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KR100995882B1 - 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 - Google Patents

피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 Download PDF

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Publication number
KR100995882B1
KR100995882B1 KR1020100053631A KR20100053631A KR100995882B1 KR 100995882 B1 KR100995882 B1 KR 100995882B1 KR 1020100053631 A KR1020100053631 A KR 1020100053631A KR 20100053631 A KR20100053631 A KR 20100053631A KR 100995882 B1 KR100995882 B1 KR 100995882B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
pitavastatin
chemical formula
reaction
Prior art date
Application number
KR1020100053631A
Other languages
English (en)
Inventor
이서진
김현규
Original Assignee
에이치 엘 지노믹스(주)
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Publication date
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Priority to PCT/KR2011/001704 priority patent/WO2011155689A2/ko
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Priority to CN201180028329.3A priority patent/CN102971297B/zh
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Abstract

본 발명은 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체인 (4R,6S)-(E)-6-[2-(2-시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-비닐-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세트산 에스테르 유도체를 고체 결정형 형태로 제조하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 중간체의 신규의 용매화물 및 상기 중간체를 사용한 피타바스타틴 또는 그의 염의 제조방법을 제공한다.

Description

피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법{Process for preparing intermediate of pitavastatin or its salt}
본 발명은 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체인 (4R,6S)-(E)-6-[2-(2-시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-비닐-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세트산 에스테르 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 중간체의 신규의 용매화물 및 상기 중간체를 사용한 피타바스타틴 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
피타바스타틴 또는 그의 염은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A(HMG-CoA) 환원 효소를 경쟁적으로 저해하여 인체내 콜레스테롤 생합성을 저해함으로써, 고콜레스테롤 혈증 치료제로 유용하게 사용된다. 피타바스타틴의 염은 나트륨염, 칼륨염, 헤미칼슘염, 마그네슘염 등의 염 형태가 알려져 있으며, 헤미칼슘염의 형태로 임상에서 사용된다. 피타바스타틴 또는 그의 염의 화학 구조는 하기 화학식과 같으며, 하기 화학식에서 M은 수소, Na+, K+, Mg+2, Ca+2 등을 나타낸다.
Figure 112010036555414-pat00001
피타바스타틴 또는 그의 염의 제조방법은 미국특허 제5,011,930호, 제5,856,336호 및 제5,872,130호 등에 개시된 바 있으며, 국제특허공개 제WO 2003/042180호는 피타바스타틴 또는 그의 염의 개선된 제조방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허에 개시된 제조방법은 반응 공정이 매우 길고, 수율이 낮으며, 폭발위험성 등의 문제로 대량생산에 적용이 어려운 리튬 시약 등을 사용함으로써, 산업적 규모의 대량생산에 적합하지 않은 단점이 있다. 또한, 고가의 원료인 염화트리메틸실란을 다량 사용함으로써 제조비용이 높다는 문제점이 있다.
한편, 국제특허공개 제WO2007/132482호는 상대적으로 짧은 반응 단계를 통하여 온화한 조건에서 피타바스타틴 또는 그의 염을 제조하는 방법을 개시한 바 있다. 상기 특허는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 tert-부틸-2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트을 위팅 반응(Wittig reaction)을 통하여 반응시켜 다이옥산 모이어티를 갖는 중간체를 제조한 다음, 이를 디히드록시 모이어티를 갖는 중간체의 아민염 형태로 전환한 후, 피타바스타틴 또는 그의 염을 제조한다.
