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BR112021002387A2 - métodos para retardo de ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente e para redução da progressão e tratamento de diabetes tipo 2 - Google Patents

métodos para retardo de ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente e para redução da progressão e tratamento de diabetes tipo 2 Download PDF

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BR112021002387A2
BR112021002387A2 BR112021002387-9A BR112021002387A BR112021002387A2 BR 112021002387 A2 BR112021002387 A2 BR 112021002387A2 BR 112021002387 A BR112021002387 A BR 112021002387A BR 112021002387 A2 BR112021002387 A2 BR 112021002387A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
isopentylcyclohexanecarbonylamino
dimethylthiopropionate
individual
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
BR112021002387-9A
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English (en)
Inventor
Marie-Pierre Dubé
Jean-Claude Tardif
Fouzia LAGHRISSI-THODE
Original Assignee
Dalcor Pharma Uk Ltd., Leatherhead, Zug Branch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dalcor Pharma Uk Ltd., Leatherhead, Zug Branch filed Critical Dalcor Pharma Uk Ltd., Leatherhead, Zug Branch
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Abstract

MÉTODOS PARA RETARDO DE OCORRÊN-CIA DE DIABETES TIPO 2 DE INÍCIO RECENTE E PARA REDUÇÃO DA PROGRESSÃO E TRATAMENTO DE DIABETES TIPO 2 A presente invenção refere-se a composições e métodos úteis para retardar a ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente, diminuir a progressão da diabetes tipo 2, tratar a diabetes tipo 2, e diminuir a progressão de uma complicação de diabetes tipo 2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTO- DOS PARA RETARDO DE OCORRÊNCIA DE DIABETES TIPO 2 DE INÍCIO RECENTE E PARA REDUÇÃO DA PROGRESSÃO E TRA- TAMENTO DE DIABETES TIPO 2”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[1] O presente pedido reivindica o benefício dos Pedidos de Patente Provisória norte americana nºs 62/716.630, depositado em 9 de Agosto de 2018, e 62/716.639, depositado em 9 de Agosto de 2018, cada um dos quais é incorporado no presente documento por referência em sua totalidade.
DECLARAÇÃO SOBRE LISTAGEM DE SEQUÊNCIA
[2] A Listagem de Sequência associada com este pedido é for- necida em formato de texto em vez de uma cópia de papel e é pelo presente incorporada por referência na especificação. O nome do ar- quivo de texto que contém a Listagem de Sequência é DLCR_004_01WO_SeqList_ST25. O arquivo de texto tem cerca de 7 kilobytes, foi criado em 31 de julho de 2019 e está sendo enviado ele- tronicamente por meio de EFS-Web.
CAMPO DA INVENÇÃO
[3] A presente invenção refere-se a métodos úteis para retar- dar a ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente, diminuir a pro- gressão da diabetes tipo 2, tratar a diabetes tipo 2 e diminuir a pro- gressão de uma complicação de diabetes tipo 2.
ANTECEDENTES
[4] Diabetes é um grupo de doenças caracterizado pelos níveis de glicose sanguínea elevados, que resultam de defeitos na produção de insulina, ação da insulina ou ambos. Diabetes é uma doença crôni- ca que atualmente não tem cura. Existem duas formas geralmente re- conhecidas de diabetes, tipo 1 e tipo 2. A diabetes Tipo 1 se desenvol- ve quando o sistema imune do corpo destrói as células pancreáticas que produzem o hormônio insulina, que regula os níveis de glicose sanguínea. A diabetes Tipo 1 geralmente ocorre em crianças e jovens adultos; embora o início da doença possa ocorrer em qualquer idade. A diabetes Tipo 1 é tipicamente tratada com insulina exógena adminis- trada por meio de injeção. Diebetes Tipo 2 é um distúrbio metabólico que resulta da incapacidade do corpo em produzir insulina suficiente ou usar adequadamente. Esta doença geralmente começa como resis- tência à insulina, um distúrbio no qual as células não usam a insulina apropriadamente e conforme a necessidade de insulina aumenta, o pancreas gradualmente perde sua capacidade de produzir insulina. A diabetes Tipo 2 é a forma mais comum da doença, responsável por 90 a 95 por cento de diabetes.
[5] Enquanto a diabetes é frequentemente associada com o colesterol LDL elevado e colesterol HDL baixo, a capacidade de um inibidor de proteína de transferência de colesterol esterificado (“CETP”) de exercer o controle glicêmico, especialmente em pacientes com genética variada, não foi ainda demonstrada. Pacientes diabéti- cos são reconhecidos estar em risco de eventos cardiovasculares, por- tanto, novos tratamentos para o diabetes Tipo 2 deva fornecer segu- rança cardiovascular.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[6] Um aspecto da invenção fornece métodos para retardar a ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente, compreendendo admi- nistrar uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP a um indivíduo em necessidade da mesma e conhecido ter o genótipo rs1967309/AA ou rs1967309/AG.
[7] Outro aspecto da invenção fornece métodos para diminuir a progressão da diabetes tipo 2, compreendendo administrar uma quan- tidade eficaz de um inibidor de CETP a um indivíduo em necessidade da mesma e conhecido ter o genótipo rs1967309/AA ou rs1967309/AG.
[8] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar a diabetes tipo 2, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP a um indivíduo em necessidade da mesma e co- nhecido ter o genótipo rs1967309/AA ou rs1967309/AG.
[9] Outro aspecto da invenção fornece métodos para diminuir a progressão de uma complicação de diabetes tipo 2, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP a um indi- víduo em necessidade da mesma e conhecido ter o genótipo rs1967309/AA ou rs1967309/AG.
[10] Outro aspecto da invenção fornece métodos para retardar a ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente, compreendendo admi- nistrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade efi- caz de: (a) um inibidor de CETP; e (b) um inibidor de ADCY.
[11] Outro aspecto da invenção fornece métodos para diminuir a progressão da diabetes tipo 2, compreendendo administrar a um indi- víduo em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de: (a) um inibidor de CETP; e (b) um inibidor de ADCY.
[12] Outro aspecto da invenção fornece métodos para tratar a diabetes tipo 2, compreendendo administrar a um indivíduo em neces- sidade da mesma uma quantidade eficaz de: (a) um inibidor de CETP; e (b) um inibidor de ADCY.
[13] Outro aspecto da invenção fornece métodos para diminuir a progressão de uma complicação de diabetes tipo 2, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantida- de eficaz de: (a) um inibidor de CETP; e (b) um inibidor de ADCY.
[14] Cada um dos métodos precedentemente mencionados é um “método da invenção”.
[15] Outro aspecto da invenção fornece composições que com- preendem (a) uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP e um agente antidiabético; e (b) um portador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[16] Outro aspecto da invenção fornece composições que com- preendem (a) uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, um ini- bidor de ADCY e um agente antidiabético; e (b) um portador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[17] Cada uma das composições precedentemente menciona- das é uma “composição da invenção”.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[18] A FIG. 1 é um gráfico de barras que mostra a mudança percentual média geométrica ajustada por placebo em hemoglobina A1c (“HbA1c”) em pacientes diabéticos e não diabéticos em seis me- ses (“M06”) a partir da linha de base de acordo com o genótipo ADCY9.
[19] A FIG. 2 é um gráfico de barras que mostra a mudança percentual média geométrica ajustada por placebo em HbA1c em pa- cientes diabéticos e não diabéticos em dozes meses (“M12”) a partir da linha de base de acordo com o genótipo ADCY9.
[20] A FIG. 3 é um gráfico de barras que mostra a mudança percentual média geométrica ajustada por placebo em HbA1c em pa- cientes diabéticos e não diabéticos em 24 meses (“M24”) a partir da linha de base de acordo com o genótipo ADCY9.
[21] A FIG. 4 é um gráfico de barras que mostra a mudança percentual média geométrica ajustada por placebo em HbA1c em pa- cientes diabéticos não controlados em M06 a partir da linha de base de acordo com o genótipo ADCY9.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[22] Uma “quantidade eficaz” como usado no presente docu- mento em conexão com um inibidor de CETP, refere-se a uma quanti-
dade de inibidor de CETP que é eficaz para retardar a ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente, diminuir a progressão da diabetes tipo 2, tratar a diabetes tipo 2 ou diminuir a progressão de uma compli- cação de diabetes tipo 2 em um indivíduo. Uma “quantidade eficaz” como usado no presente documento em conexão com um inibidor de CETP e um inibidor de ACDY, refere-se à quantidade total de inibidor de CETP e inibidor de ADCY que é eficaz para retardar a ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente, diminuir a progressão da diabetes tipo 2, tratar a diabetes tipo 2 ou diminuir a progressão de uma compli- cação de diabetes tipo 2 em um indivíduo.
[23] “HbA1c” é um marcador que é útil para monitorar a glicose sanguínea. Veja Diabetes Res Clin Pract. Abril de 2014;104(1):1-52; e World Health Organization, Use of Glycated Haemoglobin (HbA1c) in the Diagnosis of Diabetes Mellitus: Abbreviated Report of a WHO Con- sultation. 2011. pp. 1–25.
[24] O termo “cerca de” quando usado em conexão com uma indicação numérica referenciada significa a indicação numérica refe- renciada mais ou menos até 10% daquela indicação numérica referen- ciada. Por exemplo, a linguagem “cerca de 50” significa de 45 a 55.
[25] O termo “indivíduo,” como usado no presente documento, a menos que de outro modo definido, é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, cobaia, cachorro, gato, cavalo, vaca, por- co, ou primata não humano, tal como macaco, chimpanzé, ou babuíno. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas modalida- des, o indivíduo é um humano pediátrico.
[26] A linguagem “conhecido ter” como usado no presente do- cumento em conexão com um genótipo significa que uma pessoa que realiza a administração sabe que o indivíduo tem um genótipo. Em al- gumas modalidades, a pessoa é o indivíduo. Em algumas modalida-
des, a pessoa é um pretador de cuidados de saúde.
[27] Como usado no presente documento, o termo “adulto hu- mano” refere-se a um humano que tem 18 anos ou mais velho.
[28] Como usado no presente documento, o termo “humano pe- diátrico” refere-se a um humano que tem de 1 ano a 18 anos de idade. Inibidores de CEPT
[29] Inibidores de CETP que são úteis nas composições e mé- todos da invenção incluem moléculas pequenas, anticorpos anti-CETP e peptídeos que inibem ou suprimem a atividade de CETP.
[30] Inibidores de CETP que são úteis nas composições e mé- todos da invenção incluem, porém não estão limitados a, dalcetrapib, anacetrapib, evacetrapib, torcetrapib, BAY 60-5521, obicetrapib, BMS- 795311, CP-800,569, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19-4789, BAY 38-1315, DLBS-1449 (Dexa Medica) e ATH-03 (Affris), e sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos precedentes.
[31] “Dalcetrapib” refere-se a S-[2-({[1-(2-etilbutil)ciclo- hexil]carbonil}amino)fenil]-2-metilpropanotioato, e é também conhecido como JTT-705 ou CAS 211513-37-0. Dalcetrapib tem a estrutura:
[32] “Anacetrapib” refere-se à (4S,5R)-5-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]-3-{[4'-fluoro-2'-metóxi-5'-(propan-2-il)-4- (trifluorometil)[1,l'-bifenil]-2-il]metil}-4-metil-1,3-oxazolidin-2-ona, e é também conhecido como (4S,5R)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-({2-[4- fluoro-2-metóxi-5-(propan-2-il)fenil]-5-(trifluorometil)fenil}metil)-4-metil- 1,3-oxazolidin-2-ona; MK-0859; ou CAS 875446-37-0. Anacetrapib tem a estrutura:
[33] “Evacetrapib” refere-se ao ácido trans-4-({(5S)-5-[{[3,5- bis(trifluorometil)fenil]metil}(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino]-7,9-dimetil- 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepin-l-il}metil)ciclo-hexanocarboxílico, e é também conhecido como LY2484595 ou CAS 1186486-62-3. Evace- trapib tem a estrutura:
[34] “Torcetrapib” refere-se ao etil éster de ácido (2R,4S)-4- [(3,5-bistrifluorometilbenzil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil- 3,4-di-hidro-2H-quinolina-l-carboxílico, e é também conhecido como (2R,4S)-4-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil}(metoxicarbonil)amino)-2- etil-6-(trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-1-carboxilato de etila; CP-529,414; ou CAS 262352-17-0. Torcetrapib tem a estrutura:
[35] “BAY 60-5521” refere-se a (S)-4-ciclo-hexil-2-ciclopentil-3- ((S)-fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-5-ol, e é também conhecido como CAS 893409-49-9. BAY 60-5521 tem a estrutura:
[36] “Obicetrapib” refere-se ao ácido 4-((2-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)((2R,4S)-1-(etoxicarbonil)-2-etil-6- (trifluorometil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-il)amino)pirimidin-5- il)óxi)butanoico, e é também conhecido como AMG-899, DEZ-001, TA- 8995 ou CAS 866399-87-3. Obicetrapib tem a estrutura:
[37] “BMS795311” refere-se à (R)-N-(1-(3-ciclopropoxy-4-
fluorofenil)-1-(3-fluoro-5-(2,2,3,3-tetrafluoropropanoil)fenil)-2-feniletil)-4- fluoro-3-(trifluorometil)benzamida, e é também conhecida como CAS 939390-99-5. BMS795311 tem a estrutura:
[38] “CP-800,569” refere-se a (2R)-3-[3-(4-chloro-3-etilphenóxi)- n-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil]metil]anilino]-1,1,1-trifluoropropan-2- ol. CP-800,569 tem a estrutura:
[39] “DRL-17822” refere-se a CAS 1454689-50-9, e foi desen- volvido pelos Dr. Reddy's Laboratories, e descrito no WO 2014128564 e WO 2014076568. DRL-17822 tem a estrutura:
[40] “JNJ-28545595” refere-se a 1,1,1-Trifluoro-3-[2-[3-(1,1,2,2- tetra-fluoroetóxi)fenil]-5-(3-trifluorometoxifenil)-3,4-di-hidro-2H-quinolin- 1-il]-propan-2-ol.
[41] “JNJ-28614872” refere-se a 1,1,1-Trifluoro-3-[3-[3-(1,1,2,2-
tetrafluoro-etóxi)-fenil]-8-(3-trifluorometóxi-fenil)-2,3-di-hidro- benzo[1,4]oxazin-4-il]-propan-2-ol.
[42] A estrutura de JNJ-28545595 e JNJ-28614872 é estabele- cida abaixo:
[43] A estrutura de “BAY 19-4789” e “BAY 38-1315” é estabele- cida abaixo:
[44] Inibidores de CETP adicionais úteis nas composições e mé- todos da invenção incluem aqueles descritos no WO 2016/086453 ou Chen et al., European Journal of Medicinal Chemistry, (2017) 139:201- 213, e têm a estrutura:
R1 R2 H -CO2H -COCH3 -CO2H -COCH2CH3 -CO2H -CO(CH2)2CH3 -CO2H -CO(CH2)7CH3 -CO2H -CO(CH2)14CH3 -CO2H -CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO(CH2)2CO2H -CH3 -CO(CH2)3CO2H -CH3 -CO(CH2)2CO2H -CO2H -CO(CH2)3CO2H -CO2H -CO(CH2)4CO2H -CO2H -CO2H
-CO(CH2)2CONH2 -CO2H
R1 R2 -CO(CH2)2CON(CH3)2 -CO2H -CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO(CH2)3CONH2 -CO2H -CO(CH2)3CON(CH3)2 -CO2H -CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO2H
-CO(CH2)3CO2H -CO2CH2CO2H -CO(CH2)3CO2H -CO2CH3 H -CONH2 H -CO2CH2CO2H e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
n R 0 -CO2H 0 -CO2CH3 1 -CO2H 1 -CO2CH3 2 -CO2H 2 -CO2CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
n R 0 -CONH2 0 -CON(CH3)2 1 -CONH2 1 -CON(CH3)2 1 -CONHCH2CO2H 1 -CONHCH2CO2CH3 1 -COCH2CO2H 2 -CONH2 2 -CON(CH3)2 2 -CONHCH2CO2H 2 -CONHCH2CO2CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes; n R 1 -CO2H 1 -CO2CH3 2 -CO2H 2 -CO2CH3 0 - CON(CH3)2 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
N R 0 - CON(CH3)2 0 -CONH2 1 -CO2H 2 -CO2H 2 -CO2CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
R1 R2 R H OH CH3 CH3 CH3 CH3 H OH -CO2H H OH -CONH2 CH3 CH3 -CONH2 H OH -CON(CH3)2 CH3 CH3 -CON(CH3)2 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
R1 R2 R H OH CH3 H OH -CO2H H OH -CONH2 CH3 CH3 -CONH2 H OH -CON(CH3)2 CH3 CH3 -CON(CH3)2 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
R -CO2CH3 -CONH2 -CON(CH3)2 -CONHCH2CO2H -CONHCH2CO2CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes; e R1 R2 R H OH CH3 CH3 CH3 CH3 H OH -CONH2 CH3 CH3 -CONH2 H OH -CON(CH3)2 CH3 CH3 -CON(CH3)2 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes.
[45] Inibidores de CETP adicionais úteis nas composições e mé- todos da invenção são descritos no WO 2016/086453 ou Chen et al. e incluem, porém não estão limitados a:
Estrutura
Estrutura e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes.
[46] Outros inibidores de CETP úteis nas composições e méto- dos da invenção incluem aqueles descritos no WO 2017/011279, e têm a estrutura: X R1 R2
S S
X R1 R2
S S S S S S S S
X R1 R2
S
S CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2
X R1 R2 CH2 CH2 CH2 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes.
[47] Ainda outros inibidores de CETP úteis nas composições e métodos da invenção incluem aqueles descritos no WO 2016/018729, e têm a estrutura de acordo com os seguintes: R R1 R2
F H
F H H CH3
F H
H H e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes; R1 R2
H CH3 CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; X Y R R1 CH N CF3
CH N CF3 N CH CF3 N CH OCH3 N CH OCH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes; e R R2
F H H CH3 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes.
[48] Inibidores de CETP adicionais úteis nas composições e mé- todos da invenção são descritos no US 7.781.426, incluindo, porém não limitados a:
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes; e
R
H e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes.
[49] Inibidores de CETP adicionais úteis nas composições e mé- todos da invenção são descritos no US 7.652.049, incluindo, porém não limitados a:
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes;
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes; e
R e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes.
[50] Inibidores de CETP adicionais úteis nas composições e mé- todos da invenção são descritos no US20150374675 A1 e incluem, porém não estão limitados a: S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-
dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3- piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4- clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-hidróxi-2- metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino fenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1-metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato;
S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2-(pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo-hexilpropionilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-heptanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclobutanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[5-cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-difluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato;
S-[5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)-fenil]dissulfeto; 2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto de 2-tetra- hidrofurilmetila; N-(2-mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo-hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclo- hexanotiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5- carboxitiopentanoato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis- [2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2-mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina-4- tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2- metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4- clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato;
e S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina-4- tiocarboxilato; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes.
