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KR101329113B1 - (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법 - Google Patents

(3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법 Download PDF

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KR101329113B1
KR101329113B1 KR1020087012353A KR20087012353A KR101329113B1 KR 101329113 B1 KR101329113 B1 KR 101329113B1 KR 1020087012353 A KR1020087012353 A KR 1020087012353A KR 20087012353 A KR20087012353 A KR 20087012353A KR 101329113 B1 KR101329113 B1 KR 101329113B1
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사친 세티
카우살 키쇼어
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Abstract

본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

(3Ｒ,5Ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARATION OF (3R,5R)-7-[2-(4-FLUOROPHENYL)-5-ISOPROPYL-3-PHENYL-4-[(4-HYDROXY METHYL PHENYL AMINO)CARBONYL]-PYRROL-1-YL]-3,5-DIHYDROXY-HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT}
본 발명은 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법에 관한 것이다.
PCT 공개공보 제04/106299호에 기술된 바와 같이, (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미 칼슘염은 콜레스테롤의 세포내 합성을 촉매화하는 코엔자임인 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A(HMG-CoA) 환원효소의 저해제로 작용하며, 지질강하제(hypolipidemic agent) 및 콜레스테롤강하제(hypocholesterolemic agent)로서 유용하다.
심혈관계 질환 및 이의 관련 질병, 기능장애 및 합병증은 신체 장애의 주요 원인이며 사망에 이르는 주된 원인이다. 병태생리학적 방법에 크게 기여하는 하나의 특정 인자는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)이며, 이는 생명 손실 및 보건 의료 비용과 관련하여 선도하는 보건 문제로서 통상 인식되고 있다.
죽상동맥경화증은 지방 물질, 주로 콜레스테롤의 침착에 의해서 동맥 벽의 내부면에 플라크가 형성되고 동맥이 퇴행성 변화되는 것을 특징으로 한다. 심근경색증, 관상동맥성 심장질환, 고혈압증 및 저혈압증을 포함하는 심혈관계 질환, 뇌졸중, 뇌혈전증 및 뇌졸중에 의한 기억력 상실을 포함하는 뇌혈관 장애; 말초혈관질환 및 장관 경색증은 죽상경화판(atherosclerotic plaque)에 의해 동맥 및 세동맥의 막힘에 의해 일어나는 것이 알려져 있다. 죽상경화판의 형성은 이의 생성에 있어서 다인성이다. 고콜레스테롤혈증, 특히 높은 수준의 저밀도 리포프로테인 콜레스테롤(LDL)은 죽상동맥경화증 및 동맥경화증 및 관련 질환에 대한 중요 위험 인자이다.
HMG-CoA 환원효소 저해제(스타틴)가 LDL 콜레스테롤의 혈액 수준을 감소시키기위해서 사용되어 왔다. 콜레스테롤은 메발론산 경로(mevalonic acid pathway)를 통해 생성된다. 콜레스테롤의 전구체인 메발론산의 형성을 감소시킴으로써 간에서 콜레스테롤 생합성이 상응하게 감소되면서 콜레스테롤 세포풀(cellular pool)이 감소된다.
(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미 칼슘염의 합성 방법이 PCT 공개공보 제WO 04/106299호에 기술되어 있다. 상기 방법은 2개의 화학적 으로 유사한 관능기의 선택적 가수분해, 예를들면 tert-부틸에스테르의 존재하에 메틸 에스테르의 가수분해 단계, 및 요오드의 존재하에 소듐 보로하이드라이드에 의한 환원 또는 고가의 시약이며 공기 및 수분에 민감하여 취급이 어려운 보란 디메틸 설파이드에 의한 환원 단계를 포함하는 다단계를 포함한다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 특정 중간체를 포함하는 합성 방법을 사용함으로써 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미 칼슘염을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 고가이고 공기 및 수분에 민감한 시약을 사용하지 않으면서 tert-부틸 에스테르의 존재하에 메틸 에스테르의 선택적 가수분해 단계를 회피할 수 있는 간단하고 경제적인 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112008036749517-pct00001
(a) 화학식 II의 아민을 화학식 III의 메틸 이소부티릴 아세테이트와 반응하여 화학식 IV의 화합물(여기서, R은 히드록시 보호기, 예를 들면 아세틸, 벤조일, 테트라히드로피라닐, 메톡시 메틸, 메톡시 에톡시메틸, 벤질임)을 형성하는 단계;
Figure 112008036749517-pct00002
Figure 112008036749517-pct00003
Figure 112008036749517-pct00004
(b) 상기 화학식 IV의 화합물을 벤즈알데히드와 반응하여 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112008036749517-pct00005
(c) 상기 화학식 V의 화합물을 4-플루오로벤즈알데히드와 반응하여 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112008036749517-pct00006
(d) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응하여 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112008036749517-pct00007
Figure 112008036749517-pct00008
(e) 상기 화학식 VIII의 화합물을 케탈과 히드록시 보호기(여기서, R은 테트라히드로피라닐임)의 산-촉매화 분열을 동시에 실시하여 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계;
Figure 112008036749517-pct00009
(f) 상기 화학식 IX의 화합물을 염기-촉매화 가수분해를 실시하여 화학식 X의 화합물을 형성하는 단계; 및
Figure 112008036749517-pct00010
(g) 상기 화학식 X의 화합물을 아세트산칼슘 수용액과 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계.
