PT2786996T - Cloridrato de derivado de purinona - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

CLORIDRATO DE DERIVADO DE PURINONA

CAMPO DA TÉCNICA A presente invenção refere-se a cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxif enil)- 7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (a seguir no presente documento, referido como o composto da presente invenção) , que tem atividade inibitória de Btk e é útil como um agente terapêutico para doenças autoimunes, cancro, e semelhantes; cristais do mesmo; e uma composição farmacêutica contendo o mesmo.

TÉCNICA ANTERIOR A tirosina quinase de Bruton (abreviada abaixo como "Btk") pertence à família de quinases Tec, que são tirosina quinases não recetoras, e é seletivamente expressa nas linhas de células B e mielócitos. A Btk desempenha um papel importante na transdução de sinal nas células B e é um fator que contribui para a sobrevivência, diferenciação, proliferação e ativação de células B. A sinalização nas células B através do recetor de antigénio de células B (BCR) induz uma ampla gama de respostas biológicas, e uma transdução de sinal anormal neste ponto causa uma ativação de células B anormal e a formação de autoanticorpos patogénicos. Acredita-se que a Btk forma uma ligação nas vias de transdução de sinal mediadas por BCR nas células B, Assim, sabe-se que a agamaglobulinemia ligada a X (XLA) é causada por um defeito no gene Btk humano que resulta na indução de diferenciação anormal de células B e um declínio drástico na produção de imunoglobulinas (consulte-se o Documento de não patente 1) . Os sintomas desta doença incluem uma diminuição substancial nas células B no sangue periférico e uma suscetibilidade aumentada frente a infeções bacterianas. A Btk também é conhecida pela sua participação na ativação dos mastócitos e nas funções fisiológicas das plaquetas. Devido a isto, os compostos que têm uma atividade inibidora de Btk são eficazes para o tratamento de doenças nas quais as células B ou mastócitos participam, por exemplo, doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças tromboembólicas, e cancros (consulte-se o Documento de não patente 2).

Os seguintes compostos são conhecidos como técnica anterior para os compostos da presente invenção.

Os compostos representados pela fórmula geral (A) são conhecidos como compostos que têm uma atividade inibidora de Btk [C 1]

(na fórmula, LaA representa CH2, 0, NH, ou S; ArA representa arilo substituído ou não substituído ou heteroarilo substituído ou não substituído; YA representa qualquer substituinte selecionado a partir de alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, e heteroarilo; ZA representa C0, OCO, NHCO ou CS; R7”A e R8”A cada um independentemente representa H, Ci-C4 alquilo não substituído, Ci-C4 alquilo substituído, C1-C4 heteroalquilo não substituído, C1-C4 heteroalquilo substituído, C3-C6 cicloalquilo não substituído, C3-C6 cicloalquilo substituído, C2-C6 heterocicloalquilo não substituído, e C2-C6 heterocicloaquilo substituído; ou R7_a e R8_A juntamente formam uma ligação; e R°"A representa H, C1-C4 alquilo substituído ou não substituído, C1-C4 heteroalquilo substituído ou não substituído, Ci-C6 alcoxialquilo, Ci-C8 alquilaminoalquilo, C3-C6 cicloalquilo substituído ou nao substituído, ou arilo substituído ou nao substituído (as definições destes grupos foram extraídas)) (consultem-se os Documentos de patente 1, 2 e 3) .

Por outro lado, por exemplo, os compostos representados pela fórmula geral (B) [C 2]

(na fórmula, Q1B and Q2B são independentemente selecionados a partir de CX1B, CX2B, e azoto; Q3B representa N ou CH; X1B e X2B são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, (Ci-C6) alquilo, ciano, halogéneo, e assim por diante; R1B é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e (C:L-C5) alquilo; yB representa 0 ou um número inteiro desde 1 até 3; R“B and R3B são independentemente selecionados a partir de hidrogénio e (Ci-C6) alquilo; R4B é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, e assim por diante; e RbB é selecionado a partir do grupo que consiste em alquilo, heterociclilo, e heterociclilo substituído (as definições destes grupos foram extraídas)) (consulte-se o Documento de patente 4) são conhecidos como compostos que têm um esqueleto de purinona.

Os compostos representados pela fórmula geral (C) são também conhecidos, [C 3]

(na fórmula, Xc é selecionado a partir do grupo que consiste em azoto e CR8C; R8C é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído ou não substituído, e assim por diante; Q~c é selecionado a partir do grupo que consiste em 0, S, e assim por diante; Zc é selecionado a partir do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e NY5C; Y3C é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, e assim por diante; Q2C, Q3C, e Q4C são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, e assim por diante; R2C é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio e alquilo substituído ou não substituído; e nC representa 0, 1, 2, 3, ou 4 (as definições destes grupos foram extraídas)) (consulte-se o Documento de patente 5).

Além disso, 0 Documento de Patente 6 revela um composto tendo uma estrutura principal de purinona como a Fórmula 20 (veja-se o parágrafo [0028]). A presente invenção refere-se a cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxif enil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, que tem atividade inibitória de seletiva de btk e além de excelente estabilidade metabólica, tem maior solubilidade e absorção que a base livre; estes temas não foram descritos nem sugeridos pelos documentos do estado da técnica.

Documento de patente 1: Tradução Japonesa do Pedido PCT N. 0 2010-504324

Documento de patente 2: Documento WO 2008/121742

Documento de patente 3: Documento WO 2010/009342

Documento de patente 4: Documento WO 2008/060301

Documento de patente 5: Documento WO 2007/142755

Documento de patente 6: Tradução Japonesa do Pedido PCT N. 0 2003-509427

Documento de Não Patente 1: Nature, Vol. 361, páginas 226-233, 1993

Documento de Não Patente 2 : Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, Vol. 7, N. 0 6, páginas 624-632, 2007 DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO O problema a ser resolvido pela presente invenção é o desenvolvimento de um composto que tem atividade inibitória seletiva de Btk, e além de excelente estabilidade metabólica, tem maior solubilidade e absorção que a base livre com a finalidade de proporcionar um agente muito estável para o tratamento de uma doença envolvendo células B e mastócitos. Além disso, um composto que tem excelente estabilidade como o ingrediente ativo de um produto farmacêutico e que pode ser cristalizado para possibilitar o armazenamento de longa duração é preferido.

Como o resultado da sua investigação diligente e incisiva para resolver o problema mencionado anteriormente, os inventores descobriram que o composto da presente invenção tem atividade inibitória seletiva de Btk, e além de excelente estabilidade metabólica, tem maior solubilidade e absorção que a base livre, e pode ser cristalizado, completando assim a presente invenção.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a: [1] Cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenox ifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, [2] Um cristal de cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenox ifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona, [3] 0 cristal como em [2] acima tendo pelo menos 2 ou mais picos no ângulo 29 selecionado a partir de aproximadamente 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85, e 24,70 graus num espetro de difração de raios X em pó; [4] 0 cristal como em [2] ou [3] acima tendo picos no ângulo 29 de aproximadamente 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 e 23,21 graus num espetro de difração de raios X em pó; [5] 0 cristal como em qualquer de [2] a [4] acima tendo picos no ângulo 29 selecionado a partir de aproximadamente 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14,91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23,85, e 24,70 graus num espetro de difração de raios X em pó; [6] 0 cristal como em qualquer de [2] a [5] acima que é caracterizado pelo gráfico espectral de difração de raios X em pó na FIG. 3; [7] 0 cristal como em qualquer de [2] a [6] acima tendo um pico endotérmico a uma temperaturas de pico de 216°C em calorimetria de varrimento diferencial; [8] 0 cristal como em qualquer de [2] a [7] acima que é caracterizado pelo gráfico de calorimetria de varrimento diferencial na FIG. 4; [9] Uma composição farmacêutica que compreende cloridrato de 6-amino-9- [ (3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil] -7-(4-fenox ifenil)7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; [10] A composição farmacêutica como em [9] acima que é um inibidor de Btk; [11] A composição farmacêutica como em [10] acima que é um agente para a prevenção e/ou o tratamento de uma doença relacionada com Btk; [12] A composição farmacêutica como em [11] acima em que a doença relacionada com Btk é uma doença alérgica, doença autoimune, doença inflamatória, doença tromboembólica, doença relacionada com o osso, ou cancro; e [13] A composição farmacêutica como em [12] acima em que o cancro é linfoma não Hodgkin, etc. 0 composto da presente invenção tem atividade inibitória seletiva de Btk, e além de ter excelente estabilidade metabólica, é um composto com maior solubilidade e absorção que a base livre; portanto, é útil como um agente terapêutico notavelmente seguro para uma doença envolvendo células B e mastócitos tais como linfoma não Hodgkin.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 mostra um gráfico espectral de difração de raios X em põ de um cristal de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]7-(4-fenoxi fenil)- 7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (na FIG. 1, o eixo vertical representa intensidade (contagens), e o eixo horizontal representa 29 (graus)); A FIG. 2 mostra um gráfico de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de um cristal de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenox ifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona; A FIG. 3 mostra um gráfico espectral de difração de raios X em pó de um cristal de cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]7-(4-fenoxi fenil)- 7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (na FIG. 3, o eixo vertical representa intensidade (contagens), e o eixo horizontal representa 29 (graus)),* e A FIG. 4 mostra um gráfico de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) de um cristal de cloridrato de 6-amino-9- [ (3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenox ifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.