<반응식 1>
Figure 112010036555414-pat00002
상기 제조방법에 따르면, 다이옥산 모이어티를 갖는 중간체를 톨루엔을 사용한 추출, 농축 등의 분리과정에 의해 분리한다. 그러나, 상기와 같이 분리할 경우, 해당 중간체가 오일 형태(즉, 농축 잔사의 형태)로 얻어지게 되어 취급이 곤란한 문제점이 있다. 또한, 얻어지는 다이옥산 모이어티를 갖는 중간체의 순도가 매우 낮으며(HPLC로 분석하였을 때 약 75%의 순도, 도 1 참조), 위팅 반응으로부터 생성되는 트라이페닐 포스핀 옥사이드도 상기 중간체에 약 2% 정도 잔류한다. 이러한 낮은 순도의 문제를 해결하기 위하여 상기 제조방법은 이어지는 반응 생성물, 즉 디히드록시 모이어티를 갖는 중간체를 아민염 형태로 전환하는 정제공정을 수행한다. 그러나, 아민염 형태로의 전환 공정을 추가로 수행하여야 하므로 공정이 길어질 뿐만 아니라 해당 과정에서 수율이 감소하게 되는 문제가 있고, 또한, 아민염 형태로부터 얻어지는 피타바스타틴 및 그의 염의 순도도 최대 HPLC 95%에 불과하여, 순도가 여전히 만족스럽지 못하다.
따라서, 짧은 반응 단계를 통하여 온화한 조건에서 피타바스타틴 또는 그의 염을 제조하는 개선된 제조방법, 특히 피타바스타틴 또는 그의 염을 높은 순도로 제조할 수 있는 방법을 개발하는 것이 당업계에 요구되고 있다.
본 발명은 다이옥산 모이어티를 갖는 중간체를 유기용매 추출 등의 번거로운 후처리 공정 없이, 간단한 방법으로 고체 결정형 형태로 제조할 수 있는 개선된 방법을 제공한다. 특히, 상기 중간체를 99% 이상의 높은 순도로 제조할 수 있는 개선된 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 개선된 방법을 이용하여 피타바스타틴 또는 그의 염을 높은 순도로 제조할 수 있는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 피타바스타틴 또는 그의 염의 제조에 유용한 고체 결정형 형태의 중간체의 개선된 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 고체 결정형 형태의 중간체의 신규의 용매화물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 고체 결정형 형태의 중간체 또는 이의 용매화물을 이용한 피타바스타틴 또는 그의 염의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, (a) 염기 존재하에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응을 수행하는 단계; 및 (b) 단계 (a)의 반응 혼합물에 C1∼C4 알코올을 가하여 침전물을 형성시킨 다음, 얻어진 침전물을 물로 세척한 후 건조하여 화학식 4의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물의 제조방법이 제공된다:
Figure 112010036555414-pat00003
Figure 112010036555414-pat00004
Figure 112010036555414-pat00005
식 중, R은 카르복실산 보호기이다.
상기 제조방법에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속염일 수 있으며, 상기 C1∼C4 알코올은 메탄올, 에탄올, 및 2-프로판올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 또한, 상기 침전물을 형성시키는 공정은 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응 혼합물을 40 ∼ 45 ℃에서 C1∼C4 알코올을 가한 후, 5 ∼ 15 ℃로 냉각시킴으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (c) 화학식 2의 화합물 1kg 에 대하여 3 ∼ 7 L 비율의 디메틸술폭사이드를 반응용매로서 사용하여, 염기 존재하에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응을 수행하는 단계; 및 (d) 단계 (c)의 반응 혼합물을 20 ∼ 25 ℃로 냉각하여 침전물을 형성시킨 다음, 얻어진 침전물을 디메틸술폭사이드 및 헥산의 혼합용매로 세척한 후 건조하여 디메틸술폭사이드-용매화물 형태의 화학식 4의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물의 디메틸술폭사이드-용매화물의 제조방법이 제공된다. 상기 제조방법에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속염일 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 하기 화학식 4의 화합물의 디메틸술폭사이드-용매화물이 제공된다:
<화학식 4>