상기 방법은 1 이상의 하기의 특징을 포함할 수 있다. 예를들면, 화학식 II의 아민의 반응은 1 이상의 유기 염기, 가령 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, 1,2-에틸렌디아민 또는 이들의 혼합물의 존재하에, 1 이상의 방향족 용매, 예를들면 크실렌, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물에서 실시될 수 있다. 또다른 특징에서, 화학식 IV의 화합물의 반응은 1 이상의 유기 염기, 가령 예를들면 피페리딘, 피리딘, β-알라닌 또는 이들의 혼합물, 1 이상의 유기산, 가령 예를들면 빙초산 또는 벤조산 또는 유기 염기와 유기산의 혼합물의 존재하에, 1 이상의 용매, 가령 예를들면 탄화수소 용매(예컨대, 헥산 또는 헵탄), 할로겐화 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름), 방향족 용매(예컨대, 톨루엔 또는 크실렌) 또는 이들의 혼합물에서 실시될 수 있다. 또다른 특징에서, 화학식 V의 화합물의 반응은 1 이상의 촉매, 가령 예를들면 시안화나트륨, 3-에틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸 티아졸륨 브로마이드, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸 티아졸륨 클로라이드 또는 이들의 혼합물, 1 이상의 유기 염기, 가령 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, 또는 이들의 혼합물의 존재하에 무용매 상태에서 또는 1 이상의 용매, 가령 예를들면 양성자성 극성 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 물), 에테르(예컨대, 디옥산 또는 테트라히드로푸란) 또는 이들의 혼합물에서 실시할 수 있다. 또다른 특징에서, 화학식 VI의 화합물의 반응은 1 이상의 유기산, 가령 예를들면 피발산, p-톨루엔 설폰산 또는 이들의 혼합물의 존재하에 1 이상의 용매, 가령 예를들면 방향족 용매(예컨대, 크실렌 또는 톨루엔), 탄화수소 용매(예컨대, 헥산 또는 헵탄), 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르) 또는 이들의 혼합물에서 실시될 수 있다. 또다른 특징에서, 화학식 VIII의 화합물의 케탈 및 히드록시 보호기의 분열(cleavage)은 1 이상의 무기산, 가령 예를들면 염산, 브롬산, 요오드산 또는 이들의 혼합물의 존재하에, 1 이상의 용매, 가령 예를들면 양성자성 극성 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 물), 에테르 (예컨대, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 또는 이들의 혼합물에서 실시될 수 있다. 또다른 특징에서, 화학식 IX의 화합물의 가수분해는 1 이상의 염기, 가령 예를들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 혼합물의 존재하에, 1 이상의 용매, 가령 예를들면 양성자성 극성 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 물), 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 또는 이들의 혼합물에서 실시할 수 있다.