[51] Exemplos adicionais de inibidores de CETP úteis nas com- posições e métodos da invenção incluem, porém não estão limitados a: torcetrapib; dalcetrapib; anacetrapib; evacetrapib; obicetrapib; BMS- 79531; CP-800,569; DRL-17822; JNJ-28545595; JNJ-28614872; BAY 19-4789; BAY 38-1315; 1,1,1-trifluoro-3-((3-fenoxifenil)(3-(1,1,2,2- tetrafluoroetóxi)benzil)amino)propan-2-ol; (R)-3-((4-(4-cloro-3- etilfenóxi)pirimidin-2-il)(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)benzil)amino)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol; (R)-3-((3-(4-cloro-3-etilfenóxi)fenil)(3-(1,1,2,2- tetrafluoroetóxi)benzil)amino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CP-800,569); N-(4-(5,7-dimetilbenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(o-tolilóxi)acetamida; 2-(4- cloro-2,3-dimetilfenóxi)-N-(4-(5-cianobenzo[d]oxazol-2- il)fenil)acetamida; N-(4-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(o- tolilóxi)acetamida; N-(4-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(o- tolilóxi)acetamida; N-(4-(5-ciano-7-metilbenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(o- tolilóxi)acetamida; N-(4-(5-ciano-7-(2-hidroxipropan-2- il)benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(o-tolilóxi)acetamida; 2-(4-((2-(3,3,3- trifluoro-2-metil-2-(trifluorometil)propóxi)etil)amino)fenil)benzo[d]oxazol- 5-carbonitrila; 4-(2-((4-(5-cianobenzo[d]oxazol-2-il)fenil)amino)-2- oxoetóxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butila; N-(4-(5-ciano-7- metilbenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1- il)acetamida; N-(4-(5-ciano-7-metilbenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(4-(4- (trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)acetamida; N-(4-(5-ciano-7- metilbenzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)piperazin-1-il)acetamida; 4-(5-ciano-7-metilbenzo[d]oxazol-2-il)-N-((1- (4-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-il)metil)benzamida; 4-(5-ciano-7- isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N-((1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)piperidin- 4-il)metil)benzamida; 4-(5-ciano-7-isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N-((1-
(5-fenilpiridin-2-il)piperidin-4-il)metil)benzamida; 4-(5-ciano-7- isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N-((1-(5-(2-isopropil-5-metilfenil)piridin-2- il)piperidin-4-il)metil)benzamida; 4-(5-ciano-7-isopropilbenzo[d]oxazol- 2-il)-N-((1-(5-(5-fluoro-2-isopropilfenil)piridin-2-il)piperidin-4- il)metil)benzamida; (R)-4-(5-ciano-7-isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N-((2- oxo-3-(5-(2-(trifluorometóxi)fenil)piridin-2-il)oxazolidin-5- il)metil)benzamida; (S)-4-(5-ciano-7-isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N-((2- oxo-3-(5-(2-(trifluorometóxi)fenil)piridin-2-il)oxazolidin-5- il)metil)benzamida; (R)-4-(5-ciano-7-isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N-((5- metil-2-oxo-3-(5-(2-(trifluorometóxi)fenil)piridin-2-il)oxazolidin-5- il)metil)benzamida; (S))-4-(5-ciano-7-isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)-N- ((5-metil-2-oxo-3-(5-(2-(trifluorometóxi)fenil)piridin-2-il)oxazolidin-5- il)metil)benzamida; N-((4-(4-(terc-butil)fenil)ciclo-hexil)metil)-4-(5-ciano- 7-isopropilbenzo[d]oxazol-2-il)benzamida; (3,5- bis(trifluorometil)benzil)((5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-2-il)metil)carbamato de metila; (3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2- ((etoxicarbonil)(propil)amino)-5-(trifluorometil)benzil)carbamato de me- tila; (3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-5- (trifluorometil)benzil)carbamato de metila; (3,5- bis(trifluorometil)benzil)(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)-5- (trifluorometil)benzil)carbamato de metila; 4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)- 3-((5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2- il)metil)oxazolidin-2-ona; (R)-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((5'- isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)oxazolidin-2- ona; (S)-4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((5'-isopropil-2'-metóxi-4- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)oxazolidin-2-ona; (4R,5S)-5-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-3-((5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; (4S,5R)-5-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-3-((5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; (4R,5R)-5-(3,5-
bis(trifluorometil)fenil)-3-((5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; (4S,5S)-5-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-3-((5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; 5-(2,6- bis(trifluorometil)piridin-4-il)-3-((4'-fluoro-5'-isopropil-2'-metóxi-4- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; (4S,5S)- 5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((4'-fluoro-2'-hidróxi-5'-isopropil-4- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; (4S,5S)- 5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((4'-fluoro-2',3'-di-hidróxi-5'-isopropil-4- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; (4S,5S)- 5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((4'-fluoro-2',3'-di-hidróxi-5'-(2- hidroxipropan-2-il)-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-4- metiloxazolidin-2-ona; (4S,5S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((4'- fluoro-5'-isopropil-2'-metóxi-4-(trifluorometil)-3,4,5,6-tetra-hidro-[1,1'- bifenil]-2-il)metil)-4-metiloxazolidin-2-ona; N-(6'-(((4S,5S)-5-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)metil)-2-metóxi-4',4'- dimetil-2',3',4',5'-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-il)-N-metilacetamida; (S)-5- (3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((4'-fluoro-5'-isopropil-2'-metóxi-4- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)-4,4-dimetiloxazolidin-2-ona; ácido 3-(6'-(((4S,5S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-oxo-oxazolidin-3- il)metil)-2-metóxi-4',4'-dimetil-2',3',4',5'-tetra-hidro-[1,1'-bifenil]-4-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido 3-(3-(2-(((4S,5S)-5-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)metil)-6- metoxipiridin-3-il)-4-metoxifenil)propanoico; ácido 3'-(6-(azetidin-1-il)-2- (((4S,5S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-oxo-oxazolidin-3- il)metil)piridin-3-il)-5'-fluoro-4'-metóxi-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico; (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6- (trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de isopropila; (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)- 2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de iso-
propila; (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-(2-cianoetil)-2H- tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)- carboxilato de isopropila; (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-(2- hidroxietil)-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di- hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de isopropila; (2R,4S)-4-((2-(2- aminoetil)-2H-tetrazol-5-il)(3,5-bis(trifluorometil)benzil)amino)-2-etil-6- (trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de isopropila; (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-(2-hidroxipropil)-2H-tetrazol- 5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)- carboxilato de isopropila; (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2- metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di- hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de etila; (2R,4S)-4-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-8-metil-6- (trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de etila; (2R,4S)- 4-(N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)acetamido)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4- di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato de etila; (2R,4S)-4-(N-(3,5- bis(trifluorometil)benzil)acetamido)-2-etil-6-metóxi-3,4-di-hidro-1,5- naftiridina-1(2H)-carboxilato de etila; (2R,4S)-4-(N-(3,5- bis(trifluorometil)benzil)acetamido)-6-(dimetilamino)-2-etil-3,4-di-hidro- 1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato de etila; (2R,4S)-4-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6- (trifluorometil)-3,4-di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato de etila; (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)- 2-etil-6-metóxi-3,4-di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato de etila; (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)- 6-(dimetilamino)-2-etil-3,4-di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato de etila; (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5- il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)- carboxilato de isopropila; (2R,4S)-4-((3-cloro-5-(trifluorometil)benzil)(2- metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-(trifluorometil)-3,4-di-hidro-1,5-
naftiridina-1(2H)-carboxilato de isopropila; (2R,4S)-4-((3,5- diclorobenzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-2-etil-6-metil-3,4-di-hidro- 1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato de isopropila; 5-(((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-N- (ciclopentilmetil)-N-etil-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-amina; 6- (((2-(bis(ciclopropilmetil)amino)-7,7-dimetil-6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-3-il)metil)(3,5- bis(trifluorometil)benzil)amino)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona; 3-(((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(5-morfolinopirimidin-2-il)amino)metil)-N,N- bis(ciclopropilmetil)-7,7-dimetil-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2- amina; (2R)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4- il)pirimidin-2-il)amino)-2-etilpirrolidina-1-carboxilato de isopropila; 3- (((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5- bromo-N-(ciclopentilmetil)-N-etil-6-metilpiridin-2-amina; 3-(((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-N- (ciclopentilmetil)-N-etil-6-metil-5-(metiltio)piridin-2-amina; ((2R)-4-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)- 2-etilpyrrolidin-1-il)(ciclo-hexil)metanona; ácido (1r,4r)-4-(((2-(((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trifluorometil)fenil)(etil)amino)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico; 3-((((3- ((ciclopentilmetil)(etil)amino)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil)(2- metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-5-(trifluorometil)benzonitrila; ácido (1R,4r)-4-(((2R,6S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)-2,6-dietilpiperidina-1-carbonil)óxi)ciclo- hexano-1-carboxílico; ácido (1R,3R)-3-(((2R,6S)-4-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-il)amino)- 2,6-dietilpiperidina-1-carbonil)óxi)ciclobutano-1-carboxílico; ácido 1-(2- ((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(2-(etil(2- metoxietil)amino)benzil)amino)pirimidin-5-il)piperidina-4-carboxílico; 5- (((1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)(5-(2-(metilsulfonil)etóxi)pirimidin-2-
il)amino)metil)-N-(ciclopentilmetil)-N-etil-1,3-dimetil-1H-indazol-6- amina; N-(1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil)-N-(2- ((ciclopentilmetil)(etil)amino)-5-(trifluorometil)benzil)-5-(2- (metilsulfonil)etóxi)pirimidin-2-amina; ácido 4-((2-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)((3-((ciclopropilmetil)(propil)amino)quinolin-2- il)metil)amino)pirimidin-5-il)óxi)butanoico; ácido 3-((((3- ((ciclopentilmetil)(etil)amino)-6-metoxipiridin-2-il)metil)(5-(2- (metilsulfonil)etóxi)pirimidin-2-il)amino)metil)-5- (trifluorometil)benzonitrila; 2-((1S,4r)-4-(((2-((((S)-1-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)etil)(5-(2-(metilsulfonil)etóxi)pirimidin-2- il)amino)metil)-4-(trifluorometil)fenil)(etil)amino)metil)ciclo-hexil)acético; (2R,4S)-4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(5-(2- (metilsulfonil)etóxi)pirimidin-2-il)amino)-2-etil-6-metóxi-3,4-di-hidro-1,5- naftiridina-1(2H)-carboxilato de etila; (2R,4S)-4-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(5-morfolinopirimidin-2-il)amino)-2-etil-6- (trifluorometil)-3,4-di-hidroquinolina-1(2H)-carboxilato de etila; (2R,4S)- 4-((3,5-bis(trifluorometil)benzil)(5-morfolinopirimidin-2-il)amino)-2-etil-6- metóxi-3,4-di-hidro-1,5-naftiridina-1(2H)-carboxilato de etila; 5-((3,5- bis(trifluorometil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)-7-metil-8- (trifluorometil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepina-1-carboxilato de isopropila; 5-(N-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)acetamido)-7-metil-2,3,4,5- tetra-hidro-1H-benzo[b]azepina-1-carboxilato de isopropila; 3-(5-(4- cloro-3-etilfenóxi)-2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-3,4-di- hidroquinolin-1(2H)-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; (S)-1,1,1-trifluoro-3- ((R)-2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-5-(4-(trifluorometóxi)fenil)-3,4- di-hidroquinolin-1(2H)-il)propan-2-ol (JNJ-28545595); (S)-1,1,1- trifluoro-3-((S)-3-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-8-(4- (trifluorometóxi)fenil)-2,3-di-hidro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-il)propan-2- ol (JNJ-28614872); (R)-3-((R)-4-(3-(difluorometóxi)benzil)-2-(3- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidroquinoxalin-1(2H)-il)-1,1,1-
trifluoropropan-2-ol; (S)-(2-ciclopentil-4-etil-5-hidróxi-7,7-dimetil- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanona; (S)-2- ciclopentil-3-((S)-fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-4-(4-fluorofenil)-7,7- dimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-ol (BAY 19-4789); (S)-3'-((S)- fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-4'-(4-fluorofenil)-2'-isopropil-5',8'-di- hidro-6'H-espiro[ciclobutano-1,7'-quinolin]-5'-ol (BAY 38-1315); (S)-4- ciclo-hexil-2-ciclopentil-3-((S)-hidróxi(4-(trifluorometil)fenil)metil)-7,7- dimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-ol; (S)-4-ciclo-hexil-2-ciclopentil-3- ((S)-fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-5-ol; (S)-4-ciclo-hexil-2-ciclopentil-7,7-dimetil-3-(4- (trifluorometil)benzil)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-ol; (S)-6'-((S)- fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-5'-(4-fluorofenil)-7'-isopropil-3',4'-di- hidrospiro[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-ol; (S)-6'-((S)- fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-5'-(4-fluorofenil)-7'-isopropil-3',4'-di- hidrospiro[ciclopropano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-ol; (S)-5'-(4- fluorofenil)-6'-((S)-hidróxi(4-(trifluorometil)fenil)metil)-7'-isopropil-3',4'- di-hidrospiro[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-ol; (S)-5'-(4- fluorofenil)-6'-((S)-hidróxi(4-(trifluorometil)fenil)metil)-7'-isopropil-3',4'- di-hidrospiro[ciclopropano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-ol; (S)-(2- ciclopentil-5-hidróxi-4-isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-3- il)(4-(trifluorometil)fenil)metanona; (S)-(2-ciclopentil-5-hidróxi-7,7- dimetil-4-(penta-1,3-diin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-3-il)(4- (trifluorometil)fenil)metanona composto com di-hidrogênio (1:3); (S)-(2- ciclopentil-4-(hexa-1,3,5-tri-in-1-il)-5-hidróxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanona composto com di- hidrogênio (1:5); (S)-(2'-ciclopentil-5'-hidróxi-4'-isopropil-5',8'-di-hidro- 6'H-espiro[ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il)(4- (trifluorometil)fenil)metanona; (S)-(2'-ciclopentil-5'-hidróxi-4'-(penta-1,3- diin-1-il)-5',8'-di-hidro-6'H-espiro[ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il)(4- (trifluorometil)fenil)metanona composto com di-hidrogênio (1:3); (S)-(2'-
ciclopentil-4'-(hexa-1,3,5-tri-in-1-il)-5'-hidróxi-5',8'-di-hidro-6'H- espiro[ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il)(4-(trifluorometil)fenil)metanona composto com di-hidrogênio (1:5); (S)-(4-ciclo-hexil-5-hidróxi-2- isopropil-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-3-il)(4- (trifluorometil)fenil)metanona; (S)-(4'-ciclo-hexil-5'-hidróxi-2'-isopropil- 5',8'-di-hidro-6'H-espiro[ciclobutano-1,7'-quinolin]-3'-il)(4- (trifluorometil)fenil)metanona; (S)-4-(4,4-difluorociclo-hexil)-3-((S)- fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-2-(1-(5-(3-hidróxi-3- metilbutóxi)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-5-ol; N-((2-(4-((S)-4-(4,4-difluorociclo-hexil)-3-((S)- fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-5-hidróxi-7,7-dimetil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-5-il)metil)-N- metilmethanesulfonamida; (S)-4-(4,4-difluorociclo-hexil)-3-((S)-fluoro(4- (trifluorometil)fenil)metil)-7,7-dimetil-2-(1-(5-((1-metilpiperidin-4- il)óxi)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-ol; (S)-6'- ((R)-fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-5'-(4-fluorofenil)-7'-isopropil-3',4'- di-hidrospiro[ciclobutano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-ol; (S)-6'-((R)- fluoro(4-(trifluorometil)fenil)metil)-5'-(4-fluorofenil)-7'-isopropil-3',4'-di- hidrospiro[ciclopropano-1,2'-pirano[2,3-b]piridin]-4'-ol; 2-fenil-1-(piridin- 2-il)-1-(3-(trifluorometil)fenil)etil 3,3-dimetilbutanoato; (S)-1-(1-(5- cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-2-feniletil)- 3-ciclopentilureia; (S)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetóxi)fenil)-2-feniletil)-4-fluoro-3-(trifluorometil)benzamida; 1- ((S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-2- feniletil)-3-((R)-3,3-difluorociclopentil)ureia; (S)-1-(1-(5-cloropiridin-2-il)- 1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(3,3- difluorociclobutil)ureia; (3'R,9'S)-4'-isopropil-7',7'-dimetil-3'-(4- (trifluorometil)fenil)-6',7',8',9'-tetra-hidro-3'H-espiro[ciclopentano-1,1'- furo[3,4-c]quinolin]-9'-ol; (3R,9S)-4-isopropil-7,7-dimetil-3-(4- (trifluorometil)fenil)-2',3',5',6,6',7,8,9-octa-hidro-3H-espiro[furo[3,4-
c]quinolina-1,4'-pyran]-9-ol; (3'R,6'R,9'S)-4'-isopropil-3'-(4- (trifluorometil)fenil)-2'',3',3'',5'',6',6'',8',9'-octa- hidrodiespiro[ciclopropano-1,7'-furo[3,4-c]quinolina-1',4''-piran]-6',9'- diol; (S)-1-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2- tetrafluoroetóxi)fenil)-2-feniletil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)ureia; (R)-3-(((S)-3- (5-cloropiridin-2-il)-3-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-4- fenilbutil)amino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; (R)-3-(((R)-2-(5-cloropiridin- 2-il)-2-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetóxi)fenil)-3-fenilpropil)amino)- 1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 5-cloro-6-fluoro-N-(3-(trifluorometil)fenetil)-N- (4-(trimetilsilil)benzil)-1H-indol-7-carboxamida; 5-cloro-6-fluoro-N-(3- (trifluorometóxi)fenetil)-N-(4-(trimetilsilil)benzil)-1H-indol-7- carboxamida; Dacetrapib; N-(4-(terc-butil)benzil)-5-cloro-N-(3- (trifluorometil)fenetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-7-carboxamida; 3,5- dicloro-N-(4-clorofenetil)-N-(4-(perfluoropropan-2-il)benzil)benzamida; e N-((5-(terc-butil)tiofen-2-il)metil)-5-cloro-2-(metilamino)-N-(4- (trifluorometil)fenetil)nicotinamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes.
[52] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é um anti- corpo ou peptídeo. Patente norte americana nº 5.519.001, incorporada no presente documento por referência, descreve um peptídeo de 36 aminoácidos derivado de babuíno apo C-1 que inibe a atividade de CETP. Cho et al. (Biochim. Biophys. Acta (1998) 1391: 133-144) des- crevem um peptídeo de plasma de porco que inibe a CETP humana. Bonin et al. (J. Peptide Res. (1998) 51, 216-225) descrevem um inibi- dor de decapeptídeo de CETP. Um metabólito fúngico de depspeptí- deo é descrito como um inibidor de CETP por Hedge et al. em Bioorg. Med. Chem. Lett., (1998) 8:1277-80. Um anticorpo anti-CETP foi des- crito no WO2013075040 A1, incorporado no presente documento por referência. Inibidores de ADCY
[53] Inibidores de ADCY que são úteis nas composições e mé- todos da invenção include moléculas pequenas, anticorpos anti-ADCY e peptídeos que inibem ou suprimem a expressão ou atividade de adenilato ciclase. Em algumas modalidades, o inibidor de ADCY inibe ou suprime a expressão ou atividade de adenilato ciclase de um ou mais de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 e ADCY10. Em algumas modalidades, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9, ou ADCY10.
[54] A seguinte tabela lista os inibidores de ADCY ilustrativos. Estes inibidores de ADCY e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são úteis nos métodos e composições da presente invenção. Cada estrutura do composto é descrita à direita imediata de seu nome. Composto Estrutura Composto Estrutura SQ 22,536 2’, 5’-dd-3’-ATP NKY80 AraAde Vidarabina PMC6
Composto Estrutura Composto Estrutura NB001 MDL 12330A BODIPY-FS 1,9-dd-FS 6A7DA-FS Calmidazólio Tirfostina A25 monometanossulfonato de 9-ciclopentiladenina (E)-2-(1H- SB-268262 Benzo[d]imidazol-2-iltio)- N′-(5-bromo-2- hidroxibenzilide- no)propano-hidrazida LRE1 2′,5′-Dideoxiadenosina sal de tetrassódio de 3’- trifosfato de 2′,5′- dideoxiadenosina
[55] Inibidores de ADCY adicionais úteis nas composições e métodos da presente invenção são descritos em Dessauer et al. Pharmacol Rev, (2017) 69 (2): 93-139, e têm a estrutura: Compos- R1 R2 X Y to MANT- OH
ATP MANT- OH ITP MANT- OH GTP MANT- OH XTP MANT- OH CTP MANT- OH
UTP 2’-MANT- H 3’dATP 3’-MANT- H 2’dATP
Compos- R1 R2 X Y to MANT- OH ATPγS MANT- OH ITPγS MANT- OH GTPγS MANT- OH UTPγS ANT-ATP OH Cl-ANT- OH
ATP Cl-ANT- OH
ITP Br-ANT- OH
ITP Pr-ANT- OH
ATP
Compos- R1 R2 X Y to Pr –ANT- OH
ITP AcNH- OH ANT-ATP AcNH- OH ANT-ITP MANT- OH AppNHp MANT- OH GppNHp TNP-ATP TNP-GTP TNP-CTP
Compos- R1 R2 X Y to TNP-UTP Bis- MANT-
ATP Bis- MANT-
ITP Bis- MANT-
CTP Bis- MANT-
IDP Bis- MANT-
IMP Bis-Cl- ANT-ATP Bis-Cl- ANT-ITP Bis-Br- ANT-ATP
Compos- R1 R2 X Y to Bis-Br- ANT-ITP Bis-Pr- ANT-ATP Bis-Pr- ANT-ITP Bis-AcNH- ANT-ATP Bis-AcNH- ANT-ITP e sais farmaceuticamente aceitáveis dos precedentes.
[56] Exemplos adicionais de inibidores de ADCY de molécula pequena incluem, porém não estão limitados a: SQ22536 (9-(tetra- hidro-2-furanil)-adenina); 2′,5′-dideoxiadenosina, 9-ciclopentiladenina; 3’-difosfato de 2′,5′-dideoxiadenosina; 3’-monofosfato de 2′,5′- dideoxiadenosina; MDL-12330A (cis-N-(2- fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 4,2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT-
UTP; 2’-MANT-3’dATP; 3’-MANT-2’dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabi- na; 2’, 5’-dd-3’-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9-dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; monometanossulfonato de 9- ciclopentiladenina; (E)-2-(1H-Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2- hidroxibenzilideno)propano-hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′- Dideoxiadenosina; e sal de tetrassódio de 3’-trifosfato de 2′,5′- dideoxiadenosina; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos preceden- tes.
[57] Peptídeos de inibidor de ADCY ilustrativos úteis nas com- posições e métodos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a: hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cere- bral (BNP); e polipeptídeo de ativação de adenilato ciclase pituitária. Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
[58] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, sais de adição de ácido e sais de adição de base. O ácido que forma um sal de adição de ácido pode ser um ácido orgânico ou um ácido inorgânico. Uma base que forma um sal de adição de base pode ser uma base orgânica ou uma base inorgânica. Em algumas modalida- des, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal de metal. Em algu- mas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal de amônio.
[59] Oss ais de adição de ácido podem surgir da adição de um ácido à forma de base livre de um composto útil nas composições e métodos da invenção. Em algumas modalidades, o ácido é orgânico. Em algumas modalidades, o ácido é inorgânico. Exemplos não limitan- tes de ácidos adequados incluem ácido hidroclórico, ácido hidrobrômi- co, ácido hidroiodico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, um ácido fosfórico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, áci- do láctico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido tartárico, áci- do ascórbico, ácido gentisínico, ácido glucônico, ácido glucarônico, ácido saccárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutâmico, ácido pantotênico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido fu- márico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido glicólico, ácido málico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2- acetoxibenzoico, ácido embônico, ácido fenilacético, ácido N-ciclo- hexilsulfâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido 4- metilbenzenossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno- 1,5-dissulfônico, ácido 2-fosfoglicérico, ácido 3-fosfoglicérico, ácido glicose-6-fosfórico, e um aminoácido.
[60] Exemplos não limitantes de sais de adição de ácido ade- quados um sal de cloridrato, um sal de hidrobrometo, um sal de hi- droiodeto, um sal de nitrato, um sal de nitrito, um sal de sulfato, um sal de sulfito, um sal de fosfato, um sal de hidrogenofosfato, um sal de di- hidrogenofosfato, um sal de carbonato, um sal de bicarbonato, um sal de nicotinato, um sal de isonicotinato, um sal de lactato, um sal de sa- licilato, um sal de 4-aminossalicilato, um sal de tartarato, um sal de as- corbato, um sal de gentisinato, um sal de gluconato, um sal de gluca- ronato, um sal de saccarato, um sal de formiato, um sal de benzoato, um sal de glutamato, um sal de pantotenato, um sal de acetato, um sal de propionato, um sal de butirato, um sal de fumarato, um sal de suc-
cinato, um sal de citrato, um sal de oxalato, um sal de maleato, um sal de hidroximaleato, um sal de metilmaleato, um sal de glicolato, um sal de malato, um sal de cinamato, um sal de mandelato, um sal de 2- fenoxibenzoato, um sal de 2-acetoxibenzoato, um sal de embonato, um sal de fenilacetato, um sal de N-ciclo-hexilsulfamato, um sal de me- tanossulfonato, um sal de etanossulfonato, um sal de benzenossulfo- nato, um sal de p-toluenossulfonato, um sal de 2- hidroxietanossulfonato, um sal de etano-1,2-dissulfonato, um sal de 4- metilbenzenossulfonato, um sal de naftaleno-2-sulfonato, um sal de naftaleno-1,5-dissulfonato, um 2-fosfoglicerato sal, um sal de 3- fosfoglicerato, um sal de glicose-6-fosfato e um sal de aminoácido.
[61] Os sais de metal podem surgir da adição de uma base inorgânica a um composto com um grupo carboxila. A base inorgânica pode incluir um cátion metálico emparelhado com um contraíon básico, tal como, por exemplo, hidróxido, carbonato, bicarbonato ou fosfato. O metal pode ser um metal alcalino, um metal alcalino-terroso, um metal de transição ou um metal do grupo principal. Exemplos não limitantes de metais adequados incluem lítio, sódio, potássio, césio, cério, mag- nésio, manganês, ferro, cálcio, estrôncio, cobalto, titânio, alumínio, co- bre, cádmio, e zinco.
[62] Exemplos não limitantes de sais de metal adequados inclu- em um sal de lítio, um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cé- sio, um sal de cério, um sal de magnésio, um sal de manganês, um sal de ferro, um sal de cálcio, um sal de estrôncio, um sal de cobalto, um sal de titânio, um sal de alumínio, um sal de cobre, um sal de cádmio, e um sal de zinco.
