KR101508602B1

KR101508602B1 - 비타민 ｂ12의 안정화

Info

Publication number: KR101508602B1
Application number: KR1020097019154A
Authority: KR
Inventors: 이리스 헤프; 한스-롤프 타테라
Original assignee: 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date: 2007-03-16
Filing date: 2008-03-07
Publication date: 2015-04-06
Also published as: JP2010521507A; WO2008113483A3; US20150328318A1; BRPI0808979B1; CA2680756A1; IL200499A; IL200499A0; KR20090119975A; CN101631564A; CO6231001A2; DK2121024T3; HUE026554T2; NZ579627A; US9610297B2; MY154485A; WO2008113483A2; DE102007012644A1; BR122019021714B8; PT2121024E; SV2009003366A

Abstract

본 발명은 비타민 B₁₂및부탄올을 포함하는 제제 및 비타민을 안정화하기 위한 부탄올의 용도에 관한 것이다.

Description

비타민 Ｂ12의 안정화{Stabilization of vitamin B12}

일반적으로, 비타민은 매우 불안정하고, 예를 들어 저장시에 분해가 관찰되는 것으로 알려져 있다. 이는 또한 소위 B 비타민류, 명확하게는 비타민 B₁₂에도 적용된다. 이러한 이유로, 비타민류 및 비타민 B₁₂의 안정화 문제와 관련하여 많은 연구가 이루어지고 있다. 이러한 문제의 간단한 해결책은, 예를 들어 그의 분해를 촉진하는 물질로부터 비타민 B₁₂를 분리하는 것이다. 요컨대, 예를 들어 JP200612486호에서는 각각의 개별적인 부분 제제가 존재하는 3개의 부분 용액들을 개시하였다. 비타민 B₁₂는, 예를 들어 EP416773호에 기술된 바와 같이 액상 제제에서 뿐 아니라 정제 또는 과립에서 안정화된다. 그러나, 비타민 B₁₂의 안정화와 관련한 대부분의 연구는 액상 제제에 관한 것이다. 이러한 용액은 또한 캅셀을 충전하는데 사용될 수 있거나(FR1472901호), 용액은 추가의 안정화를 위해 동결건조된다(JP63313736호). 즉석 사용 비타민 B₁₂ 용액 중에서는 철 염의 첨가로 일부 안정화된다(FR1285213호, GB902377호). 이 용액도 EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산, US2939821호 또는 GB822127호)를 포함할 수 있다. 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염이 또한 비타민 B₁₂에 안정화 효과를 가진다고 알려졌다(US2566123호). 비타민류는 또한 아미노산(US2748054호)을 사용하거나, 또는 사이클로덱스트린(JP4049239호), 황산암모늄(US2778771호), 요오드화나트륨(JP41007474호), 시안화칼륨(GB692968호), 말레산(JP64011864호), 티오프로피온산(US2579679호), 글루코노락톤(ES247522호), 레시틴(JP55049313호), 우레아(JP43010862호), 시스테인과의 지방산 에스테르(US2662048호), 항산화제(DE25222187호) 및 소위 킬레이트제(WO97/31620호)에 의해 발생할 수도 있다.

DE3337304호에서는 N-메틸피롤리돈중의 용액에서 조차 비타민 B₁₂가 안정하다고 보고하였다. 몇몇 연구에서, 비타민 B₁₂는 다가 알콜을 사용하여 안정화되었다(JP2311417호, JP63313736호, JP05124967호, FR1263794호, JP04-235925호, JP2000-319186호 또는 HU150885호). 비타민 B₁₂를 안정화하기 위해 알콜을 사용하는 것에 대해 JP2005247800호, WO2005/094842호, WO02/02145호, BE576619호 또는 JP02145521호에 일반적으로 제안되었다. US2005074443호는 B₁₂를 안정화하기 위한 장쇄 알콜을 기술하였다. 그러나, 비타민 B₁₂ 자체가 다른 물질을 안정화시키기 위해 사용되기도 한다(JP2001-048780호, JP2005-015368호).