본원에 기술된 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염은 예를들면 하기 반응식 I에 기술된 반응 순서에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008036749517-pct00011
화학식 I의 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염이 예를들면 반응식 I에 따라 제조될 수 있다. 그러므로, 화학식 I의 아민은 화학식 III의 메틸 이소부티릴 아세테이트와 반응하여 화학식 IV의 화합물(여기서, R은 상기에 정의된 것과 같음)을 형성할 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 벤즈알데히드 와 반응하여 화학식 V의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 V의 화합물은 4-플루오로벤즈알데히드와 반응하여 화학식 VI의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 화학식 VII의 화합물과 반응하여 화학식 VIII의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 케탈 및 히드록시 보호기(여기서, R은 테트라히드로피라닐임)의 산 촉매화 분열되어 화학식 IX의 화합물을 형성한다. 화학식 IX의 화합물은 알칼리 염기 촉매화 가수분해하여 화학식 X의 화합물이 형성된다. 화학식 X의 화합물은 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지된 방법에 따라 화학식 I의 헤미 칼슘염으로 추가로 전환될 수 있다.
화학식 II의 아민의 반응은 1 이상의 방향족 용매, 예를들면 크실렌, 톨루엔 또는 이들의 혼합물에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 또한 1 이상의 유기 염기, 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, 1,2-에틸렌디아민 또는 이들의 혼합물의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 IV의 화합물의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면 탄화수소 용매(예컨대, 헥산 또는 헵탄), 또는 할로겐화 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 클로로포름), 방향족 용매(예컨대, 톨루엔 또는 크실렌) 또는 이의 혼합물에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 또한 1 이상의 유기 염기, 예를들면 피페리딘, 피리딘 또는 β-알라닌, 1 이상의 유기산, 예를들면 빙초산 또는 벤조산 또는 유기 염기와 유기산의 혼합물의 존재하에 실시할 수 있다.
화학식 V의 화합물의 반응은 1 이상의 촉매, 예를들면 시안화나트륨, 3-에틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸 티아졸륨 브로마이드, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4- 메틸 티아졸륨 클로라이드 또는 이들의 혼합물의 존재하에 실시될 수 있다. 상기 반응은 또한 1 이상의 유기 염기, 예를들면 트리에틸아민, 피리딘 또는 이들의 혼합물의 존재하에 무용매 상태에서 또는 1 이상의 용매, 예를들면 양성자성 극성 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 물), 에테르(예컨대, 디옥산 또는 테트라히드로푸란) 또는 이들의 혼합물에서 실시될 수 있다.
화학식 VI의 화합물의 반응은 1 이상의 용매, 예를들면 방향족 용매(예컨대, 크실렌 또는 톨루엔), 탄화수소 용매(예컨대, 헥산 또는 헵탄), 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르), 또는 이들의 혼합물에서 실시될 수 있다. 상기 반응은 또한 1 이상의 유기산, 예를들면 피발산, p-톨루엔 설폰산 또는 이들의 혼합물의 존재하에 실시될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물의 케탈 및 히드록시 보호기의 분열은 1 이상의 무기산, 예를들면 염산, 브롬산, 요오드산 또는 이들의 혼합물의 존재하에 실시할 수 있다. 상기 반응은 또한 1 이상의 용매, 예를들면 양성자성 극성 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 물), 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 또는 이들의 혼합물에서 실시할 수 있다. 케탈 및 히드록시 보호기의 분열은 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지된 다른 분열 방법에 의해서 실시될 수 있다.
화학식 IX의 화합물의 가수분해는 1 이상의 염기, 예를들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 혼합물의 존재하에 실시될 수 있다. 상기 반응은 또한 1 이상의 용매, 예를들면 양성자성 극성 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 물), 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르) 또는 이들의 혼합물에서 실시될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지된 방법에 따라 화학식 I의 이의 상응하는 헤미 칼슘염으로 전환될 수 있다.
상기 반응식에 특정의 환원제, 용매, 염기, 촉매, 산 등이 언급되어 있으며, 이는 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 공지된 다른 환원제, 용매, 염기, 촉매, 산 등이 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 유사하게, 반응 온도 및 기간이 조절될 수 있다.
본 발명은 특정 실시양태에 기술되어 있으며, 특정 변형물 및 균등물은 당분야의 통상의 지식을 가진 사람에게 명백할 것이며, 이는 본 발명의 범위안에 있다.
