화합물을 포함한다.
HBV 바이러스 진입 억제제
HBV 바이러스 진입 억제제의 예는 미르클루덱스 B를 포함한다.
바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드
바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예는 ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, RG-6004를 포함한다.
짧은 간섭 RNA (siRNA) 및 ddRNAi.
siRNA의 예는 TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, 및 ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467을 포함한다.
DNA-지정 RNA 간섭 (ddRNAi)의 예는 BB-HB-331을 포함한다.
엔도뉴클레아제 조정제
엔도뉴클레아제 조정제의 예는 PGN-514를 포함한다.
리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제
리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제의 예는 트리미독스를 포함한다.
HBV E 항원 억제제
HBV E 항원 억제제의 예는 우고닌을 포함한다.
공유 폐쇄 원형 DNA (cccDNA) 억제제
cccDNA 억제제의 예는 BSBI-25 및 CHR-101을 포함한다.
파르네소이드 X 수용체 효능제
파르네소이드 x 수용체 효능제의 예 예컨대 EYP-001.
HBV 항체
B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 예는 GC-1102, XTL-17, XTL-19, KN-003, IV 헤파불린 SN, 및 완전 인간 모노클로날 항체 요법 (B형 간염 바이러스 감염, 휴맙스 바이오메드(Humabs BioMed))을 포함한다. 모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함한 HBV 항체의 예는 주텍트라, 샹 셍 간 디, 우만 빅 (B형 간염 과다면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, 헤파텍트 CP, 헤파감 B, 이간티브, 니울리바, CT-P24, B형 간염 이뮤노글로불린 (정맥내, pH4, HBV 감염, 상하이 RAAS 블러드 프로덕츠) 및 포벱타 (BT-088)를 포함한다. 완전 인간 모노클로날 항체 예컨대 HBC-34.
CCR2 케모카인 길항제
CCR2 케모카인 길항제의 예는 프로파게르마늄을 포함한다.
티모신 효능제
티모신 효능제의 예는 티말파신, 재조합 티모신 알파 1 (진사이언스(GeneScience))을 포함한다.
시토카인
시토카인의 예는 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2 (IL-2, 이뮤넥스), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스(Shenzhen Neptunus)), IL-15, IL-21, IL-24, 및 셀모류킨을 포함한다.
핵단백질 조정제
핵단백질 조정제는 HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제일 수 있다. 핵단백질 조정제의 예는 AB-423, AT-130, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트, JNJ-379, RG-7907, ABI-H0731,ABI-H2158 및 DVR-23을 포함한다.
캡시드 억제제의 예는 US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스), US20140343032 (로슈), WO2014037480 (로슈), US20130267517 (로슈), WO2014131847 (얀센), WO2014033176 (얀센), WO2014033170 (얀센), WO2014033167 (얀센), WO2015/059212 (얀센), WO2015118057 (얀센), WO2015011281 (얀센), WO2014184365 (얀센), WO2014184350 (얀센), WO2014161888 (얀센), WO2013096744 (노비라), US20150225355 (노비라), US20140178337 (노비라), US20150315159 (노비라), US20150197533 (노비라), US20150274652 (노비라), US20150259324, (노비라), US20150132258 (노비라), US9181288 (노비라), WO2014184350 (얀센), WO2013144129 (로슈)에 개시된 화합물을 포함한다.
레티노산-유도성 유전자 1 자극제
레티노산-유도성 유전자 1의 자극제의 예는 SB-9200, SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 및 ORI-7170, RGT-100을 포함한다.
NOD2 자극제
NOD2의 자극제의 예는 SB-9200을 포함한다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제
PI3K 억제제의 예는 이델라리십, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, 부파를리십, CDZ-173, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, IPI-549, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, ME-401, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, 테날리십, 복스탈리십, 및 CLR-1401을 포함한다.
인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제
IDO 억제제의 예는 에파카도스타트 (INCB24360), 레스미노스타트 (4SC-201), 인독시모드, F-001287, SN-35837, NLG-919, GDC-0919, GBV-1028, GBV-1012, NKTR-218 및 US20100015178 (인사이트(Incyte)), US2016137652 (플렉서스 바이오사이언시스 인크.(Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738 (플렉서스 바이오사이언시스 인크.), 및 WO2015188085 (플렉서스 바이오사이언시스 인크.)에 개시된 화합물을 포함한다.
PD-1 억제제
PD-1 억제제의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110 및 mDX-400을 포함한다.
PD-L1 억제제
PD-L1 억제제의 예는 아테졸리주맙, 아벨루맙, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, 두르발루맙, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072, 및 BMS-936559를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 화합물 예컨대 WO2018026971, US20180044329, US20180044305, US20180044304, US20180044303, US20180044350, US20180057455, US20180057486, US20180045142, WO20180044963, WO2018044783, WO2018009505, WO20180044329, WO2017066227, WO2017087777, US20170145025, WO2017079669, WO2017070089, US2017107216, WO2017222976, US20170262253, WO2017205464, US20170320875, WO2017192961, WO2017112730, US20170174679, WO2017106634, WO2017202744, WO2017202275, WO2017202273, WO2017202274, WO2017202276, WO2017180769, WO2017118762, WO2016041511, WO2016039749, WO2016142835, WO2016142852, WO2016142886, WO2016142894, 및 WO2016142833에 개시된 것과 조합된다.
재조합 티모신 알파-1
재조합 티모신 알파-1의 예는 NL-004 및 PEG화 티모신 알파-1을 포함한다.
브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제
BTK 억제제의 예는 ABBV-105, 아칼라브루티닙 (ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 다사티닙, 이브루티닙, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, 스페브루티닙, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, 및 US20140330015 (오노 파마슈티칼(Ono Pharmaceutical)), US20130079327 (오노 파마슈티칼), 및 US20130217880 (오노 파마슈티칼)에 개시된 화합물을 포함한다.
KDM 억제제
KDM5 억제제의 예는 WO2016057924 (제넨테크(Genentech)/콘스텔레이션 파마슈티칼스(Constellation Pharmaceuticals)), US20140275092 (제넨테크/콘스텔레이션 파마슈티칼스), US20140371195 (에피테라퓨틱스(Epitherapeutics)) 및 US20140371214 (에피테라퓨틱스), US20160102096 (에피테라퓨틱스), US20140194469 (콴티셀(Quanticel)), US20140171432, US20140213591 (콴티셀), US20160039808 (콴티셀), US20140275084 (콴티셀), WO2014164708 (콴티셀)에 개시된 화합물을 포함한다.
KDM1 억제제의 예는 US9186337B2 (오리존 제노믹스(Oryzon Genomics))에 개시된 화합물, 및 GSK-2879552, RG-6016, ORY-2001을 포함한다.
HBV 복제 억제제
B형 간염 바이러스 복제 억제제의 예는 이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038, 및 신간티를 포함한다.
아르기나제 억제제
아르기나제 억제제의 예는 CB-1158, C-201, 및 레스미노스타트를 포함한다.
유전자 요법 및 세포 요법
유전자를 침묵시키기 위한 유전자 변형; 직접적으로 감염된 세포를 사멸시키기 위한 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해 환자 자신의 면역계의 대부분을 대체하거나, 또는 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자 자신의 면역계를 활성화시키거나, 또는 감염된 세포를 발견하고 사멸시키도록 설계된 면역 세포의 주입; 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경하기 위해 세포 활성을 조정하기 위한 유전적 접근법을 포함하는 유전자 요법 및 세포 요법.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 귀소 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 예를 들어, 표적화된 절단을 통해 cccDNA를 제거하고 B형 간염 바이러스 (HBV) 바이러스 유전자 중 1종 이상을 변경시킨다. 프리C, C, X, 프리SI, 프리S2, S, P 또는 SP 유전자를 변경시키는 것 (예를 들어, 녹 아웃 및/또는 녹 다운시키는 것)은 (1) 프리C, C, X, 프리SI, 프리S2, S, P 또는 SP 유전자 발현을 감소시키거나 제거하는 것, (2) 프리코어, 코어, X 단백질, 긴 표면 단백질, 중간 표면 단백질, S 단백질 (HBs 항원 및 HBsAg로도 공지됨), 폴리머라제 단백질, 및/또는 B형 간염 스플라이싱된 단백질 기능 (HBe, HBc, HBx, 프리S1, 프리S2, S, Pol, 및/또는 HBSP)을 방해하는 것 또는 (3) HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, 및/또는 HBSP 단백질의 세포내, 혈청 및/또는 실질내 수준을 감소시키거나 제거하는 것을 지칭한다. 프리C, C, X, 프리SI, 프리S2, S, P 및/또는 SP 유전자(들) 중 1개 이상의 녹다운은 HBV cccDNA 및/또는 통합된 HBV DNA 내의 유전자(들)를 표적화함으로써 수행된다.
CAR-T 세포 요법
면역 이펙터 세포의 집단은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 조작되고, 여기서 CAR은 HBV 항원-결합 도메인을 포함한다. 면역 이펙터 세포는 T 세포 또는 NK 세포이다. 일부 실시양태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 또는 그의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종일 수 있다.
TCR-T 세포 요법
T 세포는 HBV-특이적 T 세포 수용체를 발현한다. TCR-T 세포는 바이러스-감염된 세포의 표면 상에 존재하는 HBV 유래된 펩티드를 표적화하도록 조작된다.
T-세포는 HBV 표면 항원 (HBsAg)-특이적 TCR을 발현한다.
TCR-T 요법은 HBV, 예컨대 LTCR-H2-1의 치료에 관한 것이다.
HBV 조합 요법
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제와 조합된다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
HBV DNA 폴리머라제 억제제 조합 요법
구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, HBV DNA 폴리머라제 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBcAg 표적화 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 SRA 단백질, src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, sshRNA, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제), 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, NOD2의 자극제, NOD1의 자극제, 아르기나제 억제제, STING 효능제, PI3K 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, 세포독성 T-림프구-연관 단백질 4 (ipi4) 억제제, CD137 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, CD305 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, 재조합 티모신 알파-1, BTK 억제제, TIGIT의 조정제, CD47의 조정제, SIRP알파의 조정제, ICOS의 조정제, CD27의 조정제, CD70의 조정제, OX40의 조정제, 후성적 변형제, NKG2D의 조정제, Tim-4의 조정제, B7-H4의 조정제, B7-H3의 조정제, NKG2A의 조정제, GITR의 조정제, CD160의 조정제, HEVEM의 조정제, CD161의 조정제, Axl의 조정제, Mer의 조정제, Tyro의 조정제, 유전자 변형제 또는 편집제 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), IAP 억제제, SMAC 모방체, KDM5 억제제, IDO 억제제, 및 B형 간염 바이러스 복제 억제제와 조합된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2의 자극제, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제)와 조합된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 적어도 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제와 조합된다.
또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, HBV DNA 폴리머라제 억제제 및 적어도 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법 작용제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제)와 조합된다.
HBV 약물 조합 요법
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®), 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, 재조합 IL-7, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBcAg 표적화 화합물, 시클로필린 억제제, HBV 백신, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, 바이러스 mRNA 표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA, miRNA 유전자 요법제, 엔도뉴클레아제 조정제, 리보뉴클레오티드 리덕타제의 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, 재조합 SRA 단백질, src 키나제 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, sshRNA, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 및 TCR-유사 항체), CCR2 케모카인 길항제, 티모신 효능제, 시토카인, 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제), 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, NOD2의 자극제, NOD1의 자극제, IDO 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 아르기나제 억제제, STING 효능제, PI3K 억제제, 림프독소 베타 수용체 활성화제, 자연 킬러 세포 수용체 2B4 억제제, 림프구-활성화 유전자 3 억제제, CD160 억제제, ipi4 억제제, CD137 억제제, 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 G 구성원 1 억제제, TIM-3 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠자 억제제, 후성적 변형제, CD305 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PEG-인터페론 람다, BTK 억제제, TIGIT의 조정제, CD47의 조정제, SIRP알파의 조정제, ICOS의 조정제, CD27의 조정제, CD70의 조정제, OX40의 조정제, NKG2D의 조정제, Tim-4의 조정제, B7-H4의 조정제, B7-H3의 조정제, NKG2A의 조정제, GITR의 조정제, CD160의 조정제, HEVEM의 조정제, CD161의 조정제, Axl의 조정제, Mer의 조정제, Tyro의 조정제, 유전자 변형제 또는 편집제 예컨대 CRISPR (CRISPR Cas9 포함), 아연 핑거 뉴클레아제 또는 합성 뉴클레아제 (TALEN), IAP 억제제, SMAC 모방체, KDM5 억제제, 및 B형 간염 바이러스 복제 억제제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제: 페그인터페론 알파-2b (PEG-인트론®), 멀티페론®, 인터페론 알파 1b (하프겐®), 인터페론 알파-2b (인트론 A®), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스®), 인터페론 알파-n1 (휴모페론®), 리바비린, 인터페론 베타-1a (아보넥스®), 바이오페론, 인가론, 인뮤태그 (인페론), 알게론, 로페론-A, 올리고티드, 주텍트라, 샤페론, 인터페론 알파-2b (AXXO), 알파페론, 인터페론 알파-2b (바이오제네릭 파마), 페론, 인터페론-알파 2 (CJ), 베박, 라페로눔, 비페그, 블라우페론-B, 블라우페론-A, 인터맥스 알파, 리얼디론, 란스티온, 페가페론, PD페론-B, 인터페론 알파-2b (IFN, 래보러토리오스 바이오프로파르마), 알파인터페로나 2b, 칼페론, 페그나노, 페론슈어, 페기헵, 인터페론 알파 2b (자이두스-카딜라), 옵티페그 A, 레알파 2B, 렐리페론, 인터페론 알파-2b (아메가), 인터페론 알파-2b (비르효), 페그인터페론 알파-2b (아메가), 레아페론-EC, 프로퀴페론, 유니페론, 유리프론, 인터페론 알파-2b (창춘 인스티튜트 오브 바이올로지칼 프로덕츠), 안테르페론, 샨페론, MOR-22, 인터류킨-2 (IL-2, 이뮤넥스), 재조합 인간 인터류킨-2 (센젠 넵투누스), 레이페론, 카 슈 닝, 샹 셍 레이 타이, 인테펜, 시노겐, 푸캉타이, 알로페론 및 셀모류킨와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®), 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가의 치료제: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제)와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®); 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 또는 3종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제)와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 추가의 치료제: 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®); 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제 및 NOD2의 자극제; 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종의 추가의 치료제: HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제)와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 아데포비르 (헵세라®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드®), 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 엔테카비르 (바라클루드®), 텔비부딘 (타이제카®) 또는 라미부딘 (에피비르-HBV®), 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4종의 추가의 치료제: 면역조정제, TLR7 조정제, TLR8 조정제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, NOD2의 자극제, HBV 바이러스 진입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제 및 핵단백질 조정제 (HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조정제)로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는, 미국 공개 번호 2010/0143301 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2011/0098248 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2009/0047249 (길리아드 사이언시스), 미국 특허 번호 8722054 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2014/0045849 (얀센), 미국 공개 번호 2014/0073642 (얀센), WO2014/056953 (얀센), WO2014/076221 (얀센), WO2014/128189 (얀센), 미국 공개 번호 2014/0350031 (얀센), WO2014/023813 (얀센), 미국 공개 번호 2008/0234251 (어레이 바이오파마), 미국 공개 번호 2008/0306050 (어레이 바이오파마), 미국 공개 번호 2010/0029585 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2011/0092485 (벤티알엑스 파마), US2011/0118235 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2012/0082658 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2012/0219615 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2014/0066432 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2014/0088085 (벤티알엑스 파마), 미국 공개 번호 2014/0275167 (노비라 테라퓨틱스), 미국 공개 번호 2013/0251673 (노비라 테라퓨틱스), 미국 특허 번호 8513184 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2014/0030221 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2013/0344030 (길리아드 사이언시스), 미국 공개 번호 2013/0344029 (길리아드 사이언시스), US20140275167 (노비라 테라퓨틱스), US20130251673 (노비라 테라퓨틱스),미국 공개 번호 2014/0343032 (로슈), WO2014037480 (로슈), 미국 공개 번호 2013/0267517 (로슈), WO2014131847 (얀센), WO2014033176 (얀센), WO2014033170 (얀센), WO2014033167 (얀센), WO2015/059212 (얀센), WO2015118057 (얀센), WO2015011281 (얀센), WO2014184365 (얀센), WO2014184350 (얀센), WO2014161888 (얀센), WO2013096744 (노비라), US20150225355 (노비라), US20140178337 (노비라), US20150315159 (노비라), US20150197533 (노비라), US20150274652 (노비라), US20150259324, (노비라), US20150132258 (노비라), US9181288 (노비라), WO2014184350 (얀센), WO2013144129 (로슈), US20100015178 (인사이트), US2016137652 (플렉서스 바이오사이언시스, 인크.(Flexus Biosciences, Inc.)), WO2014073738 (플렉서스 바이오사이언시스, 인크.), WO2015188085 (플렉서스 바이오사이언시스, 인크.), 미국 공개 번호 2014/0330015 (오노 파마슈티칼), 미국 공개 번호 2013/0079327 (오노 파마슈티칼), 미국 공개 번호 2013/0217880 (오노 파마슈티칼), WO2016057924 (제넨테크/콘스텔레이션 파마슈티칼스), US20140275092 (제넨테크/콘스텔레이션 파마슈티칼스), US20140371195 (에피테라퓨틱스) 및 US20140371214 (에피테라퓨틱스), US20160102096 (에피테라퓨틱스), US20140194469 (콴티셀), US20140171432, US20140213591 (콴티셀), US20160039808 (콴티셀), US20140275084 (콴티셀), WO2014164708 (콴티셀), US9186337B2 (오리존 지노믹스)에 개시된 바와 같은 화합물, 및 B형 간염 바이러스 (HBV)를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합과 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 임의의 화합물)은 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 10 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 알라페나미드와 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은, 투여량의 각각의 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것과 동일하게, 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 100-400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 100 mg 내지 150 mg; 100 mg 내지 200 mg; 100 mg 내지 250 mg; 100 mg 내지 300 mg; 100 mg 내지 350 mg; 150 mg 내지 200 mg; 150 mg 내지 250 mg; 150 mg 내지 300 mg; 150 mg 내지 350 mg; 150 mg 내지 400 mg; 200 mg 내지 250 mg; 200 mg 내지 300 mg; 200 mg 내지 350 mg; 200 mg 내지 400 mg; 250 mg 내지 350 mg; 250 mg 내지 400 mg; 350 mg 내지 400 또는 300 mg 내지 400 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 250 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체는 150 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비르 디소프록실과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은, 투여량의 각각의 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것과 동일하게, 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