Figure 112010036555414-pat00006
식 중, R은 카르복실산 보호기이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (e) 상기 제조방법으로 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물(식 중, R은 카르복실산 보호기이다) 또는 이의 디메틸술폭사이드-용매화물을 제조하는 단계;
<화학식 4>
Figure 112010036555414-pat00007
(f) 상기 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물 또는 이의 디메틸술폭사이드-용매화물에 산(acid)을 가하여 화학식 5의 화합물(식 중, R은 카르복실산 보호기이다)로 전환하는 단계;
Figure 112010036555414-pat00008
(g) 상기 화학식 5의 화합물에 수산화나트륨을 가하여 피타바스타틴 자유 염기(화학식 1의 화합물)로 전환하는 단계;
Figure 112010036555414-pat00009
및 (h) 선택적으로 상기 피타바스타틴 자유 염기를 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계를 포함하는 피타바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 제조방법은 중간체(즉, 화학식 4의 화합물) 또는 그의 디메틸술폭사이드-용매화물을 고체 결정형으로 얻을 수 있으므로, 오일상의 중간체 화합물을 취급하는데 따른 어려움을 회피할 수 있다. 또한, 상기 고체 결정형 형태의 중간체 또는 그의 디메틸술폭사이드-용매화물은 99% 이상의 높은 순도로 얻어지므로, 디히드록시 모이어티를 갖는 화학식 5의 화합물을 높은 순도로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 5의 화합물을 아민 염 형태로 전환하는 공정을 수행할 필요가 없이, 화학식 5의 화합물로부터 직접 피타바스타틴 또는 그의 염을 제조할 수 있으므로, 반응 공정을 단축시킬 수 있어 산업적 규모의 대량생산에 적합하다. 특히, 종래의 제조방법과 달리, 톨루엔을 사용한 추출, 농축 등의 분리과정을 거치지 않고, 저가의 알코올 용매를 사용하여 결정화하거나 혹은 단순히 반응용매(즉, 디메틸술폭사이드)를 소량으로 사용하고, 온도 조절 및 세척 공정을 통하여 결정화함으로써, 제조공정이 간단할 뿐만 아니라 제조비용을 낮출 수 있다.
도 1은 국제특허공개 제WO2007/132482호의 실시예 3에 따른 제조방법으로 제조된 생성물의 HPLC 분석 결과를 나타낸다. 도 1에서 화살표는 다이옥산 모이어티를 갖는 중간체의 피크이다.
도 2는 실시예 1에 따라 얻어진 생성물(화학식 4의 화합물, R=tert-부틸)의 HPLC 분석 결과를 나타낸다. 도 2에서 화살표는 상기 생성물의 피크이다.
본 발명은 (a) 염기 존재하에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응을 수행하는 단계; 및 (b) 단계 (a)의 반응 혼합물에 C1∼C4 알코올을 가하여 침전물을 형성시킨 다음, 얻어진 침전물을 물로 세척한 후 건조하여 화학식 4의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물의 제조방법이 제공한다:
<화학식 2>
Figure 112010036555414-pat00010
<화학식 3>
Figure 112010036555414-pat00011
<화학식 4>
Figure 112010036555414-pat00012
식 중, R은 카르복실산 보호기이다. 상기 카르복실산 보호기는 C1∼C5 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬 또는 벤질이며; 바람직하게는 tert-부틸이다.
상기 본 발명에 따른 제조방법은 화학식 4의 화합물을 고체 결정형으로 얻을 수 있으므로, 오일상의 중간체 화합물(즉, 화학식 4의 화합물)을 취급하는데 따른 어려움을 회피할 수 있다. 또한, 상기 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물은 99% 이상의 높은 순도로 얻어지므로, 디히드록시 모이어티를 갖는 화학식 5의 화합물을 높은 순도로 제조할 수 있다. 따라서, 종래의 제조방법(즉, 국제특허 공개 WO 2007/132482)에서와 같이 화학식 5의 화합물을 아민 염 형태로 전환하는 공정을 수행할 필요가 없이, 화학식 5의 화합물로부터 직접 피타바스타틴 또는 그의 염을 제조할 수 있으므로, 반응 공정을 단축시킬 수 있어 산업적 규모의 대량생산에 적합하다. 특히, 종래의 제조방법과 달리, 톨루엔을 사용한 추출, 농축 등의 분리과정을 거치지 않고, 저가의 알코올 용매를 사용하여 결정화함으로써, 제조공정이 간단할 뿐만 아니라 제조비용을 낮출 수 있다.