실시예 1: 4-메틸-3-옥소-펜타노산[4-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)페닐]아미드의 제조
4-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)페닐 아민(70 g, 0.34 몰, 1 당량) (J.Med.Chem., 41, 26, (1998), 5297-5309; 및 Tetrahedron Lett., 43, 30, (2002), 5353에 기술된 방법에 따라 제조됨), 메틸 이소부티릴 아세테이트(49 g, 0.34 몰, 1 당량), 톨루엔(600 mL) 및 1,2-에틸렌디아민(2.0 g, 0.034 몰, 0.1 당량)의 혼합물을 가지 2개 달린 둥근바닥 플라스크에 넣고, 상기 반응 혼합물을 Dean-Stark 장치하에서 환류한다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에 제거하고, 미정제의 생성물이 다음 단계를 위해서 수득된다. 수득율: 116g (미정제)
MS(+이온 모드): m/z 320.16(M+1); 1H NMR(CDCl3, 300Hz): δ1.27(d, J=6Hz, 6H); 1.33(s, 2H); 1.54-1.72(m, 7H); 2.74(sep, J=6Hz, 1H); 3.52-3.56(m, 1H); 3.61(s, 2H); 3.87-3.95(m, 1H); 4.47(d, J=12Hz, 1H); 4.68(m, 1H); 4.74(d, J=12Hz, 1H); 7.32(d, J=9Hz, 2H); 7.53(d, J=6Hz, 2H); 9.22(brs, 1H).
실시예 2: 2-벤질리덴-4-메틸-3-옥소-펜타노산[4-(테트라히드로-피란-2-일옥시 메틸)페닐]아미드의 제조
미정제의 4-메틸-3-옥소-펜타노산[4-(테트라히드로피란-2-일옥시 메틸)페닐] 아미드(100 g, 0.31 몰, 1 당량), β-알라닌(5.6 g, 0.063 몰, 0.2 당량), 벤즈알데히드(30.5 mL, 0.31 몰, 1 당량), 빙초산(10.6 mL, 0.19 몰, 0.6 당량) 및 헥산(500 mL)의 혼합물을 Dean-Stark 장치가 구비된 가지 2개 달린 플라스크에 넣는다. 상기 반응 혼합물은 환류시키면서 물을 공비 제거한다. 반응 종료시에(TLC 모니터링), 상기 용매를 감압하에 증발시켜서 고형물을 제공하며, 뜨거운 헥산으로 세정하고, 고형물을 뷰흐너 깔때기(Buchner funnel)에서 수집한다. 미정제의 화합물은 컬럼(실리카겔, 100-200 메시, 15% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 순수한 생성물을 수득한다. 수득율: 66.81 g (52.36%).
MS(+이온 모드): m/z 408.12(M+1); 1H NMR(CDCl3, 300Hz): δ 1.22(d, J=6.0Hz, 6H); 1.52-1.85(m, 8H); 3.35(sep, J=6Hz, 1H); 3.52-3.56(m, 1H); 3.87- 3.91(m, 1H); 4.47(d, J=12Hz, 1H); 4.68-4.7(m, 1H); 4.75(d, J=12Hz, 1H); 7.32-7.64(m, 11H).
실시예 3: 2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸]-4-메틸-3-옥소-펜타노산[4-(테트라히드로피란-2-일옥시 메틸 페닐]아미드의 제조
2-벤질리덴-4-메틸-3-옥소-펜타노산[4-(테트라히드로피란-2-일옥시메틸)페닐]아미드(5.0 g, 0.012 몰, 1 당량), 4-플루오로벤즈알데히드(1.5 mL, 0.0013 몰, 1.1 당량), 3-에틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸 티아졸륨 브로마이드(0.77 g, 0.0003 몰, 0.25 당량), 트리에틸 아민(건조, 10 mL, 0.0072 몰, 5.8 당량)의 혼합물을 둥근바닥 플라스크에 넣고, 질소 기체로 퍼지(purge)한다. 상기 반응 혼합물을 약 6시간동안 90 ℃에서 환류시킨다. 반응 종료후에, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 유기층을 농축시키고, 미정제의 혼합물을 컬럼(실리카겔, 100-200 메시, 17% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 순수한 생성물을 수득한다. 수득율: 2.52g (38.6%)
MS(+이온 모드): m/z 532.17(M+1); 1H NMR(CDCl3, 300Hz): δ1.15(d, J=6.0Hz, 3H); 1.23(d, J=6.0Hz, 3H); 1.45-1.851(m, 6H); 2.85-3.05(m, 1H); 3.20-3.55(m, 1H); 3.70-3.95(m, 1H); 4.40-4.53(m, 2H); 4.67-4.72(m, 2H); 5.34(d, J=9.0Hz, 1H); 7.01-7.28(m, 12H); 7.95-8.00(m, 2H).