요컨대, JP46-15320호에서는 프로필렌 글리콜을 등장성에 이용하였고, 벤질 알콜이 진통제로 사용되었다. 덱스트린 및 젤라틴(친수성 거대분자)으로 실제 안 정화가 이뤄진다. JP45-011919호에는, 5,6-디메틸벤즈이미다졸릴 코바미드 조효소를 안정화하기 위한 알콜로서 프로필렌 글리콜, 벤질 알콜, 만니톨 또는 글리세롤이 기술되었다.

부탄올을 사용하여 비타민 B₁₂를 안정화시키는 가능한 방법이 밝혀졌다. JP2005247800호에서는 비타민 B₁₂를 안정화하기 위한 알콜이 언급되었지만, 예를 들어 여기에 포함된 클로로부탄올은 엄밀히 이 경우에 사용된 용액에 적합치 않으며, 오히려 해롭다. 마찬가지로, 벤질 알콜이 모든 동물에 의해 대사될 수 있는 것은 아니어서(EMEA, 수의약품 위원회, 요약 리포트, 벤질 알콜, 1997), 벤질 알콜을 함유하는 제제가 부탄올을 함유하는 제제 만큼 널리 사용될 수 없기 때문에, JP46-15320호 또는 JP45-011919호에 기재된 벤질 알콜은 상기 개시된 제제에 명백히 불리하다.

본 발명은

·비타민 B₁₂및부탄올을 포함하는 제제;

·약제를 제조하기 위한 상기 제제의 용도;

·비타민 B₁₂를 안정화하기 위한 부탄올의 용도; 및

·비타민 B₁₂ 안정성이 개선된 비타민 B₁₂제제를 제조하기 위한 부탄올의 용도에 관한 것이다.

비타민 B₁₂는 좁은 의미로 시아노코발라민을 의미하는 경우가 빈번하나, 또 한 비타민 B₁₂일반명으로 포괄되는 다른 화합물도 존재한다; 이들은 또한 코발라민으로 칭해지기도 한다. 본 원에서는 용어 비타민 B₁₂가 일반적으로 인간 및/또는 동물 체내에서 조효소로 작용하거나, 상응하는 조효소 형태로 전환될 수 있는 모든 화합물을 의미하고자 한다. 이들 비타민 B₁₂ 화합물은 공통적으로 중심 원자로 3가 코발트 및 D-리보푸라노스 3-포스페이트를 통해 알파-글리코시드적으로 연결된 5,5-디메틸벤즈이미다졸 잔기를 포함하는 코린(Corrin) 구조를 가진다. 대부분의 코발라민은 단지 하나의 축방향 치환체만이 서로 다르다. 비타민 B₁₂로 사용될 수 있는 화합물의 예로 언급될 수 있는 것은 시아노코발라민(축방향 치환체 = CN), 아쿠오코발라민(B_12a, 축방향 치환체 = -O⁺H₂), 하이드록소코발라민(B_12b, 축방향 치환체 = -OH), 니트리토코발라민(B_12c, 축방향 치환체 = -NO₂), 5'-데옥시아데노실코발라민(조효소 B₁₂, 축방향 치환체 = 5'-데옥시아데노실) 및 메틸코발라민(메틸 B₁₂, 축방향 치환체 = -CH₃)이다. 아데노실코발라민 및 메틸코발라민이 실질적인 활성 형태(조효소 형태)이고, 아쿠오코발라민 및 하이드록소코발라민은 체내에서 발생하는 저장 형태이다.

바람직한 구체예에 따라, 본 발명에 따른 제제는 또한 약리적으로 허용되는 포스폰산 유도체를 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 약리적으로 허용되는 포스폰산 유도체는 보통 특히 생산성 동물 및 가축에서 대사 자극제 및 강장제 로 적합한 유기 화합물이다. 바람직한 예로는 오랫동안 알려져 왔고, 특히 미네랄(인) 보충을 위해 사용되는 화합물 부타포스판 및 톨딤포스가 언급될 수 있다.

부타포스판의 화학명은 (1-부틸아미노-1-메틸)에틸포스폰산이고, 하기 구조식을 갖는다:

부타포스판은 보통 유리산으로 사용된다.

톨딤포스의 화학명은 (4-디메틸아미노-o-톨릴)포스폰산이고, 하기 구조식을 갖는다:

톨딤포스는 보통 나트륨 염으로 사용된다.

본 발명은 유리 활성 성분 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 사용, 및 화합물 또는 그의 염의 상응하는 수화물 및 용매화물의 사용 모두를 망라한다.

비타민 B₁₂는 전형적으로 본 발명에 따른 약제에 0.00001 내지 0.1%, 바람직하게는 0.0001 내지 0.05% 및 특히 바람직하게는 0.001 내지 0.01%의 비율로 사용된다. 상기 및 이후에 달리 제시되지 않으면, 백분율 데이터는 퍼센트(M/V)를 의 미한다. 이는 최종 용액 100　ml 당 관련 물질의 그램 질량을 의미한다.

부탄올은 탄소 원자수 4의 알킬 쇄를 지니는 이성체 지방족 알콜을 의미한다; 이들은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 특히 n-부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올 및 이소부탄올이다. 이소부탄올 및 n-부탄올, 특히 n-부탄올이 바람직하다.

부탄올은 보통 0.1 내지 10%, 바람직하게는 0.5 내지 7% 및 특히 바람직하게는 1 내지 5%의 농도로 사용된다. 백분율 데이터는 %(M/V)를 의미한다.

약리적으로 활성인 포스폰산, 예를 들어, 톨딤포스 또는 특히, 부타포스판 등은 본 발명에 따른 약제에 0.1 내지 40%, 바람직하게는 1 내지 30% 및 특히 바람직하게는 5 내지 20%의 비율로 사용된다.

본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 액체이며, 보통 물 또는 수혼화성 물질을 용매로 포함한다. 예로는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 관용(tolerated) 알콜, 예컨대 에탄올 또는 벤질 알콜, N-메틸피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 글리코푸롤, 디메틸아세트아미드, 2-피롤리돈, 이소프로필리덴글리세롤 또는 글리세롤포르말이 언급될 수 있다. 용매는 또한 혼합 또는 배합하여 사용될 수 있다. 수성 제제가 바람직하며, 추가의 용매 및 공용매도 당연히 포함할 수 있다.

액상 제제는 용매로서 물 또는 수혼화성 물질외에도 에멀젼 형태의 오일을 포함할 수 있다. 이와 관련하여 식물성 오일, 동물 오일 및 합성 오일, 예컨대 면실유, 참깨씨유, 대두유, 쇄 길이 C₁₂-C₁₈의 중쇄 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 옥타노에이트 데카노에이트 또는 파라핀이 언급될 수 있다.

용매(또는 용매 혼합물)는 보통 98% 이하, 바람직하게는 90% 이하, 특히 바람직하게는 87% 이하의 농도로 존재한다. 용매의 농도는 대개 65% 초과, 바람직하게는 75% 초과, 특히 바람직하게는 85% 초과이다. 백분율 데이터는 %(M/V)를 의미한다.

본 발명에 따른 제제는 또한 특히 그리고 바람직하게는 제제가 물을 포함하는 경우, 공용매도 포함할 수 있다; 공용매는 제제의 특정 성분의 용해도를 향상시킬 수 있다. 공용매는 보통 0.1 내지 30%, 바람직하게는 1 내지 10%의 비율로 사용된다(각 경우에 M/V 백분율 데이터). 공용매의 예로 약제학적으로 허용되는 알콜, 디메틸 설폭사이드, 에틸 락테이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴이 언급될 수 있다. 상기 언급된 용매의 혼합물이 또한 공용매로 사용될 수 있다. 특정의 경우에, 개별 공용매가 또한 용매로서 사용될 수 있다. 보통, 본 발명에 따른 제제에 사용되는 공용매는 이미 용매 또는 용매 혼합물로 사용되지 않았던 것만이 해당된다.

방부제가 액상 제제중에 존재할 수 있다. 방부제로 사용될 수 있는 예로는 지방족 알콜, 예컨대 벤질 알콜, 에탄올, n-부탄올, 페놀, 크레졸, 클로로부탄올, 파라-하이드록시벤조산 에스테르(특히 메틸 및 프로필 에스테르), 카복실산, 예컨대 소르브산, 벤조산, 락트산 또는 프로피온산의 염 또는 유리산이 언급될 수 있다. 사급 암모늄 화합물, 예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 또는 세틸피리디늄 클로라이드 등도 사용될 수 있다. 방부제는 보통 0.001 내지 5%, 바람직하게는 0.01 내지 4%의 비율로 사용된다. 본 발명에 따른 제제가 이미 방부제로 제공될 수 있는 성분(예: n-부탄올)을 충분한 양으로 포함하는 경우, 일반적으로 방부 목적으로 추가의 양이 첨가되지는 않는다. 그러나, 경우에 따라서는 다른 방부제를 첨가하는 것도 가능하다.

제제의 특성 및 투여형에 따라, 본 발명에 따른 약제는 추가의 통상적인 약제학적으로 허용되는 첨가제 및 부형제를 포함할 수 있다. 이들의 예로 다음의 성분들이 언급될 수 있다:

- 항산화제, 예를 들어, 설파이트(Na 설파이트, Na 메타비설파이트), 유기 설파이드(시스틴, 시스테인, 시스테아민, 메티오닌, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오락트산), 페놀(토코페롤, 비타민 E 및 그의 유도체, 예를 들면 비타민 E TPGS(d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)), 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 옥틸 및 도데실 갈레이트), 유기산(아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산) 및 그의 염 및 에스테르 등. 통상 0.01 내지 5%, 바람직하게는 0.05 내지 1%가 사용된다.

- 습윤제, 예를 들어, 지방산 염, 지방 알킬 설페이트, 지방 알킬 설포네이트, 선형 알킬벤젠설포네이트, 지방 알킬 폴리에틸렌 글리콜 에테르 설페이트, 지방 알킬 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 알킬페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 알킬 폴리글리코시드, 지방산 N-메틸글루카미드, 폴리소르베이트, 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴록사머 등. 통상 0.01 내지 10%, 바람직하게는 0.1 내지 5%가 사용된다.

- 등장성을 위한 물질, 예를 들어, 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세롤 등. 통상 0.01 내지 5%, 바람직하게는 0.1 내지 1%가 사용된다.

- 입자 형성을 방지할 수 있는 물질, 예를 들면 폴록사머, 레시틴, 폴리비닐피롤리돈, 공용매, 항산화제, 예를 들어, 나트륨 디설파이트 등 또는 복합화제, 예를 들어, 에디트산의 나트륨 염 등. 통상 0.01 내지 5%, 바람직하게는 0.05 내지 1%가 사용된다.

- 액상 제제는 투여시 국소적 유용성(local tolerability)을 개선시키는 물질을 포함할 수 있다. 이러한 예로는 래디칼 스캐빈저(radical scavenger) 또는 항산화제, 예를 들어, 비타민 E, 비타민 C, 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 시스테아민, 시스테인, 글루타티온, 티오글리콜, 티오락트산, 나트륨 디설파이드 또는 아세틸 시스테인 등, 복합화제, 예를 들어, 사이클로덱스트린(예: 하이드록시프로필사이클로덱스트린), 나트륨 EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산), 폴리비닐피롤리돈, 덱스판테놀, 지방산 염, 예컨대, 예를 들어, 나트륨 카프릴레이트, 다가 금속 양이온(예: Me²⁺또는Me³⁺)의 염, 특히 알칼리 토금속의 염, 아미노산, 특히 아르기닌 또는 리신의 염, 폴록사머, 폴록사민, 용매 또는 공용매, 예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 디메틸아세트아미드 등, 덱스트란, 크레아틴, 크레아티닌, 산, 예를 들어, 글루코노락톤산, 락트산, 엠본산, 시트르산, 타르타르산, 점액산 또는 히알루론산 등, 콩 또는 달걀 흰자위로부터의 포스파티딜 함량이 70 내지 100%인 레시틴. 통상 0.01 내지 20%, 바람직하 게는 0.1 내지 10%가 사용된다.

- 약제학적으로 허용되는 착색제, 예를 들어, 산화철, 카로테노이드 등. 통상 0.01 내지 10%, 바람직하게는 0.1 내지 5%가 사용된다.

액상 제제의 pH는 2 내지 11, 바람직하게는 3 내지 8 및 특히 바람직하게는 4 내지 7이다. pH는 필요하다면, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 첨가함으로써 조정된다. 제제가 약리적으로 활성인 포스폰산을 포함하는 경우, 염기가 바람직하게는 상술된 pH 값 조정을 위해 첨가된다.

사용될 수 있는 염기의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예: NaOH, KOH; 경우에 따라 그의 수용액 형태로 사용됨: 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액) 또는 염기성 인산염, 예를 들어 인산나트륨, 인산수소나트륨, 염기성 아미노산, 예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 오르니틴, 시트룰린, 하이드록시리신 등, 콜린, 메글루민, 에탄올아민, 예컨대 트리에탄올아민 또는 완충제(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 사이클로헥실아미노-1-프로판설폰산)를 들 수 있다. 바람직하게 사용되는 염기는 NaOH, KOH 또는 아르기닌이고; NaOH가 특히 바람직하며, 이는 필요에 따라 수산화나트륨 수용액으로서 사용된다.

사용될 수 있는 산의 예로는 무기산, 예를 들어, 염산, 황산, 인산 등 또는 유기산, 예를 들어, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 말론산, 아디프산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 숙신산, 아스파르트산, 글루탐산, 글루콘산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 글루타르산, 락토비온산, 만델산, 살리실산, 아스코르브산, 벤조산, 말레산, 시트르산, 옥탄산, 리놀레산, 리놀렌산 을 들 수 있다..

필요한 산 또는 염기의 양은 목적 pH에 좌우된다. 일반적으로, 산 또는 염기는 0.0001 내지 20%, 바람직하게는 0.001 내지 10%의 비율로 사용된다.

산은 0.0001 내지 20%, 바람직하게는 0.01 내지 10%의 비율로 사용될 수 있다.

본 발명의 약제는 비타민을 용매에 분산시켜 제조될 수 있다. 비타민은 직접 분산될 수 있거나, 또는 정량적인 전환을 위해 용매중에 원액을 사용하여 분산될 수 있다. 실재 용매외에, 다른 용매를 원액으로 사용하는 것도 가능하다. 필요에 따라, 약리적으로 허용되는 포스폰산 유도체가 또한 용매에 분산된다. 부탄올, 또는 부탄올과 용매의 혼합물이 첨가된다. 공용매 및 추가 성분, 예를 들어, 항산화제 등은 용매에 첨가될 수 있거나, 또는 후에 혼합될 수 있다. pH는, 예를 들어 염기를 사용하여 조정된다. 비타민 B₁₂를 보호하기 위해, 제조 및 용액 충전 공정은, 예를 들면 질소 가스를 도입함으로써 보호 가스하에 행해질 수 있다.

다른 한편으로, 부탄올 및, 필요에 따라 또한 약리적으로 허용되는 포스폰산 유도체를 먼저 용매에 용해시킨 후, 비타민 B₁₂가 첨가될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 제제는 일반적으로 인간 및 동물에 사용하기에 적합하다. 이들은 바람직하게는 생산성 가축, 사육 가축, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험 동물 및 애완동물의 동물 관리 및 동물 육종에 사용된다.

생산성 가축 및 사육 가축에는 포유동물, 예를 들어 소, 말, 양, 돼지, 염 소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마 사슴, 순록 등, 모피 동물, 예를 들어 밍크, 친칠라, 너구리 등, 조류, 예를 들어 메추라기, 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기 등 및 집 및 동물원에서 기르는 조류 종이 포함된다.

연구소 동물 및 실험 동물에는 마우스, 랫트, 기니 피그, 골든 햄스터, 토끼, 원숭이, 개 및 고양이가 포함된다.

애완동물에는 토끼, 햄스터, 래트, 기니 피그, 마우스, 말, 파충류, 적당한 조류 종, 개 및 고양이가 포함된다.

어류, 구체적으로 담수 및 염수에 살고 있는 모든 시기의 생산성 어류, 사육 어류, 수족관 어류 및 관상용 어류가 또한 언급될 수 있다.

애완동물의 경우, 본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 말, 토끼, 고양이 및 개에 사용된다. 이들은 특히 바람직하게는 고양이 및 개에 적합하다.

생산성 가축의 경우, 본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 소, 양, 돼지, 염소, 칠면조 및 닭에 사용된다. 특히 바람직한 생산성 가축은 소 및 돼지이다.

예방적으로, 메타방어적으로(metaphylactically) 또는 치료적으로 사용하는 것이 가능하다.

본 발명에 따른 액상 제제는 바람직하게는 에멀젼 또는, 특히, 용액이다.

본 원에 개시된 제제는 표적 유기체(인간 또는 동물)에 다양한 방식으로 공급될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 특히 주입(예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내, 유방내, 복강내)에 의해 비경구적으로, 피부로, 경구적으로, 직장내로, 질내로 또는 비강내로 투여될 수 있으며, 경구 및 비경구 투여 - 특히 주입에 의한 것이 바 람직하다. 주입에 의한 비경구 투여가 특히 바람직하다.

제시된 물질을 사용하여 비타민 B₁₂의 안정성, 특히 광 안정성이 우수한 약제를 얻을 수 있다.

실시예

제시된 성분을 주사용수, 증류수 또는 탈이온수에서 혼합하거나 이에 용해시켜 하기 실시예의 제제를 제조하였다. 시아노코발라민을 주 혼합물에 정량적으로 도입하기 위하여, 원액을 사용할 것을 권한다. 그러나, 이것이 필수적인 것은 아니다. 산 또는 염기를 첨가하여 용액의 pH를 조정할 수 있다. 용액을 제조하고, 질소 보호하에 충전하였다. 주입 용액을 여과하여 멸균하고, 적당한 용기로 옮겼다. 중량%에 의한 백분율 데이터는 최종 생성물의 총 부피(M/V)에 대한 것이다.

실시예 1

10% 부타포스판

0.005% 시아노코발라민(비타민 B₁₂)

3.0% n-부탄올

적량의 수산화나트륨

100%가 되도록 하는 양의 주사용수

0.0005 g의 비타민 B₁₂를 부분량의 주사용수에 가열하여 용해시켰다. 1.0　g 의 부타포스판 및 0.3　g의 n-부탄올을 주사용수에 용해시키고, 시아노코발라민을 함유한 원액에 첨가하였다. pH를 수산화나트륨으로 5.6(+/- 0.2)으로 조정하고, 최종 중량을 주사용수로 10 ml가 되도록 조정하였다.

실시예 2

0.005% 시아노코발라민(비타민 B₁₂)

3.0% n-부탄올

적량의 수산화나트륨

100%가 되도록 하는 양의 주사용수

0.0010　g의 비타민 B₁₂를 부분량의 주사용수에 가열하여 용해시켰다. 0.6　g의 n-부탄올을 주사용수에 용해시키고, 시아노코발라민을 함유한 원액에 첨가하였다. pH를 수산화나트륨으로 5.6(+/- 0.2)으로 조정하고, 최종 중량을 주사용수로 20 ml가 되도록 조정하였다.

실시예 3

10% 부타포스판

0.005% 시아노코발라민(비타민 B₁₂)

2.0% n-부탄올

적량의 수산화나트륨

100%가 되도록 하는 양의 주사용수

0.0025 g의 비타민 B₁₂를 부분량의 주사용수에 가열하여 용해시켰다. 5.0　g의 부타포스판 및 1.0 g의 n-부탄올을 주사용수에 용해시키고, 시아노코발라민을 함유한 원액에 첨가하였다. pH를 수산화나트륨으로 5.6(+/- 0.2)으로 조정하고, 최종 중량을 주사용수로 50 ml가 되도록 조정하였다.

실시예 4

20% 부타포스판

0.010% 시아노코발라민(비타민 B₁₂)

3.0% n-부탄올

적량의 수산화칼륨

100%가 되도록 하는 양의 주사용수

0.0010 g의 비타민 B₁₂를 부분량의 주사용수에 가열하여 용해시켰다. 2.0　g의 부타포스판 및 0.3　g의 n-부탄올을 주사용수에 용해시키고, 시아노코발라민을 함유한 원액에 첨가하였다. pH를 5.6(+/- 0.2)으로 조정하고, 최종 중량을 주사용 수로 10 ml가 되도록 조정하였다.