[63] Sais de amônio podem surgir da adição de amônia ou uma amina orgânica a um composto tendo um grupo carboxila. Exemplos não limitantes de aminas orgânicas adequadas incluem trietil amina, di-isopropil amina, ethanol amina, dietanol amina, trietanol amina, mor-
folina, N-metilmorfolina, piperidina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, dibenzil amina, piperazina, piridina, pirrazol, imidazol, pirazina, pipira- zina, etilenodiamina, N,N'-dibenziletileno diamina, procaína, cloropro- caína, colina, diciclo-hexil amina, e N-metilglucamina.
[64] Exemplos não limitantes de sais de amônio adequados in- cluem um sal de trietilamônio, um sal de di-isopropilamônio, um sal de etanolamônio, um sal de dietanolamônio, um sal de trietanolamônio, um sal de morfolínio, um sal de N-metilmorfolínio, um sal de piperidí- nio, um sal de N-metilpiperidínio, um sal de N-etilpiperidínio, um sal de dibenzilamônio, um sal de piperazínio, um sal de piridínio, um sal de pirrazólio, um sal de imidazólio, um sal de pirazínio, um sal de etileno- diamônio, um sal de N,N'-dibenziletilenodiamônio, um sal de procaína, um sal de cloroprocaína, um sal de colina, um sal de diciclo- hexilamônio, e um sal de N-metilglucamina. ADCY9 Gene Genótipo
[65] A presente invenção refere-se às seguintes sequências de nucleotídeo e aminoácido sequences: as sequências fornecidas no presente documento estão disponíveis na base de dados NCBI e po- dem ser pesquisadas em www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db+gene; Estas sequências também se relacionam com sequências anotadas e modificadas. A presente invenção também fornece técnicas e métodos nos quais sequências homólogas e variantes das sequências concisas fornecidas no presente documento são usadas. De preferência, tais "variantes" são variantes genéticas. Na base de dados NCBl, a se- quência de nucleotídeo que codifica a Adenilato ciclase homo sapiens Tipo 9 (ACDY9) é disponível. Adenilato ciclase homo sapiens Tipo 9 (ADCY9), RefSeqGene no cromossomo 16 NCBI Sequência de Refe- rência: NCBI número de acesso NG_011434.1 cromossomo homo sa- piens 16 genômico contig, GRCh3 7.p10 Monatgem Primária NCBI Sequência de Referência: NCBI número de acesso NT_010393.16. As sequências intrônicas para SNPs de gene ACDY9 homo sapiens for- necendo a designação "rs", alelos e designações de número de SEQ ID correspondentes são descritas nas Tabelas 1, 2 e 3. Os polimorfis- mos são identificados em negrito e entre colchetes. Tabela 1: SNPs de ACDY9 e respective sequência intrônica SNP rs ID SEQ. Sequência intrônica1 Nomes de HGVS ID. NO.: rs11647778 21 GGACCTGCCTGGTG CTTTCTCAGAG[C/G] NC_0000 16.10:g.4001379C>G AGACTGAGGTTTGG GGTTTGCGGAA NG_011434.1:g.119807G>C NM_001116.3:c.1884+5989G> NT_010393.17:g.3991379C>G rs1967309 20 TTAACCTATTTATTT CTTTCAACCCT[C/T] NC_000016.9:g.4065583A>G AGCCCAGATCCTAA CCTTCGGTAAG NG_011434.l:g.105604T>C NM_001116.3:c.1694-8024T>C NT_010393.16:g.4005583A>G rs12595857 2 CATTGATTTT AAAC CTCAACAACAGC[A/ NC_000016.9:g.4062592G>A G]ATGTCTTTTATCA GCTTAATTTTAC NG_011434.1:g.108595C>T NM_001116.3:c.1694-5033C>T NT_010393.16:g.4002592G>A
1. Fonte da Referência do Genoma NCBI Build 37,3 Tabela 2: Lista de variantes genéticas no gene ADCY9 em chr16 que tem evidência fornecida de associação (P < 0,05) com resposta ao tra- tamento com dalcetrapib a partir do estudo GW AS com sequência de referência do chip de genotipagem usado para o experimento (Illumina OMNI2.5S): Chr. Posição (GRCh37 Identificador de SNPrs Valor P Sequência1,2 SEQ. ID NO. /hg19) (NCBI) 16 4.065.583 Rs1967309 4,11E-08 TTCATGCACCCA GCAGACTAAATG 1
TTTACTGAGTAC TTACCGAAGGTT AGGATCTGGGCT [A/G]AGGGTYGA AAGAAATAAATA GGTTAAAAAAGA
AAAAAAGCCACC TAGGTGACTTTC ACTC1 16 4.062.592 rs12595857 4,53E-07 TTAATATGATTT CTTATATTCTTTC 2
CTGGTTATCCAT TGATTTTAAACC TCAACAACAGC[ A/G]ATGTCTTTT ATCAGCTTAATT TTACAAAGGCTA
CAGAGAGGGGT GGGCATTTCCTA ATGG2 16 4.060.661 rs2239310 1,29E-06 CCTGTGTGGAGC CCATTACCTGAA 3
GAGGGGCCAAG AGGACAAGCAG GTATGACTATGG TC[A/G ]GGCGTG CCAAGTCCCAGG ACAAGGAAGGA
CGGGTGCTCCAG GAAGCACAGGA GGGGGCAT2 16 4.051.513 rs11647828 2,76E-06 TACCGGATGGCA GTGAGCAGGGA 4
GGCTCACCTGGA TCATTTGGTGAA GGTGGCATCTGC C[T/C]GGTTTGTC CACTGTGAAGTT CCTATTCCTACC
CCGCCCCCCACC TTTCTTTTTTGAG ATG2 16 4.076.094 rs8049452 6,63E-06 ACTTAACTATTT GTTGGGTGAATA 5
Chr. Posição (GRCh37 Identificador de SNPrs Valor P Sequência1,2 SEQ. ID NO. /hg19) (NCBI)
TAGAAATGAATG AATGAATGGATG GATGAGCAGATA [T/C]ATCAAGAA GTTAATTCACAA ATTAAAGCCCAT
TATGAAACTAAA GTAGAGGCTGGG CGCG1 16 4.049.365 rs12935810 2,98E-05 ACCCGTGAACAA GTCGGGCCCCCA 6
TCCACGCAATAT CTGCAGTCTCGA CTGTATGATCTC[ A/G]TCCTTTGCA GCCACACTGTGA GGCAGCAATGAT
CATTCCGCAGAC GGCCACAGACTC CAG2 16 4.065.495 rs74702385 8,87E-05 GACGACACCCAG CACACCCAGCAC 7
ACCCAGCACACC AGCGAACAGCCC ACCAGGTGCTAT [T/C]GCTGTCATT CATTTGCTCATT CGCTCGTTCATG
CACCCAGCAGAC TAAATGTTTACT GAG1 16 4.076.047 Rs17136707 9,11E-05 AAAACAGTGCTC CAAAGGCAAAG 8
AAATAGCAAAG ACAGAAGTAAG GCACTTAACTAT TTG[T/C]TGGGTG AATATAGAAATG AATGAATGAATG
GATGGATGAGCA GATACATCAAGA AGTTAA1 16 4.070.333 rs8061182 1,51E-04 GGCAGCTATGTA GGAAGCAGTGA 9
AGATCCACATCC TTCCTTATTGGT GAAAGGAATGA AT[T/C]GGAAAC AGAAAGTTCTTT TTTACCTTTATTA
AATAAACGTGAA GTCATAAGAACT ACTAA2 16 4.064.368 rs11159048 1,64E-04 AGACTTTGTCTC AAAAAAGAAAA 10 2 AAAAAAAAAAA GAAGTCCCAAAT AATAAAATATGA GA[T/C]GGATTT
ATGGAAGAAAGT GAAAGAAACAA
AGGGTAGGCACC TTGCCTGTTTAA TTTGATC1 16 4.076.136 rs4786454 1,98E-04 TGGATGGATGAG CAGATACATCAA 11
GAAGTTAATTCA CAAATTAAAGCC CATTATGAAACT[ A/G]AAGTAGAG GCTGGGCGCGGT GGATCACGCCTA
TAATCCCAGCAC TTTGGGAGGTCA AGGC2 16 4.066.061 rs2283497 8,87E-04 TGTGATATGATG GTCATATCATAG 12
CACAGGGCTGTT GTGAGGATTAAA TGAGTTGATTCA[ T/G ]GTAAACAGG GACATCCGAAAA AGGGAAAGACG
GTGCTTGTCCTG AGAACAGCTGTG AATG1 16 4.052.486 rs2531967 1,11E-03 AGGTGAGTGGCC TTAAAGGGGAAG 13
GAGAAACCTTTT GAAAGCAGGAC AGGTCCTCTCTG A[A/G]TCATCCCC GTATGGGTAAAT CTACATCACTAG
CTTCATTACTGA CTGGTCCATGTA GAAA1 16 4.057.603 rs3730119 0,0108 CAGGTATGTCTT CAAACCTATGAT 14
GGATAAAAGTTA CAGTCAGCACAG ATTGAAAGCACC [A/G]TCTGTTGAA ACGCAGCTCCGT CTTGCTCTCTGG
AGAGGACTCACT CCTGGAAAGTTG AGA2 16 4.077.178 rs13337675 0,0377 TGTAACCAAGTA ACCAATGGTAAA 15
CCTCTACAGGGT ATTAAGGCTCCA GAAAATTCTCTA[ A/G]TCAGCCACT TGCTCCTGCTCG AGCCTGCTCCCA
Chr. Posição (GRCh37 Identificador de SNPrs Valor P Sequência1,2 SEQ. ID NO. /hg19) (NCBI)
CTCCGTGGAGTG TACTTTCATTTCA GT1 Chr: Número de cromossomo; valor P: para associação com eventos cardiovasculares (evento primário composto ou revascularização coro- nária imprevista) em pacientes tratados com o inibidor de CETP dalce- trapib; 1: Sequência de Referência da base de dados públicos 1000 Genomes, como apresentado no arquivo de anotação ILLUMINA para o chip OMNI 2,5S Human0mni25Exome-8vl_A.csv; 2: Sequência de Referência do banco de dados público dbSNP versão 131 do NCBI, como apresentado no arquivo de anotação ILLUMINA para o chip OMNI 2.SS Human0mni25Exome- 8vl_A.csv. Tabela 3: Lista de variantes genéticas adicionais no gene ADCY9 em chr16: Distância (bp) de SEQ. ID NO. Variação Localização1 a r2' 1 D' 1 Coluna2 Nomes de HGV2 NC_000016.9:g.4066891 G>C 16 NC_000016.9:g.4066891 G>T NG_011434.1:g.104296 C>A TTTGGGGTGACG NG_0l1434.1:g.104296 C>G AAAATGTAAAAT NM_001116.3:c.1694- 9332C>A TA[C/G/T]GTTGT NM_001116.3:c.1694- 9332C>G rs1292050 GGTGATGGTTGC NT_010393.16:g.400689 lG>C 8 16:4066891 1308 0,952954 1 ACAACACC NT_010393.16:g.400689 lG>T GAATAACCACAC NC_000016.9:g.4062436 G>T 17 ACATGGACCCTG NG_111434.1:g.108751 C>A GG[G/T]TCCAAG NM_001116.3:c.1694- 4877C>A rs1259991 TTCATTAGAATG NT_010393.16:g.400243 6G>T 1 16:4062436 3147 0,908417 1 GCTCTTT AAGACAGAGGA NC_000016.9:g.4051261 C>A 18 ACCCCCATAGGC NG_011434.1:g.119926 G>T TGG(G/T)GGTGA NM_001116.3:c.1884+6 108G>T GCAGGGGGCATG NT_010393.16:g.399126 1C>A rs2531971 16:4051261 14322 0,840627 0,973493 AGGGCTAA TGTCCAACTATT NC_000016.9:g.4059439 T>C 19 TCTTTCTTTCTTT NG_011434.1:g.111748 A>G T[C/T)TGAG ATGG NM_001116.3:c.1694- 1880A>G GGGTCTCACTGT NT_0l0393.16:g.399943 9T>C rs2238448 16:4059439 6144 0,840582 0,973467 GTTGG Referências: a. rs1967309
1. Localização r2 e valores D' da base de dados pública 1000 Geno- mes
2. Sequência de Referência & Nomes HGV da base de dados pública dbSNP versão 137 de NCBI Métodos para Retardar a ocorrência de Diabetes tipo 2 de início recente
[66] A presente invenção fornece métodos para retardar a ocor- rência de diabetes tipo 2 de início recente, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP a um indivíduo em ne- cessidade da mesma e conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA, rs1967309/AG, rs12595857/GG, rs12595857/AG, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs11647828/AG, rs17136707/GG, rs17136707/AG, rs2239310/GG, rs2239310/AG, rs2283497/AA, rs2283497/CA, rs2531967/AA, rs2531967/GA, rs3730119/AA, rs3730119/GA, rs12920508/CG, rs12920508/GG, rs2531971/AC, rs2531971/AA, rs12599911/GT, rs12599911/GG, rs2238448/TC, rs2238448/TT, rs4786454/AA, rs4786454/GA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs8061182/AA, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs11647778/CG, ou rs11647778/CC.
[67] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA ou rs1967309/AG.
[68] Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP não aumenta o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP dimi- nui o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, o evento cardiovascular é doença cardíaca coronária, parada cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral is- quêmico, insuficiência cardíaca congestiva, morte cardíaca súbita, in- farto cerebral, síncope, ataque isquêmico transitório, angina ou revas- cularização coronária. Em algumas modalidades, a parada cardíaca é parada cardíaca ressuscitada. Em algumas modalidades, o infarto do miocárdio é infarto do miocárdio não fatal. Em algumas modalidades, o acidente vascular cerebral isquêmico é acidente vascular cerebral is- quêmico não fatal. Em algumas modalidades, a angina é angina instá-
vel. Em algumas modalidades, a revascularização coronária é revas- cularização coronária não antecipada.
[69] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é adminis- trado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 5 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de cerca de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200mg, 2300 mg, ou 2400 mg diariamente. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia. Em algumas moda- lidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quan- tidade de 600 mg por dia.
[70] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é menor do que 6,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 5,7% a 6,4% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum é menor do que 126 mg/dL. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de glicose plasmá- tica em jejum que varia de 100 mg/dL a 125 mg/dL.
[71] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano pediátrico.
[72] A presente invenção also fornece métodos para retardar a ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente, compreendendo admi-
nistrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade efi- caz de: (a) um inibidor de CETP; e (b) um inibidor de ADCY. Em algu- mas modalidades, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, concorrentemente com ou após a administração do inibidor de ADCY.
[73] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/CC, rs12920508/GG, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs2531971/AA, rs8049452/GG, rs12599911/GG, rs8061182/AA ou rs2238448/TT. Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA.
[74] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo 11647778/CG, rs12920508/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs2531971/AC, rs8049452/GA, rs12599911/GT, rs8061182/AG ou rs2238448/TC. Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AG.
[75] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/GG, rs12920508/CC, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs2531971/CC, rs8049452/AA, rs8061182/GG ou rs2238448/CC. Em algumas modali- dades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o ge- nótipo rs1967309/GG.
[76] Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP não aumenta o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP dimi- nui o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, o evento cardiovascular é doença cardíaca coronária, parada cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral is- quêmico, insuficiência cardíaca congestiva, morte cardíaca súbita, in- farto cerebral, síncope, ataque isquêmico transitório, angina ou revas- cularização coronária. Em algumas modalidades, a parada cardíaca é parada cardíaca ressuscitada. Em algumas modalidades, o infarto do miocárdio é infarto do miocárdio não fatal. Em algumas modalidades, o acidente vascular cerebral isquêmico é acidente vascular cerebral is- quêmico não fatal. Em algumas modalidades, a angina é angina instá- vel. Em algumas modalidades, a revascularização coronária é revas- cularização coronária não antecipada.
[77] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é adminis- trado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 5 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de cerca de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200mg, 2300 mg, ou 2400 mg diariamente. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia. Em algumas moda- lidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quan-
tidade de 600 mg por dia.
[78] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é menor do que 6,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 5,7% a 6,4% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum é menor do que 126 mg/dL. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de glicose plasmá- tica em jejum que varia de 100 mg/dL a 125 mg/dL.
[79] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano pediátrico. Métodos para Diminuir a Progressão da Diabetes Tipo 2
[80] A presente invenção also fornece métodos para diminuir a progressão da diabetes tipo 2, compreendendo administrar uma quan- tidade eficaz de um inibidor de CETP a um indivíduo em necessidade da mesma e conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA, rs1967309/AG, rs12595857/GG, rs12595857/AG, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs11647828/AG, rs17136707/GG, rs17136707/AG, rs2239310/GG, rs2239310/AG, rs2283497/AA, rs2283497/CA, rs2531967/AA, rs2531967/GA, rs3730119/AA, rs3730119/GA, rs12920508/CG, rs12920508/GG, rs2531971/AC, rs2531971/AA, rs12599911/GT, rs12599911/GG, rs2238448/TC, rs2238448/TT, rs4786454/AA, rs4786454/GA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs8061182/AA, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs11647778/CG, ou rs11647778/CC.
[81] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA ou rs1967309/AG.
[82] Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP não aumenta o risco do indivíduo de um evento cardiovascular.
Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP dimi- nui o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, o evento cardiovascular é doença cardíaca coronária, parada cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral is- quêmico, insuficiência cardíaca congestiva, morte cardíaca súbita, in- farto cerebral, síncope, ataque isquêmico transitório, angina ou revas- cularização coronária. Em algumas modalidades, a parada cardíaca é parada cardíaca ressuscitada. Em algumas modalidades, o infarto do miocárdio é infarto do miocárdio não fatal. Em algumas modalidades, o acidente vascular cerebral isquêmico é acidente vascular cerebral is- quêmico não fatal. Em algumas modalidades, a angina é angina instá- vel. Em algumas modalidades, a revascularização coronária é revas- cularização coronária não antecipada.
[83] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é adminis- trado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 5 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de cerca de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200mg, 2300 mg, ou 2400 mg diariamente. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia. Em algumas moda- lidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quan- tidade de 600 mg por dia.
[84] Em algumas modalidades, os métodos também compreen-
dem administrar ao indivíduo um agente antidiabético. Em algumas modalidades, o indivíduo submete-se ao tratamento com um agente antidiabético. Em algumas modalidades, a quantidade de agente anti- diabético administrada é uma quantidade eficaz. Em algumas modali- dades, a quantidade total de inibidor de CETP e agente antidiabético administrada é uma quantidade eficaz.
[85] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é metfor- mina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[86] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma sulfonilureia. Em algumas modalidades, a sulfonilureia é aceto- hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida (tolhexamida), meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida (gliburida), gli- bornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[87] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma tiazolidinadiona. Em algumas modalidades, a tiazolidinadiona é piogli- tazone, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englita- zona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, ou balaglitazona (DRF- 2593), ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[88] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma glinida. Em algumas modalidades, a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglinida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[89] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um blo- queador de alfa-glicosidase. Em algumas modalidades, o bloqueador de alfa-glicosidase é acarbose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos precedentes.
[90] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é GLP-1.
[91] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de GLP-1. Em algumas modalidades, o análogo de GLP-1 é exe- natida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida ou semaglutida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das prece- dentes.
[92] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é insulina.
[93] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de insulina. Em algumas modalidades, o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
[94] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um ini- bidor de DPP-IV. Em algumas modalidades, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, ana- gliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evoglipti- na, gosogliptina ou dutogliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
[95] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 6,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 6,5% a 20% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,0% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 7,0% a 20% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou mai- or do que 7,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indi- víduo tem um nível de HbA1c que varia de 7,5% a 20% de sangue completo.
[96] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de gli- cose plasmática em jejum é igual a ou maior do que 126 mg/dL. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum que varia de 126 mg/dL a 600 mg/dL.
[97] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano pediátrico.
[98] A presente invenção also fornece métodos para diminuir a progressão da diabetes tipo 2, compreendendo administrar a um indi- víduo em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de: (a) um inibidor de CETP; e (b) um inibidor de ADCY. Em algumas modalida- des, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, concorrente- mente com ou após a administração do inibidor de ADCY.
[99] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/CC, rs12920508/GG, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs2531971/AA, rs8049452/GG, rs12599911/GG, rs8061182/AA ou rs2238448/TT. Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA.
[100] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo 11647778/CG, rs12920508/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs2531971/AC, rs8049452/GA, rs12599911/GT, rs8061182/AG ou rs2238448/TC. Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AG.
[101] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/GG,
rs12920508/CC, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs2531971/CC, rs8049452/AA, rs8061182/GG ou rs2238448/CC. Em algumas modali- dades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o ge- nótipo rs1967309/GG.
[102] Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP não aumenta o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP dimi- nui o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, o evento cardiovascular é doença cardíaca coronária, parada cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral is- quêmico, insuficiência cardíaca congestiva, morte cardíaca súbita, in- farto cerebral, síncope, ataque isquêmico transitório, angina ou revas- cularização coronária. Em algumas modalidades, a parada cardíaca é parada cardíaca ressuscitada. Em algumas modalidades, o infarto do miocárdio é infarto do miocárdio não fatal. Em algumas modalidades, o acidente vascular cerebral isquêmico é acidente vascular cerebral is- quêmico não fatal. Em algumas modalidades, a angina é angina instá- vel. Em algumas modalidades, a revascularização coronária é revas- cularização coronária não antecipada.
[103] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é adminis- trado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 5 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de cerca de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg,
1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200mg, 2300 mg, ou 2400 mg diariamente. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia. Em algumas moda- lidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quan- tidade de 600 mg por dia.
[104] Em algumas modalidades, os métodos também compreen- dem administrar ao indivíduo um agente antidiabético. Em algumas modalidades, o indivíduo submete-se ao tratamento com um agente antidiabético. Em algumas modalidades, a quantidade de agente anti- diabético administrada é uma quantidade eficaz. Em algumas modali- dades, a quantidade total de inibidor de CETP, inibidor de ADCY e agente antidiabético administrada é uma quantidade eficaz.
[105] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é metfor- mina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[106] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma sulfonilureia. Em algumas modalidades, a sulfonilureia é aceto- hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida (tolhexamida), meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida (gliburida), gli- bornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[107] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma tiazolidinadiona. Em algumas modalidades, a tiazolidinadiona é piogli- tazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englita- zona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, ou balaglitazona (DRF- 2593), ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[108] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma glinida. Em algumas modalidades, a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglinida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[109] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um blo- queador de alfa-glicosidase. Em algumas modalidades, o bloqueador de alfa-glicosidase é acarbose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos precedentes.
[110] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é GLP-1.
[111] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de GLP-1. Em algumas modalidades, o análogo de GLP-1 é exe- natida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida ou semaglutida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das prece- dentes.
[112] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é insulina.