단계(a)의 공정은 종래의 제조방법(즉, 국제특허 공개 WO 2007/132482)에 따라 수행될 수 있다. 즉, 3-(브로모메틸)-2-(1-시클로프로필)-4-(4'-플루오로페닐)퀴놀린 및 트리페닐 포스핀과의 반응으로부터 얻어진 화학식 2의 화합물을 염기 존재하에서 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 염기는 알칼리 금속염, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘 등일 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨일 수 있다. 단계(a)의 공정은 50 ∼ 90 ℃, 바람직하게는 약 70 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과 반응용매로는 디메틸술폴사이드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로퓨란 등의 유기용매를 사용할 수 있다.
단계 (b)의 상기 C1∼C4 알코올은 메탄올, 에탄올, 및 2-프로판올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올일 수 있다. 상기 C1∼C4 알코올을 단계 (a)의 반응 혼합물에 가하면 침전물이 형성되고, 상기 침전물은 통상의 방법에 따라 여과하여 분리할 수 있다. 상기 C1∼C4 알코올에 의한 침전물 형성 및 분리를 통하여, 부산물로 생성되는 트리페닐 포스핀 옥사이드가 간단히 제거됨으로써, 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물을 고순도로 분리할 수 있다. 바람직하게는, 상기 침전물을 형성시키는 공정은 단계 (a)의 반응 혼합물을 40 ∼ 45 ℃에서 C1∼C4 알코올을 가한 후, 5 ∼ 15 ℃로 냉각시킴으로써 수행될 수 있다.
단계 (b)의 물 세척 공정에 의해 사용된 염기가 제거되게 된다. 상기 물 세척 공정은 통상의 세척 방법으로 수행할 수 있으며, 예를 들어 전 공정에서 얻어진 침전물 1kg에 대하여 5 ∼ 30 L 비율의 물을 사용하여 수행될 수 있고, 상기 세척 공정은 1회 이상 수행할 수도 있다. 물 세척 후 얻어진 생성물은 통상의 건조 방법, 예를 들어 감압건조 방법에 따라 건조함으로써, 분리할 수 있다.
본 발명은 또한 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물의 디메틸술폭사이드-용매화물(DMSO-solvate)의 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 (c) 화학식 2의 화합물 1kg 에 대하여 3 ∼ 7 L 비율의 디메틸술폭사이드를 반응용매로서 사용하여, 염기 존재하에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응을 수행하는 단계; 및 (d) 단계 (c)의 반응 혼합물을 20 ∼ 25 ℃로 냉각하여 침전물을 형성시킨 다음, 얻어진 침전물을 디메틸술폭사이드 및 헥산의 혼합용매로 세척한 후 건조하여 디메틸술폭사이드-용매화물 형태의 화학식 4의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물의 디메틸술폭사이드-용매화물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 4의 화합물의 디메틸술폭사이드-용매화물의 제조방법은 화학식 4의 화합물을 고체 결정형으로 얻을 수 있으므로, 오일상의 중간체 화합물(즉, 화학식 4의 화합물)을 취급하는데 따른 어려움을 회피할 수 있다. 또한, 상기 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물은 99% 이상의 높은 순도로 얻어지므로, 디히드록시 모이어티를 갖는 화학식 5의 화합물을 높은 순도로 제조할 수 있다. 따라서, 종래의 제조방법(즉, 국제특허 공개 WO 2007/132482)에서와 같이 화학식 5의 화합물을 아민 염 형태로 전환하는 공정을 수행할 필요가 없이, 화학식 5의 화합물로부터 직접 피타바스타틴 또는 그의 염을 제조할 수 있으므로, 반응 공정을 단축시킬 수 있어 산업적 규모의 대량생산에 적합하다. 특히, 종래의 제조방법과 달리, 톨루엔을 사용한 추출, 농축 등의 분리과정을 거치지 않고, 단순히 반응용매(즉, 디메틸술폭사이드)를 소량으로 사용하고, 온도 조절 및 세척 공정을 통하여 결정화함으로써, 제조공정이 간단하다.