본 개시내용에 제공된 임의의 제약 조성물은 각각의 및 모든 조성물이 키트의 사용을 위해 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것처럼 동일하게 키트에 사용될 수 있다.
합성
본 개시내용의 화합물은 본원의 개시내용을 고려하여 명백할 본원에 개시된 방법 및 그의 상용 변형 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 본원의 교시에 더하여, 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 사용될 수 있다. 화학식 (I) 또는 (II)의 전형적인 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 (II), 또는 다른 화학식 중 1종 이상에 의해 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 본원에 개시된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
일반적 합성
본 개시내용에 따른 화합물의 전형적인 실시양태는 하기 기재된 일반적 반응식 및/또는 실시예를 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 기재를 고려할 때, 상응하게 상이한 생성물을 생성하기 위해 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환함으로써 반응식을 변경할 수 있다는 것이 명백할 것이다. 합성의 기재는 상응하는 생성물을 제공하기 위해 출발 물질이 달라질 수 있는 방법의 다수의 예를 제공한다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 수득되거나 또는 본 개시내용의 실시양태인 화합물을 합성하는 공개된 방법을 사용하여 합성되며, 합성될 화합물의 구조의 검토는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 일반적으로 본원의 실시예를 고려하여 간단한 검사 과정에 의해 필요한 출발 물질의 정체를 명백하게 해 줄 것이다. 본원의 반응식에 사용된 기 라벨 (예를 들어, R1, Ra, Rb)은 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 달리 명시되지 않는 한 화학식 (I) 또는 (II), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 측면 또는 단편을 기재하기 위해 다른 곳에 사용된 라벨과 명칭 또는 기능이 반드시 일치할 필요는 없다.
합성 반응 파라미터
본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 횟수, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용 최적화 절차에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 특정 관능기가 바람직하지 않은 반응을 겪지 않도록 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 관능기에 대한 적합한 보호기뿐만 아니라 특정한 관능기를 보호 및 탈보호하기에 적합한 조건이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
게다가, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우에, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-풍부한 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 풍부한 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부한 혼합물)는, 예를 들어 관련 기술분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니 (위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하다. 다른 것들은 표준 참고서 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응의 조건 하에서 불활성인 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.
용어 "q.s."는 언급된 기능을 달성하기에, 예를 들어 용액을 목적하는 부피 (즉, 100%)로 만들기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
본원에 제공된 화합물을 하기 제공된 반응식에 따라 합성할 수 있다. 하기 반응식에서, 그 안에 도시된 각 화합물이 필요에 따라 임의의 단계에서 존재하는 보호기를 가질 수 있는 것이 인지되어야 한다. 표준 보호기는 충분히 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에 있다.
반응식 1은 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 합성에 대한 예시적인 합성 경로를 나타낸다. 반응식 1에서, t, x, w, RE, RW, Z1, Z2, Z3, X1, X2, X3 및 X4 는 본원에 정의된 바와 같고, R50은 화합물 108과의 공유 결합을 형성할 수 있는 관능기 (예를 들어, -C(O)H)이고, R54는 수소, 적합한 보호기 및/또는 자신이 결합되어 있는 산소 원자와 함께 이탈기이고, 각각의 R52는 독립적으로 C1-6 알킬이거나 또는 2개의 R52는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 고리를 형성하고, 각각의 X는 독립적으로 할로 (예를 들어, 브로모)이고, R55는 이탈기 (예를 들어, 할로)이다.
반응식 1
Figure 112021057408348-pct00048
반응식 1에서, 적합하게는 표준 커플링 조건 하에 화합물 100을 화합물 101과 반응시켰다. 화합물 102는 -OR54를 이탈기 (예를 들어, -OTf) 및 적합한 보레이트 또는 보란 시약 (예를 들어, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)으로 전환시킴으로써 화합물 103로 전환시킨다. 화합물 103을 임의로 불활성 분위기 하에, 적합한 용매 (예를 들어, 디옥산, 물 등)에서 표준 금속-촉매된 커플링 조건 하에 (예를 들어, 팔라듐 촉매 사용) 화합물 104와 커플링시켜 화합물 105를 수득한다. 이어서, 화합물 105를 임의로 불활성 분위기 하에, 적합한 용매 (예를 들어, 디옥산, 물 등)에서 표준 금속-촉매된 커플링 조건 하에 (예를 들어, 팔라듐 촉매 사용) 화합물 106과 커플링시켜 화합물 107을 수득한다. 이어서, 화합물 107을 적합한 조건 하에 화합물 108과 반응시켜 화합물 109를 수득한다. 예시적인 조건은 R50이 알데히드이고 화합물 108이 1급 또는 2급 아민을 포함하는 경우에 환원성 아미노화를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 적합하게 치환된 화합물 100, 101, 104, 106 및 108은 상업적 공급원으로부터 구매되거나 또는 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 이성질체의 분해는 필요에 따라 표준 키랄 분리/분해 조건 (예를 들어, 크로마토그래피, 결정화 등)을 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 2는 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 II의 화합물)의 합성에 대한 예시적인 합성 경로를 나타낸다. 반응식 2에서, t, w, x, RE, RW, Z1, Z2, Z3, Y1, X1, X2 및 고리 B는 본원에 정의된 바와 같고, R50은 화합물 108과의 공유 결합을 형성할 수 있는 관능기 (예를 들어, -C(O)H)이고, 각각의 R52는 독립적으로 C1-6 알킬이거나 또는 2개의 R52는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 고리를 형성하고, 각각의 R55는 이탈기 (예를 들어, 할로, 예컨대 브로모)이다.
반응식 2
Figure 112021057408348-pct00049
반응식 1에서, 화합물 201을 불활성 분위기 하에 적합한 용매 (예를 들어, DMF)에서 표준 금속-촉매된 커플링 조건 (예를 들어, 팔라듐(0) 촉매 사용) 하에 화합물 202와 커플링시켜 화합물 203을 수득한다. 이어서, 화합물 205를 표준 금속-촉매된 커플링 조건 하에 화합물 204와 화합물 203을 접촉시킴으로써 수득한다. 대안적으로, 화합물 201을 표준 금속-촉매된 커플링 조건 하에 화합물 101과 접촉시켜 화합물 206을 수득한다. 이어서, 화합물 206을 화합물 205를 수득하는데 적합한 조건 하에 화합물 108과 반응시킨다. 예시적인 조건은 환원성 아미노화를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 제공된 방법에서 사용하기 위한 적합하게 치환된 화합물 201, 202, 204, 및 108은 상업적 공급원으로부터 구매되거나 또는 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화학식 (II)의 이성질체의 분해는 필요에 따라 표준 키랄 분리/분해 조건 (예를 들어, 크로마토그래피, 결정화 등)을 사용하여 수행될 수 있다.
실시예
화합물은 IUPAC 명명 규정을 사용하거나 또는 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 버전 14.0을 사용하여 명명되었다. 구조는 켐바이오드로우로 그려진다.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되지 않은 경우에, 화합물은 공지된 것이거나 또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사하게 또는 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 합성 방법론은 단지 본원에 기재된 화합물의 제조 방법을 대표할 뿐이고, 다른 공지된 방법 및 본원에 기재된 방법의 변형이 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 다양한 실시예에 기재된 방법 또는 특색은 다양한 방식으로 조합되거나 조정되어 본원에 기재된 화합물의 추가의 제조 방식을 제공할 수 있다.
실시예 A: (R)-1-((6-(((S)-4-(2-클로로-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산 (1)
Figure 112021057408348-pct00050
단계 1: DCM (10 mL) 및 TFA (10 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (714 mg, 3 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘을 수득하였다.
단계 2: DCM (10 mL) 및 TEA (1.29 mL, 3 mmol) 중 2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 (187 mg, 0.567 mmol)의 용액에, 1-[(2-트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온 (758 mg, 3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 염수 용액으로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 역추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하고, 농축시킨 다음, 이어서 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0% EtOAc/헥산에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-(트리메틸실릴)에틸 2-클로로-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 1,4-디옥산/물 (3 mL, 9:1) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 2-클로로-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.92 g, 0.29 mol), (S)-6-((4-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (140 mg, 0.244 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (67 mg, 0.49 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (114 mg, 0.098 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하고, 농축시킨 다음, 이어서 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0% EtOAc/헥산에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-(2-클로로-3-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 4: DMF (1.0 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-(2-클로로-3-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.137 mmol)의 용액에 TASF (226 mg, 0.822 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 교반하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 1N K2CO3 용액으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-6-((4-(2-클로로-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 수득하였다.
단계 5: DMSO (2.0 mL) 중 (S)-6-((4-(2-클로로-3-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (25 mg, 0.043 mmol)의 용액에 (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (50 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (64 mg, 0.30 mmol) 및 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA (23 μL, 0.30 mmol)를 사용하여 산성화시키고, 15분 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 C36H34ClF3N4O4: 679.22; 실측치: 679.06.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.33 (d, J = 18.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 4H), 2.87 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.06 (s, 2H)..
실시예 B: (R)-1-((6-(((S)-4-(2-클로로-3-(4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피롤리딘-3-카르복실산 (2)
Figure 112021057408348-pct00051
단계 1: DCM (6 mL) 및 TFA (6 mL) 중 tert-부틸 2-브로모-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (181 mg, 0.567 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘을 담갈색 오일로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 C11H15BrN2O2S: 319.0; 실측치: 318.73.
단계 2: DCM (3 mL) 및 TEA (0.277 mL, 2 mmol) 중 2-브로모-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘 (187 mg, 0.567 mmol)의 용액에, 1-[(2-트리메틸실릴)에톡시카르보닐옥시]피롤리딘-2,5-디온 (172 mg, 0.624 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 및 염수 용액으로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 역추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하고, 농축시킨 다음, 이어서 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0% EtOAc/헥산에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-(트리메틸실릴)에틸 2-브로모-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 1,4-디옥산/물 (3 mL, 9:1) 중 2-메톡시-6-[rac-(1S)-4-[2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]인단-1-일]옥시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르브알데히드 (0.14 g, 0 mol) (140 mg, 0.244 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에틸 2-브로모-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (106 mg, 0.293 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (67 mg, 0.49 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (114 mg, 0.098 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 역추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시켰다. 여과하고, 농축시킨 다음, 이어서 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 0% EtOAc/헥산에서 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-(2-클로로-3-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 4: DMF (1.0 mL) 중 2-(트리메틸실릴)에틸 (S)-2-(2-클로로-3-(1-((5-포르밀-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-6,7-디히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트 (100 mg, 0.137 mmol)의 용액에 TASF (226 mg, 0.822 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 교반하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 1N K2CO3 용액으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-6-((4-(2-클로로-3-(4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드를 수득하였다.
단계 5: (S)-6-((4-(2-클로로-3-(4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (20 mg, 0.034 mmol)의 용액에 DMSO (2.0 mL) 중 (R)-피롤리딘-3-카르복실산 (39 mg, 0.434mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (51 mg, 0.24 mmol) 및 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA (18 μL, 0.24 mmol)를 사용하여 산성화시키고, 15분 동안 교반한 다음, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ 계산치 C34H32ClF3N4O4S: 685.18; 실측치: 684.98.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (q, J = 6.6, 5.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00 (s, 0H), 2.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.52 (s, 0H), 2.36 (s, 0H), 2.20 (s, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H).
표 1의 하기 화합물을 본원에 기재된 일반적 절차에 따라 적절한 출발 물질(들) 및 필요하다면 적절한 보호기 화학을 사용하여 제조하였다.
표 1
Figure 112021057408348-pct00052
Figure 112021057408348-pct00053
Figure 112021057408348-pct00054
Figure 112021057408348-pct00055
Figure 112021057408348-pct00056
Figure 112021057408348-pct00057
Figure 112021057408348-pct00058
선택 화합물에 대한 NMR 데이터는 표 2에 제시된다.
표 2A
Figure 112021057408348-pct00059
Figure 112021057408348-pct00060
Figure 112021057408348-pct00061
Figure 112021057408348-pct00062
생물학적 실시예 1:
PD-1/PD-L1 & CTLA/CD80 생화학적 단백질-단백질 상호작용 검정
화합물을 생화학적 단백질-단백질 상호작용 검정에서 시험하여, 이들이 PD-1/PD-L1 또는 CTLA/CD80의 세포외 도메인 사이의 상호작용을 특이적으로 차단할 수 있는지를 결정하였다. 비드 기반 증폭된 발광 근접 균질 검정 (ALPHA) 플랫폼을 사용하여 단백질 쌍의 결합을 측정한다. 각각의 단백질 쌍의 결합은 공여자 비드 및 수용자 비드가 근접하도록 하며, 이는 ALPHA 신호의 증가로 이어진다. 시험 화합물에 의한 단백질-단백질 상호작용의 파괴는 ALPHA 신호를 감소시킨다. 검정을 25 mM Hepes (pH7.4), 150 mM NaCl, 3.4 mM EDTA, 0.005% 트윈 20, 및 0.01% BSA 중에서 수행한다. 검정에서의 최종 단백질 농도는 0.3 nM (His 태그부착된 PD-L1), 2.5 nM (비오티닐화된 Fc-PD-1), 1 nM (His 태그부착된 CTLA4) 및 1 nM (비오티닐화된 CD80)이었다. 25℃에서 60분의 검정 반응 시간 후, 20 μg/mL ALPHA 검정 수용자 비드 (항-His 코팅됨) 및 20 μg/mL ALPHA 검정 공여자 비드 (스트렙타비딘 코팅됨)를 첨가하여 결합을 측정하였다. IC50 값을 4-파라미터 방정식에 용량-반응 곡선을 피팅함으로써 계산하였다. 대표적인 데이터는 하기 표 3에 제시된다.
표 3
Figure 112021057408348-pct00063
상기 데이터는 본 개시내용의 화합물이 일반적으로 PD-1/PD-L1 상호작용을 차단하는데 효과적이라는 것을 보여준다.
PD-1/PD-L1 NFAT 리포터 검정:
PD-1과 PD-L1의 결속에 의해 TCR-매개 NFAT 활성이 억제되는 기능적 공동-배양물 리포터 검정에서 화합물을 시험하였다. PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 PD-1 매개의 TCR 신호전달 둔화를 손상시키고, NFAT-매개의 루시페라제 전사를 유의하게 증가시킨다. 표면-결합된 항-CD3 항체 및 PD-L1을 발현하는 CHO 세포 (인공 항원 제시 세포, aAPC-PD-L1)를 먼저 밤새 시딩하였다. PD-1을 과다발현하고 NFAT 제어 하에 루시페라제 구축물을 발현하는 Jurkat 세포를 RPMI 검정 배지 (2%FBS 함유 RPMI 1640) 중에 희석하고, 화합물과 혼합하고, 즉시 aAPC-PD-L1의 단층 상에 시딩한다. 이어서, 공동-배양물을 6시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. ONE-글로 시약을 첨가하고, 발광을 플레이트 판독기로 측정함으로써 루시페라제 활성을 평가한다. EC50 값을 4-파라미터 방정식에 용량-반응 곡선을 피팅함으로써 계산하였다 (표 4).
PD-L1/PD-L1 이량체화 생화학적 단백질-단백질 상호작용 검정:
화합물을 생화학적 단백질-단백질 상호작용 검정에서 시험하여, 이들이 PD-L1의 세포외 도메인을 특이적으로 이량체화할 수 있는지를 결정하였다. 비드 기반 증폭된 발광 근접 균질 검정 (ALPHA) 플랫폼을 사용하여 단백질 (His-태그부착된 PD-L1 및 FLAG-태그부착된 PD-L1)의 이량체화를 측정한다. 화합물에 의해 유도된 PD-L1 이량체화는 공여자 비드 및 수용자 비드가 근접하도록 하며, 이는 ALPHA 신호의 증가로 이어진다. 검정을 25 mM Hepes (pH7.4), 150 mM NaCl, 3.4 mM EDTA, 0.005% 트윈 20, 및 0.01% BSA 중에서 수행한다. 검정에서의 최종 단백질 농도는 0.5 nM (His 태그부착된 PD-L1) 및 0.5 nM (FLAG 태그부착된 PD-L1)이었다. 25℃에서 2시간의 검정 반응 시간 후, 20 μg/mL (최종 검정 농도) ALPHA 검정 수용자 비드 (항-His 코팅됨)를 첨가하고, 25℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 40 μg/mL (최종 검정 농도) ALPHA 검정 공여자 비드 (항-FLAG 코팅됨)와 함께 최종 60분 인큐베이션 후, 결합을 측정하였다. AC50 값을 4-파라미터 방정식에 용량-반응 곡선을 피팅함으로써 계산하였다 (표 4).
표 4
Figure 112021057408348-pct00064