실시예 4: [(4R,6R)-6-(2-{2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시 메틸)페닐 아미노)카르보닐]피롤-1-일}에틸)-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르의 제조
2-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐에틸]-4-메틸-3-옥소-펜타노산[4-(테트라히드로피란-2-일옥시 메틸)페닐]아미드(2.0 g, 0.004 몰, 1 당량), 화학식 IX의 아민(1.5 g, 0.006 몰, 1.5 당량), 피발산(0.45 mL, 0.004 몰, 1.03 당량), 및 헵탄:톨루엔:테트라히드로푸란(4:1:1, 24 ml)의 혼합물을 Dean-Stark 장치를 구비한 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 상기 반응 혼합물을 환류시키면서 물을 공비 제거한다. 반응을 완료한 후에(TLC 모니터링), 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액을 상기 용액에 첨가한다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 미정제의 혼합물을 컬럼(실리카겔, 100-200 메시, 15% 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하고 순수한 생성물을 수득한다. 수득율: 1.0 g (34.6%).
MS(+이온 모드): m/z 769.45(M+1); 1H NMR (CDCl3, 300Hz): δ 0.9-1.1(m, 2H); 1.30(s, 1H), 1.36(s, 3H); 1.43(s, 9H); 1.50-1.77(m, 14 6H); 2.20-2.40(m, 2H); 3.52-3.70(m, 3H); 3.85-3.89(m, 2H); 4.05-4.25(m, 2H); 4.40(d, J=12 Hz, 1H); 4.64-4.70(m, 2H); 6.86-7.25(m, 14H).
실시예 5: (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시메틸-페닐아미노)카르보닐)-5-이소프로필-3-페닐피롤-1-일]-3,5-디히드록시 헵탄산 tert-부틸 에스테르의 제조
[(4R,6R)-6-(2-{2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시 메틸)페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일}에틸)-2,2-디메틸-[1,3] 디옥산-4-일]-아세트산 tert-부틸 에스테르(0.8 g, 0.0015 몰, 1 당량)의 혼합물 및 1N 염산:메탄올:테트라히드로푸란(2:5:5, 24mL)의 혼합물을 가지 1개 달린 플라스크에 넣는다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 용매를 증발시킴으로써 농축시킨다. 미정제의 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 층을 브라인으로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시킨다. 미정제의 혼합물은 컬럼(실리카겔, 100-200 메시, 60% 에틸 아세테이트/헥산)상에서 정제하고 순수한 생성물을 수득한다. 수득율: 446 mg (66.56%).
MS(+이온 모드): m/z 645.32 (M+1); 1H NMR(CDCl3, 300Hz): δ 1.15-1.30(m, 2H); 1.45(s, 9H); 1.47-1.62(m, 8H); 2.32(d, J=6.0Hz, 2H); 3.53-3.60(m, 2H); 3.69-3.92(m, 1H); 4.08-4.13(m, 2H); 4.58(s, 2H); 6.87(s, 1H); 6.97-7.25(m, 13H).
실시예 6: (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시 메틸-페닐아미노)카르보닐)-5-이소프로필-3-페닐-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미 칼슘염의 제조
단계 1: 메탄올-테트라히드로푸란(1:1)의 혼합물내 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐)-5-이소프로필-3-페닐피롤-1-일]-3,5-디히드록시헵탄산 tert-부틸 에스테르를 0 ℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 펠렛(pellet)을 첨가한다. 그후 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반한다. 에스테르 가수분해 종료시에, 용매를 제거하고 잔류물을 물에 용해시키고 수성층을 에테르로 세정한다.