MELHOR MODO PARA LEVAR A CABO A INVENÇÃO A presente invenção é descrita em maior detalhe abaixo. 0 termo S atividade inibitória seletiva de BtkS sigÉica atividade inibitória seletiva de Btk com relação a tirosina quinases diferentes de Btk, particularmente Lck, Fyn e LynA. Devido a esta propriedade, reações adversas inesperadas causadas pela inibição de outras tirosina quinases podem ser evitadas.

Na presente invenção 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxif enil)- 7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (a seguir no presente documento, abreviado como Composto A) significa o composto representado pela seguinte fórmula estrutural [Fórmula química 4]

(na fórmula, o símbolo [Fórmula química 5] representa a posição β ).

[Estudo de sais de adição de ácido do Composto A]

Contra rastreio de sais de adição de ácido do Composto A foi realizado pelo seguinte método utilizando o Composto A preparado no Exemplo 8 abaixo e vários contriões ácidos. Os pós amorfos foram obtidos pela mistura de uma quantidade molar do Composto A com uma quantidade equivalente de cada contraião ácido; como etapa (I) metil terc-butil éter (MTBE) foi adicionado à mistura e o precipitado foi raspado com uma micro-espátula, ou como etapa (2), se nãp precipitou nenhum cristal na etapa mencionada anteriormente (1) , foi adicionado metanol à mistura, e foi deixado a secar naturalmente. Quando foram obtidos os cristais por este método de rastreio, os dados de propriedade física foram medidos sob as condições mostradas abaixo. Os dados de propriedade física para o Composto A foram adquiridos de antemão, e foram comparados com os dados de propriedade física dos cristais obtidos do processo de rastreio mencionado anteriormente.

[1] Espectro de difração de raios X em pó cCondições de medição>

Dispositivo: BRUKER D8 DISCOVER com GADDS fabricado por Bruker AXS

Alvo: Cu

Filtro: Nenhum

Voltagem: 40 kV

Corrente: 40 mA

Tempo de exposição: 3 min [2] Calorimetria de varrimento diferencial (DSC) cCondições de medição

Dispositivo: DSC S22e fabricado por Mettler Toledo Peso de amostra: de 1 a 2 mg,

Célula de amostra: bandeja de alumínio de 40 pL

Taxa de fluxo de gás azoto: 40 ml/min

Taxa de aumento de temperatura: 10 °C/min (de 25 a 240 °C) 0 espetro de difração de raios X em põ dos cristais do composto A é mostrado na FIG. 1, e o gráfico de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) é mostrado na FIG. 2, respetivamente. Além disso, 0 Quadro 1 abaixo mostra o ângulo de difração 29 e a intensidade relativa no espetro de difração de raios X em pó.

[Quadro 1]

Além disso, conforme mostrado na FIG, 2, os cristais do Composto A mostraram picos endotérmicos correspondentes a fusão representada por uma temperatura de surgimento de aproximadamente 169 °C e uma temperatura de pico de aproximadamente 172 °C.

Conforme mostrado no Quadro 2 abaixo, o rastreio mencionado anteriormente foi realizado utilizando 18 espécies de contraiões ácidos.

[Quadro 2]

Como um resultado, nenhum cristal formou um precipitado na etapa (1) , entretanto embora fossem formados cristais de 10 espécies de contraiões ácidos (ácido acético, ácido cítrico, ácido (™)-tartárico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido lático, ácido succínico, ácido l-hidroxi-2-naftoico, ácido benzoico, e ácido nicotínico) na etapa (2) , todos estes cristaisconcordaram com o gráfico espectral de difração de raios X em pó do cristal do Composto A, assim estava claro que não foram formados sais deste modo. Por outro lado, não foi obtido um pó cristalino das 8 espécies restantes dos contraiões ácidos (ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido (-)-canforssulfónico, ácido (™)-canforssulfónico e ácido 2-naftalenossulfónico), mas devido a que os cristais do Composto A não precipitaram, parecia que os sais tinham sido formados. Como um resultado, o seguinte estudo de cristalização foi levado a cabo nestas 8 espécies de contraiões ácidos.

[Estudo de cristalização de sais do Composto A]

Um estudo de cristalização dos sais do Composto A foi levada a cabo com um dispositivo de cristalização automático (Core Module X fabricado por Freeslate, Inc.) utilizando ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, e ácido p-toluenossulfónico como os contraiões ácidos, e metanol, 2-propanol, acetona tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, MTBE, e n-pentano como os solventes. Para os métodos de cristalização, quatro condições foram estabelecidas, ou seja, o método de suspensão (50 °C, arrefecimento natural até a temperatura ambiente) , o método de resfriamento (de 50 °C a 10 °C, diminuição de -10 °C/'hora) , método de precipitação (dissolução a 50 °C seguido pela precipitação a temperatura ambiente), e o método de enriquecimento por evaporação (dissolução a 50 °C seguido pela evaporação a temperatura ambiente), e pela combinação dos métodos de solvente e cristalização um total de 72 condições de cristalização foram estabelecidas para cada sal. Como um resultado, contudo, um pó cristalino não poderia ser obtido de quaisquer dos sais.

Por outro lado, quando um estudo de cristalização semelhante foi levado a cabo utilizando ácido clorídrico como o contraião de ácido, se foi utilizado 1,2-dimetoxi etano (DME) como o solvente um pó cristalino foi obtido. Quando a medição da difração de raios X em pó do dito pó cristalino foi realizada sob as condições mencionadas anteriormente, a forma do pico foi diferente daquela dos cristais do Composto A, e os resultados de 1H-RMN e análise elementar revelou que estes cristais eram o cloridrato do Composto A. Além disso, aprendeu-se que devido a correspondência dos padrões espetrias de difração de raios X em pó, os cristais do cloridrato do Composto A pode ser obtido mesmo com o método do Exemplo 9 abaixo. 0 espetro de difração de raios X em pó dos cristais do composto composto preparada no Exemplo 9 é mostrado na FIG. 3, e o gráfico de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) é mostrado na FIG. 4. Além disso, 0 Quadro 3 abaixo mostra o ângulo de difração 29 e a intensidade relativa no espetro de difração de raios X em pó. Entre estes, os ângulos de 29 mostraram picos característicos a 8,11 8,43, 14,20, 14,67, 14,91, e 23,21 graus.

[Quadro 3]

Além disso, conforme mostrado na FIG, 4, os cristais do composto preparado no Exemplo 9 mostraram picos endotérmicos correspondentes a fusão representada por uma temperatura de surgimento de aproximadamente 2 01 °C e uma temperatura de pico de aproximadamente 216 °C.

[Isómeros] 0 composto da presente invenção pode ser um isómero ótico 100 % puro, ou pode conter menos de 50 % dos outros isómeros óticos. É aparente para um perito na especialidade que, a menos que seja indicado de outro modo, na presente invenção o símbolo [Fórmula química 6]

representa uma ligação na direção do leitor da página (isto é, a posição β), e [Fórmula química 7]

representa a posição a, posição β, ou uma mistura dos mesmos em qualquer razão. 0 composto da presente invenção pode ser convertido a um solvato. 0 solvato preferentemente tem baixa toxicidade e é solúvel em água. Por exemplo, um solvato de água ou um sistema de álcool (por exemplo, etanol, etc.) pode ser notado como um solvato adequado.

Além disso, o termo ãprofármacoã do composto da presente invençS o refere-se a um composto que é convertido a composto da presente invençE oin vivo por meio de reaçE o com uma enzima, ácido gástrico, e semelhantes. Por exemplo, se o composto da presente invençB o tem um grupo amino, um profármacodo mesmo pode incluir um composto em que o grupo amino é acilado, alquilado, fosforilado, e assim por diante (por exemplo, um composto em que o grupo amino do composto da presente invençB o é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il), metoxi carbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidinilmetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado, terc-butilado, etc.) Estes compostos podem ser produzidos por métodos publicamente conhecidos. Além disso, um profármaco da presente invençiEI o pode ser um hidrato ou um nS o hidrato. Além disso, um pofármaco da presente invençS o pode ser um que se converte no cmposto da presente invençUS o sob condições fisiológicas confome descrito em ãlyakuhin no Kaihatsuã Dai 7 kan, ãBunshi Sekkei,ã páginas 163-198, Hirokawa Shoten 1990 [Drug Developmentã Vol. 7, ãMolecular Design,ã páginas 163-198, Hirokawa Shoten, 1990]. Além disso, o composto da presente invenção pode ser marcado com um isótopo (por exemplo, 2H, 3H, 1:LC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 35S, 18F, 36C1, 123I, 125I, etc.) [Toxicidade] A toxicidade do composto da presente invenção é suficientemente baixa que pode ser utilizado com segurança como um produto farmacêutico.

[Aplicação num produto farmacêutico]

Devido a que o composto da presente invenção inibe seletivamente Btk, é útil como um agente para a prevenção e/ou o tratamento de doenças que envolvem Btk, ou seja, doenças que envolvem células B e mastócitos, por exemplo, doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças tromboembólicas doenças relacionadas com o osso, cancro, doença de enxerto contra hospedeiro, e semelhantes . Além disso, devido a que o composto da presente invenção tem o efeito de inibir seletivamente a ativação de células B, é útil como inibidor da ativação de células B.

Exemplos de uma doença alérgica na presente invenção incluem alergia, anafilaxia conjuntivite alérgica, rinite alérgica, dermatite atópica e semelhantes.

Exemplos de uma doença autoimune na presente invenção incluem doença inflamatória intestinal, artrite, lúpus, artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, doença de Still, artrite juvenil, diabetes tipo I, miastenia gravis, tiroidite de Hashimoto, tiroidite de Ord, doença de Basedow, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barre, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome de opsoclonia-misoclonia, espondilite anquilosante, síndrome de anticorpo antifosfolípido, anemia aplãsica, hepatite autoimune, doença celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, neurite ótica, escleroderma, cirrose biliar primária, doença de Reiter, arterite de Takayasu, arterite temporal, anemia hemolítica autoimune quente, granuloma de Wegener, psoríase, alopécia universal, doença de Burchett, síndrome de fadiga crónica, disautonomia, endometriose, cistite intersticial, miotonia, vulvodinia lúpus eritematoso sistémico, e semelhantes.

Exemplos de uma doença inflamatória na presente invenção incluem asma, apendicite, blefarite, bronquiolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite, conjuntivite, cistite, dacrioadenite, dermatite, dermatomiosite, encefalite, endocardite, endometrite, enterite, epicondilite, epididimite, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, hepatite, hidradenite supurativa, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, miosite, nefrite, ooforite, orquite, osteite, pancreatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonia, proctite, prostatite, pielonefrite, rinite, salpingite, sinusite, estomatite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite vulvite, esemelhantes.

Exemplos de uma doença tromboembõlica na presente invenção incluem enfarte do miocárdio, angina pectoris, reoclusao depois de angioplastia, restenose depois de angioplastia, reoclusão depois de bypass aortocoronário, restenose depois de bypass aortocoronário, enfarte cerebral, isquemia transiente, doença oclusiva vascular periférica, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, e semelhantes.

Exemplos de uma doença relacionada com o osso na presente invenção incluem osteoporose, periodontite, metãstase de cancro ósseo, osteoartrite, hipercalcemia, fraturas ósseas, doença de Behcet, e semelhantes.

Exemplos de cancro na presente invenção incluem linfomas não Hodgkin, e entre estes linfoma não Hodgkin de células B é o mais aplicável, por exemplo, linfoma de Burkitt, linfoma relacionado com SIDA, linfoma de células B de zona marginal (linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma de células B de zona marginal extranodal, linfoma de células B de zona marginal esplénico), linfoma de células B grandes difuso, linfoma de efusão primário, doença granulomatosa semelhante a linfoma, linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica de células B, leucemia prolinfocítica de célula B, leucemia linfoplasmocítica/macroglobulinemia de Waldenstrom, plasmocitoma, linfoma de células do manto, linfoma de células B grandes mediastínico, linfoma de células B grandes intravascular e leucemia de células pilosas. Além disso, exemplos de cancro na presente invenção incluem cancros diferentes de linfoma não Hodgkin tais como tumores endócrinos pancreáticos e mieloma múltiplo. Exemplos de tumores endócrinos pancreáticos incluem insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, somatostatinoma, tumor que produz VIP (VIPoma), tumor que produz PP (PPoma), tumor que produz GRF, e semelhantes. 0 composto da presente invenção pode ser administrado juntamente com outro fãrmaco como uma medicação concomitante para: (1) suplementar e/ou potenciar o efeito preventivo e/ou terapêutico do dito composto; (2) melhorar a cinética/absorção, ou reduzir a dose do dito composto; e/ou (3) mitigar os efeitos secundários do dito composto. A medicação concomitante que contém o outro fãrmaco, e o composto da presente invenção podem ser administrados como uma formulação que combina ambos os componentes aí ou como um produto farmacêutico separado. A administração do mesmo como um produto farmacêutico separado inclui tanto a administração ao mesmo tempo ou a administração em momentos diferentes. Para a administração num momento diferente, o composto da presente invenção pode ser administrado primeiramente seguido pelo outro fãrmaco, ou o outro fãrmaco pode ser administrado primeiramente seguido pelo composto da presente invenção. 0 modo de administração de cada um pode ser igual ou diferente. A doença para a qual o efeito protetor e/ou terapêutico é para ser proporcionado não é particularmente limitado no presente documento já que a doença em que o efeito protetor e/ou terapêutico do composto da presente invenção é suplementado e/ou melhorado pela medicação concomitante acima.

Outros fármacos que suplementam e/ou melhoram o efeito protetor e/ou terapêutico do composto da presente invenção contra doenças alérgicas incluem, por exemplo, anti-histamínicos, antagonistas dos leucotrienos, fármacos antialérgicos, antagonista do recetor A2 de tromboxano, inibidores da tromboxano sintetase, esteroides e semelhantes.

Outros fármacos que suplementam e/ou melhoram a eficácia protetora e/ou terapêutica do composto da presente invenção contra doenças autoimunes incluem, por exemplo, imunossupressores, esteroides, fármacos anti-reumáticos que modificam a doença, inibidores de elastase, agonistas dos recetore de canabinoide-2; prostaglandinas, inibidores de prostaglandina sintetase, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de metaloproteinase, inibidores de moléculas de adesão, preparações de proteína anti-citocina tais como preparações anti-TNF-α , preparações anti-IL-1, e preparações anti-IL-6, e inibidores de citoquinas, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, anticorpos anti-CD20, e semelhantes.

Outros fármacos que suplementam e/ou melhoram a eficácia protetora e/ou terapêutica do composto da presente invenção contra doenças inflamatórias incluem, por exemplo, esteroides, inibidores de elastase, agonistas de recetor canabinoide-2, prostaglandinas, inibidores de prostaglandina sintetase, inibidores de fosfodiesterase, inibidores de metaloproteinase, inibidores de moléculas de adesão, agentes anti-leucotrieno, agentes anticolinérgicos, antagonistas do recetor A2 de tromboxano, inibidores da tromboxano sintase, derivados da xantina, expectorantes, agentes antibacterianos, anti-histamínicos, preparações proteicas anti-citocina, inibidores de citocinas, preparações de forscolina, inibidores de libertação de mediadores, fármacos anti-inflamatórios não esteroides, e semelhantes.

Outros fármacos que suplementam e/ou melhoram a eficácia protetora e/ou terapêutica do composto da presente invenção contra doenças tromboembólicas incluem, por exemplo, agentes trombolíticos, heparina, heparinoides, heparina de baixo peso molecular, varfarina, inibidores de trombina, inibidores de fator Xa, antagonistas do recetor de ADP, inibidores de ciclooxigenase, e semelhantes.

Outros fármacos que suplementam e/ou melhoram a eficácia protetora e/ou terapêutica do composto da presente invenção contra doenças relacionadas com os ossos incluem, por exemplo, bisfosfonatos, prostaglandinas, preparações de vitamina D, preparações de cálcio, preparações de estrogénio, preparações de calcitonina, preparações de ipriflavona, esteroides anabólicos de proteína, preparações de vitamina K, inibidores de catepsina K, hormonas da paratiroide, fatores de crescimento, inibidores da caspase-1, derivados de PTHrP, inibidores de metaloproteinase, agonistas do recetor X farnesoide, agentes anti-androgénio, moduladores de recetor de estrogénio seletivo (SERMs), agonistas de progesterona, antagonistas do recetor de cálcio (calcilíticos), preparações de estrôncio, preparações de péptido relacionados com o gene da α-caleitonina, preparações proteicas osteogenéticas, anticorpos anti-RANKL, anticorpos anti-TNF-α , anticorpos anti-IL-6, e semelhantes.

Outros fármacos que suplementam e/ou melhoram a eficácia protetora e/ou terapêutica do composto da presente invenção contra linfoma não Hodgkin incluem, por exemplo, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antitumorais, alcaloides vegetais, fármacos hormonais, compostos de platina, anticorpo anti-CD20, outros agentes anti-cancro e semelhantes.

Exemplos de anti-histamínicos incluem cloridrato de azelastina, ebastina, cloridrato de epinastina, fumarato de emedastina, auranofina, oxatomida, cloridrato de olopatadina, maleato de diclorfeniramina, fumarato de clemastina, fumarato de cetotifeno, cimetidina, dimenidrinato, cloridrato de difenidramina, cloridrato de ciproheptadina, cloridrato de cetirizina, desloratadina, terfenadina, famotidina, cloridrato de fexofenadina, bepotastina, besilato de bepotastina, mizolastina, mequitazina, furoato de mometasona, ranitidina, cloridrato de ranitidina, loratadina, cloridrato de prometazina, cloridrato de homoclorciclizina, etc.

Exemplos de antagonistas de leucotrieno incluem hidrato de pranlukast, montelukast sódico, zafirlukast, ablukast, pobilukast, sulukast, iralukast sódico, verlukast, ritolukast, cinalukast, pirodomast, tomelukast doqualast, e semelhantes.

Exemplos de fãrmacos anti-alérgicos incluem amlexanox, cloridrato de azelastina, israpafant, ibudilast, imitrodast sódio, ebastina, cloridrato de epinastina, fumarato de emedastina, oxatomida, cloridrato de ozagrel, cloridrato de olopatadine, ácido cromoglícico, cromoglicato sódico, fumarato de cetotifeno, seratrodast, cloridrato de cetirizina, tosilato de suplatat, tazanolast, terfenadina, domitroban hidrato de cálcio, tranilast, nedocromil, fexofenadina, cloridrato de fexofenadina, pemirolast potãssico, mequitazina, ramatroban, repirinast loratadina, e semelhantes.

Exemplos de antagonistas do recetor A2 de tromboxano incluem seratrodast, hidrato de domitroban cálcio, e ramatroban.

Os inibidores da tromboxano sintase podem ser exemplificados por imitrodast sódico e cloridrato de ozagrel.

Exemplos de esteroides incluem amcinonide, succinato sódico de hidrocortisona, succinato sódico de prednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, ciclesonida, difluprednato, propionato de betametasona, dexametasona, deflazacort, triamcinolona, triamcinolona acetonida, halcinonida, palmitato de dexametasona, hidrocortisona, pivalato de flumetasona, butilacetato de prednisolona, budesonida, sulfato de prasterona, furoato de mometasona, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, fludroxicortida, flunisolida, prednisolona, propionato de alclometasona, propionato de clobetasol, propionato de dexametasona, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de beclometasona, betametasona, metilprednisolona, suleptanato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, fosfato sódico de dexametasona, fosfato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona, valerato de diflucortolona, valerato de dexametasona, valerato de betametasona, acetato valerato de prednisolona, acetato de cortisona, acetato de diflorasona, acetato de dexametasona, acetato de triamcinolona, acetato de parametasona, acetato de halopredona, acetato de fludrocortisona, acetato de prednisolona, acetato de metilprednisolona, butirato de clobetasona, butirato de hidrocortisona, propionato butirato de hidrocortisona propionato butirato de betametasona, e semelhantes.

Exemplos de imunosupressores incluem azatioprina, ascomicina, everolimo, salazosulfapiridina, ciclosporina, ciclofosfamida, sirolimo, tacrolimo, bucilamina, metotrexato leflunomida, e semelhantes.

Exemplos de fármacos antireumáticos modificadores de doença incluem D-penicilamina, actarit, auranofina, salazosulfapiridina, hidroxicloroquina, bucilamina, metotrexato leflunomida, lobenzarit sódico, aurotioglucose aurotiomalato de sódio, e semelhantes.

Exemplos dos inibidores de elastase incluem ONO-5046 ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD- 0892, ZD-8321, GW-311616, DMP-777, L-659286, L-680833, L-683845 AE-3763, e semelhantes.

Exemplos de prostaglandinas (a seguir no presente documento, abreviadas como PG) incluem fármacos de PGE1 (por exemplo, alprostadil alfadex, alprostadil, etc.), Fármacos de PGI2 (por exemplo, beraprost sódico), etc.), agonistas de recetores de PG, antagonistas do recetor de PG, e semelhantes. Exemplos de recetores de PG incluem recetores de PGE (EP1, EP2, EP3, EP4) , recetores de PGD (DP, CRTH2) , recetores de PGF (FP) , recetores de PGI2 (IP) recetores de TX (TP), e semelhantes.

Exemplos de inibidores de prostaglandina sintetase incluem salazosulfapiridina, mesalazina, olsalazina, ácido 4-aminossalicilico, JTE-522, auranofina, carprofeno, difenpiramida, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, indometacina, cetoprofeno, lornoxicam, loxoprofeno, meloxicam, oxaprozina, parsalmida, piproxeno, piroxicam, cinamato de piroxicam, zaltoprofeno pranoprofeno, e semelhantes.

Exemplos de inibidores da fosfodiesterase incluem rolipram, cilomilast, Bayl9-8004, NIK-616, roflumilast (BY-217), cipamfilina (BRL-61063), atizoram (CP-80633), ONO-6126, SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D- 4396, IC-485 e semelhantes.

Exemplos de inibidores de moléculas de adesão incluem antagonistas de integrina alfa4 e semelhantes.

Exemplos de preparações de anti-TNF-α incluem anticorpos anti-TNF-o: , recetores solúveis de TNF-a , anticorpos de anti-recetor de TNF-α , proteínas de ligação solúvel de TNF-a , e semelhantes, e particularmente infliximab e etanercept.

Exemplos de preparações anti-IL-1 incluem anticorpos anti-IL-1, recetores de IL-1 solúveis, anticorpos anti-IL-lRa e/ou anticorpos anti-recetor de IL-1, e semelhantes, particularmente anakinra.

Exemplos de preparações anti-IL-6 incluem anticorpos anti-IL-6, recetores de IL-6 solúveis, anticorpos anti recetor de IL-6, e semelhantes, particularmente tocilizumab.

Exemplos de inibidores de citocina incluem tosilato de suplatast, T-614, SR-31747, sonatimod, e semelhantes.

Exemplos de agentes anticolinérgicos incluem trihexifenidilo, cloridrato de trihexifenidilo, biperideno, cloridrato de biperideno, e semelhantes.

Exemplos de derivados de xantina incluem aminofilina, teof illina, doxofilina, sipamfilina, diprof ilina, e semelhantes .

Exemplos de expectorantes incluem licor de amónia anisado, bicarbonato de sódio, cloridrato de bromexina, carbocisteína, cloridrato de ambroxol, cloridrato de metilcisteína, acetilcisteína, cloridrato do éster etílico de L-cisteína, tiloxapol, e semelhantes.

Exemplos de antibacterianos incluem cefuroxima de sódio, trihidrato de meropenem, sulfato de netilmicina, sulfato de sisomicina, ceftibuteno, PA-1806, IB-367, tobramicina, PA-1420, doxorrubicina, sulfato de astromicina, cloridrato de cefetamet pivoxil, e semelhantes.

Exemplos de agentes de libertação de mediador incluem tranilast, cromoglicato sódico, amlexanox, repirinast ibudilast, dazanolast, pemirolast potassico, e semelhantes.

Exemplos de agentes trombolíticos incluem alteplase, uroquinase, tisoquinase, nasaruplase, nateplase, t-PA, pamiteplase, monteplase, prouroquinase, estreptoquinase, e semelhantes.

Um exemplo de um heparinoide é fondaparinux.

Exemplos de heparinas de baixa massa molecular incluem danaparoide sódico, enoxaparina (sõdica), nadroparina cálcio, bemiparina (sódica), reviparina (sõdica) tinzaparina (sódica) e semelhantes.

Exemplos de inibidores da trombina incluem argatroban, ximelagatrano, melagatrano, dabigatrano, bivalirudina, lepirudina, hirudina desirudina, e semelhantes.

Exemplos de antagonistas de recetor de ADP incluem cloridrato de ticlopidina, sulfato de clopidogrel, e semelhantes.

Exemplos de inibidores de ciclooxigenase incluem aspirina e semelhantes.

Exemplos de preparações de bisfosfonato incluem hidrato de alendronato sódico, ácido ibandrónico, incadronato dissódio, etidronato dissódio, olpadronato, hidrato de clodronato de sódio, ácido zoledrónico, tiludronato dissódio, neridronato, pamidronato dissódio, piridronato, hidrato de ácido monodrónico, hidrato de risedronato de sódio, YM 175 e semelhantes.

Exemplos de preparações de vitamina D incluem alfacalcidol, falecalcitriol, calcitriol, 1 a,25-dihidroxi colecalciferol, dihidrotacisterol, ST-630, KDR, ED-71, rocaltrol, tacalciol, maxacalcitol e semelhantes.

Exemplos de preparações de cálcio incluem cloreto de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, lactato de cálcio, L-aspartato de cálcio, hidrogénio fosfato de cálcio e semelhantes.

Exemplos de preparações de estrogénio incluem estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, dipropionato de estradiol, enantato de estradiol, hexahidrobenzoato de estradiol, fenilpropionato de estradiol, undecanoato de estradiol, valerato de estradiol, estrona, etinil estradiol, mestranol e semelhantes.

Exemplos de preparações de calcitonina incluem calcitonina, calcitonina de salmão, calcitonina de galinha, secalciferol, elcatonina, TJN-135 e semelhantes.

Exemplos de preparações de ipriflavona incluem ipriflavona e semelhantes.

Exemplos de esteroides anabólicos de proteína incluem oximetolona, estanozolol, decanoato de nandrolona, fenilpropionato de nandrolona, ciclohexilpropionato de nandrolona, acetato de metenolona, mestanolona, etilestrenol, calusterona e semelhantes.

Exemplos de preparações de vitamina K incluem menatetrenona, fitonadiona e semelhantes.

Exemplos de inibidores de catepsina K incluem ONO-5334, AAE 581, SB 462795, e odanacatib, e semelhantes.

Exemplos de hormona paratiroide (PTH) incluem tiroide seca, levotiroxina de sódio, liotironina de sódio, propitiouracil, tiamazole, acetato de teriparatida e semelhantes .

Exemplos de fatores de crescimento incluem fator de crescimento de fibroblasto (FGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de hepatócitos (HGF) , fator de crescimento semelhante de insulina (IGF) e semelhantes.

Exemplos de inibidores da caspase-1 incluem nitroflubiprofeno, pralnacasan e semelhantes.

Exemplos de derivados de PTHrP incluem hPTHrP, RS-66271 e semelhantes.

Exemplos de agonistas do recetor farnesoide X incluem SR-45023A e semelhantes.

Exemplos de agentes anti-androgénio incluem acetato de osateron e semelhantes.

Exemplos de moduladores de recetor de estrogénio seletivo (SERMs) incluem TSE-424, WJ-713/MPA, tartarato de lasofoxifeno, cloridrato de raloxifeno, citrato de tamoxifeno e semelhantes.

Exemplos de agonista de progesterona incluem trimegestona e semelhantes.

Exemplos de antagonistas do recetor de cálcio (calcilíticos) incluem NPS-423557 e semelhantes.

Exemplos de preparações de estrôncio incluem ranelato de estrôncio e semelhantes.

Exemplos de anticorpos anti-RANKL incluem denosumab (AMG 162) e semelhantes.

Exemplos de preparações de proteína osteogenética incluem YM484 e semelhantes.

Exemplos de agentes alquilantes incluem cloridrato de N-óxido de mostarda azotada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, tiotepa, carboquona, bussulfano, cloridrato de nimustina, dacarbazina ranimustina, e semelhantes.

Exemplos de antimetabolitos incluem metotrexato, mercaptopurina, ribósido 6-mercaptopurina, fluorouracilo, tegafur, tegafur uracilo, carmofur, doxifluridina, citarabina, enocitabina, tegafur gimestat otastat de potássio, cloridrato de gemcitabina, ocfosfato de citarabina, cloridrato de procarbazina hidroxicarbamida, e semelhantes.

Exemplos de antibióticos anticancro incluem actinomicina D, mitomicina C, cloridrato de daunorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, cloridrato de aclarubicina, neocarzinostatina, cloridrato de pirarubicina, epirrubicina (cloridrato), cloridrato de idarubicina, cromomicina A3, bleomicina (cloridrato), sulfato de peplomicina, terarrubicina zinostatina estimalamer, e semelhantes.

Exemplos de preparações vegetais incluem sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, cloridrato de irinotecano, etopõsido, flutamida, tartarato vinorelbina, hidrato de docetaxel paclitaxel, e semelhantes.

Exemplos de hormonas incluem fosfato de sódiode estramustina, mepitiostano, epitiostanol, acetato de goserelina, fosfestrol (fosfato de dietilestilbestrol), citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, hidrato de cloridrato de fadrozol, acetato de medroxiprogesterona, bicalutamida, acetato de leuprorelina, anastrozol exemestano, e semelhantes.

Exemplos de compostos de platina incluem carboplatina, cisplatina, nedaplatina, e semelhantes.

Exemplos de anticorpos anti-CD20 incluem rituximab, ibritumomab, ocrelizumab, e semelhantes.

Exemplos de outros agentes anticancro incluem L-asparaginase, acetato de octreótido, porfímero sódico, acetato de mitoxantrona, e semelhantes. A medicação concomitante utilizada juntamente com o composto da presente invenção pode incluir não apenas fármacos que foram descobertos até hoje, mas também fármacos que podem ser descobertos no futuro. 0 composto da presente invenção é geralmente administrado sistemicamente ou localmente, e como uma forma oral ou parentérica. Exemplos de formulações orais incluem líquidos para a administração oral (por exemplo, elixires, xaropes, formulações à base de água farmaceuticamente aceitáveis, suspensões e emulsões) e sólidos para administração oral (por exemplo, comprimidos (incluindo comprimidos subliguais e comprimidos que se desintegram oralmente), pílulas, cápsulas (incluindo cápsulas duras, cápsulas moles, cápsulas de gelatina e microcápsulas), pós, grânulos, e pastilhas), e semelhantes. Exemplos de formulações parentéricas incluem soluções (por exemplo, formulações injetáveis (injetáveis subcutâneas, injetáveis intravenosas, injetáveis intramusculares, injetáveis intraperitoneais e formulações por goteio), gotas oculares (por exemplo, gotas oculares aquosas (tais como gotas oculares aquosas, suspensões de gotas oculares aquosas, gotas oculares viscosas, gotas oculares solubilizadas, etc.), e gotas oculares não aquosas (tais como gotas oculares não aquosas e suspensões de gotas oculares não aquosas, etc.)), formulações tópicas (por exemplo, pomadas (tais como pomadas oftálmicas, etc.) ) , gotas para os ouvidos) , e semelhantes. Estas preparações podem ser formulações de libertação controlada tais como formulações de libertação rápida, e formulações de libertação sustentada, e semelhantes. Estas preparações podem ser produzidas por meio de métodos publicamente conhecidos como os métodos descritos na Farmacopeia Japonesa.

Como agentes para administração oral, as preparações líquidas para a administração oral podem ser produzidas, por exemplo, através da dissolução, suspensão, ou emulsificação do composto da presente invenção num diluente comumente utilizado (por exemplo água purificada, etanol, ou uma mistura dos mesmos, etc.). Estas preparações líquidas também podem conter um agente humectante, agente de suspensão, emulsificante, adoçante, aromatizante, fragrância, conservante, tampão, e semelhantes.

Como um sólido para administração oral, as preparações sólidas orais podem ser preparadas pela mistura do composto da presente invenção com, um excipiente (por exemplo, lactose, manitol, glucose, celulose microcristalina, amido, etc.), um ligante (por exemplo, hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona, metassilicato aluminato de magnésio, etc.), um desintegrante (por exemplo, glicolato de celulose e cálcio, etc.), um lubrificante (por exemplo estearato de magnésio, etc.), um estabilizante, um solubilizantes (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico, etc.), e semelhantes, e formulação de acordo com métodos convencionais. Conforme for necessário, o revestimento pode ser levado a cabo com um agente de revestimento (por exemplo, açúcar, gelatina, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, etc.) e duas ou mais camadas podem ser aplicadas.

Como as preparações parentéricas, as preparações tópicas podem ser produzidas utilizando um método publicamente conhecido e uma formulação comumente utilizada. Por exemplo, pode ser preparada uma pomada através da incorporação ou dissolução do composto da presente invenção numa base. A base de pomada pode ser selecionada a partir de bases de pomada publicamente conhecidas ou uma base de pomada comumente utilizada. Por exemplo, um item sozinho ou uma mistura de dois ou mais itens selecionados a partir do seguinte podem ser utilizados: ácidos gordos de cadeia longa e ésteres de ácidos gordos de cadeia longa (por exemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ésteres de adipato, ésteres de miristato, ésteres de palmitato, ésteres de estearato ésteres de oleato, etc.), ceras (por exemplo cera de abelha, espermacete, ceresina, etc.), tensioativos (por exemplo ésteres de fosfato de polioxietileno alquil éter, etc.), álcoois de cadeia longa (por exemplo, cetanol, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, etc.), óleos de silicone (por exemplo, polisiloxano de dimetilo), etc.), hidrocarbonetos (por exemplo, petrolato hidrofílico, petrolato branco, lanolina purificada, parafina líquida, etc.), glicóis (por exemplo, etilenoglicol, dietilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, macrogol, etc.), óleos vegetais (por exemplo óleo de rícino, óleo de oliva, óleo de sésamo, óleo de terebentina, etc.), óleos de animais (por exemplo, óleo de marta, óleo de gema de ovo, esqualano, esqualeno, etc.), água, promotores de absorção e anti-irritantes. Um humectante, conservante, estabilizante, antioxidante, fragrância, e semelhantes também podem ser incluídos aí.

Como as preparações parentéricas, injetáveis incluem soluções, suspensões e emulsões bem como injetáveis em forma sólida a ser utilizado após dissolução ou suspensão num solvente no momento da utilização. Por exemplo, um injetável pode ser utilizado através de dissolução, suspensão, ou emulsificação do composto da presente invenção num solvente. Exemplos do solvente incluem água destilada para injeção, solução salina fisiológica, óleo vegetal, propilenoglicol, polietilenoglicol, um álcool tal como etanol, ou uma combinação dos mesmos. 0 injetável também também pode conter um estabilizante, um solubilizantes (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspãrtico, Polysorbate 80®, etc.), um agente de suspensão, um emulsificante, um agente suavizante, um tampão, um conservante, e semelhantes. 0 injetável pode ser esterilizado no processo final ou pode ser fabricado utilizando métodos de processamento asséptico. 0 injetável também pode ser fabricado como uma forma sólida estéril, por exemplo, um produto liofilizado, e pode ser utilizado depois de dissolução em água destilada para injeção ou outro solvente que é estéril ou esterilizado antes da utilização. A dose do composto da presente invenção pode ser selecionada apropriadamente dependendo da condição patológica, idade, tipo de formulação, e semelhantes, e no caso de uma preparação oral preferentemente de 1 a 100 mg, ou mais preferentemente de 5 a 30 mg podem ser administrados 1 a mais vezes ao dia (por exemplo, de 1 a 3 vezes) . Além disso, o composto da presente invenção pode ser administrado parentericamente de 1 a várias vezes ao dia num intervalo de 50 pg a 500 mg por dose, ou pode ser continuamente administrado intravenosamente num intervalo desde 1 até 24 horas por dia.

Naturalmente, conforme notado acima, aquando dose dependerá de várias condições e, como um resultado, ocorrerão casos em que um quantidade menor que a dosagem acima será suficiente ou ocorrerão casos em que estes intervalos precisem ser excedidos.

Exemplos A presente invenção é descrita em detalhe abaixo através dos exemplos, mas não está limitada aos mesmos.

Os solventes entre parênteses mostrados nas secções na separação cromatográfica e TLC indicam o solvente de eluição ou o solvente de desenvolvimento que foi utilizado, e a razão representa a razão por volume. A menos que seja indicado de outro modo, Os dados de RMN são dados de iH-RMN.

Os itens entre parênteses mostrados nas secções de RMN representam os solventes usados na medição.

Os nomes dos compostos utilizados na Descrição são geralmente nomes gerados com base na nomenclatura IITPAC ou gerados utilizando ACD/Name®, um programas de computador de Advanced Chemistry Development, Inc., que realiza a nomeação com base nas regras da IUPAC.

Exemplo 1: N,N-dibenzil-6-cloro-5-nitropirimidina-4-amina

Uma solução de dibenzilamina (10,2 g) em diclorometano (30 ml) foi gotejada numa solução de 4,6-dicloro-5-nitropirimidina (10 g) em diclorometano (70ml) num banho de gelo. Depois foi adicionado trietilamina (14,4 ml) , e a mistura foi agitada durante 1 hora. Água foi adicionada a mistura de reação, a camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (19,2 g) com o valor de propriedade física mostrado abaixo. TLC: Rf 0,50 (hexano : acetato de etilo = 7 : 1).

Exemplo 2: (3R)-3-{[6-(dibenzilamino)-5-nitropirimidin-4-il]aminojpirr olidina-1-carboxilato de terc-butilo 0 composto preparado no Exemplo 1 (19 g) e (3R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (10,5 g) foram dissolvidos em dioxano (58 ml) . Trietilamina (8,1 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 5 horas a 50 °C. A mistura de reação foi feita regressar à temperatura ambiente, o solvente foi retirado por meio de destilação, água foi adicionada, e a extração foi realizada com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi retirado por meio de destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para obter o composto do título (27,0 g) com o valor de propriedade física mostrado abaixo. TLC: Rf 0,29 (hexano : acetato de etilo =4 : 1)

Exemplo 3: (3R)-3-{[5-(dibenzilamino)pirimidin-4-il]aminojpirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

Uma solução de acetato de etilo (360 ml) do composto preparado no Exemplo 2 (17,5) foi gotejada a uma mistura de zinco (23,3 g) e uma solução aquosa de cloreto de amónio a 3,0 M (11,4 g) num banho de gelo, e a temperatura foi imediatamente elevada até a temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite™ e o solvente foi retirado por meio de destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para obter o composto do título (12,4 g) com o valor de propriedade física mostrado abaixo. TLC: Rf 0,69 (hexano : acetato de etilo =1:1)

Exemplo_4 : (3R)-3 -[6 -(dibenzilamino)- 8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9 -il]p irrolidin-1-carboxilato de terc-butilo 0 composto preparado no Exemplo 3 (8,4 g) e 1,1!-carbonildiimidazol (5,9 g) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (120 ml) e a solução foi agitada durante 15 horas a 60 °C. 0 solvente foi retirado por meio de destilação da mistura de reação, água foi adicionada, e foi realizada a extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi retirado por meio de destilação. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para obter o composto do título (7,8 g) com o valor de propriedade física mostrado abaixo. TLC: Rf 0,28 (hexano : acetato de etilo =2:1)

Exemplo 5: (3R)-3 -(6-amino-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9 -il)pirrolidina -1-carboxilato de terc-butilo 0 composto preparado no Exemplo 4 (7,8 g) foi dissolvido em metanol (240 ml) e acetato de etilo (50 ml) , catalisador de Pearlman a 20 % (Pd(0H)2/C) (8,0 g, 100 % em peso) foi adicionado, foi levada a cabo a substituição de gás de hidrogénio, e a agitação foi realizada durante 7,5 horas a 60 °C. A mistura de reação foi filtrada através de Celite™ e o solvente foi retirado por meio de destilação para obter o composto do título (5,0 g) com o valor de propriedade física indicado abaixo. TLC: Rf 0,50 (acetato de etilo)

Exemplo 6: (3R)-3-[6-amino-8-oxo-7-(4-fenoxifenil)-7,8-dihidro-9H-puri n-9-il]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo A temperatura ambiente ácido -fenoxi fenil borónico (2,1 g) , acetato de cobre(II) (1,48 g) , crivo molecular de 4A (2,5 g) , e piridina (0,82 ml) foram adicionados a uma suspensão de diclorometano (200 ml) do composto preparado no Exemplo 5 (2,5 g) , seguido por agitação durante 21 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite™ e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de gel de sílica para obter o composto do título (1,3 g) com o valor de propriedade física mostrado abaixo. TLC: Rf 0,18 (hexano : acetato de etilo =1:1)

Exemplo 7: Dicloridrato de (3R)-6-amino-9-pirrolidin-3-il-7-(4-fenoxifenil)-7,9-dihidr 0- SH-purin-8-ona A temperatura ambiente HC1 a 4 N/dioxano (13 ml) foi adicionado a uma suspensão de metanol (13 ml) do composto preparado no Exemplo 6 (1,3 g, 2,76 mmol, 1,0 equivalente), e a mistura foi agitada durante 1 hora. 0 solvente foi depois retirado por meio de destilação para obter o composto do título (1,5 g) com o valor de propriedade física mostrado abaixo. TLC: Rf 0,50 (diclorometano : metanol : 28 % amónia água = 9: 1: 0,1)

Exemplo 8: 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxif enil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (Composto A) [Fórmula química 8]

Após ácido 2-butinoico (34 mg), cloridrato de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (78 mg), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (62 mg) , e trietilamina (114 pL) foram adicionados a uma solução do composto preparado no Exemplo 7 (100 mg) em dimetil formamida (3 ml), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi adicionada água à mistura de reação e foi realizada a extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de carbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, depois seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi retirado por meio de destilação. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de camada fina (diclorometano : metanol : 28 % amónia água = 90: 10: 1) para obter o composto do título (75 mg) com os valores de propriedade física mostrados abaixo. TLC: Rf 0,68 (acetato de etilo: metanol = 9:1); 1H-RMN (CDC13) : δ 1,94-2,03, 2,23-2,39, 2,80-3,01, 3,50-3,63, 3,67-3,80, 3,86-4,02, 4,03-4,18, 4,23-4,33, 4,42-4,51, 5,11-5,25, 7,04-7,23, 7,34-7,45, 8,20-8,23 Exemplo 9: cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxif enil)-7,9-dihidro-8H-purin-S-ona [Fórmula química 9]

0 composto preparado no Exemplo 8 (3,0 g) foi colocado num balão em formato de pera de 3 tubuladuras de 300 ml, acetato de etilo (30 ml) e 1-propanol (4,5 ml) foram adicionados, e a temperatura externa foi ajustada a 70 °C (temperatura interna de 61 °C) . Depois de se confirmar que o composto preparado no

Exemplo 8 tinha se dissolvido completamente, foi adicionado HC1 a 10 %/metanol (3,5 ml), e depois da precipitado dos cristais ter sido confirmada, os cristais foram amadurecidos pela seguinte sequência: temperatura externa de 70 °C durante 30 min, temperatura externa de 60 °C durante 30 min, temperatura externa de 50 °C durante 6 0 min, temperatura externa de 4 0 °C durante 30 min, temperatura ambiente durante 30 min, e num banho de gelo durante 30 min. Os cristais resultantes foram filtrados, lavados com acetato de etilo (6 ml), e secos sob vácuo a 50 °C para obter cristais brancos do composto do título (2,76 g) com o valor de propriedade física mostrado abaixo. TLC: Rf 0,55 (diclorometano: metanol = 9: 1); 1H-RMN (CD30D) : δ 1,97-2,07, 2,38-2,52, 2,63-2,80, 3,51-3,63, 3,77-3,94, 4,00-4,19, 4,27-4,35, 5,26-5,38, 7,08-7,23, 7,38-7,52, 8,44-8,47 [Exemplos de teste farmacológico]

Exemplo biológico 1: Medição da atividade inibitória de Btk e seletividade para Btk (in vitro) A medição da atividade inibitória da enzima Btk foi realizada utilizando os seguintes reagentes: Z'-LYTE™ Kinase Assay Kit-Tyr 1 (contendo o péptido Tyr 1, fosfopéptido Thy 1, 5x tampão de quinase, ATP, reagente de desenvolvimento B, tampão de desenvolvimento e reagente de paragem), péptido Tyr 1 (Invitrogen™), e Btk (Invitrogen™) de acordo com as instruções que acompanham o kit.

Em primeiro lugar 5 μΐ/poço de uma solução preparada através da diluição do composto de teste em sulfóxido de dimetilo (DMSO) ou DMSO sozinho foi adicionada aos poços de uma placa de ensaio de 96 poços juntamente com 10 μΐ/poço de mistura de substrato/enzima e deixa a reagir durante 20 minutos a 30 °C. As soluções de mistura de substrato/enzima foram preparadas por meio de diluição em tampão de quinase (DL-ditiotreitol (DTT; 2,7 mM) e l,33x de tampão de quinase) de modo que a concentração final do péptido Tyr-1 seria de 4 μΜ, e a concentração final de Btk seria de 5 nM, A seguir 5 μΐ/poço de adenosina trifosfato foi adicionado (ATP; concentração final de 3 6 μΜ) e feito reagir durante 1 hora a 3 0 °C. Após a reação ter concluído, 10 pL de solução de desenvolvimento preparada através da diluição de reagente de desenvolvimento B em tampão de desenvolvimento 128 vezes foi adicionado e feito reagir durante mais uma hora a 30 °C. Em seguida a reação enzimática foi detida pela adição de 10 μΐ de solução de paragem. A intensidade de fluorescência em cada poço foi medida utilizando leitor de placa de fluorescência (Fusion Universal Microplate Analyzer, PerkinElmer, Inc.) a 520 nm e 445 nm. De acordo com a instruções que acompanham o kit, a taxa de fosforilação foi determinada pela razão da emissão a 445 nm (emissão de coumalina) em relação à emissão a 520 nm (emissão de fluoresceína). A inibição (%) foi calculada a partir da seguinte fórmula.

[Fórmula matemática 1]

Taxa de inibição de fosforilação (%) = I - { (Ac - Ax) / (Ac - Ab) } x 100 Ax: Taxa de fosforilação quando o composto de teste foi adicionado Ab: Taxa de fosforilação sem ATP (branco)

Ac: Taxa de fosforilação com DMSO sozinho (controlo) A taxa de inibição a 50 % do composto de teste (valor de IC50) foi calculada a partir da curva de inibição com base na taxa de inibição em cada concentração de composto de teste.

As medições da atividade inibitória de outras quinases foi feita da mesma maneira conforme descrito acima utilizando várias quinases tais como Lck, Fyn, LynA (Invitrogen Corporation) em lugar de Btk.

Os resultados revelaram que o valor de IC50 do composto preparado no Exemplo Example 9 foi de 0,0021 μΜ.

Além disso, as taxas da atividade inibitória seletiva de Btk do composto preparado no Exemplo 9 para outras quinases, particularmente Lck, Fyn, e LynA, foram calculadas com base nos valores de IC5o para cada quinase, e são mostrados no Quadro 4 abaixo.

[Quadro 4]

Os resultados mostram que o composto da presente invenção não somente tem atividade inibitória de Btk, mas também atividade inibitória seletiva de Btk para outras quinases. Exemplo biológico 2: Cinética em sangue em cães

Os perfis de cinética do composto A e o sal do mesmo (o composto preparado no Exemplo 9) em sangue foram avaliados em cães beagle machos sob condições de jejum. A administração intravenosa, bem como administrações oral líquida e oral de suspensão foram levadas a cabo para o Composto A preparado no Exemplo 8, e a administração oral por meio de cápsula foi levada a cabo para o composto preparado no Exemplo 9. Para as administrações intravenosa e oral, a solução solubilizada do Composto A dissolvido em WellSolve (Celeste Inc .) aquecido até 60 °C foi utilizado. Utilizando as soluções solubilizadas, doses de 1 mg/1 ml/kg foram rapidamente administradas por via intravenosa com uma seringa via uma veia cefálica do membro anterior, e doses of 1 mg/5 mL/kg foram administradas por meio de sondagem utilizando um cateter. Amostras de sangue de aproximadamente 300 μΐ foram recolhidas da veia jugular como segue: para administração antes da administração intravenosa, 2, 5, 15, e 30 minutos após a administração, e 1, 2, 4, 6, 8, e 24 horas após a administração; para administração antes da administração oral, 5, 15, e 30 minutos após a administração, e 1, 2, 4, 6, 8, e 24 horas após a administração. As amostras foram arrefecidas em gelo, separadas por meio de centrifugação a 12.000 rpm durante 3 min, e o plasma foi recolhido. A concentração do Composto A no plasma foi medida por meio de LC/MS/MS (UPLC/Xevo, Waters) . A área sob a curva (AUC, ng-h/mL) , concentração máxima (Cmax/ ug/mL) e eliminação (CL, ml/h/kg) foram calculados a partir da concentração no plasma. A biodisponifoilidade (BA) do Composto A foi calculada a partir da AUC da dose oral e a AUC da dose intravenosa. Encontrou-se que a BA do Composto A utilizando a solução solubilizada foi de 114,6 %.

Além disso, para a administração em suspensão oral foi preparado um líquido pulverizando finamente o Composto A e suspendendo as partículas numa solução aquosa de metilcelulose a 0,5 %, e então administrar doses de 3 e 10 mg/kg da mesma maneira como a administração oral forçada por meio de sondagem descrita acima. 0 composto do Exemplo 9 foi misturado a uma razão de 1: 1 com D-manitol para produzir uma dose de 3 mg/kg e colocado numa cápsula n 0 4 (Qualicaps Co. , Ltd.) . A cápsula foi administrada por via oral colocando doses de 3 mg/cápsula no fundo da garganta para evitar a mastigação, mantendo a boca fechada, e inserindo 50 ml de água para injeção entre os dentes para forçar a deglutição. 0 momento da amostragem de plasma e medição da concentração de plasma do Composto A para cada método de administração foi realizada da mesma maneira que na administração oral do Composto A utilizando a solução solubilizada que foi descrita acima. Os valores de BA para cada método de administração e em cada concentração foram calculados como BA relativa designando a BA do Composto A na solução solubilizada um valor de 100 %. Os resultados são apresentados no Quadro 5 abaixo. rOuadro 51

Os resultados mostram que a BA relativa da suspensão líquida do Composto A pulverizado dimunuiu conforme a dose aumentou. De modo inverso, a BA relativa do composto preparado no Exemplo 9 foi maior que a suspensão líquida di Composto A pulverizado nas mesmas doses. Como tal, Encontrou-se que a absorção do composto da presente invenção ultrapassa aquela do Composto A.

Exemplo biológico 3: Medição de solubilidade

Em primeiro lugar de 0,5 mg a 2,5 mg do Composto A (pulverizado por um moinho de jato) e o composto preparado no Exemplo 9 foi colocado em 2,.5 ml de vários solventes (teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa I líquido, teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa II líquido diluído em tampão Mcllvaine (pH 4,0, pH 7,4), água purificada e fluidos intestinais artificiais (FaSSIF, FeSSIF). Com agitação a 700 rpm com um agitador magnético, amostras de aproximadamente 1 ml foram tomadas da suspensão de teste a 30 min e 24 h após o início do teste, e após a filtração com um filtro de 0,2 μηι, a solubilidade do Composto foi medida por meio de HPLC sob as condições mostradas abaixo. 0 Quadro 6 abaixo compara a solubilidade do Composto A e o composto preparado no Exemplo 9 . cCondições de medição por meio de HPLC>

Dispositivo: HPLC llOQseries, Agilent

Coluna: YMC-Pack ODS-AM AM-302 (4,6 mm ID x 150 mm comprimento) Temperatura de coluna: 25 °C Fase móvel: fosfato de potássio monobásico a 20 mM (pH 3,0)/acetonitrilo (60: 40, isocrãtico) UV: 210 nm Taxa de fluxo: 1,0 ml/min Temperatura de suporte de amostras: 2 5 °C Volume de injeção de amostra: 10 μΐ Tempo de medição: 12 min Tempo de retenção: 8,9 min

Quadro 61

A partir do anterior está claro que o composto da presente invenção tem maior solubilidade na totalidade dos solventes que o Composto A.

Exemplo biológico 4 : Avaliação da estabilidade em microssomas do fígado de rato e humano (1) Preparação da solução do composto de teste

Uma solução a 0,25 mmol/1 foi preparada através da diluição do composto de teste (5 μΐ de solução de DMSO a 10 mmol/1) em solução de acetonitrilo/ãgua a 50 % (195 μΐ). (2) Preparação da amostra de reação do minuto 0

Em primeiro lugar 245 y.L de 0,1 mol/1 de tampão fosfato (pH 7,4) contendo 0,5 mg/ml de microssomas do fígado de rato e humano (Xenotech) e NADPH-Co-factor (BD Biosciences) foi colocado num vaso de reação que tinha sido pré-aquecido até 37 °C e pré-incubado durante 5 minutos. Depois a solução do composto de teste (5 pL) foi adicionada para começar a reação. Imediatamente após a reação foi iniciada, uma amostra de 20 μΐ foi tomada, 180 μΐ de acetonitrilo contendo a substância de referencia interna (varfarina) foi adicionado, e a reaçao foi detida. Depois os 2 0 y.L de solução foi agitado juntamente com 180 μΐ de solução de acetonitrilo /água a 50 % numa placa equipada com um filtro de extração de proteína, o líquido foi filtrado por sucção e utilizado como a amostra padrão. (3) Preparação da amostra de reação do minuto 15

Depois foi incubado durante 15 min a 37 °C, 20 μΐ da solução de reação acima foi adicionada a 180 μΐ de acetonitrilo frio (contendo a substância de referência interna varfarina), e a reação foi detida. Depois os 20 pL de solução foi agitado juntamente com 180 μΐ de solução de acetonitrilo /água a 50 % numa placa equipada com um filtro de extração de proteína, o líquido foi filtrado por vácuo e utilizado como a amostra padrão. (4) Método de avaliação e resultados

Em primeiro lugar 1 μΐ de soluções de amostra foi injetado em LC-MS/MS, e a quantidade residual ( %) foi calculada dividindo a razão da área de pico da amostra de reação (área de pico do composto de teste/área de pico da substância de referência interna) pela razão de área de pico da amostra padrão e multiplicando por 100.

[Exemplos de formulação]

Exemplo de formulação 1

Os componentes mostrados abaixo foram misturados através de um método convencional e transformados em comprimidos para obter 10.000 comprimidos contendo 10 mg do ingrediente ativo or comprimido. •cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxif enil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona 100 g •Carboximetilcelulose potássio (desintegrante) 20 g •Estearato de magnésio (lubrificante) 10 g •Celulose microcristalina 870 g

Exemplo de formulação 2

Os componentes mostrados abaixo foram misturados por meio de um método convencional, filtrados através de um filtro de pó, preenchido em ampolas de 5 ml, e esterilizado por calor com uma autoclave para obter 10.000 ampolas contendo 20 mg de ingrediente ativo por ampola. •Cloridrato de 6-amino-9- [ (3R) -1- (2-butinoil) -3-pirrolidinil] -7- (4- fenoxifenil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona 200 g •Manitol 20 g •Água destilada 50 1

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Para além de ter uma atividade inibitória seletiva para Btk, o composto da presente invenção tem estabilidade metabólica excelente, é um composto com maior solubilidade e absorção que a base livre, e pode ser cristalizado; portanto, é útil como um agente terapêutico para uma doença envolvendo células B e mastócitos tais como linfoma não Hodgkin.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • JP 2010504324 W [0009] • WO 2008121742 A [0009] • WO 2010009342 A [0009] • WO 2008060301 A [0009] • WO 2007142755 A [0009] • JP 2003509427 W [0009]

Documentos não relacionados com patentes citados na descrição • Nature, 1993, vol. 361, 226-233 [0009] ® Anticancer Agents in Medicinal Chemistry, 2007, vol. 7 (6), 624-632 [0009] ® Bunshi Sekkei. Iyakuhin no Kaihatsu. Hirokawa Shoten, 1990, 163-198 [0031] ® Molecular Design. Drug Development. Hirokawa Shoten, 1990, vol. 7, 163-198 [0031]

Claims (7)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxif enil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
2. 2. Um cristal de cloridrato de 6-amino-9- [ (3R) -1- (2-butinoil) -3-pirrolidinil] -7- (4-fenoxif enil)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona. 3. 0 cristal de acordo com a reivindicação 2, tendo pelo menos 2 ou mais picos no ângulo 29 selecionado a partir de aproximadamente 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14.91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23.85, e 24,70 graus num espetro de difração de raios X em pó. 4. 0 cristal de acordo com a reivindicação 2 ou 3, tendo picos no ângulo 29 de aproximadamente 8,11, 8,43, 14,20, 14,67, 14,91 e 23,21 graus num espetro de difração de raios X em pó. 5. 0 cristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, tendo picos no ângulo 29 selecionados a partir de aproximadamente 8,11, 8,43, 11,57, 12,73, 13,85, 14,20, 14,67, 14.91, 15,94, 16,64, 18,06, 19,74, 20,42, 21,05, 22,57, 23,21, 23.85, e 24,70 graus num espetro de dif ração de raios X em pó. 6. 0 cristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, tendo um pico endotérmico a uma temperaturas de pico de 216 °C em calorimetria de varrimento diferencial.
3. 7 . Uma composição farmacêutica que compreende cloridrato de 6-amino-9-[(3R)-1-(2-butinoil)-3-pirrolidinil]-7-(4-fenoxif enil)7,9-dihidro-8H-purin-8-ona.
4. 8. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, para utilização como um inibidor de Btk.
5. 9 . A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, para utilização para aa prevenção e/ou o tratamento de uma doença relacionada com Btk.
6. 10. A composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a doença relacionada com Btk é uma doença alérgica, uma doença autoimune, uma doença inflamatória, uma doença tromboembõliea, uma doença relacionada ao osso, ou cancro.
7. 11. A composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o cancro é um linfoma não Hodgkin.