Claims (47)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체.
    Figure 112021057543067-pct00065

    여기서
    X1은 N, CH 또는 CZ3이고;
    X2는 N, CH 또는 CZ3이고;
    Y1은 O, NH 또는 CH2이고 파선 ()은 단일 결합이거나, 또는 Y1은 할로 또는 -C1-6 알킬이고 파선 ()은 부재하고;
    고리 B는 화학식:
    Figure 112021057543067-pct00068

    의 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
    여기서
    X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    X7 및 X8은 각각 독립적으로 S, N, NH, CH 또는 CH2이고;
    X9, X10, X11 및 X12는 각각 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2이고;
    X13은 N 또는 C이고;
    고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    고리 D는 헤테로아릴이고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Z2는 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Z3은 독립적으로 할로, -ORa, -N3, -NO2, 시아노, -NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 시아노알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 RN이고;
    여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb 및 -C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
    RN은 독립적으로 -C1-6 알킬NR1R2, -OC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬NR1R2, -NRaC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)OR1, -SC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬ORa, 또는
    Figure 112021057543067-pct00069
    이고;
    여기서
    L1은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
    V는 독립적으로 결합, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;
    L2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
    고리 A는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 할로알킬, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6 시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기는 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;
    RE는 수소, 할로, -OH, -NR1C(O)NR1R2, -C1-6 알킬OC(O)NR1R2, -C1-6 알킬NR1C(O)R2, -CN, -C1-9 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 또는 C3-15 시클로알킬이고;
    RW는 -NR1R2, -C1-6 알킬NR1R2, -O-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6알킬NR1R2, -NRa-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬N+R1R2R3, -S-C1-6 알킬NR1R2, -C(O)NR1R2, -S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1-6 알킬NR1R2, -NRaS(O)2C1-6 알킬NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, -(CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), 또는
    Figure 112021057543067-pct00070

    이고;
    여기서
    V2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고;
    L3은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고;
    고리 B는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    T는 독립적으로 수소, -ORa, -(CH2)qNR1R2, -(CH2)qNRaC(O)Re, 또는 -(CH2)qC(O)Re이고;
    p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    z는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    여기서 RE 또는 RW의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -NRaRb, 할로, 시아노, 옥소, -ORa, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬NRaRb, -C1-6 히드록시알킬, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-3 알킬C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    단 V2, L3, 고리 B 및 T 중 적어도 1개는 질소 원자를 함유하고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, -C1-8 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C1-6 알킬C(O)ORa, -C2-6 알케닐C(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Ra, 및 -C1-6 알킬C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6 알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1-6 알킬C(O)NRaS(O)2Rb, -NRaC(O)Rb, 및 -C1-6알킬NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 및 -C2-6 알케닐C(O)ORa로부터 선택되고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되거나;
    또는 R1 및 R2는 조합되어 옥소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 할로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, C1-6 알킬C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 또는 -C2-6 알케닐C(O)ORa이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 함께 조합되어 -ORf, 시아노, 할로, -C1-6 알킬ORf, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Rf, -C1-6 알킬C(O)Rf, -C(O)ORf, -C1-6 알킬C(O)ORf, -NRfRg, -C1-6 알킬NRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6 알킬C(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6 알킬S(O)2Rf, -S(O)2NRfRg, -C1-6 알킬S(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg 및 -NRfC(O)Rg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    각각의 Rc는 독립적으로 수소, -OH, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
    각각의 Rd는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
    각각의 Re는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -O-C1-6알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O-C3-8 시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6알킬헤테로아릴, -NRfRg, -C1-6 알킬NRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6 알킬C(O)NRfRg, -NHS(O)2Rf, -C1-6 알킬S(O)2Rf, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRfRg로부터 선택되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택된다.
  2. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체.
    Figure 112021057543067-pct00071