실시예 5

10% 부타포스판

0.005% 시아노코발라민(비타민 B₁₂)

4.0% n-부탄올

적량의 수산화나트륨

100%가 되도록 하는 양의 주사용수

0.005 g의 비타민 B₁₂를 부분량의 주사용수에 가열하여 용해시켰다. 10.0　g의 부타포스판 및 4.0 g의 n-부탄올을 주사용수에 용해시키고, 시아노코발라민을 함유한 원액에 첨가하였다. pH를 수산화나트륨으로 5.6(+/- 0.2)으로 조정하고, 최종 중량을 주사용수로 100 ml가 되도록 조정하였다.

실시예 6

15% 부타포스판

0.0075% 시아노코발라민(비타민 B₁₂)

3.0% n-부탄올

적량의 메글루민

100%가 되도록 하는 양의 주사용수

0.00075 g의 비타민 B₁₂를 부분량의 주사용수에 가열하여 용해시켰다. 1.5　g의 부타포스판 및 0.3 g의 n-부탄올을 주사용수에 용해시키고, 시아노코발라민을 함유한 원액에 첨가하였다. pH를 메글루민으로 5.6(+/- 0.2)으로 조정하고, 최종 중량을 주사용수로 10 ml가 되도록 조정하였다.

실시예 7

30% 부타포스판

0.015% 시아노코발라민(비타민 B₁₂)

3.0% n-부탄올

적량의 아르기닌

100%가 되도록 하는 양의 주사용수

0.0015 g의 비타민 B₁₂를 부분량의 주사용수에 가열하여 용해시켰다. 3.0　g의 부타포스판 및 0.3 g의 n-부탄올을 주사용수에 용해시키고, 시아노코발라민을 함유한 원액에 첨가하였다. pH를 아르기닌으로 5.6(+/- 0.2)으로 조정하고, 최종 중량을 주사용수로 10 ml가 되도록 조정하였다.

실시예 8

0.010% 시아노코발라민(비타민 B₁₂)

3.0% n-부탄올

적량의 아르기닌

100%가 되도록 하는 양의 주사용수

0.0010 g의 비타민 B₁₂를 부분량의 주사용수에 가열하여 용해시켰다. 0.3　g의 n-부탄올을 주사용수와 혼합하고, 시아노코발라민을 함유한 원액에 첨가하였다. pH를 아르기닌으로 5.6(+/- 0.2)으로 조정하고, 최종 중량을 주사용수로 10 ml가 되도록 조정하였다.

광 안정성

본 원에 개시된 제제는 다른 제제에 비해 광 안정성이 향상된 것으로 나타났다. 선택한 실시예를 하기 표에 나타내었다. 결과를 도 1에도 도시하였다(도 1: n-부탄올을 함유하지 않은 제제[A]와 n-부탄올을 함유한 제제[B, 실시예 1]의 광 안정성 비교).

표 1:

n-부탄올을 함유하지 않은 제제(A)와 n-부탄올을 함유한 제제(B)의 광 안정성 비교.

	초기 비타민 B₁₂ 함량 (mg/100 ml)	3 시간 조사후 비타민 B₁₂ 함량 (mg/100 ml)
제제 A	5.50	3.99
제제 B (실시예　1)	5.53	4.91

Claims

비타민 B₁₂, n-부탄올, 및 약리적으로 허용되는 포스폰산 유도체로서 부타포스판을 포함하는 수성 용액 제제.
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비타민 B₁₂를 수성 용매에 용해시켜 비타민 B₁₂ 용액을 제조하고, n-부탄올 및 부타포스판을 수성 용매에 용해시켜 상기 비타민 B₁₂ 용액과 혼합하는 것에 의한 비타민 B₁₂ 수성 용액 제제의 제조방법.
비타민 B₁₂ 함유 수성 용액 제제에 n-부탄올을 첨가하는 것에 의한 비타민 B₁₂의 안정화 방법.
비타민 B₁₂를 수성 용매에 용해시켜 비타민 B₁₂ 용액을 제조하고, n-부탄올을 상기 비타민 B₁₂ 용액에 첨가하는 것에 의한, 비타민 B₁₂ 안정성이 향상된 비타민 B₁₂ 수성 용액 제제의 생산 방법.