단계 (c)의 공정은 반응용매인 디메틸술폭사이드를 소량 즉, 화학식 2의 화합물 1kg 에 대하여 3 ∼ 7 L 비율로 사용한 것을 제외하고는, 종래의 제조방법(즉, 국제특허 공개 WO 2007/132482)에 따라 수행될 수 있다. 사용되는 염기는 알칼리 금속염, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산세슘 등일 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨일 수 있다. 단계(c)의 공정은 50 ∼ 90 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (c)의 반응 혼합물을 20 ∼ 25 ℃로 냉각시키면 침전물이 형성되고, 상기 침전물은 통상의 방법에 따라 여과하여 분리할 수 있다. 얻어진 침전물은 디메틸술폭사이드 및 헥산의 혼합용매로 세척함으로써, 사용된 염기 및 부산물로 생성되는 트리페닐 포스핀 옥사이드 등이 제거되어 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물의 디메틸술폭사이드-용매화물을 고순도로 분리할 수 있다. 상기 디메틸술폭사이드 및 헥산의 혼합용매 중 디메틸술폭사이드과 헥산과의 중량비는 예를 들어 1 : 0.5∼5의 범위일 수 있으나, 크게 제한되는 것은 아니다. 얻어진 생성물 즉, 화학식 4의 화합물의 디메틸술폭사이드-용매화물은 통상의 건조 방법, 예를 들어 감압건조 방법에 따라 건조함으로써, 분리할 수 있다.
상기 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물의 디메틸술폭사이드-용매화물은 신규의 화합물로서, 피타바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조용 중간체로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 화학식 4의 화합물의 디메틸술폭사이드-용매화물을 포함한다:
<화학식 4>
Figure 112010036555414-pat00013
식 중, R은 카르복실산 보호기이다. 상기 카르복실산 보호기는 C1∼C5 직쇄상 또는 분지쇄상 알킬 또는 벤질이며; 바람직하게는 tert-부틸이다.
상기와 같이 본 발명에 따라 얻어진 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물 또는 이의 디메틸술폭사이드-용매화물은 별도의 정제공정 혹은 아민염 전환공정을 거치지 않고 이어지는 반응에 직접 사용되어, 피타바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 99% 이상의 고순도로 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명은 (e) 상기 제조방법으로 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물 또는 이의 디메틸술폭사이드-용매화물을 제조하는 단계; (f) 상기 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물 또는 이의 디메틸술폭사이드-용매화물에 산(acid)을 가하여 화학식 5의 화합물로 전환하는 단계; (g) 상기 화학식 5의 화합물에 수산화나트륨을 가하여 피타바스타틴 자유 염기(화학식 1의 화합물)로 전환하는 단계; 및 (h) 선택적으로 상기 피타바스타틴 자유 염기를 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계를 포함하는 피타바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
<화학식 4>
Figure 112010036555414-pat00014
<화학식 5>
Figure 112010036555414-pat00015
<화학식 1>
Figure 112010036555414-pat00016
식 중, R은 카르복실산 보호기이다.
단계 (f)의 공정은 상기와 같은 제조방법으로 제조된 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물 또는 이의 디메틸술폭사이드-용매화물에 산(acid)을 가하여 화학식 5의 화합물로 전환함으로써 수행될 수 있다. 상기 산 처리에 의해 다이옥산 모이어티가 디히드록시 모이어티로 전환된다. 상기 산으로는, 예를 들어 염산, 초산, 황산 등을 사용하여 수행할 수 있으며, 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다. 상기 산의 사용량은 화학식 4의 화합물 또는 이의 디메틸술폭사이드-용매화물 1 당량에 대하여 1 ∼ 5 당량, 바람직하게는 2 ∼ 3 당량의 범위일 수 있으나, 크게 제한되는 것은 아니다. 상기 반응은 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 등의 용매 중에서 2 ∼ 3 시간 동안 수행될 수 있다. 반응 생성물은 중화, 에틸 아세테이트와 헥산을 사용한 결정화, 여과, 및 건조 등의 공정을 거쳐 분리할 수 있다.
단계 (g)의 공정은 상기 화학식 5의 화합물에 수산화나트륨을 가하여 보호기를 제거함으로써 피타바스타틴 자유 염기로 전환한다. 상기 수산화나트륨의 사용량은 화학식 5의 화합물 1 당량에 대하여 1 ∼ 5 당량의 범위일 수 있으나, 크게 제한되는 것은 아니다.