    여기서
    X1은 N, CH 또는 CZ3이고;
    X2는 N, CH 또는 CZ3이고;
    Y1은 할로 또는 -C1-6 알킬이고;
    고리 B는 화학식:
    Figure 112021057543067-pct00072

    의 9-, 10- 또는 11-원 융합된 비시클릭 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
    여기서
    X3, X4, X5 및 X6은 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
    X7 및 X8은 각각 독립적으로 S, N, NH, CH 또는 CH2이고;
    X9, X10, X11 및 X12는 각각 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2이고;
    X13은 N 또는 C이고;
    고리 C는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    고리 D는 헤테로아릴이고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Z1은 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Z2는 독립적으로 할로, -ORa, -NO2, 시아노, -NRaRb, -N3, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 또는 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬이고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 시클로알킬은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
    t는 0, 1 또는 2이고;
    각각의 Z3은 독립적으로 할로, -ORa, -N3, -NO2, 시아노, -NR1R2, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)Ra, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)NR1R2, -OC(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -O-C1-6 시아노알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 RN이고;
    여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 기는 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -S(O)2Ra, -NRaS(O)2Rb, -SO2NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb 및 -C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
    RN은 독립적으로 -C1-6 알킬NR1R2, -OC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬NR1R2, -NRaC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)NR1R2, -O-C1-6 알킬C(O)OR1, -SC1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬ORa, 또는
    Figure 112021057543067-pct00073
    이고;
    여기서
    L1은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
    V는 독립적으로 결합, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;
    L2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-이고;
    고리 A는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 할로알킬, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -O-C1-6 시아노알킬, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, -NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-6 알킬C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기는 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;
    RE는 수소, 할로, -OH, -NR1C(O)NR1R2, -C1-6 알킬OC(O)NR1R2, -C1-6 알킬NR1C(O)R2, -CN, -C1-9 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-8 할로알킬, C1-8 알콕시 또는 C3-15 시클로알킬이고;
    RW는 -NR1R2, -C1-6 알킬NR1R2, -O-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬-O-C1-6알킬NR1R2, -NRa-C1-6 알킬NR1R2, -C1-6 알킬N+R1R2R3, -S-C1-6 알킬NR1R2, -C(O)NR1R2, -S(O)2Ra, -(CH2)uS(O)2NR1R2, -(CH2)uNRaS(O)2NRaRb, -S(O)2NRaC1-6 알킬NR1R2, -NRaS(O)2C1-6 알킬NR1R2, -(CH2)uC(O)NRaS(O)2NRaRb, -(CH2)uN+R1R2O-, -(CH2)uP+RbRcRd, -(CH2)uP+RcRdO-, -(CH2)uP+O[NRaRb][NRcRd], -(CH2)uNRcP(O)(ORc)2, -(CH2)uCH2OP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)(ORc)(ORd), -(CH2)uOP(O)NRaRb)(ORa), 또는
    Figure 112021057543067-pct00074

    이고;
    여기서
    V2는 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고;
    L3은 독립적으로 결합, -O-, -NRa-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)-, -S(O)2NR1-, 또는 -NRaS(O)2-이고;
    고리 B는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    T는 독립적으로 수소, -ORa, -(CH2)qNR1R2, -(CH2)qNRaC(O)Re, 또는 -(CH2)qC(O)Re이고;
    p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    z는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    여기서 RE 또는 RW의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -NRaRb, 할로, 시아노, 옥소, -ORa, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬NRaRb, -C1-6 히드록시알킬, -C3-8 시클로알킬, 및 -C1-3 알킬C3-8시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    단 V2, L3, 고리 B 및 T 중 적어도 1개는 질소 원자를 함유하고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, -C1-8 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C1-6 알킬C(O)ORa, -C2-6 알케닐C(O)ORa, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Ra, 및 -C1-6 알킬C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6 알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -OC(O)NRaRb, NRaC(O)ORb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb, -C1-6 알킬C(O)NRaS(O)2Rb, -NRaC(O)Rb, 및 -C1-6알킬NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 및 -C2-6 알케닐C(O)ORa로부터 선택되고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 -ORa, 시아노, 할로, C1-6알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C(O)ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6 알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C1-6 알킬S(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2Rb 및 -NRaC(O)Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되거나;
    또는 R1 및 R2는 조합되어 옥소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 할로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, C1-6 알킬C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C2-6 알케닐, -C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, -C1-6 알킬헤테로시클릴, -C2-6 알킬-ORa, -C1-6 알킬C(O)ORa, 또는 -C2-6 알케닐C(O)ORa이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되거나;
    또는 Ra 및 Rb는 함께 조합되어 -ORf, 시아노, 할로, -C1-6 알킬ORf, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 할로알킬, -C3-8 시클로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Rf, -C1-6 알킬C(O)Rf, -C(O)ORf, -C1-6 알킬C(O)ORf, -NRfRg, -C1-6 알킬NRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6 알킬C(O)NRfRg, -S(O)2Rf, -C1-6 알킬S(O)2Rf, -S(O)2NRfRg, -C1-6 알킬S(O)2NRfRg, -C(O)NRfS(O)2Rg 및 -NRfC(O)Rg로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    각각의 Rc는 독립적으로 수소, -OH, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
    각각의 Rd는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
    각각의 Re는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -O-C1-6알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O-C3-8 시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6알킬헤테로아릴, -NRfRg, -C1-6 알킬NRfRg, -C(O)NRfRg, -C1-6 알킬C(O)NRfRg, -NHS(O)2Rf, -C1-6 알킬S(O)2Rf, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRfRg로부터 선택되고;
    각각의 Rf는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택되고;
    각각의 Rg는 독립적으로 수소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -C1-3 알킬C3-8 시클로알킬, -C1-6 알킬아릴, -C1-6 알킬헤테로아릴, 및 -C1-6 알킬헤테로시클릴로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, w 및 x가 각각 독립적으로 0이거나; 또는 Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 할로, -NH2, -OH, -CN, C1-9 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-8 할로알킬 또는 C1-8 알콕시인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, w 및 x가 각각 독립적으로 0이거나; 또는 Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 할로 또는 -C1-9 알킬인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (IA)로 나타내어지는 화합물.
    Figure 112021057408348-pct00075

    여기서
    t, X1, X2, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 B는 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (IB)로 나타내어지는 화합물.
    Figure 112021057408348-pct00076

    여기서
    t, Y1, X1, X2, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 B는 제1항에 정의된 바와 같다.
  7. 제2항에 있어서, 화학식 (IIA)로 나타내어지는 화합물.
    Figure 112021057408348-pct00077

    여기서
    t, Y1, X1, X2, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 B는 제2항에 정의된 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 (IA-c)로 나타내어지는 화합물.
    Figure 112021057408348-pct00078

    여기서
    t, X1, X2, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 C는 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 (IB-c)로 나타내어지는 화합물.
    Figure 112021057408348-pct00079

    여기서
    t, Y1, X1, X2, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 C는 제1항에 정의된 바와 같다.
  10. 제2항에 있어서, 화학식 (IIA-c)로 나타내어지는 화합물.
    Figure 112021057408348-pct00080

    여기서
    t, Y1, X1, X2, Z1, Z3, RW, RE 및 고리 C는 제2항에 정의된 바와 같다.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 (IA-f)로 나타내어지는 화합물.
    Figure 112021057408348-pct00081

    여기서
    t, X1, X2, X7, X8, X10, X11, Z1, Z3, RW 및 RE는 제1항에 정의된 바와 같다.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (IB-f)로 나타내어지는 화합물.
    Figure 112021057408348-pct00082

    여기서
    t, Y1, X1, X2, X7, X8, X10, X11, Z1, Z3, RW 및 RE는 제1항에 정의된 바와 같다.
  13. 제2항에 있어서, 화학식 (IIA-f)로 나타내어지는 화합물.
    Figure 112021057408348-pct00083

    여기서
    t, Y1, X1, X2, X7, X8, X10, X11, Z1, Z3, RW 및 RE는 제2항에 정의된 바와 같다.
  14. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z1이 할로 또는 -C1-9 알킬인 화합물.
  15. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, t가 1인 화합물.
  16. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z3이 할로, -OH, -CN, -C1-9 알킬, C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -C1-8 할로알킬, -C1-8 알콕시 또는 -C3-15 시클로알킬인 화합물.
  17. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RE가 수소, -OH, -NR1C(O)NR1R2, -C1-6 알킬OC(O)NR1R2, 또는 -C1-6 알킬NR1C(O)R2인 화합물.
  18. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RE가 수소인 화합물.
  19. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X7이 N 또는 S이고, X8이 N 또는 CH인 화합물.
  20. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X7이 S이고, X8이 N인 화합물.
  21. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X7이 S이고, X8이 CH인 화합물.
  22. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X7이 N이고, X8이 N인 화합물.
  23. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 Z1이 독립적으로 할로인 화합물.
  24. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z3이 할로, -C1-9 알킬, C1-8 할로알킬, -O-C1-8 시아노알킬, -O-C1-8 할로알킬, 또는 C1-8 알콕시인 화합물.
  25. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Z3이 화학식:
    Figure 112021057543067-pct00084

    를 갖고,
    여기서
    V는 독립적으로 결합, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
    여기서 각각의 알킬, 알케닐, 또는 알키닐은 독립적으로 -ORa, 할로, 시아노, -NRaRb 또는 -C3-8 시클로알킬로 임의로 치환되고;
    고리 A는 독립적으로 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고;
    여기서 각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 옥소, -NO2, -N3, -ORa, 할로, 시아노, -C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬, -C2-6알케닐, -C2-6 알키닐, -O-C1-6 할로알킬, NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC1-6 알킬CN, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, -NRaC(O)ORa, -C(O)N(Ra)ORb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)NRaS(O)2NRaRb, -C3-8 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 -C1-6알킬C3-8 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기로 임의로 치환되는 것인
    화합물.
  26. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    RW가
    -C1-6 알킬NR1R2이며, 여기서 R1 및 R2는 조합되어 옥소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 할로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는
    -C1-6 알킬NR1R2이며, 여기서 R1은 수소이고, R2는 -C1-6 알킬헤테로아릴 또는 -C1-6 알킬헤테로시클릴인
    화합물.
  27. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RW가 -C1-6 알킬NR1R2인 화합물.
  28. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, RE가 수소이고, RW가 -C1-6 알킬NR1R2인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, R1 및 R2가 조합되어 옥소, -C1-6 알킬, -C3-8 시클로알킬, -C2-6 알케닐, -C2-6 알키닐, -ORa, -C(O)ORa, -C1-6 시아노알킬, -C1-6 알킬ORa, -C1-6 할로알킬, -C1-3 알킬C3-8시클로알킬, -C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)Ra, -C1-6 알킬C(O)ORa, -NRaRb, -C1-6알킬NRaRb, -C(O)NRaRb, -C1-6 알킬C(O)NRaRb, -S(O)2Ra, -C1-6 알킬S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaRb, -C(O)N=S(O)RaNRaC(O)Rb, 및 -C1-6 알킬S(O)2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  30. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 -C1-6 알킬헤테로아릴인 화합물.
  31. 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 -C1-6 알킬헤테로시클릴인 화합물.
  32. 하기로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체.