단계 2: (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-4-(4-히드록시 메틸-페닐아미노)카르보닐)-5-이소프로필-3-페닐-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산의 나트륨염 수용액에 아세트산칼슘(0.55 당량) 수용액(1 M)을 적상으로 첨가한다. 백색 침전물을 수득하고 여과하여 다량의 물로 세정하고 진공에서 건조시킨다. 수득율 = 63.4%
MS (양이온 모드): m/z 589 (Acid+1); m.p. = 189-204 ℃; 1H NMR (DMSO-d6):δ 1.22-1.62(m, 11H), 1.98 (dd, J=15 & 8.1Hz, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 3.25-3.37 (m, 2H), 3.57 (brs, 2H), 3.80 (brs, 1H), 4.43 (s, 2H), 7.03-7.28 (m, 12H), 7.50 (d, J=6H, 2H), 9.80 (s, 1H)

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I의 (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-[(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐]-피롤-1-일]-3,5-디히드록시-헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법으로서,
    (화학식 I)
    Figure 112008036749517-pct00012
    (a) 화학식 II의 아민을 화학식 III의 메틸 이소부티릴 아세테이트와 반응하여 화학식 IV의 화합물(여기서, R은 아세틸, 벤조일, 테트라히드로피라닐, 메톡시 메틸, 메톡시 에톡시메틸 또는 벤질로부터 선택된 히드록시 보호기임)을 형성하는 단계;
    (화학식 II)
    Figure 112008036749517-pct00013
    (화학식 III)
    Figure 112008036749517-pct00014
    (화학식 IV)
    Figure 112008036749517-pct00015
    (b) 상기 화학식 IV의 화합물을 벤즈알데히드와 반응하여 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계;
    (화학식 V)
    Figure 112008036749517-pct00016
    (c) 상기 화학식 V의 화합물을 4-플루오로벤즈알데히드와 반응하여 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계;
    (화학식 VI)
    Figure 112008036749517-pct00017
    (d) 상기 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응하여 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계;
    (화학식 VII)
    Figure 112008036749517-pct00018
    (화학식 VIII)
    Figure 112008036749517-pct00019
    (e) 상기 화학식 VIII의 화합물을 케탈과 히드록시 보호기(여기서, R은 테트라히드로피라닐임)의 산-촉매화 분열을 동시에 실시하여 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계;
    (화학식 IX)
    Figure 112008036749517-pct00020
    (f) 상기 화학식 IX의 화합물을 염기-촉매화 가수분해를 실시하여 화학식 X의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (화학식 X)
    Figure 112008036749517-pct00021
    (g) 상기 화학식 X의 화합물을 아세트산칼슘 수용액과 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 II의 아민의 반응은
    (i) 1 이상의 유기 염기의 존재하에; 및
    (ii) 1 이상의 방향족 용매에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 IV의 화합물의 반응은
    (i) 피페리딘, 피리딘 또는 β-알라닌으로부터 선택된 1 이상의 유기 염기의 존재하에; 또는 빙초산 또는 벤조산으로부터 선택된 1 이상의 유기산의 존재하에; 또는 유기 염기 또는 유기산의 혼합물의 존재하에; 및
    (ii) 탄화수소 용매(헥산 또는 헵탄으로부터 선택됨), 할로겐화 용매(디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름으로부터 선택됨), 방향족 용매(톨루엔 또는 크실렌으로부터 선택됨) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 1 이상의 용매에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 V의 화합물의 반응은
    (i) 시안화나트륨, 3-에틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸 티아졸륨 브로마이드, 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸 티아졸륨 클로라이드 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 1 이상의 촉매의 존재하에;
    (ii) 트리에틸아민, 피리딘 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 1 이상의 유기 염기의 존재하에; 및
    (iii) 무용매 상태에서 또는 양성자성 극성 용매(메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 물로부터 선택됨), 에테르(디옥산 또는 테트라히드로푸란으로부터 선택됨) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 1 이상의 용매에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화학식 VI의 화합물의 반응은
    (i) 피발산, p-톨루엔 설폰산 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 1 이상의 유기산의 존재하에; 및
    (ii) 방향족 용매(크실렌 또는 톨루엔으로부터 선택됨), 탄화수소 용매(헥산 또는 헵탄으로부터 선택됨), 에테르(테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르로부터 선택됨) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 1 이상의 용매의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 VIII의 화합물의 케탈 및 히드록시 보호기의 분열은
    (i) 염산, 브롬산, 요오드산 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 1 이상의 무기산의 존재하에; 및
    (ii) 양성자성 극성 용매(메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 물로부터 선택됨), 에테르(테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르로부터 선택됨), 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 1 이상의 용매의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화학식 IX의 화합물의 가수분해는
    (i) 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 1 이상의 염기의 존재하에; 및
    (ii) 양성자성 극성 용매(메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 물로부터 선택됨), 에테르(테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르로부터 선택됨) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 1 이상의 용매의 존재하에 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
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