또한, 선택적인 공정인 단계 (h)의 공정은 피타바스타틴 자유 염기를 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계로서, 종래의 제조방법(예를 들어, 대한민국 특허등록 제10-0208867호)에 따라 염으로 전환시킬 수 있다. 상기 피타바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염, 칼륨염, 헤미칼슘염, 마그네슘염 등의 통상의 피타바스타틴 염을 포함하며, 바람직하게는 헤미칼슘염이다. 예를 들어, 헤미칼슘염으로의 전환은 칼슘 클로라이드와 같은 칼슘 할라이드를 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. (4R,6S)-(E)-6-[2-(2-시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-비닐-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세트산 tert-부틸 에스테르(화학식 4의 화합물, R=tert-부틸)의 제조
Figure 112010036555414-pat00017
tert-부틸-2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식 3의 화합물, R=tert-부틸) 1.38kg을 디메틸술폭사이드 6L에 용해시킨 후, 화학식 2의 화합물 3kg을 가하고, 교반하면서 약 35℃로 가열하였다. 맑은 용액이 형성된 후, K2CO3 1kg을 가하고, DMSO 3L로 세척하였다. 반응 혼합물을 약 70℃로 가열하여 4시간 동안 교반하였다. HPLC를 이용하여 출발물질이 없음을 확인하고 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 약 45℃로 냉각시킨 후, 메탄올 18L를 가한 다음, 약 5℃까지 추가로 냉각시킨 후, 2시간 더 교반하였다. 생성된 침전물을 감압여과하여 분리한 후, 물 3 L로 세척한 다음, 약 50℃에서 감압건조하여 백색 결정형태의 표제 화합물 1.82kg를 얻었다. (수율: 72.3%) 얻어진 생성물의 HPLC 분석 결과는 도 2와 같다.
융점 : 113℃ - 116℃
HPLC %Area : 99.396%
1H-NMR(CDCl3) : 0.9～1.0 (m, 2H), 1.0～1.03(m, 1H), 1.2～1.3(m, 2H), 1.3～1.38(s, 6H), 1.38～1.4(m, 1H), 1.45(s, 9H), 2.2～2.3(dd, 1H, J=0.015, J=0.038), 2.3～2.4 (m, 2H), 4.1～4.2(m, 1H), 4.3～4.4(m, 1H), 5.5～5.6(dd, 1H, J=0.015, J=0.04), 6.5(d, 1H, J=0.04), 7.0～7.3(m, 6H), 7.5(t, 1H), 7.9(d, 1H, J=0.021)
실시예 2. (4R,6S)-(E)-6-[2-(2-시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-비닐-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세트산 tert-부틸 에스테르(화학식 4의 화합물, R=tert-부틸)의 제조
Figure 112010036555414-pat00018
tert-부틸-2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식 3의 화합물, R=tert-부틸) 1.38kg을 디메틸포름아미드 4L에 용해시킨 후, 화학식 2의 화합물 3kg을 가하고, 교반하면서 약 35℃로 가열하였다. 맑은 용액이 형성된 후, K2CO3 1kg을 가하고, 디메틸포름아미드 1.5L로 세척하였다. 반응 혼합물을 약 90℃로 가열하여 2시간 동안 교반하였다. HPLC를 이용하여 출발물질이 없음을 확인하고 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 약 45℃로 냉각시킨 후, 메탄올 10L를 가한 다음, 약 5℃까지 추가로 냉각시킨 후, 2시간 더 교반하였다. 생성된 침전물을 감압여과하여 분리한 후, 물 3 L로 세척한 다음, 약 50℃에서 감압건조하여 백색 결정형태의 표제 화합물 1.58kg를 얻었다. (수율: 63.0%)
실시예 3. (4R,6S)-(E)-6-[2-(2-시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-비닐-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세트산 tert-부틸 에스테르(화학식 4의 화합물, R=tert-부틸)의 제조
Figure 112010036555414-pat00019