  33. 제1항, 제2항, 제6항 내지 제13항 및 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 환자에서 암 또는 림프종, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 리툭산, 독소루비신, 겜시타빈, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 및 이필리무맙으로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 추가의 항암제가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙 또는 이필리무맙인 제약 조성물.
  36. 제1항, 제2항, 제6항 내지 제13항 및 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물 또는 호변이성질체를 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 암이 췌장암, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 신암, 간세포성암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 식도암, 두경부암, 흑색종, 신경내분비암, CNS암, 뇌암, 골암, 연부 조직 육종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암 또는 결장암인 제약 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 암이 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 소림프구성 림프종 (SLL), 골수이형성 증후군 (MDS), 골수증식성 질환 (MPD), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 외투 세포 림프종 (MCL), 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), T-세포 림프종, B-세포 림프종 또는 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)인 제약 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 이필리무맙, 화학요법, 방사선 요법, 및 절제 요법으로부터 선택되는 적어도 1종의 추가의 항암제 또는 요법을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 추가의 항암제 또는 요법이 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 또는 이필리무맙인 제약 조성물.
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
KR1020217015066A 2018-10-24 2019-10-22 Pd-1/pd-l1 억제제 KR102635333B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862750209P 2018-10-24 2018-10-24
US62/750,209 2018-10-24
PCT/US2019/057407 WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2019-10-22 Pd-1/pd-l1 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210082196A KR20210082196A (ko) 2021-07-02
KR102635333B1 true KR102635333B1 (ko) 2024-02-15

Family

ID=68582333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217015066A KR102635333B1 (ko) 2018-10-24 2019-10-22 Pd-1/pd-l1 억제제

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11236085B2 (ko)
EP (1) EP3870566A1 (ko)
JP (1) JP7158577B2 (ko)
KR (1) KR102635333B1 (ko)
CN (1) CN112955435B (ko)
AU (1) AU2019366355B2 (ko)
CA (1) CA3117199C (ko)
TW (1) TWI796526B (ko)
WO (1) WO2020086556A1 (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
MX2018006207A (es) 2015-11-19 2018-09-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
TWI850624B (zh) 2015-12-22 2024-08-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
US20170320875A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3472167T2 (ro) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10308644B2 (en) 2016-12-22 2019-06-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP7062792B2 (ja) 2018-02-13 2022-05-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
US12083118B2 (en) 2018-03-29 2024-09-10 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1′-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
WO2019191707A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
FI3790877T3 (fi) 2018-05-11 2023-05-09 Incyte Corp Tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiinijohdannaisia pd-l1-immunomodulaattoreina
MX2022001671A (es) 2019-08-09 2022-05-13 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pd-1/pd-l1.
CN112457329B (zh) * 2019-09-09 2023-08-25 上海长森药业有限公司 芳香杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用
CA3155852A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation PYRIDO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS IMMUNOMODULATORS
AU2020385113A1 (en) 2019-11-11 2022-05-19 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
EP4146345A2 (en) 2020-05-05 2023-03-15 Teon Therapeutics, Inc. Cannabinoid receptor type 2 (cb2) modulators and uses thereof
CN113637013A (zh) * 2020-05-11 2021-11-12 上海长森药业有限公司 联芳环链接芳杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用
WO2021248231A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Relive Therapeutics Inc. Compounds comprising a three ring core as pd-1/pd-l1 blockers
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
MX2023005362A (es) 2020-11-06 2023-06-22 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de proteina de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de muerte programada 1 (pd-l1) y sales y formas cristalinas del mismo.
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式
CN116457578B (zh) 2020-12-08 2024-10-29 日立江森自控空调有限公司 涡旋压缩机及冷冻循环装置
WO2023005992A1 (zh) * 2021-07-27 2023-02-02 广州嘉越医药科技有限公司 药物组合及其应用
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2023114365A1 (en) * 2021-12-16 2023-06-22 Aligos Therapeutics, Inc. Methods and compositions for targeting pd-l1
CN114767756B (zh) * 2022-04-25 2023-04-07 复旦大学附属华山医院 黄连解毒汤在制备肿瘤免疫检查点阻断疗法增敏剂中的应用
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
WO2024109462A1 (zh) * 2022-11-22 2024-05-30 西安新通药物研究股份有限公司 新型双环类pd-l1抑制剂及其制备方法与医药用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015024526A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Fujian Haixi Pharmaceuticals Co., Ltd Carboxylic acid compounds in treatment of diabetes mellitus
WO2015034820A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
KR102369506B1 (ko) 2017-04-20 2022-03-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
JP7062792B2 (ja) 2018-02-13 2022-05-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤

Family Cites Families (471)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6319494B1 (en) 1990-12-14 2001-11-20 Cell Genesys, Inc. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
IL104570A0 (en) 1992-03-18 1993-05-13 Yeda Res & Dev Chimeric genes and cells transformed therewith
EP0885205A4 (en) 1996-02-28 2002-11-27 Merck & Co Inc FIBRINOGENIC RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2001002661A (ja) 1999-06-22 2001-01-09 Ricoh Co Ltd ニトリル化合物及びその製造方法
US6465648B1 (en) 1999-06-22 2002-10-15 Ricoh Company, Ltd. Reaction product, process of producing same, electrophotographic photoconductor using same, electrophotographic apparatus having the photoconductor, and process cartridge for electrophotographic apparatus
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
MX228790B (es) 1999-09-17 2005-06-30 Millennium Pharm Inc Inhibidores del factor xa.
US20020065303A1 (en) 2000-02-01 2002-05-30 Bing-Yan Zhu Bivalent phenylene inhibitors of factor Xa
JP2001335476A (ja) 2000-05-29 2001-12-04 Shionogi & Co Ltd 三環化合物の新規用途
AU2001268711A1 (en) 2000-06-23 2002-01-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
US20020077491A1 (en) 2000-09-05 2002-06-20 Shipps Gerald W. Methods for forming combinatorial libraries combining amide bond formation with epoxide opening
US20020115106A1 (en) 2000-12-22 2002-08-22 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for forming combinatorial libraries using reductive amination
DE10104279A1 (de) 2001-01-31 2002-08-01 Heinz Langhals Kompetitive Prionen-Reagenzien und ihre Anwendung in Diagnostik und Therapie
US20040235877A1 (en) 2001-09-14 2004-11-25 Natsuki Ishizuka Novel use of tricyclic compound
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
EP1572637A1 (en) 2002-12-11 2005-09-14 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
CA2509616A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of pain
WO2004084824A2 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers
US7244763B2 (en) 2003-04-17 2007-07-17 Warner Lambert Company Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7834013B2 (en) 2003-11-19 2010-11-16 Glaxosmithkline Llc Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to GPR40
CA2554554A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel dicationic imidazo[1,2-a]pyridines and 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,2a]pyridines as antiprotozoal agents
US7517910B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
USRE44638E1 (en) 2004-05-13 2013-12-10 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US20060019967A1 (en) 2004-07-21 2006-01-26 Su-Ying Wu SARS CoV main protease inhibitors
JP2007284350A (ja) 2004-07-27 2007-11-01 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病治療剤
CA2583326A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulating agent
JP5785354B2 (ja) 2004-11-03 2015-09-30 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド インスリン関連障害の処置のためのｇｐｒ４１およびその調節因子
US20080090865A1 (en) 2005-01-28 2008-04-17 Min Ge Antidiabetic Bicyclic Compounds
US7759493B2 (en) 2005-01-31 2010-07-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US8658666B2 (en) 2005-02-11 2014-02-25 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US20090142345A1 (en) 2005-03-15 2009-06-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic/therapeutic agent for cancer
PT2439273T (pt) 2005-05-09 2019-05-13 Ono Pharmaceutical Co Anticorpos monoclonais humanos para morte programada 1 (pd- 1) e métodos para o tratamento de cancro utilizando anticorpos anti-pd-1 isoladamente ou em combinação com outros imunoterapêuticos
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
BRPI0613361A2 (pt) 2005-07-01 2011-01-04 Medarex Inc anticorpo monoclonal humano isolado, composição, imunoconjugado, molécula biespecìfica, molécula de ácido nucleico isolada, vetor de expressão, célula hospedeira, camundongo transgênico, método para modular uma resposta imune num indivìduo, método para inibir crescimento de células tumorais num indivìduo, método para tratar uma doença infecciosa num indivìduo, método para aumentar uma resposta imune a um antìgeno num indivìduo, método para tratar ou prevenir uma doença inflamatória num indivìduo e método para preparar o anticorpo anti-pd-l1
WO2007013689A1 (ja) 2005-07-29 2007-02-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited シクロプロパンカルボン酸化合物
TW201402124A (zh) 2005-08-19 2014-01-16 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之８-經取代苯并氮雜呯
TWI382019B (zh) 2005-08-19 2013-01-11 Array Biopharma Inc 作為類鐸受體（ｔｏｌｌ-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）調節劑之胺基二氮雜呯
JP4255936B2 (ja) * 2005-08-31 2009-04-22 有限会社バード パッケージ用ラベル、ラベル用印刷シート、及びこれらの製作方法
US7582803B2 (en) 2005-09-14 2009-09-01 Amgen Inc. Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
EP1951053A4 (en) 2005-10-19 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme CETP INHIBITORS
WO2007049050A2 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Heptahelix Ab Modulators of gpr40 for the treatment of diabetes
WO2007052466A1 (ja) 2005-11-04 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ｇｐｒ４０とホスホリパーゼとを用いる疾患に有用な物質のスクリーニング方法
US20100249175A1 (en) 2005-12-02 2010-09-30 Wilson W David Dicationic compounds which selectively recognize G-quadruplex DNA
ES2614090T3 (es) 2005-12-29 2017-05-29 Celtaxsys, Inc. Derivados de diamina como inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa
WO2007096142A2 (en) 2006-02-22 2007-08-30 Philogen Spa Vascular tumor markers
WO2007106469A2 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
DE102006012251A1 (de) 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
CA2647107A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
ATE529405T1 (de) 2006-03-31 2011-11-15 Novartis Ag (4-(4-ä6-(trifluoromethyl-pyridin-3-ylamino)-n- enthaltend-heteroarylü-phenyl)-cyclohexyl)- essigsäure-derivate und ihre pharmazeutische anwendungen
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
EP1849781A1 (en) 2006-04-28 2007-10-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments
UA91129C2 (ru) 2006-05-09 2010-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и фармацевтическая композиция, которая их содержит
DE102006021878A1 (de) 2006-05-11 2007-11-15 Sanofi-Aventis Phenylamino-benzoxazol substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102006021874B4 (de) 2006-05-11 2008-03-27 Sanofi-Aventis 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-amino substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102006021872B4 (de) 2006-05-11 2008-04-17 Sanofi-Aventis 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-oxy oder -mercapto substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
BRPI0711416A2 (pt) 2006-05-11 2011-11-01 Sanofi Aventis ácidos carboxìlicos substituìdos com 4,5-difenil pirimidinila, processo para a produção e uso dos mesmos como medicamentos
ATE552245T1 (de) 2006-05-15 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Antidiabetische bicyclische verbindungen
ZA200900154B (en) 2006-06-27 2010-03-31 Takeda Pharmaceutical Fused cyclic compounds
US20100056495A1 (en) 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2007293028B2 (en) 2006-09-07 2012-05-31 Amgen Inc. Heterocyclic GPR40 modulators
WO2008037266A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Universite Libre De Bruxelles Inhibitors of conventional protein kinase c isozymes and use thereof for treating inflammatory diseases
US8338394B2 (en) 2006-10-12 2012-12-25 Case Western Reserve University Methods for treating metabolic diseases
WO2008054674A2 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
JP2010508268A (ja) 2006-10-31 2010-03-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病二環式化合物
US7750048B2 (en) 2006-11-15 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists
TW200838526A (en) 2006-12-01 2008-10-01 Astellas Pharma Inc Carboxylic acid derivatives
WO2008065409A2 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Betagenon Ab Combination for use in the treatment of cancer, comprising tamoxifen or an aromatase inhibitor
US8039638B2 (en) 2006-12-04 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of HIV replication
WO2008073865A2 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Novartis Ag Method of preventing or treating myocardial ischemia
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
JP5492565B2 (ja) 2006-12-22 2014-05-14 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
WO2008083027A1 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
WO2008090327A1 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Betagenon Ab New combination for use in the treatment of cancer
WO2008090356A1 (en) 2007-01-25 2008-07-31 Betagenon Ab Thiazolidinone derivatives useful in the treatment of cancer and disorders caused by excess adiposity
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
PT2152701E (pt) 2007-03-12 2016-01-27 Ym Biosciences Australia Pty Compostos de fenil amino pirimidina e suas utilizações
WO2008130514A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
EP2151236A4 (en) 2007-04-26 2013-01-16 Japan Science & Tech Agency G PROTEIN COUPLED RECEPTOR AGONIST
WO2008147852A1 (en) 2007-05-22 2008-12-04 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Kinesin inhibitors
US20100203012A1 (en) 2007-05-30 2010-08-12 Aegera Therapeutics, Inc. Iap bir domain binding compounds
WO2008156656A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Method for making biaryl compounds, compounds made by the method, and method for their use
EP2002838A1 (de) 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma AG Verwendung von Aryl/Hetarylamid-Derivaten als Modulatoren des EP2-Rezeptors
CA2691444C (en) 2007-06-29 2016-06-14 Gilead Sciences, Inc. Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7
US7928140B2 (en) 2007-08-02 2011-04-19 Amgen Inc. Benzothiazole PI3 kinase modulators for cancer treatment
AU2008282739B2 (en) 2007-08-02 2013-12-19 Gilead Biologics, Inc. Methods and compositions for treatment and diagnosis of fibrosis, tumor invasion, angiogenesis, and metastasis
TWI649303B (zh) 2007-08-17 2019-02-01 杜邦股份有限公司 製備４-乙醯基-ｎ-〔２-側氧基-２-〔（２，２，２-三氟乙基）胺基〕乙基〕-１-萘甲醯胺之化合物及方法
WO2009038204A1 (ja) 2007-09-17 2009-03-26 Pharma Frontier Co., Ltd. 新規長鎖脂肪酸誘導体化合物及びそれら化合物を有効成分とするｇタンパク質共役型レセプター作動剤
KR20100061692A (ko) 2007-09-21 2010-06-08 사노피-아벤티스 （카복실알킬렌-페닐）-페닐-옥살아미드, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 이의 용도
KR20100075444A (ko) 2007-09-21 2010-07-02 사노피-아벤티스 （사이클로프로필－페닐）－페닐－옥살아미드, 이의 제조 방법 및 의약으로서의 이의 용도
BRPI0818501A2 (pt) 2007-10-08 2015-04-22 Advinus Therapeutics Private Ltd Derivados de acetamida como ativadores de glicoquinase, seu processo e aplicações medicinais
BRPI0818253A2 (pt) 2007-10-10 2015-04-07 Amgen Inc Moduladores de gpr40 bifenil substituídos
JP2011016722A (ja) 2007-10-23 2011-01-27 Astellas Pharma Inc チアゾリジンジオン化合物
MX2010004499A (es) 2007-10-24 2010-05-20 Astellas Pharma Inc Compuesto de azolcarboxamida o sal de el.
JP4568779B2 (ja) 2007-10-26 2010-10-27 日本たばこ産業株式会社 スピロ環化合物及びその医薬用途
CA2703217A1 (en) 2007-10-29 2009-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2716352C (en) 2008-03-06 2013-05-28 Amgen Inc. Conformationally constrained carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
WO2009112445A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
NO2824100T3 (ko) 2008-07-08 2018-07-21
CA3092223C (en) 2008-07-21 2023-01-03 Apogenix Ag Tnfsf single chain molecules
CN102137836B (zh) 2008-07-28 2015-08-26 赛丹思科大学 用于治疗代谢疾病的化合物
CA2732437C (en) 2008-08-01 2017-11-21 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
WO2010019702A2 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Ddr1-binding agents and methods of use thereof
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
AU2009300318A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
MX2011003917A (es) 2008-10-15 2011-05-31 Amgen Inc Moduladores de grp40 espirociclicos.
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
CN102245574A (zh) 2008-12-08 2011-11-16 欧洲筛选有限公司 用于治疗代谢疾病的化合物、药物组合物以及方法
TWI534136B (zh) 2008-12-09 2016-05-21 吉李德科學股份有限公司 用於製備可用作類鐸受體調節劑之化合物的中間體化合物
ES2567047T3 (es) 2008-12-23 2016-04-19 Abbvie Inc. Derivados de pirimidina anti-virales
EP2380878B1 (en) 2009-01-19 2013-08-14 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclic compound having hetero atom
JP2012515781A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 シェーリング コーポレイション 架橋および縮合複素環式抗糖尿病化合物
AU2010206789A1 (en) 2009-01-23 2011-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged and fused antidiabetic compounds
US20110313008A1 (en) 2009-01-23 2011-12-22 Schering Corporation Pentafluorosulpholane-containing antidiabetic compounds
EP2393810A1 (en) 2009-02-05 2011-12-14 Schering Corporation Phthalazine-containing antidiabetic compounds
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
JP5628841B2 (ja) 2009-02-27 2014-11-19 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスインヒビター
CN102427726B (zh) 2009-03-27 2014-10-08 普雷西迪奥制药公司 丙型肝炎的稠环抑制剂
JP2012136438A (ja) 2009-04-22 2012-07-19 Astellas Pharma Inc テトラゾール化合物
WO2010123016A1 (ja) 2009-04-22 2010-10-28 アステラス製薬株式会社 カルボン酸化合物
ES2758726T3 (es) 2009-05-13 2020-05-06 Gilead Pharmasset Llc Compuestos antivirales
JP5657578B2 (ja) 2009-06-09 2015-01-21 武田薬品工業株式会社 新規な縮合環化合物およびその用途
TW201519891A (zh) 2009-06-11 2015-06-01 Abbott Lab 抗病毒化合物
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
BR112012003757A2 (pt) 2009-08-18 2020-08-11 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. benzoazepinas substituídas como moduladores de receptor tipo dobre de sino
EP2467380B1 (en) 2009-08-18 2016-11-30 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
GB0914856D0 (en) 2009-08-25 2009-09-30 Ark Therapeutics Ltd Compounds
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
PT2477987T (pt) 2009-09-14 2018-03-13 Gilead Sciences Inc Moduladores de recetores do tipo toll
CA2777041A1 (en) 2009-10-06 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine gpr40 modulators
AR078522A1 (es) 2009-10-15 2011-11-16 Lilly Co Eli Compuesto de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes y compuesto intermediario para su sintesis
WO2012109263A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 The Washington University Mannoside compounds and methods of use thereof
BR112012009329A2 (pt) 2009-10-22 2016-06-07 Gilead Sciences Inc derivados de purina ou deazapurina úteis para o tratamento de infecções virais (inter alia)
US8455500B2 (en) 2009-10-30 2013-06-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxy-5-arylisoxazole derivative
US8871460B2 (en) 2009-11-09 2014-10-28 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. Gamma-secretase modulatory compounds, methods for identifying same, and uses therefor
JP2013512246A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ウイルス疾患治療に有用な縮合型三環式化合物およびその誘導体
AR078948A1 (es) 2009-11-30 2011-12-14 Lilly Co Eli Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes
AU2010332765C1 (en) 2009-12-18 2016-09-29 Epics Therapeutics Pyrrolidine carboxylic acid derivatives, pharmaceutical composition and methods for use in treating metabolic disorders as agonists of G-Protein Coupled Receptor 43 (GPR43)
WO2011076732A1 (en) 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating gastrointestinal disorders
WO2011076734A1 (en) 2009-12-21 2011-06-30 Euroscreen S.A. Compounds, pharmaceutical composition and methods for use in treating inflammatory diseases
CA2785674A1 (en) 2009-12-25 2011-06-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 3-hydroxy-5-arylisothiazole derivative
WO2011080755A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Advinus Therapeutics Private Limited Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof
US20130022629A1 (en) 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
WO2011092284A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Euroscreen S.A. Novel amino acid derivatives and their use as gpr43 receptor modulators
KR20130008021A (ko) 2010-02-04 2013-01-21 길리아드 바이오로직스, 인크. 리실 산화효소-유사 2 (ｌｏｘｌ2)에 결합하는 항체, 및 그를 위한 사용 방법
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
WO2011119858A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN103038237A (zh) 2010-03-24 2013-04-10 沃泰克斯药物股份有限公司 用于黄病毒感染治疗或预防的类似物
EP2552441B1 (en) 2010-03-30 2016-05-04 Novartis AG Uses of dgat1 inhibitors
US8686048B2 (en) 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