[113] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de insulina. Em algumas modalidades, o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[114] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um ini- bidor de DPP-IV. Em algumas modalidades, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, ana- gliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evoglipti- na, gosogliptina ou dutogliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
[115] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 6,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 6,5% a 20% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indiví-
duo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,0% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 7,0% a 20% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou mai- or do que 7,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indi- víduo tem um nível de HbA1c que varia de 7,5% a 20% de sangue completo.
[116] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de gli- cose plasmática em jejum é igual a ou maior do que 126 mg/dL. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum que varia de 126 mg/dL a 600 mg/dL.
[117] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano pediátrico. Métodos para Tratar a diabetes tipo 2
[118] A presente invenção também fornece métodos para tratar a diabetes tipo 2, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP a um indivíduo em necessidade da mesma e co- nhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA, rs1967309/AG, rs12595857/GG, rs12595857/AG, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs11647828/AG, rs17136707/GG, rs17136707/AG, rs2239310/GG, rs2239310/AG, rs2283497/AA, rs2283497/CA, rs2531967/AA, rs2531967/GA, rs3730119/AA, rs3730119/GA, rs12920508/CG, rs12920508/GG, rs2531971/AC, rs2531971/AA, rs12599911/GT, rs12599911/GG, rs2238448/TC, rs2238448/TT, rs4786454/AA, rs4786454/GA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs8061182/AA, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs11647778/CG, ou rs11647778/CC.
[119] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA ou rs1967309/AG.
[120] Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP não aumenta o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP dimi- nui o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, o evento cardiovascular é doença cardíaca coronária, parada cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral is- quêmico, insuficiência cardíaca congestiva, morte cardíaca súbita, in- farto cerebral, síncope, ataque isquêmico transitório, angina ou revas- cularização coronária. Em algumas modalidades, a parada cardíaca é parada cardíaca ressuscitada. Em algumas modalidades, o infarto do miocárdio é infarto do miocárdio não fatal. Em algumas modalidades, o acidente vascular cerebral isquêmico é acidente vascular cerebral is- quêmico não fatal. Em algumas modalidades, a angina é angina instá- vel. Em algumas modalidades, a revascularização coronária é revas- cularização coronária não antecipada.
[121] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é adminis- trado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 5 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de cerca de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200mg, 2300 mg, ou 2400 mg diariamente. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia. Em algumas moda-
lidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quan- tidade de 600 mg por dia.
[122] Em algumas modalidades, os métodos também compreen- dem administrar ao indivíduo um agente antidiabético. Em algumas modalidades, o indivíduo submete-se ao tratamento com um agente antidiabético. Em algumas modalidades, a quantidade de agente anti- diabético administrada é uma quantidade eficaz. Em algumas modali- dades, a quantidade total de inibidor de CETP e agente antidiabético administrada é uma quantidade eficaz.
[123] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é metfor- mina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[124] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma sulfonilureia. Em algumas modalidades, a sulfonilureia é aceto- hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida (tolhexamida), meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida (gliburida), gli- bornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[125] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma tiazolidinadiona. Em algumas modalidades, a tiazolidinadiona é piogli- tazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englita- zona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, ou balaglitazona (DRF- 2593), ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[126] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma glinida. Em algumas modalidades, a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglinida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[127] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um blo- queador de alfa-glicosidase. Em algumas modalidades, o bloqueador de alfa-glicosidase é acarbose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos precedentes.
[128] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é GLP-1.
[129] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de GLP-1. Em algumas modalidades, o análogo de GLP-1 é exe- natida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida ou semaglutida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das prece- dentes.
[130] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é insulina.
[131] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de insulina. Em algumas modalidades, o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[132] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um ini- bidor de DPP-IV. Em algumas modalidades, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, ana- gliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evoglipti- na, gosogliptina ou dutogliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
[133] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 6,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 6,5% a 20% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,0% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 7,0% a 20% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou mai- or do que 7,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indi- víduo tem um nível de HbA1c que varia de 7,5% a 20% de sangue completo.
[134] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de gli- cose plasmática em jejum é igual a ou maior do que 126 mg/dL. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum que varia de 126 mg/dL a 600 mg/dL.
[135] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano pediátrico.
[136] A presente invenção também fornece métodos para tratar a diabetes tipo 2, compreendendo administrar a um indivíduo em neces- sidade da mesma uma quantidade eficaz de: (a) um inibidor de CETP; e (b) um inibidor de ADCY. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, concorrentemente com ou após a administração do inibidor de ADCY.
[137] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/CC, rs12920508/GG, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs2531971/AA, rs8049452/GG, rs12599911/GG, rs8061182/AA ou rs2238448/TT. Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA.
[138] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo 11647778/CG, rs12920508/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs2531971/AC, rs8049452/GA, rs12599911/GT, rs8061182/AG ou rs2238448/TC. Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AG.
[139] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/GG, rs12920508/CC, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs2531971/CC, rs8049452/AA, rs8061182/GG ou rs2238448/CC. Em algumas modali- dades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o ge- nótipo rs1967309/GG.
[140] Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP não aumenta o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP dimi- nui o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, o evento cardiovascular é doença cardíaca coronária, parada cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral is- quêmico, insuficiência cardíaca congestiva, morte cardíaca súbita, in- farto cerebral, síncope, ataque isquêmico transitório, angina ou revas- cularização coronária. Em algumas modalidades, a parada cardíaca é parada cardíaca ressuscitada. Em algumas modalidades, o infarto do miocárdio é infarto do miocárdio não fatal. Em algumas modalidades, o acidente vascular cerebral isquêmico é acidente vascular cerebral is- quêmico não fatal. Em algumas modalidades, a angina é angina instá- vel. Em algumas modalidades, a revascularização coronária é revas- cularização coronária não antecipada.
[141] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é adminis- trado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 5 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de cerca de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200mg, 2300 mg, ou 2400 mg diariamente. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia. Em algumas moda- lidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quan- tidade de 600 mg por dia.
[142] Em algumas modalidades, os métodos também compreen- dem administrar ao indivíduo um agente antidiabético. Em algumas modalidades, o indivíduo submete-se ao tratamento com um agente antidiabético. Em algumas modalidades, a quantidade de agente anti- diabético administrada é uma quantidade eficaz. Em algumas modali- dades, a quantidade total de inibidor de CETP, inibidor de ADCY e agente antidiabético administrada é uma quantidade eficaz.
[143] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é metfor- mina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[144] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma sulfonilureia. Em algumas modalidades, a sulfonilureia é aceto- hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida (tolhexamida), meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida (gliburida), gli- bornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[145] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma tiazolidinadiona. Em algumas modalidades, a tiazolidinadiona é piogli- tazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englita-
zona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, ou balaglitazona (DRF- 2593), ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[146] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma glinida. Em algumas modalidades, a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglinida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[147] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um blo- queador de alfa-glicosidase. Em algumas modalidades, o bloqueador de alfa-glicosidase é acarbose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos precedentes.
[148] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é GLP-1.
[149] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de GLP-1. Em algumas modalidades, o análogo de GLP-1 é exe- natida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida ou semaglutida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das prece- dentes.
[150] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é insulina.
[151] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de insulina. Em algumas modalidades, o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[152] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um ini- bidor de DPP-IV. Em algumas modalidades, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, ana- gliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evoglipti- na, gosogliptina ou dutogliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
[153] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de
HbA1c que é igual a ou maior do que 6,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 6,5% a 20% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,0% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 7,0% a 20% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou mai- or do que 7,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indi- víduo tem um nível de HbA1c que varia de 7,5% a 20% de sangue completo.
[154] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de gli- cose plasmática em jejum é igual a ou maior do que 126 mg/dL. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum que varia de 126 mg/dL a 600 mg/dL.
[155] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano pediátrico. Métodos para Diminuir a progressão de uma complicação de dia- betes tipo 2
[156] A presente invenção ainda também fornece métodos para diminuir a progressão de uma complicação de diabetes tipo 2, com- preendendo administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP a um indivíduo em necessidade da mesma e conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA, rs1967309/AG, rs12595857/GG, rs12595857/AG, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs11647828/AG, rs17136707/GG, rs17136707/AG, rs2239310/GG, rs2239310/AG, rs2283497/AA, rs2283497/CA, rs2531967/AA, rs2531967/GA, rs3730119/AA, rs3730119/GA, rs12920508/CG, rs12920508/GG, rs2531971/AC, rs2531971/AA, rs12599911/GT, rs12599911/GG, rs2238448/TC,
rs2238448/TT, rs4786454/AA, rs4786454/GA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs8049452/GG, rs8049452/GA, rs8061182/AG, rs8061182/AA, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs11647778/CG, ou rs11647778/CC.
[157] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA ou rs1967309/AG.
[158] Em algumas modalidades, a complicação de diabetes tipo 2 é uma complicação cardiovascular. Em algumas modalidades, a com- plicação cardiovascular é doença cardíaca, hipertensão ou acidente vascular cerebral. Em algumas modalidades, a doença cardíaca é in- farto do miocárdio ou insuficiência cardíaca.
[159] Em algumas modalidades, a complicação de diabetes tipo 2 é uma complicação renal. Em algumas modalidades, a complicação renal é nefropatia ou insuficiência renal.
[160] Em algumas modalidades, a complicação de diabetes tipo 2 é uma complicação neurológica. Em algumas modalidades, a compli- cação neurológica é neuropatia. Em algumas modalidades, a neuropa- tia é neuropatia periférica, neuropatia autonômica, artropatia neuropá- tica, neuropatia craniana, mononeuropatia de compressão, neuropatia femoral, neuropatia focal, radiculopatia torácica ou pé caído unilateral.
[161] Em algumas modalidades, a complicação de diabetes tipo 2 é uma complicação oftálmica. Em algumas modalidades, a complica- ção oftálmica é glaucoma, uma catarata, retinopatia não proliferativa, retinopatia proliferativa ou edema macular.
[162] Em algumas modalidades, a complicação de diabetes tipo 2 é uma complicação relacionada ao pé. Em algumas modalidades, a complicação relacionada ao pé é neuropatia periférica, ressecamento da pele do pé, calo, úlcera no pé, má circulação ou amputação.
[163] Em algumas modalidades, a complicação de diabetes tipo 2 é uma complicação relacionada à saúde mental. Em algumas modali-
dades, a complicação relacionada à saúde mental é raiva, negação, depressão, estresse ou angústia do diabetes.
[164] Em algumas modalidades, a complicação de diabetes tipo 2 é uma complicação relacionada à gravidez. Em algumas modalidades, a complicação relacionada à gravidez é um defeito de nascença, parto prematuro, aborto espontâneo, macrossomia, hipoglicemia, infecção, pré-eclâmpsia, icterícia ou síndrome do desconforto respiratório.
[165] Em algumas modalidades, a complicação de diabetes tipo 2 é uma complicação dermatológica. Em algumas modalidades, a com- plicação dermatológica é uma infecção bacteriana, uma infecção fún- gica, prurido, acantose nigricans, dermopatia diabética, necrobiose li- poídica diabeticorum, uma reação alérgica cutânea, bullose diabética, xantomatose eruptiva, esclerose digital ou granuloma anular dissemi- nado.
[166] Em algumas modalidades, a complicação de diabetes tipo 2 é cetoacidose diabética (DKA), síndrome hiperosmolar hiperglicêmica não cetótica (HHNS), infecção por hepatite B, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, capsulite adesiva, hemocromatose, apneia do sono, ou gastroparesia.
[167] Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP não aumenta o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP dimi- nui o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, o evento cardiovascular é doença cardíaca coronária, parada cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral is- quêmico, insuficiência cardíaca congestiva, morte cardíaca súbita, in- farto cerebral, síncope, ataque isquêmico transitório, angina ou revas- cularização coronária. Em algumas modalidades, a parada cardíaca é parada cardíaca ressuscitada. Em algumas modalidades, o infarto do miocárdio é infarto do miocárdio não fatal. Em algumas modalidades, o acidente vascular cerebral isquêmico é acidente vascular cerebral is- quêmico não fatal. Em algumas modalidades, a angina é angina instá- vel. Em algumas modalidades, a revascularização coronária é revas- cularização coronária não antecipada.
[168] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é adminis- trado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 5 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de cerca de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200mg, 2300 mg, ou 2400 mg diariamente. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia. Em algumas moda- lidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quan- tidade de 600 mg por dia.
[169] Em algumas modalidades, o método também compreende administrar ao indivíduo um agente antidiabético. Em algumas modali- dades, o indivíduo submete-se ao tratamento com um agente antidia- bético. Em algumas modalidades, a quantidade de agente antidiabéti- co administrada é uma quantidade eficaz. Em algumas modalidades, a quantidade total de inibidor de CETP e agente antidiabético adminis- trada é uma quantidade eficaz.
[170] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é metfor- mina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[171] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma sulfonilureia. Em algumas modalidades, a sulfonilureia é aceto- hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida (tolhexamida), meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida (gliburida), gli- bornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[172] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma tiazolidinadiona. Em algumas modalidades, a tiazolidinadiona é piogli- tazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englita- zona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, ou balaglitazona (DRF- 2593), ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[173] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma glinida. Em algumas modalidades, a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglinida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[174] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um blo- queador de alfa-glicosidase. Em algumas modalidades, o bloqueador de alfa-glicosidase é acarbose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos precedentes.
[175] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é GLP-1.
[176] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de GLP-1. Em algumas modalidades, o análogo de GLP-1 é exe- natida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das prece- dentes.
[177] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é insulina.
[178] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de insulina. Em algumas modalidades, o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[179] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um ini- bidor de DPP-IV. Em algumas modalidades, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, ana- gliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evoglipti- na, gosogliptina, ou dutogliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
[180] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 6,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 6,5% a 20% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,0% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 7,0% a 20% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou mai- or do que 7,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indi- víduo tem um nível de HbA1c que varia de 7,5% a 20% de sangue completo.
[181] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de gli- cose plasmática em jejum é igual a ou maior do que 126 mg/dL. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum que varia de 126 mg/dL a 600 mg/dL.
[182] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano pediátrico.
[183] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP dos métodos da invenção é dalcetrapib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[184] A presente invenção também fornece métodos para diminu- ir a progressão da diabetes tipo 2, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de: (a) um inibidor de CETP; e (b) um inibidor de ADCY. Em algumas modali- dades, a administração do inibidor de CETP ocorre antes, concorren- temente com ou após a administração do inibidor de ADCY.
[185] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/CC, rs12920508/GG, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs2531971/AA, rs8049452/GG, rs12599911/GG, rs8061182/AA ou rs2238448/TT. Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA.
[186] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo 11647778/CG, rs12920508/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs2531971/AC, rs8049452/GA, rs12599911/GT, rs8061182/AG ou rs2238448/TC. Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AG.
[187] Em algumas modalidades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/GG, rs12920508/CC, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs2531971/CC, rs8049452/AA, rs8061182/GG ou rs2238448/CC. Em algumas modali- dades, o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o ge- nótipo rs1967309/GG.
[188] Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP não aumenta o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, a administração do inibidor de CETP dimi- nui o risco do indivíduo de um evento cardiovascular. Em algumas modalidades, o evento cardiovascular é doença cardíaca coronária, parada cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral is- quêmico, insuficiência cardíaca congestiva, morte cardíaca súbita, in- farto cerebral, síncope, ataque isquêmico transitório, angina ou revas- cularização coronária. Em algumas modalidades, a parada cardíaca é parada cardíaca ressuscitada. Em algumas modalidades, o infarto do miocárdio é infarto do miocárdio não fatal. Em algumas modalidades, o acidente vascular cerebral isquêmico é acidente vascular cerebral is- quêmico não fatal. Em algumas modalidades, a angina é angina instá- vel. Em algumas modalidades, a revascularização coronária é revas- cularização coronária não antecipada.
[189] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é adminis- trado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 5 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de cerca de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200mg, 2300 mg, ou 2400 mg diariamente. Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia. Em algumas moda- lidades, o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quan-
tidade de 600 mg por dia.
[190] Em algumas modalidades, os métodos também compreen- dem administrar ao indivíduo um agente antidiabético. Em algumas modalidades, o indivíduo submete-se ao tratamento com um agente antidiabético. Em algumas modalidades, a quantidade de agente anti- diabético administrada é uma quantidade eficaz. Em algumas modali- dades, a quantidade total de inibidor de CETP, inibidor de ADCY e agente antidiabético administrada é uma quantidade eficaz.
[191] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é metfor- mina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[192] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma sulfonilureia. Em algumas modalidades, a sulfonilureia é aceto- hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida (tolhexamida), meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida (gliburida), gli- bornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[193] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma tiazolidinadiona. Em algumas modalidades, a tiazolidinadiona é piogli- tazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englita- zona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, ou balaglitazona (DRF- 2593), ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[194] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma glinida. Em algumas modalidades, a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglinida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[195] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um blo- queador de alfa-glicosidase. Em algumas modalidades, o bloqueador de alfa-glicosidase é acarbose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farma-
ceuticamente aceitável dos precedentes.
[196] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é GLP-1.
[197] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de GLP-1. Em algumas modalidades, o análogo de GLP-1 é exe- natida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida ou semaglutida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das prece- dentes.
[198] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é insulina.
[199] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de insulina. Em algumas modalidades, o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[200] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um ini- bidor de DPP-IV. Em algumas modalidades, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, ana- gliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evoglipti- na, gosogliptina ou dutogliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
[201] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 6,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 6,5% a 20% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indiví- duo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,0% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 7,0% a 20% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou mai- or do que 7,5% de sangue completo. Em algumas modalidades, o indi- víduo tem um nível de HbA1c que varia de 7,5% a 20% de sangue completo.
[202] Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de gli- cose plasmática em jejum é igual a ou maior do que 126 mg/dL. Em algumas modalidades, o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum que varia de 126 mg/dL a 600 mg/dL.
[203] Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano adulto. Em algumas modalidades, o indivíduo é um humano pediátrico.
[204] Em algumas modalidades, CETP inhibitor dos métodos da invenção é dalcetrapib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Dosagens
[205] A dosagem dos inibidores de CETP, inibidores de ADCY e agentes antidiabéticos úteis no métodos e composições da invenção podem ser selecionados de acordo com uma variedade de fatores in- cluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do indiví- duo; a gravidade do distúrbio do indivíduo; a rotina de administração; a função renal ou hepática do indivíduo; ou o inibidor de CETP, inibidor de ADCY ou agente antidiabético a ser administrado.
[206] Em algumas modalidades, a quantidade de dosagem diária de inibidor de CETP, inibidor de ADCY ou agente antidiabético útil nos métodos e composições da invenção varia de cerca de 1 mg a cerca de 2400 mg.
[207] Em certas modalidades, o inibidor de CETP é dalcetrapib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o dalcetrapib ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente em uma quantidade de cerca de 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 2000 mg, 2100 mg, 2200mg, 2300 mg, ou 2400 mg diariamente.
[208] Em certas modalidades, o inibidor de CETP é torcetrapib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o torcetrapib ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente em uma dose de cerca de 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, ou 100 mg diariamente.
[209] Em certas modalidades, o inibidor de CETP é anacetrapib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o anacetrapib ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente em uma dose de cerca de 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, ou 200 mg diariamente.
[210] Em certas modalidades, o inibidor de CETP é evacetrapib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o evacetrapib ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oralmente em uma dose de cerca de 30 mg, 60 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, ou 600 mg diariamente.
[211] Em certas modalidades, o inibidor de CETP é BAY 60-5521 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o BAY 60-5521 ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado oral- mente em uma dose de cerca de 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 30mg, 40mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, ou 100 mg diariamente.
[212] Em certas modalidades, o agente antidiabético é metformi- na ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e a metformina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrada em quantidade que varia de 100 a 2500 mg diariamente. Em certas moda- lidades, o agente antidiabético é metformina ou um sal farmaceutica- mente aceitável da mesma, e a metformina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrado oralmente em uma dose de cerca de 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1400 mg, 1600 mg, 1800 mg, 2000 mg, 2200 mg, ou 2400 mg diaria- mente.
[213] Em certas modalidades, o agente antidiabético é sulfonilu- rea, e a sulfonilureia é administrada em quantidade que varia de 1 a 40 mg diariamente. Em certas modalidades, a sulfonilureia está em uma dose diária de cerca de 1 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, ou 40 mg.
[214] Em certas modalidades, o agente antidiabético é um GLP-1 ou análogo de GLP-1, e o GLP-1 ou análogo de GLP-1 é administrada em quantidade que varia de 0,1 to 40 mg diariamente. Em certas mo- dalidades, o GLP-1 ou análogo de GLP-1 é administrado em uma dose diária de cerca de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,4 mg, 0,6 mg, 0,8 mg, 1 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,6 mg, 1,8 mg, 2 mg, 2,5 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, ou 40 mg. Em certas modalidades, o GLP-1 ou análogo de GLP-1 é administrado va- riando de 0,5 a 50 mg semanalmente. Em certas modalidades, o GLP- 1 ou análogo de GLP-1 é administrado em uma dose semanal de cer- ca de 0,5 mg, 0,6 mg, 0,75 mg, 0,8 mg, 1 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 1,8 mg, 2 mg, 2,5 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, ou 50 mg.
[215] Em certas modalidades, o agente antidiabético é thiazolidi- nedione, e a tiazolidinadiona é administrada em quantidade que varia de 1 a 50 mg diariamente. Em certas modalidades, a tiazolidinadiona está em uma dose diária de cerca de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg, 41 mg, 42 mg, 43 mg, 44 mg, 45 mg, 46 mg, 47 mg, 48 mg, 49 mg, ou 50 mg.
[216] Em certas modalidades, o agente antidiabético é bloquea- dor de alfa-glicosidase, e o bloqueador de alfa-glicosidase é adminis-
trada em quantidade que varia de 25 a 300 mg diariamente. Em certas modalidades, o bloqueador de alfa-glicosidase está em uma dose diá- ria de cerca de 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, ou 300 mg.
[217] Em certas modalidades, o agente antidiabético é glinida, e a glinida é administrada em quantidade que varia de 0,5 a 360 mg dia- riamente. Em certas modalidades, a glinida está em uma dose diária de cerca de 0,5 mg, 1 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, ou 360 mg.
[218] Em certas modalidades, o agente antidiabético é insulina ou análogo de insulina, e a insulina ou análogo de insulina é administrada em quantidade que varia de 1 unidade a 500 unidades diariamente. Em certas modalidades, a insulina ou análogo de insulina está em uma dose diária de cerca de 1 unidade, 2 unidades, 3 unidades, 4 unida- des, 5 unidades, 6 unidades, 7 unidades, 8 unidades, 9 unidades, 10 unidades, 15 unidades, 20 unidades, 25 unidades, 30 unidades, 40 unidades, 50 unidades, 60 unidades, 70 unidades, 80 unidades, 90 unidades, 100 unidades, 110 unidades, 120 unidades, 130 unidades, 140 unidades, 150 unidades, 160 unidades, 170 unidades, 180 unida- des, 190 unidades, 200 unidades, 250 unidades, 300 unidades, 350 unidades, 400 unidades, 450 unidades, ou 500 unidades.