tert-부틸-2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식 3의 화합물, R=tert-부틸) 1.38kg을 디메틸술폭사이드 6L에 용해시킨 후, 화학식 2의 화합물 3kg을 가하고, 교반하면서 약 35℃로 가열하였다. 맑은 용액이 형성된 후, K2CO3 1kg을 가하고, DMSO 3L로 세척하였다. 반응 혼합물을 약 70℃로 가열하여 4시간 동안 교반하였다. HPLC를 이용하여 출발물질이 없음을 확인하고 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 약 45℃로 냉각시킨 후, 에탄올 18L를 가한 다음, 약 5℃까지 추가로 냉각시킨 후, 2시간 더 교반하였다. 생성된 침전물을 감압여과하여 분리한 후, 물 3 L로 세척한 다음, 약 50℃에서 감압건조하여 백색 결정형태의 표제 화합물 1.76kg를 얻었다. (수율: 70.1%)
실시예 4. (4R,6S)-(E)-6-[2-(2-시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-비닐-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일]아세트산 tert-부틸 에스테르의 DMSO-용매화물(화학식 4의 화합물, R=tert-부틸)의 제조
Figure 112010036555414-pat00020
tert-부틸-2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식 3의 화합물, R=tert-부틸) 1.38kg을 디메틸술폭사이드 10L에 용해시킨 후, 화학식 2의 화합물 3kg을 가하고, 교반하면서 약 35℃로 가열하였다. 맑은 용액이 형성된 후, K2CO3 1kg을 가하고, DMSO 8L로 세척하였다. 반응 혼합물을 약 70℃로 가열하여 4시간 동안 교반하였다. HPLC를 이용하여 출발물질이 없음을 확인하고 반응을 종결하였다. 반응 혼합물을 약 25℃로 서서히 냉각시킨 후, 6시간 더 교반하였다. 생성된 침전물을 감압여과하여 분리한 후, 디메틸술폭사이드 및 헥산(2:1, 중량비) 5 L로 세척한 다음, 약 50℃에서 감압건조하여 백색 결정형태의 표제 화합물(DMSO-용매화물) 2.15kg를 얻었다. (수율: 65.7%)
융점 : 97℃ - 103℃
HPLC %Area : 99.221%
1H-NMR(CDCl3) : 0.9～1.0 (m, 2H), 1.0～1.03(m, 1H), 1.2～1.3(m, 2H), 1.3～1.38(s, 6H), 1.38～1.4(m, 1H), 1.45(s, 9H), 2.2～2.3(dd, 1H, J=0.015, J=0.038), 2.3～2.4 (m, 2H), 2.5～2.7(m, 12H), 4.1～4.2(m, 1H), 4.3～4.4(m, 1H), 5.5～5.6(dd, 1H, J=0.015, J=0.04), 6.5(d, 1H, J=0.04), 7.0～7.3(m, 6H), 7.5(t, 1H), 7.9(d, 1H, J=0.021)
실시예 5. (4R,6S)-(E)-6-[2-(2-시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-비닐-2,2-디메틸-1,3-디히드록시-4-일]아세트산 tert-부틸 에스테르(화학식 5의 화합물, R=tert-부틸)의 제조
Figure 112010036555414-pat00021
실시예 1에 얻어진 화합물 1.5kg을 아세토니트릴 16L에 가하고, 이를 교반하면서 35% 염산 수용액 0.91kg과 정제수 9.5kg의 혼합액을 2시간 동안 서서히 적가한 다음, 1시간 동안 추가로 교반하였다. HPLC를 이용하여 출발물질이 없음을 확인하고 반응을 종결하였다. 중탄산나트륨을 사용하여 반응 혼합물을 중화시킨 후, 에틸 아세테이트를 가하여 추출하였다. 분리한 유층을 염화나트륨 수용액 1.5kg으로 세척한 다음, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트 1.5L를 가하여 용해시키고, 헥산 9L를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 감압 여과하여 분리한 후, 약 50℃에서 감압건조하여 백색 결정형태의 표제 화합물 1.22kg를 얻었다. (수율: 88.4%)
HPLC %Area : 98.555%
실시예 6. (4R,6S)-(E)-6-[2-(2-시클로프로필)-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-비닐-2,2-디메틸-1,3-디히드록시-4-일]아세트산 tert-부틸 에스테르(화학식 5의 화합물, R=tert-부틸)의 제조
Figure 112010036555414-pat00022