EP2568809A4 (en) 2010-05-12 2013-11-06 Univ Vanderbilt MGLUR4-SULFONATED HETEROCYCLIC ALLOSTERIC POTENTIALIZERS, COMPOSITIONS THEREFOR, AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DYSFUNCTION
CA2797089A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting g protein-coupled receptor activity
US9089520B2 (en) 2010-05-21 2015-07-28 Baylor College Of Medicine Methods for inducing selective apoptosis
PL2578585T3 (pl) 2010-05-31 2017-01-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodna purynonu jako inhibitor kinazy btk
WO2011151436A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Euroscreen S.A. Novel compounds, method for use them and pharmaceutical composition containing them
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
JP2012036168A (ja) 2010-07-15 2012-02-23 Daiichi Sankyo Co Ltd ヘテロ原子を有する環状化合物を含有する医薬組成物
JP5917511B2 (ja) 2010-07-20 2016-05-18 カウンスィル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチＣｏｕｎｃｉｌ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ 規則性メソポーラスチタノケイ酸塩およびその調製のための方法
EP2595613B1 (en) 2010-07-22 2019-01-09 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Compounds for use in a method of preventing or treating viral infection
PT2608809T (pt) 2010-08-27 2019-08-26 Gilead Biologics Inc Anticorpos para a metaloproteinase 9 da matriz
JP5850503B2 (ja) 2010-09-14 2016-02-03 北海道公立大学法人 札幌医科大学 筋ジストロフィーを処置するための組成物
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
RU2016118628A (ru) 2010-10-01 2018-11-02 Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения аллергических заболеваний
NZ608673A (en) 2010-10-01 2015-04-24 Univ Pennsylvania Therapeutic use of a tlr agonist and combination therapy
CA2813639A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Mochida Pharmaceutical Co. Ltd. Cyclic amide derivative
US9474275B2 (en) 2010-11-15 2016-10-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Cyanoenamines and their use as fungicides
PL2640719T3 (pl) 2010-11-17 2017-10-31 Gilead Pharmasset Llc Związki przeciwwirusowe
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2012072691A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
WO2012078802A1 (en) 2010-12-08 2012-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited PREPARATION OF SUBSTITUTED-4,5-DIHYDROPYRROLO[4,3,2-de][2,6]NAPHTHYRIDIN-3(1H)-ONES
SI3214091T1 (sl) 2010-12-09 2019-02-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Uporaba himernih antigen receptor-modificiranih T celic za zdravljenje raka
UY33775A (es) 2010-12-10 2012-07-31 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos de virus flaviviridae, composiciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos
US20140364616A1 (en) 2010-12-15 2014-12-11 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US20150232455A1 (en) 2010-12-15 2015-08-20 Allan C. Krueger Anti-viral compounds
EP2651928A4 (en) 2010-12-15 2014-06-18 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
US20150158909A1 (en) 2010-12-15 2015-06-11 Abbevie Inc. Anti-viral compounds
US20140364617A1 (en) 2010-12-15 2014-12-11 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8987271B2 (en) 2010-12-22 2015-03-24 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. 2,2′-biphenazine compounds and methods useful for treating disease
CN103562186B (zh) 2011-01-12 2017-02-15 帆德制药股份有限公司 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓
EP3207930A1 (en) 2011-01-12 2017-08-23 VentiRx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
WO2012098033A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Galapagos Nv Azetidine derivatives useful for the treatment of metabolic and inflammatory diseases
WO2012103059A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 The Regents Of The University Of Michigan Bcl-2/bcl-xl inhibitors and therapeutic methods using the same
PE20140844A1 (es) 2011-02-12 2014-07-14 Globeimmune Inc Terapeuticos a base de levadura para infeccion de la hepatitis b cronica
CA2827271A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Production method of optically active dihydrobenzofuran derivative
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
ES2887303T3 (es) 2011-04-08 2021-12-22 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
JP6054368B2 (ja) 2011-04-08 2016-12-27 カルダン セラピューティクス リミテッドＣａｌｄａｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 代謝性疾患治療用ｏ−フルオロ置換化合物またはその塩
TW201247636A (en) 2011-04-27 2012-12-01 Mochida Pharm Co Ltd Novel 3-hydroxyisothiazole 1-oxide derivatives
WO2012154608A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive mtor and pi3 kinase inhibitors and uses thereof
JP5659189B2 (ja) 2011-05-13 2015-01-28 富士フイルム株式会社 非共鳴２光子吸収材料、非共鳴２光子吸収記録材料、記録媒体、記録再生方法及び非共鳴２光子吸収化合物
KR102038895B1 (ko) 2011-05-18 2019-10-31 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 바이러스 감염 및 기타 질환 치료용 퀴나졸린 유도체
TWI567061B (zh) 2011-07-01 2017-01-21 吉李德科學股份有限公司 用於治療成癮之化合物
WO2013009259A1 (en) 2011-07-14 2013-01-17 Biochromix Pharma Ab Novel compounds and their use in therapy
TWI537262B (zh) 2011-08-17 2016-06-11 美國禮來大藥廠 供治療糖尿病使用之新穎１，２，３，４－四氫喹啉衍生物
US9550835B2 (en) 2011-08-23 2017-01-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-DDR1 antibody having anti-tumor activity
GB201115529D0 (en) 2011-09-08 2011-10-26 Imp Innovations Ltd Antibodies, uses and methods
CN104024257A (zh) 2011-10-04 2014-09-03 吉利德卡利斯托加有限责任公司 Pi3k的新的喹喔啉抑制剂
WO2013057743A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd Process for the preparation of an aryl oxime and salts thereof
KR101636631B1 (ko) 2011-11-29 2016-07-05 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 퓨리논 유도체 염산염
EA026368B1 (ru) 2011-12-21 2017-03-31 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
EP2800736A1 (en) 2012-01-04 2014-11-12 Sanofi 3-[4-(phenylaminooxalylamino)phenyl]hex-4-ynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013104257A1 (zh) 2012-01-12 2013-07-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2863343A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
UY34573A (es) 2012-01-27 2013-06-28 Gilead Sciences Inc Inhibidor de la quinasa que regula la señal de la apoptosis
WO2013116562A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Gilead Calistoga Llc Compositions and methods of treating a disease with (s)-4 amino-6-((1-(5-chloro-4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)ethyl)amino)pyrimidine-5-carbonitrile
EA039373B1 (ru) 2012-02-08 2022-01-19 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные пиперидино-пиримидина для лечения вирусных инфекций
JP6095580B2 (ja) 2012-02-13 2017-03-15 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
JP6121339B2 (ja) 2012-02-13 2017-04-26 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
KR20140138243A (ko) 2012-02-28 2014-12-03 피라말 엔터프라이지즈 리미티드 G 단백질 연결 수용체 작용물질로서의 페닐알칸산 유도체
US8642585B2 (en) 2012-03-26 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
ES2575398T3 (es) 2012-03-31 2016-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Metil-dihidropirimidinas novedosas para el tratamiento y la profilaxis de la infección por el virus de la hepatitis B
WO2013154163A1 (ja) 2012-04-11 2013-10-17 持田製薬株式会社 新規５－アリール－１，２－チアジナン誘導体
US8809376B2 (en) 2012-04-30 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
US8975398B2 (en) 2012-05-11 2015-03-10 Abbvie Inc. NAMPT inhibitors
MX2014013752A (es) 2012-05-11 2014-12-08 Abbvie Inc Inhibidores de nampt.
US8633182B2 (en) 2012-05-30 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxyphenylcyclopropanecarboxylic acids
AR091279A1 (es) 2012-06-08 2015-01-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de virus flaviviridae
JP6209600B2 (ja) 2012-06-08 2017-10-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド フラビウイルス科ウイルスの大環状阻害剤
IN2014MN02652A (ko) 2012-06-08 2015-08-21 Gilead Sciences Inc
WO2014014530A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Mylari Banavara L Ursolic acid salts for treating diabetes and obesity
JP2015127299A (ja) 2012-07-19 2015-07-09 武田薬品工業株式会社 固形製剤
WO2014019186A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014023813A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Janssen R&D Ireland Alkylpyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
JP6270848B2 (ja) 2012-08-27 2018-01-31 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ベータ−クロロシクロペンタンの親水性エステルプロドラッグの使用による角膜中央部肥厚の低下
WO2014033167A1 (en) 2012-08-28 2014-03-06 Janssen R&D Ireland Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
KR102271574B1 (ko) 2012-08-28 2021-07-01 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 설파모일-아릴아미드 및 b형 간염 치료제로서의 그 용도
JP6113285B2 (ja) 2012-09-10 2017-04-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防用の６−アミノ酸ヘテロアリールジヒドロピリミジン
US20140073631A1 (en) 2012-09-12 2014-03-13 Vymed Corporation Antiviral and antimicrobial compounds
AR092662A1 (es) 2012-09-24 2015-04-29 Gilead Sciences Inc Anticuerpos anti-ddr1
LT2903968T (lt) 2012-10-02 2017-02-27 Gilead Sciences, Inc. Histondemetilazių inhibitoriai
MY179392A (en) 2012-10-10 2020-11-05 Janssen Sciences Ireland Uc Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
WO2014066834A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 The University Of Chicago Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer
US20140128333A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Maqui New Life S.A. Compounds, Compositions, and Methods for Decreasing Intestinal Glucose Uptake and Inducing Incretin Release
TWI692469B (zh) 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
KR101268466B1 (ko) 2012-11-12 2013-06-04 유병수 사축형 윈드 터빈
AU2013344602A1 (en) 2012-11-16 2015-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole GPR40 modulators
ES2606685T3 (es) 2012-11-16 2017-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Moduladores de dihidropirazol GPR40
EA201590953A1 (ru) 2012-11-16 2015-08-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Пирролидиновые модуляторы gpr40
AU2013346793B2 (en) 2012-11-16 2018-03-08 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections
RU2015124002A (ru) 2012-11-20 2017-01-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, применяемые в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы
PE20150968A1 (es) 2012-11-28 2015-07-09 Boehringer Ingelheim Int Nuevos acidos indaniloxi dihidrobenzofuranil aceticos
JP6256771B2 (ja) 2012-12-06 2018-01-10 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
EP2928886B1 (en) 2012-12-07 2016-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
US8969343B2 (en) 2012-12-19 2015-03-03 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
TW201437203A (zh) 2012-12-21 2014-10-01 Gilead Calistoga Llc 磷脂醯肌醇３－激酶之抑制劑
BR112015014968A2 (pt) 2012-12-21 2017-07-11 Quanticel Pharmaceuticals Inc inibidores de histona-desmetilase
NZ708864A (en) 2012-12-21 2016-09-30 Gilead Calistoga Llc Substituted pyrimidine aminoalkyl-quinazolones as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2014122067A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
AU2014220717B2 (en) 2013-02-21 2018-03-29 Janssen Sciences Ireland Uc 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
CN105263906B (zh) 2013-02-27 2018-11-23 吉利德科学公司 组蛋白脱甲基酶的抑制剂
US9642843B2 (en) 2013-02-27 2017-05-09 The Regents Of The University Of Michigan Pharmaceutical compounds and use of same in cancer and tauopathies
WO2014131847A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Janssen R&D Ireland Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN105209448B (zh) 2013-02-28 2018-09-14 株式会社蒂奥姆生物 三环化合物及其用途
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
JP6320506B2 (ja) 2013-03-12 2018-05-09 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ヒストンデメチラーゼ阻害剤
US10035801B2 (en) 2013-03-13 2018-07-31 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
ES2731773T3 (es) 2013-03-14 2019-11-19 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de la histona desmetilasa
CA2903465A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
US9763905B2 (en) 2013-03-15 2017-09-19 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic target for the treatment of cancers and related therapies and methods
CN104059039B (zh) 2013-03-22 2017-03-15 正大天晴药业集团股份有限公司 具有gpr40受体功能调节作用的稠环化合物
MX353412B (es) 2013-04-03 2018-01-10 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
CN104109115B (zh) 2013-04-16 2016-11-23 中国科学院上海药物研究所 一种含氮杂环链接的苯丙酸类化合物、其药物组合物、制备方法和用途
AR096041A1 (es) 2013-04-17 2015-12-02 Piramal Entpr Ltd Derivados de ácido carboxílico alquilo sustituidos como agonistas rpg
KR101569522B1 (ko) 2013-04-18 2015-11-17 현대약품 주식회사 신규한 3-(4-(벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익 산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
EA201592126A1 (ru) 2013-05-17 2016-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 6-мостиковые гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
EP2997019B1 (en) 2013-05-17 2018-08-08 Janssen Sciences Ireland UC Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN104870429B (zh) 2013-05-22 2017-05-03 四川海思科制药有限公司 苯并呋喃衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR101709436B1 (ko) 2013-06-14 2017-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제
CN104507921B (zh) 2013-07-02 2017-02-22 四川海思科制药有限公司 苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2015003146A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Georgetown University Boronic acid derivatives of resveratrol for activating deacetylase enzymes
EP3019615B1 (en) 2013-07-12 2021-04-07 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Cystobactamides
SG11201600522UA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015010655A1 (zh) 2013-07-26 2015-01-29 四川海思科制药有限公司 三元并环羧酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MY176803A (en) 2013-07-30 2020-08-21 Gilead Connecticut Inc Polymorph of syk inhibitors
RS57359B1 (sr) 2013-08-09 2018-08-31 Takeda Pharmaceuticals Co Aromatično jedinjenje
CN104418801B (zh) 2013-08-19 2016-10-05 上海润诺生物科技有限公司 苯并哌啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用
WO2015031036A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5] decane derivatives and use thereof
WO2015028960A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Piramal Enterprises Limited Substituted heterocyclic derivatives as gpr agonists and uses thereof
CN105246875A (zh) 2013-09-03 2016-01-13 四川海思科制药有限公司 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用
PL3363790T3 (pl) 2013-09-06 2020-07-27 Aurigene Discovery Technologies Limited Pochodne 1,2,4-oksadiazolu jako immunomodulatory
HUE052856T2 (hu) 2013-09-11 2021-05-28 Inst Nat Sante Rech Med Eljárások és gyógyászati készítmények Hepatitis B vírus fertõzés kezelésére
WO2015044073A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process and intermediates for preparing indanyloxydihydrobenzofuranyl acetic acid derivatives as gpr40 agonists
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
DK3060547T3 (en) 2013-10-23 2018-01-15 Janssen Sciences Ireland Uc CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND USE THEREOF AS MEDICINES FOR TREATMENT OF HEPATITS B
CN104592211B (zh) 2013-10-31 2018-10-16 广东东阳光药业有限公司 联苯类化合物及其用途
EP3068774B1 (en) 2013-11-14 2019-12-25 Novira Therapeutics Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
JP6352415B2 (ja) 2013-11-14 2018-07-04 カディラ・ヘルスケア・リミテッド 新規なヘテロ環化合物
ES2747973T3 (es) 2013-11-15 2020-03-12 Merck Sharp & Dohme Compuestos tricíclicos antidiabéticos
EP3071553A4 (en) 2013-11-21 2017-08-02 PTC Therapeutics, Inc. Substituted pyridine and pyrazine bmi-1 inhibitors
MX2016006975A (es) 2013-11-27 2016-10-12 Euroscreen Sa Compuestos, composicion farmaceutica y metodos para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
JP6441928B2 (ja) 2013-11-28 2018-12-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規インダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸
EP3076959B1 (en) 2013-12-04 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2015085238A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Inhibitors of lpxc
TW201609722A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 美國禮來大藥廠 新穎三唑并吡啶化合物
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
UY35898A (es) 2013-12-23 2015-07-31 Gilead Sciences Inc ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?.
WO2015105779A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Eli Lilly And Company Isopropyl triazolo pyridine compounds
JP6211200B2 (ja) 2014-01-10 2017-10-11 イーライ リリー アンド カンパニー フェニル−トリアゾロ−ピリジン化合物
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
AU2015212903A1 (en) 2014-01-30 2016-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dihydroquinolizinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