[219] Em certas modalidades, o agente antidiabético é inibidor de DPP-IV, e o inibidor de DPP-IV é administrada em quantidade que va- ria de 1 a 100 mg diariamente. Em certas modalidades, o inibidor de DPP-IV está em uma dose diária de cerca de 1 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, ou 100 mg.
Composições e Kits
[220] A presente invenção também fornece composições que compreendem (a) uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP e um agente antidiabético; e (b) um portador ou veículo farmaceutica- mente aceitável. As composições da invenção são úteis para retardar a ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente, diminuir a progressão da diabetes tipo 2, tratar a diabetes tipo 2 ou diminuir a progressão de uma complicação de diabetes tipo 2.
[221] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é qualquer um dos inibidores de CETP precedentemente mencionados. Em algu- mas modalidades, o inibidor de CETP é dalcetrapib, torcetrapib, ana- cetrapib, evacetrapib, obicetrapib, BMS795311, CP-800,569, DLBS- 1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19- 4789, BAY 38-1315, ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
[222] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP das compo- sições da invenção é dalcetrapib ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
[223] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é metfor- mina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[224] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma sulfonilureia. Em algumas modalidades, a sulfonilureia é aceto- hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida (tolhexamida), meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida (gliburida), gli- bornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[225] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma tiazolidinadiona. Em algumas modalidades, a tiazolidinadiona é piogli- tazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englita-
zona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, ou balaglitazona (DRF- 2593), ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[226] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma glinida. Em algumas modalidades, a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglinida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[227] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um blo- queador de alfa-glicosidase. Em algumas modalidades, o bloqueador de alfa-glicosidase é acarbose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos precedentes.
[228] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é GLP-1.
[229] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de GLP-1. Em algumas modalidades, o análogo de GLP-1 é exe- natida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das prece- dentes.
[230] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é insulina.
[231] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de insulina. Em algumas modalidades, o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[232] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um ini- bidor de DPP-IV. Em algumas modalidades, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, ana- gliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evoglipti- na, gosogliptina, ou dutogliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
[233] Em algumas modalidades, o portador ou veículo farmacêu-
tico aceitável é um líquido, tais como água e/ou óleo, incluindo os de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, como óleo de amen- doim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Os exci- pientes farmacêuticos podem ser solução salina, goma de acácia, ge- latina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e simila- res. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubri- ficantes e corantes são úteis. Em algumas modalidades, os excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis são estéreis. Água é um excipiente útil, particularmente para composições intravenosas da invenção. So- luções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também po- dem ser usadas como excipientes líquidos, especificamente para solu- ções injetáveis. Excipientes farmacêuticos adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica-gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. As composições da invenção, se desejado, podem tam- bém compreender quantidade menores de agentes umectantes ou emulsificantes ou agentes de tamponamento de pH.
[234] As composições da invenção podem ser formuladas para administração em em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adap- tadas para as seguintes: (1) administração oral, por exemplo, zzzzzz poções (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), compri- midos, por exemplo, aqueles direcionados para absorção bucal, sub- lingual, e sistêmica, bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na lín- gua; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutâ- nea, intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril ou formulação de liberação prolongada; (3) administração tópica, por exemplo, como um creme, pomada, ou um emplastro de liberação controlada ou spray aplicado à pele; (4) administração intravaginal ou intrarretal, por exemplo, como um pessá-
rio, creme ou espuma; (5) administração sublingual; (6) administração ocular; (7) administração transdérmica; ou (8) administração nasal.
[235] As composições da invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As composições podem ser em forma de dosagem unitária. As composições da invenção podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica. Geralmente, de cem por cento, a quantidade de inibidor de CETP ou agente antidiabé- tico presente nas composições da invenção varia de cerca de 0,1 por cento a cerca de noventa e nove por cento em peso da composição, por exemplo, de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento em peso da composição, ou de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento em peso da composição.
[236] Em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem uma ciclodextrina, celulose, lipossoma, formador de mi- celas, por exemplo, um ácido biliar, transportador polimérico, por exemplo, um poliéster ou polianidrido, excipiente.
[237] Em algumas modalidades, as composições da invenção podem ser feitas colocando em associação um inibidor de CETP ou agente antidiabético a um veículo e, opcionalmente, um ou mais ingre- dientes acessórios.
[238] As composições da invenção adequadas para administra- ção oral pode ser na forma de cápsulas, selos, pílulas, comprimidos, losangos (usando uma base aromatizada, geralmente sacarose e acá- cia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como antissépticos bucais e similares. Um inibidor de CETP ou agente antidiabético também pode ser adminis-
trado como um bolus, eletuário ou pasta.
[239] Quando uma composição da invenção é uma forma de do- sagem sólida (cápsula, comprimido, pílula, drágea, pó, grânulo, trocis- co e similares), o inibidor de CETP ou agente antidiabético pode ser misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos se- guintes: (1) enchimentos ou extensores, tais como amidoes, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirroli- dona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaterná- rio e tensoativos, tais como poloxâmero e laurilsulfato de sódio; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico, monoes- tearato de glicerol e tensoativos não iônicos; (8) absorventes, tais co- mo caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, este- arato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lau- rilsulfato de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio, ácido esteá- rico, e misturas dos mesmos; (10) agentes corantes; e (11) agentes de liberação controlada, tais como crospovidona ou etil celulose. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, como composições da invenção também podem incluir um ou mais agentes de tamponamento. As composições da invenção podem ser cápsulas de gelatina dura ou mo- le compreendendo cargas ou excipientes como lactose ou açúcares do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[240] Um comprimido pode ser feito por compressão ou molda- gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados usando aglutinante
(por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, dilu- ente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulada), agente tensoa- tivo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos mol- dando em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Zzzzzz xxxxxx çççççç xxxx ssss zzzzzz çççç
[241] Os comprimidos, e outras formas de dosagens sólidas das composições da invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grâ- nulos, podem ser opcionalmente marcados ou preparados com reves- timentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros reves- timentos conhecidos na técnica. As composições da invenção podem também ser fornecidas a fim de fornecer liberação lenta ou controlada do inibidor de CETP ou agente antidiabétio nelas usando, por exem- plo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para fornecer o perfil de liberação desejado, outras matrizes polímeras, lipossomas e/ou microesferas. As composições da invenção podem ser formula- das para liberação rápida, por exemplo, liofilizadas. As composições da invenção podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração atra- vés de um filtro retentor de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. As composições da invenção também podem conter opcionalmente um ou mais agentes opacificantes ou podem liberar o inibidor de CETP ou agente antidiabético apenas, ou preferencialmente, em uma determinada porção do trato gastrointesti- nal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de excipientes de incorporação que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras. O inibidor de CETP ou agente antidiabético também podem estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
[242] As formas de dosagens líquidas para administração oral do inibidor de CETP ou agente antidiabético incluem emulsões, microe- mulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do inibidor de CETP ou agente antidiabético, as for- mas de dosagens líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, ben- zoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em particu- lar, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos.
[243] Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e conservantes.
[244] As suspensões, além do inibidor de CETP ou agente antidi- abético, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, ál- coois isoestearílicos etoxilados, polioxietilenosorbitol e ésteres de sor- bitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dos mesmos.
[245] As composições da invenção para administração retal ou vaginal podem ser formuladas como um supositório, que pode ser pre- parado pela mistura de um ou ambos do inibidor de CETP e agente antidiabético com um ou mais excipientes ou veículo não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polieti- lenoglicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura corporal e, por- tanto, derreterá no reto ou na cavidade vaginal e liberará um ou mais compostos ativos.
[246] As composições da invenção que são adequadas para ad- ministração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou composições em spray contendo tais veícu- los que são conhecidos na técnica como apropriados.
[247] As composições da invenção formuladas para administra- ção tópica ou transdérmica incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O inibidor de CETP ou agente antidiabético pode ser misturado sob condições esté- reis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que possam ser úteis.
[248] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além do inibidor de CETP ou agente antidiabético, excipientes, tais como gor- duras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
[249] Pós e sprays podem conter, além do inibidor de CETP ou agente antidiabético, excipientes tais como lactose, talco, ácido silíci- co, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou mis- turas destas substâncias. Sprays podem adicionalmente conter prope- lentes usuais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, tais como butano e propano.
[250] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de for- necer liberação controlada de um inibidor de CETP ou agente antidia- bético a um indivíduo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dis- solvendo ou dispersando o inibidor de CETP ou agente antidiabético em um meio estável. Realçadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do inibidor de CETP ou agente antidia- bético através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada forne- cendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o inibidor de CETP ou agente antidiabético em uma matriz polimérica ou gel.
[251] As composições da invenção adequadas para administra- ção parenteral podem compreender uma solução, dispersão, suspen- são ou emulsão aquosa ou não aquosa isotônica estéril farmaceutica- mente aceitável, ou pó estéril que pode ser reconstituído em soluções injetáveis estéreis ou dispersões antes do uso, que podem conter açú- cares, álcoois, antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a composição isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.
[252] Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser usados nas composições da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[253] As composições da invenção podem também conter adju- vantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsifi- cantes e agentes dispersantes. A prevenção ou retardo da ação de micro-organismos sobre as composições da invenção pode ser alcan- çado pela inclusão de diversos agentes antibacterianos e antifúngicos., por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açú- cares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, a absorção prolongada de uma composição injetável da invenção pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[254] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito do inibidor de
CETP ou agente antidiabético, é desejável retardar a absorção do ini- bidor de CETP ou agente antidiabético por injeção subcutânea ou in- tramuscular. Isso pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líqui- da de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do inibidor de CETP ou agente antidiabético pode então depender de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode de- pender de seu tamanho de cristal ou forma cristalina. Alternativamen- te, a absorção retardada de uma composição da invenção parenteral- mente administrada pode ser realizada dissolvendo ou suspendendo o inibidor de CETP ou agente antidiabético em um veículo oleoso.
[255] As composições de depósito injetável da invenção podem ser preparadas através da formação de matrizes microencapsuladas do inibidor de CETP ou agente antidiabético em polímeros biodegra- dáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação do inibidor de CETP ou agente antidiabético para o polímero, e da nature- za do polímero usado, a taxa de liberação do inibidor de CETP ou agente antidiabético pode ser controlada. Exemplos de outros políme- ros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As com- posições de depósito injetável da invenção podem também ser prepa- radas pelo aprisionamento do inibidor de CETP ou agente antidiabéti- co em lipossomas ou microemulsões compatíveis com o tecido corpo- ral.
[256] Nos métodos da invenção o inibidor de CETP ou agente antidiabético pode ser administrado per se ou como um componente de uma composição farmacêutica que compreende, por exemplo, 0,1 a 99% (em algumas modalidades, 10 a 30%) por peso da composição.
[257] O inibidor de CETP, agente antidiabético e as composições da invenção pode ser administrado oralmente, bucalmente, sublin- gualmente, parenteralmente, intraocularmente, parenteralmente, topi- camente, nasalmente, por meio de inalação, intracisternamente, sub-
cutaneamente, sistemicamente, vaginalmente ou retalmente.
[258] Por exemplo, o inibidor de CETP, agente antidiabético e as composições da invenção podem ser administrados em forma de comprimidos ou cápsula, por injeção, inalação, loção ocular, pomada, supositório, etc. administração por injeção, infusão ou inalação; tópica por loção ou pomada; e retal por supositórios. Em algumas modalida- des, o inibidor de CETP, agente antidiabético e as composições da invenção são oralmente administrados.
[259] Administração parenteral inclui, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsu- lar, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtra- queal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subarac- noide, intraespinhal e intraesternal.
[260] Independente da rotina de administração selecionada, o inibidor de CETP ou agente antidiabético, que pode ser usado na for- ma hidratada adequada, e/ou as composições da invenção podem ser formuladas como formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis usando métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica.
[261] Em algumas modalidades, uma dose diária adequada de um inibidor de CETP ou um agente antidiabético é aquela quantidade do inibidor de CETP ou agente antidiabético que é a menor dose efi- caz nas composições ou métodos da invenção.
[262] Se desejado, a dose diária eficaz do inibidor de CETP ou agente antidiabético pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em inter- valos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de do- sagem unitária, por exemplo, uma administração por dia.
[263] A invenção também fornece kits úteis para os métodos da invenção. Em algumas modalidades, os kits compreendem um inibidor de CETP ou um agente antidiabético e instruções para seu uso. Em algumas modalidades, cada um do inibidor de CETP e agente antidia- bético está presente em uma composição separada. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de CETP e agente antidiabético estão presentes na mesma composição.
[264] A presente invenção também fornece composições que compreendem (a) uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, um inibidor de ADCY e um agente antidiabético; e (b) um portador ou veí- culo farmaceuticamente aceitável. As composições da invenção são úteis para retardar a ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente, diminuir a progressão da diabetes tipo 2, tratar a diabetes tipo 2 ou di- minuir a progressão de uma complicação de diabetes tipo 2.
[265] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP é qualquer um dos inibidores de CETP precedentemente mencionados. Em algu- mas modalidades, o inibidor de CETP é dalcetrapib, torcetrapib, ana- cetrapib, evacetrapib, obicetrapib, BMS795311, CP-800,569, DLBS- 1449, ATH-03, DRL-17822, JNJ-28545595, JNJ-28614872, BAY 19- 4789, BAY 38-1315, ou BAY 60-5521, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
[266] Em algumas modalidades, o inibidor de CETP das compo- sições da invenção é dalcetrapib ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.
[267] Em algumas modalidades, o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
[268] Em algumas modalidades, o inibidor de ADCY é SQ22536 (9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina), 2′,5′-dideoxiadenosina, 9- ciclopentiladenina, 3’-difosfato de 2′,5′-dideoxiadenosina, 3’- monofosfato de 2′,5′-dideoxiadenosina, MDL-12330A (cis-N-(2- fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina), compostos tais como derivados de 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona descritos no Pedido de Patente JP No. 2001-153954 (preferivelmente, 2-amino-7-(4- clorofenil)-7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona, 2-amino-7-(4-metoxifenil)- 7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona, 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, 4,2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona, e 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona), MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2’-MANT-3’dATP; 3’-MANT-2’dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabi- na; 2’, 5’-dd-3’-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9-dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; monometanossulfonato de 9- ciclopentiladenina; (E)-2-(1H-Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2- hidroxibenzilideno)propano-hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′- Dideoxiadenosina; ou sal de tetrassódio de 3’-trifosfato de 2′,5′- dideoxiadenosina; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
[269] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é metfor- mina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[270] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma sulfonilureia. Em algumas modalidades, a sulfonilureia é aceto- hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida (tolhexamida), meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida (gliburida), gli- bornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[271] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma tiazolidinadiona. Em algumas modalidades, a tiazolidinadiona é piogli- tazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englita- zona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, ou balaglitazona (DRF- 2593), ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[272] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é uma glinida. Em algumas modalidades, a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglinida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[273] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um blo- queador de alfa-glicosidase. Em algumas modalidades, o bloqueador de alfa-glicosidase é acarbose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos precedentes.
[274] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é GLP-1.
[275] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de GLP-1. Em algumas modalidades, o análogo de GLP-1 é exe- natida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das prece- dentes.
[276] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é insulina.
[277] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um aná- logo de insulina. Em algumas modalidades, o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
[278] Em algumas modalidades, o agente antidiabético é um ini- bidor de DPP-IV. Em algumas modalidades, o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, ana-
gliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evoglipti- na, gosogliptina, ou dutogliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
[279] Em algumas modalidades, o portador ou veículo farmacêu- tico aceitável é um líquido, tais como água e/ou óleo, incluindo aqueles de origem petrolífera, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Os excipientes farmacêuticos podem ser solução salina, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e simila- res. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubri- ficantes e corantes são úteis. Em algumas modalidades, os excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis são estéreis. Água é um excipiente útil, particularmente para composições intravenosas da invenção. So- luções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também po- dem ser usadas como excipientes líquidos, especificamente para solu- ções injetáveis. Excipientes farmacêuticos adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica-gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e similares. As composições da invenção, se desejado, podem tam- bém compreender uantidade menores de agentes umectantes ou emulsificantes ou agentes de tamponamento de pH.
[280] As composições da invenção podem ser formuladas para administração em em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adap- tadas para as seguintes: (1) administração oral, por exemplo, poções (soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles direcionados para absorção bucal, sublingual, e sis- têmica, bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua; (2) ad- ministração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intra- muscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril ou formulação de liberação prolongada; (3) adminis- tração tópica, por exemplo, como um creme, pomada, ou um emplas- tro de liberação controlada ou spray aplicado à pele; (4) administração intravaginal ou intrarretal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) administração sublingual; (6) administração ocular; (7) administração transdérmica; ou (8) administração nasal.
[281] As composições da invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As composições podem ser em forma de dosagem unitária. As composições da invenção podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica. Geralmente, de cem por cento, a quantidade de inibidor de CETP ou agente antidiabé- tico presente nas composições da invenção varia de cerca de0.1 por cento a cerca de noventa e nove por cento em peso da composição, por exemplo, de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento em peso da composição, ou de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento em peso da composição.
[282] Em algumas modalidades, as composições da invenção compreendem uma ciclodextrina, celulose, lipossoma, formador de mi- celas, por exemplo, um ácido biliar, transportador polimérico, por exemplo, um poliéster ou polianidrido, excipiente.
[283] Em algumas modalidades, as composições da invenção podem ser feitas colocando em associação um inibidor de CETP ou agente antidiabético a um veículo e, opcionalmente, um ou mais ingre- dientes acessórios.
[284] As composições da invenção adequadas para administra- ção oral pode ser na forma de cápsulas, selos, pílulas, comprimidos, losangos (usando uma base aromatizada, geralmente sacarose e acá- cia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como antissépticos bucais e similares. Um inibidor de CETP ou inibidor de ADCY também pode ser administrado como um bolus, eletuário ou pasta.
[285] Onde uma composição da invenção é uma forma de dosa- gem sólida, (uma cápsula, comprimido, drágea, pó, grânulo, trocisco e similares), o inibidor de CETP ou inibidor de ADCY pode ser misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como ci- trato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) enchimentos ou extensores, tais como amidoes, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) ligantes, tais como, por exem- plo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, saca- rose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desin- tegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca amido, ácido algínico, alguns silicatos, e carbonato de só- dio; (5) agentes de retardo de solução, tais como parafina; (6) acelera- dores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário e ten- soativos, tais como poloxâmero e laurilsulfato de sódio; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerol e tensoativos não iônicos; (8) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cál- cio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio, ácido esteárico, e mistu- ras dos mesmos; (10) agentes corantes; e (11) agentes de liberação controlada, tais como crospovidona ou etil celulose. No caso de cápsu- las, comprimidos e pílulas, como composições da invenção também podem incluir um ou mais agentes de tamponamento. As composições da invenção podem ser cápsulas de gelatina dura ou mole compreen- dendo cargas ou excipientes como lactose ou açúcares do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[286] Um comprimido pode ser feito por compressão ou molda- gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, dilu- ente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulada), agente tensoa- tivo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos mol- dando em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
[287] Os comprimidos, e outras formas de dosagens sólidas das composições da invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grâ- nulos, podem ser opcionalmente marcados ou preparados com reves- timentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros reves- timentos conhecidos na técnica. As composições da invenção podem também ser formuladas a fim de fornecer liberação lenta ou controlada do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY nelas usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para fornecer o perfil de liberação desejado, outras matrizes polímeras, lipossomas e/ou microesferas. As composições da invenção podem ser formula- das para liberação rápida, por exemplo, liofilizadas. As composições da invenção podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração atra- vés de um filtro retentor de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. As composições da invenção podem também opcionalmente conter um ou mais agentes opacificantes ou podem liberar o inibidor de CETP ou inibidor de ADCY apenas, ou pre- ferencialmente, em uma determinada porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de excipientes de incorporação que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras. O inibidor de CETP ou inibidor de ADCY também podem estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos exci- pientes descritos acima.
[288] Formas de dosagem líquida para administração oral do ini- bidor de CETP ou inibidor de ADCY incluem emulsões, microemul- sões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propile- noglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos.
[289] Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e conservantes.
[290] Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos eto- xilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose micro- cristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacan- to, e misturas dos mesmos.
[291] As composições da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositório, que podem ser preparadas misturando um ou tanto o inibidor de CETP quanto o inibi- dor de ADCY com um ou mais excipientes ou veículos não irritantes adequados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, po-
lietilenoglicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura corporal e, portanto, derreterá no reto ou na cavidade vaginal e liberará um ou mais compostos ativos.
[292] As composições da invenção que são adequadas para ad- ministração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou composições em spray contendo tais veícu- los que são conhecidos na técnica como apropriados.
[293] As composições da invenção formuladas para administra- ção tópica ou transdérmica incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O inibidor de CETP ou inibidor de ADCY pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer con- servantes, tampões ou propulsores que possam ser úteis.
[294] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, deriva- dos de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.
[295] Pós e sprays podem conter, além do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou mistu- ras destas substâncias. Sprays podem adicionalmente conter prope- lentes usuais, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, tais como butano e propano.
[296] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de for- necer liberação controlada de um inibidor de CETP ou inibidor de ADCY a um indivíduo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dis- solvendo ou dispersando o inibidor de CETP ou inibidor de ADCY em um meio estável. Realçadores de absorção podem também ser usa-
dos para aumentar o fluxo do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o inibidor de CETP ou inibidor de ADCY em uma matriz polímera ou gel.
[297] As composições da invenção adequadas para administra- ção parenteral podem compreender uma solução, dispersão, suspen- são ou emulsão aquosa ou não aquosa isotônica estéril farmaceutica- mente aceitável, ou pó estéril que pode ser reconstituído em soluções injetáveis estéreis ou dispersões antes do uso, que podem conter açú- cares, álcoois, antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornam a composição isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes.
[298] Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser usados nas composições da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[299] As composições da invenção podem também conter adju- vantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsifi- cantes e agentes dispersantes. A prevenção ou retardo da ação de micro-organismos sobre as composições da invenção pode ser alcan- çado pela inclusão de diversos agentes antibacterianos e antifúngicos., por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açú- cares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, a absorção prolongada de uma composição injetável da invenção pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
[300] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY, é desejável diminuir a absorção do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY da injeção subcutânea ou intramuscu- lar. Isso pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de ma- terial cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY pode então depen- der de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender de seu tamanho de cristal ou forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma composição da invenção parenteralmente adminis- trada pode ser realizada dissolvendo ou suspendendo o inibidor de CETP ou inibidor de ADCY em um veículo oleoso.
[301] As composições de depósito injetáveis da invenção podem ser preparadas formando matrizes microencapsuladas do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY em polímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY para o polímero, e a natureza do polímero particular usado, a taxa de liberação de inibidor de CETP ou inibidor de ADCY pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biode- gradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As composições de depósito injetável da invenção podem também ser preparadas cap- turando o inibidor de CETP ou inibidor de ADCY em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
[302] Nos métodos da invenção o inibidor de CETP ou inibidor de ADCY pode ser administrado per se ou como um componente de uma composição farmacêutica que compreende, por exemplo, 0,1 a 99% (em algumas modalidades, 10 a 30%) por peso da composição.
[303] O inibidor de CETP, inibidor de ADCY e as composições da invenção pode ser administrado oralmente, bucalmente, sublingual-
mente, parenteralmente, intraocularmente, parenteralmente, topica- mente, nasalmente, por meio de inalação, intracisternamente, subcu- taneamente, sistemicamente, vaginalmente ou retalmente.
[304] Por exemplo, o inibidor de CETP, inibidor de ADCY e as composições da invenção podem ser administrados em forma de comprimidos ou cápsula, por injeção, inalação, loção ocular, pomada, supositório, etc. administração por injeção, infusão ou inalação; tópica por loção ou pomada; e retal por supositórios. Em algumas modalida- des, o inibidor de CETP, inibidor de ADCY e as composições da in- venção são oralmente administrados.
[305] Administração parenteral inclui, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsu- lar, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtra- queal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subarac- noide, intraespinhal e intraesternal.
[306] Independente da rotina de administração selecionada, o inibidor de CETP ou inibidor de ADCY, que pode ser usado na forma hidratada adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, podem ser formuladas em formas de dosagem farmaceuti- camente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos por aque- les versados na técnica.
[307] Em algumas modalidades, uma dose diária adequada de um inibidor de CETP ou um inibidor de ADCY é aquela quantidade do inibidor de CETP ou inibidor de ADCY que é a menor dose eficaz nas composições ou métodos da invenção.
[308] Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdo- ses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitária, por exemplo, uma administração por dia.
[309] A invenção também fornece kits úteis para os métodos da invenção. Em algumas modalidades, os kits compreendem um inibidor de CETP ou um inibidor de ADCY e instruções para seu uso. Em al- gumas modalidades, cada um do inibidor de CETP e inibidor de ADCY está presente em uma composição separada. Em algumas modalida- des, o inibidor de CETP e inibidor de ADCY estão presentes na mes- ma composição. Exemplos Exemplo 1: Efeitos dos genótipos ADCY9 sobre a mudança na glicemia
[310] O efeito de genótipos ADCY9 rs1967309 sobre os níveis de HbA1C e glicose do paciente foi retrospectivamente ensaiado em pa- cientes inscritos no estudo dal-OUTCOMES.
[311] Critérios de inclusão: Pacientes com 45 anos ou mais de idade que forneceram consentimento informado por escrito eram ele- gíveis para participar se tivessem sido hospitalizados por uma síndro- me coronariana aguda caracterizada por biomarcadores cardíacos elevados, com sintomas de isquemia miocárdica aguda, anormalida- des eletrocardiográficas isquêmicas novas ou presumivelmente novas, ou perda de miocárdio viável em imageamento. Pacientes sem bio- marcadores cardíacos elevados eram elegíveis para participar se os sintomas de isquemia miocárdica aguda fossem acompanhados por alterações eletrocardiográficas que fossem novas ou presumivelmente novas por evidência adicional de doença coronariana obstrutiva. Paci- entes que tiveram um infarto do miocárdio associado à intervenção coronária percutânea também eram elegíveis. Todos os pacientes de- veriam seguir programas individualizados, baseados em evidências, para reduzir seus níveis de colesterol LDL por meio de terapia com estatinas (se não tivessem efeitos colaterais inaceitáveis) e dieta, com um nível de colesterol LDL alvo de 100 mg por decilitro (2,6 mmol por litro) ou menor e preferivelmente 70 mg por decilitro (1,8 mmol por li- tro) ou menor. Entretanto, nenhum agente estatina ou dose específica foi especificado, e os pacientes não eram excluídos se o nível de co- lesterol LDL permanecesse acima de 100 mg por decilitro. Não houve exclusões com base no nível de colesterol HDL dos pacientes. Crité- rios de Exclusão: Pacientes com níveis séricos de triglicerídeos de 400 mg por decilitro (4,5 mmol por litro) ou superiores foram excluídos; Mu- lheres grávidas ou amamentando; Mulheres com potencial para engra- vidar (mulheres que não são cirurgicamente estéreis ou pós- menopáusicas definidas como amenorreia por >12 meses) que não usam um método contraceptivo altamente eficaz (taxa de falha menor do que 1% ao ano) tais como implantes, injetáveis, anticoncepcionais orais combinados. Os pacientes começaram um período run-in sim- ples-cego baseado em placebo de aproximadamente 4 a 6 semanas para permitir que os pacientes se estabilizassem e para a conclusão de quaisquer procedimentos de revascularização planejados. No final do período de run-in, os pacientes em condição estável foram rando- mizados em uma relação de 1:1 para 600 mg de dalcetrapib ou place- bo, além de cuidados médicos baseados em evidências para síndrome cardiovascular aguda (“ACS”). As analyses e estatísticas descritivas foram realizadas usando o software SAS 9,4.
[312] Regressão de riscos proporcionais de Cox de polimorfismo de nucleotídeo simples (“SNP”) rs1967309 foi conduzida para associa- ção com eventos cardiovasculares em cada braço de tratamento e em pacientes com um diagnóstico de diabético na linha de base no estudo dal-OUTCOMES e em pacientes não diabéticos separadamente sem controle para qualquer covariável, como mostrado na tabela 4. Re- gressão de riscos proporcionais de Cox de SNP rs1967309 foi condu- zida para associação com eventos cardiovasculares em cada braço de tratamento e em pacientes diabéticos e não diabéticos separadamente controlando a idade e sexo, como mostrado na tabela 5. Em um nível de significância de 5%, SNP rs1967309 foi predito de eventos cardio- vasculares (tempo até a primeira ocorrência de morte por doença car- díaca coronária, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cere- bral isquêmico, angina instável, parada cardíaca com reanimação, ou revascularização coronária não programada) no braço de dalcetrapib para pacientes diabéticos e não diabéticos com ou sem controle das covariáveis (veja Tabela 4 e Tabela 5). Tabela 4 RNDGRP Pacientes Evento Censurado Valor p global Erro padrão Valor p HR LCL HR UCL HR Não diabéticos 255 1954 1,73E-06 -0,4462 0,0955 2,98E-06 0,6400 0,5308 0,7718 Dalcetrapib Diabéticos 134 494 0,0009 -0,4159 0,1278 0,0011 0,6597 0,5136 0,8475 Não diabéticos 269 1993 0,1701 -0,1224 0,0896 0,1719 0,8848 0,7423 1,0547 Placebo Diabéticos 128 501 0,7908 -0,0332 0,1256 0,7916 0,9674 0,7563 1,2373 Tabela 5 RNDGRP Pacientes Event Censurado Valor p global Erro padrão Valor p HR LCL HR UCL HR Não diabéticos 255 1954 8,44E-06 -0,4516 0,0956 2,32E-06 0,6366 0,5279 0,7678 Dalcetrapib Diabéticos 134 494 0,0011 -0,4108 0,1281 0,0013 0,6631 0,5159 0,8523 Não diabéticos 269 1993 0,2269 -0,1232 0,0897 0,1696 0,8841 0,7416 1,0540 Placebo Diabéticos 128 501 0,8464 -0,0345 0,1254 0,7834 0,9661 0,7556 1,2353
[313] Regressão de riscos proporcionais de Cox de diabetes foi avaliada quanto à associação com eventos cardiovasculares em genó- tipos rs1967309/AA, rs1967309/AG e rs1967309/GG e em cada braço de tratamento separadamente sem controle de qualquer covariável, como mostrado na tabela 3. Regressão de riscos proporcionais de Cox de diabetes foi avaliada quanto à associação com eventos cardiovas- culares nos genótipos rs1967309/AA, rs1967309/AG e rs1967309/GG e em cada braço de tratamento separadamente controlando quanto à idade e sexo, como mostrado na tabela 4. Diabetes foi predito de eventos cardiovasculares para cada genótipo do SNP rs1967309 com ou sem controle das covariáveis de ambos os braços, exceto para um genótipo no grupo dalcetrapib (veja, tabela 6 e Tabela 7), demonstran- do um efeito protetor cardiovascular de dalcetrapib em pacientes AA com diabetes. Tabela 6
Erro padrão
LCL rs1967309 Evento Censurado Valor p global HR UCL HR Valor p HR Braço de tratamento Dalcetrapib 176 801 0,0006 0,5750 0,1611 0,0004 1,7772 1,2959 2,4371 GG Placebo 146 860 0,0169 0,4484 0,1816 0,0135 1,5659 1,0969 2,2353 Dalcetrapib 176 1200 1,94E-07 0,8501 0,1558 4,87E-08 2,3398 1,7241 3,1754 AG Placebo 192 1218 1,81E-05 0,6836 0,1526 7,49E-06 1,9810 1,4689 2,6717 Dalcetrapib 37 447 0,3302 0,3597 0,3597 0,3172 1,4330 0,7081 2,8999 AA Placebo 59 416 0,0515 0,5546 0,2751 0,0438 1,7413 1,0156 2,9857 Tabela 7
UCL rs1967309 Evento Censurado Valor p global HR LCL HR Braço de tratamento Erro padrão Valor p HR Dalcetrapib 176 801 0,0003 0,5255 0,1634 0,0013 1,6913 1,2278 2,3298 GG Placebo 146 860 0,0731 0,4219 0,1836 0,0215 1,5249 1,0641 2,1853 Dalcetrapib 176 1200 3,75E-07 0,7983 0,1574 3,93E-07 2,2217 1,6320 3,0244 AG Placebo 192 1218 0,0003 0,6732 0,1533 1,13E-05 1,9605 1,4516 2,6477 Dalcetrapib 37 447 0,0282 0,5218 0,3642 0,1520 1,6850 0,8252 3,4406 AA Placebo 59 416 0,1304 0,5105 0,2794 0,0677 1,6661 0,9635 2,8810
[314] Estatísticas descritivas de alterações relatadas e basais de glicose e HbA1C de acordo com o genótipo do SNP rs1967309 foram analisadas para cada braço de tratamento e para pacientes diabéticos e não diabéticos com estatísticas não paramétricas. Houve um nível sistematicamente mais baixo de HbA1c no sangue total com o trata- mento com dalcetrapib em comparação com o placebo em pacientes não diabéticos, independentemente do genótipo rs1967309, e isso foi confirmado com maiores reduções em HbA1c com medidas de altera- ção a partir da linha de base.
[315] Os resultados do modelo linear generalizado (“GLM”) do SNP rs1967309 para glicose plasmática em jejum no mês 1 e HbA1C no sangue total no mês 6 foram avaliados em cada braço de tratamen- to ajustado para as medidas de linha de base, como mostrado na tabe- la 5. Resultados do GLM de SNP rs1967309 para glicose plasmática em jejum no mês 1 e HbA1C de sangue total no mês 6 foram avalia- dos em cada braço de tratamento, como mostrado na tabela 6. Para o efeito de HbA1c em 6 meses usando GLM, a interação entre SNP rs1967309 e diabetes foi significativa com e sem o ajuste adicional pa- ra idade e sexo (veja, Tabela 8 e Tabela 9, respectivamente). Tabela 8 Valor p de gene Efeito Braço de tratamento N gene x Std de gene Modelo R2 diabetes x diabetes x diabetes Dalcetrapib 2769 0,0025 0,0083 0,7676 0,6186 Glicose Placebo 2805 0,0031 0,0085 0,7112 0,5947
Dalcetrapib 2702 -0,0093 0,0044 0,0326 0,7401 HbA1c Placebo 2770 -0,0094 0,0043 0,0266 0,7174 Tabela 9 Valor p de gene Efeito Braço de tratamento N Gene x Std de gene Modelo R2 diabetes x diabetes x diabetes Dalcetrapib 2769 0,0024 0,0083 0,7745 0,6187 Glicose Placebo 2805 0,0031 0,0085 0,7111 0,5947 Dalcetrapib 2702 -0,0095 0,0043 0,0285 0,7407 HbA1c Placebo 2770 -0,0095 0,0043 0,0260 0,7182
[316] Para o efeito de HbA1c usando as medidas repetidas com modelos de regressão mista ajustados para valores de referência e visita, o braço de tratamento com dalcetrapib foi significativo para to- dos os genótipos do SNP rs1967309 em pacientes diabéticos e não diabéticos com e sem controle para as covariáveis adicionais, idade e sexo, exceto nos pacientes diabéticos AG (veja Tabela 10 e Tabela 11). A Tabela 10 mostra os resultados da análise de medidas repeti- das, usando modelo de regressão mista, de braços de tratamento com dalcetrapib para glicose plasmática em jejum (nos meses 1, 3, 6, 12, 20, 28) e HbA1C de sangue total (nos meses 6, 12, 24) para cada ge- nótipo de SNP rs1967309 e em pacientes diabéticos e não diabéticos controlando separadamente as medidas basais e visita. A Tabela 8 mostra resultados de medidas repetidas, usando regressão de modelo misto, de braço de tratamentos para glicose plasmática em jejum (nos meses 1, 3, 6, 12, 20, 28) e HbA1C no sangue total (nos meses 6, 12, 24) para cada genótipo de SNP rs1967309 e em pacientes diabéticos e não diabéticos controlando separadamente as medidas basais, ida- de, sexo e visita. Tabela 10 Efeito rs1967309 Pacientes Valor p tipo 3 Não diabéticos 0,5569
GG Diabéticos 0,4393 Não diabéticos 0,1377 Glicose AG Diabéticos 0,7956 Não diabéticos 0,3982
AA Diabéticos 0,0246 Não diabéticos 5,47E-10
GG Diabéticos 0,0262 HbA1c Não diabéticos 1,07E-11
AG Diabéticos 0,3509 AA Não diabéticos 4,88E-05
Efeito rs1967309 Pacientes Valor p tipo 3 Diabéticos 0,0258 Table 11 Efeito rs1967309 Pacientes Valor p tipo 3 Não diabéticos 0,5643
GG Diabéticos 0,4422 Não diabéticos 0,1465 Glicose AG Diabéticos 0,8134 Não diabéticos 0,3868
AA Diabéticos 0,0315 Não diabéticos 5,64E-10
GG Diabéticos 0,0257 Não diabéticos 1,16E-11 HbA1c AG Diabéticos 0,3737 Não diabéticos 4,41E-05
AA Diabéticos 0,0287 Exemplo 2: Efeito de dalcetrapib on HbA1c
[317] O efeito de dalcetrapib sobre os os níveis de HbA1c no sangue total, independentemente do genótipo e do impacto do dalce- trapib sobre o risco de diabetes de início recente, foram avaliados re- trospectivamente em doentes do estudo dal-OUTCOMES. A estatística descritiva e as análises foram realizadas usando o software SAS 9,4.
[318] Diabetes na linha de base foi definido com base em pelo menos um dos seguintes critérios de paciente: (1) diagnóstico de dia- bético na linha de base no estudo dal-OUTCOMES; (2) nível de HbA1c no sangue total > = 6,5% na linha de base; (3) nível de glicose em je- jum> = 7,0 mmol/L na linha de base; e (4) uso de medicação para dia- betes em ou antes da linha de base.
[319] Diabetes de início recente foi definido em pacientes não diabéticos no início do estudo com base em pelo menos um dos se- guintes critérios de paciente: (1) evento adverso (EA) termos preferen- ciais "diabetes mellitus tipo 2" ou "diabetes mellitus" do arquivo de EA que ocorreu após a randomização; (2) uso de medicação para diabe- tes iniciada após a randomização; (2) pelo menos uma medição de HbA1c no sangue total de >= 6,5% após a randomização; e (4) pelo menos uma medição de glicose em jejum de >= 126 mg/dl ou >= 7,0 mmol/L após a randomização.
[320] Os resultados de GLM do braço de tratamento com dalce-
trapib para HbA1c de sangue complete a 6, 12, e 24 meses (“M06”, “M12” e “M24”, respectivamente) foram obtidos.
Em um nível de signi- ficância de 5%, o braço de tratamento com dalcetrapib com ajuste para valor de linha de base foi associado a uma diminuição nos níveis de HbA1c no sangue total em M06 (mostrado na FIG. 1), M12 (mostrado na FIG. 2), e M24 (mostrado na FIG. 3) para todos os pacientes com- binados e para cada genótipo do SNP rs1967309 com e sem o ajuste adicional para as covariáveis idade e sexo.
O ln(HbA1c) médio no bra- ço de tratamento com dalcetrapib foi menor do que no braço de place- bo (veja, Tabela 12 para resultados de ajuste para o valor de HbA1c de linha de base). Tabela 12 Grupo Ln (Efeito) N Modelo R2 dalcetrapib Std de Valor p de
Todos HBA1C_M06 5490 -0,0143 0,0018 1,47E-15 0,7185
Todos HBA1C_M12 5277 -0,0160 0,0022 4,30E-13 0,6318
Todos HBA1C_M24 4915 -0,0176 0,0025 1,51E-12 0,5835 genótipo=AA HBA1C_M06 923 -0,0196 0,0041 1,88E-06 0,7075 genótipo=AG HBA1C_M06 2660 -0,0123 0,0026 2,75E-06 0,7149 genótipo=GG HBA1C_M06 1899 -0,0145 0,0030 1,87E-06 0,7297 genótipo=AA HBA1C_M12 895 -0,0116 0,0052 0,0256 0,6176 genótipo=AG HBA1C_M12 2564 -0,0156 0,0033 2,03E-06 0,6130 genótipo=GG HBA1C_M12 1810 -0,0186 0,0036 3,04E-07 0.,654 genótipo=AA HBA1C_M24 822 -0,0171 0,0059 0,0040 0,5724 genótipo=AG HBA1C_M24 2388 -0,0153 0,0035 1,68E-05 0,5788 genótipo=GG HBA1C_M24 1697 -0,0210 0,0043 1,31E-06 0,5946 genótipo_grupo=AA + AG HBA1C_M06 3583 -0,0141 0,0022 2,00E-10 0,7123 genótipo_grupo=GG HBA1C_M06 1899 -0,0145 0,0030 1,87E-06 0,7297 genótipo_grupo=AA + AG HBA1C_M12 3459 -0,0146 0,0028 1,62E-07 0,6140 genótipo_grupo=GG HBA1C_M12 1810 -0,0186 0,0036 3,04E-07 0,6654 genótipo_grupo=AA + AG HBA1C_M24 3210 -0,0157 0,0030 2,49E-07 0,5773 genótipo_grupo=GG HBA1C_M24 1697 -0,0210 0,0043 1,31E-06 0,5946
Todos HBA1C_M06 5490 -0,0137 0,0018 7,71E-15 0,7281
Todos HBA1C_M12 5277 -0,0152 0,0022 2,18E-12 0,6452
Todos HBA1C_M24 4915 -0,0170 0,0024 3,40E-12 0,6017 genótipo=AA HBA1C_M06 923 -0,0192 0,0040 2,40E-06 0,7137 genótipo=AG HBA1C_M06 2660 -0,0113 0,0026 1,28E-05 0,7247 genótipo=GG HBA1C_M06 1899 -0,0145 0,0030 1,16E-06 0,7414 genótipo=AA HBA1C_M12 895 -0,0112 0,0051 0,0299 0,6280 genótipo=AG HBA1C_M12 2564 -0,0143 0,0032 9,91E-06 0,6266 genótipo=GG HBA1C_M12 1810 -0,0185 0,0035 1,83E-07 0,6807 genótipo=AA HBA1C_M24 822 -0,0172 0,0059 0,0034 0,5860 genótipo=AG HBA1C_M24 2388 -0,0139 0,0035 0,0001 0,5966 genótipo=GG HBA1C_M24 1697 -0,0214 0,0042 4,03E-07 0,6168 genótipo_grupo=AA + AG HBA1C_M06 3583 -0,0133 0,0022 1,23E-09 0,7208 genótipo_grupo=GG HBA1C_M06 1899 -0,0145 0,0030 1,16E-06 0,7414 genótipo_grupo=AA + AG HBA1C_M12 3459 -0,0135 0,0027 7,97E-07 0,6266 genótipo_grupo=GG HBA1C_M12 1810 -0,0185 0,0035 1,83E-07 0,6807 genótipo_grupo=AA + AG HBA1C_M24 3210 -0,0147 0,0030 9,00E-07 0,5936 genótipo_grupo=GG HBA1C_M24 1697 -0,0214 0,0042 4,03E-07 0,6168
[321] Os resultados foram similares para o efeito de HbA1c usando as medidas repetidas com modelos de regressão mistos, o braço de tratamento com dalcetrapib foi um preditor significativo de HbA1c reduzido para todos os pacientes combinados e para cada ge- nótipo da SNP rs1967309 com e sem ajuste para as covariáveis.
[322] A regressão de riscos proporcionais de Cox do braço de tratamento com dalcetrapibe para associação com diabetes de início recente foi avaliada. Houve 598 (14%) casos de diabetes de início re- cente em 4173 não diabéticos no início do estudo. Diabetes de início recente não foi constatado estar significativamente associado a P <0,05 com o braço de tratamento com dalcetrapibe em pacientes não diabéticos no início do estudo para todos os pacientes combinados e para cada genótipo do SNP rs1967309 com e sem ajuste para as co- variáveis. No entanto, foi observada uma tendência para um efeito pro- tetor do dalcetrapib no diabetes de início recente. Houve uma associa- ção significativa com o braço de tratamento em pacientes com diabe- tes no início do estudo e com um genótipo com e sem ajuste para co- variáveis; porém o número de pacientes com eventos foi pequeno (n=27). Exemplo 3: Efeito de dalcetrapib em diabéticos não controlados
[323] O efeito de dalcetrapib em diabéticos não controlados defi- nido uma vez como HbA1c >7% no início do estudo ou uma vez co- mo> 7,5% no início do estudo foi avaliado retrospectivamente em pa- cientes do estudo dal-EFEITOS. A estatística descritiva e as análises foram realizadas usando o software SAS 9,4.
[324] Duas populações de diabéticos não controlados no início do estudo foram definidas: pacientes com nível de HbA1c no sangue total >7 (n=437) e pacientes com nível de HbA1c no sangue total >7,5 (n=280). A um nível de significância de 5%, o braço de tratamento (dalcetrapib versus placebo) foi associado a uma diminuição na HbA1c no sangue total em M06 para pacientes diabéticos não controlados com um nível de HbA1c no sangue total >7 na linha de base e genóti- po rs1967309/AA sem ajuste para as covariáveis; esta associação também foi mostrada para pacientes diabéticos não controlados com um nível de HbA1c no sangue total de >7,5 no início do estudo com genótipo rs1967309/AA com e sem ajuste para as covariáveis. O In(HbA1c) médio no braço de tratamento com dalcetrapib foi menor do que no braço com placebo. Veja a FIG. 4. Este resultado foi confirma- do por análise de medidas repetidas usando modelos de regressão mistos para o logaritmo natural de HbA1C em 6, 12, e 24 meses em pacientes diabéticos não controlados.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para retardar a ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP a um indivíduo em ne- cessidade da mesma e conhecido ter o genótipo rs1967309/AA ou rs1967309/AG.
    2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é: dalcetrapib; torcetrapib; anace- trapib; evacetrapib; obicetrapib; BMS795311; CP-800,569; DLBS- 1449; ATH-03; DRL-17822; JNJ-28545595; JNJ-28614872; BAY 19- 4789; BAY 38-1315; BAY 60-5521; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3- piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocarboxilato; S- [2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2- hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S-[4,5-dicloro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-
    trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1- metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2- (pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo- hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-heptanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopentilciclobutanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5- cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-difluoro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)-fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1- propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo-
    hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo- hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexanotiocarboxilato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopentanoato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1- (2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina-4- tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4- clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4- clorofenoxitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina-4-tiocarboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia.
    4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia.
    5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia.
    6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de 600 mg por dia.
    7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tem um nível de HbA1c que é menor do que 6,5% de sangue completo.
    8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tem um nível de HbA1c que varia de 5,7% a 6,4% de sangue completo.
    9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de glico- se plasmática em jejum é menor do que 126 mg/dL.
    10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum que varia de 100 mg/dL a 125 mg/dL.
    11. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto.
    12. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano pediátrico.
    13. Método para diminuir a progressão da diabetes tipo 2, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantida- de eficaz de um inibidor de CETP a um indivíduo em necessidade da mesma e conhecido ter o genótipo rs1967309/AA ou rs1967309/AG.
    14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de CETP é: dalcetrapib; torcetrapib; ana- cetrapib; evacetrapib; obicetrapib; BMS795311; CP-800,569; DLBS- 1449; ATH-03; DRL-17822; JNJ-28545595; JNJ-28614872; BAY 19- 4789; BAY 38-1315; BAY 60-5521; S-[2-(1-isopentilciclo-
    hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3- piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocarboxilato; S- [2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2- hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S-[4,5-dicloro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4- trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1- metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2- (pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo- hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo-
    hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-heptanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopentilciclobutanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5- cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-difluoro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)-fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1- propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo- hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo- hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexanotiocarboxilato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopentanoato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1- (2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina-4-
    tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4- clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4- clorofenoxitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina-4-tiocarboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    15. Método de acordo com a reivindicação 13 ou 14, carac- terizado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indiví- duo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia.
    16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia.
    17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo at em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia.
    18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de 600 mg por dia.
    19. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 18, caracterizado pelo fato de que o método também com- preende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um agente antidiabético.
    20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfonilu- reia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa- glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
    21. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 18, caracterizado pelo fato de que o indivíduo submete-se ao tratamento com um agente antidiabético.
    22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- do pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfonilu- reia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa- glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
    23. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 22, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 6,5% de sangue completo.
    24. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 23, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,0% de sangue completo.
    25. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 24, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,5% de sangue completo.
    26. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 25, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum é igual a ou maior do que 126 mg/dL.
    27. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 26, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto.
    28. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 26, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano pediátrico.
    29. Método para tratar a diabetes tipo 2, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um ini- bidor de CETP a um indivíduo em necessidade da mesma e conhecido ter o genótipo rs1967309/AA ou rs1967309/AG.
    30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de CETP é: dalcetrapib; torcetrapib; ana- cetrapib; evacetrapib; obicetrapib; BMS795311; CP-800,569; DLBS- 1449; ATH-03; DRL-17822; JNJ-28545595; JNJ-28614872; BAY 19- 4789; BAY 38-1315; BAY 60-5521; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3- piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocarboxilato; S- [2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2- hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S-[4,5-dicloro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4- trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1- metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1-
    isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2- (pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo- hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-heptanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopentilciclobutanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5- cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-difluoro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)-fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1- propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo- hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo- hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexanotiocarboxilato; S-[2-(1-
    isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopentanoato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1- (2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina-4- tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4- clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4- clorofenoxitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina-4-tiocarboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    31. Método de acordo com a reivindicação 29 ou 30, carac- terizado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indiví- duo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia.
    32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia.
    33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia.
    34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracteriza- do pelo fato de que o CETP é administrado ao indivíduo em uma quan- tidade de 600 mg por dia.
    35. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 29 a 34, caracterizado pelo fato de que o método também com- preende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um agente antidiabético.
    36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracteriza- do pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfonilu- reia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa- glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
    37. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 29 a 34, caracterizado pelo fato de que o indivíduo submete-se ao tratamento com um agente antidiabético.
    38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracteriza- do pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfonilu- reia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa- glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
    39. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 29 a 38, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 6,5% de sangue completo.
    40. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 29 a 39, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,0% de sangue completo.
    41. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 29 a 40, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,5% de sangue completo.
    42. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 29 a 41, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum é igual a ou maior do que 126 mg/dL.
    43. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 29 a 42, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto.
    44. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 29 a 42, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano pediátrico.
    45. Método para diminuir a progressão de uma complicação de diabetes tipo 2, caracterizado pelo fato de que compreende admi- nistrar uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP a um indivíduo em necessidade da mesma e conhecido ter o genótipo rs1967309/AA ou rs1967309/AG.
    46. Método de acordo com a reivindicação 45, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de CETP é: dalcetrapib; torcetrapib; ana- cetrapib; evacetrapib; obicetrapib; BMS795311; CP-800,569; DLBS- 1449; ATH-03; DRL-17822; JNJ-28545595; JNJ-28614872; BAY 19- 4789; BAY 38-1315; BAY 60-5521; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3- piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocarboxilato; S- [2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-
    hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S-[4,5-dicloro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4- trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1- metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2- (pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo- hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-heptanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopentilciclobutanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5- cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-difluoro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-
    [5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)-fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1- propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo- hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo- hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexanotiocarboxilato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopentanoato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1- (2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina-4- tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4- clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4- clorofenoxitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina-4-tiocarboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    47. Método de acordo com a reivindicação 45 ou 46, carac- terizado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indiví- duo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia.
    48. Método de acordo com a reivindicação 47, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia.
    49. Método de acordo com a reivindicação 48, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia.
    50. Método de acordo com a reivindicação 49, caracteriza- do pelo fato de que o CETP é administrado ao indivíduo em uma quan- tidade de 600 mg por dia.
    51. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 50, caracterizado pelo fato de que o método também com- preende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um agente antidiabético.
    52. Método de acordo com a reivindicação 51, caracteriza- do pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfonilu- reia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa- glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
    53. Método de acordo com a reivindicação 52, caracteriza- do pelo fato de que a sulfonilureia é aceto-hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida, meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepi- da, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
    54. Método de acordo com a reivindicação 52, caracteriza- do pelo fato de que a tiazolidinadiona é pioglitazona, rosiglitazona, lo- beglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, rivo- glitazona, troglitazona, ou balaglitazona, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    55. Método de acordo com a reivindicação 52, caracteriza- do pelo fato de que a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglinida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das prece- dentes.
    56. Método de acordo com a reivindicação 52, caracteriza- do pelo fato de que o análogo de GLP-1 é exenatida, liraglutida, lixise- natida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farmaceuti- camente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    57. Método de acordo com a reivindicação 52, caracteriza- do pelo fato de que o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    58. Método de acordo com a reivindicação 52, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alo- gliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina, gosogliptina, ou duto- gliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    59. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 50, caracterizado pelo fato de que o indivíduo submete-se ao tratamento com um agente antidiabético.
    60. Método de acordo com a reivindicação 59, caracteriza- do pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfonilu- reia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa- glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
    61. Método de acordo com a reivindicação 60, caracteriza- do pelo fato de que a sulfonilureia é aceto-hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida, meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida,
    glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepi- da, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
    62. Método de acordo com a reivindicação 60, caracteriza- do pelo fato de que a tiazolidinadiona é pioglitazona, rosiglitazona, lo- beglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, rivo- glitazona, troglitazona, ou balaglitazona, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    63. Método de acordo com a reivindicação 60, caracteriza- do pelo fato de que a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglinida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das prece- dentes.
    64. Método de acordo com a reivindicação 60, caracteriza- do pelo fato de que o análogo de GLP-1 é exenatida, liraglutida, lixise- natida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farmaceuti- camente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    65. Método de acordo com a reivindicação 60, caracteriza- do pelo fato de que o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    66. Método de acordo com a reivindicação 60, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alo- gliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina, gosogliptina, ou duto- gliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    67. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 66, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 6,5% de sangue completo.
    68. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
    ções 45 a 67, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,0% de sangue completo.
    69. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 68, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,5% de sangue completo.
    70. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 69, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum que é igual a ou maior do que 126 mg/dL.
    71. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 70, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano adulto.
    72. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 70, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um humano pediátrico.
    73. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 72, caracterizado pelo fato de que a complicação de diabe- tes tipo 2 é uma complicação cardiovascular, renal, neurológica, oftal- mológica, uma relacionada aos pés, uma relacionada à saúde mental, uma relacionada à gravidez ou uma dermatológica.
    74. Método de acordo com a reivindicação 73, caracteriza- do pelo fato de que a complicação cardiovascular é doença cardíaca, hipertensão ou acidente vascular cerebral.
    75. Método de acordo com a reivindicação 74, caracteriza- do pelo fato de que a doença cardíaca é infarto do miocárdio ou insufi- ciência cardíaca.
    76. Método de acordo com a reivindicação 73, caracteriza- do pelo fato de que a complicação renal é nefropatia ou insuficiência renal.
    77. Método de acordo com a reivindicação 73, caracteriza-
    do pelo fato de que a complicação neurológica é neuropatia.
    78. Método de acordo com a reivindicação 77, caracteriza- do pelo fato de que a neuropatia é neuropatia periférica, neuropatia autonômica, artropatia neuropática, neuropatia craniana, mononeuro- patia de compressão, neuropatia femoral, neuropatia focal, radiculopa- tia torácica ou pé caído unilateral.
    79. Método de acordo com a reivindicação 73, caracteriza- do pelo fato de que a complicação oftálmica é glaucoma, uma catara- ta, retinopatia não proliferativa, retinopatia proliferativa ou edema ma- cular.
    80. Método de acordo com a reivindicação 73, caracteriza- do pelo fato de que a complicação relacionada ao pé é neuropatia peri- férica, ressecamento da pele do pé, calo, úlcera no pé, má circulação ou amputação.
    81. Método de acordo com a reivindicação 73, caracteriza- do pelo fato de que a complicação relacionada à saúde mental é raiva, negação, depressão, estresse ou angústia do diabetes.
    82. Método de acordo com a reivindicação 73, caracteriza- do pelo fato de que a complicação relacionada à gravidez é um defeito de nascença, parto prematuro, aborto espontâneo, macrossomia, hi- poglicemia, infecção, pré-eclâmpsia, icterícia ou síndrome do descon- forto respiratório.
    83. Método de acordo com a reivindicação 73, caracteriza- do pelo fato de que a complicação dermatológica é uma infecção bac- teriana, uma infecção fúngica, prurido, acantose nigricans, dermopatia diabética, necrobiose lipoídica diabeticorum, uma reação alérgica cu- tânea, bullose diabética, xantomatose eruptiva, esclerose digital ou granuloma anular disseminado.
    84. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 45 a 72, caracterizado pelo fato de que a complicação de diabe-
    tes tipo 2 é cetoacidose diabética, síndrome hiperosmolar hiperglicê- mica não cetótica, infecção por hepatite B, infecção por HIV, apneia do sono ou gastroparesia.
    85. Método de acordo com a reivindicação 20, 22, 36, 38, 52 ou 60, caracterizado pelo fato de que o bloqueador de alfa- glicosidase é acarbose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos precedentes.
    86. Composição, caracterizada pelo fato de que compreen- de: (a) uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP e um agente antidi- abético; e (b) um portador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
    87. Composição de acordo com a reivindicação 86, caracte- rizada pelo fato de que o inibidor de CETP é: dalcetrapib; torcetrapib; anacetrapib; evacetrapib; obicetrapib; BMS795311; CP-800,569; DLBS-1449; ATH-03; DRL-17822; JNJ-28545595; JNJ-28614872; BAY 19-4789; BAY 38-1315; BAY 60-5521; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3- piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocarboxilato; S- [2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-
    hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S-[4,5-dicloro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4- trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1- metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2- (pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo- hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-heptanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopentilciclobutanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5- cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-difluoro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-
    [5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)-fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1- propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo- hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo- hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexanotiocarboxilato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopentanoato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1- (2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina-4- tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4- clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4- clorofenoxitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina-4-tiocarboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    88. Composição de acordo com a reivindicação 86 ou 87, caracterizado pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfonilureia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa-glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    89. Composição de acordo com a reivindicação 88, caracte- rizada pelo fato de que a sulfonilureia é aceto-hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida, meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepi- da, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel das precedentes.
    90. Composição de acordo com a reivindicação 88, caracte- rizada pelo fato de que a tiazolidinadiona é pioglitazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, ri- voglitazona, troglitazona, ou balaglitazona, ou um sal farmaceutica- mente aceitável das precedentes.
    91. Composição de acordo com a reivindicação 88, caracte- rizada pelo fato de que a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglini- da, ou um sal farmaceuticamente aceitável das precedentes.
    92. Composição de acordo com a reivindicação 88, caracte- rizada pelo fato de que o bloqueador de alfa-glicosidase é acarbose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos pre- cedentes.
    93. Composição de acordo com a reivindicação 88, caracte- rizada pelo fato de que o análogo de GLP-1 é exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos precedentes.
    94. Composição de acordo com a reivindicação 88, caracte- rizada pelo fato de que o análogo de insulina é glulisina, lispro, aspar- te, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos precedentes.
    95. Composição de acordo com a reivindicação 88, caracte-
    rizada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alo- gliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina, gosogliptina, ou duto- gliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das precedentes.
    96. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 20, 22, 36 e 38, caracterizado pelo fato de que a sulfonilureia é aceto-hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida, meta- hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida, glibornurida, glicla- zida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitável das precedentes.
    97. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 20, 22, 36 e 38, caracterizado pelo fato de que a tiazolidinadiona é pioglitazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, rivoglitazona, troglitazona, ou balaglitazo- na, ou um sal farmaceuticamente aceitável das precedentes.
    98. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 20, 22, 36 e 38, caracterizado pelo fato de que a glinida é repa- glinida, nateglinida, ou mitiglinida, ou um sal farmaceuticamente acei- tável das precedentes.
    99. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 20, 22, 36 e 38, caracterizado pelo fato de que o bloqueador de alfa-glicosidase é acarbose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos precedentes.
    100. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 20, 22, 36 e 38, caracterizado pelo fato de que o análogo de GLP-1 é exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farmaceuticamente aceitável das precedentes.
    101. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 20, 22, 36 e 38, caracterizado pelo fato de que o análogo de insu- lina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos prece- dentes.
    102. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 20, 22, 36 e 38, caracterizado pelo fato de que o inibidor de DPP- IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evo- gliptina, gosogliptina, ou dutogliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das precedentes.
    103. Método para retardar a ocorrência de diabetes tipo 2 de início recente, caracterizado pelo fato de que compreende adminis- trar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
    104. Método de acordo com a reivindicação 103, caracteri- zado pelo fato de que a administração do inibidor de CETP ocorre an- tes, concorrentemente com ou após a administração do inibidor de ADCY.
    105. Método de acordo com a reivindicação 103 ou 104, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é: dalcetrapib; torcetrapib; anacetrapib; evacetrapib; obicetrapib; BMS795311; CP- 800,569; DLBS-1449; ATH-03; DRL-17822; JNJ-28545595; JNJ- 28614872; BAY 19-4789; BAY 38-1315; BAY 60-5521; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3- piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-
    hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocarboxilato; S- [2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2- hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S-[4,5-dicloro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4- trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1- metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2- (pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo- hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-heptanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopentilciclobutanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo-
    hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5- cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-difluoro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)-fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1- propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo- hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo- hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexanotiocarboxilato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopentanoato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1- (2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina-4- tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4- clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4-
    clorofenoxitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina-4-tiocarboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    106. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 105, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia.
    107. Método de acordo com a reivindicação 106, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia.
    108. Método de acordo com a reivindicação 107, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia.
    109. Método de acordo com a reivindicação 108, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de 600 mg por dia.
    110. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 109, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9, ou ADCY10.
    111. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 110, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é: 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'-dideoxiadenosina; 9- ciclopentiladenina; 3’-disfofato de 2’,5’-dideoxiadenosina; 3’- monofosfato de 2’,5’-dideoxiadenosina; cis-N-(2- fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4-
    metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2’-MANT-3’dATP; 3’-MANT-2’dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabi- na; 2’, 5’-dd-3’-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9-dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; monometanossulfonato de 9- ciclopentiladenina; (E)-2-(1H-Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2- hidroxibenzilideno)propano-hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′- Dideoxiadenosina; sal de tetrassódio de 3’-trifosfato de 2′,5′- dideoxiadenosina; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação de adenilato ciclase pitui- tária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos pre- cedentes.
    112. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 111, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de HbA1c que é menor do que 6,5% de sangue completo.
    113. Método de acordo com a reivindicação 112, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de HbA1c que varia de 5,7% a 6,4% de sangue completo.
    114. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 113, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de glicose plasmática em jejum é menor do que 126 mg/dL.
    115. Método de acordo com a reivindicação 114, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo tem um nível de glicose plasmática em jejum que varia de 100 mg/dL a 125 mg/dL.
    116. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 115, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/CC, rs12920508/GG, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs2531971/AA, rs8049452/GG, rs12599911/GG, rs8061182/AA ou rs2238448/TT.
    117. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 115, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA.
    118. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 115, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo 11647778/CG, rs12920508/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs2531971/AC, rs8049452/GA, rs12599911/GT, rs8061182/AG ou rs2238448/TC.
    119. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 115, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AG.
    120. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 115, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/GG, rs12920508/CC, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA,
    rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs2531971/CC, rs8049452/AA, rs8061182/GG ou rs2238448/CC.
    121. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 115, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/GG.
    122. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 121, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um hu- mano adulto.
    123. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 121, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um hu- mano pediátrico.
    124. Método para diminuir a progressão da diabetes tipo 2, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
    125. Método de acordo com a reivindicação 124, caracteri- zado pelo fato de que a administração do inibidor de CETP ocorre an- tes, concorrentemente com ou após a administração do inibidor de ADCY.
    126. Método de acordo com a reivindicação 124 ou 125, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é: dalcetrapib; torce- trapib; anacetrapib; evacetrapib; obicetrapib; BMS795311; CP- 800,569; DLBS-1449; ATH-03; DRL-17822; JNJ-28545595; JNJ- 28614872; BAY 19-4789; BAY 38-1315; BAY 60-5521; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3- piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo-
    hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocarboxilato; S- [2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2- hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S-[4,5-dicloro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4- trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1- metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2- (pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo- hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-heptanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-
    isopentilciclobutanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5- cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-difluoro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)-fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1- propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo- hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo- hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexanotiocarboxilato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopentanoato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1- (2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina-4- tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2-
    etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4- clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4- clorofenoxitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina-4-tiocarboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    127. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 126, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia.
    128. Método de acordo com a reivindicação 127, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia.
    129. Método de acordo com a reivindicação 128, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia.
    130. Método de acordo com a reivindicação 129, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de 600 mg por dia.
    131. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 130, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
    132. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 131, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é: 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'-dideoxiadenosina; 9- ciclopentiladenina; 3’-disfofato de 2’,5’-dideoxiadenosina; 3’- monofosfato de 2’,5’-dideoxiadenosina; cis-N-(2- fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di-
    hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2’-MANT-3’dATP; 3’-MANT-2’dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabi- na; 2’, 5’-dd-3’-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9-dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; monometanossulfonato de 9- ciclopentiladenina; (E)-2-(1H-Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2- hidroxibenzilideno)propano-hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′- Dideoxiadenosina; sal de tetrassódio de 3’-trifosfato de 2′,5′- dideoxiadenosina; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação de adenilato ciclase pitui- tária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos pre- cedentes.
    133. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 132, caracterizado pelo fato de que o método também compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um agente antidiabético.
    134. Método de acordo com a reivindicação 133, caracteri- zado pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfo-
    nilureia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa- glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
    135. Método de acordo com a reivindicação 134, caracteri- zado pelo fato de que a sulfonilureia é aceto-hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida, meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepi- da, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
    136. Método de acordo com a reivindicação 134, caracteri- zado pelo fato de que a tiazolidinadiona é pioglitazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, ri- voglitazona, troglitazona, ou balaglitazona, ou um sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    137. Método de acordo com a reivindicação 134, caracteri- zado pelo fato de que a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglini- da, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das pre- cedentes.
    138. Método de acordo com a reivindicação 134, caracteri- zado pelo fato de que o análogo de GLP-1 é exenatida, liraglutida, lixi- senatida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    139. Método de acordo com a reivindicação 134, caracteri- zado pelo fato de que o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    140. Método de acordo com a reivindicação 134, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alo-
    gliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina, gosogliptina, ou duto- gliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    141. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 132, caracterizado pelo fato de que o indivíduo submete-se ao tratamento com um agente antidiabético.
    142. Método de acordo com a reivindicação 141, caracteri- zado pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfo- nilureia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa- glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
    143. Método de acordo com a reivindicação 142, caracteri- zado pelo fato de que a sulfonilureia é aceto-hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida, meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepi- da, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
    144. Método de acordo com a reivindicação 142, caracteri- zado pelo fato de que a tiazolidinadiona é pioglitazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, ri- voglitazona, troglitazona, ou balaglitazona, ou um sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    145. Método de acordo com a reivindicação 142, caracteri- zado pelo fato de que a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglini- da, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das pre- cedentes.
    146. Método de acordo com a reivindicação 142, caracteri- zado pelo fato de que o análogo de GLP-1 é exenatida, liraglutida, lixi- senatida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farmaceu-
    ticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    147. Método de acordo com a reivindicação 142, caracteri- zado pelo fato de que o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    148. Método de acordo com a reivindicação 142, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alo- gliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina, gosogliptina, ou duto- gliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    149. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 148, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de HbA1c que é igual a ou maior do que 6,5% de sangue completo.
    150. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 149, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,0% de sangue completo.
    151. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 150, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,5% de sangue completo.
    152. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 151, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de glicose plasmática em jejum que é igual a ou maior do que 126 mg/dL.
    153. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 152, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/CC, rs12920508/GG, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA,
    rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs2531971/AA, rs8049452/GG, rs12599911/GG, rs8061182/AA ou rs2238448/TT.
    154. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 152, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY do indivíduo o genótipo rs1967309/AA.
    155. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 152, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/CG, rs12920508/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs2531971/AC, rs8049452/GA, rs12599911/GT, rs8061182/AG ou rs2238448/TC.
    156. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 152, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no ADCY do indivíduo o genótipo rs1967309/AG.
    157. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 152, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/GG, rs12920508/CC, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs2531971/CC, rs8049452/AA, rs8061182/GG ou rs2238448/CC.
    158. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 152, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/GG.
    159. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 158, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um hu- mano adulto.
    160. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 124 a 158, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um hu- mano pediátrico.
    161. Método para tratar a diabetes tipo 2, caracterizado pe- lo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
    162. Método de acordo com a reivindicação 161, caracteri- zado pelo fato de que a administração do inibidor de CETP ocorre an- tes, concorrentemente com ou após a administração do inibidor de ADCY.
    163. Método de acordo com a reivindicação 161 ou 162, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é: dalcetrapib; torce- trapib; anacetrapib; evacetrapib; obicetrapib; BMS795311; CP- 800,569; DLBS-1449; ATH-03; DRL-17822; JNJ-28545595; JNJ- 28614872; BAY 19-4789; BAY 38-1315; BAY 60-5521; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3- piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocarboxilato; S- [2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-
    hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S-[4,5-dicloro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4- trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1- metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2- (pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo- hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-heptanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopentilciclobutanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5- cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-difluoro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-
    [5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)-fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1- propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo- hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo- hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexanotiocarboxilato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopentanoato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1- (2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina-4- tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4- clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4- clorofenoxitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina-4-tiocarboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    164. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 163, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a
    2400 mg por dia.
    165. Método de acordo com a reivindicação 164, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia.
    166. Método como definido na reivindicação 165, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia.
    167. Método de acordo com a reivindicação 166, caracteri- zado pelo fato de que o CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de 600 mg por dia.
    168. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 167, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
    169. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 168, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é: 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'-dideoxiadenosina; 9- ciclopentiladenina; 3’-disfofato de 2’,5’-dideoxiadenosina; 3’- monofosfato de 2’,5’-dideoxiadenosina; cis-N-(2- fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2’-MANT-3’dATP; 3’-MANT-2’dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl-
    ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabi- na; 2’, 5’-dd-3’-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9-dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; monometanossulfonato de 9- ciclopentiladenina; (E)-2-(1H-Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2- hidroxibenzilideno)propano-hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′- Dideoxiadenosina; sal de tetrassódio de 3’-trifosfato de 2′,5′- dideoxiadenosina; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação de adenilato ciclase pitui- tária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    170. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 169, caracterizado pelo fato de que o método também compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um agente antidiabético.
    171. Método de acordo com a reivindicação 170, caracteri- zado pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfo- nilureia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa- glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
    172. Método de acordo com a reivindicação 171, caracteri- zado pelo fato de que a sulfonilureia é aceto-hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida, meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepi- da, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitá-
    vel de qualquer uma das precedentes.
    173. Método de acordo com a reivindicação 171, caracteri- zado pelo fato de que a tiazolidinadiona é pioglitazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, ri- voglitazona, troglitazona, ou balaglitazona, ou um sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    174. Método de acordo com a reivindicação 171, caracteri- zado pelo fato de que a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglini- da, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das pre- cedentes.
    175. Método de acordo com a reivindicação 171, caracteri- zado pelo fato de que o análogo de GLP-1 é exenatida, liraglutida, lixi- senatida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    176. Método de acordo com a reivindicação 171, caracteri- zado pelo fato de que o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    177. Método de acordo com a reivindicação 171, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alo- gliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina, gosogliptina, ou duto- gliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    178. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 169, caracterizado pelo fato de que o indivíduo submete-se ao tratamento com um agente antidiabético.
    179. Método de acordo com a reivindicação 178, caracteri- zado pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfo- nilureia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa-
    glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
    180. Método de acordo com a reivindicação 179, caracteri- zado pelo fato de que a sulfonilureia é aceto-hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida, meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepi- da, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
    181. Método de acordo com a reivindicação 179, caracteri- zado pelo fato de que a tiazolidinadiona é pioglitazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, ri- voglitazona, troglitazona, ou balaglitazona, ou um sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    182. Método de acordo com a reivindicação 179, caracteri- zado pelo fato de que a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglini- da, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das pre- cedentes.
    183. Método de acordo com a reivindicação 179, caracteri- zado pelo fato de que o análogo de GLP-1 é exenatida, liraglutida, lixi- senatida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    184. Método de acordo com a reivindicação 179, caracteri- zado pelo fato de que o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    185. Método de acordo com a reivindicação 179, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alo- gliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina, gosogliptina, ou duto-
    gliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    186. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 185, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de HbA1c que é igual a ou maior do que 6,5% de sangue completo.
    187. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 186, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,0% de sangue completo.
    188. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 187, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,5% de sangue completo.
    189. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 188, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de glicose plasmática em jejum que é igual a ou maior do que 126 mg/dL.
    190. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 189, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/CC, rs12920508/GG, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs2531971/AA, rs8049452/GG, rs12599911/GG, rs8061182/AA ou rs2238448/TT.
    191. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 189, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA.
    192. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 189, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/CG, rs12920508/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG,
    rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs2531971/AC, rs8049452/GA, rs12599911/GT, rs8061182/AG ou rs2238448/TC.
    193. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 189, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AG.
    194. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 189, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/GG, rs12920508/CC, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs2531971/CC, rs8049452/AA, rs8061182/GG ou rs2238448/CC.
    195. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 189, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/GG.
    196. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 195, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um hu- mano adulto.
    197. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 161 a 195, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um hu- mano pediátrico.
    198. Método para diminuir a progressão de uma complica- ção de diabetes tipo 2, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma uma quantida- de eficaz de: a) um inibidor de CETP; e b) um inibidor de ADCY.
    199. Método de acordo com a reivindicação 198, caracteri- zado pelo fato de que a administração do inibidor de CETP ocorre an- tes, concorrentemente com ou após a administração do inibidor de ADCY.
    200. Método de acordo com a reivindicação 198 ou 199, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é: dalcetrapib; torce- trapib; anacetrapib; evacetrapib; obicetrapib; BMS795311; CP- 800,569; DLBS-1449; ATH-03; DRL-17822; JNJ-28545595; JNJ- 28614872; BAY 19-4789; BAY 38-1315; BAY 60-5521; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3- piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocarboxilato; S- [2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4- carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2- hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S-[4,5-dicloro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4- trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1-
    metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2- (pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo- hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-heptanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopentilciclobutanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5- cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-difluoro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)-fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1- propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo- hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo- hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo-
    hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexanotiocarboxilato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopentanoato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1- (2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina-4- tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4- clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4- clorofenoxitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina-4-tiocarboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    201. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 200, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 2400 mg por dia.
    202. Método de acordo com a reivindicação 201, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 100 mg a 1800 mg por dia.
    203. Método de acordo com a reivindicação 202, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade que varia de 300 mg a 900 mg por dia.
    204. Método de acordo com a reivindicação 203, caracteri-
    zado pelo fato de que o CETP é administrado ao indivíduo em uma quantidade de 600 mg por dia.
    205. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 204, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
    206. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 205, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ADCY é: 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'-dideoxiadenosina; 9- ciclopentiladenina; 3’-disfofato de 2’,5’-dideoxiadenosina; 3’- monofosfato de 2’,5’-dideoxiadenosina; cis-N-(2- fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2’-MANT-3’dATP; 3’-MANT-2’dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabi- na; 2’, 5’-dd-3’-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9-dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; monometanossulfonato de 9-
    ciclopentiladenina; (E)-2-(1H-Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2- hidroxibenzilideno)propano-hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′- Dideoxiadenosina; sal de tetrassódio de 3’-trifosfato de 2′,5′- dideoxiadenosina; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação de adenilato ciclase pitui- tária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos pre- cedentes.
    207. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 206, caracterizado pelo fato de que o método também compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um agente antidiabético.
    208. Método de acordo com a reivindicação 207, caracteri- zado pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfo- nilureia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa- glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
    209. Método de acordo com a reivindicação 208, caracteri- zado pelo fato de que a sulfonilureia é aceto-hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida, meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepi- da, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de qualquer uma das precedentes.
    210. Método de acordo com a reivindicação 208, caracteri- zado pelo fato de que a tiazolidinadiona é pioglitazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, ri- voglitazona, troglitazona, ou balaglitazona, ou um sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    211. Método de acordo com a reivindicação 208, caracteri- zado pelo fato de que a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglini-
    da, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das pre- cedentes.
    212. Método de acordo com a reivindicação 208, caracteri- zado pelo fato de que o análogo de GLP-1 é exenatida, liraglutida, lixi- senatida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    213. Método de acordo com a reivindicação 208, caracteri- zado pelo fato de que o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    214. Método de acordo com a reivindicação 208, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alo- gliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina, gosogliptina, ou duto- gliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    215. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 206, caracterizado pelo fato de que o indivíduo submete-se ao tratamento com um agente antidiabético.
    216. Método de acordo com a reivindicação 215, caracteri- zado pelo fato de que o agente antidiabético é metformina, uma sulfo- nilureia, uma tiazolidinadiona, uma glinida, um bloqueador de alfa- glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP-1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
    217. Método de acordo com a reivindicação 216, caracteri- zado pelo fato de que a sulfonilureia é aceto-hexamida, carbutamida, clorpropamida, gliciclamida, meta-hexamida, tolazamida, tolbutamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, glisoxepi- da, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitá-
    vel de qualquer uma das precedentes.
    218. Método de acordo com a reivindicação 216, caracteri- zado pelo fato de que a tiazolidinadiona é pioglitazona, rosiglitazona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, ri- voglitazona, troglitazona, ou balaglitazona, ou um sal farmaceutica- mente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    219. Método de acordo com a reivindicação 216, caracteri- zado pelo fato de que a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mitiglini- da, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das pre- cedentes.
    220. Método de acordo com a reivindicação 216, caracteri- zado pelo fato de que o análogo de GLP-1 é exenatida, liraglutida, lixi- senatida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    221. Método de acordo com a reivindicação 216, caracteri- zado pelo fato de que o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    222. Método de acordo com a reivindicação 216, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneligliptina, alo- gliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina, gosogliptina, ou duto- gliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    223. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 222, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de HbA1c que é igual a ou maior do que 6,5% de sangue completo.
    224. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 223, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,0% de sangue completo.
    225. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 224, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de HbA1c que é igual a ou maior do que 7,5% de sangue completo.
    226. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 225, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem um ní- vel de glicose plasmática em jejum que é igual a ou maior do que 126 mg/dL.
    227. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 226, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/CC, rs12920508/GG, rs12595857/GG, rs1967309/AA, rs111590482/AG, rs111590482/GG, rs11647828/GG, rs12935810/GG, rs17136707/GG, rs2239310/GG, rs2283497/AA, rs2531967/AA, rs3730119/AA, rs4786454/AA, rs74702385/GA, rs74702385/AA, rs2531971/AA, rs8049452/GG, rs12599911/GG, rs8061182/AA ou rs2238448/TT.
    228. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 226, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AA.
    229. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 226, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/CG, rs12920508/CG, rs12595857/AG, rs13337675/AG, rs13337675/GG, rs1967309/AG, rs11647828/AG, rs17136707/AG, rs2239310/AG, rs2283497/CA, rs2531967/GA, rs3730119/GA, rs4786454/GA, rs2531971/AC, rs8049452/GA, rs12599911/GT, rs8061182/AG ou rs2238448/TC.
    230. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 226, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AG.
    231. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
    ções 198 a 226, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs11647778/GG, rs12920508/CC, rs12595857/AA, rs13337675/AA, rs1967309/GG, rs111590482/AA, rs11647828/AA, rs12935810/GA, rs12935810/AA, rs17136707/AA, rs2239310/AA, rs2283497/CC, rs2531967/GG, rs3730119/GG, rs4786454/GG, rs74702385/GG, rs2531971/CC, rs8049452/AA, rs8061182/GG ou rs2238448/CC.
    232. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 226, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é conheci- do ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/GG.
    233. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 232, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um hu- mano adulto.
    234. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 232, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um hu- mano pediátrico.
    235. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 198 a 234, caracterizado pelo fato de que a complicação de dia- betes tipo 2 é uma complicação cardiovascular, renal, neurológica, of- talmológica, uma relacionada aos pés, uma relacionada à saúde men- tal, uma relacionada à gravidez ou uma dermatológica.
    236. Método de acordo com a reivindicação 235, caracteri- zado pelo fato de que a complicação cardiovascular é doença cardía- ca, hipertensão ou acidente vascular cerebral.
    237. Método de acordo com a reivindicação 236, caracteri- zado pelo fato de que a doença cardíaca é infarto do miocárdio ou in- suficiência cardíaca.
    238. Método de acordo com a reivindicação 235, caracteri- zado pelo fato de que a complicação renal é nefropatia ou insuficiência renal.
    239. Método de acordo com a reivindicação 235, caracteri- zado pelo fato de que a complicação neurológica é neuropatia.
    240. Método de acordo com a reivindicação 239, caracteri- zado pelo fato de que a neuropatia é neuropatia periférica, neuropatia autonômica, artropatia neuropática, neuropatia craniana, mononeuro- patia de compressão, neuropatia femoral, neuropatia focal, radiculopa- tia torácica ou pé caído unilateral.
    241. Método de acordo com a reivindicação 235, caracteri- zado pelo fato de que a complicação oftálmica é glaucoma, uma cata- rata, retinopatia não proliferativa, retinopatia proliferativa ou edema macular.
    242. Método de acordo com a reivindicação 235, caracteri- zado pelo fato de que a complicação relacionada ao pé é neuropatia periférica, ressecamento da pele do pé, calo, úlcera no pé, má circula- ção ou amputação.
    243. Método de acordo com a reivindicação 235, caracteri- zado pelo fato de que a complicação relacionada à saúde mental é rai- va, negação, depressão, estresse ou angústia do diabetes.
    244. Método de acordo com a reivindicação 235, caracteri- zado pelo fato de que a complicação relacionada à gravidez é um de- feito de nascença, parto prematuro, aborto espontâneo, macrossomia, hipoglicemia, infecção, pré-eclâmpsia, icterícia ou síndrome do des- conforto respiratório.
    245. Método de acordo com a reivindicação 235, caracteri- zado pelo fato de que a complicação dermatológica é uma infecção bacteriana, uma infecção fúngica, prurido, acantose nigricans, dermo- patia diabética, necrobiose lipoídica diabeticorum, uma reação alérgica cutânea, bullose diabética, xantomatose eruptiva, esclerose digital ou granuloma anular disseminado.
    246. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
    ções 198 a 234, caracterizado pelo fato de que a complicação de dia- betes tipo 2 é cetoacidose diabética, síndrome hiperosmolar hipergli- cêmica não cetótica, infecção por hepatite B, infecção por HIV, apneia do sono ou gastroparesia.
    247. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 134, 142, 171, 179, 208, e 216, caracterizado pelo fato de que o bloqueador de alfa-glicosidase é acarbose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos precedentes.
    248. Composição, caracterizada pelo fato de que compre- ende: (a) uma quantidade eficaz de um inibidor de CETP, um inibidor de ADCY e um agente antidiabético; e (b) um portador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
    249. Composição de acordo com a reivindicação 248, ca- racterizada pelo fato de que o inibidor de CETP é: dalcetrapib; torce- trapib; anacetrapib; evacetrapib; obicetrapib; BMS795311; CP- 800,569; DLBS-1449; ATH-03; DRL-17822; JNJ-28545595; JNJ- 28614872; BAY 19-4789; BAY 38-1315; BAY 60-5521; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-3- feniltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]3- piridinatiocarboxilato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]clorotioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]metoxitioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]tiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]fenóxi-tioacetato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]4-clorofenoxitioacetato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]ciclopropanotiocarboxilato; S- [2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-acetilamino-4-
    carbamoiltiobutirato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2- hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclopentanocarbonilamino)fenil]tioacetato; S-[4,5-dicloro-2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclopentanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4- trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilaminofenil monotiocarbonato de O-metila; S-[2-(1- metilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]S-fenilditiocarbonato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]N-feniltiocarbamato; S-[2- (pivaloilamino)-4-trifluorometilfenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(2-ciclo- hexilpropionilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- pentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5- dicloro-2-(1-ciclopropilmetilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1-ciclo-hexilmetilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopropilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo-heptanocarbonilamino)-fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4,5-dicloro-2-(1- isopentilciclobutanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-nitrofenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-ciano-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4-cloro-2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[5- cloro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; S-[4-fluoro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[4,5-difluoro-2-
    (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S- [5-fluoro-2-(1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2,2- dimetiltiopropionato; bis-[4,5-dicloro-2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)-fenil]dissulfeto; 2-tetra-hidrofurilmetil 2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-etilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1- propilciclo-hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-butilciclo- hexanocarboxamida; N-(2-mercaptofenil)-1-isobutilciclo- hexanocarboxamida; S-[2-(1-isopentilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]ciclo-hexanotiocarboxilato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]tiobenzoato; S-[2-(1- isopentilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]5-carboxitiopentanoato; S-[2- (1-isopentilciclo-hexanocarbonilamino)-4-metilfenil]tioacetato; bis-[2-[1- (2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]dissulfeto; N-(2- mercaptofenil)-1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarboxamida; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-(1- isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]1-acetilpiperidina-4- tiocarboxilato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]tioacetato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo- hexanocarbonilamino]fenil]2,2-dimetiltiopropionato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]metoxitioacetato; S-[2-[1-(2- etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]2-hidróxi-2-metiltiopropionato; S-[2-[1-(2-etilbutil)ciclo-hexanocarbonilamino]fenil]4- clorofenoxitioacetato; S-[2-(1-isobutilciclo-hexanocarbonilamino)fenil]4- clorofenoxitioacetato; ou S-[2-(1-isobutilciclo- hexanocarbonilamino)fenil]-1-acetil-piperidina-4-tiocarboxilato; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
    250. Composição de acordo com a reivindicação 248 ou 249, caracterizada pelo fato de que o inibidor de ADCY é um inibidor de ADCY1, ADCY2, ADCY3, ADCY4, ADCY5, ADCY6, ADCY7, ADCY8, ADCY9 ou ADCY10.
    251. Composição de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 248 a 250, caracterizada pelo fato de que o inibidor de ADCY é 9-(tetra-hidro-2-furanil)-adenina); 2',5'-dideoxiadenosina; 9- ciclopentiladenina; 3’-disfofato de 2’,5’-dideoxiadenosina; 3’- monofosfato de 2’,5’-dideoxiadenosina; cis-N-(2- fenilciclopentil)azaciclotridece-1-en-2-amina); 2-amino-7-(4-clorofenil)- 7,8-di-hidro-5 (6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(4-metoxifenil)-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); 2-amino-7-(4- metoxifenil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-fenil-7,8-di- hidro-5(6H)-quinazolinona; 2-amino-7-(2-furanil)-7,8-di-hidro-5(6H)- quinazolinona; 2-amino-7-(2-tienil)-7,8-di-hidro-5(6H)-quinazolinona); MANT-ATP; MANT-ITP; MANT-GTP; MANT-XTP; MANT-CTP; MANT- UTP; 2’-MANT-3’dATP; 3’-MANT-2’dATP; MANT-ATPγS; MANT- ITPγS; MANT-GTPγS; MANT-UTPγS; ANT-ATP; Cl-ANT-ATP; Cl- ANT-ITP; Br-ANT-ITP; Pr-ANT-ATP; Pr ANT-ITP; AcNH-ANT-ATP; AcNH-ANT-ITP; MANT-AppNHp; MANT-GppNHp; TNP-ATP; TNP- GTP; TNP-CTP; TNP-UTP; Bis-MANT-ATP; Bis-MANT-ITP; Bis- MANT-CTP; Bis-MANT-IDP; Bis-MANT-IMP; Bis-Cl-ANT-ATP; Bis-Cl- ANT-ITP; Bis-Br-ANT-ATP; Bis-Br-ANT-ITP; Bis-Pr-ANT-ATP; Bis-Pr- ANT-ITP; Bis-AcNH-ANT-ATP; Bis-AcNH-ANT-ITP; NKY80; vidarabi- na; 2’, 5’-dd-3’-ATP; AraAde; PMC6; NB001; BODIPY-FS; 1,9-dd-FS; 6A7DA-FS; Calmidazólio; Tirfostina A25; monometanossulfonato de 9- ciclopentiladenina; (E)-2-(1H-Benzo[d]imidazol-2-iltio)-N′-(5-bromo-2- hidroxibenzilideno)propano-hidrazida; SB-268262; LRE1; 2′,5′- Dideoxiadenosina; sal de tetrassódio de 3’-trifosfato de 2′,5′- dideoxiadenosina; hormônio adrenocorticotrópico; peptídeo natriurético cerebral (BNP); ou polipeptídeo de ativação de adenilato ciclase pitui- tária; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos pre- cedentes.
    252. Composição como definida em qualquer uma das rei- vindicações 248 a 251, caracterizada pelo fato de que o agente antidi- abético é metformina, uma sulfonilureia, uma tiazolidinadiona, uma gli- nida, um bloqueador de alfa-glicosidase, GLP-1, um análogo de GLP- 1, insulina, um análogo de insulina, ou um inibidor de DPP-IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    253. Composição de acordo com a reivindicação 252, ca- racterizada pelo fato de que a sulfonilureia é aceto-hexamida, carbu- tamida, clorpropamida, gliciclamida, meta-hexamida, tolazamida, tolbu- tamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glipizida, gliquidona, gli- soxepida, glicopiramida, ou glimepirida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    254. Composição de acordo com a reivindicação 252, ca- racterizada pelo fato de que a tiazolidinadiona é pioglitazona, rosiglita- zona, lobeglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazo- na, rivoglitazona, troglitazona, ou balaglitazona, ou um sal farmaceuti- camente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    255. Composição de acordo com a reivindicação 252, ca- racterizada pelo fato de que a glinida é repaglinida, nateglinida, ou mi- tiglinida, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    256. Composição de acordo com a reivindicação 252, ca- racterizada pelo fato de que o bloqueador de alfa-glicosidase é acar- bose, miglitol, ou voglibose, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos precedentes.
    257. Composição de acordo com a reivindicação 252, ca- racterizada pelo fato de que o análogo de GLP-1 é exenatida, liragluti-
    da, lixisenatida, albiglutida, dulaglutida, ou semaglutida, ou um sal far- maceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    258. Composição de acordo com a reivindicação 252, ca- racterizada pelo fato de que o análogo de insulina é glulisina, lispro, asparte, insulina glargina, insulina detemir, ou insulina degludec, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das preceden- tes.
    259. Composição de acordo com a reivindicação 252, ca- racterizada pelo fato de que o inibidor de DPP-IV é sitagliptina, vilda- gliptina, saxagliptina, linagliptina, gemigliptina, anagliptina, teneliglipti- na, alogliptina, trelagliptina, omarigliptina, evogliptina, gosogliptina, ou dutogliptina, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer uma das precedentes.
    269. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 103 a 115, 122 a 152, 159 a 188, 196 a 226 e 133 a 147, caracte- rizado pelo fato de que o indivíduo é conhecido ter no gene ADCY9 do indivíduo o genótipo rs1967309/AG ou rs1967309/GG.
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