실시예 4에 얻어진 화합물(DMSO-용매화물) 2.15kg을 아세토니트릴 16L에 가하고, 이를 교반하면서 35% 염산 수용액 1.1kg과 정제수 12.9kg의 혼합액을 2시간 동안 서서히 적가한 다음, 1시간 동안 추가로 교반하였다. HPLC를 이용하여 출발물질이 없음을 확인하고 반응을 종결하였다. 중탄산나트륨을 사용하여 반응 혼합물을 중화시킨 후, 에틸 아세테이트를 가하여 추출하였다. 분리한 유층을 염화나트륨 수용액 2.15kg으로 세척한 다음, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트 2.15L를 가하여 용해시키고, 헥산 12.9L를 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 약 10℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 감압 여과하여 분리한 후, 약 50℃에서 감압 건조하여 백색 결정형태의 표제 화합물 1.56kg를 얻었다. (수율: 78.79%)
HPLC %Area : 98.615%
실시예 7. 피타바스타틴 헤미칼슘염의 제조
Figure 112010036555414-pat00023
실시예 5에서 얻어진 화합물 1.2kg을 정제수 19kg에 가하고, 이를 교반하면서 수산화나트륨 0.08kg을 정제수 1kg에 용해시킨 용액을 서서히 가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 순도 95%의 염화칼슘 0.28kg을 정제수 1kg에 녹인 용액을 상온에서 2시간 동안 적가한 후, 동일한 온도에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 생성된 침전물을 감압여과하여 분리한 후, 약 40℃에서 감압건조하여 백색 고체상의 피타바스타틴 헤미칼슘염 1.0kg를 얻었다. (수율: 88.5%)
HPLC %Area : 99.826%
실시예 8. 피타바스타틴 헤미칼슘염의 제조
Figure 112010036555414-pat00024
실시예 6에서 얻어진 화합물 1.56kg을 정제수 25kg에 가하고, 이를 교반하면서 수산화나트륨 0.26kg을 정제수 1.5kg에 용해시킨 용액을 서서히 가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 순도 95%의 염화칼슘 0.36kg을 정제수1.5kg에 녹인 용액을 상온에서 2시간 동안 적가한 후, 동일한 온도에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 생성된 침전물을 감압 여과하여 분리한 후, 약 40℃에서 감압 건조하여 백색 고체상의 피타바스타틴 헤미칼슘염 1.2kg를 얻었다. (수율: 83.3%)
HPLC %Area : 99.776%

Claims (7)

  1. 염기 존재하에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응을 수행하여 얻어진 반응 혼합물의 온도를 40 ∼ 45 ℃로 조절하고, C1∼C4 알코올을 가한 후 5 ∼ 15 ℃로 냉각시켜 침전물을 형성시킨 다음, 얻어진 침전물을 물로 세척한 후 건조하여 화학식 4의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물의 제조방법:
    <화학식 2>
    Figure 112010057139392-pat00025

    <화학식 3>
    Figure 112010057139392-pat00026

    <화학식 4>
    Figure 112010057139392-pat00027

    식 중, R은 카르복실산 보호기이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 염기가 알칼리 금속염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 C1∼C4 알코올이 메탄올, 에탄올, 및 2-프로판올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. (e) 제1항, 제3항, 및 제4항 중 어느 한 항에 따른 제조방법으로 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물(식 중, R은 카르복실산 보호기이다)을 제조하는 단계;
    <화학식 4>
    Figure 112010057139392-pat00032

    (f) 상기 고체 결정형 형태의 화학식 4의 화합물에 산(acid)을 가하여 화학식 5의 화합물(식 중, R은 카르복실산 보호기이다)로 전환하는 단계;
    <화학식 5>
    Figure 112010057139392-pat00033

    (g) 상기 화학식 5의 화합물에 수산화나트륨을 가하여 피타바스타틴 자유 염기로 전환하는 단계; 및
    (h) 선택적으로 상기 피타바스타틴 자유 염기를 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계
    를 포함하는 피타바스타틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
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