EP3102572B1 (en) 2014-02-06 2018-10-24 Janssen Sciences Ireland UC Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015119899A1 (en) 2014-02-06 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
MA39721A (fr) 2014-03-07 2017-01-11 Hoffmann La Roche Nouvelles héteroaryldihydropyrimidines condensées en position 6 pour le traitement et la prophylaxie d'une infection à virus de l'hépatite b
EP3119763A1 (en) 2014-03-18 2017-01-25 Iteos Therapeutics Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MX2016012984A (es) 2014-04-04 2017-05-09 Iomet Pharma Ltd Derivados indol para uso en medicina.
BR112016023517A2 (pt) 2014-04-10 2017-10-17 Seattle Childrens Hospital Dba Seattle Childrens Res Inst produção de células t projetadas por transpóson sleeping beauty acoplado com seleção de metotrexato
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
ES2674531T3 (es) 2014-05-07 2018-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Moduladores del receptor acoplado a la proteína g 40 (gpr40) de pirrolidina para el tratamiento de enfermedades como la diabetes
US10301260B2 (en) 2014-05-07 2019-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine GPR40 modulators
MX2016014118A (es) 2014-05-07 2017-02-09 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de receptor de proteina g 40 (gpr40) de pirrolidina para tratamiento de enfermedades tales como diabetes.
JP6568106B2 (ja) 2014-05-13 2019-08-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療及び予防のための新規ジヒドロキノリジノン類
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
RU2016149812A (ru) 2014-06-06 2018-07-17 Флексус Байосайенсиз, Инк. Иммунорегулирующие средства
EP3154534B1 (en) 2014-06-13 2020-02-12 University Of Rochester Small molecule efflux pump inhibitors
GB201411239D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201411236D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
TW201613878A (en) 2014-07-09 2016-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazine GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
WO2016012470A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid
US10011572B2 (en) 2014-07-29 2018-07-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
EP3177287B1 (en) 2014-08-08 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3177285B1 (en) 2014-08-08 2020-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
EP3180319B1 (en) 2014-08-14 2018-10-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
GB201414730D0 (en) 2014-08-19 2014-10-01 Tpp Global Dev Ltd Pharmaceutical compound
MX2017002451A (es) 2014-08-27 2017-05-23 Gilead Sciences Inc Compuestos y metodos para inhibir histona desmetilasas.
WO2016032120A1 (ko) 2014-08-27 2016-03-03 씨제이헬스케어 주식회사 신규한 아미노-페닐-설포닐-아세테이트 유도체 및 이의 용도
TWI751102B (zh) 2014-08-28 2022-01-01 美商奇諾治療有限公司 對ｃｄ１９具專一性之抗體及嵌合抗原受體
SG11201701896RA (en) 2014-09-11 2017-04-27 Bristol Myers Squibb Co Macrocyclic inhibitors of the pd-1/pd-l1 and cd80 (b7-1)/pd-li protein/protein interactions
UY35733A (es) 2014-09-12 2016-04-01 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Inhibidores macrocíclicos de las interacciones proteína/proteína pd-1/pd-l1 y cd80(b7-1)/pd-l1 i.p.c.
WO2016041511A1 (en) 2014-09-19 2016-03-24 Yen-Ta Lu Benzo-heterocyclic compounds and their applications
NZ729618A (en) 2014-09-26 2018-07-27 Gilead Sciences Inc Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
JP6649540B2 (ja) 2014-10-14 2020-02-19 ノース・アンド・サウス・ブラザー・ファーマシー・インベストメント・カンパニー・リミテッド 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
US10821110B2 (en) 2014-10-17 2020-11-03 Hyundai Pharm Co., Ltd. Composite preparation, containing novel 3-(4--(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative and another active ingredient, for preventing or treating metabolic diseases
KR101857146B1 (ko) 2014-10-28 2018-05-11 삼성에스디아이 주식회사 유기 광전자 소자 및 표시 장치
AU2015341913B2 (en) 2014-11-03 2020-07-16 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
GB201419579D0 (en) 2014-11-03 2014-12-17 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
AR102537A1 (es) 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
JP7068820B2 (ja) 2014-12-03 2022-05-17 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法のための方法および組成物
EP3234144B1 (en) 2014-12-15 2020-08-26 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. Methods for controlled elimination of therapeutic cells
US9676793B2 (en) 2014-12-23 2017-06-13 Hoffmann-Laroche Inc. Co-crystals of 5-amino-2-oxothiazolo[4,5-d]pyrimidin-3(2H)-yl-5-hydroxymethyl tetrahydrofuran-3-yl acetate and methods for preparing and using the same
WO2016102438A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine analogues
WO2016107832A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP2018504891A (ja) 2014-12-31 2018-02-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ リアルタイムＰＣＲによる細胞溶解物からのＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ定量化のための新規ハイスループット法
CA2973185C (en) 2015-01-08 2021-02-16 Advinus Therapeutics Limited Bridgehead nitrogen bicyclic inhibitors/modulators of retinoic acid-related orphan receptor gamma (ror.gamma.)
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
JP2018502604A (ja) 2015-01-27 2018-02-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 組換えＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ、その作製方法およびその使用
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
AU2016215035A1 (en) 2015-02-06 2017-09-28 Buck Institute For Research On Aging Compounds and uses in treatment of senescence-associated conditions
EP3256471B1 (en) 2015-02-11 2018-12-12 F. Hoffmann-La Roche AG Novel 2-oxo-6,7-dihydrobenzo[a]quinolizine-3-carboxylic acid derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2016128908A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
CU20170118A7 (es) 2015-03-10 2018-02-08 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de tiadiazol y 1,2,4-oxadiazol 3-sustituidos como inmunomoduladores
DK3267984T3 (da) 2015-03-10 2022-03-07 Aurigene Discovery Tech Ltd Forbindelserne 1,2,4-oxadiazol og thoadiazol som immunmodulatorer
SG11201706900YA (en) 2015-03-10 2017-09-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
WO2016142894A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 3-substituted 1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
CN107427491A (zh) 2015-03-10 2017-12-01 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的治疗性环状化合物
CN104876912B (zh) 2015-04-08 2017-07-21 苏州云轩医药科技有限公司 Wnt信号通路抑制剂及其应用
CN107849024A (zh) 2015-05-15 2018-03-27 吉利德科学公司 具有作为吲哚胺2,3‑二加氧酶抑制剂活性的苯并咪唑和咪唑并吡啶亚氨代甲酰胺化合物
MX2017015239A (es) 2015-05-29 2018-02-19 Juno Therapeutics Inc Composicion y metodos para regular interacciones inhibitorias en celulas geneticamente modificadas.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
CN107709336B (zh) 2015-06-12 2021-06-22 杭州英创医药科技有限公司 作为Syk抑制剂和/或Syk-HDAC双重抑制剂的杂环化合物
EP3322420B1 (en) 2015-07-13 2021-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2017025368A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9908873B2 (en) 2015-08-12 2018-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
US9920040B2 (en) 2015-08-12 2018-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
WO2017027312A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv Gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
WO2017031392A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Lipid compounds for treatment of obesity, hypertension and metabolic syndrome
US20180354962A1 (en) 2015-09-09 2018-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh [{[2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl]amino}-2H,3H-furo[3,2-b]pyridin-3-yl]acetic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN108633287A (zh) 2015-09-17 2018-10-09 诺华股份有限公司 功效增强的car t细胞治疗
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
CN114748474A (zh) 2015-11-04 2022-07-15 因赛特公司 用于吲哚胺2,3-双加氧酶抑制及其适应症的药物组合物和方法
MX2018006207A (es) 2015-11-19 2018-09-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores.
US20180362650A1 (en) 2015-12-07 2018-12-20 Kyoto University Pd-1 signal inhibitor combination therapy
WO2017106634A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
TWI850624B (zh) 2015-12-22 2024-08-01 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
EP3394068B1 (en) 2015-12-24 2024-09-11 Genentech, Inc. Tdo2 inhibitors
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
CN109475756A (zh) 2016-02-17 2019-03-15 儿童医疗中心有限公司 Ffa1(gpr40)作为神经血管生成疾病或病症的治疗标靶
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US9798514B2 (en) 2016-03-09 2017-10-24 Spotify Ab System and method for color beat display in a media content environment
WO2017162284A1 (de) 2016-03-23 2017-09-28 Symrise Ag Homovanillinsäure-ester zum reduzieren oder inhibieren der fettsäureaufnahme im dünndarm
WO2017172505A1 (en) 2016-03-29 2017-10-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2017180571A1 (en) 2016-04-11 2017-10-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzothiophenyl derivatives as gpr40 agonists for the treatment of type ii diabetes
US10195178B2 (en) 2016-04-11 2019-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists in anti-diabetic drug combinations
US20190062272A1 (en) 2016-04-13 2019-02-28 Capten Therapeutics Inc. Small molecules for immunogenic treatment of cancer
US20170320875A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CN107417506A (zh) 2016-05-23 2017-12-01 中国医学科学院药物研究所 2‑羟基‑4‑(2，3‑双取代苄氧基)‑5‑取代苯甲醛衍生物的制备方法
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
CN109195989A (zh) 2016-05-26 2019-01-11 默克专利股份有限公司 用于癌症治疗的pd-1/pd-l1抑制剂
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MD3472167T2 (ro) 2016-06-20 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
WO2018005374A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
JP7168551B2 (ja) 2016-07-08 2022-11-09 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な１，３－ジヒドロキシフェニル誘導体
WO2018026971A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Arising International, Llc Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
EP3281937A1 (en) 2016-08-09 2018-02-14 Dompé farmaceutici S.p.A. Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists
US10563620B2 (en) 2016-08-12 2020-02-18 Rolls-Royce North American Technologies Inc. Expandable exhaust cone
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US10734026B2 (en) 2016-09-01 2020-08-04 Facebook, Inc. Systems and methods for dynamically providing video content based on declarative instructions
TW201823199A (zh) 2016-09-02 2018-07-01 美商北極星藥品公司 免疫檢查點抑制劑、組成物及其方法
WO2018051255A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,3,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
WO2018051254A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic substituted-1,2,4-oxadiazole compounds as immunomodulators
WO2018053302A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Ensemble Therapeutics Corporation Macrocyclic compounds for the inhibition of indoleamine-2,3-dioxygenase activity and use thereof
US10988433B2 (en) 2016-10-25 2021-04-27 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclohexyl GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
JP7050797B2 (ja) 2016-10-25 2022-04-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンジルアミノピリジルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物および使用
WO2018095877A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
KR102007633B1 (ko) 2016-12-15 2019-08-06 일동제약(주) 신규 페닐 프로피온 산 유도체 및 이의 용도
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
EP3558970B1 (en) 2016-12-20 2021-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2018118664A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of pd-1 antagonists and cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
US20180179201A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10308644B2 (en) 2016-12-22 2019-06-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3047991A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
MY197501A (en) 2016-12-22 2023-06-19 Incyte Corp Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers
EP3564237A4 (en) 2016-12-29 2020-06-10 Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. UREA COMPOUND AND PRODUCTION METHOD AND USE THEREOF
WO2018138027A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceuticalcompositions and uses thereof
CN110248929B (zh) 2017-01-26 2023-05-12 勃林格殷格翰国际有限公司 苄基氨基吡嗪基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途
JP6968181B2 (ja) 2017-01-26 2021-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング インダニルアミノピラジニルシクロプロパンカルボン酸、その医薬組成物及び使用
US10603317B2 (en) 2017-01-26 2020-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzylaminopyridylcyclopropanecarboxylic acids, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN110198928B (zh) 2017-01-26 2023-08-29 勃林格殷格翰国际有限公司 苄氧基吡啶基环丙烷甲酸、其药物组合物和用途
EP3580222B1 (en) 2017-02-08 2021-04-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Indanylaminoazadihydrobenzofuranylacetic acids, pharmaceutical compositions for the treatment of diabetes
GB201704714D0 (en) 2017-03-24 2017-05-10 Caldan Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP3601258B1 (en) 2017-03-27 2023-08-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoquionline derivatives as immunomudulators
CA3058578A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aromatic compound
AR111199A1 (es) 2017-03-31 2019-06-12 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto aromático agonista de gpr40
TW201841896A (zh) 2017-04-26 2018-12-01 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為pd—l1抑制劑的雜環類化合物
WO2019008156A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
CA3070794A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
ES2926540T3 (es) 2017-08-08 2022-10-26 Chemocentryx Inc Inmunomoduladores macrocíclicos
CN109400522B (zh) 2017-08-18 2023-04-28 上海轶诺药业有限公司 一种具有pd-l1抑制活性的化合物、其制备方法及用途
EP3684413A1 (en) 2017-09-20 2020-07-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dosage regimen for combination therapy using pd-1 axis binding antagonists and gpc3 targeting agent
KR20200058506A (ko) 2017-10-03 2020-05-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제
WO2019074241A1 (ko) 2017-10-11 2019-04-18 정원혁 페닐아세틸렌 유도체를 포함하는 pd-1과 pd-l1의 상호작용 억제제
CN109678796B (zh) 2017-10-19 2023-01-10 上海长森药业有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
WO2019128918A1 (zh) 2017-12-29 2019-07-04 广州再极医药科技有限公司 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
MA51232A (fr) 2018-02-22 2020-10-07 Chemocentryx Inc Indane-amines utiles en tant qu'antagonistes de pd-l1
AU2019234185B2 (en) 2018-03-13 2024-08-01 Jubilant Prodel LLC. Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
WO2019174533A1 (zh) 2018-03-13 2019-09-19 广东东阳光药业有限公司 Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
US12083118B2 (en) 2018-03-29 2024-09-10 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 1,1′-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same
WO2019191707A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2019192506A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
FI3790877T3 (fi) 2018-05-11 2023-05-09 Incyte Corp Tetrahydroimidatso[4,5-c]pyridiinijohdannaisia pd-l1-immunomodulaattoreina
WO2020011246A1 (zh) 2018-07-13 2020-01-16 广州丹康医药生物有限公司 含苯环的化合物、其制备方法及应用
TWI809427B (zh) 2018-07-13 2023-07-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015024526A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 Fujian Haixi Pharmaceuticals Co., Ltd Carboxylic acid compounds in treatment of diabetes mellitus
WO2015034820A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
KR102369506B1 (ko) 2017-04-20 2022-03-07 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
JP7062792B2 (ja) 2018-02-13 2022-05-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
TW202030182A (zh) 2020-08-16
KR20210082196A (ko) 2021-07-02
US11236085B2 (en) 2022-02-01
WO2020086556A1 (en) 2020-04-30
CN112955435B (zh) 2024-09-06
CA3117199A1 (en) 2020-04-30
AU2019366355A1 (en) 2021-05-20
AU2019366355B2 (en) 2022-10-13
EP3870566A1 (en) 2021-09-01
US20200157094A1 (en) 2020-05-21
TWI796526B (zh) 2023-03-21
JP7158577B2 (ja) 2022-10-21
JP2022505702A (ja) 2022-01-14
CN112955435A (zh) 2021-06-11
CA3117199C (en) 2024-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102635333B1 (ko) Pd-1/pd-l1 억제제
EP3612525B1 (en) Pd-1/pd-l1 inhibitors
JP7105359B2 (ja) Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
KR102586510B1 (ko) Pd-1/pd-l1 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant