KR101123292B1

KR101123292B1 - 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법

Info

Publication number: KR101123292B1
Application number: KR1020090089931A
Authority: KR
Inventors: 이인상; 이석주; 강재은
Original assignee: 주식회사 엘지생명과학
Priority date: 2008-09-26
Filing date: 2009-09-23
Publication date: 2012-03-19
Also published as: CN102164897B; US8426600B2; CN102164897A; BRPI0914185A2; US20110166356A1; JP2012503648A; WO2010036048A3; JP5531018B2; KR20100035597A; WO2010036048A2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염을 제조하는 방법으로서, 화학식 2의 메탄설포닐 화합물과 화학식 3의 화합물을 비스트리메틸실릴아미드알칼리금속염 존재 하에 커플링 반응시킨 후 알칼리 금속 염기를 추가로 투입하고 가열하여 가수분해시킴으로써 화학식 4의 화합물을 제조하고, 이를 4-tert-부틸시클로헥실아민과 반응시킨 후 정제하여 화학식 5의 아민염을 제조한 다음, 상기 아민염을 나트륨염으로 변환시키는 과정을 포함하는 제조방법을 제공한다.

(1)

Description

몬테루카스트 나트륨염의 제조방법 {Process for Preparation of Montelukast Sodium Salt}

본 발명은 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 화학식 2의 메탄설포닐 화합물과 화학식 3의 화합물을 비스트리메틸실릴아미드알칼리금속염 존재 하에 커플링 반응시킨 후 알칼리 금속 염기를 추가로 투입하고 가열하여 가수분해시킴으로써 화학식 4의 화합물을 제조하고, 이를 4-tert-부틸시클로헥실아민과 반응시킨 후 정제하여 화학식 5의 아민염을 제조한 다음, 상기 아민염을 나트륨염으로 변환시키는 과정을 포함하는 제조방법에 관한 것이다.

몬테루카스트 나트륨염은 현재 천식, 알레르기성 비염 증상 치료에 널리 처방되고 있는 싱귤레어^?(Singulair, 한국MSD 판매)의 약효를 나타내는 물질로서, 약리학적으로는 류코트리엔 수용체 길항제로 알려져 있다. 생체내에서 아라키돈산의 대사 작용에 의해 생성되는 류코트리엔에는 LTB4, LTC4, LTD4, LTE4가 있으며, 그 중에서 LTC4, LTD4, LTE4는 시스테이닐류코트리엔(CysLTs)으로, 기도 근육 및 평활근 수축, 기관지 점액분비 촉진 같은 약리효과를 나타내어 임상적으로 중요하다.

이러한 몬테루카스트 나트륨염은 흡수성의 흰색 및 미색분말로 에탄올, 메탄올 및 물에는 잘 녹고 아세토니트릴에는 거의 녹지 않는 물리화학적 성질을 가지고 있다.

기존에 알려진 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법으로 유럽 등록특허 제480,717호에 개시되어 있다. 그러나, 상기 유럽 등록특허의 제조방법은 테트라히드로피라닐(THP) 보호기를 결합시킨 후, 제거하는 공정이 필요하고, 크로마토그래피 정제를 필요로 하는 등 대량생산에 적합하지 않은 문제점이 있다. 또한, 무정형의 최종 화합물을 냉동건조 방식으로 얻는 등 고가의 설비투자를 필요로 하는 단점이 있다.

한편, 미국 등록특허 제5,614,632호에서는 유럽 등록특허 제480,717호에서 사용했던 테트라히드로피라닐 보호기를 사용하지 않고 메탄설포닐 화합물(2)과 1-(리튬머캅토메틸)사이클로프로판아세트산 리튬염 과의 직접 커플링 반응 후, 얻어진 반응물에 디시클로헥산을 첨가하여 디시클로헥산염 형태로 정제한 다음, 이를 다시 몬테루카스트 나트륨염(1)으로 변환시켜 제조하는 개선된 방법을 개시하고 있다.

그러나, 상기 미국 등록특허의 제조방법은 1-(리튬머캅토메틸)시클로프로판아세트산 리튬염 제조시 염기로 부틸 리튬을 사용해야 하는 바, 부틸 리튬 취급시의 위험성과 고가의 시약이라는 단점으로 인해 개선된 공정이 요구된다.

