WO2005002589A1 - Verbesserung der schlupffähigkeit bei eierlegenden tieren - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to the use of pharmacologically acceptable Phosphonsauredenvaten to improve hatchability in oviparous animals, especially birds.
- the invention therefore relates to the use of pharmacologically acceptable Phosphonsauredenvaten to improve the hatching rate in oviparous animals by in-ovo administration.
- Pharmacologically acceptable phosphonic acid derivatives which can be used according to the invention are usually organic compounds, but preferred examples are butaphosphane and Toldimfos.
- Butaphosphane carries the chemical name (l-butyl-in-1-methyl) ethylphosphonic acid and has the structural formula
- Butaphosphane is commonly used as the free acid.
- Toldimfos carries the chemical name (4-dimethylamino-o-tolyl) phosphonic acid and has the following structural formula toldimfos
- Toldimfos is commonly used as a sodium salt.
- the present invention encompasses both the use of the free active substances and their pharmaceutically acceptable salts and the use of the corresponding hydrates and solvates.
- the .pharmacologically acceptable phosphonic acids or their salts, hydrates or solvates are usually used in amounts of 1 to 200 mg, preferably 5 to 150 mg, particularly preferably 15 to 120 mg, in particular 30 to 90 mg per kg of egg mass.
- vitamins in particular those of the B complex, may be mentioned. These are in particular vitamin B] (in Thia), vitamin B 2 (riboflavin), vitamin B ß (Pyridoxine: pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxine), Vitamin B i2 (Cobala ine, such as cyanocobalamin). Also included in the B complex are the following vitamins: niacin (nicotinic acid, nicotinic acid amide), biotin, folic acid and pantothenic acid. Of these, vitamin B j 2 is particularly preferably cyanocobalamin. Pharmaceutically acceptable substitutes and derivatives having an effect equivalent to the above-mentioned vitamins may also be used. Suitable dosages of the vitamins are known to the person skilled in the art. For vitamin B 22 , it is usually 0.001 to 0.1 mg, preferably 0.008 to 0.06, particularly preferably 0.01 to 0.05 mg per kg of egg mass.
- eggs of all oviparous animals can be treated, in particular: Birds such as chickens, turkeys, ducks, geese, pigeons, quails, guinea fowl, pheasants, ostriches.
- Birds such as chickens, turkeys, ducks, geese, pigeons, quails, guinea fowl, pheasants, ostriches.
- Reptiles e.g. Turtles, crocodiles, egg-laying snakes etc.
- the active ingredients are preferably used in liquid administration forms. These may be emulsions, suspensions or preferably solutions. In addition to the above-mentioned ingredients, these administration forms may contain other conventional pharmaceutical excipients and auxiliaries.
- Injection solutions are prepared by dissolving the active ingredient in a suitable solvent and possibly adding additives such as solubilizers, acids, bases, buffer salts, antioxidants, preservatives.
- the solutions are sterile-filtered 'and bottled.
- Suitable solvents are: Physiologically acceptable solvents such as water, alcohols such as ethanol, butanol, benzyl alcohol, glycerol, hydrocarbons, propylene glycol, polyethylene glycols, N-methylpyrrolidone, and mixtures thereof.
- the active compounds can also be dissolved in physiologically tolerated vegetable or synthetic oils which are suitable for injection.
- solubilizers are: solvents which promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
- solvents which promote the dissolution of the active ingredient in the main solvent or prevent its precipitation.
- examples are polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan esters.
- Preservatives are z. B.: benzyl alcohol, trichlorobutanol, p-hydroxybenzoic acid ester, n-butanol.
- Emulsions are either water-in-oil type or oil-in-water type.
- hydrophobic phase paraffin oils, silicone oils, natural vegetable oils such as sesame oil, almond oil, castor oil, synthetic triglycerides such as caprylic / capric acid biglyceride, triglyceride with vegetable chain fatty acids of chain length Cg.i 2 or other specially selected natural fatty acids, Partialglyceridgemische saturated or unsaturated, possibly also hydroxyl-containing fatty acids, mono- and diglycerides of Cg / CiQ fatty acids.
- Fatty acid esters such as ethyl stearate, di-n-butyryl adipate, lauric acid hexyl ester, dipropylene glycol pelargonat, esters of a medium-chain branched fatty acid with saturated fatty alcohols of chain length C j g-Cig, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols of chain length C ⁇ -C ⁇ g, isopropyl stearate, oleyl oleate, oleic acid, ethyl oleate, ethyl lactate, waxy fatty acid esters such as dibutyl phthalate, diisopropyl adipate, the latter related ester mixtures including fatty alcohols such as isotridecyl, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol, oleyl alcohol.
- Fatty acids e.g. Oleic acid and its mixtures.
- hydrophilic phase may be mentioned:
- Alcohols such as e.g. Propylene glycol, glycerol, sorbitol and their mixtures.
- nonionic surfactants e.g. polyoxyethylated castor oil, polyoxyethylated sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, glycerol monostearate, polyoxyethyl stearate, alkylphenol polyglycol ethers;
- ampholytic surfactants such as di-Na-N-lauryl- ⁇ -iminodipropionate or lecithin;
- anionic surfactants such as Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid ester monoethanolamine salt; cationic surfactants such as cetyltrimethylammonium chloride.
- Viscosity-increasing and emulsion-stabilizing substances such as carboxymethylcellulose, methylcellulose and other cellulose and starch derivatives, polyacrylates, alginates, gelatin, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, copolymers of methyl vinyl ether and maleic anhydride, polyethylene glycols, waxes, colloidal silicic acid or mixtures of the listed substances ,
- Suspensions are prepared by suspending the active ingredient in a carrier liquid optionally with the addition of further auxiliaries, such as wetting agents, dyes, preservatives, antioxidants.
- carrier liquids As carrier liquids, all homogeneous solvents and solvent mixtures may be mentioned.
- Suitable wetting agents are the surfactants specified above.
- Dyes are all pharmacologically suitable dyes.
- the hatching rate can be significantly increased.
- the so-called total hatching rate indicates the ratio of viable hatched birds or reptiles, etc., based on the total number of incubated eggs, while the "hatching rate of fertilized eggs” refers to the number of fertilized eggs, unless otherwise stated under slip rate to be understood the total slip rate.
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivaten zur Verbesserung der Schlupffähigkeit bei eierlegenden Tieren, insbesondere Vögeln.
Description
Verbesserung der Schlupffähigkeit bei eierlegenden Tieren
Die Erfindung betrifft die Verwendung von pharmakologisch verträglichen Phosphonsauredenvaten zur Verbesserung der Schlupffähigkeit bei eierlegenden Tieren, insbesondere Vögeln.
In der Tiermedizin ist die Verwendung pharmakologisch verträglicher Phosphonsäurederivate als Stoffwechselstimulantien bei Haus- und Nutztieren bekannt. So enthält z.B. das Produkt Catosal die Verbindung Butaphosphan. Für vergleichbare Indikationen kann auch das Produkt Tono- phosphan eingesetzt werden, welches die Phosphorverbindung Toldimfos-Natrium enthält.
Weiterhin ist bereits seit längerem bekannt, dass pharmazeutische Wirkstoffe, insbesondere Impfstoffe, so in Hühnereier appliziert werden können, dass sie bereits bei der Entwicklung des Hühnerembryos ihre Wirkung entfalten. Insbesondere in der modernen Geflügelzucht ist es von erheblicher wirtschaftlicher Bedeutung, dass aus einem möglichst hohen Anteil der bebrüteten Eier auch tatsächlich ein Küken ausschlüpft (Schlupfrate, nähere Definition siehe unten). Daher besteht ein großes Interesse daran diese Schlupfrate zu maximieren.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die in Stoffwechseltonika verwendeten pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivate hier signifikante Verbesserungen ermöglichen.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von pharmakologisch verträglichen Phosphonsauredenvaten zur Verbesserung der Schlupfrate bei eierlegenden Tieren durch in-ovo-Applikation.
Erfindungsgemäß einsetzbare pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivate sind üblicherweise organische Verbindungen, als bevorzugte Beispiele seien Butaphosphan und Toldimfos genannt.
Butaphosphan trägt die chemische Bezeichnung (l-Butyla ino-l-methyl)ethylphosphonsäure und hat die Strukturformel
Butaphosphan wird üblicherweise als freie Säure eingesetzt.
Toldimfos trägt die chemische Bezeichnung (4-Dimethylamino-o-tolyl)phosphonsäure und hat die folgende Strukturformel
Toldimfos
Toldimfos wird üblicherweise als Natriumsalz eingesetzt.
Von der vorliegenden Erfindung umfasst wird sowohl die Verwendung der freien Wirkstoffe als auch ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze sowie die Verwendung der entsprechenden Hydrate und Solvate.
Die..pharmakologisch verträglichen Phosphonsäuren oder deren Salze, Hydrate oder Solvate werden üblicherweise in Mengen von 1 bis 200 mg, bevorzugt 5 bis 150 mg, besonders bevorzugt 15 bis 120 mg, insbesondere 30 bis 90 mg pro kg Eimasse eingesetzt.
Zusammen it den oben genannten organischen Phosphorverbindungen können weitere geeignete Stoffe verabreicht werden.
Beispielsweise seien Vitamine, insbesondere die des B-Komplexes, genannt. Dies sind insbesondere Vitamin B] (Thia in), Vitamin B2 (Riboflavin), Vitamin Bß (Pyridoxine: Pyridoxal, Pyridoxamin, Pyridoxin), Vitamin Bi2 (Cobala ine, z.B. Cyanocobalamin). Weiterhin zum B- Komplex gezählt werden die folgenden Vitamine: Niacin (Nicotinsäure, Nicotinsäureamid), Biotin, Folsäure und Panthotensäure. Von diesen besonders bevorzugt ist Vitamin Bj2 insbesondere Cyanocobalamin. Pharmazeutisch annehmbare Ersatzstoffe und Derivate, die eine zu den oben genannten Vitaminen äquivalente Wirkung haben, können ebenfalls verwendet werden. Geeignete Dosierungen der Vitamine sind dem Fachmann bekannt. Für Vitamin B22 liegt sie üblicherweise bei 0,001 bis 0,1 mg, bevorzugt 0,008 bis 0,06, besonders bevorzugt 0,01 bis 0,05 mg pro kg Eimasse.
Weiterhin können zusammen mit den oben genannten pharmakologisch verträglichen Phosphonsauredenvaten auch übliche akzeptable Spurenelemente in pharmazeutisch geeigneter Form appliziert werden, beispielsweise Kobalt, Zink, Selen und Mangan. Für die Verabreichung geeignete chemische Verbindungen sowie Dosierungen dieser Elemente sind dem Fachmann bekannt.
Erfindungsgemäß können Eier aller eierlegenden Tiere behandelt werden, insbesondere seien genannt:
Vögel, wie Hühner, Puten, Enten, Gänse, Tauben, Wachteln, Perlhühner, Fasane, Strauße.
Weiterhin seien genannt:
Reptilien, wie z.B. Schildkröten, Krokodile, eierlegende Schlangen etc.
Für die in-ovo-Applikation gibt es verschiedene Möglichkeiten, die dem Fachmann im Prinzip bekannt sind (beispielsweise Tauchen in Flüssigkeit und Veränderung des Außendruckes). Die inzwischen am weitesten verbreitete Methode ist die Injektion durch die Eischale. Grundsätzlich kommen für die Applikation alle Kompartimente des Eis in Frage, genannt seien: Amnionbereich, Amnionsack, Dottersack, Luftkammer und der Embryo selbst. Bevorzugt ist die Injektion in den Amnionbereich oder in den Embryo selbst. In der Regel werden solche Injektionen im letzten Viertel der Brutphase durchgeführt. Es ist aber auch denkbar die erfindungsgemäße in-ovo- Applikation am Anfang oder in der Mitte der Brutphase durchzuführen.
Es hat sich als besonders praktisch ei .viesen, die Injektion bei Hühnern am 17. bis 19. Tag und bei Puten am 23. bis 25. Tag der Brutphase durchzuführen.
Erfindungsgemäß werden die Wirkstoffe vorzugsweise in flüssigen Applikationsformen angewendet. Dies können Emulsionen, Suspensionen oder vorzugsweise Lösungen sein. Neben den vorstehend genannten Inhaltstoffen können diese Applikationsformen weitere übliche pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe enthalten.
Injektionslösungen werden hergestellt, indem der Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird und eventuell Zusätze wie Lösungsvermittler, Säuren, Basen, Puffersalze, Anti- oxidantien, Konservierungsmittel zugefügt werden. Die Lösungen werden steril' filtriert und abgefüllt.
Als Lösungsmittel seien beispielsweise genannt: Physiologisch verträgliche Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole wie Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glycerin, Kohlenwasserstoffe, Propylen- glykol, Polyethylenglykole, N-Methylpyrrolidon, sowie Gemische derselben.
Die Wirkstoffe lassen sich gegebenenfalls auch in physiologisch verträglichen pflanzlichen oder synthetischen Ölen, die zur Injektion geeignet sind, lösen.
Als Lösungsvermittler seien beispielsweise genannt: Lösungsmittel, die die Lösung des Wirkstoffs im Hauptlösungsmittel fördern oder sein Ausfallen verhindern. Beispiele sind Polyvinylpyrrolidon, polyoxyethyliertes Rhizinusöl, polyoxyethylierte Sorbitanester.
Konservierungsmittel sind z. B. : Benzylalkohol, Trichlorbutanol, p-Hydroxybenzoesäureester, n- Butanol.
Emulsionen sind entweder vom Typ Wasser in Öl oder von Typ Öl in Wasser.
Sie werden hergestellt, indem man den Wirkstoff entweder in der hydrophoben oder in der hydrophilen Phase löst und diese unter Zuhilfenahme geeigneter Emulgatoren und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe wie Farbstoffe, resorptionsfördernde Stoffe, Konservierungsstoffe, Antioxi- dantien, Lichtschutzmittel, Viskositätserhöhende Stoffe, mit dem Lösungsmittel der anderen Phase homogenisiert.
Als hydrophobe Phase (Öle) seien genannt: Paraffinöle, Silikonöle, natürliche Pflanzenöle wie Sesamöl, Mandelöl, Rizinusöl, synthetische Triglyceride wie Capryl/Caprinsäure-biglycerid, Tri- glyceridge isch mit Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge Cg.i 2 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter, eventuell auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Mono- und Diglyceride der Cg/CiQ-Fettsäuren.
Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyryl-adipat, Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykol- pelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge Cjg-Cig, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C^-C^g, Isopropylstearat, Ölsäureoleyl- ester,Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethylester, wachsartige Fettsäureester wie Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letzterem verwandte Estergemische u.a. Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-alkohol, Oleylalkohol.
Fettsäuren wie z.B. Ölsäure und ihre Gemische.
Als hydrophile Phase seien genannt:
Wasser, Alkohole wie z.B. Propylenglycol, Glycerin, Sorbitol und ihre Gemische.
Als Emulgatoren seien genannt:
nichtionogene Tenside, z.B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-ßτiminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolyglykolether- orthophosphorsäureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Als weitere Hilfs Stoffe seien genannt:
Viskositätserhöhende und die Emulsion stabilisierende Stoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi-arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid, Polyethylenglykole, Wachse, kolloidale Kieselsäure oder Gemische der aufgeführten Stoffe.
Suspensionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einer Trägerflüssigkeit gegebenenfalls unter Zusatz weiterer Hilfsstoffe wie Netzmittel, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Anti- oxidantien suspendiert.
Als Trägerflüssigkeiten seien alle homogenen Lösungsmittel und Lösungsmittelgemische genannt.
Als Netzmittel (Dispergiermittel) seien die weiter oben angegebenen Tenside genannt.
Farbstoffe sind alle pharmakologisch geeigneten Farbstoffe.
Als weitere Hilfsstoffe seien die weiter oben angegebenen genannt.
Durch die erfindungsgemäße Applikation im Ei kann die Schlupfrate signifikant erhöht werden. Die sogenannte Gesamt-Schlupfrate gibt das Verhältnis der lebensfähigen geschlüpften Vögel bzw. Reptilien etc., bezogen auf die Gesamtzahl der bebrüteten Eier an, während die „Schlupfrate der befruchteten Eier" sich auf die Zahl der befruchteten Eier bezieht. Soweit nicht anders angegeben soll hier unter Schlupfrate die Gesamtschlupfrate verstanden werden.
Abgesehen von der verbesserten Schlupfrate kann durch die erfindungsgemäße in-ovo-Applikation von Phophonsäurederivaten der Schlupfvorgang selbst verkürzt und optimiert werden und die geschlüpften Küken zeichnen sich durch hohe Vitalität (Liveability) und hervorragende Qualität aus.
Beispiel
Einfluss einer in-ovo-Applikation von Catosal® auf die Schlupfrate von Bruteiern
Unter definierten Versuchsbedingungen wurden in einer kommerziellen Brüterei 18 Tage bebrütete Hühnereier in die Amnionregion injiziert. Appliziert wurde entweder kommerziell verfügbare Marek Vakzine oder Marek Vakzine zusammen mit einer Catosal-Lösung. Die Catosal Dosierung war 16 μL pro Ei, entsprechend 40 mg Butaphosphan und 0.02 mg Vitamin Bι2 pro kg Embryomasse (äuqivalent zu 60 mg Butaphosphan und 0.03 mg Vitamin Bi2 pro kg Eimasse). Wie aus Tabelle 1 hervorgeht war die Schlupfrate am Ende der 21-tägigen Bebrütung in der Marek- Catosal-Gruppe signifikant höher (sowohl bezogen auf die generelle Rate als auch auf die Befruchteten) als in der Marek-Gruppe. Zudem war der Schlupf-Vorgang in der Marek-Catosal- Gruppe deutlich schneller abgeschlossen, das heißt die Küken waren vitaler. ■
Daraus wird gefolgert, dass die in-ovo-Catosal-Behandlung bebrüteter Eier die Schlupffähigkeit signifikant verbessert, den Schlupfvorgang optimiert und die Lebensfähigkeit der Küken entscheidend verbessert.
Claims
1. Verwendung von pharmakologisch verträglichen Phosphonsauredenvaten zur Verbesserung der Schlupfrate bei eierlegenden Tieren durch in-ovo-Applikation.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivat Butaphosphan und/oder Toldimfos ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei zusätzlich zu dem pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivat ein Vitamin oder ein geeigneter Vitamin-Ersatzstoff eingesetzt wird.
4. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei zusätzlich zu dem pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivat ein Spurenlement in Form einer geeigneten chemischen Verbindung eingesetzt wird.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei zusätzlich zu dem pharmakologisch verträglichen Phosphonsäurederivat Vitamin B γι oder ein geeigneter Vitamin-B12-Ersatzstoff eingesetzt wird.
6. Verfahren zur Verbesserung der Schlupfrate bei eierlegenden Tieren, bei dem man ein . pharmakologisch verträgliches Phosphonsäurederivat im Ei appliziert.
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