PCT 국제특허공개 제WO2005/105751호는 커플링 반응 단계에서, 유럽 등록특허 제480,717호에 나타나 있는 실시예 146의 단계 10에서와 같이, 메틸 1-(머캅토 메틸)시클로프로판아세테이트(3)를 사용하고, 용매/공용매/염기 하에서 메탄설포닐 화합물(2)과 커플링 반응을 진행한 후, 가수분해 반응을 하고, 얻어진 몬테루카스트 산(4)을 여러 가지 용매하에서 재결정 하여 고순도의 몬테루카스트 산(4)을 얻고, 이를 다시 몬테루카스트 나트륨염 (1)으로 변환시켜 제조하는 방법을 개시하고 있다.

또한, 상기 제WO2005/105751호에서는 커플링 반응시 용매로 테트라히드로퓨란, 디메틸카보네이트 중에 하나를 선택하고, 공용매로 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 극성이 큰 용매에서 하나를 선택하며, 염기로는 수산화나트륨, 수산화리튬, 염화수소, 메톡시드나트륨, tert-부톡시드칼륨, 디이소프로필아민리튬, 사급암모늄염 중에서 하나를 선택하는 내용이 청구항에 정의되어 있다.

그러나, 상기 제WO2005/105751호에서는 커플링 반응에서 혼합용매를 반드시 사용해야 하고, 이러한 혼합용매는 가수분해 반응에서 사용되는 용매와 다르므로, 사용된 공용매를 가수분해 반응 진행에 앞서 감압증류 또는 추출방법으로 제거하는 공정이 추가적으로 필요하다.

또한, 상기 제WO2005/105751호에는 고순도의 몬테루카스트산(4)을 얻기 위해 여러 가지 용매하에서 재결정을 수행하는데, 재결정 수율이 30~80%로 용매에 따라 다양하고, 원하는 순도를 얻지 못한 경우 반복되는 재결정을 통해서 원하는 순도의 몬테루카스트산(4)을 얻는 방법으로, 전체적인 수율의 저하를 초래하는 문제점이 있다.

따라서, 본 발명은 앞서 설명한 바와 같은 종래기술의 문제점들과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.

본 출원의 발명자들은 심도 있는 연구와 다양한 실험을 거듭한 끝에, 몬테루카스트 나트륨염을 제조하는 과정에서, 비스트리메틸실릴아미드알칼리금속염과 4-tert-부틸시클로헥실아민을 사용할 경우, 몬테루카스트 나트륨염의 제조공정을 간소화할 수 있고 대량생산에 적합하며 수율 및 순도가 높은 몬테루카스트 나트륨염을 제조할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명에 따른 제조방법은 하기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염을 제조하는 방법으로서,

(1)

(i) 하기 화학식 2의 메탄술포닐 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 비스트리메틸실릴아미드알칼리금속염 존재 하에 커플링 반응시킨 후, 알칼리 금속 염기를 추가로 투입하고 가열하여 가수분해시킴으로써 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;

(2)

(3)

(4)

(ii) 상기 화학식 4의 화합물을 4-tert-부틸시클로헥실아민과 반응시킨 후 정제하여 하기 화학식 5의 아민염을 제조하는 단계;

(5)

(iii) 상기 화학식 5의 아민염을 나트륨염으로 변환시키는 단계;를 포함하는 것으로 구성되어 있다.

구체적으로, 상기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염은 하기 반응식에서와 같이, 화학식 A의 화합물을 메탄술포닐 클로리드, 벤질 술포네이트 등의 화합물로 술폰화시킴으로써, 상기 화학식 2의 메탄술포닐 화합물을 제조하고, 이러한 메탄술포닐 화합물과 상기 화학식 3의 화합물을 사용하여 커플링 반응 및 가수분해 반응 등 일련의 반응을 수행함으로써 제조된다.

본 발명에 따른 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법은 비스트리메틸실릴아미드알칼리금속염을 사용하여 커플링 반응과 가수분해 반응을 간소화할 수 있고, 4-tert-부틸시클로헥실아민을 사용하여 정제 과정의 효율성을 높일 수 있으므로, 대량생산에 적합하고 수율 및 순도가 높은 몬테루카스트 나트륨염을 제조할 수 있다.

상기 단계(i)의 커플링 반응은 상기 화학식 2와 화학식 3의 화합물의 화학적 성질에 영향을 미치지 않으면서 커플링 반응이 수행될 수 있는 조건의 용매에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 테트라히드로퓨란, 2-메틸테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택되는 용매에서 수행될 수 있다.

단계(i)에서 사용되는 비스트리메틸실릴아미드알칼리금속염으로는 바람직하게는 비스트리메틸실릴아미드리튬, 비스트리메틸실릴아미드나트륨 및 비스트리메틸실릴아미드칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상이 사용될 수 있다.

하나의 바람직한 예에서, 단계(i)의 가수분해 반응은 상기 커플링 반응의 완료 후, 다른 처리과정을 거치지 않고 같은 반응기에서 연속하여 수행될 수 있다.

단계(i)의 반응 과정은 비스트리메틸실릴아미드알칼리금속염 존재 하에서 커플링 반응이 수행되므로, 하기 실시예의 실험 결과에서 입증되는 바와 같이, 가수분해 반응의 진행에 앞서 커플링 과정의 용매를 제거하기 위한 감압증류 또는 추출 등의 과정을 추가적으로 수행하지 않아도, 높은 수율의 몬테루카스트 산(화학식 4의 화합물)을 얻을 수 있다.

따라서, 단계(i)은 감압증류 또는 추출 등의 다른 처리과정을 생략할 수 있으므로, 몬테루카스트 산의 높은 수율을 유지하면서 몬테루카스트 나트륨염의 전반적인 제조 과정을 간소화할 수 있다.

단계(i)의 상기 알칼리 금속 염기로는 상기 가수분해 과정에서 상기 화학식 3의 화합물의 메틸기를 제거하여 상기 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있는 알칼리 금속 염기이면 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 수산화나트륨, 수산화리튬 및 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상이 사용될 수 있다.

단계(i)에서 상기 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 메탄설포닐 화합물과 반응하여, 높은 수율의 화학식 4의 화합물로 제조될 수 있도록 사용량이 조절되어야 하는 바, 상기 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 메탄설포닐 화합물에 대해 1.0 당량 내지 2.0 당량으로 사용하는 것이 바람직하며, 1.1 내지 1.5 당량으로 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

한편, 단계(i)의 상기 커플링 반응은 화학식 2의 메탄술포닐 화합물과 화학식 3의 화합물이 용이하게 결합될 수 있도록 비교적 저온에서 수행되는 것이 바람직하며, 예를 들어, -20℃ 내지 0℃에서 1 내지 10 시간 정도 수행될 수 있다.

또한, 단계(i)의 상기 가수분해 반응은 화학식 2의 메탄술포닐 화합물과 화학식 3의 화합물이 분해되지 않게 하면서 화학식 4의 화합물이 제조될 수 있도록 적절한 온도에서 수행되어야 하며, 예를 들어, 40℃ 내지 60℃에서 5 내지 20 시간 정도 수행될 수 있다.

단계(ii)의 상기 4-tert-부틸시클로헥실아민은 단일 혹은 혼합 이성질체 화합물의 형태로 사용될 수 있으며, 예를 들어 trans 단일 이성질체 또는 cis/trans 이성질체 혼합물인 것을 사용할 수 있다.

단계(ii)의 반응조건은 상기 화학식 4의 화합물과 4-tert-부틸시클로헥실아민의 화학적 특성을 변화시키지 않으면서, 이들을 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물로 제조할 수 있는 조건이면, 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 용매에서 수행될 수 있다.

또한, 상기 4-tert-부틸시클로헥실아민은 화학식 4의 화합물과 반응하며 높은 수율의 화학식 5의 화합물로 제조될 수 있도록 사용량이 조절되어야 하는 바, 4-tert-부틸시클로헥실아민은 화학식 4의 화합물에 대해 1.0 내지 3.0 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.

한편, 단계(ii)의 반응은 화학식 4의 화합물이 원활하게 결정화가 진행되어 고체로 생성됨으로써 화학식 5의 아민염으로 제조될 수 있도록, 0℃ 내지 90℃에서 수행되는 것이 바람직하다.

상기 단계(iii)의 반응 조건은 화학식 5의 아민염 화합물을 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염으로 변환할 수 있는 반응조건이면 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 용매에서 수행될 수 있고, 더욱 바람직하게는, 톨루엔과 헵탄을 혼합한 용매에서 수행될 수 있다.

한편, 상기 화학식 5의 아민염 화합물을 상기 유기 용매, 물 및 초산 존재 하에서 층 분리한 후, 수용액 층을 버리고 유기 층의 용매를 감압증류 한 후 여기에 메탄올 및 수산화나트륨을 넣고 교반하여 몬테루카스트 나트륨염으로 변환된 용액을 얻고, 이 용액을 헵탄 용매에 서서히 적가함으로써, 몬테루카스트 나트륨염 고체를 얻을 수 있다.

본 발명은 또한, 상기 몬테루카스트 나트륨염의 제조과정에서 중간체로서 얻어진 상기 화학식 5의 아민염 화합물을 제공한다. 이러한 화학식 5의 아민염 화합물은 그 자체로 신규한 화합물이다.

화학식 5의 아민염 화합물은 앞서 언급한 바와 같은 유기 용매와 메탄올 및 수산화나트륨을 사용하여 나트륨염으로 변환시킴으로써, 높은 수율을 나타내는 고순도의 몬테루카스트 나트륨염으로 제조될 수 있다.

이러한 아민염 화합물은 사용되는 용매에 따라 다른 X-선 회절분광 스펙트럼 그래프를 나타내며, 이는 도 1 내지 4에 나타낸 바와 같다.

앞서 설명한 바와 같이, 제조 과정에서 사용되는 4-tert-부틸시클로헥실아민은 trans 단일 이성질체 또는 cis/trans 이성질체 혼합물일 수 있으나, 그로부터 얻어진 화학식 5의 아민염 화합물은 하기 실시예 15에서 확인하는 바와 같이 trans 단일 이성질체 화합물일 수 있다.

이하, 본 발명의 실시예들을 통해 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예로 한정되어 해석되는 것은 아니다.

[실시예 1]

2-(2-(3(S)-(3-(7-클로로-2-퀴놀리닐)-에테닐)페닐)-3 메탄술포닐옥시프로필)페닐- 2-프로판올(2)의 제조

2-(2-(3(S)-(3-(7-클로로-2-퀴놀리닐)-에테닐)페닐)-3-히드록시프로필)페닐-2-프로판올(20.0 g)을 테트라히드로퓨란 70 ml에 용해시킨 후, 반응기 온도를 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민(8.43 ml)을 천천히 적가하였다. 반응기 내부 온도를 -25℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로리드(5.54 g)을 질소 하에서 천천히 적가한 후, 반응 혼합물을 -25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 아세토니트릴 200 ml를 반응기 내부 온도가 -20℃가 넘지 않는 범위에서 서서히 적가하였다. 생성된 고체를 저온 여과기를 사용하여 질소 하에서 여과하고, 0℃ 이하로 냉각된 아세토니트릴 100 ml을 사용하여 세척 후 건조하여, 연한 노란색 고체의 표제 화합물 21.7 g을 얻었다.

¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ 8.12(m, 2H), 7.75(m, 3H), 7.66(d, 2H), 7.42(m, 5H), 7.19(m, 3H), 5.73(dd, 1H), 3.27(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.50(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.68(s, 6H).

[실시예 2]

[R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1 메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸]시클로프로판아세트산(4)의 제조

1-(머캅토메틸)시클로프로판아세트산메틸 에스테르(1.37 g)을 테트라히드로퓨란 15 ml에 용해시킨 후, 반응기 내부 온도를 -15℃로 냉각시켰다. 질소 하에서 비스트리메틸실릴아미드나트륨 (2M 테트라히드로퓨란 용액, 4.8 ml)을 적가하고, -15℃를 유지하면서 1 시간 동안 교반한 후, 실시예 1에서 제조된 화합물(4.0 g)을 투입하고 상기 반응 온도와 같은 온도를 유지하면서 7 시간 동안 교반하였다. 커플링 반응 종료 후, 반응기 내부 온도를 상온으로 올리고, 여기에 10% 수산화리튬 수용액(12 g)을 투입하였다. 반응기 내부 온도를 50℃로 올리고 같은 온도에서 10 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 상온으로 냉각하고, 아세트산 30 ml를 천천히 가하여 pH 5로 맞춘 다음, 에틸아세테이트 50 ml와 10% 염화나트륨 수용액 30 ml를 가한 후, 유기층을 분리하고 유기층을 물 20 ml로 세척한 뒤, 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 증류로 용매를 제거하여, 노란색 고체의 표제 화합물 4.17 g (순도 92.4%)을 얻었다.

[실시예 3 내지 8]

실시예 3 내지 실시예 8은 용매와 염기의 종류를 다르게 한 것을 제외하고, 상기 실시예 2와 같은 방법으로 반응을 수행시켰고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1]

* 95%: 반응물의 순도

상기 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따르면, 비스트리메틸실릴아미드알칼리금속염을 사용하여 메탄 술포닐 화합물(화학식 2의 화합물)과 1-(머캅토메틸)시클로프로판아세트산메틸 에스테르 화합물(화학식 3의 화합물)의 커플링 반응을 수행하고 다른 처리과정을 거치지 않고 같은 반응기에서 연속하여 가수분해 반응을 수행함으로써 제조한 상기 실시예 2의 화합물(화학식 4의 화합물)은, 전반적으로 높은 수율을 나타내었으며, 특히, 비스트리메틸실릴아미드알칼리금속염으로서 비스트리메틸실릴아미드나트륨(실시예 3)과 비스트리메틸실릴아미드칼륨(실시예 5)을 각각 사용하여 제조한 화합물(실시예 2의 표제 화합물)의 수율이 상대적으로 높게 나타난 것을 알 수 있다.

[실시예 9]

[R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸]시클로프로판아세트산 4-tert-부틸시클로헥실아민염(5) 의 제조

실시예 2에서 제조된 화합물(4.17 g, 순도 92.4%)을 에틸아세테이트 60 ml에 녹이고 상온에서 4-tert-부틸시클로헥실아민 2.0 g을 넣었다. 반응 온도를 80℃로 올리고 1 시간 동안 교반한 후 서서히 상온으로 냉각시켰다. 이때 결정화가 진행되면서 고체가 생성되었고, 고체 생성이 완료되었을 때 헥산 80 ml를 서서히 적가하면서 천천히 교반하였다. 상온에서 반응물을 3 시간 정도 교반한 후 여과기를 이용하여 여과한 후, 헥산으로 세척하고 건조하여 미백색 고체의 표제 화합물 4.3 g을 순도 98.7% 및 광학활성 순도 99.8% e.e.로 얻었다.

¹H NMR(400MHz, CDCl₃): δ 8.12(d, 1H), 8.09(d. 1H), 7.70(m, 4H), 7.30~7.51(m, 6H), 7.15(m, 3H), 4.02(t, 1H), 3.23(m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.61(s, 2H), 2.37(s, 2H), 2.19~2.33(m, 2H), 2.05(d, 2H), 1.78(d, 2H), 1.63(d, 6H). 1.29(m, 2H), 0.98(m, 3H), 0.82(s, 9H), 0.34~0.57(m, 4H)

이와 같이 제조한 실시예 9의 화합물(화학식 5의 아민염 화합물)의 X-선 회절분광 스펙트럼 그래프를 도 1에 나타내었다.

[실시예 10]

[R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]티오]메틸]시클로프로판아세트산 4-tert-부틸시클로헥실아민염(5)의 제조

실시예 2에서 제조된 화합물(4.17 g, 순도 92.4%)을 톨루엔 60 ml에 녹이고 상온에서 4-tert-부틸시클로헥실아민 2.0 g을 넣었다. 반응 온도를 80℃로 올리고 1 시간 동안 교반한 후 서서히 상온으로 냉각시켰다. 이때 결정화가 진행되면서 고체가 생성되었고, 고체 생성이 완료되었을 때 헥산 80 ml를 서서히 적가하면서 천천히 교반하였다. 상온에서 반응물을 3 시간 정도 교반한 후 여과기를 이용하여 여과한 후, 헥산으로 세척하고 건조하여 미백색 고체의 표제 화합물 4.8 g을 순도 98.9% 및 광학활성 순도 99.8% e.e.로 얻었다.

이와 같이 제조한 실시예 10의 화합물(화학식 5의 아민염 화합물)의 X-선 회절분광 스펙트럼 그래프를 도 2에 나타내었다.

[실시예 11]

실시예 2에서 제조된 화합물(4.17 g, 순도 92.4%)을 톨루엔 60 ml에 녹이고 상온에서 4-tert-부틸시클로헥실아민 2.0 g을 넣었다. 반응 온도를 80℃로 올리고 1 시간 동안 교반한 후 서서히 상온으로 냉각시켰다. 이때 결정화가 진행되면서 고체가 생성되었고, 고체 생성이 완료되었을 때 아세토니트릴 80 ml를 서서히 적가하면서 천천히 교반하였다. 상온에서 반응물을 3 시간 정도 교반한 후 여과기를 이용하여 여과한 후, 아세토니트릴로 세척하고 건조하여 미백색 고체의 표제 화합 물 4.4 g을 순도 98.8% 및 광학활성 순도 99.8% e.e.로 얻었다.

이와 같이 제조한 실시예 11의 화합물(화학식 5의 아민염 화합물)의 X-선 회절분광 스펙트럼 그래프를 도 3에 나타내었다.

[실시예 12]

실시예 2에서 제조된 화합물(4.17 g, 순도 92.4%)을 톨루엔 60 ml에 녹이고 상온에서 4-tert-부틸시클로헥실아민 2.0 g을 넣었다. 반응 온도를 80℃로 올리고 1 시간 동안 교반한 후 서서히 상온으로 냉각시켰다. 이때 결정화가 진행되면서 고체가 생성되었고, 고체 생성이 완료되었을 때 헵탄 80 ml를 서서히 적가하면서 천천히 교반하였다. 상온에서 반응물을 3 시간 정도 교반한 후 여과기를 이용하여 여과한 후, 햅탄으로 세척하고 건조하여 미백색 고체의 표제 화합물 4.7 g을 순도 98.9% 및 광학활성 순도 99.8% e.e.로 얻었다.

이와 같이 제조한 실시예 12의 화합물(화학식 5의 아민염 화합물)의 X-선 회절분광 스펙트럼 그래프를 도 4에 나타내었다

[실시예 13]

[R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에 틸)페닐]프로필]티오]메틸]시클로프로판아세트산 나트륨염(1)의 제조

실시예 9에서 제조된 화합물(4.3 g)을 톨루엔 20 ml 및 물 20 ml를 적가한 후, 초산을 천천히 투입하여 pH를 4~5로 맞춘 뒤, 상온에서 20 분 정도 교반하였다. 반응 혼합물을 유기층과 물층으로 분리한 후 얻어진 유기층을 물 20 ml 사용하여 세척하였다. 이렇게 얻어진 유기층을 농축한 후 톨루엔 40 ml를 적가한 후 상온에서 10% 수산화나트륨 메탄올 용액을 천천히 적가한 후 30 분 정도 교반하였다. 이렇게 얻어진 반응 혼합물을 농축하고 여기에 톨루엔 40 ml를 가한 후, 이 용액을 별도의 반응기에 담겨 있는 헵탄 80 ml에 천천히 적가하였다. 이때 결정화가 진행되면서 고체가 생성되었고, 고체 생성이 완료된 후 상온에서 반응물을 1 시간 정도 교반 하였다. 여과기를 이용하여 여과한 후, 헵탄으로 세척하고 건조하여 미백색 고체의 표제 화합물 3.35 g을 순도 99.7% 및 광학활성 순도 99.8% e.e.로 얻었다.

¹H NMR(400MHz,CD3OD): δ 8.31(d, 1H), 8.01(s. 1H), 7.89(t, 2H), 7.81(d,1H), 7.73(s, 1H), 7.58(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.46~7.41(m, 4H), 7.16~7.07(m, 3H), 4.06(s, 1H), 3.10(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.67(d, 1H), 2.52(d, 1H), 2.40(d, 1H), 2.32(d, 1H), 2.25~2.17(m, 2H), 1.53(d, 6H). 0.59~0.33 (m, 4H)

[실시예 14]

[R-(E)]-1-[[[3-[2-(7-클로로-2-퀴놀리닐)에테닐]페닐]-3-[2-(1-히드록시-1-메틸에 틸)페닐]프로필]티오]메틸]시클로프로판아세트산 4-tert-부틸시클로헥실아민염(5)의 trans 이성질체 구조 확인

실시예 9에서 제조된 화합물(1.0g, 순도> 99%)을 에틸아세테이트 40 ml 및 물 30 ml를 적가한 후, 7.5% 타르타릭산(tartaric acid)을 천천히 투입하여 pH를 4~5로 맞춘 뒤, 상온에서 30 분 정도 교반하였다. 반응 혼합물을 유기층과 물층으로 분리한 후 얻어진 물층을 감압하에서 완전히 농축시키면 결정성있는 4-tert-부틸시클로헥실아민타르타릭산염(0.39 g)이 얻어지고, 이를 다시 물 15 ml에 완전히 녹인 다음 여기에 4N 수산화나트륨을 서서히 적가하여 생성되는 고체를 여과한 후 질소하에서 건조시키면 흰색의 고체가 얻어진다.

이렇게 얻어진 4-tert-부틸시클로헥실아민과 앞에서 얻은 4-tert-부틸시클로헥실아민타르타릭산염의 ¹³C-NMR 분석값을 문헌[H.J.Schneider and V. Hoppen, J.Org.Chem., 43, 3866(1978)]에 보고된 chemical shift와 비교한 결과를 하기 표 2에 나타내었고, 화학식 5의 아민염 화합물이 trans 이성질체임을 확인하였다.

[표 2]

이상 설명한 바와 같이, 본 발명의 몬테루카스트 나트륨염 제조방법은 커플링 반응과 가수분해 반응을 간소화시킬 수 있고, 정제 과정의 효율성을 높일 수 있으므로, 대량생산에 적합하고 수율 및 순도가 높은 몬테루카스트 나트륨염을 제조할 수 있는 효과가 있다.

본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 수행하는 것이 가능할 것이다.

도 1은 본 발명의 실시예 9에 따른 화학식 5의 아민염 화합물의 X-선 회절분광 스펙트럼의 그래프이다;

도 2는 본 발명의 실시예 10에 따른 화학식 5의 아민염 화합물의 X-선 회절분광 스펙트럼의 그래프이다;

도 3은 본 발명의 실시예 11에 따른 화학식 5의 아민염 화합물의 X-선 회절분광 스펙트럼의 그래프이다;

도 4는 본 발명의 실시예 12에 따른 화학식 5의 아민염 화합물의 X-선 회절분광 스펙트럼의 그래프이다.

Claims

하기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염을 제조하는 방법으로서,

(1)

(i) 하기 화학식 2의 메탄술포닐 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 비스트리메틸실릴아미드알칼리금속염 존재 하에 커플링 반응시킨 후, 알칼리 금속 염기를 추가로 투입하고 가열하여 가수분해시킴으로써 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;

(2)

(3)

(4)

(ii) 상기 화학식 4의 화합물을 4-tert-부틸시클로헥실아민과 반응시킨 후 정제하여 하기 화학식 5의 아민염을 제조하는 단계;

(5)

(iii) 상기 화학식 5의 아민염을 나트륨염으로 변환시키는 단계;

를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(i)의 커플링 반응은 테트라히드로퓨란, 2-메틸테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택되는 단일 용매에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(i)의 비스트리메틸실릴아미드알칼리금속염은 비스트리메틸실릴아미드리튬, 비스트리메틸실릴아미드나트륨 및 비스트리메틸실릴아미드칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(i)의 가수분해 반응은 상기 커플링 반응의 완료 후 다른 처리과정을 거치지 않고 같은 반응기에서 연속하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(i)의 알칼리 금속 염기는 수산화나트륨, 수산화리튬 및 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(i)에서 화학식 3의 화합물은 화학식 2의 메탄설포닐 화합물에 대해 1.0 당량 내지 2.0 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(i)의 커플링 반응은 -20℃ 내지 0℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(i)의 가수분해 반응은 40℃ 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(ii)의 4-tert-부틸시클로헥실아민은 trans 단일 이성질체, 또는 cis/trans 이성질체 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(ii)의 반응은 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 및 헵탄으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 용매에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(ii)의 4-tert-부틸시클로헥실아민은 화학식 4의 화합물에 대해 1.0 내지 3.0 당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(ii)의 반응은 0℃ 내지 90℃의 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 단계(iii)의 반응은 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란 및 메틸에틸케톤으로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 용매에서 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
trans 단일 이성질체인 하기 화학식 5의 아민염 화합물.

(5)
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